CZ77898A3 - Kyselé adiční soli 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinových sloučenin - Google Patents
Kyselé adiční soli 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ77898A3 CZ77898A3 CZ98778A CZ77898A CZ77898A3 CZ 77898 A3 CZ77898 A3 CZ 77898A3 CZ 98778 A CZ98778 A CZ 98778A CZ 77898 A CZ77898 A CZ 77898A CZ 77898 A3 CZ77898 A3 CZ 77898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- dichloro
- chloro
- dihydrobenzofuran
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- XTBPVXNRDRWQNN-ZDUSSCGKSA-N (5s)-8-chloro-5-(5,6-dichloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical class C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2[C@H]1C1=C(OCC2)C2=CC(Cl)=C1Cl XTBPVXNRDRWQNN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- -1 5,6-dichloro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl Chemical group 0.000 claims description 11
- 102000004076 Dopamine D1 Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M (S)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká krystalických solí (S)(+)-8-chlor-5-(5,6dichlor-2, 3-dihydrobenzofúran-7-yl)-S-methyl-2,3, 4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-olu, způsobu jejich přípravy a použití jako terapeutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce č. WO 93/17012 se popisuje třída sloučenin, které mají silně antidopaminergní účinky, takže jsou vhodné k léčení poruch centrální nervové soustavy spojených s poruchami dopaminového D-l receptorového systému, tj. psychózy, bolesti, deprese a Parkinsonovy nemoci.
V příkladu 3 mezinárodní přihlášky č. WO 93/17012 se popisuje příprava (S)(+)-8-chlor-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepin7-olu vzorce I
Vzhledem k špatné rozpustnosti uvedené sloučeniny, je vhodné, aby se sloučenina vzorce I při použití jako terapeutický prostředek používala ve formě kyselé adiční so li.
Dále bylo zjištěno, že některé kyselé adiční soli ·· ····
sloučeniny vzorce I vytvářejí rŮ2né polymorfní formy. Toto je farmaceuticky nepřijatelné vzhledem k možnosti, že se sůl objeví ve více než jedné krystalické formě, což způsobuje nesnáze při předpovídání, jak budou různé tělesné části reago vat na různé krystalické formy.
Pro komerční použití je všeobecně důležité mít fyzilogicky přijatelnou sůl s dobrou biologickou použitelností, dobrými vlastnostmi pro zpracování a reproduktovatelností krystalické formy.
Bylo nyní s překvapením zjištěno, že lze získat řadu nových farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí sloučeniny vzorce I v reproduktóvatelné krystalické formě.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je řada krystalických solí (S)(+)-chlor5- ( 5, 6-dichlor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) -3-methyl -2, 3, 4, 5tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-olu, hemifumarátu; (S>(+)-8chlor-5- ( 5, 6-dichlor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) -3-methyl 2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-olu, L(+)-hemitartrátu;
< S) ( + ) -8-chlor-5-(5, 6-dichlor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl )-3methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-olu, maleátu, a (S) ( +) -8-chlor-5-(5, 6-dichlor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) -3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-olu, L< +)-mandelátu.
Kyselé adiční soli <S)(+)-8-chlor-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) -3-methyl -2, 3, 4, 5-tetrahydro- ΙΗ-3-benzazepin-7-olu se připravují rozpuštěním kyseliny příslušné adiční soli a sloučeniny vzorce I ve společném rozpouštědle a krystal i žací vzniklé sol i z roztoku. . ______ ___ _ _
Příklady společných rozpouštědel zahrnují nižší alifatické alkoholy, jako je ethanol, methanol, 2-propanol, 2-butanol a
1-hexanol, a rozpouštědla, jako je isobutylmethylketon a tetrahydrofuran.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující krystalické soli (S)(+)-8-chlor-5-(5, 6-dichlor2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) -3-methyl -2, 3, 4, 5-tetrahydro- 1H-3benzazepin-7-olu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Prostředky podle tohoto vynálezu se obvykle upravují pro orální podávání, avšak sestavy pro rozpouštění k parenterální aplikaci jsou rovněž zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceutický prostředek je obvykle upraven do jednotkové dávky, která obsahuje 0,01 až 1000 mg účinné látky pro orální dávkování. Typická dávka pro antipsychotický účinek se pohybuje mezi 0,1 až 400 mg, s výhodou mezi 1,0 až 200 mg na den, rozdělena na 2 až 3 dávky, podává-1 i se orálně.
Výhodné jednotkové dávkové formy v tuhé formě zahrnují tablety nebo kapsule, v kapalné formě pak roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo kapsule jimi plněné, nebo formu sterilních injektovatelných roztoků.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se mohou formulovat obvyklými farmaceutickými postupy.
Obvyklými pomocnými látkami (excipienty) jsou takové farmaceuticky přijatelné organické či anorganické nosičové látky, jež jsou vhodné pro parenterální nebo orální aplikaci a nereagují škodlivě s aktivní sloučeninou.
Jako příklady takových nosičů lze uvést vodu, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, syrup, podzemnicový olej, olivový olej, želatinu, laktozu, mletou sádra, sacharozu, agar, pektin, arabskou klovatinua, amylazu, stearan hořečnatý, talek, kyselinu křemičitou, kyselinu stearovou, monog1yceridy a diglyceridy mastných kyselin, pentaerythritolové estery mastných kyselin, hydroxymethylcelulózu a polyvinylpyrrolidon
Farmaceutické přípravky se mohou sterilizovat a v případě potřeby míchat s pomocnými látkami, jako jsou pojivá, maziva, ochranné 1átky, desintegrační 1átky, stabi1izátory, smáčedla emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry a/nebo barvicí látky apod., které nereagují škodlivě s aktivní sloučeninou.
Pro parenterální aplikaci jsou zvlášť vhodné injektovatelné roztoky nebo suspenze, s výhodou vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylováném ricínovém oleji.
Pro orální podávání jsou vhodné zejména tablety, dražé nebo
kapsule obsahující talkový (mastkový) a/nebo karbohydrátový nosič nebo pojivo apod., přičemž nosičem je s výhodou laktoza a/nebo kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Lze používat sirup, elixír apod., může-li se používat sladidlové vehikulum
Typické tablety, které se mohou připravovat obvyklými tabletovacími technikami, obsahují v 1 tabletě aktivní sloučeniny laktozy
AvicelR
AmberlíteR IRP 88 stearanu hořečnatého mg
67,8 mg Ph.Eur.
31,4 mg 1, O mg
0,25 mg Ph.Eur.
Předmětem vynálezu jsou rovněž způsoby léčení některých nemocí centrální nervové soustavy, spojených s disfunkcemi dopaminového D-l receptorového systému, např. psychózy, deprese, bolesti a Parkinsonovy nemoci u savců, včetně lidí. Při těchto způsobech léčení se podává účinné množství farmaceuticky přijatelné krystalické soli (S)(+)-8-chlor-5(5,6-dichlor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-olu.
Předmětem vynálezu je dále farmaceuticky přijatelná krystalická sůl ( S)(+)-8-chlor-5-(5,6-dichlor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) -3-methyl -2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3.-benzazepin-7olu pro použití k léčení nemocí centrální nervové soustavy, souvisejících s disfunkcemi dopaminového D-l receptorového systému, např. psychózy, deprese, bolesti a Parkinsonovy nemoci.
Kyselé adiční soli ( S) (+)-8-chlor-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl ) -3-methyl -2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-ben2azepin-7-olu se podle vynálezu syntetizují a krystalizují ze společných rozpouštědel, jak je popisováno v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Připravuje se (S)(+)-8”Chlor-5-(5,6-dichlor-2, 3-dihydroben5 • · zof uran-7-yl) -3-methyl -2,3,4, 5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7ol, hemifumarát. 7,97 g (20 mmol) (S)(+)-8-chlor-5-(5,6-dichlor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7-olu se rozpustí v 99% ethanolu při 70 °C. Přidá se 2,32 g (20 mmol) fumarové kyseliny, roztok se ochladí na O °C a výsledná suspenze se přefiltruje. Filtrační koláč se promyje 99% ethanolem (3 x 20 ml) a vysuší do konstantní hmotnosti. Získá se 8,80 g (96 %) bílého krystalického produktu s teplotou tání (t.t.) 298 °C stanovenou DSC.
Elementární analýza: (C21H20CI3N1O4, 456,8 g/mol) vypočteno zj ištěno
55, 22 55, 30
4, 41 4,45
3,07 % 3, 94
Nebyly zjištěny žádné odlišné polymorfní formy.
Příklad 2
Připravuje se (S) (+)-8-chlor-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzof uran-7-yI ) -3-methyl -2, 3, 4, 5- tetrahydro - lH-3-benzazepin-7ol, L(+)-hemihydrát. Postupuje se analogicky podle příkladu 1, přičemž se použije L(+) kyselina vinná a 20 mmol sloučeniny vzorce I. Výtěžek: 7,75 g (82 %1 bílého krystalického produktu, t.t. 276 °C (DSC).
Elementární analýza: (Cz1H21CI3N1O5, 473,8 g/mol) vypočteno C 53,24 H 4,47 N 2,96 % zjištěno C 53,21 H 4,55 N 2,80 %
Nebyla zjištěna žádná odlišná polymorfní forma.
Příklad 3
Připravuje se (S) (+)-8-chlor-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) -3-methyl -2, 3, 4, 5-tetrahydro- lH-3-benzazepin-7ol, malean. Postupuje se analogicky jako v příkladu 1, přičemž se použije male inová kyselina a 20 mmol sloučeniny vzorce I. Výtěžek: 7,61 g (74 %} bílého krystalické produktu. T.t. 234 °C (DSC) .
Elementární analýza: (C23H2ZCI3N1OS, 514,8 g/mol) ,1 ···· ♦ · ···· » · · ► · « • » · · • · • · ’ vypočteno zjištěno
53, 66 53, 79
4, 31 4, 37
N 2,72 % N 2,56 %
Žádná odlišná polymorfní forma,
Příklad 4
Připravuje se (S)(+ )-8-chlor-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydroben 7 - y 1) -3-methy 1-2, 3, 4, 5-tetrahydro- ΙΗ-3-benzazepi n-7 ol, L(+) mandlan. Postupuje še jako v příkladu 1, přičemž se použije L(+) kyselina mandlová a 20 mmol sloučeniny vzorce I Výtěžek: 10,35 g (94 %) bílého krystalického produktu
Teplota tání 249 °C (DSC).
Elementární analýza'· (C2yH26Cl3NiO5, 550,9 g/mol) vypočteno C 58,87 H 4,76 N 2,54 % zjištěno C 58,97 H 4,88 N 2,50 %
Žádná odlišná polymerní forma.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalické soli (S)(+)-8-chlor-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl ) -3-methyl -2,3,4, 5-tetrahydro- ΙΗ-3-benzazepin-7-olu odvožené od kyseliny fumarové, L(+) kyseliny vinné, kyseliny maleinové a L(+) kyseliny mandlové.
- 2. Krystalická sůl podle nároku 1, kterou je (S) (+)-8chlor-5-(5, 6-dichlor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) -3-methyl 2, 3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, hemifumarát; (S)(+)8-chlor-5- ( 5, 6-dichlor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl) -3-methyl 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, L(+) hemitartrát;(S) < +) -8-chlor-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, maleát a (S) ( +)-8-chlor-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-ol, L(+) mandlan.
- 3. Použití krystalické soli podle nároků 1 nebo 2 jako léčiva,
- 4. Použití soli podle nároků 1 nebo 2 k přípravě farmaceutického přípravku k léčení indikace související s disfunkcí dopaminového D-1 receptorového systému.
- 5. Farmaceuticky přípravek, vyznačuj ící se Líb, že jako účinnou látku obsahuje krystalickou sůl podle nároku 1 nebo 2 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 6. Farmaceutický přípravek pro použití k léčení indikace související s disfunkcí dopaminového D-l receptorového systému, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství krystalické soli podle nároku 1 nebo 2 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se Líb, že je ve formě orální dávkové jednotky obsahující 0,1 až 400 mg aktivních složek.
- 8. Způsob přípravy krystalických kyselých adíčních solí ( S) ( + ) - 8-chlor-5- (5, 6-dichlor-2, 3-dihydrobenzofuran-7-yl )-3methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-olu podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se Líb, še se rozpustí kyselina odpovídající adiční soli a (S)(+)-8-chlor-5-(5, 6-dichlor-2, 3• · • · dihydrobenzofuran-7-yl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benz azepin-7-ol ve společném rozpouštědle a výsledná sůl se krystalizuje z roztoku.-
- 9. Způsob léčení indikace související s disfunkcemi dopami nového D-l receptorového systému u savců, vyznačující se tím, že se podává účinné množství krystalické soli podle nároku 1 nebo 2.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se tím, že indikace souv i s í s psychózou.
- 11. Způsob léčení indikace související s disfunkcemi dopaminového D-l receptorového systému u savců, vyznačující se tím, že se podává farmaceutický přípravek podle nároku 5.
- 12. Způsob výroby farmaceutického přípravku používaného k léčení indikace související s disfunkcemi dopaminového D-l receptorového systému, vyznačující se tím, že se krystalická sůl podle nároku 1 nebo 2 uvede do farmaceutické dávkové formy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK103095 | 1995-09-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ77898A3 true CZ77898A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=8100205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98778A CZ77898A3 (cs) | 1995-09-15 | 1996-09-12 | Kyselé adiční soli 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinových sloučenin |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0850237A1 (cs) |
| JP (1) | JPH11512403A (cs) |
| KR (1) | KR19990044648A (cs) |
| CN (1) | CN1200121A (cs) |
| AU (1) | AU700596B2 (cs) |
| BR (1) | BR9610162A (cs) |
| CA (1) | CA2231848A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ77898A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900746A3 (cs) |
| IL (1) | IL123602A0 (cs) |
| NO (1) | NO981135D0 (cs) |
| PL (1) | PL325514A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997010239A1 (cs) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK23392D0 (da) * | 1992-02-24 | 1992-02-24 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling |
-
1996
- 1996-09-12 BR BR9610162A patent/BR9610162A/pt unknown
- 1996-09-12 CA CA002231848A patent/CA2231848A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-12 IL IL12360296A patent/IL123602A0/xx unknown
- 1996-09-12 EP EP96930028A patent/EP0850237A1/en not_active Withdrawn
- 1996-09-12 HU HU9900746A patent/HUP9900746A3/hu unknown
- 1996-09-12 JP JP9511574A patent/JPH11512403A/ja active Pending
- 1996-09-12 CN CN96197660A patent/CN1200121A/zh active Pending
- 1996-09-12 PL PL96325514A patent/PL325514A1/xx unknown
- 1996-09-12 KR KR1019980701902A patent/KR19990044648A/ko not_active Withdrawn
- 1996-09-12 CZ CZ98778A patent/CZ77898A3/cs unknown
- 1996-09-12 AU AU69235/96A patent/AU700596B2/en not_active Ceased
- 1996-09-12 WO PCT/DK1996/000383 patent/WO1997010239A1/en not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-03-13 NO NO981135A patent/NO981135D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9610162A (pt) | 1999-01-05 |
| AU700596B2 (en) | 1999-01-07 |
| HUP9900746A2 (hu) | 1999-09-28 |
| KR19990044648A (ko) | 1999-06-25 |
| CA2231848A1 (en) | 1997-03-20 |
| NO981135L (no) | 1998-03-13 |
| NO981135D0 (no) | 1998-03-13 |
| JPH11512403A (ja) | 1999-10-26 |
| CN1200121A (zh) | 1998-11-25 |
| EP0850237A1 (en) | 1998-07-01 |
| AU6923596A (en) | 1997-04-01 |
| PL325514A1 (en) | 1998-08-03 |
| IL123602A0 (en) | 1998-10-30 |
| MX9802000A (es) | 1998-08-30 |
| WO1997010239A1 (en) | 1997-03-20 |
| HUP9900746A3 (en) | 1999-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2613934A1 (fr) | Composition pharmaceutique a base de 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl) methyl)-4h-carbazol-4-one et de la ranitidine, son procede de fabrication, l'utilisation de ses deux principes actifs pour la fabrication d'un medicament | |
| US6753333B2 (en) | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms | |
| CZ179598A3 (cs) | Nové metody a použití | |
| JP3529102B2 (ja) | ５−ｈｔ３および５−ｈｔ４介在性障害に有用な（＋）−ノルシサプリド | |
| DE69111816T4 (de) | Indolederivate und ihre verwendung als serotonin-antagoniste. | |
| EP1309556B1 (en) | Amlodipine fumarate | |
| DE3827727A1 (de) | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion | |
| EP0750616B1 (en) | Acid addition salts of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine compounds | |
| WO1992014465A1 (de) | Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsäurederivaten für die behandlung neurologischer erkrankungen | |
| JP2002540098A (ja) | 三環性インドール−２−カルボン酸化合物 | |
| HU203766B (en) | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| MXPA02000033A (es) | Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas. | |
| NZ534732A (en) | Quinoline derivatives | |
| CZ77898A3 (cs) | Kyselé adiční soli 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinových sloučenin | |
| SK402391A3 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of gastrointestinal diseases and an active component application | |
| US20080200479A1 (en) | Ocaperidone Salts and Pharmaceutical Compositions Containing the Same | |
| HUT77907A (hu) | 2-Metil-4-(4-metil-piperazino)-1OH-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin alkalmazása kognitiv diszfunkció kezelésére gyógyszerkészítmények előállítására | |
| MXPA98002000A (en) | Salts of addition of acid of compounds of 2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzacep | |
| WO2013114397A2 (en) | Pharmaceutically acceptable salt of brinzolamide and composition thereof | |
| EP1757601B1 (en) | Quinoline derivatives and their use in glaucoma and myopia | |
| US5852021A (en) | Polymorph B of 1-(diphenylmethyl)-4- 3-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-YL) propyl! piperazine | |
| JPH03197463A (ja) | 新規ベンズアゼピン | |
| RU2043991C1 (ru) | Дигидробензофурановые карбоксамиды или его фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| KR800001144B1 (ko) | 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |