CN112336721A - Oxoisoaporphine A用于制备抗骨质疏松药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了Oxoisoaporphine A用于制备抗骨质疏松药物的用途。骨质疏松症是临床常见的代谢性骨病综合征，它是以骨量低下、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。本发明发现，Oxoisoaporphine A具有抗骨质疏松活性，可以开发成抗骨质疏松药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及化合物新用途，具体涉及Oxoisoaporphine A用于制备抗骨质疏松药物的用途。
背景技术
骨质疏松症是临床常见的代谢性骨病综合征，它是以骨量低下、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。随着人口老龄化日趋严重，骨质疏松症已成为全球面临的公共健康问题。骨质疏松症初期通常没有明显的临床表现，因而被称为“寂静的疾病”或“静悄悄的流行病”。但随着病情进展，骨量不断丢失，骨微结构破坏，会出现腰背疼痛、肌肉痉挛、身高变矮、脊柱变形，甚至发生骨质疏松性骨折等后果。
Oxoisoaporphine A是最早由文献公开的一种生物碱(喻瑛瑛等，北豆根中氧化异阿朴啡型生物碱类成分及其抗心肌缺血活性研究，2019年11月)，化学结构式如下。
研究表明，Oxoisoaporphine A具有良好的体外抗心肌缺血活性，其它活性公开较少。
发明内容
本发明旨在克服现有技术不足，提供Oxoisoaporphine A用于制备抗骨质疏松药物的用途。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种Oxoisoaporphine A用于制备抗骨质疏松药物的用途。
一种抗骨质疏松的药物制剂，以Oxoisoaporphine A为有效成分，以常规辅料为载体，制成药学上常规的药物剂型。
优选地，所述辅料包括常见的固体或液体辅料。
优选地，所述药物剂型包括常见的注射剂、胶囊剂、片剂。
有益效果：
本发明发现，Oxoisoaporphine A具有抗骨质疏松活性，可以开发成抗骨质疏松药物。
附图说明
图1为各组大鼠BMD；与假手术组相比，模型组大鼠BMD显著降低；与模型组相比，低浓度给药组和高浓度给药组大鼠BMD显著升高，且高浓度给药组大鼠BMD升高更明显。
图2为各组大鼠胫骨最大载荷；与假手术组相比，模型组大鼠胫骨最大载荷显著降低；与模型组相比，低浓度给药组和高浓度给药组大鼠胫骨最大载荷显著升高，且高浓度给药组大鼠胫骨最大载荷升高更明显。
图3为各组大鼠胫骨弹性模量；与假手术组相比，模型组大鼠胫骨弹性模量显著降低；与模型组相比，低浓度给药组和高浓度给药组大鼠胫骨弹性模量显著升高，且高浓度给药组大鼠胫骨弹性模量升高更明显。
图4为各组大鼠胫骨断裂能；与假手术组相比，模型组大鼠胫骨断裂能显著降低；与模型组相比，低浓度给药组和高浓度给药组大鼠胫骨断裂能显著升高，且高浓度给药组大鼠胫骨断裂能升高更明显。
图5为Western blot结果；Notch-1参与了绝经后骨质疏松症的病理过程，在本发明绝经后骨质疏松症实验中，模型组Notch-1蛋白表达水平显著降低；与模型组相比，低浓度给药组和高浓度给药组大鼠Notch-1蛋白表达水平显著升高，且高浓度给药组大鼠升高更明显。
具体实施方式
下面结合具体的实施例来介绍本发明的实质性内容，但不能以此限定本发明保护范围。
一、实验材料
清洁级雌性SD大鼠，3月龄未交配，体重为(200±20)g，适应性喂养一周后备用。
Oxoisoaporphine A纯度不低于98％，将其超声分散于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中，配制成不同浓度的Oxoisoaporphine A溶液，备用。
二、实验方法
1、造模、分组和给药
雌性SD大鼠用10％水合氯醛(0.3mL/100g)麻醉后，分别在下腹部两侧各剪一个约1cm的开口，用镊子和手术剪从开口处将双侧卵巢切除，下侧输卵管用手术线结扎，在伤口处涂撒适量青霉素后缝合。造模期间的前3d，肌肉注射青霉素2×105U/只，预防感染。假手术组打开腹腔后只切除少量脂肪组织后缝合，其他操作同手术组。
手术4周后，取健康存活的大鼠，除假手术组外，造模大鼠随机分为模型组、低浓度给药组和高浓度给药组，每组6只，药物组灌胃给予20mg/kg、40mg/kg的Oxoisoaporphine A溶液，灌胃体积为10mL/kg；假手术组和模型组灌胃给予等体积不含药的0.5％羧甲基纤维素钠溶液。每日灌胃1次，连续给药8周。于末次灌胃1h后处死。
2、骨矿密度(BMD)测定
动物处死前3天，将大鼠麻醉，以俯卧位整齐排列于测试台上，用Lunar ProdigyAdvance DEXA骨密度测定仪，通过小动物模式对大鼠进行全身扫描，获得图像后用GE公司配套软件对大鼠的骨矿密度(BMD)进行分析。
3、胫骨生物力学性能检测
取大鼠右侧胫骨，剔净附着的软组织和软骨，保存于-20℃的冰箱中，使用时从冰箱取出复温，用5943单立柱台式材料试验机做胫骨的三点弯曲实验，跨距12.1mm，压力加载速度1mm/min。检测过程由计算机自动描记胫骨的位移-载荷曲线、最大载荷、弹性模量和断裂能。
4、Western blot测定骨组织中Notch-1蛋白表达水平
取右侧股骨近侧干骺端，研钵研碎，加入蛋白裂解液，组织匀浆机匀浆。离心取上清，BCA试剂盒测定蛋白浓度。各组取等量蛋白经SDS-PAGE电泳、转膜，封闭1h，加入抗Notch-1、β-actin一抗，4℃摇床过夜，加入HRP标记的二抗室温孵育1h，化学发光法显色，凝胶成像仪采集图像。扫描条带，并用Image J进行分析。
5、统计学分析
运用SPSS 17.0进行统计分析，结果以均数±标准差表示。比较两组间结果采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
三、实验结果
1、BMD测定结果
各组大鼠BMD测定结果如表1和图1所示。BMD是临床上用于诊断骨质疏松的“金标准”，也是判断药物疗效的重要依据。与假手术组相比，模型组大鼠BMD显著降低，说明骨质疏松模型造模成功；与模型组相比，低浓度给药组和高浓度给药组大鼠BMD显著升高，且高浓度给药组大鼠BMD升高更明显，说明Oxoisoaporphine A可以有效抑制骨质疏松模型大鼠的骨矿密度降低。
表1各组大鼠BMD
2、胫骨生物力学性能测定结果
各组大鼠胫骨生物力学性能测定结果如表2和图2～4所示，与假手术组相比，模型组大鼠胫骨最大载荷、弹性模量和断裂能均显著降低，说明骨质疏松模型造模成功；与模型组相比，低浓度给药组和高浓度给药组大鼠胫骨最大载荷、弹性模量和断裂能均显著升高，且高浓度给药组大鼠胫骨最大载荷、弹性模量和断裂能升高更明显，说明OxoisoaporphineA可以有效抑制骨质疏松模型大鼠的骨生物力学性能降低。
表2各组大鼠胫骨生物力学性能
3、Notch-1蛋白表达水平测定结果
Western blot结果如图5所示。Notch信号在骨骼发育和骨重塑中起重要作用，Notch信号的遗传改变可导致骨骼疾病，其中Notch-1参与了绝经后骨质疏松症的病理过程。在本发明绝经后骨质疏松症实验中，模型组Notch-1蛋白表达水平显著降低，说明造模成功；与模型组相比，低浓度给药组和高浓度给药组大鼠Notch-1蛋白表达水平显著升高，且高浓度给药组大鼠升高更明显，说明Oxoisoaporphine A的抗骨质疏松作用可能与调节Notch信号有关。
上述试验表明，Oxoisoaporphine A具有抗骨质疏松活性，可以开发成抗骨质疏松药物。
上述实施例用来介绍本发明的实质性内容，但不能以此限定本发明保护范围。
Claims (4)
1.一种OxoisoaporphineA用于制备抗骨质疏松药物的用途。
2.一种抗骨质疏松的药物制剂，以OxoisoaporphineA为有效成分，以常规辅料为载体，制成药学上常规的药物剂型。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，所述辅料包括常见的固体或液体辅料。
4.根据权利要求2所述的药物制剂，所述药物剂型包括常见的注射剂、胶囊剂、片剂。
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