MX2010011161A - Derivados de eteres de pirrolidina como antagonistas del receptor nk3. - Google Patents

Derivados de eteres de pirrolidina como antagonistas del receptor nk3.

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Kenichi Kawasaki
Anja Limberg
Hasane Ratni
Henner Knust
Matthias Nettekoven
Philippe Jablonski
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, en donde R1, R2, R3, R´, Ar, o, n y m son como se definen en la especificación. Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor NK-3 de alto potencial para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención (ADHD).

Description

DERIVADOS DE ETERES DE PIRROLIDINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR N 3 Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno o CN, y puede ser independientemente de entre sí o es 2; Ar es arilo o heteroarilo; R' es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi; 'x es -CH(R4)-, -N(R4')- u -O- ; R4 es hidrógeno, hidroxi, =0, alquilo inferior, alquinilo inferior, -S (0)2-alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, -C (O) CH20-alquilo inferior, -CH2CN, -C(0)CH2CN, C (0) -cicloalquilo, en donde el grupo cicloalquilo está REF.: 213245 opcionalmente sustituido por ciano, alquilo inferior, uno o dos átomos de halógeno, =0 o por amino, o es -C (0) 0-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -NRC (0) 0-alquilo inferior, -NRC (0) -alquilo inferior o -CH20-alquilo inferior; y R41 es hidrógeno, alquilo inferior, -S (0)2-alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, -C (0) CH2-0-alquilo inferior, -CH2CN, -C(0)CN, -C(0)CH2CN, -C (0) -cicloalquilo, el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo inferior, uno o dos átomos de halógeno, =0 o por amino, o es - -C (0) 0-alquilo inferior o -CH20-alquilo inferior; R es hidrógeno o alquilo inferior; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis elementos o R3 y R4 ' junto con el nitrógeno y los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis elementos; m es 0 , 1 ó 2 cuando n es 0 ,- o m es 0 ó 1 cuando n es 1 ; n es 0 ó 1; o es O, 1, 2 ó 3 , - o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros , isómeros ópticos o formas tautoméricas de los mismos.
La invención incluye a todas las formas estereoisoméricas , incluidos los diastereoisómeros y los enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula I así como las mezclas racémicas y no racémicas del mismo.
Se ha encontrado que los compuestos presentes tienen un gran potencial como antagonistas de receptores de NK-3 para el tratamiento de la depresión, dolor, psicosis, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .
Las tres taquiquininas principales de los mamíferos, la sustancia P (SP) , neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB) pertenecen al grupo de los neuropéptidos que comparten la secuencia común de pentapéptido COOH-terminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. En calidad de neurotransmisores , estos péptidos ejercen su actividad biológica a través de los receptores de tres neuroquininas (NK) distintas, llamadas NK-1, NK-2 y NK-3. La SP se fija con preferencia al receptor de NK-1, NKA al receptor de NK-2 y NKB al receptor de NK-3.
El receptor de NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su intervención en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten al receptor de la NK-3 en un objetivo potencial para los trastornos del sistema nervioso central, como son ansiedad, depresión, trastornos bipolares, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y dolor (Neurosci . Letters 283, 185-188, 2000; Exp. Opin. Ther. Patents 10, 939-960, 2000; Neuroscience 74, 403-414, 1996; Neuropeptides 32, 481-488, 1998) .
La esquizofrenia es uno de los principales trastornos psiquiátricos, caracterizado por un desequilibrio mental severo y crónico. Esta enfermedad devastadora afecta aprox. a un 1% de la población mundial. Los síntomas empiezan en la edad adulta temprana y van seguidos de un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta en alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos) , embotamiento afectivo, depresión, anhedonía, pobreza de lenguaje, deficiencias de memoria y de atención así como el retraimiento social (síntomas negativos) .
Durante décadas, los científicos y especialistas clínicos se han esforzado por descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debida al amplio abanico de síntomas, ha desbaratado tales esfuerzos. No hay características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma individual está presente en todos los pacientes sin excepción. Por consiguiente, se ha debatido, pero todavía no se ha resuelto el diagnóstico de la esquizofrenia como trastorno individual o como variedad de diferentes trastornos. La principal dificultad para el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimientos acerca de la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han lanzado algunas hipótesis neuroquímicas , basadas en estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de la terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Pero, teniendo en cuenta la complejidad de la esquizofrenia, para combatir eficazmente los signos y síntomas positivos y negativos podría ser necesario un perfil apropiado de afinidad multirreceptor . Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia debería tener con preferencia una dosificación baja, que permitiera una dosis al día, debido a la baja adhesión a los regímenes medicamentosos que muestran los pacientes esquizofrénicos.
En los estudios clínicos publicados en la bibliografía técnica de los años recientes, realizados con antagonistas de receptores de NK1 y NK2 , se recogen resultados del tratamiento de emesis, depresión, ansiedad, dolor y migraña (NK1) y asma (NK2 y NK1) . Los datos más interesantes se han obtenido en el tratamiento de la emesis inducida por quimioterapia, náusea y depresión con antagonistas de receptores de NK1 y en asma con antagonistas de receptores de NK2. En cambio no se han publicado datos clínicos en la bibliografía técnica hasta el 2000 sobre antagonistas de receptores de NK3. El osanetant (SR 142,801) de Sanofi-Synthelabo ha sido el primer antagonista no peptídico, potente y selectivo, que se ha identificado, descrito para el receptor de taquiquinina NK3 para el potencial tratamiento de la esquizofrenia, que se ha publicado en la bibliografía técnica (Current Opinión in Investigational Drugs 2 (7) , 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decisión Recources, Inc. , Waltham, Massachusetts) . Se ha demostrado que el fármaco propuesto, el SR 142,801, es activo en los ensayos de fase II contra los síntomas positivos de la esquizofrenia, por ejemplo la conducta alterada, delirios, alucinaciones, emociones extremas, una actividad motora excitada y un lenguaje incoherente, pero inactivo para tratar los síntomas negativos, como son depresión, anhedonía, aislamiento social y deficiencias de memoria y atención.
Se ha descrito que los antagonistas de receptor de neuroquinina-3 son útiles para combatir el dolor o la inflamación, así como la esquizofrenia, Exp . Opinión Ther. Patents 10(6), 939-960, 2000, y Current Opinión in Investigational Drugs 2 (7) , 950-956, 2001 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decisión Recources, Inc., Waltham, Massachusetts.
Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto de conformidad con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control y la prevención de enfermedades tales como depresión, dolor, trastornos bipolares, psicosis, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) .
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son depresión, psicosis, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .
Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" indica un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1-8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos de 1-4 átomos de carbono.
El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alquilo recién definido, en donde por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un halógeno, por ejemplo-CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3( -CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 y similares Los grupos alquilo inferior sustituidos por halógeno preferidos son grupos que tienen 1-4 átomos de carbono .
El término "alquinilo inferior" indica un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, por ejemplo el etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo y similares. Los grupos alquinilo inferior preferidos son los que tienen de 2 a 4 átomos de carbono .
El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor o bromo .
El término "cicloalquilo" indica un anillo de carbono saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "arilo" indica un grupo hidrocarburo aromático cíclico, que contiene uno o más anillos fusionados, que tienen 6-14 átomos de carbono, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo, bencilo, naftilo o indanilo. Es preferido el grupo fenilo.
El término "heteroarilo" indica un grupo hidrocarburo aromático cíclico, formado por uno o más anillos fusionados, que contiene 5-14 átomos en el anillo, con preferencia 5-10 átomos en el anillo, en donde que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática y contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, por ejemplo quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazolilo o benzofuranilo . El grupo heteroarilo preferido es el piridinilo.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I en donde R1 es alquilo inferior; R2 es halógeno o CN, y puede ser independientemente de entre sí o es 2 ; Ar es heteroarilo; R1 es halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno o hidroxi; X es -CH(R4)-, -N(R4')- u -O-; R4 es hidrógeno, hidroxi, =0, alquinilo inferior, - S (0) 2-alquilo inferior, o es -NH-alquilo inferior, -NR-C (0) 0-alquilo inferior, -NRC (O) -alquilo inferior o -CH20-alquilo inferior; y R41 es hidrógeno, alquilo inferior, -S (0)2-alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, -C (0) CH2-0-alquilo inferior, -CH2CN, -C(0)CH2CN, -C (O) -cicloalquilo, el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo inferior, uno o dos átomos de halógeno, =0 o por amino, o es -C (0) 0-alquilo inferior; » R es hidrógeno o alquilo inferior; o m es 0 , 1 ó 2 cuando n es 0 ; o m es 0 ó 1 cuando n es 1; n es 0 ó 1 ; o es 1 ó 2 ; o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros , isómeros ópticos o formas tautoméricas de los mismos.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde Ar es heteroarilo. Son especialmente preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde Ar es piridinilo.
Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde X es -CH(R4)-. Por ejemplo los compuestos siguientes: Ester metílico del ácido {4- [ (3RS, 4SR) -3- [ (SR) -1-(5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-l-carbonil] -ciclohexil} -carbámico [ ( 3RS , 4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (4 -metoximetil-ciclohexil) -metanona [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (4-etinil-ciclohexil) -metanona 4- [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) etil] -4- (3, 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -ciclohexanona Ester terc-butílico del ácido {4 - [ ( 3RS , 4SR) -3 - [ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -ciclohexil } -metil-carbámico Ester terc-butílico del ácido {4- [ (3RS, 4SR) -3- [ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -ciclohexil } -carbámico o N-{4- [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -ciclohexil} -N-metil-acetamida .
Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde X es -N(R4')-. Por ejemplo los compuestos siguientes: l-{4- [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il } -etanona 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- (l-acetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) - [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] -etoxi } -nicotinonitrilo pirrolidin-l-il] - (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-il)-metanona [ (3RS, 4SR) -3- [ (SR) -1- ( 5-cloro-piridin-2 - iloxi ) -etil] -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (1-isobutil-piperidin-4-il) -metanona Ester terc-butílico del ácido 4- [ (3RS, 4SR) -3- [ (SR) -1- ( 5 -ciano-piridin-2 - iloxi ) -etil] -4- (3, 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-carboxílico 6- { (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -1- (1-ciclopropancarbonil-piperidin-4 -carbonil ) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo 6- ( (SR) -l-{ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il}-etoxi) -nicotinonitrilo 6- { (SR) -1- [ (3RS , 4SR) -1- [1- (1-amino-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -4- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- (1-ciclobutancarbonil-piperidin-4 -carbonil ) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo 6- ( (SR) -1- { (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil ) -1- [1- (3-oxo-ciclo-butanocarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -etoxi) -nicotinonitrilo 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- ( 3 , 4-dicloro- fenil ) -1- (1-propionil-piperidina-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- [1- (2 -ciano-acetil) -piperidin-4 -carbonil] -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo 6- ( (SR) -l-{ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil ) -1- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -etoxi) -nicotinonitrilo 1- (4- { (3SR, 4RS) -3- ( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -4- [ (SR) -1- (5-trifluormoetil-piridin-2-iloxi) -etil] -pirrolidin-l-carbonil} -piperidin-l-il) -etanona 6- ( (SR) -1- { (3RS , 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -etoxi ) -nicotinonitrilo [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2 - iloxi ) -etil] -4- (2,4-difluoro-fenil) -pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - il] -metanona { (3S, 4R) -3- (4 -cloro-fenil) -4- [ (S) -1- (5-cloro- piridin-2-il-oxi) -etil] -pirrolidin-l-il} - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin- 4 - i 1 ] -metanona o { (3S, 4R) -3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -4-[(S)-l-(5-cloro-piridin-2- i loxi ) -etil] -pirrolidin-l-il}- [1- ( 1 -metil -ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - il] -metanona.
Son también preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde X es -O-, por ejemplo el compuesto siguiente : { ( 3SR, 4RS ) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -4-[(SR)-l-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -etil] -pirrolidin-l-il}- ( tetrahidro-piran-4 - il ) -metanona .
La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede llevarse a cabo por métodos de síntesis sucesivos o convergentes. La síntesis de los compuestos de la invención se representa en los siguientes esquemas de reacción. Los expertos ya conocen las técnicas requeridas para realizar la reacción y purificación de > los productos resultantes. Los sust ituyentes y los índices empleados para la descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por métodos que se describen a continuación, descritos en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos en síntesis orgánica ya conocen las condiciones de reacción apropiadas para los pasos individuales. El orden de las reacciones no se limita a la descrita en el esquema de reacción 1, sino que, en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales, compuestos que pueden obtenerse por los métodos descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias de la descripción o de los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por procesos descritos a continuación, el proceso consiste en a) acoplamiento de un compuesto de la fórmula con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico adecuados de la fórmula en donde Y es halógeno o hidroxi, para obtener un compuesto de la fórmul.a en donde los sustituyentes R1, R2 , R1, R3, X y Ar y las definiciones o, n y m tienen los significados definidos anteriormente , b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R4 ' -Z en donde Z es halógeno, para formar un compuesto de la fórmula en donde los sust ituyentes R1, R2 , R3 , R4 , R1 , Ar y las definiciones o, n y m tienen los significados definidos antes, o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La obtención de los compuestos de la fórmula I se describe con mayor detalle en los esquemas de reacción I-V y en los ejemplos 1-53.
Abrevi atur s CH2C12: di clorometano ; DMAP : dimet i laminopi ridina ; HOBt : 1 -hidroxi -benzot riazol hidratado; EDC : clorhidrato de 1 - ( 3 - dimet i 1 aminopropi 1 ) - 3 - et i 1 carbodi imida ; Et3N: triet i lamina , EtOAc : acetato de etilo; H : hexano ; RT = temperatura ambiente; PPh3 : trif enilfosf ina; DBAD : azodicarboxi lato de di - te rc -but i lo Esquema de Reacción I 25 en donde Y es halógeno o hidroxi, R1 un alquilo inferior y las demás definiciones tienen los significados definidos antes.
Las pirrolidinas 3 , 4 -disusituidas IV se obtienen por una cicloadición 1,3-dipolar estereoespecífica entre el derivado (E) - 4 - fenil -but - 3 -en- 2 -ona sustituida II y la azometinailida generada " in situ" a partir de la N- (metoximetil ) -N- (fenilmetil) -N- ( trimetilsilil) metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un ácido, por ejemplo del TFA. La reducción del grupo acetilo en condiciones estándar, por ejemplo con LiAlH4, permite obtener los dos diasteroisómeros V-A y V-B, que después se separan por cromatografía de columna. Después se convierte cada diastereoisómero por separado en los derivados finales I-A y I-B de igual manera. Por ejemplo se somete el V-B a una reacción estándar de Mitsunobu, por ejemplo con un fenol, piridin-ol, pirimidin-ol , para obtener el aril-éter VI-B. A continuación se efectúa una N-desbencilación selectiva aplicando diversos procedimientos conocidos, compatibles con los modelos de sustitución de los anillos aromáticos, para obtener el compuesto VII-B. Se obtienen los derivados finales I-B por acoplamiento de un cloruro de ácido o de un ácido carboxílico adecuados aplicando métodos ya conocidos, en los que Y es hidroxi o halógeno, R1 un grupo metilo y las demás definiciones tienen los significados definidos anteriormente.
Esquema de reacción II En donde Y es hidroxi ó halógeno, Z es halógeno y las demás definiciones tienen los significados definidos anteriormente .
Como alternativa, la pirrolidina VII-B puede someterse a un acoplamiento con un derivado de ácido carboxílico que después de la desprotección selectiva del Boc da lugar al compuesto intermediario VIII-B. Los derivados finales I-B-l se obtienen por acoplamiento con R4 ' -Y aplicando reacciones y procedimientos ya conocidos. De manera similar se puede convertir el diastereómero VII-A en los derivados finales I-A.
Esquema de reacción III Como alternativa a la reacción de Mitsunobu representada en el esquema de reacción I, pueden utilizarse los derivados V-A y V-B para una reacción de sustitución aromática nucleófila, en la que el grupo Ar es un o-piridinilo o un o-pirimidinilo, para obtener los compuestos VI-B y VI-A, respectivamente .
Esquema de reacción IV Un método alternativo para la obtención de los compuestos intermediarios IV (en el cual R1 es Me) se ilustra en el esquema de reacción 4. Por una cicloadición 1,3-dipolar entre la but-3-in-2-ona IX (producto comercial) y la azometinailida generada nin situ" a partir de N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N- (trimetilsilil) metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un ácido, por ejemplo el TFA, se obtiene el derivado dihidropirrol X. Con una 1,4-adición de un ácido borónico catalizada con un catalizador de Rh(I), por ejemplo Rh-acetilacetonato-bis (etileno) , en presencia de un ligando fosfina quiral, por ejemplo (R) o (S) -BINAP, se obtiene la pirrolidina disustituida ópticamente enriquecida IV. Anteriormente ya se había descrito una 1.4-arilación asimétrica similar, catalizada con Rh (Tet. Lett., 45(16), 3265, 2004) Esquema de reacción V Los derivados de tipo I-C, en el cual R1 es igual a H, se obtienen por el método siguiente (esquema de reacción 5). Se obtienen pirrolidinas 3 , 4-disustituidas XII por cicloadición 1,3-dipolar estereoespecífica entre los derivados fenil-acrilato de etilo (E) -3 -sustituidos XI y la azometinailida generada "in situ" a partir de N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N- (trimetilsilil) metilamina III en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un ácido, por ejemplo TFA. Por reducción del grupo éster en condiciones estándar, por ejemplo LiAlH , se obtiene el alcohol primario V-C. Por reacción de Mitsunobu estándar, por ejemplo con un fenol, piridin-ol, pirimidin-ol , se obtiene el éter de arilo VI-C. Por una N-desbencilación selectiva efectuada aplicando diversos procedimientos ya conocidos, compatibles con los modelos de sustitución de los anillos aromáticos, se obtiene el compuesto VII -C. Los derivados finales I-C se obtienen por acoplamiento con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico idóneo aplicando métodos ya conocidos .
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de' la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptores de neuroquinina 3 (NK-3) . Se investigan los compuestos con arreglo a los ensayos que se describen a continuación.
Procedimiento experimental Los compuestos se investigan con los ensayos que se describen a continuación.
Ensayo de fijación en competición de SR142801[H3] El ensayo de fijación del receptor de hNK3 se efectúa utilizando SR142801[H3] (n° de catálogo: TRK1035, actividad específica: 74.0 Ci/mmoles, Amersham, GE Healthcare UK Limited, Buckinghamshire , UK) y membrana aislada de células HEK293 que expresan de modo transitorio al receptor de NK3 recombinante humana. Después de la descongelación se centrifugan los homogenei zados de membrana a 48.000 x g a 4°C durante 10 min, se suspenden de nuevo las pelotillas en 50 mM de Tris-HCl, 4 mM MnCl2, 1 µ? de fos foramidona , amortiguador de fijación 0.1% ESA de pH 7.4 hasta una concentración final de ensayo de 5 ig de proteína/cavidad. Para los ensayos de inhibición se incuban las membranas con [H3]SR142801 en una concent ación igual al valor KD de radioligando y 10 concentraciones del compuesto inhibidor (0.0003-10 µ?) (en un volumen total de reacción de 500 µ? ) a temperatura ambiente (RT) durante 75 min. Al final de la incubación se filtran las membranas a través de un unifiltro (microplaca blanca de 96 cavidades con filtro GF/C fijado, preincubada durante 1 h en 0.3% PEI + 0.3% BSA, Packard BioScience, Mariden, CT) con un cosechador Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lava 4 veces con amortiguador 50 mM Tris-HCl, de pH 7.4, enfriado con hielo. Se mide la fijación no específica en presencia de 10 µ? SB222200 para los dos radiol igandos . Se mide la radiactividad del filtro (5 min) en un contador de centelleo de microplaca del Top-count Packard con corrección de atenuación después de la adición de 45 µ? de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitación durante 1 h. Se ajustan las curvas de inhibición con arreglo a la ecuación de Hill: y 100/ ( 1+ (x/IC50) nH) , en donde nH = factor de pendiente, empleando un programa informático Excel-fit 4 (Microsoft) . Los valores IC50 se derivan de la curva de inhibición y los valores de la constante de afinidad (Ki) se calculan empleando la ecuación de Cheng-Prussoff: Ki= IC50/ ( 1+ [L] /KD) , en donde [L] es la concentración de radioligando y KD es su constante de disociación en el receptor, derivada de la isoterma de saturación. Todos los ensayos se realizan por duplicado y se calcula el error estándar medio ± (SEM) de los valores Ki individuales.
En la siguiente tabla 1 se muestran algunos resultados de la afinidad de los compuestos preferidos con el receptor de la hNK-3.
Tabla 1 Ejemplo Datos [µ?] Ejemplo Datos [µ?] 1 0.0047 21 0.0021 2 0.0076 22 0.0036 3 0.0012 23 0.0075 5 0.0095 24 0.0036 6 0.0058 42 0.0028 10 0.009 43 0.007 11 0.0061 45 0.004 12 0.0092 46 0.0018 13 0.0044 47 0.0019 14 0.0049 48 0.0074 17 0.0046 52 0.001 19 0.0077 53 0.0008 20 0.0026 Los compuestos de la fórmula I así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda. Pueden utilizarse como excipientes la lactosa, almidón de maíz y sus derivados, talco, ácido esteárico y sus sales, etc., por ejemplo, para las tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes adecuadps para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, etc.
Los excipientes adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservadores, solubilizantes , estabilizantes, humectantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y, como es natural, deberá ajustarse en función de los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, podría ser apropiada una dosis diaria entre 10 y 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse si se fuera necesario.
Ejemplo A Pueden manufacturarse del modo usual tabletas de la composición siguiente: mg / tableta Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato magnésico 1 Peso de la tableta: 100 Ejemplo B Se elaboran cápsulas de la composición siguiente: mg / cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso envasado en una cápsula: 200 En primer lugar se mezclan en una mezcladora la sustancia activa, lactosa y almidón de maíz y después en una máquina trituradora. Se traslada de nuevo la mezcla a la mezcladora, se le agrega-talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C Se elaboran supositorios de la composición siguiente : mg/sup .
Sustancia activa 15 Masa de supositorio 1285 Total: 1300 Se funde la masa de supositorio en un recipiente de vidrio o de acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45°C. A continuación se le agrega la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se deja enfriar, se extraen los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel encerado o en lámina metálica.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.
Procedimiento general I: Acoplamiento de amida (pirrolidina VII y ácido carboxílico) A una solución agitada de un derivado de ácido carboxílico (producto comercial o compuesto ya conocido de la bibliografía técnica) (1 mmol) en 10 mi de CH2C12 se le agrega 1.3 mmoles de EDC, 1.3 mmoles de HOBt y Et3N (1.3 mmoles) . Después de una hora a temperatura ambiente, se agrega un compuesto intermediario de pirrolidina de la fórmula general (VII) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2CI2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Por cromatografía instantánea o por HPLC preparativa se obtiene el compuesto del título.
Procedimiento general II: Acoplamiento entre un compuesto de la fórmula VII o VIII con un cloruro de ácido, cloroformiato o cloruro de sulfonilo Se trata una solución de pirrolidina (1 mmol) de la fórmula (VII) en CH2C12 (10 mi) con Et3N (1.2 mmoles) y cloruro de ácido, cloroformiato o cloruro de sulfonilo (1.2 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Por purificación mediante HPLC preparativa se obtiene el compuesto del título.
Compuestos intermediarios de pirrolidina de la fórmula VII -B Pirrolidina VII-B-1 5-cloro-2-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) - pirrolidin-3-il] -etoxi} -piridina a) 1 [ (3RS,4SR) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanona (IV-1) Se agrega por goteo a 0°C durante un período de 30 minutos una solución de N- (metoximetil ) -N- (fenilmetil) -N- ( trimetilsilil) metilamina (32.78 g, 0.138 moles) en CH2C12 (50 mi) a una solución agitada de (E) -4- (3 , 4-dicloro-fenil ) -but-3 -en-2 -ona (19.80 g, 0.092 mmoles) y ácido trifluoracético (1.05 mi, 0.009 mmoles) en CH2C12 (100 mi). Se retira el baño de hielo y se agita la solución a 25 °C durante 48 h más. Se concentra y se purifica por cromatografía instantánea (Si02/ CH2Cl2/MeOH 98:2) obteniéndose 28.3 g (88%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. ES-MS m/e =348.2 (M+H+) . b) (SR) -1- [ (3RS,4SR) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (V-A-l) y (RS) -1- [ (3RS, 4SR) -1-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (V-B-l) A una solución de 1- [ (3SR, 4RS) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -etanona (IV-1) (14.90 g, 0.043 moles) en THF (300 mi) se le agrega en porciones a 0°C el LiAlH4 (2.05 g, 0.051 mmoles) . Se continúa la agitación durante una hora, se trata cuidadosamente la mezcla de reacción por adición con NH4C1 acuoso, se concentra al vacío y se extrae el producto con EtOAC . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía .de columna (Si02, EtOAc/H= 1:1), obteniéndose (RS) -1- [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -etanol (V-B-l) 4.69 g (31%) en forma de sólido blanco, ES-MS m/e = 350.2 (M+H+) ; y (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (V-A-l) 5,30 g (35%) en forma de sólido blanco, ES-MS m/e = 350.2 (M+H+) . c) 2-( (SR) -1- [ (3RS,4SR) -l-bencil-4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -etoxi } - 5 -cloro-piridina A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (3.14 g, 9.4 mmoles) en THF (70 mi) se le agrega a 0°C 5-cloropiridin-2-ol (0.832 g, 6.42 mmoles) y después DBAD (1.578 g, 6.85 mmoles). Pasados 5 minutos se agrega (RS) - 1- [ (3RS , 4SR) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (V-B-l) (1.50 g, 4.28 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H =1:6) se obtienen 1.71 g (87%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 461.2 (M+H+) . d) 5-cloro-2-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -piridina (VII-B-1) A una solución de 2 - { ( SR) - 1 - [ ( 3RS , 4SR) - 1 -benci 1 - 4 - ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] - etoxi }-5-cloro-piridina (1.71 g (3.71 mmoles) en CH3CN (50 mi) se le agrega 0.75 mi (5.57 mmoles) de cloroformiato de 2,2,2-tricloroet ilo y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminan los componentes volátiles al vacío, se disuelve el material en bruto en AcOH (30 mi) y después se le agrega en porciones un total de 1.0 g de Zn en polvo. Pasadas tres horas a temperatura ambiente, se filtra la mezcla de reacción a través de Celite, se elimina el solvente al vacío y se extrae con EtOAc/NaHC03 acuoso (pH básico) . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se purifican por cromatografía de columna (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) obteniéndose 0.74 g (54%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 373.1 (M+H+) .
Pirrolidina VII-B-2 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] - etoxi}-nicotinonitrilo a) 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -l-bencil-4- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi ) -nicotinonitrilo A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (1.97 g) en THF (300 mi) se le agrega a 0°C 6 -hidroxi -nicotinonitrilo (0.61 g, 5.1 mmoles) y después DBAD (1.10 g) . Pasados 5 minutos se agrega (RS) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (V-B-l) (1.20 g, 3.4 mmoles, ya descrito en párrafos anteriores) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (SÍO2, EtOAc/H = 1:4) se obtienen 1.02 g (66%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 452.0 (M+H+) . b) 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VII-B-2) A una solución de 6 - { (SR) -1- [ (3RS-4SR) - l-bencil-4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo 0.75 g (1.70 mmoles) en CH3CN (50 mi) se le agrega 0.56 ml (4.14 mmoles) de cloroformiato de 2 , 2 , 2 -tricloroetilo y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminan los componentes volátiles al vacío, se disuelve el material en bruto en AcOH (30 ml) y se le agrega en porciones un total de 0.45 g de Zn en polvo. Pasadas tres horas a temperatura ambiente, se filtra la mezcla de reacción a través de Celite, se elimina el solvente al vacío y se extrae el residuo con EtOAc/NaHC03 acuoso (pH básico) Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se purifican .por cromatografía de columna (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1), obteniéndose 0.36 g (60%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 362.3 (M+H+) .
Pirrolidina VII-B-3 2-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - etoxi} -5- trifluorometil-piridina a) 2-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil ) pirrolidin-3-il] -etoxi } -5-trifluorometil-piridina A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (0.77 g) en THF (25 ml) se le agrega a 0°C 5-trifluorometil-piridin-2-ol (0.28 g, 1.75 mmoles) y después DBAD (0.43 g) . Pasados 5 minutos se agrega (RS) -1- [ ( 3RS , 4SR) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (V-B-l) (0,41 g, 1,17 mmoles, descrito en páginas anteriores) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H =1:4) se obtienen 0.45 g (78%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 495.8 (M+H+) . b) 2-f (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -5-trifluorometil-piridina (VII-B-3) A una solución de 2 - { (SR) -1- [ ( 3RS, 4SR) - 1-bencil-4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -5-trifluorometil-piridina (0.45 g, 0.91 mmoles) en tolueno (5 mi) se le agrega 0.30 mi (2.7 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0.46 mi de base de Hunig. Se calienta la mezcla de reacción a 100 °C durante una hora. Se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los componentes volátiles al vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (5 mi) Se calienta la mezcla de reacción a 85°C durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente., se eliminan los componentes volátiles al vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (Si02, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 0.32 g (87%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. ES-MS m/e = 405.9 Pirrolidina VII-B-4 5-cloro-2-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (2 , 4-difluoro-fenil) - pirrolidin-3-il] -etoxi} -piridina a) (E) -4- (2 , 4-difluoro-fenil) -but-3-en-2-ona En un matraz de dos bocas se introducen 2,4-difluoro-benzaldehído (4.0 g, 28.1.mmoles) y (2 -oxo-propil) -fosfonato de dimetilo (5.78 g, 33.0 mmoles) y se enfrían a 0°C. Se agrega por goteo K2C03 (7.62 g, 55.1 mmoles) en H20 (14 mi) Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae el producto con EtOAc y se seca la fase orgánica con Na2S04. Por cromatografía instantánea (Si02, heptano/EtOAc =1:3) se obtienen 4.0 g (79%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. b) 1- [ (3RS,4SR) -l-bencil-4- (2 , 4-difluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanona (IV- 4) Se agrega por goteo a 0°C durante un período de 30 minutos una solución de N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N- (trimetilsilil) metilamina (7.82 g, 32.9 mmoles) en CH2C12 (40 mi) a una solución agitada de (E) -4- (2 , 4-difluoro-fenil) -but-3-en-2-ona (4.0 g, 21.9 mmoles) y ácido trifluoracético (0.17 mi, 0.21 mmoles) en CH2C12 (10 mi. Se retira el baño de hielo y se agita la solución a 25°C durante 48 h más. Se concentra y se purifica por cromatografía instantánea (Si02, CH2Cl2/MeOH 98:2), obteniéndose 6.2 g (89%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. ES-MS m/e = 316.1 (M+H+) . c) (RS) -1- [ ( 3SR, 4RS) -4- ( 2 , 4 -difluoro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -etanol (V-A-4) y (SR) -1- [ (3SR, 4RS) -4- (2 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (V-B-4) A una solución de 1- [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (2,4-difluoro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metanona (IV-4) (1.87 g, 5.92 mmoles) en THF (30 mi) se le agrega en porciones a 0°C LiAlH4 (0.19 g, 5.21 mmoles). Se continúa la agitación durante una hora, se trata cuidadosamente la mezcla de reacción por adición de NH4C1 acuoso, se concentra al vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Se separan los dos diastereo-isómeros por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:1), obteniéndose (RS) -1- [(3RS,4SR) -4- (2, 4 -difluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -etanol (V-B-4) 0.72 g (38%) en forma de sólido blanco, ES-MS m/e = 318.1 (M+H+) y (SR) -1- [ (3RS , 4SR) -4- (2 , 4-difluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (V-A-4) 0.374g (19%) en forma de sólido blanco, ES-MS m/e = 318.1 (M+H+) . d) 2-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -l-bencil-4- (2 , 4-difluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -5-cloro-piridina (VI-B-4) A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (1.27 g, 4.85 mmoles) en THF (25 mi) se le agrega a 0°C 5-cloro-piridin-2-ol (0.429 g, 3.31 mmoles) y después DBAD (0.81 g/3.51 mmoles). Pasados 5 minutos se agrega (RS) - 1- [ (3RS , 4SR) -4 - (2 , 4-difluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (V-B-4) (0.70 g, 2.20 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:6) se obtienen 0.69 g (73%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 429.2 (M+H+) . e) 5-cloro-2-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -4- ( 2 , 4 -difluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -piridina (VII-B-4) A una solución de 2 - { (SR) - 1- [ ( 3RS, 4SR) - 1-bencil -4 - (2 , 4-difluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi } -5-cloro-piridina (570 mg, 1.32 mmoles) en tolueno (12 mi) se le agrega 0.43 mi (3.96 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0.68 mi (3.96 mmoles) de base de Hunig . Se calienta la mezcla de reacción a 100 °C durante una hora. Se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los componentes volátiles al vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a 85°C durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente, y se eliminan los componentes volátiles al vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (Si02, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 350 mg (78%) del compuesto del título en f de aceite ligeramente amarillo. ES-MS m/e = 339.1 (M+H+) .
Pirrolidina VII-B-5 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (4 -ciano- fenil) -pirrolidin-3 -il] etoxi} -nicotinonitrilo a) 4- ( (E) -3-oxo-but-l-enil) -benzonitrilo En un matraz de dos bocas se depositan 4-formil-benzonitrilo (20.0 g, 0.152 moles) y (2-oxo-propil) -fosfonato de dimetilo (30.4 g, 0.18 moles) y se enfrían a 0°C. Se agrega por goteo el K2C03 (42.16 g, 0.305 moles) en H20 (45 mi) . Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se extrae el producto con EtOAc y se seca la fase orgánica con Na2S04. Por cromatografía instantánea (Si02, heptano/EtOAc =1:1) se obtienen 18.7 g (72%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo. b) 4- ( (3SR,4RS) -4-acetil-l-bencil-pirrolidin-3-il) -benzonitrilo (IV-5) Se agrega por goteo a 0°C durante un período de 30 minutos N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N- (trimetilsilil) -metilamina (22.46 g, 94.6 mmoles) en CH2C12 (100 mi) a una solución agitada de 4- ( (E) -3-oxo-but-l-enil) -benzonitrilo (10.8 g, 63.1 mmoles) y ácido trifluoracético (0.48 mi, 6.30 mmoles) en CH2C12 (40 mi) . Se retira el baño de hielo y se agita la solución a 25°C durante 48 h más. Se concentra y se purifica por cromatografía instantánea (Si02, EtOac/heptano = 1:1), obteniéndose 6.3 g (33%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. ES-MS m/e = 305.1 (M+H+) . c) 4- [ (3SR,4RS) -l-bencil-4- ( (SR) -1-hidroxi-etil) -pirrolidin-3-il] -benzonitrilo (V-A-5) y 4- [ (3SR, RS) -l-bencil-4- ( (RS) -1-hidroxi-etil) -pirrolidin-3-il] -benzonitrilo (V-B-5) A una solución de 4- ( (3SR, 4RS) -4-acetil-l-bencil-pirrolidin-3-il) -benzonitrilo (IV-5) (6.30 g, 20.7 mmoles) en MeOH (300 mi) se le agrega en porciones a temperatura ambiente LiBH4 (9.49 g, 0.43 mmoles) . Se continúa la agitación durante una noche, se trata cuidadosamente la mezcla de reacción por adición de H4C1 acuoso, se concentra al vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S0 y se concentran al vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:1), obteniéndose 4 - [ (3SR, 4RS) -1-bencil-4- ( (RS) -1-hidroxietil) -pirrolidin-3-il] -benzonitrilo (V-B-5) 1.35 g (21%) en forma de aceite incoloro, ES-MS m/e = 307.2 (M+H+) y 4- [ (3SR,4RS) -l-bencil-4- ( (SR) -1-hidroxi-etil) -pirrolidin-3-il] -benzonitrilo (V-A-5) 1.30 g (20%) en forma de aceite incoloro, ES-MS m/e = 307.2 (M+H+) . d) 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -l-bencil-4- (4-ciano-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VI-B-5) A una solución agitada de 4- [ (3SR, 4RS) -l-bencil-4- ( (SR) -1-hidroxi-etil) -pirrolidin-3 - il] -benzonitrilo (V-A-5) (0.65 g, 2.12 mmoles) en DMF (40 mi) se le agrega a temperatura ambiente NaH (pureza = 55%, 0.10 g, 4.1 mmoles) . Pasados 10 minutos se agrega 6-cloro-nicotinonitrilo (0.32 g, 2.33 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. Por extracción con EtOAc/NH4Cl acuoso sat. y posterior cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0.39 g (45%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 409.3 (M+H+) e) 6 - { ( SR) - 1 - [ (3RS, 4SR) -4- (4 -ciano- fenil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VII-B-5) A una solución de 6- { (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- ( 4 -ciano- fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VI-B-5) (380 mg, 0.93 mmoles) en tolueno (10 mi) se le agrega 0.30 mi (2.79 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0.47 mi (2.79 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla de reacción a 100 °C durante una hora. Se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los componentes volátiles al vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 mi) . Se calienta la mezcla de reacción 85 °C durante 30 minutos, se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los componentes volátiles al vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (Si02, CH2Cl2/MeOH = 9:1) , obteniéndose 105 mg (35%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo.
ES-MS m/e = 319,2 (M+H+) .
Pirrolidina VII-B-6 4-{ (3SR,4RS) -4- [1- ( (SR) -5-trifluorometil-piridin-2-il-oxi) - etil] -pirrolidin-3 -il} -benzonitrilo a) 4-{ (3SR,4RS) -l-bencil-4- [1- ( (SR) -5-trifluorometil- piridin-2-iloxi) -etil] -pirrolidin-3-il} -benzonitrilo (VI-B-6) A una solución agitada de 4- [ (3SR, 4RS) -l-bencil-4- ( (SR) -1-hidroxi-etil) -pirrolidin-3-il] -benzonitrilo (V-A-5) (0.65 g, 2.12 mmoles, descrito en páginas anteriores) en DMF (40 mi) se le agrega a temperatura ambiente NaH (pureza = 55%, 0.10 g, 4.1 mmoles) Pasados 10 minutos se agrega 2-cloro-5- trifluorometil-piridina (0.42 g, 2.33 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. Por extracción con EtOAc/ H4Cl acuoso sat . y posterior cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0.15 g (15%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 452, 1 b) 4-{ (3SR,4RS) -4- [1- ( (SR) -5-trifluorometil-piridin- 2-iloxi) -etil] -pirrolidin-3-il} -benzonitrilo (VII-B-6) A una solución de 4- { (3SR, 4RS) -l-bencil-4- [1- ( (SR) - 5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -etil] -pirrolidin-3-il } -benzonitrilo (VI-B-6) (150 mg, 0.33 mmoles) en tolueno (5 mi) se le agrega 0.11 mi (1.00 mmoles) de cloroformiato de 1-cloro-etilo y 0.17 mi (1.00 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla de reacción a 100 °C durante una hora. Se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los componentes volátiles al vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (7.5 mi) Se calienta la mezcla de reacción a 85 °C durante 30 minutos y se enfría a temperatura ambiente., se eliminan los componentes volátiles al vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (Si02, CH2Cl2/ eOH = 9:1), obteniéndose 60 mg (50%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 362.2 (M+H+) .
Pirrolidina VII-B-7 4-{ (3SR,4RS) -4- [1- ( (SR) - 5 -cloro-piridin- 2 - iloxi ) -etil] pirrolidin-3 -il}-benzonitrilo a) 4-{ (3SR,4RS) -l-bencil-4- [1- ( (SR) -5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -pirrolidin-3-il} -benzonitrilo (VI-B-7) A una solución agitada de 4- [ (3SR, 4RS) -l-bencil-4- ( (SR) -1-hidroxi-etil) -pirrolidin-3 - il] -benzonitrilo (V-A-5) (0.65 g, 2.12 mmoles, descrito en páginas anteriores) en DMF(40 mi) se le agrega a temperatura ambiente NaH (pureza = 55%, 0.10 g, 4.1 mmoles) . Después de 10 minutos se agrega 2 , 5-dicloro-piridina (0.34 g, 2.33 mmoles) Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se filtra a través de Celite y se centra al vacío. Por extracción con EtOAc/NH4Cl acuoso con sat y posterior cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0.75 g (78%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 418.3 (M+H)+. b)4-{ (3SR,4RS) -4- [1- ( (SR) -5-cloro-piridin-2 - iloxi ) -etil] -pirrolidin-3-il) -benzonitrilo (VII-B-7) A una solución de - { (3SR, 4RS) - 1-bencil-4 - [1- ( (SR) -5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -pirrolidin-3 - il } -benzonitrilo (VI-B-7) (700 mg, 1.65 mmoles) en tolueno (20 mi) se le agrega 0.54 mi (5.03 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0.85 mi (5.03 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante una hora. Se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los componentes volátiles al vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (30 mi) Se calienta la mezcla de reacción 85 °C durante 30 minutos y se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los componentes volátiles al vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (Si02, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 260 mg (47%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 328.2 (M+H+) .
Pirrolidina VII-B-8 5-cloro-2-{ (S) -1- [ (3R,4S) -4- (4 -cloro- fenil) -pirrolidin-3 -il] - etoxi} -piridina a) 1- (l-bencil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -etanona A una solución de N- (metoximetil ) -N- ( fenilmetil ) -N-(trimetilsilil) metilamina (9.76 g, 0.041 moles) en CH2C12 (40 mi) se le agrega por goteo a 0°C durante un período de 5 minutos but-3-in-2-ona (2.0 g, 0.029 mmoles) y después ácido trifluoracético (0.22 mi, 0.003 mmoles) (reacción muy exotérmica) . Se retira el baño de hielo después de 30 minutos y se agita la solución a 25 °C durante 2 h más. Se concentra y se purifica por cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/heptano = 1:1), obteniéndose 2.90 g (49%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. ES- S m/e =202.2 (M+H+) . b) 1- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4 -cloro-fenil) -pirrolidin- 3 - i1] -metanona ( IV-8) En atmósfera de argón, en un matraz de dos bocas se depositan rodio (acac) bisetileno (45 mg, 0.05 eq.), (R) -BINAP(110 mg, 0.05 eq.) y ácido 4-cloro-fenilborónico (1.20 g, 2.2 eq.). Se agrega 100 mi de MeOH y 10 mi de H20 y después 1- (l-bencil-2.5-dihidro-lH-pirrol-3-il) -metanona (0.70 g) . Se calienta la mezcla de reacción a 55°C durante 8 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. Por purificación mediante cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/heptano = 2/1) se obtienen 0.36 g (33%) del producto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. ES-MS m/e = 314.0 c_) (S)-1-[(3R,4S) -l-bencil-4- (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (V-A-8) y (R) -1- [ (3R,4S) -l-bencil-4- (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -etanol (V-B-8) A una solución de 1- [( 3R, 4S) - l-bencil-4 - (4 -cloro-fenil ) -pirrolidin- 3 - il ] -etanona (0.52 g, 1.65 mmoles) en THF (20 mi) se le agrega en porciones a 0°C LiAlH4 (55 mg, 1.45 mmoles) Se continúa la agitación durante una hora, se trata cuidadosamente la mezcla de reacción por adición de NH4C1 acuoso, se concentra al vacío y se extrae el producto con EtOAC . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:1), obteniéndose (R) - 1 - [ ( 3R, 4S ) -1-bencil -4 - (4 -clorofenil) -pirrolidin-3 - il ] -etanol (V-B-8) (0.24 g, 46%) en forma de sólido blanco, ES-MS m/e = 316.1 (M+H+) y (S) -1- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4 -cloro- fenil ) -pirrol idin- 3 - il ] -etanol (V-A-8) (0.25 g, 47%) en forma de sólido blanco, ES-MS m/e = 316.1 (M+H+) d) 2-( (S) -1- [ (3R,4S) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -5-cloro-piridina (VI-B-8) A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (0.44 g, 1.69 mmoles) en THF (50 mi) se le agrega a 0°C 5-cloropiridin-2-ol (0.15 g, 1.15 mmoles) y después DBAD (0.28 g, 1.23 mmoles). Después de 5 minutos se agrega (R) -1- [ (3R/4S) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (0.25 g, 0.79 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:3) se obtienen 0.22 g (65%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 427.8 (M+H+) . e) 5-cloro-2-{ (S) -1- [ (3R,4S) -4- (4-cloro-fenil) -pirroli-din-3 -il] -etoxi ) -piridina (VII-B-8) A una solución de 2- { (S) -1- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -etoxi } -5-cloro-piridina (220 mg, 0.51 mmoles) en tolueno (5 mi) se le agrega 0.17 mi (1.53 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0.27 mi (1.53 mmoles) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla de reacción a 100 °C durante una hora. Se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los componentes volátiles al vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (10 mi) Se calienta la mezcla de reacción a 85°C durante 30 minutos y se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los componentes volátiles al vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (Si02, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 110 mg (62%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. ES-MS m/e = 337.1 (M+H+) .
Pirrolidina VII-B-9 5-cloro-2-{ (S) -1- [ (3R,4S) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) - pirrolidin-3 -il] -etoxi} -piridina a) 1- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4 -cloro-3 -fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanona (IV-9) En atmósfera de argón, en un matraz de dos bocas se depositan rodio (acac) bisetileno (31 mg, 0.05 eq. ) , (R) -BINAP (74 mg, 0.05 eq.) y ácido -cloro- 3 - fluoro-fenilborónico (825 mg, 2.5 eq.). Se agrega 30 mi de MeOH y 3 mi de H20 y después 1 -( 1-bencil -2 , 5 -dihidro- lH-pirrol - 3 -il) -etanona (480 mg, descrita en páginas anteriores) . Se calienta la mezcla de reacción a 55°C durante 3 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra al vacío. Por purificación mediante cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/heptano = 2/1) se obtienen 261 mg (33%) del producto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. ES-MS m/e = 332.1 (M+H+) . b) (S) -1- [ (3Rt 4S) -l-bencil-4- ( -cloro-3 -fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (IV-A-9) y (R) -1- [ (3R,4S) - 1-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (IV-B-9) A una solución de 1- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanona (260 mg, 0,78 mmoles) en THF (10 mi) se le agrega en porciones a 0°C LiAlH4 (26 mg, 0.68 mmoles). Se continúa la agitación durante una hora, se trata cuidadosamente la mezcla de reacción por adición de NH4C1 acuoso, se concentra al vacío y se extrae el producto con EtOAC. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Se separan los dos diastereoisómeros por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H 1:1), obteniéndose (R) -1- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (IV-B-9) (101 mg, 38%) en forma de sólido blanco, ES-MS m/e = 334.2 (M+H+) y (S) -1- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4 -cloro-3 -fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (IV-A-9) (80 mg, 30%) en forma de sólido blanco, ES-MS m/e = 334,2 (M+H+) . c) 2-{ (S) -1- [ (3R,4S) -l-bencil-4- (4 -cloro-3-fluoro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi } - 5-cloro-piridina (VI-B- 21 A una suspensión de PPh3 (PPh3 fijada sobre un polímero, 3 mmoles de PPh3/g de resina) (216 mg, 0.65 mmoles) en THF (10 mi) se le agrega a 0°C 5-cloro-piridin-2-ol (58 mg, 0.45 mmoles) y después DBAD (110 mg, 0.48 mmoles) . Pasados 5 minutos se agrega (R) -1- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etanol (100 mg, 0.30 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, se filtra a través de Celite y se concentra al vacío. Por extracción con EtOAc/NaOH acuoso 1M y posterior cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:3) se obtienen 100 mg (75%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. ES-MS m/e = 445.1 (M+H+) . d) 5-cloro-2-{ (S) -1- [ (3R,4S) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -piridina (VII-B-9) A una solución de 2- { (S) -1- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -etoxi } -5-cloro-piridina (98 mg, 0.22 mmoles) en tolueno (5 mi) se le agrega 0.072 mi (0.66 mmoles) de cloroformiato de 1-cloroetilo y 0.11 mi (0.66 mi) de la base de Hunig. Se calienta la mezcla de reacción a 100 °C durante una hora. Se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los componentes volátiles al vacío y se disuelve el material en bruto en MeOH (5 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a 85 °C durante 30 minutos y se enfría a temperatura ambiente, se eliminan los componentes volátiles al vacío y se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (Si02, CH2Cl2/MeOH = 9:1), obteniéndose 75 mg (95%) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. ES-MS m/e = 355.1 (M+H+) .
Compuestos Intermediarios de pirrolidina de la fórmula VIII -B Pirrolidina VIII-B-1 6- { (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- (piperidina-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo a) 4- [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución agitada de éster mono-tere-butilo del ácido piperidin- 1 , 4 -dicarboxílico (0.165 g, 0.72 mmoles) en 20 mi de CH2C12 se le agrega 0.14 g (0.94 mmoles) de EDC, 0.10 g (0.94 mmoles) de HOBt y Et3N (0.11 mi, 1.1 mmoles). Después de una hora a temperatura ambiente se agrega 6-{(SR)-1- [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VII-B-2 , 0.26 g, 0.72 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0.29 g (91%) del compuesto del título en forma de espuma blanca. ES-MS m/e = 574.8 (M+H+) b) 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- (pipe-ridina-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -etoxi) -nicotinonitrilo (VIII-B-1) una solución agitada de 4 - [ (3RS , 4SR) -3 - [ (SR) (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidi-na-l-carbonil] -piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.28 g, 0.50 inmoles) en 24 mi de CH2CI2 se le agrega 6 mi de TFA. Después de una hora a temperatura ambiente, se trata la mezcla de reacción con NaOH acuoso 1M (hasta pH = 10) y se extrae el producto con CH2C12 - Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío, obteniéndose 0.237 g (99%) del compuesto del título en forma de espuma blanca. ES- S m/e = 473, 0 (M+H+) Pirrolidina VIII-B-2 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- (azetidina-3 -carbonil) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo a) 3-[(3R,4S)-3-[(S)-l- ( 5 -ciano-piridin- 2 - iloxi ) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -azetidina-1-carboxilato de tere-butilo A una solución agitada de éster mono-terc-butílico del ácido azetidina-1 , 3-dicarboxílico (0.072 g, 0.36 mmoles) en 15 mi de CH2C12 se le agrega 0.069 g (0.36 mmoles) de EDC, 0.048 g (0.36 mmoles) de HOBt y Et3N (0.06 mi, 0.42 mmoles) . Después de una hora a temperatura ambiente se le agrega 6- { (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VII-B-2, 0.10 g, 0.27 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H =1:1) se obtienen 0.14 g (98%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. ES-MS m/e = 545.3 (M+H+) b) 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- (azetidina-3 -carbonil ) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VIII-B-2) A una solución agitada de 3- [ (3R, 4S) -3- [ (S) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -azetidina-l-carboxilato de tere-butilo (0.14 g, 0.25 mmoles) en 4 mi de CH2CL2 se le agrega 1 mi de TFA. Después de una hora a temperatura ambiente, se trata la mezcla de reacción con NaOH acuoso 1M (hasta pH = 10) y se extrae el producto con CH2C12 - Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío, obteniéndose 0.106 g (92%) del compuesto del título en forma de espuma blanca. ES-MS m/e = 445.1 (M+H+) .
Ejemplo 1 l-{4- [ (3RS, 4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-ilo i) - etil] - 4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-1 - carboni 1 ] - piperi-din-l-il}- e tanóna Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-c loro -2 - {SR) -1- [ (3RS, SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pi rrol i din- 3 - i 1 ] -etoxi } -piridina (VII-B-1) Ácido carboxílico: ácido 1-acetil-piper idin- 4 - carboxí 1 i co (producto comercial) , ES-MS m/e = 524,3 (M+H+) .
E emplo 2 6-{(SR) -l- [(3RS,4SR) -l- (l-acetil-piperidin-4- carboni 1 ) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6 - { (SR) -1- [(3RS,4SR) -4- (3, 4 -dicloro -f enil) -pirrol idin- 3 - i 1 ] - etoxi } -nicot inoni t r i lo (VII-B-2) Ácido carboxilico: ácido 1-acetil-piperidin-4 -carboxílico (producto comercial) , ES-MS m/e = 515.0 (M+H+) .
E emplo 3 [(3RS,4SR)-3-[(SR)-l- ( 5 - c loro -pi ri din - 2 - i loxi ) -etil] - 4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - ( 1 - ciclobutancarbonil -piperidin-4-il) -metanóna Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-cloro-2- { (SR) -1- [ ( 3 RS , 4 SR ) -4- (3 , 4 - di c loro - f eni 1 ) -pirrolidin-3 -il] - etoxi }-piridina ( VI I - B - 1 ) Ácido carboxílico: ácido 1-ciclobutancarbonil -piperidin-4-carboxílico (producto comercial) , ES-MS m/e = 565.7 (M+H+) .
Ejemplo 4 [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4- dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (l-metil-piperidin-4-il) -metanona Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-cloro- 2- { (SR) 1- [ ( 3RS , SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -piridina (VII-B-1) Ácido carboxílico: ácido l-metil-piperidin-4-carboxílico (producto comercial) , ES-MS m/e = 496.04 (M+H+) .
Ejemplo 5 {4- [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -ciclohexil} - carbamato de metilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-cloro- 2- { (SR) -1- [ ( 3RS , 4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] - etoxi } -pi idina (VII-B-1) - Ácido carboxílico: ácido 4-metoxicarbonilamino-ciclohexancarboxí lico , ES-MS m/e = 555.72 ( +H+) Ácido 4 -meto icarbónilamino- ciclohexancarboxí lico : A una solución agitada de éster metílico del ácido trans-4 -amino-ciclohexancarboxílico (producto comercial) en CH2C12 se le agrega Et3N (2 eq.) y cloroformiato de metilo (1.05 eq.) . Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla de reacción con H20, se extrae el producto con CH2C12 y se lava la fase orgánica con HCl acuoso 1 . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Se disuelve el residuo en MeOH y se le agrega una solución acuosa 2M de KOH . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, se agrega HCl acuoso hasta alcanzar un pH = 6 y entonces se extrae el producto con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío, obteniéndose el producto del título en forma de espuma blanca, que se emplea para el paso siguiente sin más purificación.
Ejemplo 6 [(3RS,4SR) -3- [(SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4-dicloro- fenil) -pirxolidin-l-il] - (4-metoximetil-ciclohexil) -metanona Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : -Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-cloro-2-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -4-(3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -piridina (VII-B-1) Ácido carboxílico: ácido 4-metoximetil-ciclohexancarboxílico (descrito en JP-60258141) , ES-MS m/e = 526.8 (M+l ) .
Ejemplo 7 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (piperidina-4-carbonil) - pirxoli<iin-3-il] -etoxi}-nicotinonitrilo a) Ester terc-butílico del ácido 4- [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-1-carbonil] -piperidina-l-carboxílico A una solución agitada de éter mono-terc-butílico del ácido piperidin-1.4 -dicarboxílico (0.165 g, 0.72 mmoles) en 20 mi de CH2C12 se le agrega 0.14 g (0.94 mmoles) de EDC, 0.10 g (0.94 y mmoles) de HOBt y Et3N (0.11 mi, 1.1 mmoles). Después de una hora a temperatura ambiente se agrega 6-{(SR)-l- [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3 -il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VII-B-'2, 0.26 g, 0.72 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0.29 g (91%) del compuesto del título en forma de espuma blanca. b) 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- (piperidina-4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VIII-B-1) A una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-[(3RS, 4SR) -3- (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-1-carboxílico (0.28 g, 0.50 mmoles) en 24 mi de CH2C12 se le agrega 6 mi de TFA. Después de una hora a temperatura ambiente a la mezcla de reacción NaOH acuoso 1M (hasta pH = 10) y se extrae el producto con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío, obteniéndose 0.237 g (99%) del compuesto del título en forma de espuma blanca. ES-MS m/e = 473.0 (M+H+) .
Ejemplo 8 [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -l-5-cloro-piridin-2-ilcoi) -etil] -4- (3,4-dicloro- fenil) -pirrolidin-l-il] - ( (2R,4S,5S) -3,4-dihidroxi-ciclohexil) -metanona Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-cloro-2- { (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -piridina (VII-B-1) Ácido carboxílico: ácido (IR, 3S,4S) -3, 4-Dihidroxi -ciclohexancarboxílico (producto comercial) , ES-MS m/e = 513.3.
Ejemplo 9 [ (3RS, 4SR) -3 [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4- dicloro- fenil) -pirrolidin-l-il] - ( (2S, 4S, 5S) -3, 4-dihidroxi- ciclohexil) -metanona ci Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-cloro-2-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3, 4 -di cloro- fenil ) -pirrol idin- 3 - il ]- etoxi } -piridina (VII-B-1) Ácido carboxíl ico : ácido ( 1S , 3 S , 4 S ) - 3 , 4 -Dihidroxi-ciclohexancarboxílico (descrito en la patente WO 2006/016167) , ES-MS m/e = 513.3 (M+H+) .
E emplo 10 [ (3RS, 4SR) -3- [ (SR) -1- ( 5 - cloro -piridin- 2 - i loxi ) -etil] -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin- 1- il] - (4-etinil- ciclohexil) -metanona Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I - Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-c loro- 2- { (SR) -1- [ ( 3RS , 4SR) -4- (3, 4 -di cloro - fenil ) -pirrolidin-3 - il] - etoxi } -piridina (VII-B-1) Ácido carboxílico: ácido 4-etinil-ciclohexancarboxí 1 ico (producto comercial), ES-MS m/e = 506.9 (M+H+) .
Ejemplo 11 [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4- diclorofenil) -pirrolidin-l-il] - (l-isobutil-piperidin-4-il) - metanona Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-cloro-2-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -piridina (VII-B-1) - Ácido carboxílico: ácido l-isobutil-piperidin-4-carboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 540.3 (M+H+) Ejemplo 12 4- [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -ciclohexanona ci Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-cloro-2- { (SR) -1- [ (3RS , 4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -piridina (VII-B-1) Ácido carboxílico: ácido 4-oxo-ciclohexancarboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 497.0 (M+H+) .
Ejemplo 13 Ester terc-butílico del ácido 4 - [ (3RS, 4SR) -3 - [ (SR) -1- (5- ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3, 4-dicloro-fenil) - pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-1-carboxílico Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi }-nicotinonitrilo (VII-B-2) - Ácido carboxílico: Ester mono-terc-butílico del ácido piperidin-1, 4 -dicarboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 572.7 (M+H+) .
Ejemplo 14 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- (l-ciclopropancarbonil-piperidina-4 - carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi}- nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto Intermediario de pirrolidina: 6-{(SR)-1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (piperidin- -carbonil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VIII-B-1) - Ácido carboxílico: ácido ciclopropancarboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 540.9 (M+H+) Ejemplo 15 { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (SR) -1- (5- trifluorometil- piridin-2-iloxi) -etil] -pirrolidin-l-il}- (tetrahidro-piran-4- il) -metanona Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 2-{ (SR) -1- [(3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - e t oxi } - 5 - t r i f luoromet i 1 -piridina (VII-B-3) Ácido carboxílico: ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 517.3 (M+H+) .
Ejemplo 16 6-{(SR) -1- [(3RS,4SR) -1- [1- (1-ciano- ciclopropancarboni 1 ) -piperidin - 4 - carboni 1 ] -4- (3,4- diclorof enil) -pirrol idin - 3 - i 1 ] - etoxi } - ni co tinoni tri lo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{ (SR) -1- [(3RS, SR) -4- (3, 4- di cloro -f enil) -1- ( pipe ridin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin- 3 - i 1 ] -etoxi}-nicotinonitrilo (VIII-B-1) Ácido carboxílico: 1-ciano-ciclopropancarboxí lico (producto comercial) , ES-MS m/e = 566.4 (M+H+) .
Ejemplo 17 6- ( (SR) (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-tne-til- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}- etoxi) -nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I: Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -1- (piperidin-4 -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VIII-B-1) Ácido carboxílico: 1-metil-ciclopropancarboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 555.2 (M+H+) .
Ejemplo 18 6- ( (SR) (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- [1- (2,2 - difluoro-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il} -etoxi) -nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento genera I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{(SR) 1- [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil)pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VIII-B-1) Ácido carboxílico: ácido 2,2-difluoro ciclopropancarboxílico (producto comercial) , ES-MS m/e 577.3 (M+H+) .
E emplo 19 6-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -1- [1- (1-amino-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -4 - (3,4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3 -il] etoxi} -nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6- { (SR) - [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VIII-B-1) Ácido carboxílico: ácido 1-amino-ciclopropancarboxílico (producto comercial) , ES-MS m/e = 556.2 (M+H+) .
Ejemplo 20 6-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidina-4¦ carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi}- nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I: Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil ) -1- (piperidin-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VIII-B-1) Ácido carboxílico: ácido ciclobutancarboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 555.2 (M+H+) .
Ejemplo 21 6- ( (SR) -l-{ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (3-oxo- ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il} - etoxi) -nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{ (SR) -1- (3RS,4SR) -4- (3,4-diclo o-fenil) -1- (piperidin-4-carbonil)pirrolidin-3-il]-etoxi}-nicot inoni t rilo (VIII-B-1) Ácido carboxílico: ácido 3-oxo-ciclobutancarboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 569.3 (M+H+) .
E emplo 22 6-{(SR) -l- t(3RS,4SR) -4- (3, 4 - di c loro - f eni 1 ) -1- íl- propioni 1 - piper i din - 4 - carboni 1 ) -pirrolidin-3 -il] - eto i} -nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6- { (SR) -1- [(3RS,4SR) -4-(3, 4 - di c loro - f eni 1 ) -1- ( p iperidin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin- 3 - i 1 ] -etoxi} -nicotinonitrilo (VIII-B-1) - Cloruro de ácido: cloruro de propionilo (producto comercial), ES-MS m/e = 529.2 (M+H+) .
Ejemplo 23 6-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -1- [1- (2-ciano-acetil) -piperidin-4-carbonil] 4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{(SR)-1- [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VIII-B-1) Ácido carboxílico: ácido ciano-acético (producto comercial), ES-MS m/e = 540.3 (M+H+) .
Ejemplo 24 6- ( (SR) -l-{ (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (2-metoxi-acetil) - piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-etoxi) -nicotinonitrilo Acoplamiento con. arreglo al procedimiento general 11 : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3,4- di cloro -fenil) -1-(piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] - etoxi } -nicot inonitrilo (VIII-B-1) - Cloruro de ácido: cloruro de metoxi - acet i lo (producto comercial), ES-MS m/e = 545.2 (M+H+) Ejemplo 25 6-{(SR)-l-[(3RS,4SR)-l-(l-acetil-azetidina-3- carbonil) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6- { (SR) -1- [(3RS,4SR) -1- (azetidina-3-carbonil) -4- (3,4-di c loro - feni 1 ) - i rrol idin- 3 - i 1 ] -etoxi } -nicotinonitrilo (VIII-B-2) - Cloruro de ácido: cloruro de acetilo (producto comercial), ES-MS m/e = 487.3 (M+H+) .
Ejemplo 26 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- (l-ciclopropancarbonil-azetidina-3 - carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi}- nicotinon trilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{(SR)-1- [ (3RS,4SR) -1- (azetidina-3-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VIII-B-2) - Ácido carboxílico: ácido ciclopropancarboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 513.4 (M+H+) .
Ejemplo 27 6-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -1- [1- (1-ciano-ciclopropancarbonil) -azetidina-3-carbonil] -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] - etoxi} -nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : Compuesto intermediario de - pirrolidina : 6-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -1- (azetidina-3 -carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VIII-B-2) Ácido carboxílico: ácido 1-ciano-ciclopropancarboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 538.3 (M+H+) .
Ejemplo 28 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- [1- (2 -ciano-acetil) -azetidina-3 - carbonil] -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi}- nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : Compuesto intermediario de pirrolidina: 6 { (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- (azetidina- 3 -carbonil ) -4- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VIII-B -2) - Ácido carboxílico: ácido ciano-acético (product comercial), ES-MS m/e = 512.4 (M+H+) .
Ejemplo 29 Ester terc-butílico del ácido 3- [ (3RS, 4SR) -3- [ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] 4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin- 1-carbonil] -azetidina-l-carboxílico Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{(SR)-1- [ (3RS , 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VII-B-2) - Ácido carbox lico: Ester mono-terc-butílico del ácido azetidina- 1 , 3 -dicarboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 545.3 Ejemplo 30 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- (azetidina-3 -carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi} -nicotinonitrilo a) Ester tere -but í lico del ácido 3- [ (3R,4S) - 3 - [ ( S ) - 1 - ( 5 - c i ano - ir i din- 2 -iloxi) -etil] -4 - (3,4-dicloro- f eni 1 ) -pi rrol idin- - carboni 1 ] - aze t idina - 1 -carboxí 1 ico A una solución agitada de éster mono-terc-butílico del ácido aze t idina - 1 , 3 -dicarboxí 1 ico (0.072 g, 0.36 inmoles) en 15 mi de CH2C12 se le agrega 0.069 g (0.36 minóles) de EDC , 0.048 g (0.36 minóles) de HOBt y Et3N (0.06 mi, 0.42 mmoles) . Después de una hora a temperatura ambiente se le agrega 6-{ (SR) -l- [ (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirro lidin-3-il] -etoxi } -nicot inonitrilo (VII-B-2, 0.10 g, 0.27 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 0.14 g (98%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. bj 6-{ (SR) -l- [ (3RS,4SR)-l - ( aze t idina- 3 -carboni 1 ) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VIII-B-2) A una solución agitada de éster tere -butí lico del ácido 3 - [ ( 3R , 4 S ) - 3 - [ ( S ) - 1 - ( 5 - c iano -p i r idin- 2 -iloxi) -etil] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirro lidin-1- carbonil] - azet idina - 1 - carboxí 1 ixo (0.14 g, 0.25 mmoles) en 4 mi de CH2C12 se le agrega 1 mi de TFA. Después de una hora a temperatura ambiente la mezcla de reacción se apaga por adición de NaOH acuoso 1M (hasta pH = 10) y se extrae el producto con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío, obteniéndose 0.106 g (92%) del compuesto del título en forma de espuma blanca. ES-MS m/e = 445.1 (M+H+) .
Ejemplo 31 {(3SR,4RS)-3- (3,4-dicloro-fenil) -4-[(SR)-l-(5- tri f luoro-met i 1 -piridin - 2 - i loxi ) -etil] -pirrolidin- 1 - il}- ( 1 -me t i 1 -piperidin- 4 - i 1 ) -metanona Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : Compuesto intermediario de pirrolidina: 2- { (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin- 3- il] - etoxi } - 5 - t ri f luoromet il -pi ridina (VII-B-3) Ácido carboxílico: ácido 1 -metil -piperidin-4 -carboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 529.9 (M+H+) .
Ejemplo 32 Ester terc-butílico del ácido 3 - [ (3RS, 4SR) -3- [ (SR) - 1- ( (S) -5- ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) - pirrolidin- 1-carbonil] -pirrolidina-l-carboxílico Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3 - il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VII-B-2) Ácido carboxílico: Ester 1- terc-butílico del ácido (S) -pirrolidina-1, 3 -dicarboxílico (producto comercial) , ES- S m/e = 558.7 Ejemplo 33 Ester terc-butílico del ácido 3- [ (3RS, 4SR) -3- [ (SR) -1- ( (R) -5- ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro- fenil) - pirrolidin-l-carbonil] -pirrolidina-l-carboxílico Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : Compuesto intermediario de pirrolidina: 6- { (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3 - il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VII-B-2) Ácido carboxílico: Ester 1-terc-butílico del ácido (R) -pirrolidina-1, 3 -dicarboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 558.7 Ejemplo 34 6-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -1- (l-cianometil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi} -nicotinonitrilo A una solución agitada de 6- { (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VIII-B-1) (25 mg, 0.053 mmoles) en THF (2 mi) se le agrega NaH (2.4 mg, pureza: 55%, 0.056 mmoles). Después de 10 minutos se agrega 2-yodo acetonitrilo (13 mg, 0.079 mmoles) y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla de reacción con H20 y se extrae el producto con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se concentran al vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02/ CH2Cl2/MeOH = 9/1) , obteniéndose 20 mg (74%) del compuesto del título en forma de espuma ligeramente marrón. ES m/e = 512.0 (M+H+) .
Ejemplo 35 Ester metílico del ácido 4- [ (3RS, 4SR) -3 - [ (SR) -1- (5-ciano- piridin-2 -iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -pirrolidin-1 carbonil] -piperidin- 1-carboxílico Acoplamiento con arreglo al procedimiento general II: Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VII-B-2) - Cloroformiato : cloroformiato de metilo (producto comercial), ES-MS m/e = 531.6 (M+H+) .
Ejemplo 36 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -1- (pirrolidina- 3 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi} -nicotinonitrilo A una solución agitada de Ester terc-butílico del ácido 3- [ ( 3RS , 4SR) -3- [ (SR) -1- ( (S) -5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidina- 1-carbonil] -pirrolidina-l-carboxílico (descrito en páginas anteriores) (80 mg, 0.140 mmoles) en CH2C12 (4 mi) se le agrega TFA (1 mi) . Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y se le agrega una solución acuosa de NaHC03 (hasta pH = 8) . Se extrae el producto con CH2C12, se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2S04. Por concentración al vacío se obtienen 64 mg (97%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. ES-MS m/e = 459.1 (M+H+) .
E emplo 37 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- (pirrolidina-3 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi} -nicotinonitrilo una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 3- [ ( 3RS , 4SR) -3-[(SR)-l-((R) -5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirroli-dina-l-carbonil] -pirrolidina-l-carboxílico (descrito en páginas anteriores) (80 mg, 0.140 mmoles) en CH2C12 (4 mi) se le agrega TFA (1 mi) . Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y se agrega una solución acuosa de NaHC03 (hasta pH = 8) Se extrae el producto con CH2C12, se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2S04. Por concentración al vacío se obtienen 62 mg (94%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. ES-MS m/e = 459.1 (M+H+) .
Ejemplo 38 6-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -1- (1-acetil -pirrolidina-3 -carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general II: - Compuesto intermediario: 6- { (SR) -1- [ (3RS, SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (pirrolidina-3 -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -etoxi } -nicotinonitrilo (descrito en páginas anteriores) Cloruro de ácido: cloruro de acetilo (producto comercial), ES-MS m/e = 500.9 (M+H+) .
Ejemplo 39 6 - { (SR) - 1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- (1-metano- sulfonil-piperidin-4 -carbonil) -pirrolidin- 3 - il] -etoxi}- nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general 11 : Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil ) -1- (piperidin-4 -carbonil) -pirrol idin- 3 - il ] -etoxi } -nicotinonitrilo (VIII-B-1) Cloruro de sulfonilo: cloruro de metansulfoni lo (producto comercial), ES-MS m/e = 551.6 (M+H+) .
Ejemplo 40 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- (l-acetil-piperidina-3-carbonil) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi}-nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : Compuesto intermediario de pirrolidina: 6- { (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VII-B-2) Ácido carboxílico: ácido 1-acetil-piperidina-3 -carboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 515.2 (M+H+) Ejemplo 41 Ester terc-butílico del ácido 3- [(3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -piperidin- 1-carboxílico Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirroliclina: 6-{ (SR) -1- (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etCKÍ}-ni8tirxxdtrilo (VII-B-2) Ácido carboxílico: éster 1-terc-butílico del ácido piperidina-1, 3-dicarboxílico (producto comercial) , ES-MS m/e = 573.2 (M+H*) Ejemplo 42 Éster terc-butílico del ácido {4- [ (3RS, 4SR) -3- (SR) -1- (5- ciano-piridin-2 - iloxi ) -etil] -4- (3,4-dicloro-fenil) - pirrolidina- 1-carbonil] -ciclohexil} -metil-carbámico Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{(SR)-l-[ (3RS , 4SR) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3 -il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VII-B-2) Ácido carboxílico: ácido trans-4- (tert-butoxicarbonil-metil-amino) -ciclohexancarboxilico (descrito en US-2005/ 0065210), ES-MS m/e = 601.3 (M+H+) .
Ejemplo 43 Ester terc-butílico del ácido {4 - [ (3RS , 4SR) -3 - [ (SR) -1- (5- ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3, 4 -dicloro- fenil) - pirrolidina- 1-carbonil] -ciclohexil} -carbámico Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6- { (SR) -1- [ ( 3RS , 4SR) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi } -nicotinonitrilo (VII-B-2) Ácido carboxílico: ácido trans-4 -tert-butoxicarbonil-amino-ciclohexancarboxílico (producto comercial), ES-MS m/e= 587.2 (M+H+) .
E emplo 44 6-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- (4 -metil-amino- ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo una solución agitada de éster terc-butílico del ácido {4- [ (3RS,4SR) -3 [ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4-dicloro- fenil) -pirrolidina-l-carbonil] -ciclohexil} -metil-carbámico descrito en páginas anteriores (30 mg, 0.050 inmoles) en CH2C12 (4 mi) se le agrega TFA (1 mi) . Pasada 1 hora se agrega NaHC03 acuoso hasta pH = 8 y se extrae el producto con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2S04, obteniéndose el producto del título en forma de aceite incoloro (25 mg, 98 %) . ES-MS m/e = 500.9 (M+H+) .
Ejemplo 45 N-{4- [(3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3,4- dicloro-fenil) -pirrolidina-l-carbonil] -ciclohexil}-N-metil-acetamida Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{{SR)- 1- [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VII-B-2) - Ácido carboxílico: ácido 4- (acetil-metil-amino) -ciclohexancarboxílico (descrito en JP-2006/298909) , ES-MS m/e = 542.9 (M+H+) .
, Ejemplo 46 1- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (SR) -1- (5- trifluorometil-piridin-2-iloxi) -etil] -pirrolidina- 1- carbonil} -piperidin-l-il) -etanona Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : Compuesto intermediario de pirrolidina: 2-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- ( 3 , 4-dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -5-trifluormetil-piridina (VII-B-3) Ácido carboxílico: ácido 1-acetil-piperidina-4 -carboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 558.1 (M+H+) .
E emplo 47 6- ( (SR) (3RS,4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il} - etoxi) -nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I: Compuesto intermediario de pirrolidina: 6-{(SR)-1- [ (3RS,4SR) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VII-B-2) Ácido carboxílico: ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4-carboxílico (descrito a continuación), ES-MS m/e = 592.0 (M+H+) . Ácido 1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4-carboxílico : a) Ester etílico del ácido 1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4-carboxílico A una solución agitada de ácido 1-metil-ciclopropancarboxílico (14.4 g, 0.144 moles) en 200 mi de CH2C12 se le agregan 27.10 g (0.141 moles) de EDC, 19.10 g (0.141 g) de HOBt y Et3N (35.93 mi, 0.259 moles). Después de una hora temperatura ambiente se agrega éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico (18.90 g, 0.120 moles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas , se secan con NaS04 y se concentran al vacío. Por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H =1:1) se obtienen 26,1 g (92 %) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. b) ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4-carboxílico A una solución agitada de éster etílico del ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carboxilico (26.09 g, 0.109 moles) en 500 mi de una mezcla de THF, EtOH y H20 (l/l/l) se le agrega LiOH.H20 (6.86 g, 0.163 moles) . Después de una hora a temperatura ambiente se evapora el solvente y se recoge el residuo en CH2C12 y se lava la fase orgánica con HC1 acuoso 1M. Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran al vacío, obteniéndose 19.8 g (86%) del compuesto del título en . forma de sólido blanco. ES-MS m/e = 212.1 (M+H+) .
Ejemplo 48 [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2 -iloxi) -etil] -4- (2,4- difluoro- fenil) -pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I: - Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-cloro-2- { (SR) -1- [ ( 3RS , 4SR) -4- (2 , 4-difluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -piridina (VII-B-4) - Ácido carboxílico: ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carboxílico (descrito a continuación), ES-MS m/e = 532.2(M+H+). Ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carboxílico : a) áster etílico del ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carboxílico A una solución agitada del ácido 1-metil-ciclopropancarboxílico (14.4 g, 0.144 moles) en 200 mi de CH2C12 se le agregan 27.10 g (0.141 moles) de EDC, 19.10 g (0.141 g) de HOBt y Et3N (35,93 mi, 0.259 moles). Después de una hora a temperatura ambiente se agrega éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico (18.90 g, 0.120 moles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2CI2. Se reúnen las fases .orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 26.1 g (92 %) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. b) ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4-carboxílico A una solución agitada de éster etílico del ácido 1- (1-metil-ciclopropanGarbonil) -piperidina- -carboxílico (26.09 g, 0.109 moles) en 500 mi de una mezcla de THF, EtOH y H20 (1/1/1) se le agrega el LiOH.H20 (6.86 g, 0.163 moles) . Después de una hora a temperatura ambiente se evapora el solvente, se recoge el residuo en CH2C12 y se lava la fase orgánica con HCl acuoso 1M. Se secan las fases orgánicas con Na2S0 y se concentran al vacío, obteniéndose 19.8 g (86%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. ES-MS m/e = 212.1 (M+H+) .
Ejemplo 49 6-{ (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -1- (l-acetil-piperidina-4 -carbonil) -4- (4- ciano-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 6- { (SR) -1- [ (3RS,4SR) -4- (4-ciano-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicotinonitrilo (VII-B-5) Ácido carboxílico: ácido 1-acetil-piperidina-4 -carboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 472.3 (M+H+) .
E emplo 50 4-{ (3SR,4RS) -1- (l-acetil-piperidina-4-carbonil) -4- [ (SR) -1- (5- trifluorometil-piridin-2-iloxi) -etil] -pirrolidin-3-il}-benzo nitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento genera I: - Compuesto intermediario de pirrolidina: 4 { ( 3SR, 4RS) -4- [1- ( (SR) - 5-trifluormetil-piridin-2 -iloxi) -etil]¦ pirrolidin-3-il} -benzonit ilo (VII-B-6) - Ácido carboxílico : ácido l-acetil-piperidina-4 carboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 515.3 (M+H+) .
Ejemplo 51 4-{ (3SR, 4RS) -1- ( l-acetil-piperidina-4 -carbonil) -4- [ (SR) -1- (5 cloro-piridin-2 -iloxi) -etil] -pirrolidin-3-il}-benzonitrilo Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I: - Compuesto intermediario de pirrolidina: 4- { (3SR,4RS) -4- [1- ( (SR) - 5 - cloro-piridin- 2 - iloxi ) -etil] -pirrolidin-3 -il } -benzonitrilo (VII-B-7) Ácido carboxilico: ácido 1-acetil-piperidina-4 -carboxílico (producto comercial), ES-MS m/e = 481.2 (M+H+) .
Ejemplo 52 { (3S,4R) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (S) -1- (5-cloro-piridin-2- iloxi) -etil] -pirrolidin-l-il} - [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I : - Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-cloro- 2-{(S)-l-[(3R,4S)-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -piridina (VII-B-8) Ácido carboxilico: ácido l-(l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4-carboxílico (descrito a continuación), ES-MS m/e = 530.1 (M+H+) . Ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carboxilico : a) Ester etílico del ácido 1- ( 1 -metil -ciclopropancarbonil ) -piperidina-4 -carboxílico A una solución agitada del ácido 1-metil- ciclopropancarboxí lico (14.4 g, 0.144 moles) en 200 mi de CH2C12 se le agregan 27.10 g (0.141 moles) de EDC , 19.10 g (0.141 moles) de HOBt y Et3N (35.93 mi, 0.259 moles) . Después de una hora a temperatura ambiente se agrega éster etílico del ácido pipe ridina - 4 - carboxí 1 i co (18.90 g, 0.120 moles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2CI2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H =1:1) se obtienen 26.1 g (92 %) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. b) ácido 1 - ( 1 -met i 1 - c i c lopropancarboni 1 ) - pipe ridina -4 - carbo í 1 ico A una solución agitada de éster etílico del ácido 1- ( 1 - met i 1 - c i c lopropancarboni 1 ) - piperidina - 4 -carboxílico (26.09 g, 0.109 moles) en 500 mi de una mezcla de THF, EtOH y H20 (l/l/l) se le agrega LiOH.H20 (6.86 g, 0.163 moles) . Después de una hora a temperatura ambiente se evapora el solvente, se recoge el residuo en CH2C12 y se lava la fase orgánica con HCl acuoso 1M . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran al vacío, obteniéndose 19.8 g (86%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. ES-MS m/e = 212.1 (M+H+) .
E emplo 53 { (3S,4R) -3- (4-cloro-3-fluor-fenil) -4- [ (S) -1- (5-cloro-piridin- 2-iloxi) -etil] -pirrolidin-l-il}- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona Acoplamiento con arreglo al procedimiento general I: - Compuesto intermediario de pirrolidina: 5-cloro- 2-{ (S) -1- [ (3R,4S) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -piridina (VII-B-9) Ácido carboxílico: ácido l-(l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carboxílico (descrito a continuación), ES-MS m/e = 548.2 (M+H+) . Ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carboxílico: a) Ester etílico del ácido 1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carboxílico A una solución agitada del ácido 1-metil-ciclopropancarboxílico (14.4 g, 0.144 moles) en 200 mi de CH2C12 se le agregan 27.10 g (0.141 moles) de EDC, 19.10 g (0.141 moles) de HOBt y Et3N (35.93 mi, 0.259 moles) . Después de una hora a temperatura ambiente se agrega éster etílico del ácido piperidina-4-carboxílico (18.90 g, 0.120 moles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran al vacío. Por cromatografía de columna (Si02, EtOAc/H = 1:1) se obtienen 26.1 g (92 %) del compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo. b) Ácido 1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carboxílico A una solución agitada de éster etílico del ácido 1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carboxílico (26.09 g, 0.109 moles) en 500 mi de una mezcla de THF, EtOH y H20 (1/1/1) se le agrega LiOH.H20 (6.86 g, 0.163 moles). Después de una hora a temperatura ambiente se evapora el solvente, se recoge el residuo en CH2C12 y se lava la fase orgánica con HCl acuoso 1M. Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran al vacío, obteniéndose 19.8 g (86%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. ES-MS m/e = 212.1 (M+H+) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula general I caracterizados porque R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o es halógeno o CN, y pueden ser independientemente de entre si o es 2; Ar es arilo o heteroarilo; R' es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi; X es -CH(R4)-, -N (R41 ) - u -O-; R4 es hidrógeno, hidroxi, =0, alquilo inferior, alquinilo inferior, -S (0) 2-alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, -C (0) CH20-alquilo inferior, -CH2CN, -C(0)CH2CN, C (0) -cicloalquilo, en donde el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo inferior, uno o dos átomos de halógeno, =0 o por amino, o es -C (0) 0-alquilo inferior, -NH-alquilo inferior, -NRC (0) 0-alquilo inferior, -NRC (O) -alquilo inferior o -CH20-alquilo inferior; y R41 es hidrógeno, alquilo inferior, -S (0) 2-alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, -C (0) CH2-0-alquilo inferior, -CH2CN, -C(0)CN, -C (0) CH2'C , -C (0) -cicloalquilo, el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo inferior, uno o dos átomos de halógeno, =0 o por amino, o es -C (0) 0-alquilo inferior o -CH20-alquilo inferior; R es hidrógeno o alquilo inferior; o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis elementos o R3 y R 1 junto con el nitrógeno y los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un anillo no aromático de cinco o seis elementos; m es 0, 1 ó 2 cuando n es 0; o m es 0 ó 1 cuando n es 1 ; n es 0 ó 1; o es O, 1, 2 Ó 3,- o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros , isómeros ópticos o formas tautoméricas de los mismos.
2. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo inferior; R2 es halógeno o CN, y pueden ser independientemente de entre si o es 2; Ar es heteroarilo ; R1 es halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; R3 es hidrógeno o hidroxi; X es -CH(R4)-, -N(R4')- u -0-; R4 es hidrógeno, hidroxi, =0, alquinilo inferior, -S (O) 2-alquilo inferior, o es -NH-alquilo inferior, -NR-C(0)0-alquilo inferior, -NRC (0) -alquilo inferior o -CH20-alquilo inferior; y R41 es hidrógeno, alquilo inferior, -S (0) 2-alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, -C (0) CH2-0-alquilo inferior, -CH2CN, -C(0)CH2CN, -C (0) -cicloalquilo, el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por ciano, alquilo inferior, uno o dos átomos de halógeno, =0 o por amino, o es -C (0) 0-alquilo inferior; R es hidrógeno o alquilo inferior; o m es 0, 1 ó 2 cuando n es 0; o m es 0 ó 1 cuando n es 1 ; n es 0 ó 1 ; o es 1 ó 2 ; o sus sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas , enantiómeros , isómeros ópticos o formas tautoméricas de los mismos.
3. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ar es piridinilo.
4. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es -CH(R4)-.
5. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se elige de: éster metílico del ácido {4- [ (3RS, 4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-l-carbonil] -ciclohexil } -carbámico [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- ( 5-cloro-piridin-2 - iloxi ) -etil] -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (4-metóximetil-ciclohexil) -metanona [ (3RS , 4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2 - iloxi ) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (4-etinil-ciclohexil) -metanona 4- [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- ( 5-cloro-piridin-2 - iloxi ) -etil] -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-l-carbonil] - ciclohexanona éster terc-butílico del ácido {4- [ (3RS, 4SR) -3-[ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil]-4-(3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-l-carbonil] -ciclohexil } -metil -carbámico éster terc-butílico del ácido { 4 - [ ( 3RS , 4SR) -3 - [ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil]-4-(3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-l-carbonil] -ciclohexil } -carbámico, o N-{4- [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-l-carbonil] -ciclohexil} -N-metil-acetamida.
6. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es -N(R4')-.
7. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se selecciona de: 1- {4- [ (3RS , 4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2 -iloxi) -etil] -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidina-l-carbonil] -piperidin-l-il} -etanona 6-{ (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- ( 1-acetil-piperidina-4 -carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -etoxi } -nicotinonitrilopirrolidin-l-il] - (1-ciclobutanocarbonil-piperidin-4 - il) -metanona [ (3RS,4SR) -3- [ (SR) -1- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -etil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (1-isobutil-piperidin-4-il) -metanona Ester terc-butílico del ácido 4 - [ ( 3RS , 4SR) - 3 -[ (SR) -1- (5-ciano-piridin-2-iloxi) - e i 1 ] -4 - (3,4-di c loro - feni 1 ) -pirrol idina- 1 - carboni 1 ] -piperidina - 1 -carboxí 1 ico 6- { (SR) -1- [ (3RS,4SR) -1- (1-c i c lopropancarboni 1 -piperidina-4 - carboni 1 ) - 4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -etoxi } -nicot inonitrilo 6- ( (SR) -1- { (3RS,4SR) -4- (3, 4 - dic 1oro - feni 1 ) - 1 - [1- ( 1 -met i 1 - c i c lopropancarboni 1 ) -piperidina-4-carbonil] -pirrol idin- 3 - il }- etoxi ) -nicotinonitrilo 6- { (SR) -1- [ (3RS, 4SR) -1- [1- (1-amino-c i c lopropancarboni 1 ) -piperidina-4-carbonil] -4 - (3,4-dicloro- fenil ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -etoxi } -nicot inonitrilo 6- { (SR) -1- [(3RS,4SR) -1- ( 1 - c ic lobutancarboni 1 -piperidina-4 -carbonil ) -4- ( 3 , 4 - di c loro - feni 1 ) -pirrolidin-3-il] - etoxi } -nicotinonitrilo 6- ( (SR) -1- { (3RS,4SR) -4- (3, 4 -dicloro- feni 1 ) -1- [1- ( 3 - oxo - c i clobutancarboni 1 ) -piperidina - 4 - carboni 1 ] -pirrolidin-3-il} - etoxi ) -nicotinonitrilo 6-{ (SR) -1- [(3RS,4SR) -4- (3, 4 - di c loro- feni 1 ) -1- ( 1 -propionil -piperidina-4 -carbonil ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -etoxi } -nicot inonitrilo 6- { (SR) -1- [(3RS,4SR) -1- [1- ( 2 - c i ano - acet i 1 ) -piperidina - 4 - carboni 1 ] -4- ( 3 , - dic loro- feni 1 ) -pirrolidin-3-il] -etoxi} -nicot inonitrilo 6- ( (SR) (3RS,4SR) -4- (3, 4 - di c1oro - feni 1 ) -1- [1- ( 2 -metoxi -acet i 1 ) -piperidina - 4 - carboni 1 ] -pirrolidin-3-il} -etoxi) -nicotinonitrilo 1- (4- { (3SR,4RS) -3- (3, 4 - di c1oro- feni 1 ) -4- [ (SR) -1- ( 5 - 1ri f luoro-met i 1 -piridin- 2 - iloxi ) -etil] -pirrolidina-l-carbonil}-piperidin-l-il) -etanona 6- ( (SR) -l-{ (3RS,4SR) -4- ( 3 , 4 - dic1oro - feni 1 ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidina-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} - etoxi ) -ni cot inonitri lo [ (3RS, 4SR) -3- [ (SR) -1- ( 5 - cloro-pi ridin- 2 -iloxi) -etil] -4- (2,4-difluoro-fenil) -pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 - i 1 ] -metanona { (3S, 4R) -3- (4 -cloro- fenil) -4- [ (S) -1- (5-cloro-piridin-2-il- oxi ) -etil] -pirrolidin-l-il} - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin- 4 - i 1 ] -metanona o { (3S, 4R) -3- (4 -cloro- 3 -f luoro-fenil) -4- [ (S) -1- (5-cloro-piridin-2- i loxi ) -etil] -pirrolidin-l-il}- [1- ( 1 -met il -ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 - il] -metanona.
8. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque X es -0-.
9. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es { (3SR,4RS) -3- (3, 4- dicloro -fenil) -4- [ (SR) -1- (5-trif luorometil-piridin-2-iloxi) -etil] -pirrolidin-l-il}- ( tetrahidro-piran- 4 - i 1 ) -metanona .
10. Proceso para la obtención de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en: a) acoplar de un compuesto de la fórmula con un cloruro de ácido o con un ácido carboxílico adecuados de la fórmula en donde Y es halógeno o hidroxi, para obtener un compuesto de la fórmula en donde los sustituyentes R1, R2, R1 , R3, X y Ar y las definiciones o, n y m tienen los significados definidos anteriormente , b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R4 ' -Z en donde Z es halógeno, para formar un compuesto de la fórmula en donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4', R1 , Ar y las definiciones o, n y m tienen los significados definidos antes, o, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque se obtiene por el proceso de conformidad con la reivindicación 10 o por un método equivalente .
12. Medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Medicamento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y del trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención (ADHD) .
14. Uso de un compuesto de conformidad con en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la elaboración de medicamentos destinados al tratamiento de depresión, dolor, psicosis, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y del trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención (ADHD) .
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