KR20000016580A - R(-)-n-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 염산염의 변형된 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 순수하고 안정한 무수형태의 R(-)-N-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 염산염을 제공한다.

Description

Ｒ(-)-Ｎ-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 염산염의 변형된 형태
USP 5,010,090은 감마아미노부티르산 섭취(GABA 섭취라 함) 억제성질을 나타내는 신규한 화합물 부류를 개시하며, 따라서 이 화합물들은 간질 및 GABA 섭취와 관련된 기타질환의 치료에 치료학적 용도를 위해 가치가 있다.
본 발명에서는, R(-)-N-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 을 일반명으로서 티아가빈(Tiagabine: INN)이라 한다.
USP 5,354,760에서 티아가빈 염산염은 그것의 일수화물 형태가 개시되어 있다.
N-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 및 그것의 약학적으로 허용되는 유도체의 경피 전달을 위한 방법은 WO 95/31976에 개시되어 있다.
그러나, 일수화물은 건조하고 어두운 조건하에 보통의 실온에서 안정한데, 고온에서는 줄어든 안정성을 나타낸다. 일수화물은 약 50℃에서 시작하여 더 높은 온도에서 물을 방출하게 되고 80-85℃의 융점에서 모든 물의 전체적인 손실을 가져온다. 일수화물의 특징은 화합물과의 조제 작업에서 매우 불편하다. 대체 생성물이 미국 특허 5,010,090(컬럼 8, 라인 62)에 기재되어 있는데, 이것은 에틸아세테이트를 사용하여, 기술된 바와 같이 노동집약적인 방법을 통해서만 제조될 수 있다.
더 나아가서, 분석 결과 이 방법에 의해 제조된 생성물은 원하지 않는 양의 결정화 용매를 함유하는 것으로 나타났다.
기타 유기용매들이 생성물의 분리에 사용될 수도 있으나, 유기용매는 종종 클라트레이트(chlathrates), 즉, 티아가빈 염산염과 각각의 유기용매와의 용매화물을 형성할 것이다.
이들 용매는 그것들이 사람에게 독성이거나 아니면 약학적 제제내의 다른 성분들과 상호작용-반응을 일으킬 수도 있어 투여량 형태의 낮은 안정성을 가져오기 때문에 바람직하지 않다.
또한, 화합물은 가해진 유기용매에서 느리게 용해성임이 발견되었고, 이것은 대규모로 작업할 때 매우 불편하다.
본 발명은 R(-)-N-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 염산염의 무수결정형태, 그것의 제조 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
이제 특별한 조건하에 수용액으로부터 무수물 형태가 얻어질 수 있고 이것은 무수물이 고순도 및 고회수율로 선택적으로 형성되도록 허용함이 발견되었다.
티아가빈 염산염의 무수물 형태는 비흡습성이고 보통의 보관조건하에서 열안정성이다.
본 발명의 무수물 형태는 약학적 조제에 매우 적용가능하고 사용된 보통의 공정조건하에 안정적이다.
티아가빈 염산염 무수물은 특정 X-선 분말 회절도와 KBr에서 결정의 전형적인 IR-스펙트럼을 특징으로 한다. 무수물의 시차주사열량법(DSC) 프로파일은 단지 1개 피크를 나타내는 것이 전형적이며 190 내지 200℃의 온도에서의 화합물의 용융을 가리킨다.
본 발명은 또한 결정성 무수 티아가빈 염산염의 제조방법을 제공하는데, 이것은 0.55M 이상의 염산농도, 바람직하게는 1.3M 이상의 염산농도의 염산수용액으로부터 티아가빈 염산염을 결정화하는 것으로 이루어진다.
티아가빈과 염산염의 용액은 보통 50℃보다 높은 온도에서 만들어진다.
결정화는 시딩에 의해 개시될 수도 있으나, 결정화가 자발적으로 개시될 수 있기 때문에 시딩은 생략될 수도 있다.
결정은 여과 또는 원심분리와 같은 종래의 과정에 의해 분리될 수 있다. 결정은 물로 세정하거나 또는 묽은 염산으로 세정한 후 건조시키는데, 건조는 감압하에 또는 실온 또는 고온에서 정상 압력하에 수행될 수 있다.
이제 본 발명에 기술된 바와 같이 얻은 N-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 염산염의 무수물 형태는 의약생성물의 제조에서 일수화물 형태와 관련된 문제들을 해결하게 됨이 발견되었다. 본 발명은 또한 R(-)-N-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 염산염의 무수결정형태와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 보통 경구투여용으로 만들어지나, 비경구투여, 경피전달 또는 서방성전달을 위한 용해용 조제도 또한 본 발명의 범위내에 있다.
조성물은 보통 경구투여를 위해 본 발명에 따르는 화합물 0.1-3000mg을 함유하는 단위투여량 조성물로서 제공된다. 간질의 치료를 위한 전형적인 투여량은 경구투여시 한번에 또는 2 또는 3회 투여량으로 나누어 1일에 1.0-500mg, 바람직하게는 1-1000mg, 더 바람직하게는 1일에 1 내지 100mg으로 다양하다.
바람직한 단위투여량 형태는 고형으로 정제 또는 캡슐, 액체형태로 용액, 현탁액, 유제, 엘릭서제 또는 그것이 들어 있는 캡슐, 경피투여용 패치형태 또는 멸균주사용액의 형태를 포함한다.
본 발명의 조성물은 생약학의 종래의 방법에 의해 조제될 수도 있다.
종래의 부형제들은 활성화합물과 해롭게 반응하지 않는 비경구 또는 경구 용도에 적합한 이러한 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기담체물질들이다.
이러한 담체의 예들은 물, 염용액, 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리히드록시에톡실화 피마자유, 시럽, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 백토, 수크로스, 한천, 펙틴, 아카시아, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산, 스테아르산, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이다.
약학적 제제는 멸균될 수도 있고, 원한다면, 활성화합물과 해롭게 반응하지 않는 결합제, 윤활제, 보존제, 붕괴제, 안정제, 수화제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충액 및/또는 착색물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다.
비경구 용도를 위해서는, 주사용액 또는 현탁액이 특히 적합하고 바람직하게는 폴리히드록실화 피마자유에 용해된 활성화합물과의 수용액이 적합하다.
경구투여를 위해서는, 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 드라제(당의정), 또는 캡슐이 특히 적합하며, 담체는 바람직하게는 락토스 및/또는 코스타치 및/또는 감자전분이다. 감미된 부형제가 사용될 수 있을 때 시럽, 엘릭서제 등이 사용될 수 있다.
종래의 정제화 기술에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 다음을 포함한다.
정제강도, mg 8
정제총질량, mg 320
티아가빈 염산염 무수물 8.35
폴리에틸렌글리콜 6000, NF 16.0
락토스, 무수, NF 279
δ-토코페롤, Ph.Eur. 0.800
활석, Ph.Eur. 16.0
본 발명은 또한 사람을 포함하는 포유동물에서 GABA 섭취와 관련된 질환의 치료방법을 제공하며, 이 방법은 R(-)-N-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 염산염의 무수결정형태의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명은 또한 간질 및 GABA와 관련된 기타질환의 치료에서 치료학적 용도를 위한 R(-)-N-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 염산염의 약학적으로 허용되는 무수결정형태를 제공한다.
실시예 1
티아가빈, 염산염(무수)
100g의 티아가빈, 염산염 일수화물을 55℃에서 0.2N 염산 700㎖에 용해시켰다. 염산의 농도를 진한 염산의 첨가에 의해 1.3N로 조절하였다. 생성물의 결정화는 산의 첨가동안에 자발적으로 시작되었다. 50℃에서 17시간동안 교반을 계속하였다. 생성물을 여과하고 진공하에 건조시켜 95%의 티아가빈, 염산염을 얻었다.
Karl Fisher (K.F.): ＜1% 물
X-선: 무수결정형태와 일치함.
실시예 2
티아가빈, 염산염(무수)
티아가빈 염산염을 55℃에서 티아가빈 그램당 0.25N HCℓ 7㎖에 용해시켰다. 용액을 진한 염산으로 0.8N로 조절하였다. 다음에, 0.5g/ℓ의 시드결정을 용액에 넣고, 이것을 52℃에서 18시간동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 실온에서 건조시켜 85% 수율을 얻었다. X선은 무수결정형태와 일치한다.
실시예 3
티아가빈, 염산염(무수)
75g 티아가빈, 염산염 일수화물을 65℃에서 물 613㎖에 용해시켰다. 용액을 여과하고 물 115g에 희석한 진한 염산 37g을 가하였다. 용액을 52℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 현탁액을 40℃로 냉각한 후 생성물을 여과하였다. 여과케익을 물 55g으로 2회 세척하고 30℃에서 진공에서 건조시켰다.
K.F.: 0% 물
X-선: 무수결정형태와 일치함.
DSC: 개시 193℃
HPLC: 99.9% 순도
실시예 4
티아가빈, 염산염(무수)
10g 티아가빈, 염산염 일수화물을 70℃에서 100㎖ 1N 염산과 교반하였다.
혼합물을 실온으로 냉각하고 밤새 교반하여 미세결정의 현탁액을 얻었다.
생성물을 여과하고 물로 세척한 후 40℃에서 진공에서 건조시켰다.
수율: 9g ∼95%
HPLC: 99.9% 순도
DSC(개시): 197.8℃
열 중량분석(TGA): 160℃로 0.15% 중량 손실
X-선: 무수결정형태와 일치함.
실시예 5
티아가빈, 염산염(무수)
1ℓ 플라스크에, 50g의 티아가빈 에틸에스테르, 750㎖의 물 및 11g의 진한 염산을 채웠다. 혼합물을 환류로 2시간동안 가열한 다음 에탄올/물, 총 400㎖를 4시간에 걸쳐 증류하였다. 55-60℃로 냉각한 다음 5분의 기간에 걸쳐 추가 37.5g의 진한 염산을 가하였다. 용액을 50-52℃로 냉각시키고 이 온도에서 18시간동안 교반하였다. 결과된 침전을 여과에 의해 수집하고 20㎖의 물로 세척하였다. 생성물을 실온에서 진공하에 건조시켜 40.5g의 티아가빈, 염산염을 얻었다.
수율: 86%
K.F.: 0.4% 물
X-선: 무수결정형태와 일치함
실시예 6
티아가빈, 염산염(무수)
1ℓ 플라스크에, 50g의 티아가빈 에틸에스테르, 575㎖의 물 및 25g의 진한 염산을 넣었다. 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한 다음 에탄올/물, 총 200㎖를 4시간의 기간에 걸쳐 증류하였다. 반응용액을 88℃로 냉각한 다음 추가 23.5g의 진한 염산을 가하였다. 용액을 점차적으로 실온으로(22℃) 냉각시키는 한편 반응액을 18시간동안 교반하였다. 결과된 침전을 여과에 의해 수집하고 20㎖의 물로 세척하였다. 생성물을 실온에서 진공하에 건조시켜 42.0g의 티아가빈, 염산염을 얻었다.
수율: 90%
K.F.: 0.1% 물
X-선: 무수결정형태와 일치함.

Claims (9)

  1. R(-)-N-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 염산염의 무수결정형태.
  2. 결합된 유기용매가 실질적으로 없는 R(-)-N-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 염산염의 무수결정형태.
  3. a) 티아가빈 염산염을 염산수용액에 용해시키는 단계,
    b) 염산수용액으로부터 티아가빈 염산염을 침전시키는 단계로 이루어지는 R(-)-N-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산 염산염의 제조방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 결정염의 치료학적 유효량을 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 약 1.0∼1500mg의 유효성분을 함유하는 투여량 단위 형태인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  6. GABA 섭취와 관련된 질환의 치료에 관련된 징후를 치료하는데 사용하기 위한 약학조성물.
  7. 간질 및 GABA 섭취와 관련된 기타 질환의 치료에 관련된 징후의 치료를 위한 약학조성물의 제조에 제 1 항에 따르는 결정염의 사용.
  8. 제 1 항에 따르는 결정염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 포유동물에서 GABA 섭취와 관련된 질환의 치료에 관련된 징후를 치료하는 방법.
  9. 제 4 항에 따르는 약학조성물을 투여하는 것으로 이루어지는 포유동물에서 GABA 섭취와 관련된 질환의 치료에 관련된 징후를 치료하는 방법.
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