JP2007532523A - ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしてのテトラヒドロベンズアゼピン - Google Patents

ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしてのテトラヒドロベンズアゼピン Download PDF

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Abstract

本発明は、薬理活性を有する新規ベンズアゼピン誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物、並びに神経性疾患および精神疾患の処置におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、薬理活性を有する新規ベンズアゼピン誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物ならびに神経性疾患および精神疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
特開２００１２２６２６９号公報および国際公開第００／２３４３７号パンフレット（Takeda Chem Ind Ltd）には、肥満症の処置に有用であると主張される一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。独国特許発明第２２０７４３０号明細書、米国特許第４，２１０，７４９号明細書および仏国特許発明第２１７１８７９号明細書（Pennwalt Corp）および英国特許第１２６８２４３号明細書（Wallace and Tiernan Inc）のすべてに、麻酔薬（例えば、モルヒネまたはコデイン）の拮抗剤、並びに抗ヒスタミンおよび抗コリン剤でもあると主張される一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開第０２／１４５１３号パンフレット（Takeda Chem Ind Ltd）には、注意欠陥障害、睡眠発作または不安症の処置において有用であると主張されるＧＰＲ１２活性を有する一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開第０２／０２５３０号パンフレット（Takeda Chem Ind Ltd）には、高血圧、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞症の処置において有用であると主張されるＧＰＲ１４拮抗剤としての一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開第０１／０３６８０号パンフレット（Isis Innovation Ltd）には、糖尿病などの疾病の抑制に加え、移植用の細胞調製に効果的な薬剤であると主張される一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開第００／２１９５１号パンフレット（SmithKline Beecham plc）は、抗精神病薬として有用であると主張されるドーパミンＤ３受容体の活性調節因子としての一連のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体を開示している。国際公開第０１／８７８３４号パンフレット（Takeda Chem Ind Ltd）には、肥満症の処置において有用であると主張されるＭＣＨ拮抗剤としての一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開第０２／１５９３４号パンフレット（Takeda Chem Ind Ltd）には、神経変性障害の処置において有用であると主張されるウロテンシンＩＩ受容体拮抗剤としての一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開第０４／０１８４３２号パンフレット（Eli Lilly and Company）には、肥満症およびその他のヒスタミンＨ３受容体関連の疾患の処置のためのヒスタミンＨ３受容体拮抗剤としての一連の置換アゼピンが記載されている。国際公開第０３／０９０７５１号パンフレット（Pfizer Products Inc.）には、炎症および癌の処置のための一連のＮ−置換ヘテロアリールオキシ−アリールオキシ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤およびそれらの使用が記載されている。国際公開第２００４／０２６３０５号パンフレット（Eli Lilly and Company）には、肥満症の処置のための、オピオイド受容体拮抗剤としての一連のジアリールエーテルおよびそれらの使用が記載されている。
ヒスタミンＨ３受容体は、主に哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）にて発現され、いくつかの交感神経を除く末梢細胞において、わずかな発現を示す（Leursら、(1998)、Trends Pharmacol. Sci. 19、177-183）。選択的作動薬またはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミン作用性およびコリン作用性のニューロンを含む種々の異なる神経集団からの神経伝達物質の放出を阻害することとなる（Schlickerら、(1994)、Fundam. Clin. Pharmacol. 8、128-137）。加えて、試験管内（インビトロ）および生体内（インビボ）研究により、Ｈ３拮抗剤が認知に関連する大脳皮質および海馬などの脳の領域における神経伝達物質放出を容易にすることが可能であると示された（Onoderaら、(1998)、In： ヒスタミンＨ３受容体、ed Leurs and Timmerman、pp255-267、Elsevier Science B.V.）。さらに、文献中の多くの報告により、５選択タスク（the five choice task）、物体認識、高架式十字迷路（elevated plus maze）、新たなタスクの獲得（acquisition of novel task）および受動回避を含む齧歯動物モデルにおいて、Ｈ３拮抗剤（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファン（ciproxifan）およびＧＴ−２３３１）の認知増強特性が証明されている（Giovanniら、(1999)、Behav. Brain Res. 104、147-155）。これらのデータは、最新のシリーズなどの新規なＨ３拮抗剤および／または逆作動薬（逆アゴニスト）が、アルツハイマー病および関連する神経変性障害などの神経系疾患における認知障害の処置に有用であり得ることを示唆している。
本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩：
Figure 2007532523
 （Ｉ）
［式中：
Ｒ１は、−Ｃ２−７アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ２は、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−複素環、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−複素環、−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−複素環、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−複素環、−Ｘ−複素環−Ｚ−アリール、−Ｘ−複素環−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−複素環−Ｙ−ヘテロアリールまたは−Ｘ−複素環−Ｗ−複素環を示し、そこで炭素原子を介してＯと結合し；
Ｗは、結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯＣ２−６アルケニル、ＯまたはＳＯ２を示し；
Ｘは、結合またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯＣ２−６アルケニル、ＯまたはＳＯ２を示し；
Ｚは、結合、ＣＯ、ＣＯＣ２−６アルケニル、ＯまたはＳＯ２を示し；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを示し；
ｍは、１〜３の整数を示し；
ｎは、０、１または２であり；
（ここで、前記Ｒ１のアルキル基は、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群より選択される、同じかまたは異なる１個またはそれ以上（例えば１、２または３個）の置換基により置換されることがあってもよく；
前記Ｒ２のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、および−ＮＲ５Ｒ６基、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５Ｒ６基、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６基、−ＣＯＮＲ５Ｒ６基、−ＮＲ５ＣＯＲ６基、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６基、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６基、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６基、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６基または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、複素環もしくはヘテロアリールを示すか、または式中−ＮＲ５Ｒ６は、窒素含有複素環式基を示し、式中の前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、同じかまたは異なる１個またはそれ以上（例えば１、２または３個）の置換基により置換されることがあってもよい）からなる群より選択される、同じかまたは異なる１個またはそれ以上（例えば１、２または３個）の置換基により置換されることがあってもよい］；
またはその溶媒和物、を提供する。
１つの態様において：
Ｒ１は、−Ｃ２−７アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ２は、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−複素環、−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−複素環、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−複素環、−Ｘ−複素環−Ｚ−アリール、−Ｘ−複素環−Ｙ−ヘテロアリールまたは−Ｘ−複素環−Ｗ−複素環を示し、そこで炭素原子を介してＯと結合し；
Ｗは、結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯＣ２−６アルケニル、ＯまたはＳＯ２を示し；
Ｘは、結合またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯＣ２−６アルケニル、ＯまたはＳＯ２を示し；
Ｚは、結合、ＣＯ、ＣＯＣ２−６アルケニル、ＯまたはＳＯ２を示し；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを示し；
ｍは、１〜３の整数を示し；
ｎは、０、１または２であり；
（ここで、前記Ｒ１のアルキル基は、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群より選択される、同じかまたは異なる１個またはそれ以上（例えば１、２または３個）の置換基により置換されることがあってもよく；
前記Ｒ２のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、および−ＮＲ５Ｒ６基、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５Ｒ６基、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６基、−ＣＯＮＲ５Ｒ６基、−ＮＲ５ＣＯＲ６基、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６基、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６基、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６基、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６基または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールを示すか、あるいは式中−ＮＲ５Ｒ６は、窒素含有複素環式基を示し、式中の前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、同じかまたは異なる１個またはそれ以上（例えば１、２または３個）の置換基により置換されることがあってもよい）からなる群より選択される、同じかまたは異なる１個またはそれ以上（例えば１、２または３個）の置換基により置換されることがあってもよい。
１つの実施形態において、Ｒ２はＸ−アリール−Ｙ−複素環またはＸ−ヘテロアリール−Ｙ−複素環（ここで、Ｘは結合であり、ＹはＯ、ＣＯ、ＣＨ２またはＳＯ２）であり、１つの実施形態において、Ｒ２はＸ−アリールまたはＸ−ヘテロアリール（ここで、Ｘは結合であり、アリールまたはヘテロアリール基はＣＯＲ４により置換され、ここでＲ４は複素環式基である）であり、複素環式基はピリミジン−２，４，６−トリオンまたは置換ピリミジン−２，４，６−トリオンではない。
１つの実施形態において、Ｒ２はＸ−アリールまたはＸ−ヘテロアリール（ここでＸは結合であり、ヘテロアリール基は窒素を含むヘテロアリール基である）であり、アリール基または窒素を含むヘテロアリール基は、−ＣＯＲ４（ここで、Ｒ４は窒素含有複素環式基である）または−ＣＯＮＲ５Ｒ６基により置換されていない。
さらなる態様において、Ｒ２のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルＣ１−６アルキル、フェニルオキシ、−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、フェニルスルホンアミドＣ１−６アルキル、フェニルカルボキサミドＣ１−６アルキル、フェニルカルボニルＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−６アルカノイル、および基−ＮＲ５Ｒ６基、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５Ｒ６基、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６基、−ＣＯＮＲ５Ｒ６基、−ＮＲ５ＣＯＲ６基、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６基、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６基、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６基、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６基または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールを示し、式中の前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏおよびトリフルオロメチルからなる群より選択されてもよい、同じかまたは異なる１つまたはそれ以上（例えば、１、２または３）の置換基により置換されることがあってもよい）からなる群より選択される、同じかまたは異なる１つまたはそれ以上（例えば、１、２または３）の置換基により置換されることがあってもよい；
単独または他の基の一部としてのアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってよく、アルコキシおよびアルカノイル基は同様に解釈されるべきである。アルキル部分は、より好ましくはＣ１−４アルキル、例えばメチルまたはエチルである。本明細書中にて用いる用語「ハロゲン」は、特に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を表す。
「アリール」についての参照例は、単環式炭素環式芳香族環（例えば、フェニル）および二環式炭素環式芳香族環（例えば、ナフチル）または炭素環式ベンゾ縮合環（carbocyclic benzofused ring）（例えば、ジヒドロインデニルまたはテトラヒドロナフタレニルなどのフェニル環との縮合Ｃ３−８シクロアルキル）についての参照例を含む。
用語「複素環」は、４−７員単環式の飽和または一部不飽和の脂肪族環またはベンゼン環との縮合４−７員の飽和または一部不飽和脂肪族環を意味するものであって、脂肪族環は酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。そのような単環式環の適切な例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリジノンおよびテトラヒドロ−オキソアゼピニルが含まれる。ベンゾ縮合複素環式環の適切な例には、インドニリル，イソインドリニル、ベンゾジオキソールイル、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルおよびジヒドロイソキノリニルが含まれる。
用語「窒素含有複素環」は、窒素原子を含む以上で定義した全ての複素環式基を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、５−７員の単環式芳香族環または８−１１員の縮合二環式芳香族環を意味するものであって、単環式または二環式芳香族環は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。そのような単環式芳香族環の適切な例には、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。そのような縮合芳香族環の適切な例には、ベンゾ縮合芳香族環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリンル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルおよびその類似物が含まれる。
１つの態様において、Ｒ１は：
−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピルまたは−ＣＨ２−シクロブチル）；または
−Ｃ２−７アルキル（例えば、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、エチル、２，２−ジメチルプロピルまたは１−メチルプロピル）を示す。
さらなる態様において、ｍは１を示す。
１つの実施形態において、Ｒ２は、−Ｘ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−複素環、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−複素環、−Ｘ−複素環、−Ｘ−複素環−Ｚ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−複素環−Ｗ−複素環、−Ｘ−複素環−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキルを示す。
Ｘは、結合または−Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはプロピル）を示していてもよく、もっとも一般的には結合である。
Ｙは、結合、ＣＯ、ＳＯ２または−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−を示していてもよい。より具体的な態様において、Ｙは結合またはＣＯを示し、もっとも具体的な態様において、Ｙは結合を示す。
Ｚは、一般的にはＣＯを示し、Ｗは、一般的にＣＯを示す。
Ｒ２は、ハロゲン、＝Ｏ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよび−ＣＯＮＲ５Ｒ６基からなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。
より具体的な実施形態において、Ｒ２は、：
ハロゲン（例えば、ヨウ素）またはアルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）により置換されていてもよい−Ｘ−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニルまたは−フェニル）；
メチルまたは＝Ｏ基により置換されていてもよい−Ｘ−アリール−Ｙ−複素環（例えば、フェニル−イミダゾリル）；
−ＣＯＮＲ５Ｒ６基（例えば、ＣＯＮ（Ｈ）Ｍｅ）により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、ピリジニルまたはピラジニル）；
＝Ｏ基により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−複素環（例えば、−ピラジニル−ピロリジニルまたは−ピリジニル−ピロリジニル）；
アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）により置換されていてもよい−Ｘ−複素環（例えば、−ピペリジニルまたは−ＣＨ２−ピペリジニル）；
シアノまたはハロゲン（例えば、フッ素）により置換されていてもよい−Ｘ−複素環−Ｚ−アリール（例えば、−ピペリジニル−ＣＯ−フェニルまたは−ＣＨ２−ピペリジニル−ＣＯ−フェニル）；
メチルにより置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、ピリジニル−オキサジアゾリル）；
−Ｘ−複素環−Ｗ−複素環（例えば、−ＣＨ２−ピペリジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラニル）；
−Ｘ−複素環−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−ピペリジニル−ＣＯ−シクロプロピル）；または
−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、プロピル−シクロヘキシル）
を示す。
もっとも具体的な実施形態において、Ｒ２は、：
ハロゲン（例えば、ヨウ素）またはアルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）により置換されていてもよい−Ｘ−アリール（例えば、−ＣＨ２−フェニルまたは−フェニル）；
メチルおよび＝Ｏ（例えば、−フェニル−Ｎ−（３−メチルイミダゾリジン−２−オン））から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい−Ｘ−アリール−Ｙ−複素環（例えば、フェニル−Ｎ−イミダゾリル）；
−ＣＯＮＲ５Ｒ６基（例えば、ＣＯＮ（Ｈ）Ｍｅ）により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−３−ピリジニルまたは−２−ピラジニル）；
＝Ｏ基（例えば、−２−ピラジニル−Ｎ−ピロリジン−２−オン、−２−ピリジニル−Ｎ−ピロリジン−２−オンまたは−３−ピリジニル−Ｎ−ピロリジン−２−オン）により置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−複素環（例えば、−２−ピラジニル−Ｎ−ピロリジニル、−２−ピリジニル−Ｎ−ピロリジニルまたは−３−ピリジニル−Ｎ−ピロリジニル）；
アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）により置換されていてもよい−Ｘ−複素環（例えば、−４−ピペリジニルまたは−ＣＨ２−４−ピペリジニル）；
シアノまたはハロゲン（例えば、フッ素）により置換されていてもよい−Ｘ−複素環−Ｚ−アリール（例えば、−４−ピペリジニル−ＣＯ−フェニルまたは−ＣＨ２−４−ピペリジニル−ＣＯ−フェニル）
メチルにより置換されていてもよい−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−２−ピリジニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）；
−Ｘ−複素環−Ｗ−複素環（例えば、−ＣＨ２−４−ピペリジニル−ＣＯ−テトラヒドロピラン−４−イル）；
−Ｘ−複素環−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−４−ピペリジニル−ＣＯ−シクロプロピル）；または
−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、プロピル−シクロヘキシル）
を示す。
１つの実施形態において、ｎは、０または１を示す。より特定の実施形態において、ｎは０を示す。
ｎが１を示す場合、Ｒ３は一般的にハロゲン（例えば、ヨウ素）原子またはシアノ基である。
１つの態様において：
Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｃ２−７アルキルを示し；
Ｒ２は、−Ｘ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−複素環、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−複素環、−Ｘ−複素環、−Ｘ−複素環−Ｚ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−複素環−Ｗ−複素環、−Ｘ−複素環−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキルを示し；
Ｘは、結合を示し；
Ｙは、結合を示し；
Ｚは、ＣＯを示し；
Ｗは、ＣＯを示し；
ｎは、０を示す；
ここで、Ｒ２はハロゲン、＝Ｏ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよび−ＣＯＮＲ５Ｒ６基からなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。
本発明に係る化合物には、以下に示す実施例Ｅ１−３２の化合物、またはその医薬上許容される塩が含まれる。
本発明に係る化合物には、：
１−（５−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−２−ピラジニル）−２−ピロリジノン；
１−（６−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピロリジノン；
１−｛６−［（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン；および
１−（６−｛［３−（１−メチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピロリジノン
が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、通常の医薬上許容される酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの酸と酸付加塩を形成してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物および水和物は、本発明の１つの態様を構成する。
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性体形で存在することが可能である。本発明は、これらの化合物の全ての幾何学的および光学的異性体およびラセミ体を含むその混合物を包含することが理解されよう。相互異性体も本発明の１つの態様を構成する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
Figure 2007532523
 （ＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、前記と同意義である］を、式Ｒ２’−Ｌ１の化合物［式中、Ｒ２’は請求項１にてＲ２またはその可変基について定義されるものであり、Ｌ１はハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）などの適切な脱塩基を示すか、または活性化ヒドロキシル基であってもよい］と反応させる工程；
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 2007532523
 （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、前記と同意義である］を、式Ｒ１’−Ｌ２の化合物［式中Ｒ１’は、Ｒ１またはその可変基について定義されるものであり、Ｌ２はハロゲン原子（例えば臭素、ヨウ素またはトシル酸塩）などの適切な脱塩基を示す］と反応させる工程；または
（ｃ）以上にて定義した式（ＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ１’’＝Ｏのケトン［式中Ｒ１’’は、＝Ｃ２−７アルキルもしくは＝（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキルまたはその可変基である］と反応させる工程；または
（ｄ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護する工程；または
（ｅ）式（Ｉ）のある化合物を別のものに相互変換する工程、
を含む、方法も提供する。
脱離基Ｌ１がｓｐ３混成炭素と結合している場合、例えばＲ２’−Ｌ１がアルキルハロゲン化物である場合、工程（ａ）は、一般的に、触媒、例えばヨウ化カリウムが存在することある適当な溶媒、例えば２−ブタノン中、適当な温度、例えば還流温度での、適切な塩基、例えば炭酸カリウムの使用を含む。
脱離基Ｌ１がｓｐ２混成炭素と結合している場合、例えばＲ２’−Ｌ１がアリールハロゲン化物である場合、工程（ａ）は、一般的に、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばピリジン中にて、適当な温度、例えば還流温度での、銅（Ｉ）塩、例えばヨウ化銅（Ｉ）の使用を含む。
脱離基Ｌ１が活性化ｓｐ２混成炭素と結合している場合、例えばＲ２’−Ｌ１がヘテロアリールハロゲン化物、例えば２−クロロピリジンまたは２−クロロピラジンである場合、工程（ａ）は、一般的に、適当な温度で、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中の適切な塩基、例えば水素化ナトリウムの使用を含む。別には、適当な温度で、ｔｅｒｔ−ブタノール中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いてもよい。
脱離基Ｌ１が活性化ｓｐ２混成炭素と結合している場合、例えばＲ２’−Ｌ１が、アリールハロゲン化物、例えば３，４−ジフルオロ−ベンゾニトリルである場合、工程（ａ）は、一般的に、適切な温度で、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中の適切な塩基、炭酸カリウムの使用を含む。
Ｌ１がｓｐ３混成炭素と結合しているヒドロキシル基である場合、例えばＲ２’−Ｌ１がアルコールである場合、工程（ａ）は、一般的に、適当な温度、例えば室温で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中のホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、につづいてアゾジカルボキシレート、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートまたはビス（１，１−ジメチルエチル）１，２−ジアゼンジカルボキシレート（diazenedicarboxylate）の使用を含む。
工程（ｂ）は、一般的に、触媒、例えばヨウ化カリウムなどが存在することある適当な溶媒、例えば２−ブタノン中、適当な温度、例えば還流温度での適当な塩基、例えば、炭酸カリウムの使用を含む。
工程（ｃ）は、一般的に、酸、例えば酢酸の存在することある適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、適当な温度、例えば室温での還元条件（例えば、ホウ素化水素、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたは（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノホウ素化水素を用いた処理）の使用を含む。
工程（ｄ）、保護基およびそれらの除去手段の例は、T. W. Greene ‘有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）’ （J. Wiley and Sons, 1991）にて見出すことができる。適切なアミン保護基には、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、それらは、適宜、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を用いて）または還元（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中の亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元除去）により除去することができる。他の適切なアミン保護基には、塩基触媒加水分解により除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、または酸触媒加水分解、例えば、トリフルオロ酢酸により除去することができる固体相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド（Merrifield）樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマン・リンカー（Ellman linker））が含まれる。
工程(e)は、慣例の相互交換の手順、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核もしくは求電子芳香族性置換、エステル加水分解、アミド結合形成または遷移金属媒介性カップリング反応を用いて実施することができる。相互交換の手順として有用な遷移金属媒介性カップリング反応の例には、以下：有機求電子、例えばアリールハロゲン化物と有機金属試薬、例えばボロン酸との間のパラジウム触媒カップリング反応（スズキ・クロスカップリング反応(Suzuki cross-coupling reactions)）; 有機求電子、例えばアリールハロゲン化物と求核試薬、例えばアミンおよびアミドとの間のパラジウム触媒アミノ化およびアミド化反応;有機求電子（例えばアリールハロゲン化物）と求核試薬、例えばアミドと間の銅触媒アミド化反応;並びにフェノールとボロン酸と間の銅触媒カップリング反応、が含まれる。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
Figure 2007532523
 ［式中、Ｒ１、Ｒ１’’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、ｎおよびＬ１は、前記と同意義であり、Ｐ１は、Ｂｏｃなどの適切な保護基を示す］。
工程（ｉ）は、一般に脱保護反応を含む。保護基およびそれらの除去手段の例は、工程（ｄ）に関して記載されている。Ｐ１がＢｏｃである場合、脱保護反応は、式（ＩＶ）の化合物と酸、例えばジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸との反応を含み得る。
工程（ｉｉ）は、工程（ｃ）に記載の様式と類似の様式における還元条件下で実施してもよい。
工程（ｉｉｉ）は、工程（ａ）に記載の様式と類似の様式における還元条件下で実施してもよい。
工程（ｉｖ）は、一般的に、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する脱保護反応を含み、工程（ｉ）に記載されるように実施することができる。
式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ２が、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−複素環、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリールまたは−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−複素環を示し、Ｘが結合を示す）は、以下のスキーム
Figure 2007532523
 ［式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびｎは、前記と同意義であり、Ｐ１は、Ｂｏｃなどの適切な保護基を示す］
に従って調製することもできる。
工程（ｉ）は、例えば、適切な溶媒、例えばジオキサン中、適切な塩基、例えば酢酸カリウムとの組み合わせて、適切な温度、例えば還流温度にて、触媒系としてビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを用いる、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で実施してもよい。
工程（ｉｉ）は、例えば、適切な溶媒系、例えばアセトンおよび水中、適切な温度、例えば室温にて、酢酸アンモニウムの存在の過ヨウ酸ナトリウムを用いる、酸化条件下で実施してもよい。
工程（ｉｉｉ）は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、モレキュラー・シーブと共に、適当な塩基、例えばトリエチルアミンと組み合わせて、適切な温度、例えば室温にて、銅塩、例えば酢酸銅の存在で実施してもよい。
式（ＩＶ）の化合物は、国際公開第０２／４０４７１号パンフレットの記載例３に記載の様式と類似の様式にて調製することができる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、Bioorg.Med.Chem.Lett.; 10; 22; 2000; 2553-2556に概説されるように調製されてもよい。
式（Ｉ）およびそれらの医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体に対する親和性を有し、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗剤および／または逆作動薬であり、アルツハイマー病、痴呆、加齢性記憶機能不全、軽度の認知障害、認知欠陥、癲癇、神経障害性疼痛、炎症性の痛み、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、および睡眠発作を含む睡眠障害；統合失調症（特に統合失調症の認知欠陥）を含む精神障害、注意欠陥過敏障害（attention deficit hypereactivity disorder）、鬱病および依存症；ならびに肥満症、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、慢性閉塞性肺疾および胃腸障害を含むその他の障害を含む神経系疾患の処置における潜在的使用が考えられる。
従って、本発明はまた、前記疾病、特に、例えばアルツハイマー病および関連する神経変性障害などの疾病における認知障害の処置または予防における治療物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における前記疾病の処置または予防の方法であって、患者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において、本発明は、前記疾病の処置における医薬製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
治療に用いられる場合、式（Ｉ）の化合物は通常、標準的な医薬組成物に製剤化される。このような組成物は、標準の手順を用いて調製することができる。
従って、本発明はさらに、前記疾病の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、他の治療薬、例えばヒスタミンＨ１拮抗剤またはアルツハイマー病の疾病改質または対症療法のいずれかに有用であると主張されている薬剤と組み合わせて用いてもよい。そのような他の治療薬の適切な例は、コリン作用性伝達を改善することが知られている薬剤、例えば５−ＨＴ６拮抗剤、Ｍ１ムスカリン様作動薬、Ｍ２ムスカリン様拮抗剤またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤があろう。化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、化合物は、いずれかの都合よい経路により順次または同時に投与されてもよい。
本発明は、従って、さらなる態様において、さらなる治療剤または薬剤と共に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む合剤を提供する。
以上に示した合剤は、医薬製剤の形式での使用に都合よく存在させることができ、従って医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になった前記のような合剤を含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。このような合剤の個々の成分は、個別にまたは組み合わされた医薬製剤にて、順次または同時に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が、同じ病状に対して有効な第二の治療剤と組み合わせて使用される場合、それぞれの化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合とは異なっていてもよい。適当な用量は、当業者により容易に理解されよう。
適切な外界温度および大気圧にて混合されて調製されることができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適合し、例えば、錠剤、カプセル剤、経口用液状製剤、粉剤、粒剤、トローチ剤、再構成可能な粉剤、注射可能もしくは不溶解性の溶液もしくは懸濁液または坐剤の剤型であってよい。経口投与用組成物が通常、好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形であってもよく、通常の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法により被覆されていてもよい。
経口用液状製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエルキシルの剤型であってよく、あるいは使用の前に水または他の適切な媒体で再構成するための乾燥品の剤型であってもよい。このような液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含んでいてもよい）、保存剤、および、要すれば通常の香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
非経口投与の場合、液体単位投与形は本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌媒体を利用して調製される。用いられる媒体および濃度に応じて、本化合物は、媒体中に懸濁するかまたは溶かすことができる。溶液調製において、化合物は、適切なバイアルまたはアンプル剤に充填する前に、注射のために溶解し濾過滅菌することもできる。好都合には、補助剤、例えば局部麻酔薬、保存剤および緩衝化剤を媒体中に溶かすことができる。安定性を増強するために、組成物をバイカルに充填した後凍結し、水を減圧下で除去することもできる。非経口投与用の懸濁液は、化合物を溶解する代わりに媒体に懸濁すること、および滅菌を濾過により行うことができないことを除いて、実質的に同様の様式にて調製される。本化合物は、滅菌媒体中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができる。好都合には、界面活性剤または湿潤剤が、本化合物を均一に分散することを容易にするために組成物中に含まれる。
組成物は、投与方法に応じて、活性物質の０．１重量％〜９９重量％含まれていてよく、好ましくは１０〜６０重量％である。前記の疾病の処置に使用される本化合物の用量は、疾病の重篤度、患者の体重および他の類似する要因に伴う通常の方法において変更されよう。しかしながら、一般の基準として、適切な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１．０〜２００ｍｇであってよく、このような単位投与量は１日に１回以上、例えば１日に２または３回投与されてもよい。このような治療は数週間または数ヶ月に及んでもよい。
次の実施例にて、本発明の化合物の調製を説明する。
実施例１
１−（５−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−２−ピラジニル）−２−ピロリジノン（Ｅ１）
Figure 2007532523
工程１： ５−クロロ−２−ピラジンアミン
アミノピラジン（１０ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅ）を乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶かし、アルゴン存在下にて０℃でＮ−クロロスクシンイミド（１５．３６ｇ、１１．５ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合物を３０分間攪拌し、ついで室温まで温めた。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（ｘ５）で抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、減圧にて蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：９ 酢酸エチル：ペンタン）により精製して標記化合物（１．４０ｇ）を得た。 1H NMR (CDCl3) 8.02 (1H, s), 7.76 (1H, s), 4.61 (2H, s)。
工程２： ２，５−ジクロロピラジン
５−クロロ−２−ピラジンアミン（Ｅ１、工程１の生成物）（２．４１ｇ、１８．６ｍｍｏｌｅ）を濃塩酸（２４ｍｌ）中に溶かし、氷アセトン浴中にて冷却し、水（１８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウムの溶液（２．６３ｇ、３８．１ｍｍｏｌｅ）で１時間以上かけて滴下処理した。混合物を氷水浴中にて冷却し、１時間攪拌させた。混合物を１時間以上室温まで温め、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）を加えることにより中和し、ジクロロメタン（ｘ４）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥させ、減圧にて蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：９ 酢酸エチル：ペンタン）により精製して標記化合物（０．３３ｇ）を得た。 1H NMR (CDCl3) 8.40 (2H, s)。
工程３： １，１−ジメチルエチル７−［（５−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（国際公開第０２／４０４７１号パンフレットの記載例３）（１８２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌｅ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に溶かし、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合物を６０分以上室温まで温めた。乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の２，５−ジクロロピラジン（Ｅ１、工程２の生成物）（１１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）の溶液を加え、その混合物を２時間室温で攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：４）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（２０８ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： １，１−ジメチルエチル７−｛［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル７−［（５−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ１、工程３の生成物）（２０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）、ピロリジノン（０．０８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌｅ）を乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中にて一緒に加え、マイクロ波反応器中にて１５０℃で３時間加熱した。混合物を水で希釈し、 酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥させ、減圧にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を（１２６ｍｇ）得た。 ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５： １−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−２−ピラジニル］−２−ピロリジノン
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ１、工程４の生成物）（１２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌｅ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、得られた混合物を２時間室温で攪拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣をメタノール中に溶かし、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出するＳＣＸ カラムに付した。その塩基性画分を合わせ、減圧にて濃縮して標記化合物（８８ｍｇ）を得た。 ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６： １−（５−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−２−ピラジニル）−２−ピロリジノン
１−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−２−ピラジニル］−２−ピロリジノン（Ｅ１、工程５の生成物）（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌｅ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶かし、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０１ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌｅ）および酢酸（１滴）で処理し、得られた混合物を１５分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出するＳＣＸ カラムに付した。その塩基性画分を合わせ、減圧にて濃縮して標記化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
３−（１−メチルエチル）−７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２）
Figure 2007532523
 ７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（国際公開第２００４／０５６３６９号パンフレットの記載例２； １２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶かし、アセトン（０．０９ｍｌ、１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸（１滴）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をアルゴン存在下にて２時間室温で攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（バリアン・ボンド−エリュート（Varian Bond−elute）、１０ｇ）に付して、メタノールについで．８８０アンモニア／メタノール（１：９）で洗浄した。画分を含む生成物を減圧にて濃縮して標記生成物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
３−（２−メチルプロピル）−７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ３）
Figure 2007532523
 実施例２に記載された方法と類似の方法を用いて、７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（国際公開第２００４／０５６３６９号パンフレットの記載例２）および２−メチルプロパナールから実施例３を調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
３−エチル−７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ４）
Figure 2007532523
 ７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（国際公開第２００４／０５６３６９号パンフレットの記載例２；２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（１０ｍｌ）中に溶かし、ヨードエタン（０．０７ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１９８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を還流温度で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧にて濃縮した。粗残渣を．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（．５：４．５：９５）の混合物を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記生成物を得た；ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ５）
Figure 2007532523
工程１
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−オールトリフルオロ酢酸（塩）
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（国際公開第２００３／０６８７５２号パンフレット；１０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に懸濁し、氷浴中にて冷却し、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理した。混合物を２０分間攪拌し、室温まで温め、１時間攪拌した。溶媒を減圧にて除去して標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ９．３４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ８．８８ （２Ｈ， ｂｒｓ）， ６．９９−６．９７ （１Ｈ， ｄ）， ６．６１ （１Ｈ， ｄ）， ６．５６−６．５４ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．２０−３．０５ （４Ｈ， ｂｒｓ）， ２．９４−２．９１ （４Ｈ，Ｍ）。
工程２
３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−オール
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−オールトリフルオロ酢酸（塩）（実施例５、工程１；５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶かし、氷浴中にて冷却し、アルゴン存在下にてトリエチルアミン（２．５２ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２．０３ｍｌ、２９．２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．７７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を外界温度まで温め、１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧にて蒸発させて標記化合物を得た。 ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３
１，１−ジメチルエチル４−（｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート
実施例５、工程２（１．６０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）からの生成物を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶かし、１，１−ジメチルエチル４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（J. Med. Chem, 1994, 37, 17, 2721-2734; １．９０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．０３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をアルゴン存在下にて１８時間外界温度で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）、水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
実施例５、工程３ （１．１９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）からの生成物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理し、アルゴン存在下にて２時間室温で攪拌した。溶液を減圧にて除去し、残渣をメタノール中に溶かし、メタノールにつづいて．８８０アンモニア／メタノール（１：９）を用いて溶出するＳＣＸカートリッジ（バリアン・ボンド−エリュート、１０ｇ）に通じた。その塩基性画分を合わせ、減圧にて濃縮した。残渣を．８８０アンモニア／メタノール／ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
４−｛［４−（｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝ベンゾニトリル（Ｅ６）
Figure 2007532523
 ３−（シクロプロピルメチル）−７−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ５；１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶かし、４−シアノ安息香酸（１１８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（dcyclohexylcarbodiimide）（１６５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（hydrocybenzotriazole）（１０８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をアルゴン存在下にて１８時間室温で攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（バリアン・ボンド−エリュート、１０ｇ）に付して、メタノールに次いで．８８０アンモニア／メタノール（１：９）で洗浄した。生成物を含む画分を減圧にて濃縮した。残渣を．８８０アンモニア／メタノール／ジクロロメタン（０．５：４．５：９５）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７−９ （Ｅ７−Ｅ９）
実施例６に記載された方法と類似の方法を用いて、３−（シクロプロピルメチル）−７−［（４−ピペリジニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ５）および適当なカルボン酸から実施例７−９を調製した（表を参照のこと）。
Figure 2007532523
実施例１０
１−（６−｛［３−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピロリジノン（Ｅ１０）
Figure 2007532523
工程１： １，１−ジメチルエチル７−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（国際公開第０２／４０４７１号パンフレットの記載例３）（５０ｇ、０．２１ｍｏｌｅ）を乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（３５０ｍｌ）中に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８．９ｇ、０．２２ｍｏｌｅ）で処理した。混合物を３時間室温で攪拌した。５−ブロモ−２−クロロピリジン（４４．８ｇ、０．２３ｍｏｌｅ）を加え、混合物を９５℃で１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、得られた固体を濾過して収集した。これを酢酸エチル中に溶かし、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：９）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ４１９ ＆ ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： １，１−ジメチルエチル７−｛［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
ヨウ化銅（Ｉ）（２．２７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ１０、工程１）（５０ｇ、０．１２Ｍ）、２−ピロリジノン（２０．３ｇ、０．２４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９ｇ、０．４３ｍｏｌ）および１，２−エタンジアミン（１．０１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に加え、混合物を１８時間還流温度で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通じて濾過した。残渣を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： １−［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジノン
ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ１０、工程２）（１３．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）溶液を１，４−ジオキサン（８１ｍｌ、０．３２Ｍ）中の４Ｍ塩化水素に滴加し、混合物を９０分間攪拌した。得られた固体を濾過して収集し、ジクロロメタンで洗浄した。固体を水に溶かし、１２．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出物を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下にて蒸発させて標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： １−（６−｛［３−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−３−ピリジニル）−２−ピロリジノン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｅ１０、工程３）（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトン（０．１７ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５０μｌ）の混合物を３時間室温で攪拌した。粗混合物をメタノールについで、メタノール中２Ｍアンモニアを用いて溶出するをＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製した。塩基性画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、残渣をメタノール中の９７−３ジクロロメタン−２Ｍアンモニアを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を無色のガム状物として得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１−１６ （Ｅ１１−Ｅ１６）
実施例Ｅ１１−Ｅ１６を、Ｅ１０、工程４と同じ方法を用いて、１−［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｅ１０、工程３）および以下の表中に示すケトンから調製した。：
Figure 2007532523
実施例１７
３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１７）
Figure 2007532523
 工程１： １，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（国際公開第０２／４０４７１号パンフレットの記載例３）（３ｇ、１１．４ｍｍｏｌｅ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶かし、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５４０ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌｅ）で処理した。混合物を６０分以上かけて室温まで温めた。メチル６−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（２．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を１００℃で１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：４）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： ６−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１４ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）をアセトン（３５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ１７、工程１）（３．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１８時間室温で攪拌した。混合物を２Ｍ塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： １，１−ジメチルエチル７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の６−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｅ１７、工程２）（３．１ｇ、８ｍｍｏｌ）および１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（１．４２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０分間還流温度で加熱した。Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミドを加え、混合物を還流温度で３日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：４）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ４２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： ７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ１７、工程３）（１．６８ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）で処理し、混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下にて蒸発させて除去し、残渣をメタノールについでメタノール中２Ｍアンモニアを用いて溶出するＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製した。その塩基性画分を合わせ、蒸発させて標記化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.93 (H,M), 8.34 (H,M), 7.16 (H,M), 7.03 (H,M), 6.90 (2H,M), 2.91-3.00 (8H,M), 2.47 (3H, s)
工程５： ３−（シクロプロピルメチル）−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
この化合物を、実施例１０、工程４に記載の方法を用いて、７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１７、工程４）およびシクロプロパンカルボアルデヒドを用いて合成した。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ３７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
１−（４−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ１８）
Figure 2007532523
 工程１： ３−（シクロプロピルメチル）−７−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−オール（Ｅ５、工程２）（２４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（２９８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（caesium）（４３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を高吸収のマイクロ波中にて４５分間２００℃で加熱した。粗混合物をメタノールについでメタノール２Ｍアンモニアを用いて溶出するＳＣＸイオン交換カートリッジ上で精製した。その塩基性画分を合わせ、減圧下にて蒸発させ、残渣を９９−１ ジクロロメタン−メタノール中２Ｍアンモニアを用いて溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を無色のガム状物として得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ４２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： １−（４−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチル−２−イミダゾリジノン
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の３−（シクロプロピルメチル）−７−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１８、工程１）（１６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−イミダゾリジノン（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ））、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１，２−エタンジアミン（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を高吸収のマイクロ波中にて１０５分間１４０℃で加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧にて蒸発させた。残渣を９７−３ジクロロメタン−メタノール中２Ｍアンモニアを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ１９）
Figure 2007532523
 工程１： １，１−ジメチルエチル７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（国際公開第０２／４０４７１号パンフレットの記載例３）（７９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（２０ｍｌ）中で懸濁した。臭化ベンジル（５３６μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、４８時間還流温度で加熱した。固体を濾過し、その濾液を減圧にて濃縮した。残渣をヘキサン〜ヘキサン中３０％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (5H,M), 7.03 (1H, d, J 8.0 Hz), 6.65 (2H,M), 5.03 (2H, s), 3.49 (4H,M), 2.84 (4H,M), 2.84 (4H,M), 1.48 (9H, s)。
工程２： ７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
実施例１９、工程１（１．０６ｇ、約３ｍｍｏｌ）の生成物を０℃のジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶かし、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）で処理した。その溶液を２時間室温で攪拌し、溶媒を減圧にて除去した。残渣をＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、１０ｇ）に通過させ、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中１０％．８８０アンモニアで溶出した。アンモニア性溶液を減圧にて濃縮し、残渣をジクロロメタン〜１：９：１９０ ．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。；ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： ３−（シクロプロピルメチル）−７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
実施例１９、工程２（２６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の粗生成物、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１６８μＬ、２．３ｍｍｏｌ）および（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノホウ化水素（７５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ／ｇローディング、３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中５％酢酸中にて１８時間室温で攪拌した。次いで、溶液を処理し、１８時間室温で攪拌した。反応混合物をメタノールにつづいて０．８８０アンモニア／メタノール（１：９）の混合物を用いて溶出するＳＣＸカラム（バリアン・ボンド−エリュート、１０ｇ）に付した。その塩基性画分を合わせ、減圧にて濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
７−［（３−シクロヘキシルプロピル）オキシ］−３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２０）
Figure 2007532523
標記化合物を、実施例１９にて用いられる方法と類似の３つの工程の手順を用いて、１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（国際公開第０２／４０４７１号パンフレットの記載例３）および１−ブロモ−３−シクロヘキシルプロパンから調製した。； ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
３−（シクロプロピルメチル）−７−（フェニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２１）
Figure 2007532523
 工程１． １，１−ジメチルエチル７−（フェニルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（１９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）をピリジン（２．５ｍｌ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。混合物をピリジン（７．５ｍｌ）中に溶かした１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（国際公開第０２／４０４７１号パンフレットの記載例３）（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理し、この温度で１５分間攪拌した。臭化銅（Ｉ）（８０３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し続け、さらにピリジン（５ｍｌ）中に溶かしたヨードベンゼン（８９５μＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流温度で加熱し、冷却し、濾過し、減圧にて濃縮した。残渣をヘキサン中５％〜１０％酢酸エチルの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記生成物を得た。； ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２． ７−（フェニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
標記化合物を、実施例１９、工程２にて用いられる類似の手順を用いて、１，１−ジメチルエチル７−（フェニルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（実施例２１、工程１）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３−（シクロプロピルメチル）−７−（フェニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
標記化合物を、実施例１９、工程３にて用いられる類似の手順を用いて、７−（フェニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（実施例２１、工程２）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒドから調製した。 ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
エチル４−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝安息香酸塩（Ｅ２２）
Figure 2007532523
 標記化合物を、実施例１９にて用いられる方法と類似の３つの工程の手順を用いて、１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（国際公開第０２／４０４７１号パンフレットの記載例３）およびエチル４−ブロモベンゾエートから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
６−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ２３）
Figure 2007532523
 工程１： ６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ、２００ｍｏｌ）中の２Ｍメチルアミンを０℃まで冷却し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶かした６−クロロニコチノイルクロリド（１０．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温で一晩攪拌し、減圧にて濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配し、水相をジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合した抽出物を水、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を濃縮して、さらに精製することなく使用される粗固体にした。（ＥＳ＋） ｍ／ｅ １７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２． １，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（国際公開第０２／４０４７１号パンフレットの記載例３）（８．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（７０ｍｌ）中に溶かし、カリウム塩ｔｅｒｔ−ブトキシド（４ｇ、３６ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。実施例２３、工程１の生成物（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間還流温度で加熱した。混合物を減圧にて濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧にて濃縮した。残渣をジクロロメタン中２．５〜５％メタノールの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記生成物を得た。； ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３． Ｎ−メチル−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド
実施例２３、工程２の生成物（３．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍｌ）およびジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）中に溶かした。混合物を５時間室温で攪拌し、減圧にて濃縮した。得られた固体を水中に溶かし、．８８０アンモニア溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタン（ｘ３）で抽出し、合した抽出物を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してその後精製することなく用いられる粗生成物を得た。 ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ２９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４． ６−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド
標記化合物を、実施例１９、工程３にて用いられる類似の手順を用いて、Ｎ−メチル−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミド（実施例２３、工程３）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒドから調製した。 ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
５−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ２４）
Figure 2007532523
 工程１： １，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（国際公開第０２／４０４７１号パンフレットの記載例３）（４０ｇ、０．１５ｍｏｌｅ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中に溶かし、水素化ナトリウム（鉱油中６０％， ６．４ｇ、０．１６ｍｏｌｅ）で処理した。混合物を１時間室温で攪拌し、ついで氷中で冷却した。メチル５−クロロ−２−ピラジンカルボキシレート（３１．２ｇ、０．１８ｍｏｌｅ）を加え、混合物を１８時間室温で攪拌した。混合物を氷／水中に注ぎ、得られた固体を濾過して収集した。これを酢酸エチル中に溶かし、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ペンタン（１：２）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (H, s), 8.48 (H, s), 7.18 (H,M), 6.94 (2H,M), 4.01 (3H, s), 3.58 (4H,M), 2.92 (4H,M), 1.49 (9H, s)。
工程２： ５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジンカルボン酸
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１１０ｍｌ、０．２２ｍｏｌｅｓ）をアセトン（４８０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２４、工程１）（２９．４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、混合物を３０分間室温で攪拌した。混合物を２Ｍ塩酸を用いて酸性化し、水に注いだ。得られた固体を濾過して収集し、水で洗浄し、酢酸エチル中に溶かした。これを乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下にて蒸発させて標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ３８４ ［Ｍ−Ｈ］。
工程３： １，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（１６．６ｇ、０．１０ｍｏｌｅ）を、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジンカルボン酸（Ｅ２４、工程２）（３７．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、混合物を１８時間攪拌した。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ、０．２ｍｏｌｅ）中の２Ｍメチルアミンを加え、混合物を２時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチル／クロロホルム（１：１）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ３９９ ［Ｍ−Ｈ］。
工程４： Ｎ−メチル−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド
ジクロロメタン（８００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２４、工程３）（４４．３ｇ、０．１１ｍｏｌｅ）の溶液を１，４−ジオキサン（２７０ｍｌ、１．１ｍｏｌｅ）中の４Ｍ塩化水素に滴加し、混合物を９０分間攪拌した。得られた固体を濾過して収集し、ジクロロメタンで洗浄した。固体を水中に溶かし、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。混合物をセライトを通じて濾過し、パッドを温メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて標記化合物を得た。ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｅ ２９９ ［Ｍ−Ｈ］。
工程５： ５−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド
標記化合物を、実施例１９、工程３にて用いられる類似の手順を用いて、実施例２４、工程４およびシクロプロパンカルボキシアルデヒドから調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｅ２５）
Figure 2007532523
 テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−オール（英国特許第１２６８２４３号明細書）（０．７５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．８３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）１，２−ジアゼン（diazene）ジカルボキシレート（０．９５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間室温で攪拌した。次いで、混合物をＳＣＸイオン交換カートリッジに付し、メタノールについでメタノール中２Ｍアンモニア溶液で洗浄た。その塩基性画分を減じ、残渣をメタノール中２Ｍアンモニアの混合物：ジクロロメタン（５：９５）を用いて溶出するシリカゲル上で精製して標記生成物を（Ｅ２５）（０．８ｇ）得た。 ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
３−（シクロプロピルメチル）−７−（４−ピペリジニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２６）
Figure 2007532523
 標記生成物（Ｅ２６）を、実施例１、工程５について記載された方法を用いて、１，１−ジメチルエチル４−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｅ２５）（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）から調製した。； ｍ／ｅ ３０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
４−［（４−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−１−ピペリジニル）カルボニル］ベンゾニトリル（Ｅ２７）
Figure 2007532523
 標記生成物 （Ｅ２７）を、実施例６について記載された方法を用いて、３−（シクロプロピルメチル）−７−（４−ピペリジニルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ２６）（０．１ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）から調製した。； ｍ／ｅ ４３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
１−（５−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−２−ピリジニル）−２−ピロリジノン（Ｅ２８）
Figure 2007532523
 工程１： １，１−ジメチルエチル７−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
ジクロロメタン中の（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル）ボロン酸（３．０２ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）（国際公開第２００４／０５６３６９号パンフレット）、６−クロロ−３−ピリジノール（１．６１ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５．６４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．１９ｍｌ）およびモレキュラー・シーブ （６．０ｇ、４Ａ）の混合物を１週間室温で攪拌した。溶媒を減圧にて除去し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液についで塩水で洗浄した。ついで有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧にて減少させ、酢酸エチル：ペンタン（１：４）の混合物を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。； ｍ／ｅ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２： １，１−ジメチルエチル７−｛［６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート
１，１−ジメチルエチル７−［（６−クロロ−３−ピリジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２８、工程１；１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ピロリジノン（０．０４ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（xantphos）（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）の混合物をマイクロ波にて２０分間１４０℃で加熱した。次いで、混合物をセライトを通じて濾過し、減圧にて減じ、酢酸エチル：ペンタン（１：１）の混合物を用いて溶出するシリカゲル上にてクロマトグラフィーに付して生成物を得た。； ｍ／ｅ ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３： １−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン
生成物を、実施例１、工程５に記載の方法を用いて、１，１−ジメチルエチル７−｛［６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｅ２８、工程２）から調製した。； ｍ／ｅ ３９２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４： １−（５−｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−２−ピリジニル）−２−ピロリジノン
１−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｅ２８、工程３； ０．０５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶かし、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）で処理し、得られた混合物１５分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５５ｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールを用いて溶出するＳＣＸカラムに付した。その塩基性画分を合わせ、減圧にて濃縮し、残渣をメタノール中２Ｍアンモニアジクロロメタン（５：９５）の混合物を用いて溶出するシリカゲル上で精製して標記生成物（Ｅ２８）（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
１−（５−｛［３−（２−メチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−２−ピリジニル）−２−ピロリジノン（Ｅ２９）
Figure 2007532523
 標記生成物 （Ｅ２９）を、実施例２８、工程４に記載の方法を用いて、１−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（０．０５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）（実施例２８、工程３）および２−メチルプロパナール（０．０２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から調製した。； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
１−（５−｛［３−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝−２−ピリジニル）−２−ピロリジノン（Ｅ３０）
Figure 2007532523
 標記生成物（Ｅ３０）を、実施例２８、工程４の方法を用いて、１−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イルオキシ）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（０．０５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）（実施例２８、工程３）およびアセトン（０．０１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から調製した。； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｅ ３６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
１，１−ジメチルエチル４−（｛［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアセピン−７−イル］オキシ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｅ３１）
Figure 2007532523
 標記生成物（Ｅ３１）を実施例５、工程３に記載のように調製した。
実施例３２
３−（シクロプロピルメチル）−７−［（４−ヨードフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ３２）
Figure 2007532523
 標記生成物（Ｅ３２）を実施例１８、工程１に記載のように調製した。
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含む膜の調製は、以下の手順に従って調製することができる：
（ｉ） ヒスタミンＨ３細胞系の樹立
ヒト・ヒスタミンＨ３遺伝子をコードするＤＮＡ（Huvar, Aら、(1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107）を、ホールディングベクター、ｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（インビトロジェン（InVitrogen））中にクローニングし、そのｃDNAを酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１を用いたプラスミドＤＮＡの制限消化により単離し、同じ酵素を用いて消化された誘導性発現ベクターｐＧｅｎｅ（インビトロジェン）中に連結した。このジーンスイッチ（GeneSwitch）（登録商標）系（トランス遺伝子の発現が、誘導因子がなければスイッチがオフになり、誘導因子が存在すればスイッチがオンになる系）は、米国特許第5,364,791号明細書、第5,874,534号明細書および第5,935,934号明細書に記載のように実施された。連結されたＤＮＡを、コンピテントＤＨ５α大腸菌宿主細菌性細胞中に形質転換し、ゼオシン（登録商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）を５０μｇ・ｍｌ−１で含むルリアブロス（ＬＢ）寒天培地に撒いた。再連結されたプラスミドを含むコロニーを制限分析により同定した。哺乳動物細胞にトランスフェクトするためのＤＮＡは、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含む宿主細菌の２５０ｍｌ培養物から調製され、製造元のガイドライン（キアゲン（Qiagen））に従いＤＮＡ調製キット（キアゲン ミディ−プレップ（Qiagen Midi-Prep））を用いて単離した。
ｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（インビトロジェン）で予めトランスフェクトしたＣＨＯ Ｋ１細胞を、使用の２４時間前に、１０％ｖ／ｖ透析胎児ウシ血清、Ｌ−グルタミンおよびハイグロマイシン（１００μｇ・ｍｌ−１）が補充されたハムス（Ｈａｍｓ）Ｆ１２（GIBCOBRL、Life Technologies）培地を含む完全培地中に、Ｔ７５フラスコにつき２×１０ｅ６細胞で撒いた。プラスミドＤＮＡを、製造元のガイドライン（インビトロジェン）に従ってリポフェクトアミン・プラスを用いて細胞にトランスフェクトした。トランスフェクト後４８時間で、細胞を５００μｇ ｍｌ−１ゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）（登録商標）が補充された完全倍地中に移した。
選択後１０〜１４日で、受容体の発現を誘導するために、１０ｎＭミフェプリストン（Mifepristone）（インビトロジェン）を培養基に添加した。誘導後１８時間で、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で複数回洗浄した後、エチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；インビトロジェン）を用いてフラスコから剥がし、ついでフェノールレッドを含まないが、アール塩（Earles salt）および３％フェータル・クローン（Foetal Clone）ＩＩ（ハイクローン（Hyclone））が補充された最小必須培地（ＭＥＭ）を含むソーティング培地に再懸濁した。およそ１×１０ｅ７細胞を、ヒスタミンＨ３受容体のＮ末端ドメインに対して産生されたラビット・ポリクローナル抗体、４ａを用い、６０分間氷上でインキュベートし、ソーティング培地で２回洗浄して染色することにより受容体の発現を調べた。受容体結合抗体を、アレクサ（Alexa）４８８蛍光マーカー（モレキュラー・プローブ（Molecular Probes））で抱合されたヤギ抗ラビット抗体を用いて氷上で６０間その細胞をインキュベートすることにより検出した。さらに２回のソーティング培地による洗浄の後、細胞を５０μｍフィルコン（Filcon）（登録商標）（ＢＤバイオサイエンス（Biosciences））に通じて濾過し、次いで自動細胞分取装置（Automatic Cell Deposition Unit）を備えたＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥフローサイトメーターにおいて分析した。対照細胞は、同様の様式で処理された非誘導細胞であった。予め染色した細胞を、抗体を介した受容体発現およびリガンド結合実験のための再分析の前に、５００μｇ・ｍｌ−１ゼオシン（登録商標）を含む完全培地を含む９６ウェルプレート中に単一細胞としてソートし、展開させた。１つのクローン、３Ｈ３を膜調製のために選択した。
（ｉｉ）培養細胞からの膜調製
プロトコルの全ての工程は、４℃にて、予め冷却された試薬を用いて行われる。細胞ペレットを、１０倍量の均質化緩衝液（ＫＯＨを用いてｐＨ７．４にされた、１０ｅ−６Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル（arginal）；シグマ（Sigma）Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍｌバシトラシン（bacitracin）（シグマＢ０１２５）、１ｍＭフェニルメチルスルホニル・フッ化物（ＰＭＳＦ）および２ｘ１０ｅ−６Ｍペプスタチン（pepstain）Ａ（シグマ）が補充された、５０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭエチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ））に再懸濁した。次いで細胞を、１リッターのガラスワーリングブレンダー（Waring blender）中で２×１５秒破砕により均質化した後、５００ｇで２０分間遠心分離した。次いで、その上清を４８，０００ｇで３０分間回転させた。そのペレットを均質化緩衝液（元の細胞ペレットの４×容量）中に５秒間激しく攪拌することにより再懸濁し、次いでＤｏｕｎｃｅホモジナイザー（１０−１５ストローク）にて均質化した。この時点で、調製物をポリエチレンチューブに小分けにし、−８０℃にて保存した。
ヒスタミンＨ１細胞系を以下の手順に従って樹立した：
（ｉｉｉ） ヒスタミンＨ１細胞系の樹立
ヒトＨ１受容体を文献［Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 201(2), 894］に記載されている既知の手順を用いてクローン化した。ヒトＨ１受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、文献［Br. J. Pharmacol. 1996, 117(6), 1071］に記載の既知手順に従って作製した。
本発明の化合物は、以下のアッセイに関して試験管内生物学的活性について試験することができる：
（Ｉ） ヒスタミンＨ３機能的拮抗アッセイ（方法Ａ）
アッセイされるべき各化合物について、白壁で囲われた透明底の９６ウェルプレートに：
（ａ） 所望の濃度に１０％ＤＭＳＯ中に希釈された被験化合物１０μｌ（または、非特異な結合の対照としてのグアノシン５’−三リン酸塩（ＧＴＰ）（シグマ）１０μｌ）；
（ｂ） アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ＮａＯＨ）中の小麦胚芽凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーションプロキシミティアッセイ（scintillation proximity assay）（ＳＰＡ）ビーズ１００ｍｇ／ｍｌを懸濁し、次いで膜（上記の方法論に従って調製された）と混合し、１ウェルあたり１０μｇ蛋白質および０．５ｍｇビーズを含み、最終容量が６０μｌとなるようにアッセイ緩衝液で希釈し−混合物を予めローラー上で４℃で３０分間混合し、プレートへの添加直前に、終濃度１０μＭのグアノシン５’二リン酸塩（ＧＤＰ）（シグマ；アッセイ緩衝液中に希釈された）を加えることによって調製された、ビーズ／膜／ＧＤＰ混合物６０μｌ；
を加える。
そのプレートを受容体／ビーズと拮抗剤とを平衡化させるために室温で３０分間攪拌しながらインキュベートし、次いで：
（ｃ）終濃度０．３μＭのヒスタミン（トクリス（Tocris））１０μｌ；および
（ｄ）終濃度０．３８ｎＭとなるようにアッセイ緩衝液中に１．９ｎＭに希釈されたグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオ三リン酸塩、トリエチルアミン塩（アマシャム（Amersham）；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；特異的活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）２０μｌ、を加える。
次いで、プレオートを攪拌器上、室温で３０分間インキュベートし、そして１５００ｒｐｍで５分間遠心分離する。そのプレートは、３から６時間の間、遠心分離操作の完了後後に、ウォーレス・マイクロベータ計数器（Wallac Microbeta counter）にて１分読み取られ、トリチウム計数プロトコルで規格化される。データを、４−パラメータロジスティック式を用いて分析する。基礎活性、即ちヒスタミンをウェルに添加しないを、最小値として用いる。
（ＩＩ） ヒスタミンＨ３機能的拮抗アッセイ（方法Ｂ）
アッセイされるべき各化合物について、白色固体３８４ウェルプレートに：
（ａ）所望の濃度に１０％ＤＭＳＯ中に希釈された被験化合物５μｌ（または、対照としての１０％ＤＭＳＯ、５μｌ）；
（ｂ） 小麦胚芽凝集素−ポリスチレンリードシーカー（LeadSeeker）（登録商標）（WGA PS LS）シンチレーションプロキシミティアッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上記の方法論に従って調製された）と混合し、１ウェルあたり５μｇ蛋白質および０．２５ｍｇビーズを含み、最終容量が３０μｌとなるように、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ ＮａＯＨ）中に希釈し、ローラー上、４℃で３０分間インキュベートし、そして、プレートへの添加直前に、１０μＭ終濃度のグアノシン５’二リン酸塩（ＧＤＰ）（シグマ；アッセイ緩衝液に希釈された）を添加することによって調製された、ビーズ／膜／ＧＤＰ、３０μｌを加える。
次いで、そのプレートを攪拌器上で３０分間室温でインキュベートし、続いて、以下：
（ｃ） ０．３８ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（アマシャム；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；特異的活性＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（最後のアッセイにおいてヒスタミン濃度がＥＣ８０となる濃度）１５μｌ、を添加する。
２〜６時間後、そのプレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、613/55フィルターを用いたビュウレックス計数器（Viewlux counter）にて５分間／プレートで計数した。データを、４−パラメーターロジスティック式を用いて分析する。基礎活性、即ち、ヒスタミンをウェルに加えないを、最小値として用いる。
（ＩＩＩ） ヒスタミンＨ３機能的拮抗アッセイ（方法Ｃ）
アッセイされるべき各化合物について、白色固体３８４ウェルプレートに：
（ａ） 所望の濃度にＤＭＳＯ中に希釈された被験化合物０．５μｌ（または、対照としてのＤＭＳＯ、０．５μｌ）；
（ｂ） 小麦胚芽凝集素−ポリスチレンリードシーカー（登録商標）（WGA PS LS）シンチレーションプロキシミティアッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上記の方法論に従って調製された）と混合し、１ウェルあたり５μｇ蛋白質および０．２５ｍｇビーズを含み、最終容量が３０μｌとなるように、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４ ＮａＯＨ）中に希釈し、ローラー上、室温で６０分間インキュベートし、そして、プレートへの添加直前に、１０μＭ終濃度のグアノシン５’二リン酸塩（ＧＤＰ）（シグマ；アッセイ緩衝液に希釈された）を添加することによって調製された、ビーズ／膜／ＧＤＰ、３０μｌ；
（ｃ） ０．３８ｎＭ ［３５Ｓ］−ＧＴＰ・Ｓ（アマシャム；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；特異的活性＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（最後のアッセイにおいてヒスタミン濃度がＥＣ８０となる濃度）１５μｌ、を添加する。
２〜６時間後、そのプレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、６１３／５５フィルターを用いたビュウレックス計数器にて５分間／プレートで計数した。データを、４−パラメーターロジスティック式を用いて分析する。基礎活性、即ち、ヒスタミンをウェルに加えないを、最小値として用いる。
（ＩＶ） ヒスタミンＨ１機能的拮抗アッセイ（方法Ａ）
化合物を、細胞が１０００細胞／ウェルで蒔かれた黒壁透明底３８４ウェルプレートにおいてアッセイする。タイロード（Ｔｙｒｏｄｅｓ）緩衝液を通して用いる（ＮａＣｌ １４５ｍＭ、ＫＣｌ ２．５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ １０ｍＭ、グルコース １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１．２ｍＭ、ＣａＣｌ２１．５ｍＭ、プロベネシッド２．５ｍＭ、ｐＨはＮａＯＨ １．０Ｍを用いて７．４０に調整する）。各ウェルを、ＦＬＵＯ４ＡＭ（ｐＨ ７．４０のタイロード緩衝液１０μＭ）の溶液１０μｌを用いて処理し、次いでプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、ウェルを、ＥＭＢＬＡ細胞洗浄装置を用いて各ウェルに４０μｌ緩衝液を残して、タイロード緩衝液で洗浄し、次いでタイロード緩衝溶液中の被験化合物の１０μｌを用いて処理する。各プレートを、被験化合物と受容体とを平衡化せさせるために３０分間インキュベートする。次いで、各ウェルをタイロード中のヒスタミン溶液１０μｌで処理する。
機能的拮抗作用は、ＦＬＩＰＲ系（モレキュラー・デバイス（Molecular Devices））により測定されるように、ヒスタミン抑制により誘導された蛍光の増加により示される。濃度効果曲線の手段で、機能的潜在能は、標準的な医薬的数学分析を用いて決定される。
（Ｖ） ヒスタミンＨ１機能的拮抗アッセイ（方法Ｂ）
ヒスタミンＨ１細胞系を、未被覆、黒壁透明底３８４ウェル組織培養プレート中、１０％透析胎児ウシ血清（ギブコ（Gibco）／インビトロジェン（Invitrogen）、カタログno．12480-021）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（ギブコ／インビトロジェン、カタログno．25030-024）が補充されたアルファ最小必須培地（ギブコ／インビトロジェン、カタログno．22561-021）に蒔き、５％ＣＯ２、３７℃にて一晩維持した。
余剰培地を、各ウェルに１０μｌレベルを残して取り除いた。ローディング色素（タイロード緩衝液中に希釈された２５０μＭブリリアント・ブラック（Brilliant Black）、２μ・フルオ−４＋プロベネシッド（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ Ｄ−グルコース、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２．５ｍＭプロベネシッド、ｐＨはＮａＯＨ １．０Ｍを用いて７．４０に調整された））３０μｌを各ウェルに加え、そのプレートを５％ＣＯ２、３７℃で６０分間、インキュベートした。
所望の濃度にタイロード中に希釈された被験化合物＋プロベネシド１０μｌ（または、対照としてのタイロード緩衝液＋プロベネシド１０μｌ）を各ウェルに加え、そのプレートを３７℃、５％ＣＯ２にて３０分間インキュベートした。次いで、そのプレートを、Sullivanら、(In: Lambert DG (著) , Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136)に記載の様式で、最終アッセイでのヒスタミン濃度がＥＣ８０となる濃度のヒスタミン１０μｌを添加した前後の、細胞の蛍光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニターするために、ＦＬＩＰＲ（登録商標）（モレキュラー・デバイス、ＵＫ）中に移した。
機能的拮抗作用は、ＦＬＩＰＲ（登録商標）系（モレキュラー・デバイス）により測定されるように、ヒスタミン抑制により誘導された蛍光の増加によって示される。濃度効果曲線の手段で、機能的親和力は、標準的な医薬的数学分析を用いて決定される。
結果
実施例Ｅ１９およびＥ２０の化合物が、ヒスタミンＨ３機能的拮抗アッセイ（方法Ａ）にて試験され、拮抗作用＞７ｐＫｂを示した。より詳細には、実施例１９の化合物は拮抗作用＞８ｐＫｂを示した。
実施例Ｅ１、Ｅ２、Ｅ５、Ｅ１０−１４、Ｅ１６−１８、Ｅ２１、Ｅ２３−２６およびＥ２８−３０の化合物が、ヒスタミンＨ３機能的拮抗アッセイ（方法Ｂ）にて試験され、拮抗作用＞７ｐＫｂを示した。より詳細には、実施例Ｅ１、Ｅ５、Ｅ１０−１４、Ｅ１６−１８、Ｅ２３−２４およびＥ２８−３０の化合物は、拮抗作用＞８ｐＫｂを示した。さらに詳細には、実施例Ｅ１、Ｅ１３およびＥ１４の化合物は、拮抗作用＞９ｐＫｂを示した。
実施例Ｅ１、Ｅ３−４、Ｅ６−９、Ｅ１１−１８、Ｅ２２−２４およびＥ２７−２９の化合物は、ヒスタミンＨ３機能的拮抗アッセイ（方法Ｃ）にて試験され、拮抗作用＞７ｐＫｂを示した。より詳細には、実施例Ｅ１およびＥ１５の化合物は、拮抗作用＞９ｐＫｂを示した。
実施例Ｅ１９の化合物は、ヒスタミンＨ１機能的拮抗アッセイ（方法Ａ）にて試験され、拮抗作用＜６．５ｐＫｂを示した。
実施例Ｅ１−１８、Ｅ２２−２４およびＥ２６−３０の化合物は、ヒスタミンＨ１機能的拮抗アッセイ（方法Ｂ）にて試験され、拮抗作用＜６．５ｐＫｂを示した。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2007532523
     （Ｉ）
    ［式中：
    Ｒ１は、−Ｃ２−７アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキルを示し；
    Ｒ２は、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール、−Ｘ−複素環、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｙ−複素環、−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−アリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−アリール−Ｙ−複素環、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−複素環、−Ｘ−複素環−Ｚ−アリール、−Ｘ−複素環−Ｙ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｘ−複素環−Ｙ−ヘテロアリールまたは−Ｘ−複素環−Ｗ−複素環を示し、それで炭素原子を介してＯと結合し；
    Ｗは、結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯＣ２−６アルケニル、ＯまたはＳＯ２を示し；
    Ｘは、結合またはＣ１−６アルキルを示し；
    Ｙは、結合、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ、ＣＯＣ２−６アルケニル、ＯまたはＳＯ２を示し；
    Ｚは、結合、ＣＯ、ＣＯＣ２−６アルケニル、ＯまたはＳＯ２を示し；
    Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを示し；
    ｍは、１〜３の整数を示し；
    ｎは、０、１または２であり；
    （ここで、前記Ｒ１のアルキル基は、ハロゲン、シアノ、＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルコキシからなる群より選択される、同じかまたは異なる１個またはそれ以上（例えば１、２または３個）の置換基により置換されることがあってもよく；
    前記Ｒ２のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、ペンタフルオロエチル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミド、−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＲ４、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、および−ＮＲ５Ｒ６基、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ５Ｒ６基、−Ｃ３−８シクロアルキル−ＮＲ５Ｒ６基、−ＣＯＮＲ５Ｒ６基、−ＮＲ５ＣＯＲ６基、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６基、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ６基、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６基、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６基または−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、複素環もしくはヘテロアリールを示すか、または式中−ＮＲ５Ｒ６は、窒素含有複素環式基を示し、式中の前記Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される、同じかまたは異なる１個またはそれ以上（例えば１、２または３個）の置換基により置換されることがあってもよい）からなる群より選択される、同じかまたは異なる１個またはそれ以上（例えば１、２または３個）の置換基により置換されることがあってもよい］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその溶媒和物。
  2. Ｅ１−３２の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  3. 請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む、医薬組成物。
  4. 治療上の使用のための請求項１または請求項２記載の化合物。
  5. 神経性疾患の処置における使用のための、請求項１または請求項２記載の化合物。
  6. 神経性疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１または請求項２記載の化合物の使用。
  7. 神経性疾患の処置方法であって、それを必要とする宿主に請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、処置方法。
  8. 請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、神経性疾患の処置における使用のための医薬組成物。
  9. 以下：
    （ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 2007532523
     （ＩＩ）
    ［式中、Ｒ１、Ｒ３およびｎは、請求項１と同意義である］
    で示される化合物を、式：Ｒ２’−Ｌ１の化合物［式中、Ｒ２’は請求項１にてＲ２またはその可変基について定義されるものであり、Ｌ１はハロゲン原子（例えば臭素またはヨウ素）などの適切な脱塩基、または活性化されていることあるヒドロキシル基を示す］と反応させる工程；
    （ｂ）式（ＩＩＩ）：
    Figure 2007532523
     （ＩＩＩ）
    ［式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、請求項１と同意義である］
    で示される化合物を、式：Ｒ１’−Ｌ２の化合物［式中、Ｒ１’は、Ｒ１またはその可変基について定義されるものであり、Ｌ２はハロゲン原子（例えば臭素、ヨウ素またはトシル酸塩）などの適切な脱塩基を示す］と反応させる工程；または
    （ｃ）前記定義した式（ＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ１’’＝Ｏのケトン［式中Ｒ１’’は、＝Ｃ２−７アルキルもしくは＝（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−７シクロアルキルまたはその可変基である］と反応させる工程；
    または
    （ｄ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護する工程；または
    （ｅ）式（Ｉ）のある化合物を別のものに相互変換する工程
    を含む、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法。
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