BRPI0615691A2 - método para a preparação de 6-((3s,4r)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-met oxipiperidin-1-il) hexanoato de (r)-quinuclidin-3-ila ou sal do mesmo - Google Patents

Abstract

MéTODO PARA A PREPARAçãO DE 6-((3S,4R)-4- (4-AMINO-5-CLORO-2-METOXIBENZAMIDO)-3-METOXIPIPERIDI N-1 -IL) HEXANOATO DE (R)-QUINUCLIDIN-3-ILA OU SAL DO MESMO. A presente invenção refere-se a métodos e/ou processos para síntese de compostos estereoisoméricos de fórmula (X). em que as variáveis são definidas neste documento e as composições para o tratamento seguro e eficiente de várias doenças gastrointestinais incluindo, a título de exemplo, gastroparesia, refluxo gastroesofágico e condições afins. Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de vários distúrbios envolvendo o sistema nervoso central

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOPARA A PREPARAÇÃO DE 6-((3S,4R)-4-(4-AMINO-5-CLORO-2-METOXI-BENZAMIDO)-3-METOXIPIPERIDIN-1-IL) HEXANOATO DE (R)-QUINU-CLIDIN-3-ILA OU SAL DO MESMO".

Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisó-ria U.S. nos sob n° 60/713.149 depositado em 31 de agosto de 2005 e Pedi-do de Patente Provisória U.S. N0 60/747,762 depositado em 19 de maio de2006.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A cisaprida pertence a uma classe de compostos conhecidoscomo derivados da benzamida, cujo composto original é a metoclopramida.As patentes norte-americanas de número 4.962.115 e 5.057.525 (coletiva-mente chamadas de "Van Daele" e incorporadas por referência em todos osseus termos) descrevem as benzamidas N-(3-hidróxi-4-piperidinila) da cisa-prida. Van Daele descreve que esses compostos, seus sais farmaceutica-mente aceitáveis formados a partir da adição de ácido, assim como suasformas estereoquimicamente isoméricas, estimulam a motilidade do sistemagastrointestinal.

Como classe, esses derivados da benzamida têm várias açõesfarmacológicas importantes. As importantes atividades farmacológicas dosderivados da benzamida se devem a seus efeitos sobre os sistemas neuro-nais, que são regulados pelo neurotransmissor serotonina. A função da sero-tonina e, portanto, a farmacologia dos derivados da benzamida, tem sidoenvolvida em várias condições, há muitos anos. Assim, a pesquisa se con-centrou na identificação dos locais de produção e depósito de serotonina,assim como na localização dos receptores da serotonina no corpo humano,de modo a determinar a conexão entre esses locais e diversos estados dedoença ou quadros clínicos.

Nesse sentido, descobriu-se que um grande local de produção edepósito de serotonina é a célula enterocromafin da mucosa gastrointestinal.Descobriu-se também que a serotonina tem uma poderosa ação estimulanteda motilidade intestinal, pela estimulação da musculatura lisa intestinal, ace-Ierando o trânsito intestinal e diminuindo o tempo de absorção, como na diar-réia. Essa ação de estimulação está também associada à náusea e ao vômito.

Por causa de sua regulação da serotonina do sistema neuronalno trato gastrointestinal, muitos dos derivados da benzamida são agentesantieméticos eficientes, e são comumente usados para controlar o vômitodurante a quimioterapia e a radioterapia no tratamento do câncer, especial-mente quando compostos altamente emetogênicos, como a cisplatina, sãoutilizados. Essa ação é, quase certamente, o resultado da capacidade doscompostos de bloquear as ações da serotonina (5HT) em locais específicosde ação, denominados receptores-5HT3, que eram designados classicamen-te, na literatura científica, como receptores M da serotonina. A quimioterapiae a radioterapia podem induzir a náusea e o vômito pela liberação de sero-tonina de células enterocromafins danificadas no trato gastrointestinal. A Ii-beração do neurotransmissor serotonina estimula tanto as fibras aferentesdo nervo vago (iniciando assim o reflexo de vômito) quanto os receptores deserotonina na zona de gatilho do quimiorreceptor da área postrema do cére-bro. O local anatômico dessa ação dos derivados da benzamida, seja elauma ação central (CNS), periférica ou uma combinação de ambas, perma-nece indefinido (Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol. 40: 586-588, 1988). Acisaprida, como outros derivados da benzamida, parece ser um agente anti-emético eficiente, com base em sua capacidade de regular a atividade daserotonina no receptor 5HT3.

Uma segunda ação importante dos derivados da benzamida estáno aumento da atividade da musculatura lisa gastrointestinal do esôfago atéo intestino delgado proximal, acelerando com isso o trânsito no esôfago e nointestino delgado, assim como facilitando o esvaziamento gástrico e aumen-tando o tônus do esfíncter esofágico inferior (Decktor et al., Eur. J. Pharma-col. 147: 313-316, 1988). Embora os derivados da benzamida não sejamagonistas do receptor colinérgico por si só, os efeitos sobre a musculaturalisa, acima mencionados, podem ser bloqueados pelo receptor muscarínicobloqueando agentes como a atropina ou inibidores de transmissão neuronaldo tipo da tetrodotoxina, que afetam os canais de sódio. Atividade de blo-queio similar foi relatada para os efeitos contráteis da serotonina no intestinodelgado. Acredita-se atualmente que os efeitos primários dos derivados dabenzamida sobre a musculatura lisa são resultado de uma ação agonistasobre uma nova classe de receptores de serotonina, chamados de recepto-res 5HT4, que estão localizados nos interneurônios do plexo mientérico daparede intestinal. A ativação desses receptores subseqüentemente aumentaa liberação de acetilcolina das terminações dos nervos parassimpáticos pró-ximas às fibras da musculatura lisa circundante, sendo a combinação da a -cetilcolina com seus receptores nas membranas da musculatura lisa o ver-dadeiro gatilho da contração muscular.

Uma discussão sobre os vários receptores 5HT, incluindo o re-ceptor 5HT4, pode ser encontrada, por exemplo, nas patentes norte-americanas de número 6.331.401 e 6.632.827, que foram incorporadas aeste documento por referência , em todos os seus termos.

A cisaprida tem sido usada principalmente para tratar a doençado refluxo gastroesofágico (GERD - gastroesophageal reflux disease). Essadoença é caracterizada pelo retorno do fluxo do conteúdo gástrico para oesôfago. Um dos fatores mais importantes na patogênese da doença do re-fluxo gastroesofágico é a redução na pressão da barreira, devido à falha doesfíncter esofágico inferior.

A falha do esfíncter esofágico inferior pode ser originária de umapressão basal baixa, do relaxamento do esfíncter ou de um aumento nãocompensado da pressão intragástrica. Outros fatores na patogênese da do-ença são o esvaziamento gástrico atrasado, a limpeza esofágica insuficientedevido a movimentos peristálticos fracos e a natureza corrosiva do materialde refluxo, que pode danificar a mucosa esofágica. Acredita-se que a cisa-prida fortalece a barreira anti-refluxo e melhora a limpeza esofágica peloaumento da pressão do esfíncter esofágico inferior e intensificação das con-trações peristálticas.

Por causa de sua atividade como agente pró-cinético, a cisapri-da também parece ser útil no tratamento da dispepsia, gastroparesia, consti-pação, íleo pós-operatório e pseudo-obstrução intestinal. A dispepsia é ca-racterizada pelo enfraquecimento do poder ou função da digestão, podendosurgir como sintoma de uma disfunção gastrointestinal primária ou comocomplicação de outras doenças como apendicite, distúrbios da vesícula biliarou subnutrição. A gastroparesia é uma paralisia do estômago, causada poruma anormalidade motora no estômago ou decorrente da complicação dedoenças como diabetes, esclerose sistêmica progressiva, anorexia nervosaou distrofia miotônica. A constipação é uma condição caracterizada pela e-vacuação infreqüente ou difícil, resultante de distúrbios como falta de tônusmuscular intestinal ou de espasticidade intestinal. O íleo pós-operatório éuma obstrução no intestino devido a um distúrbio no tônus muscular apóscirurgias. A pseudo-obstrução intestinal é uma condição caracterizada porconstipação, cólica e vômito, mas sem evidência de obstrução física.

A toxicidade do fármaco é uma consideração importante no tra-tamento tanto de seres humanos quanto de animais. Os efeitos colateraistóxicos (efeitos adversos) resultantes da administração de fármacos incluemuma variedade de alterações de saúde, que vão da febre baixa à morte. Aterapia com fármacos se justifica apenas quando os benefícios do protocolode tratamento superam os riscos potenciais associados ao tratamento. Osfatores ponderados pelo médico incluem os impactos qualitativo e quantitati-vo do fármaco a ser usado, assim como o resultado caso o fármaco não sejafornecido ao indivíduo. Outros fatores considerados incluem a condição físi-ca do paciente, o estágio da doença e o histórico de sua progressão, alémde quaisquer efeitos adversos associados ao fármaco.

A eliminação do fármaco é, tipicamente, o resultado da atividademetabólica sobre o fármaco e sua subseqüente excreção do organismo. Aatividade metabólica pode ocorrer no suprimento vascular e/ou nos compar-timentos celulares ou órgãos. O fígado é o principal local de metabolismo defármacos. O processo metabólico pode ser categorizado em reações sintéti-cas e não sintéticas. Nas reações não sintéticas, o fármaco é alterado quimi-camente por oxidação, redução, hidrólise ou qualquer combinação dessesprocessos. Esses processos são coletivamente chamados de reações defase I.

Nas reações de fase II, também conhecidas como reações sinté-ticas ou de conjugação, o fármaco original, ou seus metabolitos intermediá-rios, são combinados com substratos endógenos para produzir um produtopor adição ou conjugação. Os metabolitos formados nas reações sintéticassão, tipicamente, mais polares e biologicamente inativos. Como resultado,esses metabolitos são mais facilmente excretados pelos rins (na urina) oupelo fígado (na bile). As reações sintéticas incluem glucuronidação, conjuga-ção de aminoácido, acetilação, sulfoconjugação e metilação.

Mais de 90% da dose de cisaprida é metabolizada por N-desalquilação oxidativa no nitrogênio da piperidina, ou por hidroxilação aro-mática que ocorre nos anéis de 4-fluorofenóxi ou benzamida.

Descobriu-se que a administração de cisaprida a seres humanoscausa sérios efeitos adversos, que incluem doenças do SNC, aumento dapressão sistólica, interações com outros fármacos, diarréia e cólica abdomi-nal. Além disso, foi relatado que a administração intravenosa de cisapridaprovoca efeitos adversos adicionais não experimentados após a administra-ção oral de cisaprida (Stacher et al. [1987] Digestive Diseases and Sciences32(11): 1223-1230).Acredita-se que esses efeitos adversos são causadospelos metabolitos resultantes da desalquilação oxidativa ou da hidroxilaçãoaromática dos compostos, que ocorre no sistema de destoxificação do cito-cromo P450. A cisaprida está ainda sujeita a várias interações indesejáveiscom outros fármacos que também são resultado do metabolismo pelo siste-ma do citocromo P450.

Entre julho de 1993 e dezembro de 1999, a cisaprida (PROPUL-SID, Janssen Pharmaceutica Products, L.P.) foi, de acordo com as informa-ções disponíveis, associada a pelo menos 341 arritmias cardíacas graves.Essas arritmias incluem taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsa-des de pointes e prolongação de QT. Oitenta (80) mortes foram informadas.Como resultado desses efeitos adversos, o produto foi espontaneamenteretirado do mercado nos Estados Unidos; contudo, o fármaco está disponívelatravés de um programa experimental de acesso limitado.A segurança dos agonistas do receptor 5HT4 com atividade pro-cinética gastrointestinal (GI) foi limitada por causa dos efeitos cardíacos (pro-longação dos intervalos QTc, taquicardia, torsades de pointes) e das intera-ções medicamentosas adversas devido ao metabolismo hepático do cito-cromo P-450. Um agente pró-cinético Gl dessa classe que não tenha essadesvantagem será muito valioso em várias áreas terapêuticas, incluindo adoença do refluxo gastroesofágico (GERD) e doenças relacionadas ao esva-ziamento gástrico. Certos derivados da cisaprida foram descritos na Patentenorte-americana n9 6.552.046 e WO 01/093849 (incorporadas a este docu-mento por referência, em todos os seus termos); contudo, outros compostos,com ainda mais propriedades benéficas, seriam desejáveis.

Está sendo constatado que certos estereoisômeros com estrutu-ra esterificada e/ou funcional equivalente à da cisaprida têm propriedadesdistintas e particularmente benéficas.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece métodos e processos para criaçãode compostos e composições de fórmula (X), assim como os intermediáriospara preparo dos compostos de fórmula (X), para o tratamento seguro e efi-ciente de várias doenças gastrointestinais incluindo, a título de exemplo,gastroparesia, refluxo gastroesofágico e condições afins. Os compostos dapresente invenção são também úteis no tratamento de várias condições en-volvendo o sistema nervoso central.

Os compostos da invenção compreendem compostos de fórmula (X):

<formula>formula see original document page 7</formula>

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ondeas ligações nas posições 3 e 4 são eis, uma em relação à outra;L é -(alquila Ci-C6)- (em um aspecto, -(alquila C3-C5)-), -(alquilaCi-C6)-C(0)-, ou -C(0)-(alquila CrC6)-, onde cada um dos grupos alquila éopcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos que são, independentemente,halogênio, alcóxi C1-C4 ou OH e onde um carbono na porção alquila de Lpode ser substituído por -N(R9)-;R1 é um halogênio;

R2 é amino, NH(alquila C1-C4) ou N(alquila C1-C4)(alquila C1-C4);

R3 é OH ou um alcóxi C1-C4;

R4 é H ou metila; e

R5 é -O-cicloalquila C3-C8, -O-heterocicloalquila, heterocicloalqui-la, arila, -O-arila, -N(R9)-(alquila C0-C6)-C(O)-arila, ou -N(R9)-alquÍla C0-C6-arila, -O-heteroarila, -N(R9)-C1-C6(0)-heteroarila ou -N(R9)-alquila C0-C6-heteroarila, onde cada um dos grupos cíclicos é não substituído, ou é substi-tuído em uma ou mais posições possíveis por alquila C1-C6,

alcóxi C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, hi-droxila, hidróxi-alquila C1-C4, amino, -NH(alquila CrC6), -N(alquila C1-C6Xalquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)R11 ou -0-(alquila C0-C6)-C(O)Rn,metilsulfona, C0-C6-Sulfonamida ou NO2, onde

R9, em cada ocorrência, é independentemente H ou uma alquilaC1-C4;

R11 é uma alquila C1-C6, OH, ou

R11 é um alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído por 1 ou 2 gru-pos que são, independentemente, alcóxi C1-C4, amino, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)N(R9)-heterocicloalquila,-O-heterocicloalquila, -C1-C6(O)N(R9)-IieteroariIa ou heteroarila, onde

os grupos heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por1, 2 ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio, alquila C1-C6, al-cóxi C1-C6, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, -CO2H, CF3ou OCF3,

o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3grupos que são, independentemente, halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6,hidróxi, hidróxi-alquila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, -CO2H, CF3 ou OCF3; ouR11 é -O-heterocicloalquila, onde a heterocicloalquila é opcio-nalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos que são, independentemente, ha-logênio, alquila CrC6, alcóxi CrC6, hidróxi, hidróxi-alquila CrC6, alcoxicar-bonila CrC6, -CO2H1 CF3 ou OCF3; e

R2O é um alcóxi CrC6 (preferivelmente alcóxi CrC4, mais prefe-rivelmente metóxi), ou OH.

A invenção também inclui composições que compreendem aomenos um composto de fórmula (X) criado através dos métodos e/ou pro-cessos da invenção, e ao menos um excipiente, adjuvante, veículo ou sol-vente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula (X) sintetizados através dos métodose/ou processos da invenção são úteis no tratamento ou prevenção da doen-ça do refluxo gastroesofágico e reduzem substancialmente os efeitos adver-sos associados à administração da cisaprida. Esses efeitos adversos inclu-em, mas não estão limitados a, diarréia, cólica abdominal e elevação dapressão sangüínea e da freqüência cardíaca.

Adicionalmente, os compostos e composições sintetizados atra-vés dos métodos e/ou processos da invenção são úteis no tratamento deemese e outras condiçoes, incluindo, mas não limitados a, dispepsia, gas-troparesia, constipação, Neo pós-operatório e pseudo-obstrução intestinal.Como vantagem adicional, os efeitos adversos associados à administraçãoda cisaprida são também reduzidos nestes métodos de tratamento.

Vantajosamente, os compostos sintetizados através dos méto-dos e/ou processos da presente invenção são Iigantes para o receptor 5HT4e, assim, podem ser usados para tratar condições intermediadas por essereceptor. Esses receptores estão localizados em várias áreas do sistemanervoso central e a regulação desses receptores pode ser usada para cau-sar as regulações desejadas do SNC.

Vantajosamente, os compostos sintetizados através dos méto-dos e/ou processos da presente invenção para fornecimento de compostosestereoisoméricos normalmente contêm uma porção éster que não reduz aque os torna mais suscetíveis à degradação por esterase sérica e/ou citosó-lica, evitando assim o sistema de destoxificação do citocromo P450, associ-ado a efeitos adversos causados pela cisaprida, e reduzindo a incidência detais eventos adversos.

A presente invenção fornece ainda métodos de tratamento queconsistem na administração de compostos de fórmula (X) sintetizados atra-vés dos métodos e/ou processos da invenção em quantidades terapeutica-mente eficientes a indivíduos com necessidade de tratamento para doençado refluxo gastroesofágico, dispepsia, gastroparesia, constipação, íleo pós-operatório, pseudo-obstrução intestinal e condições afins.

Vantajosamente, os compostos terapêuticos sintetizados atravésdos métodos e/ou processos da presente invenção são estáveis na armaze-nagem e proporcionam um metabolismo mais seguro dos fármacos, quandocomparado a outros fármacos; portanto, os compostos da presente invençãopodem ser usados com uma menor incidência de efeitos colaterais e toxici-dade.

Em um aspecto adicional, a presente invenção pertence aosprodutos de decomposição (preferivelmente produtos de decomposição me-tabólica) que são formados quando os compostos terapêuticos sintetizadosatravés dos métodos e/ou processos da presente invenção sofrem a ação deesterases. Esses produtos de decomposição podem ser usados conformedescrito neste documento para monitorar a eliminação dos compostos tera-pêuticos do paciente.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A figura 1 é um gráfico que representa as Curvas de concentra-ção-resposta para Agonismo ao Receptor S-HT4 de ATI-7505, serotonina,cisaprida e ATI-7500.

A figura 2 é um gráfico que representa o esvaziamento gástricoem cães alimentados. Os dados demonstrados são normalizados para ostempos médios de controle do veículo dos valores de retorno da MMC. Osvalores representam + EPM de 5 cães. *p < 0,05 versus controles do veícuIo.

A figura 3 é um gráfico que representa o metabolismo de ATI-7505 e ATI-7500, com e sem NADPH, cofator dependente de CYP450. Osespaços mostram a concentração média e SD μΜ de ATI-7505 e ATI-7500.ATI-7505 (2 μΜ) foi incubado com proteína microssômica humana (1 mg), napresença ou ausência de sistema regenerador NADPH (cofator).APRESENTAÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (X), assim comointermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (X), onde.

R5 é -O-cicloalquila C3-C8, -O-heterocicloalquila, heterocicloalqui-la, onde o grupo heterocicloalquila é selecionado de piperidinila, piperazinila,pirrolidinila, aza-biciclo-octila, em algumas modalidades aza-biciclo-[2,2,2]-octila, aza-biciclo-3,2,1-octila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, indolinila,morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila e imidazolidinila, -O-arila, -N(R9)-C(0)-arila ou -N(Rg)-alquila Co-C6-arila, onde cada um dos grupos cí-clicos não é substituído, ou é substituído em uma ou mais posições possí-veis por alquila CrC6, alcóxi CrC6, halogênio, haloalquila CrC6, haloalcóxiCrC6, hidroxila, hidróxi-alquila CrC4, amino, -NH(alquila CrC6), -N(alquilaC1-C6XaIquiIa CrC6), -C(O)Rn ou NO2, onde

R9, em cada ocorrência, é independentemente H ou alquila CrC4; e

Rn é uma alquila Ci-C6, OH, ouRn é um alcóxi CrC6, opcionalmente substituído por 1 ou 2 gru-pos que são, independentemente, alcóxi CrC4, amino, -NH(alquila CrC6), -N(alquila CrC6)(alquila CrC6), -C(0)N(R9)-heterocicloalquila, heterocicloal-quila ou heteroarila, onde

o grupo heterocicloalquila é selecionado de pirrolidinila, piperidi-nila, piperazinila, morfolinila, aza-biciclo-octila, em certas modalidades aza-biciclo-2,2,2-octila, aza-biciclo-3,2,1-octila, aza-biciclo-nonila e aza-biciclo-decila, onde os grupos heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por1, 2 ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio, alquila CrC6, al-cóxi CrC6, hidróxi, hidróxi-alquila CrC6, alcoxicarbonila CrC6, -CO2H, CF3ou OCF3,

o grupo heteroarila é selecionado de piridila, pirimidila, quinolini-Ia, isoquinolinila e indolila, no qual os grupos heteroarila são opcionalmentesubstituídos por 1, 2 ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio,alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi, hidróxi-alquila CrC6, alcoxicarbonila C1-C6, -CO2H, CF3 ou OCF3; ou

R11 é uma -O-heterocicloalquila, onde a heterocicloalquila é se-lecionada de piperidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, morfolinila, aza-biciclo-octila, em certas modalidades aza-biciclo-[2,2,2]-octila, àza-biciclo-[3,2,1]-octila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila e tetrahidrofuranila, e onde cadagrupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 gruposque são, independentemente, halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi,hidróxi-alquila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, -CO2H1 CF3 ou OCF3.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (X)1 assim comointermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (X), onde R1 écloro.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (X), assim comointermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (X), onde R2 éamino.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (X), assim comointermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (X), onde R3 émetóxi.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (X), assim comointermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (X), onde R4 éH ou metila.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (X), assim comointermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (X), onde R1 écloro, R2 é amino, R3 é metóxi, e R4 é H ou metila.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (X), assim comointermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (X), onde Ri écloro, R2 é amino, R3 é metóxi, e R4 é H1 e L é —(alquila C4-C6)-C(0)-.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (X), assim comointermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (X), onde sãocombinados dois ou mais aspectos entre os descritos anteriormente.

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou processospara síntese dos compostos de fórmula (XI), que são compostos de fórmula(X) nos quais L é -(CH2)5-C(O)-:

<formula>formula see original document page 13</formula>

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XI), assim comointermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (XI), onde Rié cloro, R2 é amino, R3 é metóxi, e R4 é H ou metila.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos de fórmula (XI), assim como intermediá-rios úteis na preparação dos compostos de fórmula (XI), onde R5 é -O-heterocicloalquila, na qual o grupo heterocicloalquila é selecionado de aza-biciclo-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo-[2,2,2]-oct-3-ila ou 8-aza-biciclo-[3,2,1]-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, onde o nitrogê-nio aza é opcionalmente substituído por metila ou etila; e R4 é H ou metila.

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos de fórmula (XI), assim como intermediá-rios úteis na preparação dos compostos de fórmula (XI), onde R5 é -O-heterocicloalquila, no qual o grupo heterocicloalquila é selecionado de pipe-ridinila, piperazinila ou pirrolidinila, cada um deles não substituído, ou substi-tuído em uma ou duas posições por grupos que são, independentemente,alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, haloalquila C1-C4 (em um aspecto,CF3), haloalcóxi C1-C4 (em um aspecto OCF3), hidroxila, hidroxi-alquila C1-C4, amino, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)(alquila C1-C4), -(alquila C1-C6)-C(0)Rn ou NO2; e R4 é H ou metila.

Em ainda outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos de fórmula (XI), assim como intermediá-rios úteis na preparação dos compostos de fórmula (XI), onde R5 é -O-heterocicloalquila, no qual o grupo heterocicloalquila é selecionado de indoli-nila, morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila, e imidazolidinila, cadaum deles não substituído, ou substituído em uma ou duas posições por gru-pos que são, independentemente, alquila CrC4, alcóxi CrC4, halogênio, ha-Ioalquila CrC4 (em um aspecto, CF3), haloalcóxi CrC4 (em um aspectoOCF3), hidroxila, hidroxi-alquila CrC4, amino, -NH(alquila CrC4), -N(alquilaCrC4XaIquiIa CrC4), -(alquila C0-C6)-C(O)Rn ou NO2; e R4 é H ou metila.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos de fórmula (XI), assim como intermediá-rios úteis na preparação de compostos de fórmula (XI), onde R5 é -O-fenila,N(Rg)-(alquila Co- C6)-C(0)-fenila ou -N(Rg)-alquila Co-C4-fenila, nos quais ogrupo fenila é substituído por um ou dois grupos que são, independentemen-te, alquila CrC4, alcóxi CrC4, halogênio, haloalquila CrC4 (em um aspecto,CF3), haloalcóxi CrC4 (em um aspecto OCF3), hidroxila, hidroxi-alquila CrC4, amino, -NH(alquila CrC4), -N(alquila CrC4)(alquila CrC4), -(alquila C0-C6)-C(0)Rii ou NO2; e R4 e R9 são, independentemente, H ou metila.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XI), assim comointermediários úteis na preparação dos compostos da fórmula (XI), onde R4 é H.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos de fórmula (XI), assim como intermediá-rios úteis na preparação de compostos de fórmula (X), onde Rn é alcóxi CrC6, opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos que são, independentemen-te, alcóxi CrC6, amino, -NH(alquila CrC6), -N(alquila CrC6)(alquila CrC6), -(alquila Co-C6)-C(0)N(R9)-heterocicloalquila, ou heterocicloalquila no qual ogrupo de heterocicloalquila é selecionado de pirrolidinila, piperidinila, pipera-zinila, e morfolinila, onde os grupos de heterocicloalquila são opcionalmentesubstituídos por 1, 2, ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio,alquila CrC6, alcóxi CrC6, hidróxi, hidroxi-alquila CrC6, alcoxicarbonila CrC6, CO2H, CF3 ou OCF3.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XI), assim comointermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (XI), onde sãocombinados dois ou mais aspectos entre os descritos anteriormente.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XII), isto é,compostos de fórmula (X) da seguinte fórmula, assim como intermediáriosúteis na preparação dos compostos de fórmula (XII):

<formula>formula see original document page 15</formula>

onde Ri5 é H, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, halogênio, haloalquilaCi-C6 (em um aspecto CF3), haloalcóxi CrC6 (em um aspecto OCF3), hidro-xila, hidróxi-alquila Ci-C4, amino, -NH(alquila CrC6), -N(alquila Ci-C6)(alquilaCrC6), metilsulfona, Sulfonamida-C0-C6 ou NO2, e Ri6 é H ou -0-(alquila C0-CeJ-C(O)Ri ν. Em outro aspecto, Ri5 é H.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XII), assim co-mo intermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (XII), ondeR4 e Rg são, independentemente, H ou metila e Rn é OH.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos de fórmula (XII), assim como intermediá-rios úteis na preparação de compostos de fórmula (XII), onde R4 e Rg são,independentemente, H ou metila e Rn é alcóxi CrC6, opcionalmente substi-tuídos por 1 ou 2 grupos que são, independentemente, alcóxi C1-C4, amino, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), -(alquila C1-C6)-C(0)N(R9)-heterocicloalquila, ou heterocicloalquila no qual o grupo de hete-rocicloalquila é selecionado de aza-biciclo-octila, em algumas modalidades1-aza-biciclo [2,2,2]oct-3-ila ou 8-aza-biciclo [3,2,1]oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, onde nitrogênio aza é opcionalmente substituídopor metila ou etila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, e morfolinila, onde osgrupos heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 gru-pos que são, independentemente, halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hi-dróxi, hidroxi-alquila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, CO2H, CF3 ou OCF3, e R4e Rg são independentemente H ou metila. Em outro aspecto, R4, R9 e Rnsão os definidos anteriormente, e Ri5 é H1 R1 é cloro, R2 é amino e R3 é me·tóxi.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos de fórmula (XII), assim como intermediá-rios úteis na preparação de compostos de fórmula (XII), onde R4 e Rg sãoindependentemente H ou metila e Rn é alcóxi C1-C6, opcionalmente substi-tuído por 1 ou 2 grupos que são, independentemente, alcóxi C1-C4, amino, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), ou heteroarila no qual ogrupo de heteroarila é selecionado de piridila, pirimidila, quinolinila, isoquino-linila, e indolila, onde os grupos de heteroarila são opcionalmente substituí-dos por 1, 2, ou 3 grupos que são, independentemente, halogênio, alquilaC1-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi, hidroxi-alquila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6,CO2H, CF3 ou OCF3; e R4 e Rg são independentemente H ou metila. Em ou-tro aspecto, R4, Rg e Rn são os definidos anteriormente, e R15 é H, Ri é clo-ro, R2 é amino e R3 é metóxi.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese de compostos de fórmula (XII), assim comointermediários úteis na preparação de compostos de fórmula (XII), onde aomenos um entre R4 e Rg é H.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese de compostos de Fórmula (XII), assim co-mo intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula (XII), ondesão combinados dois ou mais aspectos entre os descritos anteriormente.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese de compostos de fórmula (XIII), isto é,compostos de fórmula (X) da seguinte fórmula, assim como intermediáriosúteis na preparação de compostos de fórmula (XIII):

<formula>formula see original document page 17</formula>

onde Ri5 é H, alquila C1C6, alcóxi C1-C6, halogênio, haloalquilaC1-C6 (em um aspecto CF3), haloalcóxi CrC6 (em um aspecto OCF3), hidro-xila, hidróxi-alquila CrC4, amino, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila CrC6)(alquilaC1-C6) ou metilsulfona, Sulfonamida-C0-C6 ou NO2, e Ri6 é H ou -0-(alqüilaC0-C6)-C(O)R11. Em outro aspecto, R15 é H.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese de compostos de fórmula (XIII), assim co-mo intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula (XIII), onde

R4 e Rg são independentemente H ou metila, e Rn é OH, alcóxiC1-C4 (em outro aspecto, alcóxi C1-C3), ou alcóxi C1-C2 -alcóxi CrC3. Emoutro aspecto, R4, R9 e Rn são os definidos anteriormente, e R1 é cloro, R2 éamino e R3 é metóxi.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos de fórmula (XIII), assim como intermediá-rios úteis na preparação de compostos de fórmula (XIII), onde R4 e R9 sãoindependentemente H ou metila, e Rn é alcóxi CrC4, substituído por amino,-NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), aza-biciclo-octila, emalgumas modalidades 1-aza-biciclo [2,2,2]oct-3-ila ou 8-aza-biciclo [3,2,1]oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, onde nitrogênio aza é opcional-mente substituído por metila ou etila, e R4 é H ou metila, pirrolidinila, piperi-dinila, morfolinila, piridila ou -(alquila C0-C6)-C(O)NH-pirid-4-ila. Em outroaspecto, R4, R9 e R11 são os definidos anteriormente, e Ri é cloro, R2 é ami-no e R3 é metóxi.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XIII), assim co-mo intermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (XIII), on-de R4 e R9 são, independentemente, H ou metila e Rn é alcóxi C1-C4, substi-tuído por amino, -NH(alquila C1-C6), ou N(alquila Ci-C6)(ãlquila CrC6). Emoutro aspecto, R4, Rg e Rn são os definidos anteriormente, e Ri é cloro, R2 éamino e R3 é metóxi.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XIII), assim co-mo intermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (XIII), on-de R4 e Rg são, independentemente, H ou metila e Rn é alcóxi CrC4, substi-tuído por pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piridila, ou —(alquila Co-C6)-C(O)NH pirid-4-ila. Em outro aspecto, R4, Rg e Rn são os definidos anteri-ormente, e Ri é cloro, R2 é amino e R3 é metóxi.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese de compostos de fórmula (XIII), assim co-mo intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula (XIII), ondeao menos um entre R4 e Rg é H.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos da Fórmula (XIII), assimcomo intermediários úteis na preparação dos compostos da fórmula (XIII),onde são combinados dois ou mais aspectos entre os descritos anteriormente.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XIV), isto é,compostos de fórmula (X) da seguinte fórmula, assim como intermediáriosúteis na preparação dos compostos de fórmula (XIV):<formula>formula see original document page 19</formula>

onde Ri5 é H, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, halogênio, haloalquilaCrC6 (em um aspecto CF3), haloalcóxi CrC6 (em um aspecto OCF3), hidro-xila, hidróxi-alquila C1-C4, amino, -NH(alquila CrC6), -N(alquila Ci-C6)(alquilaCrC6), metilsulfona, Sulfonamida-C0-C6 ou NO2, e Ri6 é H ou -0-(alquila C0-C6)-C(0)Rh. Em outro aspecto, Ri5 é H.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XIV), assimcomo intermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (XIV),onde R4 e Rg são, independentemente, H ou metila e Rn é OH, alcóxi Ci-C4(em outro aspecto alcóxi Ci-C3) ou alcóxi CrC2 alcóxi Ci-C3. Em outro as-pecto, R4, Rg e Rn são os definidos anteriormente, e Ri é cloro, R2 é aminoe R3 é metóxi. Em mais outro aspecto, ao menos um, dentre R4 e Rg, é H.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos de fórmula (XIV), assim como intermediá-rios úteis na preparação de compostos de fórmula (XIV), onde R4 e Rg sãoindependentemente H ou metila, e Rn é alcóxi CrC4, substituído por amino,-NH(alquila CrC6), -N(alquila CrC6)(alquila CrC6), aza-biciclo-octila, emalgumas modalidades 1-aza-biciclo [2,2,2]oct-3-ila ou 8-aza-biciclo [3,2,1]oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, onde nitrogênio aza é opcional-mente substituído por metila ou etila, e R4 é H ou metila, pirrolidinila, piperi-dinila, morfolinila, piridila ou -(alquila C0-C6)-Ç(O)NH-pirid-4-ila. Em outroaspecto, R4, Rg e Rn são os definidos anteriormente, e Ri é cloro, R2 é ami-no e R3 é metóxi.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XIV), assimcomo intermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (XIV),onde R4 e R9 são, independentemente, H ou metila e Rn é alcóxi C1-C4,substituído por amino, -NH(alquila Ci-C6), ou N(alquila Ci-C6)(alquila CrC6).Em outro aspecto, R4, Rg e Rn são os definidos anteriormente, e Ri é cloro,R2 é amino e R3 é metóxi.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XIV), assimcomo intermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (XIV),onde R4 e R9 são, independentemente, H ou metila e Rn é alcóxi Ci-C4,substituído por pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piridila, ou —(alquila Co-C6)-C(0)NH NH-pirid-4-ila. Em outro aspecto, R4, Rg e Rn são os definidosanteriormente, e Ri é cloro, R2 é amino e R3 é metóxi.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese de compostos de fórmula (XIV), assim co-mo intermediários úteis na preparação de compostos de fórmula (XIV), ondeao menos um entre R4 e Rg é H.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos da Fórmula (XIV), assimcomo intermediários úteis na preparação dos compostos da fórmula (XIV),onde são combinados dois ou mais aspectos entre os descritos anteriormente.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XV), isto é,compostos de fórmula (X) da seguinte fórmula, assim como intermediáriosúteis na preparação dos compostos de fórmula (XV):

<formula>formula see original document page 20</formula>

na qual η tem valor igual a 1 ou 2.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XV), assim co-mo intermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (XV), ondeR4 é H ou metila e Rn é OH, alcóxi CrC4 (em outro aspecto alcóxi CrC3) oualcóxi Ci-C2 alcóxi C1-C3. Em outro aspecto, R4, Rn são os definidos anteri-ormente, e Ri é cloro, R2 é amino e R3 é metóxi. Em mais outro aspecto, aomenos um, dentre R4 e Rg, é H.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos de fórmula (XV), assim como intermediá-rios úteis na preparação de compostos de fórmula (XV), onde R4 e R9 sãoindependentemente H ou metila, e Rn é alcóxi CrC4, substituído por amino,-NH(alquila CrC6), -N(alquila CrC6)(alquila CrC6), aza-biciclo-octila, emalgumas modalidades 1-aza-biciclo [2,2,2]oct-3-ila ou 8-aza-biciclo [3,2,1 ]oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, onde nitrogênio aza é opcional-mente substituído por metila ou etila, e R4 é H ou metila, pirrolidinila, piperi-dinila, morfolinila, piridila ou -C(0)NH-pirid-4-ila. Em outro aspecto, R4, Rg eR11 são os definidos anteriormente, e Ri é cloro, R2 é amino e R3 é metóxi.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos de fórmula (XV), assim co-mo intermediários úteis na preparação dos compostos de fórmula (XV), ondeR4 e R9 são, independentemente, H ou metila e Rn é alcóxi CrC4, substituí-do por amino, -NH(alquila CrC6), ou N(alquila CrC6)(alquila CrC6). Em ou-tro aspecto, R4, R9 e Rn são os definidos anteriormente, e Ri é cloro, R2 éamino e R3 é metóxi.

Em mais outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos de fórmula (XV), assim como intermediá-rios úteis na preparação de compostos de fórmula (XV), onde R4 é H ou me-tila, e Rn é alcóxi CrC4, substituído por aza-biciclo-octila, em algumas mo-dalidades 1-aza-biciclo [2,2,2]oct-3-ila ou 8-aza-biciclo [3,2,1]oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, onde nitrogênio aza é opcionalmente substi-tuído por metila ou etila, e R4 é H ou metila, pirrolidinila, piperidinila, morfoli-nila, piridila ou -(alquila C0-C6)-C(O)NH-pirid-4-ila). Em outro aspecto, R4, Rge Rn são como definidos anteriormente, e Ri é cloro, R2 é amino e R3 é me-tóxi.Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese dos compostos da Fórmula (XV), assimcomo intermediários úteis na preparação dos compostos da fórmula (XV),onde são combinados dois ou mais aspectos entre os descritos anteriormente.

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou processospara síntese de compostos, assim como intermediários úteis na preparaçãode compostos, de acordo com quaisquer das fórmulas (Χ), (XI), (XII), (XIII),(XIV) ou (XV), nos quais Ri, R2 e R3 são orientados no anel fenílico comosegue:

<formula>formula see original document page 22</formula>

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou processospara síntese de compostos, bem como intermediários úteis na preparaçãode compostos, de acordo com quaisquer das fórmulas (Χ), (XI), (XII), (XIII),(XIV) ou (XV), nos quais a ligação 3 tem configuração "S", enquanto a Iiga-ção 4 tem configuração "R".

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou processospara síntese de compostos, assim como intermediários úteis na preparaçãode compostos, de acordo com quaisquer das fórmulas (Χ), (XI), (XII), (XIII),(XIV) ou (XV), nos quais R1, R2 e R3 são orientados no anel fenílico comosegue:

<formula>formula see original document page 22</formula>

e a ligação 3 tem configuração "S", enquanto a ligação 4 temconfiguração "R".

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou processospara síntese de compostos, bem como intermediários úteis na preparaçãode compostos, de acordo com quaisquer das fórmulas (Χ), (XI), (XII), (XIII)1(XIV) ou (XV), nos quais a ligação 3 tem configuração "R", enquanto a liga-ção 4 tem configuração "S".

Em outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou processospara síntese de compostos, assim como intermediários úteis na preparaçãode compostos, de acordo com quaisquer das fórmulas (Χ), (XI), (XII), (XIII),(XIV) ou (XV), nos quais R1l R2 e R3 são orientados no anel fenílico comosegue:

<formula>formula see original document page 23</formula>

e a ligação 3 tem configuração "R", enquanto a ligação 4 temconfiguração "S".

Em mais outro aspecto, a invenção fornece métodos e/ou pro-cessos para síntese de compostos, bem como intermediários úteis no prepa-ro de compostos de fórmula (X), nos quais Ri é cloro; R2 é amino; R3 é me-tóxi; R4 é H, e R1, R2 e R3 têm a seguinte orientação no anel fenílico:

<formula>formula see original document page 23</formula>

L é uma -(alquila C3-C5)- onde um carbono pode ser substituídopor -N(R9)-, ou -(alquila C2-C6)-C(0)-. Em mais um aspecto, R1, R2 e R3 sãodefinidos e orientados no anel fenílico como descrito anteriormente, R4 se-gue a definição anterior e R5 é -O-heterocicloalquila, onde o grupo heteroci-cloalquila é selecionado de aza-biciclo-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo [2,2,2]-oct-3-ila ou 8-aza-biciclo[3,2,1]-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila,aza-biciclo-decila, onde o nitrogênio aza é opcionalmente substituído pormetila ou etila, piperidinila, piperazinila e pirrolidinila, nos quais os grupospiperidinila, piperazinila e pirrolidinila não são substituídos, ou são substituí-dos em uma ou duas posições por grupos que são, independentemente, al-quila C1-C4, alcóxi C1-C4, halogênio, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4, hi-droxila, hidróxi-alquila C1-C4, amino, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)(alquila CrC4), -(alquila C0-C6)-C(O)Rn ou NO2, onde

R11 é um alcóxi CrC6, opcionalmente substituído por 1 ou 2 gru-pos que são, independentemente, alcóxi Ci-C4, amino, -NH(alquila CrC6), -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)N(R9)-heterocicloalquilaou heterocicloalquila, onde o grupo heterocicloalquila é selecionado de aza-biciclo-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo-[2,2,2]-oct-3-ila ou 8-aza-biciclo-[3,2,1]-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, onde o nitrogê-nio aza é opcionalmente substituído por metila ou etila, e R4 é H ou metila,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, nos quais os grupos hete-rocicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos que são,independentemente, halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, -CO2H, CF3 ou OCF3.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese de compostos, assim como intermediáriosúteis na preparação de compostos de fórmula (X), onde

R1 é cloro; R2 é amino; R3 é metóxi; R4 é H, e R1, R2 e R3 têm aseguinte orientação no anel fenílico:

L é uma -(alquila C3-C5)- onde um carbono pode ser substituídopor -N(Rg)-, ou -(alquila C2-C6)-C(0)-. Em mais um aspecto, R1, R2 e R3 sãodefinidos e orientados no anel fenílico como descrito anteriormente, R4 se-gue a definição anterior e Rs é heterocicloalquila, que é selecionada de aza-biciclo-octila, em certas modalidades 1-aza-biciclo-[2,2,2]-oct-3-ila ou 8-aza-biciclo-[3,2,1]-oct-3-ila, aza-biciclo-nonila, aza-biciclo-decila, onde o nitrogê-nio aza é opcionalmente substituído por metila ou etila.

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese de compostos de fórmula (X), assim comointermediários úteis na preparação de compostos de fórmula (X), onde

R1 é cloro; R2 é amino; R3 é metóxi; R4 é H, e R1, R2 e R3 têm aseguinte orientação no anel fenílico:<formula>formula see original document page 25</formula>

L é uma -(alquila C3-C5)- onde um carbono pode ser substituídopor -N(R9)-, ou -(alquila C2-C6)-C(0)-. Em mais um aspecto, Ri, R2 e R3 sãodefinidos e orientados no anel fenílico como descrito anteriormente, R4 se-gue a definição anterior e R5 é -N(R9)-alquila C0-C4-arila ou -N(R9)-(alquilaC0-C6)-C(O)-arila, onde o grupo arila não é substituído, ou é substituído emuma ou mais posições possíveis por alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halogênio,haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, hidroxila, hidroxialquila, amino, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -(alquila C(TC6)-C(O)R11ou NO2. Em mais outro aspecto, o grupo arila é uma fenila substituída por -(alquila C(TC6)-C(O)R11 e opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos inde-pendentemente selecionados de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halogênio, CF3,OCF3, hidroxila, hidroxialquila, amino, -NH(alquila C1-C4), -N(alquila C1-C4)(alquila C1-C4) ou NO2, onde

R11 é um alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído por 1 ou 2 gru-pos que são, independentemente, alcóxi C1-C4, amino, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila CrC6)(alquila C1-C6), -(alquila C0-C6)-C(O)N(R9)-heterocicloalquilaou heterocicloalquila, onde o grupo heterocicloalquila é selecionado de pirro-lidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila, nos quais os grupos heteroci-cloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos que são, in-dependentemente, halogênio, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi, hidroxi-alquila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6, -CO2H, CF3 ou OCF3. Em um aspecto ogrupo -(C0-C6 alquil)-C(0)R11 está ligado à posição 4 do anel fenílico.

Em mais outro aspecto, a orientação das ligações 3 e 4 de umcomposto, feitas de acordo com métodos e/ou processos da invenção, é aseguinte:

<formula>formula see original document page 25</formula>Em mais outro aspecto, a orientação das ligações 3 e 4 de umcomposto, feitas de acordo com métodos e/ou processos da invenção, é aseguinte:

<formula>formula see original document page 26</formula>

A invenção oferece ainda métodos para tratamento de emese,dispepsia, gastroparesia, constipação, pseudo-obstrução intestinal, refluxogastroesofágico ou íleo pós-operatório, que consistem na administração deuma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto ou sal, de acor-do com a fórmula (X)1 sintetizado de acordo com os métodos e/ou processosda invenção, a um paciente com necessidade de tal tratamento.

A presente invenção fornece métodos e/ou processos para sín-tese de compostos que são mais suscetíveis à degradação por esterase sé-rica e/ou citosólica que a cisaprida, evitando assim os efeitos adversos as-sociados ao metabolismo pelo citocromo P450.

Vantajosamente, os compostos terapêuticos sintetizados de a -cordo com os métodos e/ou processos da presente invenção são estáveis naarmazenagem, mas têm meia-vida relativamente curta no ambiente fisiológi-co; assim sendo, os compostos da presente invenção podem ser usadoscom uma menor incidência de efeitos colaterais e toxicidade.

Em um aspecto preferível da presente invenção, são fornecidoscompostos estereoisoméricos terapêuticos sintetizados de acordo com osmétodos e/ou processos da presente invenção, úteis no tratamento da doen-ça do refluxo gastroesofágico e que contêm um grupo éster, que é suscetívelà degradação por esterase, decompondo assim o composto e facilitando suaremoção eficiente do indivíduo sob tratamento. Em um aspecto preferível, oscompostos estereoisoméricos terapêuticos são metabolizados pelo sistemade destoxificação de fármaco da Fase I.

Um aspecto adicional da presente invenção está relacionado aosprodutos de decomposição (preferivelmente produtos de decomposição me-tabólica, isto é, metabolitos, geralmente ácidos dos ésteres originais) quesão formados quando os compostos terapêuticos sintetizados de acordocom os métodos e/ou processos da presente invenção sofrem a ação deesterases. A presença desses produtos de decomposição na urina ou nosoro pode ser usada para monitorar a taxa de eliminação dos compostosterapêuticos do paciente.

A degradação dos compostos sintetizados de acordo com osmétodos e/ou processos da presente invenção por esterases é particular-mente vantajosa para o metabolismo do fármaco, porque essas enzimas sãodistribuídas ubiqüitariamente e sua atividade não é dependente da idade,sexo ou estado da doença na mesma proporção que do metabolismo oxida-tivo hepático do fármaco.

A presente invenção fornece, ainda, métodos para tratamento dedoenças, como a doença do refluxo gastroesofágico, métodos esses queconsistem na administração de quantidades terapeuticamente eficientes depelo menos um equivalente estereoisomérico estrutural e/ou funcional dacisaprida a um indivíduo com necessidade de tratamento. Em um aspectoespecífico, a presente invenção fornece equivalentes estereoisoméricos es-truturais e/ou funcionais da cisaprida e composições farmacêuticas dessescompostos esterificados.

A presente invenção fornece, ainda, materiais e métodos para otratamento de emese e de outros distúrbios, incluindo, mas não limitados a,dispepsia, gastroparesia, constipação e pseudo-obstrução intestinal e, aomesmo, tempo reduz substancialmente os efeitos adversos associados àadministração da cisaprida.

Em um aspecto preferível da presente invenção, são fornecidosmétodos e/ou processos para síntese de compostos estereoisoméricos tera-pêuticos, úteis no tratamento de doença do refluxo gastroesofágico, dispep-sia, gastroparesia, constipação, íleo pós-operatório e pseudo-obstrução in-testinal, e que contêm um grupo éster, que sofre a ação de esterases, de-compondo assim o composto, e facilitando sua remoção eficiente do indiví-duo em tratamento.

A presente invenção fornece ainda métodos para síntese dosseus compostos exclusivos e vantajosos. Particularmente, são ensinadosmétodos de produção e purificação desses compostos estereoisoméricos.Os métodos para a adição dessas porções de ésteres e para a produção epurificação de estereoisômeros são bem-conhecidos dos especialistas, po-dendo ser realizados sem dificuldade com os métodos aqui fornecidos.

Compostos preferíveis

Em ainda mais um aspecto, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese de estereoisômeros isolados do CompostoI, assim como intermediários úteis na preparação de estereoisômeros, quecontêm três centros quirais.

<formula>formula see original document page 28</formula>

Éster de 1-azabicíclo[2.2.2]oct-3-ila de ácido 6-[4-(-Amino-5-cloro-2-metóxi-benzoÍlamino)-3-metóxi-piperidin-1-ila]-hexanoíco

Composto I

Dois dos centros quirais existem na cisaprida e na norcisaprida,e estão na configuração eis nos fármacos ativos:

<formula>formula see original document page 28</formula>

Assim, a norcisaprida farmaceuticamente ativa, por exemplo, é uma misturaracêmica dos dois enantiômeros cis:

<formula>formula see original document page 28</formula>Em um aspecto, a presente invenção está especificamente rela-cionada ao fornecimento de métodos e/ou processos para síntese de com-postos com uma configuração específica no terceiro centro quiral, na porçãoquinuclidinol, assim como intermediários úteis para o preparo destes com-postos. Esse grupo é eliminado na conversão para o metabolito ácido aquidenominado ± Composto II:

<formula>formula see original document page 29</formula>

Composto II

Enquanto os estereoisômeros do Composto I podem ser sinteti-zados através da conjunção de quinuclidinol R ou S a norcisaprida (+) ou (-),dando origem aos Compostos III, IV, V e VI, abaixo são descritos métodospreferenciais, sem o uso de uma base cisaprida.

<formula>formula see original document page 29</formula>

Éster de 1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ila de ácido (3R,4S,3'R)-6-[4-(4-amino-5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ila]-hexanóicocomposto III: (-)(R)-composto I

<formula>formula see original document page 29</formula>

Éster de 1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ila de ácido (3S,4R,3'R)-6-[4-(4-amino-5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1-ila]-hexanóicocomposto IV: (+)(R)-composto I<formula>formula see original document page 30</formula>

Éster de 1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ila de ácido (3R,4S,3'R)-6-[4-(4-amino-5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-3-metóxi-piperMcomposto V: (-)(S)-composto

<formula>formula see original document page 30</formula>

Éster de 1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ila de ácido (3R,4S,3'R)-6-[4-(4-amino-5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-3-metóxi-piperidin-1 -ila]-hexanóico

composto VI: (+)(S)-composto I

Em um aspecto preferencial, a presente invenção fornece méto-dos e/ou processos para síntese de compostos isolados estereoisomerica-mente, assim como intermediários úteis no preparo destes compostos, ecomposições incluindo tais compostos. As formas estereoisoméricas isola-das dos compostos sintetizados de acordo com métodos e/ou processos dainvenção são substancialmente livres das outras formas (isto é, em excessoestereoisomérico). Em outras palavras, as formas "R" dos compostos sãosubstancialmente livres das formas "S" dos compostos e estão, assim, emexcesso estereomérico sobre as formas "S". Já as formas "S" dos compostossão substancialmente livres das formas "R" dos compostos e estão, assim,em excesso estereomérico sobre as formas "R". Em um aspecto da inven-ção, as formas estereoisoméricas isoladas dos compostos sintetizados deacordo com métodos e/ou processos da invenção estão em ao menos 80%de excesso estereoisomérico. Em um aspecto preferencial da invenção, oscompostos sintetizados de acordo com métodos e/ou processos da invençãoestão em ao menos 90% de excesso estereoisomérico. Em um aspecto maispreferencial da invenção, os compostos sintetizados de acordo com métodose/ou processos da invenção estão em ao menos 95% de excesso estereoi-somérico. Em um aspecto ainda mais preferencial da invenção, os compos-tos sintetizados de acordo com métodos e/ou processos da invenção estãoem ao menos 97,5% de excesso estereoisomérico. No aspecto mais prefe-rencial da invenção, os compostos sintetizados de acordo com métodos e/ouprocessos da invenção estão em ao menos 99% de excesso estereoisoméri-co. Similarmente, as formas "(+)" e "(-)" dos compostos são também forneci-das em excesso estereoisomérico.

Como descrito neste documento, os vários estereoisômeros sin-tetizados de acordo com métodos e/ou processos desta invenção têm pro-priedades particulares inesperadas que, vantajosamente, podem ser usadaspara adaptar o tratamento a um conjunto específico de circunstâncias. As-sim, compostos contendo, por exemplo, o isômero (3'R) da porção quinucli-dinol do éster, isto é, os compostos Ill e IV, são rapidamente metabolizadospor esterases no plasma humano, enquanto os compostos contendo o isô-mero (3'S) do quinuclidinol, isto é, os compostos V e VI, sofrem um metabo-lismo muito mais lento.

Assim, os isômeros (3'R) do composto I podem ser usadosquando é preferível um tempo curto de ação, por exemplo, na estimulaçãoda motilidade gástrica em um episódio agudo, como uma administração pul-sátil a pacientes com gastroparesia aguda ou refluxo gastroesofágico agudo.

Outra vantagem do metabolismo rápido por esterases para metabolitossubstancialmente menos ativos, isto é, o composto II, é a probabilidade mui-to baixa de interações medicamentosas e toxicidade. Portanto, esses isôme-ros (R) de ação de curta duração podem ser usados com vantagem comoformulação intravenosa no tratamento de refluxo gastroesofágico em recém-nascidos prematuros, que notoriamente não são capazes de metabolizarfármacos como os adultos, já que seu sistema CYP450 não está completa-mente desenvolvido. Nesses recém-nascidos, um fármaco de metabolismorápido por outro sistema que não o CYP450, ou seja, por esterases, é umagrande vantagem. Por outro lado, os isômeros (3'S) do composto I sintetiza-dos de acordo com métodos e/ou processos desta invenção são mais bem-usados em situações crônicas das mesmas doenças, por exemplo na gas-troparesia em pacientes diabéticos ou pacientes de câncer sob opiáceos, ouno refluxo gastroesofágico crônico em pacientes que necessitam de trata-mento constante.

Além das diferenças em seu destino metabólico, esses isômerosseparados também têm afinidades diferentes pelo receptor 5-HT4, sugerindoassim atividades também diferentes, e portanto usos terapêuticos diferentes.

Assim, em uma ordem decrescente de afinidade para o receptor 5-HT4, osisômeros podem ser classificados na seguinte ordem (em parênteses estãoos valores da constante de ligação Ki): composto IV (1,4nM), composto Vl(3,4nM), composto Ill (28nM) e composto V (72nM). Esses experimentos deligação foram realizados com o método de deslocamento por marcação ra-dioativa descrito na literatura padrão e são facilmente reproduzíveis por pes-soas capacitadas no campo da biologia molecular.

Como conclusão dessas considerações: quando as posições 3 e4 são eis, uma em relação à outra, o composto I é uma mistura de 4 isôme-ros, formados por 2 pares de enantiômeros. O primeiro par de enantiômerosé (+)(R)-composto I e (-)(S)-composto I (compostos IV e V, respectivamen-te), e o segundo par de enantiômeros é (-)(R)-composto I e (+)(S)-composto(compostos Ill e VI, respectivamente). Em cada par enantiomérico, cadaenantiômero separado tem diferentes propriedades com relação tanto a suataxa de hidrólise por esterases quanto à sua afinidade no receptor 5-HT4.

Essas propriedades diferentes dão a eles, separadamente, usos terapêuti-cos vantajosos que não são similares, isto é, que são específicas para cadaisômero, e que não são aplicáveis à mistura racêmica. Essas diferenças deafinidade no receptor e de taxas metabólicas não são previsíveis, nem épossível analisar essas propriedades durante o teste da mistura racêmica.

Outro aspecto da invenção inclui um método para síntese de umcomposto de fórmula ΙI'<formula>formula see original document page 33</formula>

que é a conversão de um composto de fórmula (Γ).

<formula>formula see original document page 33</formula>

ou de seu sal em um composto de fórmula (ΙΓ) ou seu sal, res-pectivamente, onde Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é selecio-nado em um grupo composto por hidrogênio e um grupo de proteção de ni-trogênio (onde grupos de proteção de N normalmente usados e conhecidospodem ser utilizados, por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (preferencialmente Xi e X2são benzila), e R é alquila (Ci-C8), preferencialmente alquila (CrC4), ou,mais preferencialmente, etila. Em outra modalidade, Xi e X2 não são, ambos,benzila.

Os compostos da invenção compreendem compostos de fórmula

<formula>formula see original document page 33</formula>

ou sais do mesmo, onde X1 é um grupo de proteção de nitrogê-nio e X2 é selecionado em um grupo composto por hidrogênio e um grupode proteção de nitrogênio (onde grupos de proteção de N normalmente usa-dos e conhecidos podem ser utilizados, por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (prefe-rencialmente X1 e X2 são benzila), e R é alquila (CrC8), preferencialmentealquila (C1-C4), ou, mais preferencialmente, etila. Em outra modalidade, Xi eX2 não são, ambos, benzila.Outro aspecto da invenção inclui um método para síntese de umcomposto de fórmula ΙΙI'

<formula>formula see original document page 34</formula>

que compreende o tratamento do composto de fórmula (ΙI')

<formula>formula see original document page 34</formula>

com um hidróxido de metal álcali ou hidreto (por exemplo, Na-OH, KOH, hidreto de sódio ou potássio, hidreto de alumínio lítio, etc.) pararesultar no composto de fórmula (ΙΙΓ), onde Xi é um grupo de proteção denitrogênio e X2 é selecionado em um grupo composto por hidrogênio e umgrupo de proteção de nitrogênio (onde grupos de proteção de N normalmen-te usados e conhecidos podem ser utilizados, por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (prefe-rencialmente Xi e X2 são benzila), e R é alquila (Ci-Ce), preferencialmentealquila (C1-C4), ou, mais preferencialmente, etila. Em outra modalidade, Xi eX2 não são, ambos, benzila.

Fomos surpreendidos com uma descoberta em experimentos com

<formula>formula see original document page 34</formula>

pois o uso de ao menos 12 equivalentes de KOH e excesso 8vezes maior de álcool isopropílico sob refluxo na reação de hidrólise resultaem virtualmente uma conversão de 100%, sem impurezas. O uso de quanti-as inferiores de KOH (por exemplo, 5 e 10 eq) resultou em conversões ape-nas na faixa 83-98%, com taxa de impurezas entre 1,9% e 7,3%.

Os compostos da invenção compreendem compostos de fórmula<formula>formula see original document page 35</formula>

e ou seu sal, onde X1 é um grupo de proteção de nitrogênio e X2é selecionado em um grupo composto por hidrogênio e um grupo de prote-ção de nitrogênio (onde grupos de proteção de N normalmente usados econhecidos podem ser utilizados, por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (preferencialmente Xie X2 são benzila). Em outra modalidade, Xi e X2 não são, ambos, benzila.

Outro aspecto da invenção inclui um método para síntese de umcomposto de fórmula III"

<formula>formula see original document page 35</formula>

incluindo a) a união de um composto de fórmula III'

<formula>formula see original document page 35</formula>

com um agente de resolução quiral (por exemplo, ácido tartárico,ácido mandélico, ácido de Mosher, ácido canforsulfônico, etc.) para resultarem um sal quiral de III" e isolando o sal quiral de IN";

b) a recristalização opcional do produto de a); e

c) a união do produto de a) ou b) com uma base para resultar nocomposto para a fórmula III";

onde X1 é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é seleciona-do em um grupo composto por hidrogênio e um grupo de proteção de nitro-gênio (onde grupos de proteção de N normalmente usados e conhecidospodem ser utilizados, por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (preferencialmente ΧΊ e X2são benzila). Em outra modalidade, Xi e X2 não são, ambos, benzila.Preferencialmente, neste aspecto da invenção, o agente de re-solução quiral é ácido(+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico e o sal quiral de Ill' é umsal de (3S,4R)-enantiômero (+)-2,3-dibenzoil-D- tartrato.

Foi uma surpresa descobrir que o uso do sal quiral de ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico, preferencialmente em quantidade de um equivalen-te para dois equivalentes de composto da estrutura Ill', apresenta rendimen-tos melhorados quando comparado a outros agentes de resolução quirais. Ouso de um equivalente de (+)-2,3-dibenzoil-D-ácido tartárico com dois equi-valentes de III1 resulta em um rendimento mais do que três vezes maior doque aquele obtido com um equivalente de ácido (+)-2,3-dibenzoil-D- tartáricomisturado a dois equivalentes de Ill1. Assim, em uma modalidade preferenci-al da síntese do composto de fórmula III", são usados um equivalente deagente de resolução quiral (preferencialmente ácido(+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico) e dois equivalentes do composto de fórmula IIl'.

Em outro aspecto, a invenção inclui o composto de fórmula III"

<formula>formula see original document page 36</formula>

e sais do mesmo, onde Xi é um grupo de proteção de nitrogênioe X2 é selecionado em um grupo composto por hidrogênio e um grupo deproteção de nitrogênio (onde grupos de proteção de N normalmente usadose conhecidos podem ser utilizados, por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila;

N-BoC; N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (preferencialmenteXi e X2 são benzila). Em outra modalidade, Xi e X2 não são, ambos, benzila.

Outro aspecto da invenção inclui um método para síntese de umcomposto de fórmula IV'

<formula>formula see original document page 36</formula>

que inclui a mistura de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 37</formula>

com uma 6-haloexanoato de alquila (C1-C8) (onde o elementohalo é preferencialmente bromo) para resultar em um composto de fórmula(IV'), onde R' é alquila (CrC8) (preferencialmente etila) e Xi é um grupo deproteção de nitrogênio e X2 é selecionado em um grupo composto por hidro-gênio e um grupo de proteção de nitrogênio (onde grupos de proteção de Nnormalmente usados e conhecidos podem ser utilizados, por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (preferencialmente Xi e X2 são benzila). Em outra modalida-de, X1 e X2 não são, ambos, benzila.

Em outro aspecto, a invenção inclui o composto de fórmula IV'

<formula>formula see original document page 37</formula>

e sais do mesmo, onde R' é alquila (CrC8) (preferencialmenteetila) e Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é selecionado em umgrupo composto por hidrogênio e um grupo de proteção de nitrogênio (ondegrupos de proteção de N normalmente usados e conhecidos podem ser Litili-zados, por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (preferencialmente X1 e X2 são benzi-la). Em outra modalidade, Xi e X2 não são, ambos, benzila.

Em outro aspecto, a invenção inclui um método para síntese deum composto de fórmula V'

<formula>formula see original document page 37</formula>

através da combinação de um composto de fórmula IV1<formula>formula see original document page 38</formula>

com (R)-quinuclidin-3-ila e um ácido de Lewis (por exemplo, umtetraalcóxido de titânio (por exemplo, Ti(OiPr)4 (tetraisopropóxido de titânio)e Ti(OEt)4 (tetraetóxido de titânio)), TsOH (ácido toluenossulfônico), K2CO3,e cat. DMAP (4-dimetilaminopiridina catalítica)) em um solvente orgânico(por exemplo, tolueno), onde R' é alquila (CrC8) (preferencialmente etila) eX1 é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é selecionado em um grupocomposto por hidrogênio e um grupo de proteção de nitrogênio (onde gruposde proteção de N normalmente usados e conhecidos podem ser utilizados,por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (preferencialmente X1 e X2 são benzi-la). Em outra modalidade, Xi e X2 não são, ambos, benzila.

Em outro aspecto, a invenção inclui o composto de fórmula V'

<formula>formula see original document page 48</formula>

e sais do mesmo, onde Xi é um grupo de proteção de nitrogênioe X2 é selecionado em um grupo composto por hidrogênio e um grupo deproteção de nitrogênio (onde grupos de proteção de N normalmente usadose conhecidos podem ser utilizados, por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila;N-BoC; N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (preferencialmenteXi e X2 são benzila). Em outra modalidade, Xi e X2 não são, ambos, benzila.

Outro aspecto da invenção inclui um método para síntese de umcomposto de fórmula Vl'

<formula>formula see original document page 48</formula>

sintetizado através da remoção dos grupos Xi e X2 de um com-posto de fórmula V1

<formula>formula see original document page 39</formula>

onde Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é seleciona-do em um grupo composto por hidrogênio e um grupo de proteção de nitro-gênio (onde grupos de proteção de N normalmente usados e conhecidospodem ser utilizados, por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila; N-BoC; N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (preferencialmente Xi e X2são benzila). Em outra modalidade, Xi e X2 não são, ambos, benzila.

Em uma modalidade preferencial deste aspecto da invenção, Xie X2 são benzila e são removidos por meio de tratamento de V' com H2/Pd/Cou formato de amônio/Pd) para resultar em 6-[(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-1-ila] hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila. Fomos surpreendi-dos ao descobrir, pela hidrogenação com H2/Pd/C, que este método oferecevantagens significativas sobre outros métodos de desbenzilação utilizando,por exemplo, formato de amônio. Estes métodos são freqüentemente com-plicados e exigem purificação de coluna de sílica-gel para remoção de rea-gentes (por exemplo, formato de amônio), o que é impraticável para produ-ção em grande escala. A hidrogenação com H2/Pd/C é um processo bastan-te limpo que não requer purificação de coluna.

Em outro aspecto, a invenção inclui um método para síntese de6-[(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-1-ila] hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila (VII1) com adição de um composto de fórmula Vl1

<formula>formula see original document page 39</formula>

com ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzóico. Preferencialmen-te, esta mistura é com EDCI (1-etila-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida),HOBt (l-hidroxbenzotriazol), HOSU (N-hidroxissucinimida), HONB (N-hidróxi-5-norbeno-endo-2,3-dicarboxamida), cloroformiato de isobutila, cloreto depivaloíla ou, DCC (diciclohexilcarbodiimida). Mais preferencialmente estamistura será com hálido pivaloíla (preferencialmente cloreto pivaloíla). Des-cobriu-se inesperadamente que o cloreto de pivaloíla gerava um perfil dereação significativamente mais limpo e um produto mais fácil de purificarcomparado a outros agentes acilantes. O resultado é um rendimento maior epureza significativamente maior do composto comparado a métodos queempregam outros agentes acilantes.

Os compostos de fórmulas I', II', III', III", IVI, V', e Vl1 são todosintermediários úteis na produção de 6-[(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-ila] hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila.

Em outro aspecto, a invenção inclui combinações dos seguintesmétodos. Para fins deste documento, um método descrito como X-Y é ummétodo que inclui a combinação de síntese de um composto de fórmula "X"seguido de um método de síntese de um composto de fórmula "Y" e, simi-larmente, X-Y-Z é o método X-Y seguido por um método de síntese de com-posto de fórmula "Z," etc. Assim, este aspecto da invenção inclui, entre ou-tros, métodos I-ΙI, II'-III', III"-III"-IV', IV-V', V-Vl', VI'-VII', I',II'-III', ΙΙ'-ΙΙΙ'-ΙΙΙ",III-III",IV', III"-IV-V', IV-V-VI', V-Vl'-VII, IIΙ,III, II'-III'-III"-IV', ΙΙΙ',III"-IV'-V',III"-IV'-V'-VI', e IV-V'-VI'-VII'.

Outro aspecto da invenção inclui um método para preparo de 6-

[(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-ila] hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ilaou sal do mesmo, que inclui:

1)a conversão opcional de um composto de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 40</formula>

em um sal , onde R é alquila (CrCe) (preferencialmente alquila(C1-C6)1 alquila (C1-C4), ou etila);

2) a conversão do composto da fórmula (Γ) ou seu sal emum composto de fórmula (II')<formula>formula see original document page 41</formula>

ou seu sal, onde Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 éselecionado em um grupo composto por hidrogênio e um grupo de proteçãode nitrogênio (onde grupos de proteção de N normalmente usados e conhe-cidos podem ser utilizados, por exemplo, N-benzila; N-nitrobenzila; N-BoC;N-óxido; N-parametoxibenzila; N-benzilsulfonila) (preferencialmente Xi e X2são benzila).

3) o tratamento do composto de fórmula (II1) com um hidró-xido de metal álcali ou hidreto (por exemplo, NaOH, KOH1 hidreto de sódioou potássio, hidreto de alumínio lítio, etc.) para resultar em um composto defórmula (Ill')

<formula>formula see original document page 41</formula>

4) a produção de um sal quiral de Ill1 ao tratar o compostode fórmula (III1) com agente de resolução quiral (por exemplo, ácido tartárico,ácido mandélico, ácido de Mosher, ácido canforsulfônico, etc.), ou preferen-cialmente, ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico para resultar em sal quiral (porexemplo, sal (3S,4R)-enantiômero (+)-2,3-dibenzoil-D-tartrato quando áci-do(+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico é o agente de resolução quiral)) e isolando oisômero eis da fórmula ΙΙΓ produzida

5) a recristalização opcional do produto de 4;

6) a basificação do produto 4 ou 5 para obter a base livredo produto 4 ou 5;

7) a mistura de produto 6 com um 6-halohexanoato de al-quila (Ci-C8) (onde o halo é preferencialmente bromo) para resultar em umcomposto de fórmula (IV')<formula>formula see original document page 42</formula>

onde R1 é alquila (Ci-C8) (preferencialmente etila);

8) o tratamento do produto de 7 com (R)-quinuclidin-3-ila eum ácido de Lewis (por exemplo, um tetraalcóxido de titânio (por exemplo,Ti(OiPr)4 ((tetraisopropóxido de titânio) e Ti(OEt)4 (tetraetóxido de titânio)),TsOH (para ácido toluenossulfônico), K2CO3, e cat. DMAP (4-dimetilaminopiridina catalítica)) em um solvente orgânico (por exemplo, tolu-eno) para resultar em um composto de fórmula (V1)

<formula>formula see original document page 42</formula>

9) a desproteção do grupo 4-amino do produto de 8 (porexemplo, com H2/Pd/C ou formato de amônio/Pd, por exemplo) para resultarem 6-[(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-ila] hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila;

10) a acilação do produto de 9 com ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzóico (por exemplo, com EDCI (1-etila-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida); HOBt (l-hidroxibenzotriazol); HOSU (N-hidroxissuccinimida);HONB (N-hidróxi-5-norbena-endo-2,3-dicarboxamida); cloroformiato de iso-butila; cloreto de pivaloíla; DCC (diciclohexilcarbodiimida)) para resultar em6-[(3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidina-1-ila]hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila;

11) a conversão opcional do produto de 10 em um sal.

Outro aspecto da invenção é o processo para preparo de 6-[(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-ila] hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ilaou um sal do mesmo, que inclui:

1) a conversão de um composto que é 4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 43</formula>

em um sal;

2) a conversão do sal de 4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila em carboxilato de 4-(difenilamino)-3-metoxipiperidina-1-etila

<formula>formula see original document page 43</formula>

3) o tratamento do 4-(difenilamino)-3-metoxipiperidÍna-1-carboxilato de etila com um hidróxido metal álcali ou hidreto para resultar em3-metóxi-N,N-difenilpiperidin-4-amina

<formula>formula see original document page 43</formula>

4) a produção de um sal quiral de 3-metóxi-N,N-difenilpiperidin-4-amina com o tratamento de 3-metóxi-N,N-difenilpiperidin-4-amina com um agente de resolução quiral, e isolando o isômero eis do sal de3-metóxi-N,N-difenilpiperidin-4-amina produzido;

5) a recristalização opcional do produto de 4;

6) a basificação do produto de 4 ou 5 para resultar na for-ma de base livre do produto de 4 ou 5

<formula>formula see original document page 43</formula>

7) a alquilação do produto de 6 com 6-bromohexanoato deetila para produzir 6-((3S,4R)-4-(difenilamino)-3-metoxipiperidin-1-ila) hexa-noato de etila<formula>formula see original document page 44</formula>

8) a esterificação de 6-((3S,4R)-4-(difenilamino)-3-metoxipiperidina-1-ila) hexanoato de etila com (R)-quinuclidin-3-ila para re-sultar em 6-((3S,4R)-4-(difenilamino)-3-metoxipiperidin-1-ila) hexanoato de(R)-quinuclidin-3-ila

<formula>formula see original document page 44</formula>

9) a desproteção do grupo 4-amino do produto de 8 pararesultar em 6-((3S,4R)-4-(difenilamino)-3-metoxipiperidin-1-ila) hexanoato de(R)-quinuclidin-3-ila;

10) a acilação do produto de 9 com ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzóico para resultar em 6-((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1 -ila) hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila;

11) a conversão opcional do produto de 10 em sal.

Preferencialmente, neste aspecto da invenção, o sal da etapa 1é HCI.

Preferencialmente, neste aspecto da invenção, o hidróxido metalálcali da etapa 3 é KOH.

Preferencialmente, neste aspecto da invenção, o sal quiral daetapa 4 é ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico, que, depois da reação com Ill',resulta em sal de(3S,4R)-enantiômero (+)-2,3-dibenzoil-D-tartrato.

Preferencialmente, neste aspecto da invenção, as condições dereação da etapa 8 incluem Ti(OiP)4 (isopropóxido de titânio(IV)).

Preferencialmente, neste aspecto da invenção, as condições dereação da etapa 9 incluem H2/Pd/C.

Preferencialmente, neste aspecto da invenção, as condições dereação da etapa 10 incluem cloreto de pivaloíla.

Definições

Conforme usado neste documento, o termo "alquila" inclui gru-pos alquila com um número definido de átomos de carbono. Os grupos alqui-la podem ser lineares ou ramificados. Os exemplos de "alquila" incluem meti-la, etila, propil, isopropila, butila, iso-, sec- e terc-butila, pentila, hexila, hepti-la, 3-etilbutila e similares. Se o número de carbonos não for especificado, aporção "alquila" em questão tem de 1 a 6 carbonos.

O termo "alcóxi" representa um grupo alquila com o número indi-cado de átomos de carbono, ligado à porção da molécula original por umaponte de oxigênio. Os exemplos de grupos alcóxi incluem, por exemplo, me·tóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi.

Por "arila" entende-se um grupo carboxílico aromático de anelsimples (por exemplo, fenila) que é opcionalmente fundido ou ligado de outraforma a outros anéis de hidrocarbonetos aromáticos ou não aromáticos. "Ari-la" inclui múltiplos anéis condensados, nos quais ao menos um é aromático(1,2,3,4-tetrahidronaftila, ou naftila, por exemplo), onde cada anel é opcio-nalmente mono, di ou trissubstituído pelos grupos identificados abaixo, as-sim como por múltiplos anéis que não são fundidos, como por exemplo bife-nila ou binaftila. Os grupos arila preferíveis da presente invenção são fenila,1-naftila, 2-naftila, indanila, indenila, dihidronaftila, fluorenila, tetralinila ou6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]cicloheptenila. Os mais preferíveis são fenila,bifenila e naftila. O mais preferível é fenila. Os grupos arila aqui menciona-dos são não substituídos ou, conforme especificado, são substituídos emuma ou mais posições possíveis por vários grupos. Esses grupos arila po-dem, por exemplo, ser opcionalmente substituídos por alquila C1-C6, alcóxiC1-C6, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino C1-C6, dial-quilamino C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, haloal-cóxi C1-C6, aminoalquila C1-C6, monoalquilamino C1-C6-alquila C1-C6 ou dial-quilamino C1-C6-alquila C1-C6.

O termo "haloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi substituído porpelo menos um átomo de halogênio e, opcionalmente, substituído ainda porpelo menos um átomo de halogênio adicional, onde cada halogênio é, inde-pendentemente, F, Cl, Br ou I. Os halogênios preferidos são F ou Cl. Osgrupos haloalcóxi preferidos contém carbonos 1-6, mais preferencialmentecarbonos 1-4 e ainda mais preferencialmente carbonos 1-2. "Haloalcóxi" in-clui os grupos per-haloalcóxi, como OCF3 ou OCF2CF3.

O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel aromáticoque contém pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênioe enxofre. O anel heteroarila pode ser fundido ou ligado de outra forma a umou mais anéis heteroarila, anéis de hidrocarbonetos aromáticos ou não aro-máticos, ou anéis heterocicloalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluempiridila, pirimidinila, quinolinila, benzotienila, indolila, indolinila, piridazinila,pirazinila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, imi- dazolila, isoxazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, indolizinila, indazolila, ben-zotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, furanila, tienila, pirrolila, oxadiazo-lila, tiadiazolila, benzo[1,4]oxazinila, triazolila, tetrazolila, isotiazolila, naftiridi-nila, isocromanila, cromanila, tetraidroisoquinolinila, isoindolinila, isobenzote-trahidrofuranila, isobenzotetrahidrotienila, isobenzotienila, benzoxazolila, pi-ridopiridinila, benzotetrairofuranila, benzotetraidrotienila, purinila, benzodio-xolila, triazinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridinila, imidazotiazolila,dihidrobenzisoxazinila, benzisoxazinila, benzoxazinila, dihidrobenzisotiazini-la, benzopiranila, benzotiopiranila, cromonila, cromanonila, piridinila-N-óxido,tetrahidroquinolinila, dihidroquinolinila, dihidroquinolinonila, dihidroisoquinoli-nonila, dihidrocoumarinila, dihidroisocoumarinila, isoindolinonila, benzodio-xanila, benzoxazolinonila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de pirimidinila, N-óxido de piridazinila, N-óxido de pirazinila, N-óxido de quinolinila, N-óxido deindolila, N-óxido de indolinila, N-óxido de isoquinolila, N-óxido de quinazolini-la, N-óxido de quinoxalinila, N-óxido de ftalazinila, N-óxido de imidazolila, N-óxido de isoxazolila, N-óxido de oxazolila, N-óxido de tiazolila, N-óxido deindolizinila, N-óxido de indazolila, N-óxido de benzotiazolila, N-óxido de ben-zimidazolila, N-óxido de pirrolila, N-óxido de oxadiazolila, N-óxido de tiadia-zolila, N-óxido de triazolila, N-óxido de tetrazolila, S-óxido de benzotiopirani-la, S,S-dióxido de benzotiopiranila. Os grupos heteroarila preferíveis incluempiridila, pirimidila, quinolinila, indolila, pirrolila, furanila, tienila e imidazolila.Os grupos heteroarila mais preferíveis incluem piridila, pirrolila e indolila. Osgrupos heteroarila aqui mencionados não são substituídos ou, conforme es-pecificado, são substituídos em uma ou mais posições possíveis por váriosgrupos. Esses grupos heteroarila podem, por exemplo, ser opcionalmentesubstituídos, por exemplo, por alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halogênio, hidróxi,ciano, nitro, amino, monoalquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquenilaC2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, haloalcóxi C1-C6, aminoalquila C1-C6, monoalquilamino C1-C6-alquila C1-C6 ou dialquilamino C1-C6-alquila C1-C6.

O termo "heterocicloalquila" refere-se a um anel ou sistema deanel que contém pelo menos um heteroátomo, preferencialmente seleciona-do de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o dito heteroátomo está em umanel não-aromático. O anel heterocicloalquílico é opcionalmente fundido, ouligado de outra forma, a outros anéis heterocicloalquílicos e/ou outros anéisde hidrocarbonetos não aromáticos e/ou anéis fenílicos. Os grupos heteroci-cloalquila preferíveis têm de 3 a 7 membros. Os grupos heterocicloalquilamais preferíveis têm 5 ou 6 membros. Exemplos de grupos heterocicloalquilaincluem, aza-biciclo[2,2,2]octila, aza-biciclo[3,2,1]octila, morfolinila, tiomorfo-linila, S-óxido de tiomorfolinila, S,S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila,homopiperazinila, pirrolidinila, pirrolinila, tetrahidropiranila, piperidinila, tetra-hidrofuranila, tetrahidrotienila, homopiperidinila, homomorfolinila, homotio-morfolinila, S,S-dióxido de homotiomorfolinila, oxazolidinonila, dihidropirazoli-la, dihidropirrolila, dihidropirazinila, dihidropiridinila, dihidropirimidinila, dihi-drofurila, dihidropiranila, S-óxido de tetrahidrotienila, S,S-dióxido de tetrahi-drotienila e S-óxido de homotiomorfolinila. Os grupos heterocicloalquila pre-ferenciais incluem aza-biciclo[2,2,2]octila, aza-biciclo[3,2,1]octila, piperidinila,piperazinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila, morfolinila, eimidazolidinila. Os mais preferíveis são aza-biciclo-2,2,2-octila, aza-biciclo-3,2,1-octila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, imidazolidinila e morfolinila.

Os grupos heterocíclicos aqui mencionados são não-substituídos ou, con-forme especificado, são substituídos em uma ou mais posições possíveis porvários grupos. Esses grupos heterocíclicos podem, por exemplo, ser opcio-nalmente substituídos por alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halogênio, hidróxi, cia-no, nitro, amino, monoalquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, haloalcóxi C1-C6, aminoalquila C1-C6,monoalquilamino C1-C6-alquila C1-C6, dialquilamino (C1-C6)-alquila C1-C6 ou=0.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos saispreparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos e farmaceuticamenteaceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgânicos e orgânicos. Como o com-posto da presente invenção é básico, os sais devem ser preparados a partirde ácidos não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Sais para adição áci-da aceitável farmaceuticamente para o composto da presente invenção in-cluem acético, benzenossulfônico (besilato), benzóico, cânforsulfônico, cítri-co, etenossulfônico, fumárico, glicônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico,isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, ní-trico, pamóico, pantotênico, fosfórico, sucínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico, e similares. Os sais de adição dos ácidos preferíveis sãoos sais de cloreto e sulfato. No aspecto mais preferível, os equivalentes es-truturais e/ou funcionais da cisaprida são administrados como base livre oucomo sal de mono ou dicloridrato.

Conforme usados neste documento, os termos "tratamento" e"tratar" abrangem a administração profilática do composto ou de uma com-posição farmacêutica que contenha o composto ("profilaxia"), assim como aterapia corretiva para reduzir ou eliminar a doença ou distúrbio aqui mencio-nados. A administração profilática visa à prevenção de doenças e pode serusada para tratar uma pessoa com risco de contrair ou sofrer de uma oumais doenças aqui mencionadas. Assim, como usado neste documento, otermo "tratamento", ou um de seus derivados, contempla a inibição total ouparcial do estado da doença estabelecida, quando um ingrediente ativo dainvenção é administrado profilaticamente, ou após o início do estado da do-ença para a qual tal ingrediente ativo é administrado. O termo "profilaxia" serefere à administração do(s) ingrediente(s) ativo(s) a um mamífero, para pro-tegê-lo de qualquer uma das doenças aqui apresentadas, assim como deoutras.

O termo "quantidade terapeuticamente eficiente" refere-se a umaquantidade necessária para atingir um efeito terapêutico desejado, como: 1)uma quantidade suficiente para aliviar o refluxo, 2) uma quantidade suficien-te para aliviar náusea e vômitos, ou 3) uma quantidade suficiente para aliviaruma condição causada por uma disfunção da motilidade gastrointestinal. Asquantidades terapeuticamente eficientes dos equivalentes estruturais e/oufuncionais da cisaprida são cobertas pelas dosagens e freqüência de admi-nistração de dose acima descritas.

Um "mamífero" pode ser, por exemplo, um camundongo, rato,porco, cavalo, coelho, cabra, vaca, gato, cão ou ser humano. Em um aspec-to preferível, o mamífero é um ser humano.

O termo "indivíduo(s)" é definido como um único mamífero parao qual é administrado um composto da presente invenção. O "mamífero" po-de ser, por exemplo, um camundongo, rato, porco, cavalo, coelho, cabra,vaca, gato, cão ou ser humano. Em um aspecto preferível, o indivíduo é umser humano.

O termo "cisaprida esterificada" significa compostos terapêuticosda presente invenção, que são equivalentes estruturais e/ou funcionais dacisaprida que contêm um grupo hidrolisável, geralmente um éster, que nãoreduz a capacidade desses compostos de oferecer um benefício terapêutico,mas que os torna mais suscetíveis à degradação por hidrolases, particular-mente esterases sérica e/ou citosólica, e que reduz a interação do sistemade destoxificação do fármaco do citocromo P-450 com os compostos de ci-saprida. O metabolismo mediado por esterase dos compostos de cisapridaesterificados reduz a função do sistema de destoxificação do fármaco docitocromo P-450 no metabolismo da cisaprida e reduz ou elimina os efeitosadversos causados pela cisaprida.

O termo "equivalente estrutural", como usado neste documento,significa que o composto descrito compartilha características estruturais comum composto original. Por exemplo, um equivalente estrutural da cisapridapode compartilhar uma ou mais características estruturais com o compostode cisaprida original, como um anel arila substituído ligado a um anel piperi-dina por uma amida, mas difere estruturalmente de outras maneiras, comona inclusão ou eliminação de uma ou mais das outras porções químicas.

O termo "equivalente funcional", como usado neste documento,significa que o composto descrito compartilha características funcionais comum composto original. Por exemplo, um equivalente funcional da cisapridapode compartilhar poucas características estruturais, se houver alguma, coma cisaprida, mas exercer uma função similar, como por exemplo o agonismoa 5-HT4.

O termo "efeitos adversos" inclui, a título de exemplo, doençasgastrointestinais como diarréia, cólica e desconforto abdominal; cansaço, dorde cabeça; aumento da pressão sistólica; morte; taquicardia ventricular; fibri-lação ventricular; torsades de pointes; prolongação de QT; aumento da fre-qüência cardíaca; doenças neurológicas e do SNC; e a interação da cisapri-da com outros fármacos dados concomitantemente como, a título de exem-plo digoxina, diazepam, etanol, acenocumarol, cimetidina, ranitidina, parace-tamol e propanolol.

O termo "doença do refluxo gastroesofágico", como usado nestedocumento, significa a incidência e os sintomas daqueles distúrbios quecausam o retorno do fluxo do conteúdo gástrico para o esôfago.

Os termos "produzindo um efeito antiemético" e "terapia antie-mética", como usados neste documento, significam o oferecimento de alívioou prevenção dos sintomas de náusea e vômito induzidos espontaneamen-te, ou associados com quimioterapia ou radioterapia para tratamento decâncer, que são emetogênicas.

O termo "tratar um distúrbio causado por disfunção da motilidadegastrointestinal", como usado neste documento, significa o tratamento desintomas e distúrbios associados com essa doença que incluem, a título deexemplo, doença de refluxo gastroesofágico, dispepsia, gastroparesia, cons-tipação, íleo pós-operatório e pseudo-obstrução intestinal.

O termo "pró-cinético", como usado neste documento, significa oaumento do peristaltismo e, assim o movimento através do trato gastrointes-tinal.

O termo "dispepsia", como usado neste documento, significauma disfunção caracterizada pelo enfraquecimento do poder ou função dadigestão, que pode surgir como sintoma de uma disfunção gastrointestinalprimária ou como complicação de outras doenças como apendicite, distúr-bios da vesícula biliar ou subnutrição.

O termo "gastroparesia", como usado neste documento, significauma paralisia do estômago, causada por uma anormalidade motora no es-tômago ou decorrente da complicação de doenças, tais como diabetes, es-clerose sistêmica progressiva, anorexia nervosa ou distrofia miotônica.

O termo "constipação", como usado neste documento, significauma condição caracterizada pela evacuação infreqüente ou difícil, resultantede distúrbios como falta de tônus muscular intestinal ou de espasticidadeintestinal.

O termo "íleo pós-operatório", como usado neste documento,significa uma obstrução no intestino devido a um distúrbio no tônus muscularapós cirurgias.

O termo "pseudo-obstrução intestinal", como usado neste docu-mento, significa uma condição caracterizada por constipação, cólica e vômi-to, mas sem evidência de obstrução física.

Preparação de Compostos

A síntese química de vários equivalentes da cisaprida pode serrealizada pelos métodos descritos no Pedido de Patente Européia N00.076.530 A2 publicado em 13 de abril de 1983, W001/093849, nos Pedidosde Patente Norte-Americana N9 4.962.115 e 5.057.525 e em Van Daele etal., Drug Development Res. 8 (225-232) 1986, cujas descrições foram incor-poradas a este documento por referência, em todos os seus termos, oscompostos da invenção são sintetizados preferencialmente de acordo com adescrição de Métodos 3-6.

A invenção é ilustrada por outros exemplos, que seguem os mé-todos. Os métodos e exemplos não devem ser interpretados como restrin-gindo o escopo ou espírito da invenção com relação a procedimentos espe-cíficos descritos neste documento. Aqueles capacitados na área reconhece-rão que os materiais iniciais podem ser variados e que etapas adicionais po-dem ser empregadas para produzir os compostos cobertos pela invenção,conforme demonstrado nos exemplos a seguir. Eles também reconhecerãoque pode ser necessário utilizar diferentes solventes ou reagentes para atin-gir algumas das transformações acima. Em alguns casos, pode ser necessá-rio proteger as funcionalidades reativas para atingir as transformações aci-ma. Em geral, tal necessidade de grupos de proteção, assim como as condi-ções necessárias para ligar ou remover tais grupos, ficará evidente para a-queles capacitados na área de síntese orgânica. Quando um grupo de pro-teção é empregado, pode ser necessária a etapa de desproteção. Òs gruposde proteção adequados e a metodologia para proteção e desproteção, comoaqueles descritos em Protecting Groups in Organic Synthesis, de T. Greene,são bem-conhecidos e valorizados na área.

A menos que especificado o contrário, todos os reagentes e sol-ventes têm pureza comercial padrão e são usados sem purificação adicional.A atmosfera adequada para realizar a reação em, por exemplo, ar, nitrogê-nio, hidrogênio, argônio e similares, ficará evidente para aqueles capacitadosna área.

Método 1 Preparação de 6-((3S,4RM-(4-amino-2-cloro-6-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila

Etapa 1: Síntese de 4-(dibenzilamino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila (1):

<formula>formula see original document page 52</formula>

A uma solução de 4-amino-3-metoxipiperidin-1-carboxilato deetila (1 parte em mol) em DMF foi adicionado brometo de benzila (aproxima-damente 2,2 partes por mol), carbonato de potássio (aproximadamente 2,4partes por mol) e iodeto de potássio (aproximadamente 0,2 partes por mol),respectivamente. A reação foi aquecida até a 80°C (na especificação, delta,ou "Δ," se refere ao calor). Após aproximadamente 6 horas, a reação foi len-tamente diluída com água (aproximadamente 12 partes em volume) e extraí-da com, por exemplo, acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura e então seca com Na2SO4 anidroso. A subseqüente filtração econcentração do solvente forneceu o item 1 como óleo amarelo-alaranjadoNa2SO4 (1 parte por mol).

Etapa 2. Síntese de N, N-dibenzil-3-metoxipiperidin-4-amina (2):

<formula>formula see original document page 53</formula>

À solução 1 foi adicionado NaOH (aproximadamente 10 partespor mol) em isopropanol, e a mistura foi agitada e aquecida em refluxo. Apósaproximadamente 3 a 5 horas, a reação foi resfriada até a temperatura am-biente e o solvente alcoólico foi removido por evaporação rotativa. A misturafoi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura antes da secagem com Na2SO4 anidroso. A subse-qüente filtração e concentração do solvente forneceu um óleo bruto que foipurificado com SiO2 (CH2CI2: MeOH:NH4OH: (aproximadamente) 15:1:0,01,para fornecer 2.

Etapa 3. Síntese de (3S,4R)-/\/,A/-dibenzil-3-metoxipiperidina-4-amina (3):

<formula>formula see original document page 53</formula>

O (+)-2,3-dibenzoil-D-ácido tartárico (aproximadamente 1:2 par-tes por peso) é dissolvido em etanol antes da adição lenta a uma solução de2 (aproximadamente 1 parte em peso). A solução é lentamente aquecida eentão resfriada naturalmente até a temperatura ambiente para cristalizar oproduto salino. O sal é filtrado e lavado com Et0H/H20 antes de ser suspen-so em água e basificado pela adição de NaOH aq. (7%, p/p) até o pH chegara aproximadamente 12. A suspensão é agitada vigorosamente a TA e o sóli-do é filtrado, lavado com água e seco a vácuo para fornecer o isômero eis 3.

Etapa 4: Síntese de 6-((3S,4R)-4-dibenzilamino-3-metoxipiperidin-1 -il)hexanoato de etila (4):

<formula>formula see original document page 54</formula>

A uma solução de 3 (1 parte em mol) em DMF são adicionadosbromohexanoato de etila (aproximadamente 1,2 partes por mol), carbonatode potássio (aproximadamente 1,4 partes por mol) e iodeto de potássio (a-proximadamente 0,2 partes por mol), respectivamente. A reação é então a-quecida até 80°C. Após aproximadamente 8 horas, a reação é lentamentediluída com água (aproximadamente 12 partes em volume) e extraída comacetato de etila. A camada orgânica é lavada com salmoura e então secacom Na2S04 anidroso. A subseqüente filtração e concentração do solventefornece o material bruto. A purificação com SiO2 fornece o material alquilado 4.

Etapa 5. Síntese de 6-((3S,4R)-4-dibenzilamino-3-

metoxipiperidina-1-ol) hexanoato de (R)-quinuclidin-3-il (5):

<formula>formula see original document page 54</formula>

Tetraetóxido de titânio é adicionado a uma mistura de 4 (1 partepor mol) e (F?)-(-)-3-quinuclidinol (1 parte por mol) em tolueno. A mistura dereação é colocada em uma aparelhagem Dean-Stark antes do aquecimentoaté aproximadamente 90°C, e vácuo parcial é aplicado (tolueno é adicionadoconforme o necessário para manter o nível de solvente necessário). A mistu-ra é então resfriada para a TA e a reação é diluída com acetato de etila eentão adiciona-se água à mistura resultante. A camada orgânica é separada,lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. Apurificação com SiO2 fornece produto 5, enantiomericamente enriquecido.

Etapa 6. Síntese de 6-((3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-1-il)hexanoato de (R)-quinuclidin-3-il a (6):<formula>formula see original document page 55</formula>

Uma solução de 5 (1 parte por mol) em EtOH é adicionada a umfrasco de reação contendo paládio em carbono (aproximadamente 0,2 partepor mol). Retira-se então o ar da mistura, submetendo-a em seguida a hi-drogenólise por H2 atmosférico. Ao término da reação, o paládio é filtrado emuma almofada de celite, e em seguida lavado com EtOH. O filtrado é con-centrado por evaporação rotativa, para fornecer 6.

Etapa 7. Síntese de 6-((3S,4R)-4-(4-amino-2-cloro-6-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidina-1 -ol)hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila (7):

<formula>formula see original document page 55</formula>

A uma solução de, por exemplo, cloroformiato de etila (1 partepor mol) em THF, a aproximadamente 0°C, é adicionado ácido benzóico (1parte por mol), aos poucos. A mistura é aquecida até a TA por aproximada-mente 1h, antes do resfriamento até aproximadamente O0C e da adição gotaa gota de uma solução de 6 (1 parte por mol). A reação é então aquecida atéa TA. Após o término da reação, é feito o resfriamento rápido da reação pelaadição de uma solução saturada de NaHCO3 e a extração por AE. A camadaorgânica é lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidroso, filtrada e con-centrada para fornecer o produto 7.

Método 2

Síntese de 6-((3S,4/?)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipi-peridina-1-il)hexanoato de (R) quinuclidin-3-il (ou éster 6-[4R-1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3'R-ila(4-amino-5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-3S-metóxi-piperidin-1 -il]-hexanóico; ATI-7505):<formula>formula see original document page 56</formula>

Em condições ácidas, 1-benzilpiperidin-4-um (1) e ácido hidro-brômico reagem na presença de ácido acético para gerar /V-benzila-3-bromopiperidin-4-um (2). O tratamento de 2 com uma solução de metóxidode sódio e metanol fornece 1 -benzila-4,4-dimetoxipiperidin-3-ol (3). [A pre-sença do grupo beta-amino nega a possibilidade de uma reação do tipo Fa-vorskii.] A metilação do grupo hidroxila é feita usando uma base de hidreto,seguida pelo tratamento com iodometano na presença de DMF como solven-te, para fornecer o composto 4.<formula>formula see original document page 57</formula>

A subseqüente hidrólise do acetal, usando ácido sulfúrico 1% napresença de calor, produz uma piperidina 5, que pode então sofrer uma ami-nação redutiva usando, por exemplo, cianoborohidreto de sódio e acetato deamônio em metanol para produzir 1-benzila-3-metoxipiperidina-4-amina (6).

Nesse estágio, 6 pode sofrer uma técnica de resolução quiral. Isso pode serconseguido, por exemplo, usando-se (+)-DBT ou outras variantes do ácidotartárico na presença do solvente adequado, para proporcionar apenas com-posto 7 assimetricamente puro. A proteção de grupo Boc da amina primáriaem 7 pode ser conseguida através do uso de anidrido Boc na presença dosolvente THF para obter 8. Uma reação de debenzilação por hidrogenóliseusando Pd/C em metanol na presença de gás hidrogênio atmosférico prepa-ra para a etapa de alquilação. Tratamento do composto 6-bromo-hexanenitrila em presença de base fraca e DMF gera o composto 10. Umaconversão de nitrila a éster usando (R)-quinuclidinol na presença de ácidodiluído gera 11. A subseqüente remoção do grupo Boc com TFA fornece aamina livre, que pode sofrer uma reação de acoplamento com o ácido ben-zóico necessário, em presença de um reagente de acoplamento como o clo-roformiato de etila (e mais preferencialmente cloroformiato de isobutila), paraproporcionar ATI-7505 como material enantiomericamente puro.

<formula>formula see original document page 58</formula>

Alternativamente, o composto 9 pode ser alquilado usando 6-bromohexanoato de etila em presença de base fraca. A subseqüente remo-ção do grupo Boc gera o composto 14. A transesterificação por titânio de 14usando (R)-quinuclidinol e tetraetóxido de titânio em solvente tolueno geraATI-7505. A esterase de Ca/lsburg hidrolisa os ésteres de configuração S,deixando assim intactos os ésteres de configuração R. Portanto, o tratamen-to de misturas diasterioméricas de 15 com a esterase de Carlsburg tambémpode produzir ATI-7505.

Método 3 [Início de processos novos, preferenciais]

Síntese alternativa de 6-((3S,4f?)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il)hexanoato de (fl)-quinuclidin-3-il saldicloridrato - ATI-7505 sal diçloridrato:<formula>formula see original document page 59</formula>

Com agitação vigorosa, o cloreto de hidrogênio em éter dietila(aproximadamente 1,4 parte por mol) foi acrescentado lentamente a umasolução de carbamato de piperidina (aproximadamente 1,0 parte por mol). Amistura foi agitada durante 8 horas antes da filtração e lavagem com éterdietila. O sólido branco foi lavado, subseqüentemente com diclorometano eéter dietila (em proporção aproximada de 1.1 por volume) para remoção deimpurezas e foi seco a vácuo para obtenção de sal cloridrato racêmico car-bamato de piperidina, como um sólido branco.

<formula>formula see original document page 59</formula>

Acrescentou-se brometo de benzila (aproximadamente 2,2 par-tes por mol) à mistura de cloridrato de piperidina (aproximadamente 1,0 par-te por mol), carbonato de potássio (K2CO3, aproximadamente 2,4 partes pormol), e iodeto de potássio (Kl, aproximadamente 0,1 parte por mol) em dime-tilformamida em temperatura ambiente (TA). A reação foi aquecida até apro-ximadamente 75°C. Após 18 horas, a reação foi resfriada até TA, diluídacom água e extraída com acetato de etila (EA). A camada orgânica foi lava-da com salmoura e então seca com sulfato de sódio anidroso (NagSO4). Asubseqüente filtração a vácuo e concentração gerou um óleo bruto. O produ-to foi precipitado ao se acrescentar uma mistura de isopropanol e água (pro-porção de volume de aproximadamente 1:1) e agitação. Após a filtração avácuo, piperidina dibenzilamino foi o resultado, como um sólido branco.

<formula>formula see original document page 59</formula>

À solução foi adicionado hidróxido de potássio (aproximadamen-te 10 parte por mol) em partes a uma solução agitada de carbamato dibenzi-lamino (aproximadamente 1,0 partes por mol) em isopropanol em temperatu-ra ambiente, e a mistura foi agitada e aquecida em refluxo. Após aproxima-damente 5 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o sol-vente foi removido a vácuo até aproximadamente metade do volume. A mis-tura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Após a lavagemcom salmoura, o produto foi seco com Na2So4 anidroso. Filtração subse-qüente a vácuo gerou piperidina como semi-sólido.

<formula>formula see original document page 60</formula>

Resolução quiral de piperidina 3,4-dissubstituída.

(+)-2,3-Dibenzoil-D-ácido tartárico [(+)-DBT; aproximadamente1,0 parte por mol] foi dissolvido em metanol e acrescentado lentamente àsolução aquecida (aproximadamente 70°C) de piperidina dissubstituída (a-proximadamente 1,0 parte por mol) em metanol e água (proporção de 1:1em volume). A mistura foi agitada nesta temperatura por aproximadamente 1hora, antes de remover do calor e agitada em temperatura ambiente por vá-rias horas, por exemplo, aproximadamente 16 horas neste caso. O sal pro-duzido foi coletado através de filtração a vácuo e lavado com metanol e água(proporção de 1:1 em volume). A pasta foi coletada e recristalizada mais du-as vezes usando o mesmo processo descrito acima.

A massa úmida foi suspensa em água foi acrescentado hidróxidode sódio 1N (para um pH de aproximadamente 12). A suspensão resultantefoi agitada por aproximadamente 3 horas em temperatura ambiente antes daextração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura,filtrada e concentrada de forma a gerar um produto enantiomericamente en-riquecido com piperidina 3,4-dissubstituída, como um sólido branco.

<formula>formula see original document page 60</formula>

À uma mistura de piperidina (aproximadamente 1,0 parte pormol), K2CO3 (aproximadamente 1,2 parte por mol) e Kl (aproximadamente0,1 parte por mol) em solvente DMF, foi acrescentado lentamente 6-bromo-hexanoato de etila (aproximadamente 1,1 parte por mol). A reação foi agita-da em temperatura aproximada de 70 0C por aproximadamente 10 horasantes de resfriar até temperatura ambiente e ser diluída em água e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com salmou-ra e finalmente seca com Na2S04 anidroso.Filtração e concentração subse-qüentes resultaram em óleo bruto. O produto bruto foi purificado através decromatografia na coluna instantânea proporção de 1:1 de hexanos: acetatode etila por volume) para gerar um óleo levemente castanho.

<formula>formula see original document page 61</formula>

À uma mistura do éster de piperidina acima (aproximadamente1,0 parte por mol) e (3fí)-quinuclidinol (aproximadamente 4,0 partes por mol)foi acrescentado tetraetóxido de titânio (IV) (aproximadamente 1,0 parte pormol) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a aproximadamente85 0C e colocada sob pressão parcial para remoção de qualquer etanol ge-rado. Após 18 horas, a reação foi resfriada até TA, antes de ser diluída comacetato de etila e resfriada rapidamente em água. A camada orgânica foiseparada e lavada com salmoura e finalmente seca com Na2SO4 anidroso.Após a concentração, o óleo bruto foi purificado através de cromatografia decoluna instantânea (aproximadamente 100:10:1; CH2CI2MeOhkNH4OH) paraque o produto fosse um óleo claro.

<formula>formula see original document page 61</formula>

À um frasco de reação com paládio em carbono foi acrescentadauma solução do éster de piperidina dibenzila acima (aproximadamente 1,0parte por mol) em metanol, e a esta mistura, acrescentou-se formiato deamônio (aproximadamente 4 partes por mol). A reação foi aquecida até re-fluxo e depois de aproximadamente 10 horas, o frasco da reação foi resfria-do até temperatura ambiente e o paládio em carbono foi filtrado, por exemploatravés de uma almofada de celite. O filtrato foi concentrado em um óleo,purificado através de cromatografia de coluna instantânea (SiO2: aproxima-damente 150:10:1; CH2CI2: CH3OH: NH4OH) para que o produto éster depiperidina amino fosse um óleo amarelado.

<formula>formula see original document page 62</formula>

À uma solução agitada de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzóico (aproximadamente 1,2 parte por mol) e trietilamina (aproxi-madamente 2,2 partes por mol) em tetrahidrofurano (THF) foi acrescentadolentamente cloroformiato de isobutila (aproximadamente 1,2 parte por mol)em temperatura ambiente. Após aproximadamente 30 minutos, uma soluçãode éster de piperidina (aproximadamente 1,0 parte por mol) em THF foi a-crescentada ao anidrido formado anteriormente. A reação foi agitada emtemperatura ambiente por aproximadamente 14 horas antes de ser diluídacom uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto foi extraídoutilizando-se, por exemplo, acetato de etila e a camada orgânica separadafoi lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio anidroso. A filtração econcentração geraram uma base livre ATI-7505.

<formula>formula see original document page 62</formula>

A base livre ATI-7505 foi dissolvida em etanol e isopropanol(proporção de aproximadamente 1:1 por volume) e resfriado em um banhogelado. À solução gelada foi acrescentado lentamente ácido clorídrico con-centrado e depois a solução foi aquecida até temperatura ambiente. Depoisde aproximadamente 7 horas de agitação em temperatura ambiente, a partesólida foi filtrada e lavada com etanol e isopropanol (proporção de aproxima-damente 1:1 em volume) para geração de uma massa úmida. A massa úmi-da foi ressuspensa em etanol e aquecida até refluxo. A solução agitada foiaquecida a temperatura ambiente e recristalizada. O produto foi filtrado avácuo e lavado com etanol, sendo posteriormente seco a vácuo para que osal dicloridrato ATI-7505 fosse um sólido branco.

Método 4:

Síntese alternativa de 6-((3S,4fl)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidina-1 -il)hexanoato de (fl)-quinuclidin-3-ilsal dicloridrato - ATI-7505 sal dicloridrato:

<formula>formula see original document page 63</formula>

À uma mistura de (3R)-quinuclidinol em diclorometano acrescen-tou-se gota a gota cloreto de 6-bromohexanoíla. A mistura foi aquecida atérefluxo e após aproximadamente 18 horas, a reação foi resfriada até a tem-peratura ambiente. O (3R)-quinuclidinol não reagente foi filtrado e ao filtratofoi acrescentado éter dietila para precipitação do produto desejado. O produ-to foi filtrado a vácuo e lavado com CH2CI2 e éter dietila (proporção de apro-ximadamente 1:1 em volume) para que o produto fosse um sólido branco.

<formula>formula see original document page 63</formula>

Piperidina dibenzilamina (aproximadamente 1,0 parte por mol)foi adicionada a uma mistura de éster 6-bromoalcanoíla (aproximadamente1,0 parte por mol) e carbonato de potássio (aproximadamente 2,2 partes pormol) em solvente DMF. A reação foi agitada em temperatura de aproxima-damente 70°C por aproximadamente 11 horas antes de ser resfriada à tem-peratura ambiente e depois diluída com uma solução saturada de bicarbona-to de sódio. O produto foi extraído com acetato de etila. A lavagem subse-qüente com salmoura, secagem com sulfato de sódio anidroso, filtração econcentração, resultou em um produto como óleo incolor.

<formula>formula see original document page 63</formula>

À um frasco de reação com paládio em carbono foi acrescentadauma solução do éster de piperidina dibenzila acima (aproximadamente 1,0parte por mol) em metanol, e a esta mistura, acrescentou-se formato de a-mônio (aproximadamente 4 partes por mol). A reação foi aquecida até reflu-xo e depois de aproximadamente 10 horas, o frasco da reação foi resfriadoaté temperatura ambiente e o paládio em carbono foi filtrado, por exemplo,através de uma almofada de celite. O filtrato foi concentrado em um óleo,purificado através de cromatografia de coluna instantânea (por exemplo, Si-O2: aproximadamente 150:10:1; CH2CI2: CH3OH: NH4OH) para que o produ-to éster de piperidina amino fosse um óleo amarelado.

<formula>formula see original document page 64</formula>

À uma solução agitada de ácido 4-amino-5-cloro-2-2-metoxibenzóico (aproximadamente 1,2 parte por mol) e trietilamina (aproxi-madamente 2,2 partes por mol) em tetrahidrofurano (THF) foi acrescentadolentamente cloroformiato de isobutila (aproximadamente 1,2 partes por mol)em temperatura ambiente. Após aproximadamente 30 minutos, uma soluçãode éster de piperidina (aproximadamente 1,0 partes por mol) em THF foi a-crescentada ao anidrido formado anteriormente. A reação foi agitada emtemperatura ambiente por aproximadamente 14 horas antes de ser diluídacom uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto foi extraídoutilizando-se, por exemplo, acetato de etila e a camada orgânica separadafoi lavada com salmoura e seca com sulfato de sódio anidroso. A filtração econcentração geraram uma base livre ATI-7505.

<formula>formula see original document page 64</formula>

A base livre ATI-7505 foi dissolvida em etanol e isopropanol(proporção de aproximadamente 1:1 por volume) e resfriado em um banhogelado. À solução gelada foi acrescentado lentamente ácido clorídrico con-centrado e depois a solução foi aquecida até temperatura ambiente. Depoisde aproximadamente 7 horas de agitação em temperatura ambiente, a partesólida foi filtrada e lavada com etanol e isopropanol (proporção de aproxima-damente 1:1 em volume) para geração de uma massa úmida. A massa úmi-da foi ressuspensa em etanol e aquecida até refluxo. A solução agitada foiaquecida a temperatura ambiente e recristalizada. O produto foi filtrado avácuo e lavado com etanol, sendo posteriormente seco a vácuo para que osal dicloridrato ATI-7505 fosse um sólido branco.

Método 5:

Síntese alternativa de sal de dicloridrato de 6-((3S,4fí)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidina-1 -ol)hexanoato de(flJ-quinuclidin-S-ila - ATI-7505 sal de cloridrato:

<formula>formula see original document page 65</formula>

Brometo de benzila (aproximadamente 1,2 parte por mol) foi a-crescentado a uma solução de (3R)-quinuclidinol (aproximadamente 1,0 par-te por mol) em diclorometano. A reação foi agitada em temperatura ambientepor aproximadamente 4 horas antes de ser filtrada e lavada com diclorome-tano para gerar um produto sólido branco.

Cloreto de 6-Bromohexanoíla (aproximadamente 1,1 parte pormol) foi acrescentado a uma solução de (3R)-quinuclidinol protegida porbenzila (aproximadamente 1,0 parte por mol) e a mistura foi aquecida atéaproximadamente 60°C. Após aproximadamente 12 horas, a reação foi res-friada até a temperatura ambiente e o produto foi precipitado através da adi-ção de éter de dietila. Após a filtração a vácuo e lavagem com éter e seca-gem, o produto é um sólido amorfo.<formula>formula see original document page 66</formula>

Uma mistura de piperidina (aproximadamente 1,0 parte por mol),o éster alcanoilaleto (aproximadamente 1,0 parte por mol) e trietilamina (a-proximadamente 2,0 partes por mol) em solvente DMF, aquecida a aproxi-madamente 60°C por aproximadamente 6 horas. A reação foi resfriada àtemperatura ambiente e depois diluída com uma solução saturada de bicar-bonato de sódio e extraída através de acetato de etila. Após a lavagem comsalmoura e secagem com sulfato de sódio anidroso, a camada orgânica foiconcentrada, gerando como produto um óleo incolor.

<formula>formula see original document page 66</formula>

À um frasco de reação com paládio em carbono foi acrescentadauma solução do éster de piperidina dibenzil (aproximadamente 1,0 parte pormol) em metanol, e a esta mistura, acrescentou-se formiato de amônio (a-proximadamente 4 partes por mol). A reação foi aquecida até refluxo e poraproximadamente 10 horas. O frasco da reação foi resfriado a temperaturaambiente e o paládio em carbono foi filtrado, por exemplo, através de umaalmofada de celite. O filtrato foi concentrado de forma a gerar um óleo e foisubseqüentemente purificado através de cromatografia em coluna instantâ-nea (SiO2: aproximadamente 150:10:1; CH2CI2: CH3OH: NH4OH) para que oproduto éster de piperidina amino fosse um óleo amarelado.

<formula>formula see original document page 66</formula>

À uma solução agitada de ácido 4-amino-5-cloro-2-2-metoxibenzóico (aproximadamente 1,2 parte por mol) e trietilamina (aproxi-madamente 2,2 partes por mol) em tetrahidrofurano (THF) foi acrescentadolentamente cloroformiato de isobutila (aproximadamente 1,2 partes por mol)em temperatura ambiente. Após aproximadamente 30 minutos, uma soluçãode éster de piperidina (aproximadamente 1,0 parte por mol) em THF foi a-crescentada ao anidrido formado anteriormente. A reação foi agitada emtemperatura ambiente por aproximadamente 14 horas antes de ser diluídacom uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O produto foi extraídoutilizando-se por exemplo, acetato de etila e a camada orgânica separada foilavada com salmoura e seca com sulfato de sódio anidroso. A filtração econcentração geraram uma base livre ATI-7505.

A base livre ATI-7505 foi dissolvida em etanol e isopropanol(proporção de aproximadamente 1:1 por volume) e resfriado em um banhogelado. À solução gelada foi acrescentado lentamente ácido clorídrico con-centrado e depois a solução foi aquecida até temperatura ambiente. Depoisde aproximadamente 7 horas de agitação em temperatura ambiente, a partesólida foi filtrada e lavada com etanol e isopropanol (proporção de aproxima-damente 1:1 em volume) para geração de uma massa úmida. A massa úmi-da foi ressuspensa em etanol e aquecida até refluxo. A solução agitada foiaquecida a temperatura ambiente e recristalizada. O produto foi filtrado avácuo e lavado com etanol, sendo posteriormente seco a vácuo para que osal dicloridrato ATI-7505 fosse um sólido branco.

Método 6:

Síntese alternativa de sal dicloridrato de 6-((3S,4/?)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidina-1-il)hexanoato de (R)-quinuclidin-3-il - ATI-7505 sal dicloridrato: Apesar de condições específicasde reação estejam incluídas abaixo para um exemplo de síntese seguindo oMétodo 6, estas especificações não devem ser interpretadas como restrin-gindo o escopo do método. Um versado na área reconhecerá que podem serfeitas alterações nas condições de reações, incluindo, entre outras, temposde reação, temperaturas e solventes utilizados. Os resultados das reações,quando indicado, também são exemplos e, portanto, podem variar para cadaaplicação e conjunto de condições de reações.

<formula>formula see original document page 68</formula>

A síntese de ATI-7505 a partir de tartrato cis-APM foi baseadaem procedimento de laboratório de 9.7 g.

<formula>formula see original document page 68</formula>

a. Síntese C2

Matérias-primas

carbamato de cis-piperidina, 24 Kg

brometo de benzila, 37,8 Kg

Kl, 1,67 KgK2CO3l 48,7 KgN-metilpirrolidona (NMP), 200 KgEA (acetato de etila), 360 Kgágua, 600 kgálcool isopropila (IPA)/água (1:1 w/w), 250 Kg

Procedimento

Colocar carbamato de cis-piperidina (24 Kg, 1 eq.) e K2CO3 (48,7Kg, 6 eq.) em um reator, acrescentando em seguida NMP (200 Kg) ao rea-tor. Agite a mistura em temperatura ambiente por 15 minutos. Acrescente Kl(1,67 Kg, 0.1 eq.) ao reator, acrescentando em seguida brometo de benzila(37,8 Kg, 2.2 eq) e elevando a temperatura para 75°C em 60 minutos. Coleteuma amostra da mistura após 4 horas; o tempo de reação esperado é deaproximadamente 7-9 horas.

Depois que a reação é considerada concluída, acrescente água(350 Kg) ao reator e extraia com EA (120 Kg, 3 vezes). Colete a camada deEA e lave-a com água (200 Kg; 3 vezes). Faça concentração da camada deEA a um sólido a 70°C. Acrescente IPA/água (1:1, 200 Kg) ao reator e aque-ça o reator até aproximadamente 75-80° C. Acrescente partes de 25 Kg deIPA/água (1:1) a 75-80° C até que seja obtida uma solução clara. Resfrielentamente a mistura até 5°C. Colete o sólido através de filtração e seque amassa úmida a aproximadamente 60°C para obter C2 (31,7Kg; rendimentode 82%). A pureza de HPLC para a amostra de exemplo era de 99,3%.

b. Síntese de C3

Matérias-primasKOH, 56,3 KgI PA, 200 KgDCM (diclorometano), 550 KgÁgua, 1300 kgC2, 32 Kg

Procedimento

Acrescente C2 (32 Kg, 1 eq), KOH (56,3 Kg, 12 eq) e IPA (200Kg) ao reator. Aqueça a reação até temperatura de refluxo (aproximadamen-te 82°C). Colete uma amostra da mistura após 4 horas; o tempo de reaçãoesperado é de aproximadamente 4-5 horas. Depois que a reação estiverconcluída, remova IPA através de destilação a 50°C. Acrescente DCM (230Kg) e água (700 Kg) ao reator e colete as duas camadas. Faça a extraçãoda camada de água com DCM (160Kg; 2 vezes) e combine as camadasDCM. Lave a camada de DCM com água (200 Kg; 3 vezes) e faça concen-tração da camada de DCM a 70° C para obter C3 como óleo e seguir para aetapa seguinte sem isolamento (assume-se rendimento de 100%).

c. Síntese de sal tartarato cis-AMPMatérias-primas

tém C3 da etapa anterior. Acrescente (+)-DBT (15,2 Kg), dissolvido em 130Kg de metanol, ao reator a 70°C, preferencialmente em 60 minutos. Adicioneuma parte de metanol (70 Kg) para garantir a obtenção de uma solução claraantes do resfriamento da mistura a 50°C. O produto aparecerá a aproxima-damente 50°C, resfrie lentamente até 10°C antes da filtração. Colete o sólidoresultante da filtração e preferencialmente, verifique o valor de excesso (ee)enantiomérico e conteúdo de sólido.

Kg) ao reator e aqueça a mistura até 70°C. Mais MeOH/Água (5:1) pode seracrescentado para obtenção de uma solução clara antes do resfriamento damistura a 50°C. Resfrie lentamente a mistura até 10°C, antes da coleta dosólido através da filtração. Seque a massa úmida a aproximadamente 60°C.Neste exemplo, cis-AMP Vz (+)-DBT (12,6 Kg, 31% de rendimento de peso e62% de rendimento teórico) foi obtido com HPLC de pureza de 99,8% e eede 97,9%.

d. Síntese da base livre cis-AMP

Acrescente metanol (260 Kg) e água (130 Kg) ao reator que con-Coloque o sólido no reator. Acrescente MeOH/água (5:1, 600

<formula>formula see original document page 19</formula>

Matérias-primascis AMP 1/2 DBT, 10g, 0,0279 mol

éter isopropila (IPE), 50 ml

água, 50 ml

45% NaOH, 7,2g, 0,18 mol

Procedimento

O sal de piperidina (+)-dibenzoíltartarato (10,00 g; 0,0279 mol)foi suspenso em 30 ml de água e 50 ml de IPE com agitação acentuada. Hi-dróxido de sódio 45% (7,2g; 0,18 mol) foi acrescentado gota a gota até que osólido fosse dissolvido. As camadas de IPE foram lavadas com água (10 ml;

2 vezes) e a concentração deu origem a um composto sólido branco de baselivre bruta (7,20 g)e. Síntese de C5

<formula>formula see original document page 71</formula>

Matérias-primas

base livre, 7,2g 0,0232 mol

6-bromo-hexanoato de etila, 4,76 g, 0,0214 mol

carbonato de potássio, 5,77 g, 0,0418 mol

iodeto de potássio, 1,39 g, 8,37 mmols

DMF (formamida dimetila), 30 ml

éter isopropila (IPE), 50 ml

água, 50 ml

Procedimento

O reator recebeu base livre (7,2 g), 6-bromo-hexanoato de etila(4,75 g; 0,0214 mol), carbonato de potássio (5,77 g; 0,0418 mol), iodeto depotássio (1,39 g; 8,37 mols), e DMF (30 ml). A mistura foi aquecida a 70°Cpor uma hora e monitorada por HPLC para determinar a conclusão da rea-ção. Depois de 1 hora, a reação foi resfriada a temperatura ambiente e res-friada rapidamente com 30 ml de água e 50ml de IPE. As camadas de IPEforam lavadas com água (10 ml, 2 vezes). A concentração deu origem a umóleo amarelado de composto bruto C5 (9,10 g)f. Síntese de C6

<formula>formula see original document page 72</formula>

Matérias-primas

C5, 9,10 g, 0,0201 mol

(R)-3-quinuclidinol, 5,20 g, 0,0409 mol

Ti(OiP)4 (isopropóxido de titânio (IV)), 1,16g, 4,08 mmoltolueno, 120 ml

éter isopropil, 60 ml

água, 80 ml

Procedimento

Os seguintes itens foram colocados no reator e agitados: C5(9,10 g; 0,0201 mol), (R)-3-quinuclidinol (5,20 g; 0,0409 mol), Ti(OiP)4 (1,16g; 4,08 mmols), e tolueno (120 ml). A reação recebeu uma coluna recheada(24/40; 15 cm de comprimento) e um curto trajeto (24/40), aquecido paradestilação do EtOH, IPA e tolueno (temperatura do banho de óleo 160 °C). Amistura foi monitorada por HPLC para determinar a conclusão da reaçãoNesta síntese de exemplo, o HPLC mostrou que o material inicial foi inteira-mente consumido. A pressão foi reduzida para facilitar a remoção do tolue-no. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e resfriada rapidamentecom 40 ml de água e 60 ml de IPE, seguida de lavagem das camadas deIPE com água (20 ml, 2 vezes) e concentração, que originou um compostobruto de óleo amarelado C6 (11,70 g).g. Síntese de C7

<formula>formula see original document page 72</formula>

Matérias-primasC6, 11,70 g, 0,0220 mol

5% Pd/C, 1,0 g

IPA1 30 ml

Procedimento

C7 (11,70g), 5%Pd/C (1,0g) e IPA (30 ml) foram colocados noreator de hidrogenação (N2 inerte; H2 a 5 atmosferas). A mistura foi agitada eaquecida em imersão em água de 70°C por 7 horas. A mistura foi monitora-da por HPLC e TLC para determinar a conclusão da reação, que demonstrouque o material inicial foi inteiramente consumido. A reação foi resfriada atemperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite, com la-vagem de IPA. O filtrato foi concentrado para dar origem a 6,66 g de óleobruto de C7

h. Síntese da base ATI-7505

<formula>formula see original document page 73</formula>

Base livre ATI-7505

Matérias-primas

ácido 4-amino-5-cloro-2-metóxi-benzóico, 5,0 g, 0,0249 mol

THF, 30 g

trietilamina, 4,7 g, 0,0465 mol

cloreto de pivaloíla, 2,7 g, 0,0225 mol

C7, 6,66g g, 0,0189 mol

cetona dietila (DEK), 100 ml

HCL 32%

água

NaOH 45%

Procedimento

Cloreto de pivaloíla (2,7 g; 0,0225 mol) foi acrescentado gota agota a uma solução de ácido 4-amino-5-cloro-2-metóxi-benzóico (5,0 g;0,0249 mol) e trietilamina (4,7 g; 0,0465 mmol) em THF (20g) a temperaturaambiente. A reação ficou nebulosa quando adicionada e depois de 60 minu-tos, a este anidrido pré-formado foi adicionada uma solução de C7 (6,66g;

0.0189 mol) em THF (1 Og), sendo agitada em temperatura ambiente. HPLCe TLC demonstraram que os materiais iniciais foram inteiramente consumi-dos.

A mistura foi resfriada rapidamente com água (40 ml) e DEK (40ml), e acrescentou-se HCL 32% ao pH=4,0. As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com água (10 ml; 2 vezes) e a camada aquosa foi cole-tada. Foi adicionado DEK (60 ml) à camada aquosa e NaOH 45% foi acres-cido ao pH=12. Extrair, separar e drenar a camada aquosa. As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com água (10ml; 2 vezes) e concentra-das para dar origem a uma base ATI-7505 em óleo amarelado (12,01g).

i. Síntese de ATI-7505

<formula>formula see original document page 74</formula>

Base livre ATI-7505

Matérias-primas

Base ATI-7505, 12,01 g

Etanol (EtOH), 50 ml

IPA, 70 ml

HCL 32%

Procedimento

As 12,01g de produto bruto da base ATI-7505 foram dissolvidasem 50 ml de EtOH. HCI 32% concentrado foi adicionado lentamente comagitação para pH=4,1. Após agitação aproximadamente por 16 horas, 50mlde IPA foram acrescentados e a reação foi agitada por mais 2 horas. A partesólida foi filtrada e lavada com 20ml de IPA. A parte sólida foi seca até atingirpeso constante para obtenção de 9,71 g de ATI-7505 como sólido branco. Apureza de HPLC era de 98,65%.Exemplo 1

Preparação de éster 1-aza-biciclo-2,2,2-oct-3'R-ila de ácido 6-[4R-(4-amino-5-cloro-2-metóxi-benzoilamino)-3S-metóxi-piperidin-1-ila]hexanóico e (sal de dicloridrato)

<formula>formula see original document page 75</formula>

Etapa 1 : Resolução da Norcisaprida Racêmica

O (-)2,3-dibenzoil-L-ácido tartárico ((-)DBT, aproximadamenteuma parte por peso) foi dissolvido em etanol e filtrado para remover partícu-las residuais. Separadamente, a norcisaprida racêmica (aproximadamente0,8 partes em peso) foi dissolvida em uma mistura de etanol e água e entãofiltrada. O filtrado foi aquecido até aproximadamente 75°C antes da adiçãoda solução de (-)-DBT. Após agitação a essa temperatura por aproximada-mente 30 minutos, a mistura foi lentamente resfriada por várias horas até5°C, e o sal produzido foi coletado por filtração a vácuo e lavado com mistu-ra de Et0H/H20. A massa úmida obtida foi recristalizada a partir de E-tOH/H20 por aquecimento até 79°C e resfriamento lento até 5°C como ante-riormente. O produto foi coletado em filtro a vácuo e lavado com Et0H/H20para a obtenção de uma massa úmida.

A massa úmida foi suspensa em água e o pH foi ajustado paraaproximadamente 12 usando NaOH aq a 7% (P/P). NaOH A suspensão re-sultante foi agitada por aproximadamente 3 horas a temperatura ambienteantes da filtração a vácuo, lavagem do material sólido com água e secagema vácuo. O produto foi então retratado com (-)-DBT para formar o sal, pelomesmo procedimento geral descrito acima. O sal isolado foi então neutrali-zado com NaOH aq., como descrito acima. O produto foi isolado em um filtroe secado como antes, para fornecer a base de (+)-norcisaprida (aproxima-damente 0,25 partes em peso). O e.e. por análise quiral por HPLC foi de a-proximadamente 100% de (+)-norcisaprida. A rotação óptica foi de aproxi-madamente +5° (metanol, 25°C e 589 nm), confirmando o isômero positivoda norcisaprida.

Etapa 2 : Acoplamento com 6-bromohexanoato de etila(+)-Norcisaprida (aproximadamente 1 parte em peso), carbonatode potássio (aproximadamente 0,48 parte em peso) e iodeto de potássio (a-proximadamente 0,063 parte em peso) foram suspensos em etanol anidroUSP. 6-bromo-hexanoato de etila (aproximadamente 0,76 parte em peso) foiadicionado à suspensão, a temperatura ambiente. A mistura foi aquecida emrefluxo até o fim da reação. Subseqüente ao resfriamento até a temperaturaambiente, a mistura de reação foi filtrada para remover, por exemplo, sólidosinorgânicos, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até aproxima-damente metade do volume. O produto foi precipitado pela adição lenta domaterial bruto a água fria (aproximadamente 13 partes em peso) com agita-ção rápida. O precipitado foi filtrado a vácuo e lavado com água, e então re-precipitado mais duas vezes por dissolução em etanol anidro e adição lentaem água fria, como anteriormente. A massa úmida resultante foi lavada comn-heptano e re-suspensa em acetato de etila e n-heptano (1:9; v/v) e agitadapor aproximadamente 1 hora antes da filtragem e secagem a vácuo paraproduzir 0,73 parte em peso do produto acoplado como sólido branco.

Etapa 3 : Acoplamento com (R)-3-Quinuclidinol e formação desal di-hidrocloreto

O éster (1 parte em peso) e (R)-3-quinuclidinol (aproximadamen-te 1,12 partes em peso) foram suspensos em tolueno antes da adição lentade etóxido de titânio (IV) (aproximadamente 0,5 parte em peso) à suspensãosob agitação. A mistura foi aquecida até aproximadamente 910C sob um flu-xo de nitrogênio, e vácuo parcial foi aplicado ao frasco através de uma apa-relhagem de destilação de modo a remover o etanol azeotropicamente. Foiadicionado tolueno conforme o necessário para manter um mínimo de volu-me de solvente no frasco. A reação foi considerada completa após 33 horas.

A mistura foi resfriada até aproximadamente a temperatura am-biente e extraída cinco vezes com água. A camada orgânica foi concentradasob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi re-dissolvido em E-tOH//PrOH (aproximadamente 1:1 v/v) e então filtrado através de um filtro demembrana de 0,45 mícron para remover quaisquer particulados. Adicionou-se lentamente ácido clorídrico concentrado ao filtrado sob agitação para pre-cipitar o produto desejado como sal de di-cloridrato. A suspensão resultantefoi agitada por várias horas a temperatura ambiente e coletada por filtração avácuo e lavada com EtOH//PrOH (1:1; v/v) para fornecer 0,53 parte em pesodo produto de sal bruto.

O sal de di-cloridrato bruto foi re-suspenso em etanol e aquecidoem refluxo antes do resfriamento até a temperatura ambiente por aproxima-damente 1 hora. O produto foi coletado por filtração a vácuo e lavado cometanol, e depois seco ao ar. Os sólidos foram re-suspensos em etanol e a -quecidos até aproximadamente 55°C para obter uma solução límpida, antesde adicionar isopropanol aquecido, e deixou-se o produto precipitar por res-friamento lento até a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agi-tada por várias horas antes da filtragem a vácuo e da lavagem com, por e-xemplo, isopropanol. O produto foi seco a vácuo, inicialmente a temperaturaambiente por várias horas, e depois a aproximadamente 55°C até a obten-ção de peso constante.

Exemplo 2 [de aplicação anterior]

Pode-se obter norcisaprida (+) e (-) a partir de sua mistura racê-mica pela resolução de enantiômeros, usando os meios convencionais, co-mo ácidos opticamente separados, de acordo com o método descrito na Pa-tente norte-americana 6.147.093 ou em "Enantiomers, Racemates and Re-solutions", de autoria de J. Jacques, A. Collet e S.H. Wilen (Wiley-Interscience, Nova York, NY), ou em S.H. Wilen et al., Tetrahedron (1977)33.2725. Os 4 isômeros foram obtidos em quantidades pequenas (poucosmg) pelo uso de cromatografia preparativa em coluna, seguida pela evapo-ração do solvente. Este método é útil para a preparação de pequenas amos-tras para fins analíticos e de caracterização. Esse é um método padrão deseparação, usado rotineiramente em laboratórios analíticos para isolar e ca-racterizar metabolitos.

As possíveis seqüências de síntese para o Composto IV, Com-posto Vl e (+)-Composto Il são descritas abaixo, usando a (+)-norcisapridacomo material inicial. As seqüências para o Composto III, Composto V e (-)-Composto Il são idênticas, mas usam (-)-norcisaprida como material inicial.Preferencialmente, no entanto, os métodos e processos dos Métodos 2-5são usados para gerar Compostos II-IV e os demais compostos dá invenção.Mais preferencialmente, os métodos de Métodos 3-5 são usados para sinte-tizar compostos da invenção.

Exemplo 3 [de aplicação anteriorl

Produção de etila éster de (+)-Composto IIUma mistura equimolar de (+)-norcisaprida e 6-bromohexanoatode etila (1 equivalente cada), uma quantidade catalítica de Kl, e K2CO3 (2equivalentes) em DMF é aquecida até aproximadamente 60°C por váriashoras ou até que a análise de TLC indique o fim da reação. Após o resfria-mento até a temperatura ambiente, é adicionada água e a mistura é extraídacom EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados sucessivamentecom água, solução de LiCI(aq) a 10% e salmoura, e então secos comNa2SO4. A concentração fornece etila éster do (+)-composto II.Produção de M-Composto Il

Uma mistura de etila éster do (+)-composto II, conforme acima (1eq.), KOH (2M, 5 eq.) em MeOH e THF (suficiente para dissolver) é agitadaa temperatura ambiente por aproximadamente 1 a 2 horas. O MeOH e oTHF são removidos a vácuo e o resíduo é diluído em água. Lavar com umsolvente orgânico, como o EtOAc. A camada aquosa é acidificada até pH -5usando HCI. O precipitado é filtrado e seco, para fornecer (+)-Composto II.

Produção do Composto IV e do Composto Vl

Uma mistura de (+)-Composto Il (1 eq.), sal de ácido clorídrico e(R)-(-)-3-quinuclidinol (1 eq.), EDAC (1 eq.) e DMAP (1 eq.) em DMF é aque-cida a aproximadamente 50°C por uma noite. Após o resfriamento e diluiçãocom água, a mistura é purificada por cromatografia ou cristalização para for-necer o Composto IV. De forma similar, se (S)-(+)-quinuclidinol for usado,obtém-se o Composto VI.

Os compostos a seguir são preparados essencialmente de acor-do com métodos e procedimentos descritos acima, especialmente de Méto-dos 2-5 e mais preferencialmente de acordo com os Métodos 3-5. Os nomesdos compostos foram gerados usando ChemDraw Ultra versão 8.03, dispo-nível pela Cambridgesoft Corporation ou software ACD Namepro, versão6.0.

<table>table see original document page 79</column></row><table>Tabela de compostos

<table>table see original document page 80</column></row><table>Tabela de compostos

<table>table see original document page 81</column></row><table>

Formulação, Administração e Usos

As dosagens e formas de administração dos compostos descri-tos são similares àquelas já usadas na área e conhecidas do pessoal capaci-tado (vide, por exemplo, Physicians1 Desk Reference, 54th Ed., Medicai Eco-nomics Company, Montvale, NJ, 2000).

A magnitude de uma dose profilática ou terapêutica do equiva-lente estrutural e/ou funcional da cisaprida no tratamento agudo ou crônicode doenças e/ou distúrbios aqui descritos variará com a gravidade da condi-ção a ser tratado e com a forma de administração. A dose, e provavelmentesua freqüência, variarão também de acordo com a idade, peso e resposta decada paciente. Em geral, a dose diária total, para os equivalentes estruturaise/ou funcionais da cisaprida, para as condições aqui descritas, varia de a-proximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, em doses únicas ou di-vididas. Preferivelmente, a dose diária varia entre aproximadamente 5 mg eaproximadamente 100 mg, em doses únicas ou divididas enquanto, maispreferivelmente, uma dose diária varia entre aproximadamente 5 mg e apro-ximadamente 75 mg, em doses únicas ou divididas. É preferível que as do-ses sejam administradas de 1 a 4 vezes ao dia. No tratamento do paciente, aterapia deve ser iniciada com uma dose menor, talvez aproximadamente 5mg a aproximadamente 10 mg, e aumentada até aproximadamente 50 mgou mais, dependendo da resposta global do paciente. É ainda recomendadoque crianças, pacientes acima de 65 anos e os portadores de disfunção re-nal ou hepática recebam inicialmente doses baixas e que elas sejam quanti-ficadas com base na resposta de cada indivíduo e na concentração sangüí-nea. Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites em algunscasos, como será notado pelos versados na técnica. Além disso, sabe-seque o clínico ou médico saberão como e quando interromper, ajustar ou ter-minar a terapia, dependendo da resposta individual do paciente.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados deacordo com os métodos conhecidos da preparação de composições farma-ceuticamente úteis. As formulações são descritas detalhadamente em diver-sas fontes, conhecidas e disponíveis aos versados na técnica. Por exemplo,Pharmaceutical Science de E.W. Martin da Remington descreve as formula-ções que podem ser usadas com esta invenção. Em geral, as composiçõesda presente invenção são formuladas de modo que uma quantidade efetivado(s) componente(s) bioativo(s) seja combinada com um veículo adequado,para facilitar a administração eficiente da composição.

As composições da presente invenção incluem composiçõescomo suspensões, soluções e elixires; aerossóis; ou veículos como amidos,açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granulantes, lubrifican-tes, ligantes, agentes desintegrantes e similares, no caso de preparaçõessólidas orais (como pós, cápsulas e comprimidos), sendo as preparaçõesorais sólidas preferíveis às preparações orais líquidas. Uma preparação sóli-da preferível é na forma de cápsulas. A preparação sólida mais preferível éna forma de comprimidos. As quantidades preferíveis de ingrediente ativo(isto é, um equivalente estrutural e/ou funcional da cisaprida), em apresenta-ção sólida, são de aproximadamente 5 mg, 10 mg e 25 mg.

Além disso, os veículos aceitáveis podem ser sólidos ou líqui-dos. As preparações sólidas incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas,cachets, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode seruma ou mais substâncias capaz de atuar como diluente, agente flavorizante,solubilizante, lubrificante, agente de suspensão, ligante, conservante, agentede desintegração de comprimido ou material encapsulante.

As composições farmacêuticas descritas podem ser subdivididasem doses unitárias contendo as quantidades apropriadas do componenteativo. A forma de apresentação pode ser uma preparação embalada, comocomprimidos, cápsulas e pós acondicionados em recipientes de papel ouplástico ou em frascos ou ampolas. Pode também ser uma preparação ouformulação de base líquida a ser incorporada a produtos alimentícios sóli-dos, goma de mascar ou tablete.

Além das formas comuns de apresentação especificadas acima,os compostos da presente invenção podem ainda ser administradas pormeio de liberação controlada e/ou dispositivos de distribuição, como aquelesdescritos nas Patentes norte-americanas No 3.845.770, 3.916.899,3.536.809, 3.598.123 e 4.008.719, cujas descrições são incorporadas a estedocumento por referência, em todos os seus termos.

Qualquer forma de administração adequada pode ser emprega-da para fornecer ao paciente uma dosagem efetiva de um equivalente estru-tural e/ou funcional da cisaprida. Por exemplo, podem ser empregadas asformas de administração oral, retal, parenteral (subcutânea, intramuscular,intravenosa), transdérmica e outras similares. As formas de apresentaçãoincluem comprimidos, pastilhas, dispersão suspensões, soluções, cápsulas,adesivos e similares.

Um aspecto da invenção fornece métodos e/ou processos parasintetização de compostos e composições na invenção.

Um aspecto da invenção fornece um método de tratamento dadoença do refluxo gastroesofágico em mamíferos, enquanto reduz substan-cialmente os efeitos adversos concomitantes associados à administração dacisaprida, que consiste em administrar a um ser humano que necessite detal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um equivalenteestrutural e/ou funcional da cisaprida, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo. Um aspecto preferível é o tratamento da doença do refluxo gas-troesofágico em seres humanos.

Outro aspecto da invenção fornece uma composição para o tra-tamento de um ser humano que sofra de doença do refluxo gastroesofágico,que consiste em uma quantidade terapeuticamente eficaz de um equivalenteestrutural e/ou funcional da cisaprida, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.Um outro aspecto da presente invenção fornece um método queproduz efeito antiemético em mamíferos, enquanto reduz substancialmenteos efeitos adversos concomitantes associados à administração da cisaprida,que consiste em administrar a um mamífero que necessite de tal terapia an-tiemética uma quantidade terapeuticamente eficiente de um equivalente es-trutural e/ou funcional da cisaprida, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo. Preferivelmente, o mamífero é um ser humano.

Em um aspecto adicional, a presente invenção inclui uma com-posição antiemética para o tratamento de um mamífero que necessite deuma terapia antiemética, que consiste em uma quantidade terapeuticamenteeficiente de um equivalente estrutural e/ou funcional da cisaprida, ou um saldo mesmo farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspecto da invenção inclui um método de tratamentode um distúrbio causado por disfunção da motilidade gastrointestinal emmamíferos, que consiste em administrar a um mamífero que necessite detratamento para disfunção da motilidade gastrointestinal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um equivalente estrutural e/ou funcional da cisa-prida, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. Os distúrbios cau-sados por disfunção da motilidade gastrointestinal incluem, a título de exem-pio, dispepsia, gastroparesia, constipação, íleo pós-operatório e pseudo-obstrução intestinal. Preferivelmente, o mamífero é um ser humano.

A observação de que a cisaprida entra no sistema nervoso cen-tral e se liga aos receptores 5HT4 indica que a cisaprida pode ter efeitos me-diados centralmente. A cisaprida é um potente Iigante nos receptores 5HT4 eesses receptores estão localizados em várias áreas do sistema nervoso cen-tral. A regulação dos sistemas serotonérgicos tem vários efeitos comporta-mentais. Assim, os compostos da presente invenção podem ser usados notratamento de: 1) doenças cognitivas, incluindo, entre outras mal de Alzhei-mer; 2) doenças comportamentais, incluindo, entre outras, esquizofrenia,manias, transtorno obsessivo compulsivo, e distúrbios de uso de substânciaspsicoativas; 3) distúrbios de humor, entre outros, depressão e ansiedade; e4) distúrbios de controle de funções autonômicas, entre outras, hipertensãoessencial e distúrbios do sono.

Desse modo, a presente invenção fornece também métodos pa-ra o tratamento de distúrbios cognitivos, comportamentais, de humor ou decontrole das funções autônomas em mamíferos, que consistem em umaquantidade terapeuticamente eficiente de um equivalente estrutural e/ou fun-cional da cisaprida, ou um sal dela farmaceuticamente aceitável. Preferivel-mente, o mamífero é um ser humano.

ATI-7505 se liga com grande afinidade aos receptores 5-HT4

O receptor 5-HT4 é conhecido por ser o principal subtipo de re-ceptor envolvido na atividade procinética da cisaprida no intestino. ATI-7505tem grande afinidade vinculante com 5-HT4 e com receptor IC50 de baixaconcentração nanomolar. Conforme mostra a Tabela 1, a afinidade de ATI-7505 com o receptor 5-HT4 foi 18 vezes maior que a da cisaprida, e pelomenos 360 vezes maior que o principal metabolito do ATI-7505, o ácido car-boxílico.

Tabela 1

Ligação ao receptor 5-HT4

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antagonista de referência prototípico do receptor 5-HT4 [3H]GR113808(0,70 nM)

ATI-7505 é um agonista parcial altamente potente no receptor 5-HT4 humano

ARYx realizou ensaios in vitro baseados na estimulação de ade-nilil ciclase em células projetadas para expressar o receptor 5-HT4 humanocom estabilidade. O ATI-7505 provou ser um agonista do receptor 5-HT4 al-tamente potente, enquanto que seu principal metabolito, ATI-7500, era rela-85

tivamente fraco (figura 1 e tabela 2). O EC5O estimado do ATI-7505 (4 nM) foiaproximadamente 10 vezes menor que o da cisaprida (49 nM) e aproxima-damente 100 vezes menor que o do ATI-7500 (395 nM). Com base em seuvalor de Emax estimado, o ATI-7505 teve 85% da eficácia da 5-HT (serotoni-5 na) (Tabela 2), demonstrando que o ATI-7505 é um agonista parcial dos re-ceptores HT4.

Tabela 2

Potência e eficácia (atividade intrínseca) no receptor 5-HT4 humano

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ATI-7505 acelera o esvaziamento gástrico em cães alimentados Para carac-terizar os efeitos do ATI-7505 no esvaziamento gástrico, os experimentosforam realizados em um modelo pós-prandial, envolvendo cães conscientesequipados com conjuntos de transdutores de tensão instalados no estômagoe no intestino delgado. O objetivo dos experimentos era medir o tempo ne-cessário para as contrações motoras de migração (MMCs) retornarem ao nível inicial após a ingestão de refeição sólida. Uma diminuição do tempo deretorno das MMC induzidas por fármaco indicou um fim prematuro do perío-do digestivo, devido ao esvaziamento gástrico acelerado. Imediatamenteapós o término de uma MMC no intestino delgado médio, várias doses defármacos de teste (veículo, ATI-7505 ou cisaprida) foram injetadas intrave-nosamente (IV) por 20 minutos. Ao fim da injeção do fármaco, os cães foramalimentados. As contrações intestinais foram registradas por no mínimo 60minutos antes do início da injeção do fármaco, para estabelecer o estado dejejum e para identificar o início das MMC no duodeno, e ao menos 30 minu-tos após o retorno das MMC no duodeno. As comparações quantitativas dostratamentos foram baseadas no tempo de retorno das MMC como índice doesvaziamento gástrico seguinte à ingestão de alimentos sólidos. Como re-sume a Figura 2, o ATI-7505 diminuiu significativamente o tempo de retornodas MMC1 indicando uma aceleração do esvaziamento gástrico em cãesnormais alimentados. A cisaprida mostrou um padrão de ação similar.

O ATI-7505 aumenta a atividade motora gástrica e do intestino delgado comefeitos insignificantes sobre a atividade colônica

Os experimentos foram realizados em cães conscientes e emjejum para avaliar a atividade gástrica, colônica e do intestino delgado doATI-7505, comparadas às da cisaprida. A meta específica era determinar ostamanhos de dose de ATI-7505 (IV e oral) que imitem mais estreitamente opadrão e magnitude da atividade contrátil causada pela cisaprida em dosesterapêuticas típicas em cães (0,5 mg/kg IV; 1 mg/kg oral).

Quando ministrados via IV e oral, tanto o ATI-7505 quanto a α-saprida causaram efeitos procinéticos no intestino do cão. O início de açãoocorreu tipicamente dentro de 1 a 2 minutos e dentro de 25 a 30 após a ad-ministração IV e oral, respectivamente. O efeito do ATI-7505 na atividademotora gástrica e do intestino delgado imitou o da cisaprida. Como a cisapri-da, o ATI-7505 pareceu causar estimulação dose-dependente da contratili-dade antral e do intestino delgado, com relativamente pouco efeito sobre aatividade motora colônica. Os efeitos procinéticos causados pelo ATI-7505no trato Gl superior ocorreram juntamente com um pequeno mas significante(p < 0,05) aumento na freqüência de contrações gigantes de migração(GMC).

O ATI-7505 não foi associado ao desenvolvimento de contra-ções retrógradas gigantes de migração (RGC). Como a cisaprida, o ATI-7505 teve um efeito mínimo nas características de MMC do antro, assimcomo do intestino delgado proximal, médio e distai. Com relação à freqüên-cia de MMC e a duração da fase III, apenas uma diferença significativa foinotada: A administração oral de ATI-7505 aumentou a freqüência de MMCno intestino delgado proximal com relação aos controles. Os cães tolerarambem as doses IV e orais de ATI-7505 e não exibiram efeitos colaterais comodiarréia, anorexia ou perda de peso.

No geral, os resultados demonstraram que, em uma base demg/kg, o ATI-7505 foi aproximadamente duas vezes mais potente que a ci-saprida. Além disso, as ações do ATI-7505, como as da cisaprida, foramconsistentes com um mecanismo envolvendo a facilitação da liberação deacetilcolina dos neurônios entéricos em vez de uma ação direta da muscula-tura lisa. Em resumo, o ATI-7505 aumenta a atividade motora gástrica e dointestino delgado de maneira similar à da cisaprida, com efeitos mínimos naatividade colônica.

O metabolismo do ATI-7505 é independente de CYP-450

Com base nos dados dos microssomos humanos pesquisados, oATI-7505 sofre biotransformação em um único metabolito, ATI-7500, quenão parece estar sujeito a metabolismo adicional. A conversão de ATI-7505em ATI-7500 não era dependente da presença de NADPH. Assim, o princi-pai caminho para a biotransformação do ATI-7505 ocorre independentemen-te das enzimas CYP450.

O ATI-7505 não inibe as enzimas CYP450

Para testar o potencial do ATI-7505 e/ou seu principal metaboli-to, ATI-7500, para atuar como inibidor da CYP450, essas duas moléculasforam examinadas com o Gentest Supersomes™. Compatível com os relatospublicados, a cisaprida teve atividade inibitória significante contra as isofor-mas da enzima CYP450, CYP3A4, 2D6 e, em menor grau, 2C9. Nem o ATI-7505 nem seu principal metabolito, o ATI-7500, demonstraram atividade ini-bitória significante contra essas três isoformas da CYP450, nem contra umgrupo de outras isoformas com função conhecida no metabolismo da fárma-co.

ATI-7505 tem afinidade insignificante para o canal cardíaco, l«r

O componente rápido da corrente retificadora de potássio (K+)em seres humanos (ΙκΓ humano) é um canal de K+ codificado pelo genehERG (human-ether-a-go-go-related gene). A cisaprida é conhecida por pro-duzir prolongações do intervalo QT pela obstrução do Ικγ θ foi, portanto, deinteresse para determinar se ATI-7505 e ATI-7500 têm efeitos inibitórios im-portantes sobre o lKr humano. O sistema de testes eram células HEK-293 demamíferos expressando os canais hERG de K+, nos quais a corrente de po-tássio foi medida pela técnica de patch-clamp na célula inteira. A ordem dosvalores de IC50 foi: Cisaprida (9,5 nM) > ATI-7505 (24.521 nM) > ATI-7500(204.080 nM) (Tabela 3). No geral, as descobertas indicam que o ATI-7505tem um potencial pró-arrítmico significativamente menor que a cisaprida esugerem que tanto o ATI-7505 quanto o ATI-7500 têm afinidade insignifican-te para canais Ixr humanos.

Tabela 3

Inibicão da atividade de Ixr

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O ATI-7505 não induz alterações eletrofisiológicas importantes no coraçãode cobaias

Os efeitos eletrofisiológicos do ATI-7505 sobre o coração foramexaminados em corações isolados e perfundidos de cobaias. O estudo exa-minou ATI-7505, ATI-7500 e cisaprida, cada um deles testado em concen-trações até 10.000 nM. O nível de efeito não observado (NOEL) foi definidocomo a maior concentração da substância em teste que não mostrava umaresposta significativamente diferente do nível inicial (p < 0.05).0s seguintes6 parâmetros cardíacos foram testados: (1) Intervalo de QT; (2) MAPD90; (3)intervalo de AS; (4) intervalo de QRS; (5) intervalo de AH e (6) HV. Enquantoo ATI-7505 foi um regulador muito fraco dos parâmetros eletrofisiológicos docoração, seu metabolito ATI-7500 não apresentou qualquer atividade eletro-fisiológica (Tabela 4). O NOEL para o ATI-7500 foi > 10.000 nM para todo oconjunto de 6 parâmetros cardiovasculares. Como a cisaprida teve um NO-EL de 10 nM para o conjunto combinado de 6 parâmetros cardíacos testa-dos, enquanto o ATI-7505 teve um NOEL combinado de 1.000 nM, o ATI-7505 parece não ter a potência da cisaprida para regulação dos parâmetroseletrofisiológicos do coração. No geral, as descobertas demonstraram que oATI-7505 é significativamente mais seguro que a cisaprida com relação aopotencial de induzir flutuações eletrofisiológicas importantes no coração.

Tabela 4

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Todas as moléculas foram testadas no nível mínimo 10, 100, 1.000, e10.000 nM.

A não ser para os valores relatados como > 10,000 nM, foi observada umadiferença significante (p < 0.05) com relação ao nível mínimo quando asmoléculas foram testadas em nível dez vezes maior.

Metabolismo em preparações microssômicas humanas

O metabolismo desses compostos foi estudado em microssomoshumanos pesquisados na presença e ausência do cofator NADPH do Cito-cromo P-450, e tanto o desaparecimento do original quanto o aparecimentodo metabolito ácido correspondente, isto é, do isômero correspondente docomposto II, foram monitorados com o tempo.

Como mostra a Tabela 5, os compostos Ill e IV foram rapida-mente hidrolisados por esterase em seus respectivos metabolitos (+) e (-)-composto II. O metabolismo não foi dependente da CYP450, já que a taxade hidrólise foi independente da presença de NADPH, que é um fator neces-sário para a função da CYP450. Em contraste, os (±)-S compostos V e Vlpareceram ser bastante estáveis com o tempo sob as mesmas condições.

Nesse experimento, a quantidade de substrato (compostos III, IV, V e VI)restante na reação após 5, 60 e 90 minutos foi avaliada por um método H-PLC-MS acoplado. Essa quantidade restante foi correlacionada com o apa-recimento do composto metabolito II. A soma do substrato restante e docomposto Il foi constante com o tempo e igual à quantidade do material inici-al no instante zero, indicando assim que a hidrólise foi a única reação meta-bólica a ocorrer.

Tabela 5: os compostos testados foram incubados em preparação de mi- crossomos humanos pesquisados na presença do cofator NADPH. A quanti- dade restante de composto de teste e o aparecimento do composto metabo- lito Il foram monitorados por 90 minutos. <table>table see original document page 91</column></row><table>

Metabolismo em sangue humano fresco

Os compostos testados foram dissolvidos em DMSO para fazeruma solução padrão a 12,5 mM, e diluídos com água até uma concentraçãofinal de 2,5mM (DMSO/H20= 20/80).Foi coletado em tubos heparinizadossangue fresco de 3 doadores humanos e esse sangue foi armazenado emgelo até a incubação. Alíquotas separadas de sangue de cada doador forampipetadas em tubos de centrifugação de 1,5 ml_, e os tubos foram pré-incubados em um banho de água sob agitação, a 37°C, por 5 minutos. Areação foi iniciada pela adição de 10 μΙ_ do composto de teste padronizadoadequado a cada tubo (concentração final = 100 μΜ). Foi realizado o resfri-amento rápido das incubações após 0, 5, 15, 30 e 60 minutos pela adição deacetonitrila (750 mL); essas incubações foram então centrifugadas a 12.000rpm por 2 minutos e o sobrenadante foi analisado com um sistema Agilent1100 HPLC. As separações foram realizadas em uma coluna Keystone In-tersil ODS2, 250X4,6mm, 5 m. A fase aquosa móvel consistiu em tampão deacetato de amônio a 20 mM (pH 5,7) e na fase orgânica de acetonitrila. Foiusado um gradiente: a condição inicial consistia em 20% de acetonitrila por 1minuto. A concentração de acetonitrila foi aumentada linearmente para 90%nos 8 minutos seguintes e mantida nesse nível por 1 minuto. O sistema foientão reciclado para as condições iniciais durante 1 minuto e mantido assimpor 4 minutos antes da injeção seguinte. A área do pico original foi determi-nada pela monitoração da absorbância a 240, 254 e 290 nM. Os resultadosforam expressos como quantidade do composto inicial restante e os dadosforam submetidos a análise cinética com WinNonLin. As meia-vidas doscompostos individuais são dadas abaixo, na Tabela 6.

Tabela 6

<table>table see original document page 92</column></row><table>Deve-se entender que os exemplos e aspectos descritos neste

documento são apenas para fins ilustrativos, e que várias modificações oumudanças à luz deles serão sugeridas para pessoas versadas na técnica,devendo ser incluídas dentro do espírito e extensão deste pedido e do esco-po das reivindicações anexas. Adicionalmente, todas as patentes, pedidosde patente, pedidos provisórios e publicações relacionados ou citados nestedocumento são a ele incorporados por referência em todos os seus termos,na medida em que não sejam inconsistentes com os ensinamentos explícitosdesta especificação.

A invenção, e a maneira e o processo de produzi-la e usá-la, sãoagora descritas em termos completos, claros, concisos e exatos, de modo apossibilitar a qualquer pessoa capacitada na área à qual ela pertence produ-zi-la e usá-la. Fica entendido que o precedente descreve os aspectos prefe-renciais da invenção e que modificações podem ser feitas sem se afastar doespírito ou escopo da invenção, conforme apresentada nas reivindicações.Para indicar particularmente e reivindicar distintamente o assunto tratadopela invenção, as seguintes reivindicações concluem esta especificação.

Claims (36)

1. Método para a preparação de 6-((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro--2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende:-1) conversão do composto 4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila <formula>formula see original document page 94</formula> em um sal;-2) conversão do sal de 4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilatode etila em 4-(dibenzilamino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila <formula>formula see original document page 94</formula> -3) tratamento do 4-(dibenzilamino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila com um hidróxido de metal álcali, para resultar na 3-metoxi-N,N-dibenzilpiperidin-4-amina <formula>formula see original document page 94</formula> -4) produção de um sal quiral do isômero eis da 3-metoxi-N,N-dibenzilpiperidin-4-amina, pelo contato de 1 equivalente de 3-metoxi-N,N-dibenzilpiperidin-4-amina com cerca de 0,5 equivalente de um agente deresolução quiral, e isolamento do sal quiral do isômero eis da 3-metoxi-N,N-dibenzilpiperidin-4-amina então produzido;-5) recristalização opcional do produto da etapa 4;-6) basificação do produto da etapa 4 ou 5, para obter a base Ii-vre do produto da etapa 4 ou 5 <formula>formula see original document page 94</formula>-7) contato do produto da etapa 5 com 6-bromo-hexanoato deetila, para render 6-((3S,4R)-4-(dibenzilannino)-3-metoxipiperidin-1-il) hexa-noato de etila-8) esterificação do 6-((3S,4R)-4-(dibenzilamino)-3-metoxipi-peridin-1-il) hexanoato de etila com (R)-quinuclidin-3-ol e ácido de Lewis1para resultar no 6-((3S,4R)-4-(dibenzilamino)-3-metoxipiperidin-1-il) hexano-ato de (R)-quinuclidin-3-ila-9) desproteção do grupo 4-amino do produto da etapa 8, pararesultar em 6-[(3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il] hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila;-10) acilação do produto da etapa 9 com ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzóico, para render o 6-((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxiben-zamido)-3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila; e-11) conversão opcional do produto da etapa 10 em sal.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o sal da etapa 1 é HCI.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o hidróxido de metal álcali da etapa 3 é KOH.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o sal quiral da etapa 4 é ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o ácido de Lewis é Ti(OiPr)4 (isopropóxido de titânio (IV)).

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a desproteção do grupo 4-amino é conduzida com H2/Pd/C.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a acilação do produto da etapa 9 é conduzida com cloreto depivaloíla.

8. [Claim missing on original document]

9. [Claim missing on original document]

10. [Claim missing on original document]

11. Processo para preparo de 6-((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ilaou sal do mesmo, que inclui:-1) a conversão de um composto que é 4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila <formula>formula see original document page 96</formula> em um sal;-2) a conversão do sal de 4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila em 4-(difenilamino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato deetila <formula>formula see original document page 96</formula> -3) o tratamento do 4-(difenilamino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etila com um hidróxido metal álcali ou hidreto para resultar em-3-metóxi-N,N-difenilpiperidin-4-amina <formula>formula see original document page 96</formula> -4) o preparo de um sal quiral do isômero de eis de -metóxi-Ν,Ν-difenilpiperidin-4-amina ao misturar o 3-metóxi-N,N-difenilpiperidin-4-aminacom um agente de resolução quiral, e o isolamento do isômero eis do sal de-3-metóxi-N,N-difenilpiperidin-4-amina produzido;-5) a recristalização opcional do produto de 4;-6) a basificação do produto de 4 ou 5 para resultar na forma debase livre do produto de 4 ou 5 <formula>formula see original document page 96</formula> -7) a mistura do produto de 6 com 6-bromohexanoato de etila pa-ra produzir 6-((3S,4R)-4-(difenilamino)-3-metoxipiperidina-1-il) hexanoato deetila <formula>formula see original document page 97</formula> -8) a esterificação de 6-((3S,4R)-4-(difenilamino)-3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de etila com (R)-quinuclidin-3-ol e ácido deLewis para resultar em 6-((3S,4R)-4-(difenilamino)-3-metoxipiperidin-1-il) he-xanoato de (R)-quinuclidin-3-ila <formula>formula see original document page 97</formula> -9) a desproteção do grupo 4-amino do produto de 8 para resultarem 6-((3S,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de (R)-quinuclidin-3-il;-10) a acilação do produto de 9 com ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzóico para resultar em 6-((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de (R)-quinuclidin-3-il;-11) a conversão opcional do produto de 10 em sal.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o sal daetapa 1 é HCI.

13. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o hidró-xido metal álcali da etapa 3 é KOH.

14. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o salquiral da etapa 4 é ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico.

15. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o ácidode Lewis é Ti(OiP)4 (isopropóxido de titânio(IV).

16. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a des-proteção do grupo 4-amino é conduzida com H2/Pd/C.

17. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a acila-ção do produto de 9 é conduzida com cloreto de pivaloíla.

18. Método para preparo de um composto para fórmula Il'<formula>formula see original document page 98</formula> que inclui a conversão de um composto de fórmula (Γ). <formula>formula see original document page 98</formula> ou seu sal em um composto de fórmula (ΙΓ) ou seu sal, respectivamente, emque Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é selecionado em um gru-po composto por hidrogênio e um grupo de proteção de nitrogênio, e Ri éalquil (CrC8).

19. Composto de fórmula Il1 <formula>formula see original document page 98</formula> ou seu sal, em que Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é selecio-nado em um grupo composto por hidrogênio e um grupo de proteção de ni-trogênio, e R é alquila (Ci-C8).

20. Método de síntese de um composto de fórmula Ill1 <formula>formula see original document page 98</formula> que inclui um tratamento de um composto de fórmula (ΙΓ) <formula>formula see original document page 98</formula> com um hidróxido metal álcali ou hidreto, em que Xi é um grupo de proteçãode nitrogênio e X2 é selecionado em um grupo composto por hidrogênio eum grupo de proteção de nitrogênio, e Ri é alquila (CrC8).

21. Composto de fórmula ΙΙΓ<formula>formula see original document page 99</formula>ou seu sal, em que Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é selecio-nado em um grupo composto por hidrogênio e um grupo de proteção de ni-trogênio.

22. Método de síntese de um composto de fórmula III<formula>formula see original document page 99</formula>incluindoa) mistura de um composto de fórmula III<formula>formula see original document page 99</formula>com um agente de resolução quiral para resultar em um sal quiral de III" eseparando o sal quiral de III";b) a recristalização opcional do produto de a); ec) a mistura do produto de a) ou b) com uma base para resultarno composto para a fórmula IN";em que Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é selecionado em umgrupo composto por hidrogênio e um grupo de proteção de nitrogênio.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o agentede resolução quiral é ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico e o sal quiral de ΙΙΓ éum sal (3S,4R)-enantiômero (+)-2,3-dibenzoil-D-tratrato.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que um equi-valente de ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico é usado para dois equivalentesdelir.

25. Composto de fórmula III'<formula>formula see original document page 99</formula>ou seu sal, em que Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é selecio-nado em um grupo composto por hidrogênio e um grupo de proteção de ni-trogênio.

26. Método de síntese de um composto de fórmula IV'<formula>formula see original document page 100</formula>que inclui a mistura de um composto de fórmula<formula>formula see original document page 100</formula>com um 6-halohexanoato de alquila (CrC8)1 em que R, é alquila (CrC8)(preferencialmente etila) e Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 éselecionado em um grupo composto por hidrogênio e um grupo de proteçãode nitrogênio.

27. Composto de fórmula IV1<formula>formula see original document page 100</formula>ou seu sal, em que Ri é alquila (C1-C8) (preferencialmente etila) eX1 éumgrupo de proteção de nitrogênio e X2 é selecionado em um grupo compostopor hidrogênio e um grupo de proteção de nitrogênio.

28. Método de síntese de um composto de fórmula V'<formula>formula see original document page 100</formula>através da combinação de um composto de fórmula IV'<formula>formula see original document page 100</formula>com (R)-quinuclidin-3-ol e um ácido de Lewis em um solvente orgânico, emque R é alquila (C1-C8) e Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é se-lecionado em um grupo composto por hidrogênio e um grupo de proteção denitrogênio.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, em que o ácidode Lewis é um tetraalcóxido de titânio.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, em que o tetraal-cóxido de titânio é Ti(OiPr)4 (isopropóxido de titânio).

31. Composto de fórmula V1 <formula>formula see original document page 101</formula> ou seu sal, em que Xi é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é selecio-nado em um grupo composto por hidrogênio e um grupo de proteção de ni-trogênio.

32. Método de síntese de um composto de fórmula Vl1 <formula>formula see original document page 101</formula> incluindo grupos separadores Xi e X2 de um composto de fórmula V1 <formula>formula see original document page 101</formula> em que X1 é um grupo de proteção de nitrogênio e X2 é selecionado em umgrupo composto por hidrogênio e um grupo de proteção de nitrogênio.

33. Método de acordo com a reivindicação 32, em que X1 e X2são benzila e são separados através do tratamento de V1 com H2/Pd/C.

34. Método para síntese de 6-((3S,4R)-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)-3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato de (R)-quinuclidin-3-ila(VII1) incluindo a mistura de um composto de fórmula Vl1 <formula>formula see original document page 101</formula> com ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzóico.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, em que esta mis-tura é feita na presença de um haleto de pivaloíla.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que o haletode pivaloíla é cloreto pivaloíla.