KR20070073964A

KR20070073964A - 피부 노화 치료용 또는 피부 노화의 획득 가능성감소용으로서의 안드로겐의 용도

Info

Publication number: KR20070073964A
Application number: KR1020077012537A
Authority: KR
Inventors: 모하메드 엘-알피; 페르난드 라브리에; 라미아 아지
Original assignee: 앙도르쉐르슈 인코포레이티드
Priority date: 2004-11-01
Filing date: 2005-10-31
Publication date: 2007-07-10
Also published as: RS20070185A; GEP20094833B; EP1807062A1; JP2008517952A; CA2585666A1; NO20072642L; MA29220B1; AU2005301035A1; CN101094676A; EA200700983A1; AP2007003982A0; IL182844A0; MX2007005098A; WO2006047859A1; EP1807062A4; HRP20070183A2; ZA200703531B; TNSN07163A1; US20060178352A1; BRPI0517950A

Abstract

안드로겐 및/또는 성 스테로이드 전구체의 투여를 포함하는, 인간을 포함하는 민감한 온혈 동물의 노화 관련 안드로겐 결핍에 기인하는 피부 질환, 구체적으로는 피부 위축, 콜라겐 손실, 탄성 섬유 손실, 결합 조직 손실, 셀룰라이트 및 주름 형성을 치료하거나 또는 이의 획득 가능성을 감소시키는 새로운 방법. 본 발명에 유용한 활성 성분을 전달하기 위한 약학 조성물 역시 개시된다.

Description

피부 노화 치료용 또는 피부 노화의 획득 가능성 감소용으로서의 안드로겐의 용도{USE OF ANDROGENS TO REDUCE THE LIKELIHOOD OF ACQUIRING OR TO TREAT SKIN AGING}

본 발명은 인간을 포함하는 민감한(susceptible) 온혈 동물에게 유효량의 안드로겐 또는 성 스테로이드 전구체 및 이들의 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는, 노화 관련 안드로겐 결핍에 기인하는 피부 질환의 치료 또는 이의 획득 가능성 감소 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 안드로겐성 화합물(androgenic compounds) 또는 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 데하이드로에피안드로스테론 설페이트(DHEA-S) 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올(5-디올), 안드로스텐디온, 테스토스테론, DHT, 안드로스탄디온 및 안드로스탄-3α,17β-디올로 구성된 군에서 선택되는 성 스테로이드의 전구체, 또는 생체 내에서 이들 중의 어느 1종으로 전환되는 화합물인 전구 약물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 방법을 실시하기 위한 국소 또는 경구 약학 조성물에 관한 것이다.

여성에게 있어서 난소 에스트로겐의 역할에 대한 거의 독점적인 집중 현상은 20-30세에서 50-60세까지의 연령 사이에 이미 발생하는 순환(circulating) DHEA의 70%라는 극적인 감소에 대한 주의를 빼앗고 있다(Migeon 외, 1957, JCEM, 17: 1051-1062; Vermeulen 및 Verdonck, 1976, JCEM, 42: 247-253; Vermeulen 외, 1982, JCEM, 54: 187-191; Orentreich 외, 1984, JCEM 59: 551-555; Belanger 외, 1994, JCEM, 79: 1086-1090; Labrie 외, 1997, Labrie 외, 1997, JCEM, 82: 2396-2402). DHEA는 말초 조직에서 안드로겐과 에스트로겐 양쪽 모두로 전화되므로, 이와 같은 혈청 DHEA 및 DHEA-S의 감소는 폐경기의 여성이 왜 수년 동안에 에스트로겐이 부족하게 될 뿐만 아니라, 안드로겐 역시 점진적으로 상실하는지를 보여준다.

노화 중에 부신에 의한 DHEA-S 생산의 급격한 저하(Migeon 외, 1957, JCEM, 17: 1051-1062; Vermeulen 및 Verdonck, 1976, JCEM, 42: 247-253; Vermeulen 외, 1982, JCEM, 54: 187-191; Orentreich 외, 1984, JCEM 59: 551-555; Belanger 외, 1994, JCEM, 79: 1086-1090)는 말초 표적 조직 내에서의 안드로겐 및 에스트로겐의 조직 특이적 생산의 극적인 감소를 초래하는데, 이 상태는 인슐린 내성 (Coleman 외, 1982, Diabetes, 31: 830-833; Schriock 외, 1988, JCEM, 66: 1329-1331) 및 비만 (Nestler 외, 1988, JCEM, 66:57-61; MacEwen 및 Kurzman, 1988, J Nutrit, 121: S51-S55; Tchernof 외, 1995, Tchernof 외, 1995, Diabetes Care, 18: 292-299)을 비롯한 노화 관련 질환과 관련이 있는 것을 시사한다. 또한, 폐경기 이후 여성에 대한, 특히 뼈, 피지선(sebaceous glands), 질에 대한 DHEA 투여의 이득과, 전구체 스테로이드의 경구 투여(Morales 외, 1994, JCEM, 78: 1360-1367; Baulieu 외, 2000, Proc Natl Acad Sci USA, 87: 4279-4284)는 물론, 경피 투여(Diamond 외, 1996, J Endocrinol, 150: S43-S50; Labrie 외, 1997, JCEM, 82: 3498-3505) 이후의 행복이 상당히 주목되고 있다.

정상 여성의 안드로겐 수치가 상대적으로 높다는 것을 보여주는 데이터는 안드로겐이 주요 역할을 한다는 것을 강하게 시사하지만, 여성에 있어서의 생리적인 역할은 아직 인식되어 있지 않다. 사실, 20-30세에서부터 40-50세의 연령까지의 여성에게서 발생하는 혈청 DHEA의 44.5% 감소는 폐경기 근처 여성의 초기 골 손실 및 검출 가능한 정도의 난소 스테로이드 합성 감소에 앞서 일어나는 FSH/LH 비율 증가를 잘 설명할 수 있었다. 사실, 혈청 E2 감소가 나타나기 이전에도 폐경기 이전 여성에서는 혈청 FSH가 증가한다(Grodin 외, 1973, JCEM, 36: 207-214). 한편, 골 전환(bone turnover)의 변화는 폐경기 이전에도 발견되는 반면에, 노화와 관련된 골 손실은 40대(fourth decade)에 시작되는 것으로 보고되고 있다(Riggs 외, 1981, J Clin Invest, 67: 328-335; Mazess 외, 1982, Clinic Orthop, 165: 239-252; Johnston 외, 1985, JCEM, 61: 905-911). 폐경기 이전과 비교하여 폐경기 이후로 분류된 여성에게서 조사된 모든 부위에서 골밀도가 더 낮았다(Steinberg 외, 1989, JCEM, 69: 533-539).

최근까지도 분석 곤란성 때문에, 높은 연령(advancing age) 중에, 특히 부신 기원 안드로겐 및 에스트로겐의 영향이 특히 중요한 여성에 있어서 제한된 수의 순환 부신 및 생식선(gonadal) 스테로이드만이 측정되고 있다(Labrie 외, 1991, MoI Cell Endocrinol, 78: C113-C118). 따라서, 순환 DHEA, DHEA-S, 안드로스트-5-엔-디올-3β,17β-디올(5-디올), 5-디올-G, 안드로스텐디온 (4-디온)은 물론, 안드로겐의 공액(conjugated) 대사 산물, 즉 안드로스테론-글루쿠로니드 (ADT-G) 및 안드로스탄-3α,17β-디올 글루쿠로니드 (3α-디올-G)의 중요한 대부분의 감소가 20-30 세 내지 50-60세의 연령 사이에서 일어나고, 60세 이후에는 상대적으로 변화가 적게 일어난다는 것은 상당히 놀라운 것이다. 따라서, 50-60세의 노령 연령 군에서는 혈청 DHEA가 이미 20-30세의 피크 값에서 70%가 감소하였다는 것을 인지하는 것이 중요하다(Labrie 외, 1997, JCEM, 82: 2396-2402). 이러한 데이터는 여성의 노령화 중에 상대적으로 초기에 발생하는 안드로겐의 현저한 감소를 고려하여 안드로겐성 호르몬 대체 요법을 초기에 시작하여야 한다는 것을 시사한다.

이전의 우리의 연구에서 잘 입증된 바와 같이, 생리학적인 양의 외인성 DHEA를 보충하는 경우, 필요한 조직 특이적 스테로이드 합성 효소를 함유하는 적절한 표적 조직에서만 안드로겐 및 에스트로겐이 생합성되도록 한다. 따라서, 특이적인 말초 조직에서 합성되는 활성 안드로겐 및 에스트로겐은 이들의 생산을 담당하는 것과 동일한 세포 내에서 작용하고, 활성 스테로이드의 순환계로의 누출은 매우 적게 일어난다. 사실, 전술한 바와 같이, 가장 놀라운 DHEA 투여 효과는 DHT의 대사 산물의 글루쿠로니드 유도체, 즉 ADT-G 및 3α-디올-G의 순환 수치에서 나타나는데, 이들 대사 산물은 부신 전구체 DHEA 및 DHEA-S로부터 DHT를 합성하는 적절한 스테로이드 합성 효소를 갖는 말초 인트라크린(intracrine) 조직 내에서 국소적으로 생산되는 것이다(Labrie 외, 1991, MoI Cell Endocrinol, 78: C113-C118; Labrie 외 1996, J Endocrinol, 150: S107-S118). 이러한 국소적 생합성 및 표적 조직에서의 안드로겐의 작용은 다른 조직이 활성 안드로겐에 노출되지 않도록 하며, 이로써 원하지 않는 웅성화 또는 다른 안드로겐 관련 부작용의 위험이 최소화된다. (안드로겐에서의 글루쿠로니드와 비교하여) 총 에스트로겐 분비의 신뢰할만 한 변수가 아직은 이용 가능하지 않다고 생각되지만, 에스트로겐에 대해서도 동일하게 적용된다.

DHEA는 노인의 피부에 대하여 중대한 영향을 미치는 것으로 보이는데, 그 중에서 가장 두드러진 것은 피지(sebum) 생성의 증가이다(Labrie 외, 1997, JCEM, 82: 3498-3505). 생리학적으로 저지루성(hyposeborrheic)이고, 따라서 DHEA를 투여하는 경우에 피부의 개선이 확인되는 여성, 특히 70세를 넘은 여성을 대상으로 실시한 다수의 연구에서 이러한 결과를 보여준다. 우리의 연구 결과에서 관찰된 DHEA 유발 피지 생성 증가는 아마도 DHEA가 안드로겐 DHT로 전환되는 것을 촉진하는 데에 필요한 모든 스테로이드 합성 효소를 피지선이 함유한다는 사실과, 이 안드로겐이 피지선 활성에 주요 자극 인자라는 사실에 기인하는 것으로 보인다(Labrie 외, 2000, Horm Res, 54: 218-219; Labrie 외, 2003, End Rev, 24: 152-182).

피지 생성 이외의, DHEA의 피부에 대한 다른 유익한 효과도 알려져 있다. 현재까지, DHEA 투여의 피부병학적 관점의 평가는 60 내지 79세 연령의 여성 및 남성 환자에게 1년 동안 50 mg의 DHEA를 하루 1회 경구 투여한 한 가지 연구에서 조금 상세하게 이루어졌을 뿐이다. 이 연구(Baulieu 외, 2000, Proc Natl Acad Sci USA, 97: 4279-4284)에서는 수화(hydratation), 피부 색소 형성(pigmentation) 및 피부 두께를 평가ㅎ하였다. 12개월의 치료 후에 조사된 전체 DHEA 치료 집단에서 피부 표면 수화가 유의하게 증가하였다. 건조한 상태(dryness)는 노인의 피부를 거칠게 만들기 때문에 피부 표면 수화는 특히 노인에 있어서 피부에 정말로 유익하다고 여겨진다. 또한, DHEA는 전체 집단에서 안면 피부 색소 형성(황색화)을 유의하게 감 소시켰다. 이러한 감소는 노화와 관련된 색소 변화를 더 염려하는 70세를 넘은 여성에게서 더욱 두드러진다. 다른 두 가지의 피부 색상 요소 (즉, 밝기 및 홍조(redness))는 연구 중에 안정된 상태로 유지되었다.

미국 특허 제5,843,932호에는 DHEA, DHEA-S 또는 생체 내에서 이들 중 어느 한쪽으로 전환되는 화합물을 투여하여 피부 위축을 치료하거나, 콜라겐 또는 결합 조직의 손실을 억제하는 방법이 개시되어 있다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 노화 관련 안드로겐 결핍에 기인하는 피부 질환을 치료하는 유효한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 한 가지 목적은 노화 관련 성 스테로이드 전구체 결핍에 기인하는 피부 질환을 치료하는 유효한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 한 가지 목적은 전술한 문제를 획득할 위험성을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 피부 위축의 치료 또는 이의 획득 위험성 감소가 필요한 환자에게 유효량의 안드로겐 또는 이들의 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는, 피부 위축의 치료 또는 이의 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 콜라겐 손실의 치료 또는 콜라겐 손실의 획득 위험성 감소가 필요한 환자에게 유효량의 안드로겐 또는 이들의 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는, 콜라겐 손실의 치료 또는 콜라겐 손실의 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 탄성 섬유 손실의 치료 또는 탄성 섬유 손실 획득 위험성 감소가 필요한 환자에게 유효량의 안드로겐 또는 이들의 전구 약물을 투여하는, 탄성 섬유의 손실의 치료 또는 탄성 섬유 손실 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 탄성 섬유 손실의 치료 또는 탄성 섬유 손실 획득 위험성 감소가 필요한 환자에게 유효량의 성 스테로이드 전구체 또는 이들의 전구 약물을 투여하는, 탄성 섬유의 손실의 치료 또는 탄성 섬유 손실 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 결합 조직 손실의 치료 또는 결합 조직 손실 획득 위험성 감소가 필요한 환자에게 유효량의 안드로겐 또는 이들의 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는, 결합 조직 손실의 치료 또는 결합 조직 손실 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 셀룰라이트의 치료 또는 셀룰라이트 획득 위험성 감소가 필요한 환자에게 유효량의 안드로겐 또는 이들의 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는, 셀룰라이트의 치료 또는 셀룰라이트 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 주름의 치료 또는 주름 생성 위험성 감소가 필요한 환자에게 유효량의 안드로겐 또는 이들의 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는, 주름의 치료 또는 주름 생성 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 셀룰라이트의 치료가 필요하거나 또는 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 데하이드로에피안드로스테론-설페이트(DHEA-S) 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올(5-디올)로 구성된 군에서 선택되는 성 스테로이드 전구체가 필요한 대상 또는 환자에게 있어서 상기 성 스테로이드 전구체 수치를 증가시키는 것을 포함하는, 셀룰라이트의 치료 또는 셀룰라이트 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 주름의 치료가 필요하거나 또는 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 데하이드로에피안드로스테론-설페이트(DHEA-S) 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올(5-디올)로 구성된 군에서 선택되는 성 스테로이드 전구체가 필요한 대상 또는 환자에게 있어서 상기 성 스테로이드 전구체 수치를 증가시키는 것을 포함하는, 주름의 치료 또는 주름 형성 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 탄성 섬유 손실의 치료가 필요하거나 또는 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 데하이드로에피안드로스테론-설페이트(DHEA-S) 및 안드로스트-5-엔-3β,17β-디올(5-디올)로 구성된 군에서 선택되는 성 스테로이드 전구체가 필요한 대상 또는 환자에게 있어서 상기 성 스테로이드 전구체 수치를 증가시키는 것을 포함하는, 탄성 섬유 손실의 치료 또는 탄성 섬유 손실 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 피부 위축의 치료가 필요한 대상 또는 환자에게 안드로스텐디온, 안드로스탄디온, 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 또는 이들로 전환되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 피부 위축의 치료 또는 피부 위축 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 콜라겐 손실의 치료가 필요한 대상 또는 환자에게 안드로스텐디온, 안드로스탄디온, 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 또는 이들로 전환되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 콜라겐 손실의 치료 또는 콜라겐 손실 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 탄성 섬유 손실의 치료가 필요한 대상 또는 환자에게 안드로스텐디온, 안드로스탄디온, 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 또는 이들로 전환되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는 탄성 섬유 손실의 치료 또는 탄성 섬유 손실 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 결합 조직 손실의 치료가 필요한 대상 또는 환자에게 안드로스텐디온, 안드로스탄디온, 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 또는 이들로 전환되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 결합 조직 손실의 치료 또는 결합 조직 손실 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 주름의 치료가 필요한 대상 또는 환자에게 안드로스텐디온, 안드로스탄디온, 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 또는 이들로 전환되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 주름의 치료 또는 주름 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 셀룰라이트의 치료가 필요한 대상 또는 환자에게 안드로스텐디온, 안드로스탄디온, 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론, 5α-안드로스탄~3α,17β-디올 또는 이들로 전환되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 셀룰라이트의 치료 또는 셀룰라이트 획득 위험성 감소 방법에 관한 것이다.

다른 한 가지 관점에 있어서, 본 발명은 안드로겐을 약제학적으로 수용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 국소 약학 조성물을 제공한다.

한 가지 구체예에 있어서, 상기 전구체는 DHEA이다.

다른 한 가지 구체예에 있어서, 상기 안드로겐은 테스토스테론 또는 이의 유도체이다.

본원에서 사용될 때, 안드로겐은 인간 안드로겐 수용체에 대한 약 2xlO-8M 미만의 Ki 값과 10 nmol/ℓ 이하의 농도에서 반(half) 최대값에 도달하는 인간 유방암 ZR-75-1 세포의 성장에 대한 안드로겐 수용체 매개 억제 효과를 갖는 화합물 (또는 그 대사 산물 중의 하나), 또는 발명의 명칭이 "동화 작용 활성의 결정 방법"인 2004년 8월 30일자 미국 가출원 제60/606,174호에 기술된 선별 방법에 대하여 양성으로 반응하는 화합물 (또는 그 대사 산물 중의 하나)이다.

주어진 질환의 치료 또는 발병 위험성 감소가 필요한 환자는 그러한 질환으로 진단된 자 또는 그러한 질환에 걸리기 쉬운 자이다.

달리 언급되는 경우 이외에는, 본 발명의 활성 화합물의 바람직한 투여량 (농도 및 투여 방법)은 치료 목적과 예방 목적 양쪽 모두에 대하여 동일하다. 본원에서 논의되는 각 활성 성분의 투여량은 치료되는 질환 (또는 발병 가능성이 감소되는 질환)에 무관하게 동일하다.

다르게 언급되는 경우 또는 문맥으로 보아 명백한 경우 이외에는, 본원의 실시예에 제시된 바와 같이, 약학적 부형제, 희석제, 담체 또는 다른 성분들을 포함하는 것이 바람직하지만, 본원에 있어서 투여량은 이들 추가 성분들에 의하여 영향을 받지 않는 활성 화합물의 중량을 의미하는 것이다. 임의의 투여 제형, 특히 약학 산업에서 통상적으로 사용되는 국소 제제 (겔, 로션, 크림, 연고 등)가 본원에서 사용되기에 적합하고, "부형제", "희석제" 또는 "담체"라는 용어는 통상적으로 이 산업 분야에서 그러한 투여 제형 내에 활성 성분과 함께 포함되는 것과 같은 비활성 성분들을 포함한다. 예를 들면, 국소 크림, 침투제(penetrating agent) 또는 보존제 등이 국소 제형에 포함될 수 있다.

본원에서 논의되는 치료법 중의 어떤 것에 사용되는 모든 활성 성분들은 1종 이상의 다른 활성 성분 역시 포함하는 약학 조성물로 제제화될 수 있다. 대안으로서, 이들은 각각 별도로 투여될 수 있으나, 시간적으로 충분히 동시여서 환자는 궁극적으로 상승된 혈액 수치를 가지거나, 또는 그렇지 않으면 각 활성 성분의 이익 (또는 전략)을 동시에 누릴 수 있다. 본 발명의 몇 가지 바람직한 구체예에 있어서, 예를 들면, 1종 이상의 활성 성분이 한 가지의 약학 조성물로 제제화된다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 안드로겐의 주요 효과가 진피(dermis) 두께에 대하여 나타났다는 것을 보여준다. 사실, 콜라겐 및 탄성 섬유는 주름 형성에서의 가능한 역할을 비롯하여, 피부 저항(skin resistance)을 위한 주요 지지물(support)을 제공하는 진피의 주요 성분인 것으로 알려져 있다. GDX 여성에 있어서 DHT 및 DHEA 치료 후에 진피 두께의 증가가 관찰되었으나(도 1), 동일한 실험 조건에서 남성의 진피가 더 두꺼웠는데, 이는 3주의 치료 기간 동안 남성에게서는 안드로겐의 효과가 없는 것을 설명할 가능성이 있다. 성별에 따른 놀라운 차이가 완전한 동물의 피하 조직에서 나타났는데, 이는 인간 피부와의 유사성을 추가로 제공하는 것이고(Hattori 외, 1993), DHEA 및 안드로겐은 셀룰라이트의 치료 또는 이의 획득 위험성 감소에 유익할 수 있다는 것을 시사한다.

본 발명에서는 모델로서 마우스를 이용하여 마우스의 상이한 피부 층 및 부속물에 있어서 남성과 여성 사이의 형태학적 차이를 분명하게 확립한다. 또한, 상이한 부위에서 안드로겐과 에스트로겐의 특이적이고 구별되는 역할이 확인되었는데, 진피에서 안드로겐에 의하여 및 표피에서 에스트로겐에 의하여 매개되는 DHEA의 작용에 대한 증거를 제공한다.

국소 적용을 위한 활성 성분은 약학 조성물의 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.05 중량% 내지 20 중량%의 양으로, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10% DHEA 또는 5-디올 및 0.1% 내지 3%의 안드로겐의 양으로 존재하는 것이다. 대안으로서, 본 발명 분야에 알려진 구조, 예를 들면, 유럽 특허 제0279982호에 개시된 것과 같은 구조를 갖는 경피 패치 형태로 될 수 있다.

연고, 로션, 겔 또는 크림 등으로 제제화되는 경우, 활성 화합물은 인간의 피부 또는 점막과 양립할 수 있는 적합한 담체와 혼합된다. 적합한 담체는 본 발명 분야에 알려져 있으며, Klucel HF 및 Glaxal 베이스를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇 가지, 예를 들면, Glaxal Canada Limited Company에서 구입 가능한 Glaxal 베이스가 상업적으로 구입 가능하다. 다른 적합한 운송 수단은 Koller 및 Buri, S.T.P. Pharma 3(2), 115-124, 1987에서 확인될 수 있다. 상기 담체는 바람직하게는 활성 성분이 상온에서 사용되는 활성 성분의 농도로 용해될 수 있도록 하는 것이다. 담체는, 필요한 임상 효과를 야기하는 피부 또는 점막의 국소적인 영역을 통하여 전구체 또는 안드로겐이 실질적으로 통과하도록 하는 데에 충분한 시간 동안 유출(running) 또는 증발 없이, 조성물이 적용되는 피부 또는 점막의 국소 영역상에 스테로이드가 유지되도록 하는 데에 충분한 점도를 가져야 한다. 상기 담체는 통상적으로 여러 가지 성분, 예를 들면, 약학적으로 수용 가능한 용매 및 농후제(thickening agent)의 혼합물이다. 유기 및 무기 용매의 혼합물, 예를 들면 물과, 에탄올 및 프로필렌 글리콜과 같은 알코올의 혼합물은 친수성 및 친지성 용해도를 도울 수 있다.

바람직한 성 스테로이드 전구체는 데하이드로에피안드로스테론(DHEA)(미국 일리노이주 시카고의 Diosynth Inc.에서 구입 가능), 5-안드로스텐-3β,17β-디올 (미국 뉴햄프셔주 윌톤의 Steraloids에서 구입 가능)이다.

바람직한 다른 한 가지 성 스테로이드 전구체는 캐나다 온타리오주 오크빌의 Sigma-Aldrich Canada Ltd로부터 구입 가능한 4-안드로스텐-3,17-디온이다.

본 발명의 한 가지 바람직한 안드로겐은 캐나다 온타리오주 오크빌의 Sigma-Aldrich Canada Ltd로부터 구입 가능한 스타놀론(Stanolone)(5a-안드로스탄-17β-올-3-온, DHT)이다.

다른 한 가지 바람직한 안드로겐은 알코올, 물, Carbopol 980 NF, 이소프로필 미리스테이트 및 0.1M 수산화나트륨 내의 1%의 테스토스테론을 함유하는 겔인 AndroGel인데, 이것은 캐나다 온타리오주 마크햄의 Solvay Pharma에서 구입할 수 있다.

전신 작용을 위한 한 가지 바람직한 안드로겐은 캐나다 퀘백주 몬트리얼의 Laboratoires Paladin Inc.에서 구입 가능한, 12,2 mg 또는 24.3 mg의 테스토스테론을 함유하는 패치인 안드로덤(Androderm)이다. 테스토스테론의 다른 에스테르 (캐나다 온타리오주 스카보로의 Organon Canada Ltd.에서 안드리올(andriol)이라는 명칭으로 구입 가능한 테스토스테론 운데카노에이트, 캐나다 온타리오주 미시사우가의 Theramed Corporation에서 델라테스트릴(Delatestryl)이라는 명칭으로 구입 가능한 테스토스테론 에탄테이트, 캐나다 컬랜드의 Pfizer Canada에서 데포-테스토스테론 (시피오네이트)라는 명칭으로 또는 캐나다 Qc주 바우처빌의 Sabex, 2002 Inc.에서 테스토스테론 시피오네이트 주입 USP라는 명칭으로 구입 가능한 테스토스테론 시피오네이트(cypionate)) 및 유도체 [즉, 난드롤론(19-노르 테스토스테론) 및 에스테르 (캐나다 온타리오주 스카보로의 Organo Canada, Ltd.에서 데카-듀라볼린(Deca-Durabolin)이라는 명칭으로 구입 가능한 난드롤론 데카노에이트), 캐나다 온타리오주 오크빌의 Sigma-Aldrich Canada Ltd.에서 구입 가능한 메틸테스토스테론 역시 바람직하다.

상기 안드로겐은 캐나다 온타리오주 오크빌의 Sigma-Aldrich Canada Ltd.에서 구입 가능한 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 및 5α-안드로스탄-3,17-디온인 것 역시 바람직하다.

상기 성 스테로이드 전구체 또는 안드로겐을 1.0 내지 10%의 카르필릭-카프릭 트리글리세라이드(Neobee M-5), 10 내지 20%의 헥실렌 글리콜, 2.0 내지 10%의 디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (Transutol), 2.0 내지 10%의 사이클로메티콘(Cyclomethicone)(Dow Corning 345), 1.0 내지 2%의 벤질 알코올 및 1.0 내지 5.0%의 하이드록시프로필셀룰로오스 (Klucel HF)를 함유하는 알코올성 겔로 제제화하는 것이 바람직하다.

상기 성 스테로이드 전구체 또는 안드로겐을 2.0 내지 4.0%의 라우릴메티콘 코폴리올, 5.0 내지 7.0% 사이클로메티콘, 2.0 내지 4.0%의 미네랄 오일, 6.0 내지 8.0%의 세테아랄 이소노노에이트(Cetearyl isononoate), 0.5 내지 1.5%의 Eumulgin B2 , 0.01 내지 0.1%의 부틸화 하이드록시톨루엔, 49.0 내지 60.0%의 프로필렌 글리콜, 10 내지 20%의 물, 0.5 내지 1.5%의 황산마그네슘, 4.0 내지 6.0%의 에탄올 및 0.1 내지 3.0%의 성 스테로이드 전구체 또는 안드로겐을 함유하는 크림으로 제제화하는 것 역시 바람직하다.

상기 성 스테로이드 전구체 또는 안드로겐을 0.1 내지 10%의 성 스테로이드 전구체 또는 안드로겐, 10 내지 25%의 유화 왁스, 5 내지 20%의 백색 미네랄 오일(light mineral oil), 0.5 내지 2.0%의 벤질 알코올, 20 내지 40 %의 에탄올 95% 및 20 내지 40 %의 물을 함유하는 크림으로 제제화하는 것 역시 바람직하다.

상기 성 스테로이드 전구체 또는 안드로겐을 0.1 내지 10%의 성 스테로이드 전구체 또는 안드로겐, 2 내지 10 %의 세틸 알코올, 5 내지 10% 세틸 에스테르 왁스, 0.25 내지 0.5 %의 페닐에틸 알코올, 5 내지 10 %의 백랍(White Wax), 20 내지 40 %의 물, 20 내지 40 %의 글리세롤, 2.0 내지 10.0%의 미네랄 오일, 1.0 내지 5.0%의 소듐 라우릴 설페이트, 3.0 내지 6.0%의 글리세릴 모노스테아레이트, 3.0 내지 6.0%의 프로필 글리콜 모노스테아레이트 및 1 내지 5.0%의 메틸 스테아레이트를 함유하는 크림으로 제제화하는 것 역시 바람직하다.

상기 성 스테로이드 전구체 또는 안드로겐을 10 내지 50 mg의 성 스테로이드 전구체 또는 안드로겐 유도체를 함유하는 경구 투여용 캡슐로 제제화하는 것 역시 바람직하다.

상기 담체는 연고 및 로숀에 통상적으로 사용되는 화장품 및 의약 분야에 잘 알려져 있는 다양한 첨가제 역시 포함할 수 있다. 예를 들면, 방향제(fragrances), 산화방지제, 향료(perfumes), 겔화제, 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 농후제, 계면활성제, 안정제, 연화제, 착색제 및 기타의 유사한 작용제가 존재할 수 있다.

바람직하게는, 참여하는 임상의는 특히 치료를 시작할 때 개별 환자의 전체적인 응답과 DHEA 또는 안드로겐의 혈청 수치를 모니터할 것이고, 특히 치료에 대한 환자의 전체적인 응답을 모니터하여 주어진 환자의 치료에 대한 대사 또는 반응이 통상적이지 않은 경우에는 필요에 따라 조정을 할 것이다.

성 스테로이드 전구체 또는 안드로겐을 국소 투여하기 위한 통상의 투여량은 체중 50 kg 당 1일 5 mg 내지 200 mg의 활성 성분, 바람직하게는 1일 20 내지 60 mg이다.

경구 투여를 선택하는 경우, 체중 50 kg 당 10 내지 100 mg의 활성 성분을 1일에 1회 투여하여야 한다.

도 1은 수컷과 암컷 쥐의 등쪽 피부의 비교를 보여준다. (A) 헤마토크실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색한 쥐의 등쪽 피부의 파라핀 섹션(sections). a) 완전한 수컷에서는 모든 모발 소낭(hair follicles)이 휴지기(telogen phase)이고, 피하 조직의 박층(thin layer)에 인접한 진피 내에 위치하고 있다. b) 완전한 암컷에서도 모든 모발 소낭이 휴지기이나, 피하 조직은 수컷에 비하여 더 두껍고, 진피는 얇다. c) GDX 이후에 수컷의 모발 소낭은 후기 아나젠(late anagen) 상태이다. d) GDX 암컷에서는 모든 모발 소낭이 아나젠 상태이다. 표피(E), 진피(D), 피하 조직(H), 막 카노서스(panniculus carnosus, PC) 및 모발 소낭(HF). 눈금 막대(scale bar) = 100 μm. (B) 완전한 동물과 GDX 동물의 수컷과 암컷의 총 피부 두께 및 각 피부 층 (표피, 진피 및 피하 조직)의 두께 비교, GDX 동물에서는 DHT, E2 또는 DHEA로 치료하였다. 값은 평균 ± SEM으로 제시된다. GDX 수컷 제어군에 대하여 *p<0.05; GDX 암컷 제어군에 대하여 ++p<0.01 (Duncan-Kramer 복수 범위 시험).

도 2는 마우스의 등쪽 피부의 표피 내의 안드로겐 수용체 (AR)의 발현을 보 여준다. AR은 핵 내에 배타적으로 편재하는 것으로 확인되었다. a) 완전한 수컷에서는 대부분의 표피 핵이 표지된다(labeled). b) 완전한 암컷에서는, 대부분의 표피 핵이 표지되지만, 표지 강도는 수컷에 비하여 적다. GDX 3주 후에 GDX 수컷(c)에서는 표지된 것이 검출되지 않았고, GDX 암컷(d)에서도 없었다. GDX 수컷(e)과 암컷(f) 마우스를 DHT로 처치하였을 때 대부분의 표피 세포 핵에서 강한 AR 표지가 관찰되었다. GDX 수컷(g)과 암컷(h)이 E2를 받은 경우, 약한 AR 표지가 약간의 핵에서 검출되었다. DHT 처치와 유사하게 GDX 수컷(i)과 암컷(j)이 DHEA를 받은 경우에 대부분의 표피 핵에서 강한 표지가 검출되었다. 눈금 막대 = 20 μm.

도 3 및 4는 DHEA로 치료한 안면 피부(얼굴의 오른쪽) 또는 치료하지 않은 안면 피부(얼굴의 왼쪽)의 비교를 보여준다. DHEA를 함유하는 300 마이크로리터(0.3ml)의 에멀젼을 13주 동안 앞이마(forehead)와 안면의 오른쪽에 적용하였다.

본 발명의 효과의 실시예

실시예 1

재료 및 방법

동물 및 처치

13-15주령의 56 마리의 성숙한 수컷 및 암컷 C57BL6 마우스를 Harlan Laboratory (미국 인디아나)로부터 얻었다. 마우스를 무작위로 군당 7마리로 이루어진 4개의 군에 다음과 같이 분배하였다. (1) 완전한 제어군; (2) GDX 제어군; (3) GDX+DHT (O.lmg/마우스); (4) GDX+DHEA (6.25 mg/마우스). 연구 1일째에 허위 작동(sham-operated)인 첫번째 군을 제외한 모든 동물에서 설명된 방법(Castro, 1974 and Fleischman, 1981)으로 양면(bilateral) GDX를 수행하였다.

GDX 이후 2일째에 시작하여 3주 동안 DHEA를 0.4% 메틸셀룰로오스와 5% 에탄올의 현탁액 상태로 적합한 군의 동물에게 매일 경구 투여한다. 완전한 군과 GDX 제어군을 동일한 기간 동안 운송 수단(vehicle)만으로 처치하였다. 최종 처치후 6시간이 되었을 때 모든 동물을 희생시켰다.

DHEA의 경구 투여법은 이전에 공개된 연구(Labrie 외, 1996; Labrie 외, 2003b)에 기초하여 선택되었다. 이로써, 선택된 생리학적 투여는 GDX에 의하여 유발되는 호르몬에 민감한 기관의 위축을 완전히 반전시켰고, 이는 기관의 중량을 완전한 동물에서 확인되는 것과 유사하게 만들었다. DHT는 경구 경로에 의해서는 활성이 좋지 않은 것으로 알려져 있기 때문에 피하로 주입되었다. DHT 투여량을 결정하기 위하여 예비 투여량 범위 연구를 실시하였다(보충 온라인 자료, 온라인 표 Sl 참조).

조직 처리

긴 털을 깍은 후에 등쪽 피부를 절개하여 평평하게 하고, 즉시 10% 완충 포르말린에 담갔다. 시료를 파라핀 블록에 끼워넣고, 4μm 섹션을 잘라내서 통상의 방법으로 염색하였다. 피부의 다른 부분은 기술된(Badertscher JA, 1940, Stain Technol, 15: 29-30) 홀 마운트 테크닉(whole mount technique)에 이용되었다.

피부 두께 분석

광학 현미경 하에서 IMAGE-PRO PLUS (Media Cybernetics, 미국)를 사용하여 측정하였다. 각 동물에 대하여 각 피부층으로부터 25개의 측정값을 기록하였다. 층 기부(stratum basale)부터 과립층(stratum granulosum)까지 표피 두께를 측정하였고(각질층 제외), 진피 두께는 표피와 피하 조직 사이의 거리이었다. 최종적으로, 피하 조직 두께를 진피와 막 카노서스 사이의 거리로서 측정하였다.

면역 조직 화학

파라핀 섹션의 파라핀을 제거하고, 다시 수화하였다. 3% H2O2 메탄올 용액 내에서 30분 동안 사전 배양(preincubation)하여 페록시다아제의 내재(endogenous) 활성을 제거하였다. 시트레이트 완충제를 사용하는 마이크로파 복구 기술(microwave retrieval technique)을 적용하여(Tacha et Chen, 1994), 비특이적 결합 부위를 염소 혈청으로 중화하였다. 그 다음, 상기 섹션을 실온에서 마우스 항 Ki-67 항체 클론 MIB-5 (1:60) (Dako Diagnostic, CA, 미국)와 함께 실온에서 60분 동안, 또는 토끼 항 안드로겐 수용체 (AR) 항체 (1:300) (N-20; Santa Cruz Biotechnology, Inc., CA, 미국)와 함께 실온에서 90분 동안 배양하였다. AR과 Ki-67 항체를 위하여 Zymed SP 키트 (미국 캘리포니아 샌프란시스코)과 Vectastain Elite ABC 키트 (미국 캘리포니아 벌링게임의 Vector Laboratories, Inc.)를 각각 사용하였다. Ki-67을 평가하기 위하여 400개의 세포의 표지 지수(labeling index)를 각 동물로부터 계산하였다.

통계 분석

데이터를 평균 ± S.E.M으로 표시하였다. Duncan-Kramer(Kramer CY, 1956, Biometrics, 12: 307-310) 다중 범위 시험법(multiple range test)에 따라 통계 유 의성을 결정하였다.

결과

16 내지 18주령의 수컷과 암컷 마우스의 등쪽 피부에 대한 형태학적 조사는 피부 전체 두께 및 서로 상이한 피부 층 비율의 성별 차이를 분명하게 보여주는 것으로 나타났다(도 IA 및 IB). 사실, 주요 차이점은 진피가 암컷에 비하여 수컷에서 훨씬 두꺼운 데에 비하여, 표피 및 피하 조직은 암컷에서 더 두껍다는 점이고, 그 결과 전체적인 피부는 수컷에서 40% 더 두껍게 나타난다.

표피

완전한 암컷의 표피는 대략 수컷에 비하여 40% 두껍다 (p<0.01). GDX 이후 3주가 되었을 때 암컷의 표피 두께는 40% (p<0.01) 감소한 반면에, DHEA 처치 이후에는 13%의 증가한 것으로 관찰되었다(p<0.05). Ki-67-양성 기부 세포(basal cells)의 수로 나타난 바와 같이, 완전한 암컷에서 세포 증식이 더 높은 것으로 확인되었는데(11.8 ± 0.7 대 9.3 ± 0.4, p<0.05), 이는 성별 차이인 것을 나타낸다. 또한, GDX 이후 3주가 되었을 때, 암컷에서 세포 증식 수준이 27% 감소하였는데(8.6 ± 0.7, p<0.01), 이는 완전한 수컷에서와 유사한 값이다. AR 면역 염색(immunostaining) 강도는 완전한 수컷에서 암컷에 비하여 약간 높은 것으로 확인되었다 (도 2a, 2b). GDX 이후 3주가 되었을 때, AR 발현이 수컷 표피, 세포에서 암컷에서와 유사한 수준까지 감소하였다 (도 2c, 2d). GDX 동물이 DHT 또는 DHEA를 받은 경우, 수컷과 암컷 양쪽 모두에서 강한 AR 발현이 관찰되었다(도 2e, 2i, 2f, 2j).

진피

완전한 동물에서는 진피가 암컷에 비하여 수컷에서 190% 더 두꺼웠다(p<0.01). GDX 이후에, 암컷 진피 두께는 22% 증가하였으나(p<0.05), 수컷에서의 7% 감소는 통계학적으로 유의한 것이 아니었다. GDX 암컷에서만 DHT 및 DHEA 처치가 진피 두께를 각각 47% (p<0.01)와 19% (p<0.05)로 유의하게 증가시켰다.

피하 조직

완전한 암컷의 피하 조직은 약 수컷에 비하여 11배 두껍다 (p<0.01). 도 IB에서 보여지는 바와 같이, GDX 이후에, 피하 조직 두께는 수컷과 암컷 마우스 양쪽 모두에서 증가하였으나(p<0.01), DHT, E2 또는 DHEA 처치는 GDX 동물에서 양쪽 성별 모두의 피하 조직 두께를 현저하게 감소시켰다 (p<0.01). 이러한 발견은 DHT, E2 또는 DHEA 처치가 셀룰라이트의 치료에 유효하다는 양호한 표시이다.

표 1. 상이한 피부 층의 상대적인 비율에 있어서의 성별 차이. 값들은 평균 ± SEM으로 제시됨. **, p<0.01, GDX 수컷과 비교한 실험 값; ++, p<0.01, GDX 암컷과 비교한 실험 값; +, p<0.05, GDX 암컷과 비교한 실험 값 (Duncan-Kramer 다중 범위 시험). T: 두께 (μm); %: 각 피부 층의 비율.

실시예 2

프로토콜 ERC-202

연구 설계

이 연구는 1개의 암(arm) 당 15명의 대상에 대한 무작위 이중 맹검 위약(placebo) 제어 시험이다. 이 연구는 선별 기간과 13주의 처치 기간이라는 2개의 단계로 구분되었다.

대상 및 처치

서면으로 정보를 제공하고 동의를 얻고, 여성이 적합하다고 판정된 후에, 각 대상은 무작위로 1일 2회 아침과 저녁에 0.0% (위약), 0.1%, 0.3%, 1% 또는 2% DHEA 에멀젼 중의 어느 하나를 받았다.

13주 동안 매일 아침 식사 후 및 저녁 식사 후에, 대상자들은 상기 5가지의 에멀젼 중의 한 가지를 3.0 ml씩 받았다.

모든 대상자들에게 연구 처치를 13주 동안 안면 (오른쪽)과 앞이마, 상부 흉곽(upper chest), 손등, 팔등, 허벅지 바깥쪽 및 다리에 1일 2회 (아침 6시부터 9시 30분 사이 및 저녁 6시부터 9시30분 사이에) 적용하도록 지시하였다. 국소 에멀젼을 적용하는 방법을 지시 받은 대상자의 조사 영역에 연구 처치의 첫번째 적용을 실시하였다. 300 마이크로리터 (0.3ml)의 에멀젼을 앞이마와 안면(오른쪽)에, 팔등과 손등에 각각 0.3 ml (0.3 ml x 2), 상부 흉곽에 0.3ml, 허벅지 마다 0.6 ml (0.6 ml x 2) 및 다리 마다 0.3 ml (0.3 ml x 2)를 적용하여, 총 3.0 ml의 DHEA 에멀젼을 1일 2회 적용하였다.

약학 조성물 실시예

이하에 개시된 것은 비제한적인 실시예로서의 바람직한 안드로겐인 바람직한 활성 성 스테로이드 전구체 DHEA를 이용한 다수의 국소 약학 조성물이다. 활성 성분의 농도는 여기에서 논의하는 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 포함될 수 있는 다른 성분의 유형 및 양은 본 발명 분야에 잘 알려져 있다.

실시예 A

국소 크림

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
DHEA	1.0
유화 왁스, NF	18.0
백색 미네랄 오일, NF	12.0
벤질 알콜	1.0
에탄올 95% USP	34.0
정제수, USP	34.0

실시예 B

국소 크림

크림 0.l% DHEA (제제 번호 0759-0435)

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
라우릴메티콘 코폴리올(DC 유화제 10)	3.0
사이클로메티콘 (Mirasil CM5)	6.0
Marcol 82	3.0
세테아릴 이소노노에이트 (Cetiol SN)	7.0
Eumulgin B2	1.0
B.H.T	0.1
프로필렌 글리콜	58.4
DHEA, GMP	0.1
물, USP	15.4
황산마그네슘, 7H2O	1.0
무수 에탄올 USP	5.0
합계	100.0

실시예 C

국소 크림

크림 0.3% DHEA (제제 번호 0759-0435)

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
라우릴메티콘 코폴리올(DC 유화제 10)	3.0
사이클로메티콘 (Mirasil CM5)	6.0
Marcol 82	3.0
세테아릴 이소노노에이트 (Cetiol SN)	7.0
Eumulgin B2	1.0
B.H.T	0.1
프로필렌 글리콜	58.4
DHEA, GMP	0.3
물, USP	15.2
황산마그네슘, 7H2O	1.0
무수 에탄올 USP	5.0
합계	100.0

실시예 D

국소 크림

크림 0.3% DHEA (제제 번호 0759-0484)

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
라우릴메티콘 코폴리올(DC 유화제 10)	3.0
사이클로메티콘 (Mirasil CM5)	10.0
Primol 352	3.0
세테아릴 이소노노에이트 (Cetiol SN)	7.0
Eumulgin B2	1.0
B.H.T	0.1
프로필렌 글리콜	49.60
DHEA, GMP	0.3
물, USP	20.00
황산마그네슘, 7H2O	1.0
무수 에탄올 USP	5.0
합계	100.0

실시예 E

국소 크림

크림 1.0% DHEA (제제 번호 0759-0435)

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
라우릴메티콘 코폴리올(DC 유화제 10)	3.0
사이클로메티콘 (Mirasil CM5)	6.0
Marcol 82	3.0
세테아릴 이소노노에이트 (Cetiol SN)	7.0
Eumulgin B2	1.0
B.H.T	0.1
프로필렌 글리콜	58.4
DHEA, GMP	1.0
물, USP	14.5
황산마그네슘, 7H2O	1.0
무수 에탄올 USP	5.0
합계	100.0

실시예 F

국소 크림

크림 1.5% DHEA (제제 번호 484-12-1.5%)

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
라우릴메티콘 코폴리올(DC 유화제 10)	3.0
사이클로메티콘 (Mirasil CM5)	5.0
Primol 352	3.0
세테아릴 이소노노에이트 (Cetiol SN)	7.0
Eumulgin B2	1.0
B.H.T	0.090
프로필렌 글리콜	45.41
에탄올, USP	14.0
DHEA, GMP	1.5
물, USP	14.0
황산마그네슘, 7H2O	0.65
에탄올 USP	5.35
합계	100.0

실시예 G

국소 크림

크림 1.5% DHEA (제제 번호 435-3-1.5%)

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
라우릴메티콘 코폴리올(DC 유화제 10)	3.0
사이클로메티콘 (Mirasil CM5)	6.0
Primol 352	3.0
세테아릴 이소노노에이트 (Cetiol SN)	7.0
Eumulgin B2	1.0
B.H.T	0.090
프로필렌 글리콜	58.41
DHEA, GMP	1.5
물, USP	14.0
황산마그네슘, 7H2O	1.0
에탄올 USP	5.0
합계	100.0

실시예 H

국소 크림

크림 1.5% DHEA (제제 번호 47-1.5%)

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
라우릴메티콘 코폴리올(DC 유화제 10)	3.0
사이클로메티콘	5.0
미네랄 오일	3.0
2-에틸헥실 스테아레이트	10.0
Cutina E24	1.0
B.H.T	0.090
프로필렌 글리콜	45.91
에탄올 USP	10.0
DHEA, GMP	1.5
물, USP	15.0
황산마그네슘, 7H2O	0.65
에탄올 USP	5.25
합계	100.0

실시예 I

국소 크림

크림 2.0% DHEA (제제 번호 0759-0435)

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
라우릴메티콘 코폴리올(DC 유화제 10)	3.0
사이클로메티콘 (Mirasil CM5)	6.0
Marcol 82	3.0
세테아릴 이소노노에이트 (Cetiol SN)	7.0
Eumulgin B2	1.0
B.H.T	0.1
프로필렌 글리콜	58.4
DHEA, GMP	2.0
물, USP	13.5
황산마그네슘, 7H2O	1.0
무수 에탄올 USP	5.0
합계	100.0

실시예 J

국소 크림

크림 0.3% 테스토스테론

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
라우릴메티콘 코폴리올(DC 유화제 10)	3.0
사이클로메티콘 (Mirasil CM5)	10.0
Primol 352	3.0
세테아릴 이소노노에이트 (Cetiol SN)	7.0
Eumulgin B2	1.0
B.H.T	0.1
프로필렌 글리콜	49.60
테스토스테론 GMP	0.3
물, USP	20.00
황산마그네슘, 7H2O	1.0
무수 에탄올 USP	5.0
합계	100.0

실시예 K

국소 크림

크림 0.3% DHEA

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
세틸 알코올	8.0
미네랄 오일	7.0
세틸 에스테르 왁스	4.0
백랍	6.0
글리세릴 모노스테아레이트	4.0
프로필 글리콜 모노스테아레이트	2.0
메틸 스테아레이트	1.0
페닐에틸 알코올	0.5
글리세롤	44.70
DHEA GMP	0.30
물, USP	21.50
소듐 라우릴 설페이트	1.0
합계	100.0

실시예 L

국소 크림

크림 0.3% DHT

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
세틸 알코올	8.0
미네랄 오일	7.0
세틸 에스테르 왁스	4.0
백랍	6.0
글리세릴 모노스테아레이트	4.0
프로필 글리콜 모노스테아레이트	2.0
메틸 스테아레이트	1.0
페닐에틸 알코올	0.5
글리세롤	44.70
DHT GMP	0.30
물, USP	21.50
소듐 라우릴 설페이트	1.0
합계	100.0

실시예 M

국소 크림

크림 0.3% 테스토스테론

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
세틸 알코올	8.0
미네랄 오일	7.0
세틸 에스테르 왁스	4.0
백랍	6.0
글리세릴 모노스테아레이트	4.0
프로필 글리콜 모노스테아레이트	2.0
메틸 스테아레이트	1.0
페닐에틸 알코올	0.5
글리세롤	44.70
테스토스테론 GMP	0.30
물, USP	21.50
소듐 라우릴 설페이트	1.0
합계	100.0

실시예 N

국소 겔

겔 10.0% DHEA

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
DHEA	10.0
카프릴릭-카프릭 트리글리세라이드 (Neobee M-5)	5.0
헥실렌 글리콜 NF	15.0
Transcutol (디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르)	5.0
벤질 알코올	2.0
사이클로메티콘 (Dow corning 345)	5.0
에탄올 (무수) USP	56.0
하이드록시프로필셀룰로오스 (1500 cps) (KLUCEL)	2.0
합계	100.0

실시예 O

국소 겔

겔 2.0% DHT

성분	중량% (조성물의 총 중량 기준)
디하이드로테스토스테론	20.0
카프릴릭-카프릭 트리글리세라이드 (Neobee M-5)	5.0
헥실렌 글리콜 NF	15.0
Transcutol (디에틸렌글리콜 모노메틸 에테르)	5.0
벤질 알코올	2.0
사이클로메티콘 (Dow corning 345)	5.0
에탄올 (무수) USP	64.0
하이드록시프로필셀룰로오스 (1500 cps) (KLUCEL)	2.0
합계	100.0

실시예 P

경구 캡슐

캡슐 50 mg DHEA

성분	mg/캡슐
	세기: 50mg
DHEA	50.0
셀룰로오스, 미세결정 (AVICEL 302)	248.5
마그네슘 스테아레이트	1.50
합계	300.00

실시예 Q

경구 캡슐

캡슐 25 mg DHEA

성분	mg/캡슐
	세기: 50mg
DHEA (미분화) (House standard)	50.0
셀룰로오스, 미세결정 (AVICEL 302)(USP)	248.5
마그네슘 스테아레이트	1.50
합계	300.00

바람직한 구체예 및 실시예에 의하여 설명되었으나, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다. 본 발명 분야의 숙련자는 단지 특허 청구범위에 의하여 한정될 뿐인 본 발명의 범위 및 광범위한 응용을 용이하게 인식할 것이다.

Claims

노화 관련 안드로겐 결핍에 기인하는 피부 질환의 치료 또는 이의 획득 위험 감소가 필요한 환자에게 유효량의 안드로겐 또는 이들의 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는, 노화 관련 안드로겐 결핍에 기인하는 피부 질환의 치료 또는 이의 획득 가능성 감소 방법.
제1항에 있어서, 상기 피부 질환은 피부 위축, 콜라겐 손실, 탄성 섬유 손실, 결합 조직 손실, 셀룰라이트 및 주름으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 안드로겐은 테스토스테론 (4-안드로스텐-17β-올-3-온), 디하이드로테스토스테론(5α-안드로스탄-17β-올-3-온), 안드로스텐디온(4-안드로스텐-3,17-디온), 안드로스탄디온(5α-안드로스탄-탄-3,17-디온), 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 또는 이들의 전구 약물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
탄성 섬유 손실 또는 주름 및 셀룰라이트의 치료 또는 이의 획득 위험 감소가 필요한 환자에게 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론-설페이트, 5-안드로스텐-3β,17β-디올 및 이들의 전구 약물로 구성된 군에서 선택되는 성 스테로이드 전구체 1종 이상의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 탄성 섬유 손실 또는 주름 및 셀룰라이트의 치료 또는 이의 획득 가능성 감소 방법.
탄성 섬유 손실 또는 주름 및 셀룰라이트의 치료 또는 이의 획득 위험 감소가 필요한 환자에게 테스토스테론 (4-안드로스텐-17β-올-3-온), 디하이드로테스토스테론(5α-안드로스탄-17β-올-3-온), 안드로스텐디온(4-안드로스텐-3,17-디온), 안드로스탄디온(5α-안드로스탄-탄-3,17-디온), 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 및 이들의 전구 약물로 구성된 군에서 선택되는 안드로겐 1종 이상의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 탄성 섬유 손실 또는 주름 및 셀룰라이트의 치료 또는 이의 획득 가능성 감소 방법.
제4항에 있어서, 상기 성 스테로이드 전구체는 국소적으로 투여되는 것인 방법.
피부 위축, 콜라겐 손실의 치료 또는 이의 획득 위험 감소가 필요한 환자에게 테스토스테론 (4-안드로스텐-17β-올-3-온), 디하이드로테스토스테론(5α-안드로스탄-17β-올-3-온), 안드로스텐디온(4-안드로스텐-3,17-디온), 안드로스탄디온(5α-안드로스탄-3,17-디온), 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 및 이들의 전구 약물로 구성된 군에서 선택되는 안드로겐 1종 이상의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피부 위축, 콜라겐 손실의 치료 또는 이의 획득 가능성 감소 방법.
제4항에 있어서, 상기 성 스테로이드 전구체는 경구로 투여되는 것인 방법.
제1항, 제5항 또는 제7항에 있어서, 안드로겐 또는 이들의 전구 약물은 국소적으로 투여되는 것인 방법.
제1항, 제5항 또는 제7항에 있어서, 안드로겐 또는 이들의 전구 약물은 경구로 투여되는 것인 방법.
유효량의 안드로겐 또는 이들의 전구 약물의, 노화 관련 안드로겐 결핍에 기인하는 피부 질환의 치료 또는 이의 획득 가능성 감소용 약제 제조에 있어서의 용도.
제11항에 있어서, 상기 피부 질환은 피부 위축, 콜라겐 손실, 탄성 섬유 손실, 결합 조직 손실, 셀룰라이트 및 주름으로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도.
제1항에 있어서, 상기 안드로겐은 테스토스테론 (4-안드로스텐-17β-올-3-온), 디하이드로테스토스테론 (5α-안드로스탄-17β-올-3-온), 안드로스텐디온 ((4-안드로스텐-3,17-디온), 안드로스탄디온 (5α-안드로스탄-3,17-디온), 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 또는 이들의 전구 약물로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도.
환자의 탄성 섬유 손실 또는 주름 및 셀룰라이트를 치료하거나 또는 이의 획득 가능성을 감소시키는 데에 사용하기 위한, 데하이드로에피안드로스테론, 데하이드로에피안드로스테론-설페이트, 5-안드로스텐-3β,17β-디올 및 이들의 전구 약물로 구성된 군에서 선택되는, 유효량의 1종 이상의 성 스테로이드 전구체.
환자의 탄성 섬유 손실 또는 주름 및 셀룰라이트를 치료하거나 또는 이의 획득 가능성을 감소시키는 데에 사용하기 위한, (4-안드로스텐-17β-올-3-온), 디하이드로테스토스테론(5α-안드로스탄-17β-올-3-온), 안드로스텐디온(4-안드로스텐-3,17-디온), 안드로스탄디온(5α-안드로스탄-탄-3,17-디온), 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 또는 이들의 전구 약물로 구성된 군에서 선택되는, 유효량의 1종 이상의 안드로겐.
(4-안드로스텐-17β-올-3-로 구성된 군에서 선택되는 안드로겐 1종 이상의 유효량을 포함하는, 환자의 탄성 섬유 손실 또는 주름 및 셀룰라이트의 치료 또는 이의 획득 가능성 감소용 국소 조성물.