CN101094676A - 雄激素在降低获得皮肤老化的可能性或治疗皮肤老化中的应用 - Google Patents

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Abstract

新的治疗或降低包括人在内的易感温血动物获得由于与年龄相关的雄激素缺乏而引起的皮肤疾病的可能性的方法，特别是皮肤萎缩、胶原损失、弹性纤维损失、结缔组织损失、蜂窝组织和皱纹形成，包括给予雄激素或/和性甾体化合物前体。还公开了用于递送对本发明有用的活性成分的药物组合物。

Description

雄激素在降低获得皮肤老化的可能性或治疗皮肤老化中的应用
发明领域
[0001]本发明涉及治疗或降低获得由于与年龄相关的雄激素缺乏而引起的皮肤疾病的可能性的方法，包括给予包括人在内的易感温血动物有效量的雄激素或性甾体化合物前体和其前药。特别是，本发明包括施用雄激素性化合物或性甾体化合物前体，这些性甾体化合物前体选自脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)、和雄甾-5-烯-3β，17β-二醇(5-二醇)、雄烯二酮、睾酮、DHT、雄烷二酮和雄甾烷-3α，17-β二醇或前药、在体内转变为任何上述物质的化合物。本发明还涉及实施前述方法的局部或口服药物组合物。
相关技术的背景
[0002]近乎排外地关注卵巢雌激素对女性的作用已经将注意力从循环DHEA显著降低70％转移，DHEA降低早已在20-30到50-60岁发生(Migeon等人，1957，JCEM，17：1051-1062；Vermeulen andVerdonck，1976，JCEM，42：247-253；Vermeulen等人，1982，JCEM，54：187-191；Orentreich等人，1984，JCEM 59：551-555；Belanger等人，1994，JCEM，79：1086-1090；Labrie等人，1997，Labrie等人，1997，JCEM，82：2396-2402)。由于DHEA在外周组织中转变为雄激素和雌激素，血清DHEA和DHEA-S的降低显示了为什么绝经期女性不仅缺少雌激素，而且多年来还日益缺乏雄激素。
[0003]在衰老过程中肾上腺生成DHEA-S的显著减少(Migeon等人，1957，JCEM，17：1051-1062；Vermeulen and Verdonck，1976，JCEM，42：247-253；Vermeulen等人，1982，JCEM，54：187-191；Orentreich等人，1984，JCEM 59：551-555；Belanger等人，1994，JCEM，79：1086-1090)导致了在外周靶组织中组织特异性生成雄激素和雌激素明显降低，这种情况被认为与包括胰岛素抵抗(Coleman等人，1982，Diabetes，31：830-833；Schriock等人，1988，JCEM，66：1329-1331)和肥胖症(Nestler等人，1988，JCEM，66：57-61；MacEwen and Kurzman，1988，J Nutrit，121：S51-S55；Tchernof等人，1995，Tchernof等人，1995，Diabetes Care，18：292-299)在内的与年龄相关的疾病有联系。而且，许多注意力放到了绝经后女性施用DHEA的益处，尤其是口服(Morales等人，1994，JCEM，78：1360-1367；Baulieu等人，2000，Proc Natl Acad Sci USA，87：4279-4284)和经皮(Diamond等人，1996，J Endocrinol，150：S43-S50；Labrie等人，1997，JCEM，82：3498-3505)给予前体甾体化合物后对于骨头、皮脂腺、阴道的益处。
[0004]资料显示，正常女性中存在相对高水平的雄激素，这明显暗示了雄激素在女性中起着主要的迄今为止还未被认识到的生理学作用。事实上，发生在20-30岁到40-50岁的女性中血清DHEA降低44.5％可以很好地解释过早的骨丢失和增加的FSH/LH比率，这在围绝经期女性中先于卵巢类固醇合成增加发生。事实上，在绝经前女性中血清FSH的增加甚至比血清E2显示出增加更早(Grodin等人，1973，JCEM，36：207-214)。另一方面，已经报导了与年龄相关的骨丢失在30-40岁期间开始，同时已经发现骨循环的改变在绝经之前就已发生(Riggs等人，1981，J Clin Invest，67：328-335；Mazess等人，1982，Clinic Orthop，165：239-252；Johnston等人，1985，JCEM，61：905-911)。与这些发现相一致，绝经期女性受检查的所有部位的骨密度都比绝经前低(Steinberg等人，1989，JCEM，69：533-539)。
[0005]直到近来，由于测定困难，只有有限数量的循环肾上腺和性腺甾体化合物在年龄增长中被测定，特别是在受肾上腺源雄激素和雌激素特别重要影响的女性当中(Labrie等人，1991，MoI CellEndocrinol，78：C113-C118)。因此非常值得注意的是，循环DHEA、DHEA-S、雄甾-5-烯-二醇-3β，17β-二醇(5-二醇)、5-二醇-G、雄烯二酮(4-二酮)和雄激素的结合代谢产物的大多数的大量减少，称作雄甾酮-葡糖苷酸(ADT-G)和雄甾烷-3α，17β-二醇葡糖苷酸(3α-二醇-G)，发生在20-30到50-60之间，而在60岁之后相对很少改变。因此，重要的是留意50-60岁年龄组，血清DHEA已经从20-30岁的峰值降低了70％(Labrie等人，1997，JCEM，82：2396-2402)。这些数据显示，雄激素替代疗法应当及早开始，重视发生在女性衰老过程相对早期出现的雄激素的显著减少。
[0006]正如在我们先前研究中很好证明的那样，补充生理学量的外源DHEA仅仅允许在适当的靶组织中生物合成雄激素和雌激素，这些组织中包含所需要的和组织特异性的类固醇生成酶。因此，特定外周组织中合成的雄激素和雌激素在相同的细胞中发挥了它们的作用，这是因为在循环中发生了活性甾体化合物的形成和少量渗漏。事实上，如上所述，DHEA给药的大多数显著作用显现在DHT代谢产物的葡糖苷酸衍生物的循环水平上，称为ADT-G和3α-二醇-G，这些代谢产物在外周胞分泌组织中局部产生，该组织具有从肾上腺前体合成DHEA和DHEA-S合成DHT的适当的类固醇生成酶(Labrie等人，1991，MoI Cell Endocrinol，78：C113-C118；Labrie等人1996，JEndocrinol，150：S107-S118)。雄激素在靶组织中的局部生物合成和作用阻止了其它组织暴露于活性雄激素，因此使不希望的男性化或其它与雄激素相关的副作用的危险最小化。尽管我们感觉还没有获得总雌激素分泌(与雄激素葡糖苷酸相比)可靠的参数，但这同样适用于雌激素。
[0007]DHEA已经显示出对年老个体皮肤具有重要作用，最突出的作用是增加脂肪生成(Labrie等人，1997，JCEM，82：3498-3505)。这已经在女性中进行的研究中得到显示，特别是在生理学低皮脂溢的大于70岁的女性当中，因此发现了施用DHEA改善了他们的皮肤。我们研究中发现的DHEA-诱导的脂肪生成增加很可能是由于皮脂腺包含催化DHEA转变为雄激素DHT所必需的所有类固醇生成酶，并且这些雄激素是皮脂腺活性的主要刺激物(Labrie等人，2000，HormRes，54：218-219；Labrie等人，2003，End Rev，24：152-182)。
[0008]除了脂肪生成之外，已经注意到DHEA对皮肤的其它有益作用。迄今为止，评价DHEA给药的皮肤病学方面仅仅在一个研究中详细地进行过，其中60到79岁年龄的男性和女性个体口服施用50mg的DHEA，每日一次进行1年。在该研究中，(Baulieu等人，2000，Proc Natl Acad Sci USA，97：4279-4284)评价了皮肤水合作用、皮肤色素沉着和皮肤厚度。治疗12个月后在检查全部的DHEA治疗的人数中皮肤水表面合作用显著增加。皮肤表面水合作用被认为是对皮肤真正的益处，特别是在老年个体中，因为在这些个体中干燥使皮肤变得粗糙。DHEA还显著降低了所有人群的面部皮肤色素沉着(黄色)。该增加在＞70岁的女性当中更加显著，他们更加受到与年龄相关的色素变化的影响。在研究过程中皮肤颜色的其它两个组成部分保持稳定(即亮度和红色)。
[0009]在US 5,843,932中，公开了通过施用DHEA、DHEA-S或在体内转变为二者的化合物治疗皮肤萎缩或抑制胶原或结缔组织损失的方法。
发明概述
[0010]本发明的目的是提供治疗由与年龄相关的雄激素缺乏引起的皮肤疾病的有效方法。
[0011]本发明的另一目的是提供治疗由与年龄相关的性甾体化合物前提缺乏而引起的皮肤疾病的有效方法。
[0012]另一目的是提供降低获得上述问题风险的方法。
[0013]在一个实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得皮肤萎缩风险的方法，包括给予有此治疗或降低风险需求的患者有效量的雄激素或其前药。
[0014]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得胶原损失风险的方法，包括给予有此治疗或降低风险需求的患者有效量的雄激素或其前药。
[0015]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得弹性纤维损失风险的方法，给予有此治疗或降低风险需求的患者有效量的雄激素或其前药。
[0016]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得弹性纤维损失风险的方法，给予有此治疗或降低风险需求的患者有效量的性甾体化合物前体或其前药。
[0017]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得结缔组织损失风险的方法，包括给予有此治疗或降低风险需求的患者有效量的雄激素或其前药。
[0018]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得蜂窝组织风险的方法，包括给予有此治疗或降低风险需求的患者有效量的雄激素或其前药。
[0019]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得皱纹形成风险的方法，包括给予有此治疗或降低风险需求的患者有效量的雄激素或其前药。
[0020]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得蜂窝组织风险的方法，包括在有所述治疗或所述性甾体化合物前体需求的个体或患者中增加选自脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)和雄甾-5-烯-3β，17β-二醇(5-二醇)的性甾体化合物前体的水平。
[0021]在另一实施方案中，本发明涉及治疗和降低获得皱纹形成风险的方法，包括在有所述治疗或所述性甾体化合物前体需求的个体或患者中增加选自脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)和雄甾-5-烯-3β，17β-二醇(5-二醇)的性甾体化合物前体的水平。
[0022]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得弹性纤维损失风险的方法，包括在有所述治疗或所述性甾体化合物前体需求的个体或患者中增加选自脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)和雄甾-5-烯-3β，17β-二醇(5-二醇)的性甾体化合物前体的水平。
[0023]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得皮肤萎缩风险的方法，包括给予有所述治疗需求的个体或患者雄烯二酮、雄甾烯二酮、睾酮、二氢睾酮、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇或转变这些物质的化合物。
[0024]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得胶原损失风险的方法，包括给予有所述治疗需求的个体或患者雄烯二酮、雄甾烯二酮、睾酮、二氢睾酮、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇或转变这些物质的化合物。
[0025]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得弹性纤维损失风险的方法，包括给予有所述治疗需求的个体或患者雄烯二酮、雄甾烯二酮、睾酮、二氢睾酮、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇或转变这些物质的化合物。
[0026]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得结缔组织损失风险的方法，包括给予有所述治疗需求的个体或患者雄烯二酮、雄甾烯二酮、睾酮、二氢睾酮、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇或转变这些物质的化合物。
[0027]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得皱纹风险的方法，包括给予有所述治疗需求的个体或患者雄烯二酮、雄甾烯二酮、睾酮、二氢睾酮、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇或转变这些物质的化合物。
[0028]在另一实施方案中，本发明涉及治疗或降低获得蜂窝组织风险的方法，包括给予有所述治疗需求的个体或患者雄烯二酮、雄甾烯二酮、睾酮、二氢睾酮、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇或转变这些物质的化合物。
[0029]在另一方面，本发明提供了包含雄激素和药学可接受的稀释剂或载体的局部药物组合物。
[0030]在一个实施方案中，前体是DHEA。
[0031]在另一实施方案中，雄激素是睾酮或其衍生物。
[0032]当用于本文时，雄激素是具有对人类雄激素受体Ki值小于约2×10-8M且对人乳腺癌ZR-75-1细胞具有雄激素受体介导的抑制作用的化合物(或其代谢产物之一)，其中的细胞在低于10纳摩尔每升的浓度达到半数最大值，或者是对2004年8约30日递交的标题为″Method for determination of anabolic activity″的美国临时申请60/606,174中公开的筛选方法阳性相应的化合物(或其代谢产物之一)。
[0033]需要治疗或降低患给定疾病风险的患者是被诊断患该疾病的个体或者易于患该疾病的个体。
[0034]除非另外说明，本发明活性化合物(浓度和给药模式)优选的剂量对于治疗和预防目的是相同的。不管将要治疗(或者发病的可能性被降低)的疾病，本文讨论的每一化合物的剂量都是相同。
[0035]除非另外指出和在上下文明显时，本文的剂量是指未受药物赋形剂、稀释剂、载体和其它成分影响的活性化合物的重量，尽管需要包含这些添加成分，如本文实施例所示。常用于药学工业的任何剂型，特别是局部制剂(凝胶、洗剂、乳膏、软膏等)都适合用于本文，术语″赋形剂″、″稀释剂″或″载体″包括通常包含的非活性成分，和工业上该剂型中的活性成分。例如，典型的乳膏、渗透剂、防腐剂等可包含在局部制剂中。
[0036]在本文讨论的任何治疗中所使用的所有活性成分可制成还包含一种或多种其它活性成分的药物组合物。可选择地，它们可单独而十分同时给予以便患者最终拥有升高的血液水平或在其它方面同时地享受每一活性成分(或方案)的益处。在本发明一些优选的实施方案中，例如，将一种或多种活性成分制成单一药物组合物。
附图的简要说明
[0037]图1显示了雄性和雌性小鼠背部皮肤间的比较。(A)用苏木精和伊红染色的小鼠背部皮肤石蜡切片。a)在未受损的雄性中，所有毛囊都处于生长终期状态且位于真皮，其与薄层的皮下组织相邻。b)在未受损的雌性中，所有毛囊也都处于生长终期状态，然而皮下组织比雄性厚，真皮较窄。c)GDX之后，雄性的毛囊处于毛发生长初期的后期。d)在GDX雌性中，所有毛囊都处于毛发生长初期。表皮(E)，真皮(D)，皮下组织(H)，肉膜(PC)和毛囊(HF)。Scalebar＝100μm。(B)在未受损和GDX动物和用DHT、E2和DHEA治疗的GDX动物中比较雄性和雌性总皮肤厚度和各自皮层的厚度(表皮、真皮和皮下组织)。数值表示为平均±SEM。*p＜0.05vs。GDX雄性对照；++p＜0.01vs。GDX雌性对照(Duncan-Kramer多范围检验)。
[0038]图2显示了小鼠背部皮肤表皮中雄激素受体(AR)的表达。发现AR仅仅位于细胞核中，a)在未受损雄性中，标记大多数表皮细胞核，b)在未受损雌性中，标记大多数的表皮细胞核，但是标记强度低于雄性。GDX三周后，在GDX雄性(c)和GDX雌性(d)中检测不到标记。当用DHT治疗GDX雄性(e)和雌性(f)小鼠时，在表皮细胞的大多数细胞核中观察导了强烈的AR标记。当GDX雄性(g)和雌性(h)接受E2时，在某些细胞核中检测到弱的AR标记。与DHT治疗相似，当GDX雄性(i)和雌性(j)接受DHEA时，在大多数表皮细胞核中检测到了强烈的标记。Scale bar＝20μm。
[0039]图3和图4显示了用DHEA治疗(面部右侧)和未治疗(面部左侧)的面部皮肤比较。在13周中将包含DHEA的300微升(0.3ml)乳剂应用到前额和面部右侧。
发明的详细描述
[0040]本发明显示了雄激素对真皮厚度的主要作用。事实上，胶原和弹性纤维已知是真皮的主要成分，其为皮肤防御作用提供了主要的支持，包括在皱纹形成中可能的作用。DHT和DHEA治疗后在GDX雌性中观察到真皮厚度增加，(图1)然而，在所有实验条件下，雄性中真皮较厚，因此可能说明在3周治疗期间雄性中缺少雄激素的作用。未受损动物的皮下组织出现了显著的性别差异，因而提供了与人类皮肤进一步的相似性(Hattori等人，1993)，并暗示DHEA和雄激素可能对降低获得蜂窝组织的风险或治疗蜂窝组织有益。
[0041]使用小鼠作为模型，本发明清楚地建立了雄性和雌性间在小鼠皮层和附件上的形态差异。而且，证明了雄激素和雌激素在不同部位的特定和不同作用，同时为由雄激素在真皮中和刺激素在表皮中介导的DHEA的作用提供了证据。
[0042]相对于药物组合物的总重，局部应用活性成分为0.05％到20％重量，更优选0.1到10％的DHEA和5-二醇和0.1％到3％的雄激素。可选择地，活性成分可至于本领域已知结构的透皮贴剂中，例如，列于欧洲专利0279982中的那些结构。
[0043]当制成软膏、洗剂、凝胶和乳膏等时，将活性化合物与适当的载体混合物，该载体与人类皮肤或粘膜是相容的。适当的载体在本领域是已知的，包括但不限于Klucel HF和Glaxal base。一些是商业上可获得的，例如，从Glaxal Canada Limited Company获得的Glaxalbase。其它适当的载体可以在Koller and Buri，S.T.P.Pharma 3(2)，115-124，1987中找到。室温下活性成分溶于其中到达使用的活性成分浓度的载体是优选的。载体应当具有足够的年度以维持甾体化合物位于组合物应用的皮肤或粘膜的局部区域，一段时期不流动或蒸发足以使前体或雄激素通过皮肤或粘膜的局部区域大量渗透以引起所需的临床效果。代表性的载体是几种成分的混合物，例如，药学可接受的溶剂和增稠剂。有机和无机溶剂的混合物可以帮助亲水和亲油溶解度，例如，水和诸如乙醇和丙二醇的醇。
[0044]优选的性甾体化合物前体是脱氢表雄酮(DHEA)(可获自于Diosynth Inc.，Chicago，Illinois，USA)、5-雄甾烯-3β，17β-二醇(可获自于Steraloids，Wilton，New Hampshire USA)。
[0045]另一优选的性甾体化合物前体是4-雄甾烯-3，17-二酮，可获自于Sigma-Aldrich Canada Ltd，Oakvill，Ontario，Canada。
[0046]本发明一种优选的雄激素是二氢睾酮(5a-雄甾烷-17β-醇-3-酮，DHT)，可获自于Sigma-Aldrich Canada Ltd，Oakvill，Ontario，Canada。
[0047]另一优选的雄激素是AndroGel，包含1％的睾酮在乙醇、水、Carbopol 980 NF、十四烷酸异丙酯和0.1 M氢氧化钠中的凝胶，可获自于Solvay Pharma，Markham，Ontario，Canada。
[0048]一种全身作用优选的雄激素是Androderm，包含12.2mg或24.3mg睾酮的帖剂，可获自于Laboratoires Paladin Inc.，Montreal，Quebec，Canada。
[0049]其它睾酮的酯(十一酸睾酮，可以商品名安特尔获自于OrganonCanada Ltd.，Scarborough，Ontario，Canada，庚酸睾酮，可以商品名Delatestryl获自于Theramed Corporation，Mississauga，Ontario，Canada，环戊丙酸睾酮可以商品名Depo-testosterone(环戊丙酸酯)获自于Pfizer Canada，Kirland，Canada或以商品名环戊丙酸睾酮注射剂USP获自于Sabex，2002 Inc.，Boucherville，Qc，Canada)和衍生物[即诺龙(19-去甲睾酮)和酯(癸酸诺龙，可以商品名Deca-Durabolin获自于Organo Canada，Ltd ScarboroughOntario Canada)，还优选甲基睾酮，获自于sigma-Aldrich CanadaLtd.，Oakvill，Ontario，Canada。
[0050]还优选的雄激素是5α-雄甾烷-3α，17β-二醇和5α-雄甾烷-3，17-二酮，都可获自于Sigma-Aldrich Canada Ltd.，Oakvill，Ontario，Canada。
[0051]优选的是性甾体化合物前体或雄激素制成含醇凝胶，包含1.0到10％的辛酸-羊脂酸甘油三酯(Neobee M-5)；10到20％的2-甲-2，4-戊二醇；2.0到10％的二甘醇单甲基醚(Transutol)；2.0到10％的环甲硅油(Dow Corning 345)；1.0到2％的苄醇和1.0到5.0％的羟丙基纤维素(Klucel HF)。
[0052]还优选的是性甾体化合物前体或雄激素制成乳膏，包含2.0到4.0％的十二烷基甲基硅氧烷共聚多元醇，5.0到7.0％的环甲硅油，2.0到4.0％的矿物油，6.0到8.0％的Cetearyl isononoate，0.5到1.5％的Eumulgin B2，0.01到0.1％的二叔丁对甲酚，49.0到60.0％的丙二醇，10到20％的水，0.5到1.5％的硫酸镁，4.0到6.0％的乙醇和0.1到3.0％的性甾体化合物前体或雄激素。
[0053]还有选的是性甾体化合物前体或雄激素制成乳膏，包含0.1到10％的性甾体化合物前体或雄激素，10到25％的乳化蜡，5到20％的轻质矿物油，0.5到2.0％的苄醇，20到40％的乙醇95％和20到40％的水。
[0054]还优选的是性甾体化合物前体或雄激素制成乳膏，包含0.1到10％的性甾体化合物前体或雄激素，2到10％的十六醇，5到10％的十六烷基酯蜡，0.25到0.5％的苯乙醇，5到10％的白蜡，20到40％的水，20到40％的丙三醇，2.0到10.0％的矿物油，1.0到5.0％的月桂基硫酸钠，3.0到6.0％的单硬脂酸甘油酯，3.0到6.0％的单硬脂酸丙基乙二醇酯和1到5.0％的硬脂酸甲酯。
[0055]还优选的是性甾体化合物前体或雄激素制成口服给药的胶囊，包含10到50mg的性甾体化合物前体或雄激素衍生物。
[0056]载体还包括常用于软膏和洗剂和在化妆品和药物领域公知的各种添加剂。例如香味剂、抗氧化剂、香料、胶凝剂、增稠剂例如羧甲基纤维素、表面活性剂、稳定剂、软化剂、着色剂和可存在的其它相似试剂。
[0057]优选地，尤其在治疗开始时，主治临床医师将监测个体患者的所有反应和DHEA或雄激素的血清水平，尤其是，监测患者对治疗的所有反应，根据需要调整剂量，其中给定患者的代谢或对治疗的反应的是不典型的。
[0058]用于性甾体化合物前体或雄激素局部给药的典型剂量是5mg到200mg的活性成分每天，每千克体重，优选20到60mg每天。如果选择口服给药，每50kg体重应当每日一次给予10到100mg活性成分。
本发明效果实施例
实施例1
材料和方法
动物和处理
[0059]56只13-15周龄的成年雄性和雌性小鼠获自于HarlanLaboratory(Indiana，USA)。将小鼠如下随机分成4组，每组7只：(1)未受损对照；(2)GDX对照；(3)GDX+DHT(0.1mg/每只小鼠)；(4)GDX+DHEA(6.25mg/每只小鼠)。在研究的第1天，除了第1组模拟手术之外将所有的动物根据(Castro，1974 andFleischman，1981)的描述进行双侧GDX。从GDX之后的第2天开始进行3周，将DHEA在0.4％甲基纤维素和5％乙醇的混悬剂形式每日一次口服给予适当组的动物。在相同时期单独用载体处理未受损和GDX对照组的动物。最后一次处理完6小时后，处死所有动物。
[0060]DHEA的口服剂量根据先前公开的研究(Labrie等人，1996；Labrie等人，2003b)选择。因此，选择的生理学剂量完全逆转了GDX诱导的激素敏感器官的萎缩，使得器官重量与未受损动物的相似。由于已知通过口服DHT活性微弱，因此，将其皮下注射。为了测定DHT的剂量，进行了剂量范围研究预选(参见supplementary onlinematerial，online Table Sl)。
组织处理
[0061]剃去长毛发之后，将背部皮肤离体，弄平并立即浸泡到10％的缓冲福尔马林中。将样品嵌入石蜡块中，切4μm的切片并常规染色。如(Badertscher JA，1940，Stain Technol，15：29-30)所述，其它的部分皮肤用于全部的封固技术。
皮肤厚度分析
[0062]在光学显微镜下，使用IMAGE-PRO PLUS(MediaCybernetics，USA)进行测量。每只动物的每一皮层记25个读数。从基底层到颗粒层(角质层除外)测量表皮厚度，真皮厚度是表皮与皮下组织间的举例。最后，测量作为真皮和肉膜间距离的皮下组织厚度。
免疫组织化学
[0063]将石蜡切片去除石蜡并再水合。通过在30％H2O2的甲醇溶液中预培养30分钟出去内源性过氧化物酶活性。应用采用了柠檬酸盐缓冲液的微波回收技术(Tacha et Chen，1994)，用10％山羊血清中和非特异性结合部位。然后将切片在室温下用小鼠抗-Ki-67抗体克隆MIB-5(1∶60)(Dako Diagnostic，CA，USA)培养60分钟或者在室温下用家兔抗-雄激素受体(AR)抗体(1∶300)(N-20；Santa CruzBiotechnology，Inc.，CA，USA)培养90分钟。Zymed SP试剂盒(SanFrancisco，CA，USA)和Vectastain Elite ABC试剂盒(VectorLaboratories，Inc.Burlingame，CA，USA)分别用于AR，Ki-67抗体。在显微镜监测下，将二氨基联苯用作色原体。为了评价Ki-67，计算每只动物400个细胞的标记指数。
统计学分析
[0064]数据都以平均±S.E.M表示。根据Duncan-Kramer多范围检验(Kramer CY，1956，Biometrics，12：307-310)测定统计学显著性。
结果
[0065]16-18周龄的雄性和雌性小鼠背部皮肤的形态学检查显示，清楚地看到在皮肤的总厚度和在不同皮层的大小上的性别差异(图1A和1B)。事实上，主要的差异是雄性的真皮远厚于雌性，而雌性的表皮和皮下组织较厚，因此，导致了总皮肤比雄性厚40％。
表皮
[0066]未受损雌性的表皮比雄性厚约40％(p＜0.01)。GDX3周之后，雌性的表皮厚度下降40％(p＜0.01)，而DHEA处理后观察到增加13％(p＜0.05)。
[0067]如Ki-67-阳性基底细胞的数量所示，在未受损雌性中细胞增殖更高(11.8±0.7 vs 9.3±0.4，p＜0.05)，因此显示出性别差异。而且，GDX3周之后，雌性细胞增殖的水平下降27％(8.6±0.7，p＜0.01)，该数值与未受损雄性中观察到的相似。未受损雄性中AR免疫染色强度略大于雌性(图2a，2b)。GDX3周之后，雄性表皮的AR表达减少，达到与雌性相似的细胞水平(图2c，2d)。当GDX动物接受DHT或DHEA时，在雄性和雌性中都发现了强烈的AR表达(图2e，2i，2f，2j)。
真皮
[0068]在未受损动物中，雄性的真皮是雌性的190％(p＜0.01)。GDX之后，雌性真皮厚度增加22％(p＜0.05)，而雄性增加7％统计学上不显著。仅仅在GDX雌性中，DHT和DHEA处理分别显著地增加了真皮厚度47％(p＜0.01)和19％(p＜0.05)。
皮下组织
[0069]未受损雌性的皮下组织比雄性厚11倍(p＜0.01)。如图1B所示，GDX之后，雄性和雌性小鼠的皮下组织厚度都增加(p＜0.01)，而用DHT、E2或DHEA处理显著地降低了两种性别GDX动物的皮下组织厚度(p＜0.01)。这些发现是用DHT、E2或DHEA治疗蜂窝组织有效的很好的象征。
表I
Figure A20058004566800191
表1.不同皮层相对比率的性别差异。数值以平均±SEM.**表示，p＜0.01，实验GDX雄性；++，p＜0.01，实验GDX雌性；+，p＜0.05，实验GDX雌性(Duncan-Kramer多范围检验)。T：厚度(μm)；％：每一皮层的比率。
实施例2
方案ERC-202
研究设计
[0070]该研究是15个个体的随机双盲安慰剂对照试验。研究分为两个阶段，筛选阶段和13周的治疗阶段。
个体和处理
[0071]获得书面告知的承诺之后，找到适合的女性，早上或晚上每一个体随机接受一日两次的0.0％(安慰剂)、0.1％、0.3％、1％或2％的DHEA乳剂。
[0072]每天早餐前和完饭后，个体接受3.0ml五种乳剂中的一种，进行13周。
[0073]在13周中所有的个体受到指导每日两次(早上6:00到9:30和晚上18:00到21:30)应用研究治疗面部(右侧)和前额、上半胸部、手背、手臂背部、大腿和腿的外面。研究治疗的第一个应用在实验部位进行，其中为个体提供如何应用局部乳剂的指导说明。将总剂量为3.0ml的DHEA乳剂每日两次地将300微升(0.3ml)的乳剂应用到前额和面部(右侧)，手臂背部和手背0.3ml(0.3ml×2)，上半胸部0.3ml，大腿0.6ml(0.6ml×2)，腿0.3(0.3ml×2)。
药物组合物实施例
[0074]举例而不限制，如下所列的是几种局部药物组合物，该组合物使用了优选的活性性甾体化合物前体DHEA，优选雄激素。如本文所述，活性成分的浓度可在很宽的范围内变化。可包含其它成分的量和类型在本领域是公知的。
实施例A
局部乳膏
    成分   重量％(按照总组合物的重量)
    DHEA   1.0
    乳化蜡，NF   18.0
    轻质矿物油，NF   12.0
    苄醇   1.0
    95％乙醇，USP   34.0
    纯水，USP   34.0
实施例B
局部乳膏
0.1％的DHEA乳膏(制剂编号0759-0435)
  成分   重量％(按照总组合物的重量)
  十二烷基甲基硅氧烷共聚多元醇(DC Emulsifier 10)   3.0
  环甲硅油(Mirasil CM5)   6.0
  Marcol 82   3.0
  Cetearyl isononoate(Cetiol SN)   7.0
  Eumulgin B2   1.0
  B.H.T   0.1
  丙二醇   58.4
  DHEA，GMP   0.1
  水，USP   15.4
  硫酸镁，7H2cO   1.0
  绝对的乙醇USP   5.0
  总计：   100
实施例C
局部乳膏
0.3％的DHEA乳膏(制剂编号0759-0435)
   成分   重量％(按照总组合物的重量)
   十二烷基甲基硅氧烷共聚多元醇(DC Emulsifier 10)   3.0
   环甲硅油(Mirasil CM5)   6.0
   Marcol 82   3.0
   Cetearylisononoate(Cetiol SN)   7.0
   Eumulgin B2   1.0
   B.H.T   0.1
   丙二醇   58.4
   DHEA，GMP   0.3
   水，USP   15.2
   硫酸镁，7H2O   1.0
   绝对的乙醇USP   5.0
   总计：   100
实施例D
局部乳膏
0.3％的DHEA乳膏(制剂编号0759-0435)
   成分   重量％(按照总组合物的重量)
   十二烷基甲基硅氧烷共聚多元醇(DC Emulsifier 10)   3.0
   环甲硅油(Mirasil CM5)   10.0
   Marcol 82   3.0
   Cetearylisononoate(Cetiol SN)   7.0
   Eumulgin B2   1.0
   B.H.T   0.1
   丙二醇   49.6
   DHEA，GMP   0.3
   水，USP   20.0
   硫酸镁，7H2O   1.0
   绝对的乙醇USP   5.0
   总计：   100
实施例E
局部乳膏
1.0％的DHEA乳膏(制剂编号0759-0435)
   成分   重量％(按照总组合物的重量)
   十二烷基甲基硅氧烷共聚多元醇(DC Emulsifier 10)   3.0
   环甲硅油(Mirasil CM5)   6.0
   Marcol 82   3.0
   Cetearylisononoate(Cetiol SN)   7.0
   Eumulgin B2   1.0
   B.H.T   0.1
   丙二醇   58.4
   DHEA，GMP   1.0
   水，USP   14.5
   硫酸镁，7H2O   1.0
   绝对的乙醇USP   5.0
   总计：   100
实施例F
局部乳膏
1.5％的DHEA乳膏(制剂编号484-12-1.5％)
  成分   重量％(按照总组合物的重量)
  十二烷基甲基硅氧烷共聚多元醇(DC Emulsifier 10)   3.0
  环甲硅油(Mirasil CM5)   5.0
  Primol 352   3.0
  Cetearylisononoate(Cetiol SN)   7.0
  Eumulgin B2   1.0
  B.H.T   0.090
  丙二醇   45.41
  乙醇USP   14.0
  DHEA，GMP   1.5
  水，USP   14.0
  硫酸镁，7H2O   0.65
  乙醇USP   5.35
  总计：   100
实施例G
局部乳膏
1.5％的DHEA乳膏(制剂编号435-3-1.5％)
  成分   重量％(按照总组合物的重量)
  十二烷基甲基硅氧烷共聚多元醇(DC Emulsifier 10)   3.0
  环甲硅油(Mirasil CM5)   6.0
  Primol 352   3.0
  Cetearylisononoate(CetiolSN)   7.0
  Eumulgin B2   1.0
  B.H.T   0.090
  丙二醇   58.41
  DHEA，GMP   1.5
  水，USP   14.0
  硫酸镁，7H2O   1.0
  乙醇USP   5.0
  总计：   100
实施例H
局部乳膏
1.5％的DHEA乳膏(制剂编号47-1.5％)
  成分   重量％(按照总组合物的重量)
  十二烷基甲基硅氧烷共聚多元醇(DC Emulsifier 10)   3.0
  环甲硅油   5.0
  矿物油   3.0
  硬脂酸2-乙基己酯   10.0
  Cutina E24   1.0
  B.H.T   0.090
  丙二醇   45.41
  乙醇USP   10.0
  DHEA，GMP   1.5
  水，USP   15.0
  硫酸镁，7H2O   0.65
  乙醇USP   5.25
  总计：   100
实施例I
局部乳膏
2.0％的DHEA乳膏(制剂编号0759-0435)
  成分   重量％(按照总组合物的重量)
  十二烷基甲基硅氧烷共聚多元醇(DC Emulsifier 10)   3.0
  环甲硅油(Mirasil CM5)   6.0
  Marcol 82   3.0
  Cetearyl isononoate(Cetiol SN)   7.0
  Eumulgin B2   1.0
  B.H.T   0.1
  丙二醇   58.4
  DHEA，GMP   2.0
  水，USP   13.5
  硫酸镁，7H2O   1.0
  绝对的乙醇USP   5.0
  总计：   100
实施例J
局部乳膏
0.3％的睾酮乳膏
  成分   重量％(按照总组合物的重量)
  十二烷基甲基硅氧烷共聚多元醇(DC Emulsifier 10)   3.0
  环甲硅油(Mirasil CM5)   10.0
  Primol 352   3.0
  Cetearyl isononoate(Cetiol SN) 7.0
  Eumulgin B2   1.0
  B.H.T   0.1
  丙二醇   49.6
  睾酮GMP   0.3
  水，USP   20.0
  硫酸镁，7H2O   1.0
  乙醇USP   5.0
  总计：   100
实施例K
局部乳膏
0.3％的DHEA乳膏
    成分   重量％(按照总组合物的重量)
    十六醇   8.0
    矿物油   7.0
    十六烷基酯蜡   4.0
    白蜡   6.0
    单硬脂酸甘油酯   4.0
    丙基乙二醇单硬脂酸酯   2.0
    硬脂酸甲酯   1.0
    苯乙醇   0.5
    甘油   44.70
    DHEA GMP   0.3
    水，USP   21.50
    月桂基硫酸钠   1.0
    总计：   100
实施例L
局部乳膏
0.3％的DHT乳膏
    成分   重量％(按照总组合物的重量)
    十六醇   8.0
    矿物油   7.0
    十六烷基酯蜡   4.0
    白蜡   6.0
    单硬脂酸甘油酯   4.0
    丙基乙二醇单硬脂酸酯   2.0
    硬脂酸甲酯   1.0
    苯乙醇   0.5
    甘油   44.70
    DHTGMP   0.3
    水，USP   21.50
    月桂基硫酸钠   1.0
    总计：   100
实施例M
局部乳膏
0.3％的睾酮乳膏
    成分   重量％(按照总组合物的重量)
    十六醇   8.0
    矿物油   7.0
    十六烷基酯蜡   4.0
    白蜡   6.0
    单硬脂酸甘油酯   4.0
    丙基乙二醇单硬脂酸酯   2.0
    硬脂酸甲酯   1.0
    苯乙醇   0.5
    甘油   44.70
    睾酮GMP   0.3
    水，USP   21.50
    月桂基硫酸钠   1.0
    总计：   100
实施例N
局部凝胶
10.0％的DHEA凝胶
 成分     重量％(按照总组合物的重量)
 DHEA     10.0
 辛酸-羊脂酸甘油三酯(Neobee M-5)     5.0
  2-甲-2，4-戊二醇NF     15.0
  Transcutol(二甘醇单甲醚)     5.0
  苄醇     2.0
  环甲硅油(Dow corning 345)     5.0
  乙醇(绝对的)USP     56.0
  羟丙基纤维素(1500cps)(KLUCEL) 2.0
  总计：     100
实施例O
局部凝胶
2.0％的DHT凝胶
  成分     重量％(按照总组合物的重量)
  二氢睾酮     2.0
  辛酸-羊脂酸甘油三酯(Neobee M-5)     5.0
  2-甲-2，4-戊二醇NF     15.0
  Transcutol(二甘醇单甲醚)     5.0
  苄醇     2.0
  环甲硅油(Dow corning 345)     5.0
  乙醇(绝对的)USP     64.0
  羟丙基纤维素(1500cps)(KLUCEL) 2.0
  总计：     100
实施例P
口服胶囊
50mg DHEA的胶囊
  成分     Mg/胶囊
    强度：50mg
  DHEA(微粉化的)     50
  纤维素，微晶(AVICEL 302)     248.5
  硬脂酸镁     1.50
  总计：     300
实施例Q
口服胶囊
25mg DHEA的胶囊
 成分     Mg/胶囊
    强度：50mg
 DHEA(微粉化的)(House标准)     25
 纤维素，微晶(AVICEL 302)(USP)     273.5
 硬脂酸镁(NF)     1.50
 总计：     300
[0075]已经根据优选的实施方案和实施例对本发明进行了描述，但并不因此而受限制。本领域的技术人员将容易地辨别出较宽的适用性和仅受专利权利要求限制的本发明的范围。

Claims (16)

1.治疗或降低获得由于与年龄相关的雄激素缺乏而引起的皮肤疾病的可能性的方法，所述方法包括给予有此治疗需求或有降低风险需求的患者有效量的雄激素或其前药。
2.权利要求1的方法，其中，这些皮肤疾病选自皮肤萎缩、胶原损失、弹性纤维损失、结缔组织损失、蜂窝组织和皱纹。
3.权利要求1的方法，其中，雄激素选自睾酮(4-雄甾烯-17β-醇-3-酮)、二氢睾酮(5α-雄甾烷-17β-醇-3-酮)、雄烯二酮(4-雄甾烯-3，17-二酮)、雄烷二酮(5α-雄甾烷-3，17-二酮)、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇或其前药。
4.治疗或降低获得皱纹和蜂窝组织或弹性纤维损失可能性的方法，包括给予有此治疗需求或有降低风险需求的患者有效量的至少一种选自脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、5-雄甾烯-3β，17β-二醇和其前药的性甾体化合物前体。
5.治疗或降低获得皱纹和蜂窝组织或弹性纤维损失可能性的方法，包括给予有此治疗需求或有降低风险需求的患者有效量的至少一种选自睾酮(4-雄甾烯-17β-醇-3-酮)、二氢睾酮(5α-雄甾烷-17β-醇-3-酮)、雄烯二酮(4-雄甾烯-3，17-二酮)、雄烷二酮(5α-雄甾烷-3，17-二酮)、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇和其前药的雄激素。
6.权利要求4的方法，其中，性甾体化合物前体是局部给药的。
7.治疗或降低获得皮肤萎缩、胶原损失可能性的方法，所述方法包括给予有此治疗需求或有降低风险需求的患者有效量的至少一种选自睾酮(4-雄甾烯-17β-醇-3-酮)、二氢睾酮(5α-雄甾烷-17β-醇-3-酮)、雄烯二酮(4-雄甾烯-3，17-二酮)、雄烷二酮(5α-雄甾烷-3，17-二酮)、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇和其前药的雄激素。
8.权利要求4的方法，其中，性甾体化合物前体是口服给药的。
9.权利要求1、5或7的方法，其中，雄激素或其前药是局部给药的。
10.权利要求1、5或7的方法，其中，雄激素或其前药是口服给药的。
11.有效量的雄激素或其前药在制备用于治疗或降低获得由于与年龄相关的雄激素缺乏而引起皮肤疾病的可能性的药物中的应用。
12.权利要求11的应用，其中，皮肤疾病选自皮肤萎缩、胶原损失、弹性纤维损失、结缔组织损失、蜂窝组织和皱纹。
13.权利要求11的应用，其中，雄激素选自睾酮(4-雄甾烯-17β-醇-3-酮)、二氢睾酮(5α-雄甾烷-17β-醇-3-酮)、雄烯二酮(4-雄甾烯-3，17-二酮)、雄烷二酮(5α-雄甾烷-3，17-二酮)、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇或其前药。
14.用于治疗或降低患者获得皱纹和蜂窝组织或弹性纤维损失的可能性的有效量的至少一种选自脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、5-雄甾烯-3β，17β-二醇和其前药的性甾体化合物前体。
15.用于治疗或降低患者获得皱纹和蜂窝组织或弹性纤维损失的可能性的有效量的至少一种选自(4-雄甾烯-17β-醇-3-酮)、二氢睾酮(5α-雄甾烷-17β-醇-3-酮)、雄烯二酮(4-雄甾烯-3，17二酮)、雄烷二酮(5α-雄甾烷-3，17-二酮)、5α-雄甾烷-3α，17β-二醇或其前药的雄激素。
16.用于治疗或降低患者获得皱纹和蜂窝组织或弹性纤维损失的可能性的局部用组合物，所述组合物包括有效量的至少一种选自(4-雄甾烯-17β-醇-3-的雄激素。
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