KR19990044648A - 2,3,4,5-테트라히드로-1ｈ-3-벤즈아제핀 화합물의 산 부가염 - Google Patents

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Abstract

본발명은 일련의 (S)(+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7 -일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올의 결정염, 그것들의 제조 및 치료제로서의 사용을 제공한다.

Description

2,3,4,5-테트라히드로-1Ｈ-3-벤즈아제핀 화합물의 산 부가염
국제특허출원 번호 WO 93/17012 에서는 강한 항도파민발생 효과를 나타냄으로써 도파민 D-1 수용체계의 기능장애에 연관된 중추신경계에 있어서의 질병, 예를들어 정신병, 동통, 억울증 및 파킨슨 증후군의 치료에 유용한 화합물 부류를 개시한다.
국제출원번호 WO 93/17012의 실시예3에서는 화학식 I의 (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올의 제법을 개시한다.
이것의 불량한 용해도 때문에 화학식 I의 화합물은 산 부가염의 형태인 치료제로서 사용되는 것이 바람직하다.
게다가 화학식 I의 화합물의 몇몇 산 부가염은 교대의 동질이상 형태를 형성하는 것이 발견되었다. 어떻게 신체의 여러부분이 상이한 결정 형태들에 대하여 반응할지를 예측하기 매우 어렵게 만드는 하나 이상의 결정형태로 염이 발생하는 잠재성 때문에 이것은 약학적으로 바람직하지 못하다.
일반적으로, 상업상 용도에 대하여 양호한 생체유용성, 양호한 취급성질 및 재현가능한 결정 형태를 갖는 생리학적으로 허용 가능한 염을 갖는 것이 중요하다.
놀랍게도 현재 화학식 I의 화합물의 일련의 새로운 약학적으로 허용가능한 산 부가염이 재현 가능한 결정형태로 얻어질수 있다는 것이 알려져 있다.
본발명은 (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올의 결정염, 그것들의 제조 및 치료제로서의 사용에 관한 것이다.
따라서 본발명은 푸마르산, 타르타르산, 말레산 및 만델산 같은 유기산으로부터 유도된 일련의 (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올의 결정염을 제공한다.
본발명의 바람직한 염은 (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, 헤미푸마레이트; (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3, 4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, L (+)-헤미타르트레이트; (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, 말레에이트; (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, L (+)-만델레이트이다.
(S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3, 4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올의 산 부가염은 공통용매에서 화학식 I의 화합물과 이에 대응하는 부가염의 산을 용해시키고 이 용액으로부터 결과염을 결정화시킴으로써 제조한다.
공통용매의 예에는 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 2-부탄올, 1-헥산올 같은 저급 지방족 알콜과 이소부틸메틸케톤 및 테트라히드로푸란 같은 용매가 포함된다.
본발명은 또한 (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올의 결정염과 약학적으로 허용가능한 담체로 이루어진 약학적 조성물을 제공한다.
본발명의 조성물은 보통 경구투여에 적합하지만 비경구 투여용 용해제제도 또한 본발명의 범위내에 있다.
이 조성물은 보통 경구 복용용으로 0.01mg-1000mg을 함유하는 단위 투여 조성물로서 제공된다. 항정신병 효과를 위한 전형적인 투여량은 경구로 투여할 때 2 또는 3회 투여로 나누어 1일당 0.1-400mg, 바람직하게는 1.0-200mg 범위에 있다.
바람직한 단위 투여 형태에는 고체형태, 액체형태인 정제 또는 캡슐, 용액, 현탁액, 유탁액, 동일물이 충전된 엘릭서제 또는 캡슐, 또는 무균주사용액형태가 포함된다.
본발명의 조성물은 갈레노스파 약학의 종래 방법으로 제제화할수도 있다.
종래의 부형제는 활성화합물과 인체에 해롭게 반응하지 않는 비경구 또는 경구적 사용에 적당한 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체물질같은 것이다.
그런 담체의 예로는 물, 염용액, 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리히드록시에톡실레이트화 피마자유, 시럽, 땅콩기름, 올리브유, 젤라틴,락토스, 백토, 수크로스, 한천, 펙틴,아카시아, 아밀로스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 규산, 스테아르산, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 히드록시 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 있다.
약학적 조제물을 살균할수 있고 만약 원한다면 활성화합물과 신체에 해롭게 반응하지 않는 보조제, 예를들어 결합제, 윤활제, 방부제, 붕괴제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충액 및/또는 착색 물질등을 혼합할수 있다.
비경구적 사용에 대하여 특히 주사용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리히드록실화 피마자유에 용해된 활성화합물과의 수용액이 적당하다.
경구투여에 대하여 특히 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐이 적당하고 담체는 바람직하게 락토스 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이다. 단맛이 있는 부형제가 쓰일 경우 시럽, 에릭서제등이 사용될 수 있다.
종래의 정제성형기술로 제조될수 있는 전형적인 정제는 다음을 함유한다:
활성화합물 10 mg
락토스 67.8 mg Ph.Eur.
Avicel(R)31.4 mg
Amberlite(R)IRP 88 1.0 mg
스테아르산 마그네슘 0.25 mg Ph.Eur.
본발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 도파민 D-1 수용체계의 기능장애에 연관된 중추신경계에 있어서의 특정 질병, 예를들어 정신병, 억울증 동통 및 파킨슨 증후군의 치료방법을 제공하는데 이 방법은 (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올의 약학적으로 허용가능한 결정염의 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어진다.
본발명은 게다가, 도파민 D-1 수용체계의 기능장애에 연관된 중추신경계 질병, 예를들어 정신병, 억울증, 동통 및 파킨슨 증후군의 치료에 사용하기 위한 (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올의 약학적으로 허용가능한 결정염을 제공한다.
본발명의 (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로-벤조푸란-7-일)- 3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올의 산 부가염을 다음 실시예에 기술된 바와같이 공통 용매로부터 합성하고 결정화하였다.
실시예 1
(S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3, 4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, 헤미푸마레이트
(S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3, 4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올(7.97g, 20mmol)을 70℃에서 99% 에탄올에용해하였다. 푸마르산(2.32g, 20mmol)을 첨가했다. 용액을 0℃로 냉각하고, 결과의 현탁액을 여과했다. 필터케이크를 99% 에탄올(3 × 20㎖)로 세척하고 일정한 중량이 될 때까지 건조시켰다.
수율: 8.80g (96%)의 백색결정생성물. DSC에 의한 M.p. : 298℃.
성분분석: (C21H20Cℓ3N1O4, 456.8g/mol):
계산치: C 55.22 H 4.41 N 3.07%
실측치: C 55.30 H 4.55 N 3.94%
교대의 동질이상형태: 없음
실시예 2
(S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3, 4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, L(+)-헤미타르트레이트
제조를 L(+)-타르타르산과 20mmol의 화학식 I의 화합물을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 수행하였다.
수율: 7.75g (82%)의 백색결정생성물. DSC에 의한 M.p. : 276℃.
성분분석: (C21H21Cℓ3N1O5, 473.8g/mol):
계산치: C 53.24 H 4.47 N 2.96%
실측치: C 53.21 H 4.55 N 2.80%
교대의 동질이상형태: 없음
실시예 3
(S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3, 4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, 말레에이트
이 화합물의 제조를 말레산과 20mmol의 화학식 I의 화합물을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 수행하였다.
수율: 7.61g (74%)의 백색결정생성물. DSC에 의한 M.p. : 234℃.
성분분석: (C23H22Cℓ3N1O8, 514.8g/mol):
계산치: C 53.66 H 4.31 N 2.72%
실측치: C 53.79 H 4.37 N 2.56%
교대의 동질이상형태: 없음
실시예 4
(S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3, 4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, L(+)-만델레이트
이 화합물의 제조를 L(+)-만델산과 20mmol의 화학식 I의 화합물을 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 수행하였다.
수율: 10.35g (94%)의 백색결정생성물. DSC에 의한 M.p. : 249℃.
성분분석: (C27H26Cℓ3N1O5, 550.9g/mol):
계산치: C 58.87 H 4.76 N 2.54%
실측치: C 58.97 H 4.88 N 2.50%
교대의 동질이상형태: 없음

Claims (12)

  1. 푸마르산, L(+)-타르타르산, 말레산 및 L(+)-만델산으로부터 유도된 (S)(+) -8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올의 결정염.
  2. 제 1 항에 있어서, (S)(+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, 헤미푸마레이트; (S) (+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, L(+)-헤미타르트레이트; (S)(+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, 말레에이트; (S)(+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)- 3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올, L(+) 말델레이트인 것을 특징으로 하는 결정염.
  3. 약물로서 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정염의 사용.
  4. 도파민 D-1 수용체계의 기능장애에 연관된 징후를 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 염의 사용.
  5. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정염으로 구성된 약학적 조성물.
  6. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정염의 효과적인 양으로 구성된 도파민 D-1 수용체계의 기능장애에 연관된 징후를 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 활성성분 0.1-400mg을 함유하는 경구투여단위의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 (S)(+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)- 3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올의 결정성 산 부가염의 제조방법에 있어서, 이 방법이 공통 용매에 (S)(+)-8-클로로-5-(5,6-디클로로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-3-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아제핀-7-올과 이에 대응하는 부가염의 산을 용해시키고 이 용액으로부터 결과염을 결정화시키는 것으로 이루어진 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정염의 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어진 포유동물에서의 도파민 D-1 수용체계의 기능장애에 연관된 징후의 치료방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 징후가 정신병과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 5 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어진 포유동물에서의 도파민 D-1 수용체계의 기능장애에 연관된 징후의 치료방법.
  12. 도파민 D-1 수용체계의 기능장애에 연관된 징후의 치료에 사용되기 위한 약학적 조성물의 제조방법에 있어서, 이 방법이 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 결정염을 갈레노스 제제의 투여형태로 하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
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