UA47397C2 - Морфолінові та тіоморфолінові антагоністи рецептора тахікініну та способи їх одержання - Google Patents

Морфолінові та тіоморфолінові антагоністи рецептора тахікініну та способи їх одержання Download PDF

Info

Publication number
UA47397C2
UA47397C2 UA96072833A UA96072833A UA47397C2 UA 47397 C2 UA47397 C2 UA 47397C2 UA 96072833 A UA96072833 A UA 96072833A UA 96072833 A UA96072833 A UA 96072833A UA 47397 C2 UA47397 C2 UA 47397C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
methyl
fluoro
morpholine
oxo
Prior art date
Application number
UA96072833A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Конрад П. ДОРН
Пол Є. Фінк
Джеффрі Дж. Хейл
Малкольм МакКос
Сендер Дж. Міллс
Шренік К. Шах
Марк Стюарт ЧЕМБЕРЗ
Тімоті Гаррісон
Тамара Ладдвагетті
Вілліамс Брайан Джон
Original Assignee
Мерк Енд Ко., Інк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22617632&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA47397(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Енд Ко., Інк filed Critical Мерк Енд Ко., Інк
Publication of UA47397C2 publication Critical patent/UA47397C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Заміщені гетероцикли загальної структурної формули (1) або їх фармацевтично прийнятні солі, у яких R1 вибрано із групи, що складається з С1-6-алкілу, незаміщеного чи заміщеного; С2-6-алкенілу, незаміщеного чи заміщеного; С2-6-алкінілу; фенілу, незаміщеного чи заміщеного; Х вибрано із групи, що складається з -О-, -S-, -SO-, -SO2-; Y вибрано із групи, що складається з одинарного зв'язку, -О-, -S-, -СО-, -СН2-, СН5- та СR15R16; Z - С1-6-алкіл, є антагоністами рецептору тахикініну, які застосовуються при лікуванні запальних захворювань, болю чи мігрені, астми та блювоти, і блокаторами кальцієвих каналів, які застосовуються у лікуванні серцево-судинних захворювань, таких як ангіна, гіпертензія або ішемія.

Description

Опис винаходу
Аналгезия в центральной нервной системе исторически достигалась опиатами и аналогами, которье 2 вьізьвают привькание к ним, а периферически применением ингибиторов циклооксигеназь!, которне обладают побочньїм действием на желудок. Антагонисть! вещества Р могут индуцировать аналгезию как центрально, так и периферически. Кроме того, антагонисть! вещества А являются ингибиторами нейрогенного воспаления.
Нейропептиднье рецепторь! для вещества р (нейрокинина-1, МК-1) распределень! по всей нервной системе млекопитающего (особенно в мозговьїх и спинномозговьх ганглиях), в сердечно сосудистой системе и. 70 периферических тканях (в частности, в двенадцатиперстной кишке и тощей кишкеє) и участвуют в регуляции многих биологических процессов. Зти процессьі включают в себя сенсорное восприятие обоняния, зрения, слуха и боли, регуляцию движений, двигательную функцию желудка, расширение кровеносньїх сосудов, слюноотделение и мочеиспускание (В. Регпом, Рпагтасої. Кем. 1983, 35, 85 - 141). Подтипьї рецептора МК-1 и
МК-2 участвуют в синаптической передаче (І апешміе еї а/!., І бе Зсі., 42:1295 - 1305 (1988)). 19 Рецептор для вещества Р является членом суперсемейства связанньх с С-белком рецепторов. Зто суперсемейство представляет собой чЧрезвьмайно разнообразную группу рецепторов в отношений активирующих лигандов и биологических функций. Кроме рецепторов тахикинина, зто суперсемейство рецепторов включает в себя опсинь), адренергические рецепторь), мускариновье рецепторьі, рецепторь допамина, рецепторьї серотонина, рецептор тиреоидстимулирующего гормона, рецептор лютеинезирующего 20 гормона/хориогонадотропного гормона, продукт онкогена габ5, рецепторьі фактора спаривания дрожжей, рецептор ЦАМФ Оісіуовівеіййт и рецепторьї других гормонов и нейротрансмиттеров (см. А.ПО. НегеНеу еї аї.,
У. Вісі. Спет. 1991, 226, 4366 - 4373).
Вещество Р также назьіваемое здесь "ЗР") оредставляет собой ундекапептид, относящийся к семейству тахикининов, названньїхх так из-за их бьістрого сократительного действия на ткань зкстраваскулярньїх гладких сч 25 МЬІшЦц. Тахикининь! отличаются консервативной карбоксил-концевой последовательность Го)
РПе-Х-ССУу-І ео-Меї-МН». Кроме 5Р, известнье тахикининьї млекопитающих включают в себя нейрокинин А и нейрокинин В. Существующая номенклатура обозначаєт рецепторь для 5Р, нейрокинина А и нейрокинина В как
МК-1, МК-2 и МК-3, соответственно.
Более конкретно, вещество Р представляет собой фармакологически активньй нейропептид, которьй ге 30 продуцируется у млекопитающих и обладает характерной аминокислотной последовательностью (Спапд егаІ, Ф3
Майшге Мем Вісі. 232, 86 (1971); ОЮ. Р. Мебег еї аіІ., патент США Мо 4 680 283).
Вещество Р представляет собой фармакологически активньій нейропептид, которьій продуцируется у со млекопитающих и действует как сосудорасширяющих фактор (вазодилататор), депрессант, стимулирует - слюноотделение и вьізьшаеєт увеличенную проницаемость капилляторов. Он также способен вьізьївать 35 аналгезию й гипералгезию у животньїх в зависимости от дозьі и болевой чувствительности животного (см. К.С.А. ч
Егедегісквоп еї аїЇ., Зсіепсе, 199, 1359 (1978); Р. Оепте еї аїЇ., біепсе. 208, 305 (1980)) и играет роль в сенсорной передаче и перцепции боли (Т.М. деззеіІ, Адмап. Віоспет. Резуспорпагтасої., 28, 189 (1981)).
Например, считают, что вещество Р участвует в нейротрансмиссии болевьїх ощущений (Оївика еї аї., "Коїе ої « дю зЗиМирвіапсе Р аз а бепзогу Тгапзтійег іп Зріпаї Сога апа ЗутраїйПеїйїіс Саподіа" в 1982; "Бурвіапсе Р іп (пе з
Мегмоиз Зузіет, Сіра Рашпаайоп Зутровішт, 91, 13 - 34 (риріїзпед ру Рітпап); и ОївиКа апа Уападізожа, ГОоев с Зцрвіапсе Р Асі аз а Раїп Тгапзтійег?" ТІРБ 8, 506 - 510 (Оев. 1987)), в частности, в передачи боли при :з» мигрени (см. В.Е.В. ЗапавВегао еї аї., У. Медісіпа! Спетівігу, 25, 1009 (1982); М.А. МозКомиїїв, Ттепаз РІпагтасої.
Зсі.,, 13, 307 - 311 (1992)) и при артрите (Іеміпе еї аЇ., Зсіепсе 226, 546 - 549 (1984); М. /оїв8, еї аї.,
Зсіепсе, 235, 893 - 895 (1987). Тахикининам также приписьшают участие в желудочно-кишечньх (01) ї» расстройствах и заболеваниях 1 тракта, таких как воспалительное заболевание кишечника (см. Мапіупй еї аї.,
Меицгозсіепсе, 25 (3), 817 - 37 (1988) и 0. Кедоїї іп "Ттепдз іп Сівіег Неадасне" Ей. Р. Зісшегі еї аї., -і ЕІвеміег Зсіепіййс Риїйївзпеге, Атвіедат, рр. 85 - 95 (1987)) и рвота (Тгепадз РІагтасої. зсі., 9, 334 - ЗА1 сю (1988); Р.О. Тагцегзаї, еї аіІ., Єиг.). Рнаптасої., 250, К5 - Кб (1993)).
Существовала также гипотеза, что для артрита имеется нейрогенньій механизм, в котором может играть (Се) роль вещество Р (Кіаа еї аІ., А Меигодепіс Меспапізт їог Зуттейіс Агпійгійів іп (пе І апсеї, 11 Мометбрег 1989 «м апа ОСгопріад еї аї., "Мепйгореріїдев іп бупомішт ої Райепів м/йй Кецтайій Агпігйв апа Овіеоатйгйів" іп 3.
Кештаїйо!., 15(12) 1807 - 10 (1988)). Таким образом, считают, что вещество Р участвует в воспалительной ответной реакции организма в таких заболеваниях, как артрит и остеоартрит (О'Вугпе еї аї., АпАгйів апа
Кпеитаївт, 33, 1023 - 8 (1990)).
Доказательство применимости антагонистов рецептора тахикинина в случае боли, головной боли, в (Ф) частности, мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отменьі морфина, г) сердечно-сосудистьїх изменений, отека, такого как отек, вьззванньій термическим ожогом, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидньй артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и во другие респираторньсе заболевания, включающие в себя аллергический ритин, воспалительного заболевания кишечника, в том числе язвенного колита и болезни Крона, повреждений глаз и глазньїх воспалительньх заболеваний, пролиферативной витреоретинопатии, синдрома слизистого колита и нарушения функции мочевого пузьіря, в том числе цистита и гиперрефлексии мьішцьі-сжимателя мочевого пузьіря, обсуждаются в "ТаскуКіпіп Кесеріоге апа ТаскКуКіпіп Кезеріог Апіадопівів", С.А. Мадді, Р. Комего апа А. Сіаспеці, 9У. Ацшіоп. в5 Рпагтасої., 13, 23 - 93 (1993); см. также К.М. Зпідег, еї аІ., Спет. Іпа., 11, 792 - 794 (1991). Антагонисть рецептора нейрокинина-1, отдельно или в комбинации с антагонистами рецептора брадикинина, могут бьть также применимь! для предотвращения и лечения воспалительньїх состояний в нижних мочевьх путях, в частности, цистита (Сішцііапі, ек аїЇ., У. Огоіоду, 150, 1014 - 1017 (1993)). Другими областями заболеваний, где, как полагают, антагонистьіь тахикинина обладают полезностью, являются аллергические состояния (Нотеїеї. Еї аїЇ., Сап. 9. РІаптасої. РНувзіо!., 66, 1361 - 7 (1988)), иммунорегуляции (і оїв, еї аї., Зсіепсе, 241, 1218 - 21 (1988), КітрваїЇ, ек аїЇ., У. Іттипої., 141 (10), 3564 - 9 (1988); А. Регпіапіп, еї аї., Віоспет.
Віорпуз. Кевз. Соттип. 161, 520 (1989)), послеоперационнье боль и тошнота (С. Воипіга, еї аї., Еиг.).
Рпагтасої,, 249, РЗ - Р4 (1993); Р.О. ТайЦегзаїЇ, еї аїЇ., Мецйгорпагтасоіоду, 33, 259 - 260 (1994), вазодилатация, бронхоспазм, рейлекторная или нейронная регуляция внутренних органов (Мапіуй еї аі!., РМА5, 70 85, 3235 - 9 (1988)) и возможно, путем остановки или замедления медиированньх р-амилоидом нейродегенеративньїх изменений (МапКпег еї аїЇ., Зсіепсе, 250, 279-82 (1990)) в сенильной деменции типа болезни Альцгеймера, болезнь Альцгеймера и синдром Дауна. Вещество Р может также играть роль в демиелинизирующих заболеваниях, таких как множественньй склероз и боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) (У. І ирег-Магод, еї аї., ровіег С.І.М.Р. ХМ їй Сопдгезз, 28 Шипе-2ій Ошу 1992) и в 7/5 нарушениях функции мочевого пузьря, таких как гиперрефлексия мьішцьі-сжимателя мочевого пузиьря (І апсеї, 161 Мау 1992, 1239). Антагонисть, селективнье в отношений рецептора нейрокинина 1 (МК-1) и/или нейрокинина-2 (МК-2), можно применять при лечении астматического заболевания ( Егоззага еї аї., І бТе.П5соі., 49, 1941 - 1953 (1991); Адмепіег, еї аї., Віоспет. Віорпуз. Кев. Соттип., 184(3), 1418 - 1424 (1992); Р.
Ватез, еї аї., Теепав Рпагтосої. зЗсі., 11, 185-189 (1993)). Антагонисть! тахикинина можно также применять при лечении мелкоклеточньїх карцином, в частности, мелкоклеточного рака легкого (ЗСІ С) (І апддоп еї аї!., Сапсег
Кезеаси, 52, 4554 - 7 (1992)).
Кроме того, предполагалось, что антагонистьі рецептора тахикинина применимь в лечении следующих нарушений: депрессии, дистимических расстройств, хронического закупоривающего дьжхательнье пути заболевания, состояний гиперчувствительности, таких как аллергия к сумаху укореняющемуся, с вазоспастических заболеваний, таких как ангина и болезнь Рейнд, фиброзньїх и коллагеновьх болезней, таких о как склеродермия и фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром, нарушений, связанньїх с привніканием, таких как алкоголизм, соматических нарушений, связанньїх со стрессом, невропатии, невралгии, нарушения, связанного со стимуляцией или подавлением иммунного ответа, такими, как системная волчанка (зритематоз) (публикация ЕРО Мо 0436334), глазньїх болезней, таких как коньюктивит, ї- весенний коньюктивит и т.п., и кожньїх болезней, таких как дерматит, диффузньйй нейродермит, крапивница и другие зкзематознье дерматить! (публикацию ЕРО Мо 0394989). Ф
Антагонистьі вещества Р могут бьть полезньми в медиированиий нейрогенной секреции слизи в «9 дьїхательньїх путях млекопитающих и, следовательно, обеспечивать лечение и ослабление симптомов в случає заболеваний, характеризующихся вьіделением слизи, в частности, муковисцидоза (5. Катпагіпе, еї аї!., абзігасі т ргезепівй аї 1993 АГА/АТ5 Іпг! Сопіегепсе, 16 - 19 Мау, 1993, рибріїзней іп. Ат. Кем. ої Кегзрігайогу, Оів., чЖ тау 1993).
Недавно бьіли сделань! попьітки разработать пептид-подобнье вещества, которне являются антагонистами рецепторов вещества Р и других пептидов тахикининов для более зффективного лечения различньх « заболеваний и нарушений, указанньїх вьіше. Например, І оуе, Огиде ої (Ше Ешиге, 17(12) 1115 - 1121 (1992) и публикаций ЕРО Мо 0347802, 0401177 и 0412452 описьівают различнье пептидьі как антагонистьі нейрокинина /---- с А. Также в патентной публикации РСТ УУО 93/14113 описаньї некоторне пептидьії, являющиеся антагонистами ц тахикинина. Кроме того, в публикации ЕРО Мо 0336230 описань! гептапептидь, которне являются антагонистами ,» вещества Р, применимьми в лечении астмь. В патенте США Мо 4680283 (Мегск) также описаньі пептиднье аналоги вещества Р. Некоторье ингибиторьі тахикининов бьли описаньі в патенте США Мо 4501733, их получали замещением остатков в последовательности вещества Р оостатками Тгр. Следующий класс щ» антагонистов рецептора тахикинина, содержащий мономернье или димернье гекса- или гептапептиднье единиць. ов линейной или циклической форме оописан в опатенте Великобританий ОВ-А-2216529. їв. Пептид-подобная природа таких соединений делает их слишком лабильньмми с метаболической точки зрения, (9) чтобьі служить в качестве практических терапевтических агентов в лечении заболевания. С другой сторонь, непептиднье антагонистьь по данному изобретению не обладают зтим недостатком, т.к. они, вероятно с і метаболической точки зрения являются более стабильньі/ми, чем обсуждаемніе вьіше агенть. "і Известно, что в центральной нервной системе баклофен |р-(аминозтил)-4-хлорбензолпропановая кислота) зффективно блокирует возбуждающую активность вещества Р, однако, поскольку во многих зонах ответнье реакции на другие соединения, такие как ацетилхолин и глутамин, также ингибируются, баклофен не считают специфическим антагонистом вещества Р. УМРО Патентньсе заявки Ріїгег (РСТ публикации 99 МО 90/05525, УМО о 90/05729, МО 91/18899, УМО 92/12151 и УУО 92/12152 и публикации (Зсіепсе, 251, 435 - 437 (1991); Зсіепсе, 437 - 439 (1991); У. Мед. Спет. 35, 2591 - 2600 (1992)) содержат описания производнье 2-арилметил-3-замещенного їмо) аминохинуклидина в качестве веществ, применяемьх в виде антагонистов вещества Р для лечения желудочно-кишечньїх расстройств, нарушений центральной нервной системьі, воспалительньїх заболеваний и 60 боли или мигрени. В Европейской патентной заявке (сіахо) (ЕРО публикация Мо 0360390) описань! различнье спиролактамзамещеннье аминокислоть и пептидьї, которне являются антагонистами или агонистами вещества
Р. В патентной заявке УМІРО (Ріїгег РСТ Мо МО 92/06079) описаньї конденсированнье аналоги азотсодержащих неароматических гетероциклов, в качестве используемьїх при лечении заболеваний, медиируемьх избьтком вещества Р. В патентной заявке УМІРО (Ріїге- (РСТ публикация Мо УС /92/15585) 65 1-азабицикло|3.2.2|нонан-3-амин производньсе как антагонисть! вещества Р. В патентной публикации УУЛРО (РСТ публикация Мо УУО 93/10073) описань!ї производнье зтилендиамина в качестве антагонистов вещества Р. В РСТ публикации Мо УУО 93/01169 описаньї некоторне ароматические соединения в качестве антагонистов рецептора тахикинина. В публикации Запгоїї (І Ге Зсі., 50, РІ. 101 - РІ. 106 (1992)) описано производное 4-фенилпиперидина в качестве антагониста рецептора нейрокинина А (МК2).
Номузоп еї аї., (Віогд., апа Мей. Спет. Гей. 2(6), 559 - 564 (1992)) описьшвают некоторье производнье
З-амино- и З-оксихинуклидина и их присоединение к рецепторам вещества Р. В ЕРО публикации 0499313 описаньї 3-окси и З-тиосазабициклические соединения в качестве антагонистов тахикинина. В патенте США Мо 3506673 описаньї некоторне соединения З3-гидроксихинуклидина в качестве стимуляторов центральной нервной системь. В патентной заявке ЕРО (Ріїгег-) (ЕРО публикация 0436334) описаньі некоторье производнье 7/0 З-аминопиперидина в качестве антагонистов вещества Р. В патенте США Мо 5064838 описань! некоторье производнье 1,4-дизамещенньй пиперидинила в качестве аналгетиков. В РСТ публикации Мо УЮ 92/12128 описаньї некоторье производнье пиперидина и пирролидина в качестве аналгетиков. 2(1), 37 - 40 (1992) описьвают конденсированнье производнье пирролидина в качестве антагонистов вещества В. В ЕРО публикации Мо 0360390 описаньі некоторье производнье спиролактама в качестве /5 антагонистов вещества Р. В патенте США Мо 4804661 описань! некоторьіе производнье пиперазина в качестве аналгетиков. В патенте США Мо 4943578 описаньі некоторне производнье пиперазина, используемье для лечения боли в РСТ публикации УУО 92/01679 описаньї некоторье 1,4-дизамещеннье пиперазиньі, применимьсе в лечении психических нарушений, связанньїхх с допаминергическим дефицитом. В РСТ публикации Мо УУО 94/00440 описаньї некоторне производнье морфолина в качестве антагонистов вещества Р.
Сущность изобретения
Данное изобретение касается новьїх соединений, представленньїх структурной формулой 1:
З й
ЕХ ве ; » р М ву о 1
Кк - где В", В, ВУ; В7, 25 и Х определень далее. о
Изобретение касается также фармацевтических составов, содержащих зти новье соединения в качестве активньїх ингредиентов, и применения новьїх соединений и их готовьїх форм при лечении некоторьх со заболеваний. їм
Соединения по зтому изобретению являются антагонистами рецептора тахикинина и используются при лечений воспалительньїх заболеваний, боли или мигрени, астмь и рвоть. «
Также, некоторье из зтих соединений являются блокаторами кальциевьх каналов и используются при лечений сердечнососудистьїх заболеваний, таких как ангина, гипертония или ишемия.
Подробное описание изобретения «
Новне соединения по данному изобретению представлень! структурной формулой 1: 4 - с ех Ки т фалсноевї 2» І і - Кк о или их фармацевтически приемлемой солью, где со 020 ВЕ! вьібран из группьї, содержащей: (1) водород; "м (2) Сі. вд-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (о) оксо, (с) Сі. в-алкокси,
ГФ) (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, дк (9 -см, (9) галогена, где галоген представляет собой фтор, хлор бром или йод, бо (п) -«МЕУВ У, где КЗ и ВО, независимо, вьібрань из: (ї) водорода, (ії) С вд-алкила, (ії) гидрокси-С. вд-алкила и (ім) фенила, бо () -МВЗСОВ У, где ЕЕ? и в "У указань вьіше,
()-ме?соов о где 2? и ВО указань вьіше, (ю -«СОМЕУВ О, где ЕЗ и ВО указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше; (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше; (п) гетероцикла, вьібранного из группьії, содержащей: (А) бензимидазол, (В) бензофуранил, (С) бензотиофенил, (0) бензоксазолил, (Е) фуранил, (Р) имидазолил, (б) индолил, (Н) изоксазолил, (І) изотиазолил, (У) оксадиазолил, (К) оксазолил, () пиразинил, (М) пиразолил, (М) пиридил, (0) пиримидил, (Р) оирролил, (0) хинолил, (К) тетразолил, с (5) тиадиазолил, Го) (Т) тиазолил, (У) тиенил, (М) триазолил, (МУ) азетидинил, - (Х) 1,4-диоксанил, Ф (У) гексагидроазепинил, (4) пиперазинил, і. (АА) пиперидинил, ї- (АВ) пирролидинил, (АС) тетрагидрофуранил и в (А) тетрагидротиенил, и где зтот гетероцикл является незамещенньм или замещенньм одним или более заместителями, вьібранньїмми из: « () Сі в-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -СЕ3 -ОСНуз или фенилом, (ії) С в-алкокси, З с (її) оксо, "» (ім) гидрокси, п (у) тиоксо, (м) -3227, где 29 указан вьіше, 75 (мії) галогена, те (мії) циано, - І (їх) фенила, с (9 трифторметила, й (хі) ««СНо)т -МВЗУВ У, где т обозначаєт 0, 1 или 2, а ВЕ? и ВУ указань вьіше, ре) (хі) -МАЗСОВ 79, где 2? и ВО указань! вьіше, «М (хії) -СОМЕУВ У, где 2? и В"? указань! вьіше, (хім) -СО»НУ, где КЗ указан вьіше, и (ху) «СНо)т-ОВ, где т и КЗ указань! вьіше; 3) Со дс-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителей, вьібранньх из: (а) гидрокси, о (5) оксо, іме) (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, бо (е) фенила, (0 -СМ, (9) галогена, (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, бо () -СО57, где ЕЗ указан вьіше,
(кю) гетероцикла, где гетероцикл указан вьіше; (4) Со в-алкинил; (5) фенил, незамещеньнії или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из: (а) гидрокси, (Б) Су в-алкокси, (с) Сі вд-алкила, (4) Со д-алкенила, (е) галогена, 70 (0 -СМ, (9) -МО», (п) -Свз, () ««СНо)т-МеУВ 9, где т, КЕ? и ВО имеют даннье вьіше значения, () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, (ю -Мв?сО»в 9, где ВЗ и В 79 указань вьіше, () «СОМ, где 2? и В 79 указань вьіше, (т) -СО2МВУВ 7, где В? и ВЗ указань вьіше, (п) -СОВУ, где ЕЗ указан вьіше, (о) -СО»НВУ, где ВЗ указан вьіше;
В2 и 23, независимо, вьібрань из группь, состоящей из: (1) водорода, (2) Сі.в-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, сч (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, і) (а) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, (0 -сМ, ї- зо (9) галогена, (пу -МЕУВ 9, где ВЗ и ВО указань вьіше, іа () -МВЗСОВ У, где ЕЕ? и в "У указань вьіше, со ()-месоов о, где ЕЗ и ВО указань вьіше, м (ю -«СОМЕУВ О, где ЕЗ и ВО указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, и в (т) -СО289, где 2? указан вьіше; (3) Со.в-алкенила, незамещенного или замещенного одним или более заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, « р) оксо, дю (Б) з (с) Сі в-алкокси, с (4) фенил-С. з-алкокси, :з» (е) фенила, (0 -СМ, 15 (9) галогена, їз (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, () -СОВУ, где ВЗ указан вьіше,
Ше () -СО»В, где В? указан вьіше, оз (4) Со вд-алкинила; (5) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, вьібраннь/ми из: іш (а) гидрокси, "І (Б) Су в-алкокси, (с) Сі в-алкила, (4) Со д-алкенила, (є), галогена, (0 -СМ, о (9) -МО», ко (п) -СР»з, () «(«СНо)т-МВУВ У, где т, 2? и ВО указань вьіше, 60 () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, (ю -МвСО»в о, где З и В 79 указань вьіше, () -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, (т) -СО2МВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, дБ (п) -СОКУ, где З указан вьіше; (о) -СО»ВУ, где З указан вьіше;
и группьі В! и В? могут бьть соединеньі вместе с образованием гетероциклического кольца, вьібранного из группьі, содержащей: (а) пирролидинил, (Б) пиперидинил, (с) пирролил, (а) пиридинил, (е) имидазолил, (0) оксазолил и 70 (9) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо является незамещенньїм или замещенньїм одним или более заместителями, вьібранньми из: (Ї) С вд-алкила, (ії) оксо, (ії) Сі в-алкокси, (м) -МЕУВ У, где КЗ и ВО указань вьіше, (у) галогена и (мі) трифторметила; и группьі В? и КЗ могут бьіть соединень! вместе с образованием карбоциклического кольца, вьібранного из группь, состоящей из: (а) циклопентила, (р) циклогексила, (с) фенила, и где карбоциклическое кольцо является незамещенньм или замещенньм одним или несколькими с заместителями, вьібранньми из: о (Ї) С вд-алкила, (ії) С в-алкокси, (її) -МЕУВ 9, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, (ім) галогена и - (м) трифторметила; Фо и группьі В? и КЗ могут бьть соединень; вместе с образованием гетероциклического кольца, вьібранного из группьі, включающей: о (а) пирролидинил, - (Б) пиперидинил,
Зо (с) пирролил, М (а) пиридинил, (е) имидазолил, (0 фуранил, « (9) оксазолил, - 70 (п) тиенили с (Ї) тиазолил,
Із» и где гетероциклическое кольцо является незамещенньм или замещенньм одним или несколькими заместителями, вьібраннь/ми из: (Ї) С вд-алкила, (її) оксо, ве (ії) Сі в-алкокси, -І (м) -МЕУВ У, где КЗ и ВО указань вьіше, с (у) галогена и (мі) трифторметила;
Фо Р" вьібран из группьі, включающей: -ч (0) в е
У
(Ф) е ю У. зо х ві (2) -У-С; д-алкил, где алкил является незамещенньім или замещен одним или несколькими заместителями, вьібранньх из: (а) гидрокси, 65 (5) оксо, (с) Сі в-алкокси,
(4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, (0 -СМ, (9) галогена, (п) «МВУВ У, где КЗ и ВО указань! вьіше, () -МВЗСОВ У, где ЕЕ? и в "У указань вьіше, ()-Ме?СО»В о, где ВЗ и ВО указань вьіше, (ю -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВО указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, и (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше; (3) -У-Со в-алкенил, где алкюенил является незамещенньм или замещенньм одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из: (а) гидрокси, т (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, -СМ, (9 (9) галогена, (п) «СОМ, где КЗ и в 79 указань! вьіше, () -СОВУ, где 2? указан вьіше, () -СОВ, где 2? указан вьіше; с (4) -ФО(СО)-фенил, где фенил является незамещенньм или замещенньм одним или несколькими о заместителями, вьібранньми из 25, В и В8;
ВЗ вьібран из группьї, включающей: (1) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или болеє из В!!, В'? и ВЗ; (2) Сі.в-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: ї- (а) гидрокси, Фо (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, о (а) фенил-С. з-алкокси, - (е) фенила, (ф-сМ, З (9) галогена, (пу -МЕУВ 9, где ВЗ и ВО указань вьіше, () -МВЗСОВ У, где ЕЕ? и в "У указань вьіше, « - 289, гдев? и указань вьіше, й () р'со в'я в во -о с (ю -«СОМЕУВ О, где ЕЗ и ВО указань вьіше,
Й () -СОВУ, где Е? указан вьіше, и ,» (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше; (3) Со.в-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, т» (Б) оксо, - (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, (95) (е) фенила, с 50 (0 -СМ, (9) галогена, "м (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, () -СО»В, где В? указан вьіше; (4) гетероцикла, где гетероцикл указан вьіше;
ГФ) во, в", и В, независимо, вьібрань из группьі, включающий: 7 (1) водород, (2) Сі.в-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, 60 (5) оксо, с) Сі в-алкокси, (с) Сів (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, -СМ в (9 ; (9) галогена,
(п) «МВУВ У, где КЗ и ВО указань! вьіше, () -МВЗСОВ У, где ЕЕ? и в "У указань вьіше, ()-Ме?СО»В о, где ВЗ и ВО указань вьіше, (ю -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВО указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, и (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше; (3) Со в-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, то (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, (а) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, (0 -СМ, т (9) галогена, (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, () -СОВ, где 2? указан вьіше; (4) Со в-алкинил; (5) фенил, незамещеньнії или замещеньнії одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из: (а) гидрокси, (5) Сі в-алкокси, (с) Сі вд-алкила, Га (4) Со б-алкенила, (е) галогена, і9) (0 -СМ, (9) -МО», (п) -СЕ», м- () ««СНо)т-МеУВ 9, где т, ВЕ? и ВО указань вьіше, о () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, (ю -МвСО»в о, где З и В 79 указань вьіше, і) () -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, ча (т) -СО2МВУВ О, где ВЗ и В "9 указань! вьіше, « (п) -СОКУ, где З указан вьіше; (о) -СО»НВУ, где ВЗ указан вьіше; (6) галоген, (7)-СМ, « (8) -СГз, - с (9) -МО»,
Й (10) -8877, где В"? представляет собой водород или С. в-алкил, "» (13-50817: где В" указан вьіше, (12) -8028 "М, где ВК" указан вьіше, (13) МАЗСОВ "9, где ЕЗ и ВО указань вьіше, шк (14) СОМеУСсОв о, где ВЗ и В 79 указань вьіше, -І (153 МАВ 9, где 2? и В 79 указань вьіше, с (16) МЕ?СО»В У, где 2? и В 9 указань вьіше, (17) гидрокси, іс) (18) Су в-алкокси, «м (199 СОБУ, где 2? указан вьіше, (20) СОН, где ЕЗ указан вьіше, (21) 2-пиридил, (22) З-пиридил, (23) 4-пиридил,
Ф, (24) 5-тетразолил, ко (25) 2-оксазолил и (26) 2-тиазолил; 60 В", в: и ВЗ, независимо, вьібрань из 5, В и 8;
Х вьібран из группьї, состоящей из: (1) -О-, (2) -8-, (3) -80- и 65 (4) -505-;
У вьібран из группьї, состоящей из:
(1) одинарной связи, (2) -О-, (3) -5-, (4)-сО.-, (5) -СНо-, (6)-СНЕ "б и (7) -СВ"»в 5. где В !5 и ВУ независимо, вьібрань из группьі, состоящей из (а) Сі. вд-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: 70 (Ї) гидрокси, (ії) оксо, (ії) С в-алкокси, (м) фенил-Су 3-алкокси, (у) фенила, (м) -СМ, (мії) галогена, (мії) -МЕУВ 9, где 2? и В "9 указань вьіше, (їх) - МЕУСОВ "9, где ВЗ и ВО указань вьіше, (х) -«МКЗСО»В У, где ВЗ и ВО указань вьіше, (хі) -СОМВУВ 9, где 2? и В "9 указань вьіше, (хі) -СОКУ, где В? указан вьіше, (хії) -СО2ВУ, где ЕЗ указан вьіше, (Б) фенила, незамещенного или замещенного одним или более заместителями, вьібранньми из: с (І) гидрокси, (ії) С в-алкокси, і) (ії) С/ вд-алкила, (м) Со д-алкенила, (у) галогена, М зо (мі) -СМ, (мі) -МО», Ме (мії) -СЕз, со (і) «(СНо)н-МАВ УВО, где т, ВУ, и ВО указань! вьіше, (2) -МАЗСОВ 79, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, - (хі) -МЕУСО»В 9, где 2? и ВУ указань вьіше, «І (хі) -СОМЕУВ 79, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (хії) -СО2МВУВ 9 где ВЗ и 29 указань вьіше, (хім) -СОРУ, где З указан вьіше, « й (ху) -СО»ВУ, где ВЕ? указан вьіше; -о 7 внібран из: с (1) водорода, :з» (2) Сі. в-алкила и (3) гидрокси, при условий, что У обозначаеєт -О-, 7 - вной, чем гидрокси, или, если У представляет собой -СНЕ 75, то7 и в могут бьіть соединень! вместе с ї5» образованием двойной связи.
Соединения по настоящему изобретению имеют асимметричнье центрьї, и данное изобретение включаеєт в - себя все оптические изомерь и их смеси. оо Кроме того, соединения с двойньми связями углерод-углерод могут встречаться в 7- и Е-формах, причем 5р все изомернье формь! включень в данное изобретение. шо В случає, если какое-либо переменное (например, алкил, арил, КО, В", 8, 9, во в, В, ви тд "| встречаєтся более, чем один раз в любом из радикалов или в формуле 1, его значение в каждом случає независимо от его же значения в любом из других случаев.
Как здесь используется, термин "алкил" включаеєет в себя алкильнье группь! с указанньім числом атомов углерода с прямой, разветвленной или циклической конфигурацией. Примерь! "алкила" включают метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, З-зтилбутил, циклопропил, і) циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборнил и т.п. "Алкокси" обозначаєт алкил с указанньм ко числом атомов углерода, соединенньїх через кислородньй мостик, например, метокси, зтокси, пропокси, бутокси и пентокси. "Алкенил" включаєт углеводородньве цепи с указанньім числом атомов углерода прямой или 60 разветвленной конфигурации и имеет, по меньшей мере, одну двойную связь, которая может находиться в любой точке вдоль цепи, например, зтенил, пропенил, бутенил, пентенил, диметилпентил и т.п., и включаєт в себя Е и 7 формьї, где зто применимо. "Галоген" или "гало", как здесь используется, обозначаєет хлор, бром, фтор и иод.
Термин "арил" обозначает фенил или нафтил, незамещенньй или замещенньій одним, двумя или тремя 65 заместителями, вьібранньми из группь), состоящей из галогена, С 4;-алкил, Сі-алюкокси, МО», СЕз,
С. а-алкилтио, ОН, -Щ(29)», -СО»В5, С 4-перфторалкила, Сз.в-перфторциклоалкила и тетразол-5-ила.
Термин "гетероарил" обозначает незамещенньій, монозамещенньй или дизамещенньій 5- или 6б-членньй ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, вьібранньїх из группьї, включающей ОО, Ми 5,в котором заместители вьібраньй из группьії, содержащей -ОН, ЗН, -С4./- алкил, -С34.2-алкокси, -СЕз, галоген, 80 -МО», -СО2НВЗ, -ЩАА У) и конденсированную бензогруппу.
Как понятно специалистам в данной области, фармацевтически приемлемье соли включают в себя (но не ограниченьї ими) соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, гидробромид и нитрат, или соли с органической кислотой, такие как малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гидроксизтилсульфонат, памоат, салицилат и 70 стеарат. Подобньім образом, фармацевтически приемлемье катионь! включают в себя (но не ограничень! ими) калий, натрий, кальций, алюминий, литий и аммоний.
Предпочтительное осуществление настоящего изобретения относится к соединениям формульі!: де ра | -З ді
З пф р о; "М ес ах 1 - в"
Би
Мк дз в' или их фармацевтически приемлемой соли, где с
ВЕ! вьібран из группьї, содержащей: о (1) водород; (2) Сі.вд-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (5) оксо, - (с) Сі. в-алкокси, Фо (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, ме) (9 -см, м (9) галогена, где галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод, (пу -МАЗВ 7, где ЕЗ и ВО, независимо, вьібрань из: в (ї) водорода, (ії) С вд-алкила, (ії) гидрокси-С. вд-алкила, и « (ім) фенила, - 70 () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, с ()-Ме?СО»В о, где ВЗ и ВО указань вьіше, з (ю -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВО указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, (т) -СО»РУ, где В? указан вьіше, т. (п) гетероцикла, где гетероцикл вьібран из группьії, включающей: - (А) бензимидазолил, (В) бензофуранил, (95) (С) бензтиофенил, с 50 (Ю) бензоксазолил, (Е) фуранил, "і (Р) имидазолил, (б) индолил, (Н) изооксазолил, (І) изотиазолил, (У) оксадиазолил, о (К) оксазолил, іме) (У пиразинил, (М) пиразолил, 6о (М) пиридил, (0) пиримидил, (Р) пирролил, (0) хинолил, (К) тетразолил, 65 (5) тиадиазолил, (Т) тиазолил,
(У) тиенил, (М) триазолил, (МУ) азетидинил, (Х) 1,4-диоксанил, (У) гексагидроазепинил, (4) пиперазинил, (АА) пиперидинил, (АВ) пирролидинил, 70 (АС) тетрагидрофуранил и (А) тетрагидротиенил, и где гетероцикл является незамещенньім или замещенньїм одним или более заместителями,Пвьібранньіми из: () Сі. в-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -СЕз, ОСН3 и фенилом, (ії) С в-алкокси, (ії) Оксо, (ім) гидрокси, (у) тиоксо, (мі) -З2У, где З указан вьіше, (мії) галогена, (мії) цианогруппь,, (їх) фенила, (9 трифторметила, (хі) ««СНо)л-МВ ОВ 9, где т обозначаєет 0, 1 или 2, и ВЕ? и В У указань вьіше, с (хі) -МВ?СОВ 9, где 2? и в "У указань вьіше, о (хії) -СОМЕУВ У, где 2? и В"? указань! вьіше, (хім) -СО»ВУ, где КЗ указань вьіше, и (ху) «СНо)т-ОВ, где т и КЗ указань вьіше, (3) Со дс-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: - (а) гидрокси, (о) (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, о (4) фенил-С. з-алкокси, - (е) фенила, (п -СМ, «І (9) галогена, (пу -СОМЕУВ 9, где ЕЗ и ВО указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, « () -СО»в, где 2? указан вьіше, 2 с (ю гетероцикла, где гетероцикл указан вьіше; ц (4) Со вд-алкинила; «» (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (Б) Су в-алкокси, «г» (с) Сі вд-алкила, - (4) Со д-алкенила, (е) галогена, (95) (0 -СМ, (9) -НО», і (п) -Сез, "і () ««СНо)т-МеУВ 9, где т, ВЕ? и ВО указань вьіше, () -МНЕЗСОВ У, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (ю -«МЕСО»В 7, где ВЗ и В 79 указань вьіше, 29 () «СОМ, где 2? и В 79 указань вьіше,
ГФ) (т) -СО2МВУВ О, где ВЗ и В "9 указань! вьіше, 7 (п) -СОВУ, где ЕЗ указан вьіше, (о) -СО»НВУ, где ВЗ указан вьіше; во В? и 23, независимо, вьібрань из группьі, содержащей: (1) водород, (2) Сі.вд-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (5) оксо, 65 (с) Сі в-алкокси, (а) фенил-С. з-алкокси,
(е) фенила, (0 -СМ, (9) галогена, (пу -МЕУВ 9, где ВЗ и ВО указань вьіше, () -МВЗСОВ У, где ЕЕ? и в "У указань вьіше, ()-месоов о, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (ю -«СОМЕУВ О, где ЕЗ и ВО указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, и то (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше; (3) Со.в-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителей, вьібранньх из: (а) гидрокси, (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, т (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, (0 -СМ, (9) галогена, (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, () -СО»В, где В? указан вьіше; (4) Со в-алкинил; (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: с (а) гидрокси, (Б) Су в-алкокси, і) (с) Сі вд-алкила, (4) Со д-алкенила, (е) галогена, рч- (0 -сМ, (9)-МО», Ф (п) -СЕ», со () «(«СНо)т-МВУВ У, где т, 2? и ВО указань вьіше, к () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше,
Зо (ю -МвСО»в о, где З и В 79 указань вьіше, « () -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, (т) -СО2МВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, (п) -СОВУ, где ЕЗ указан вьіше, « 20 (о) -СО»ВУ, где З указан вьіше; -в с и группьі В! и ВК? могут бьть соєдинень вместе с образованием гетероциклического кольца, вьібранного из
Й группьі, включающей: "» (а) пирролидинил, (Б) пиперидинил, (с) пирролил, «г» (а) пиридинил, (е) имидазолил, 7 (0) оксазолил и оз (9) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо являєтся незамещенньм или замещено одним или несколькими іш заместителями, вьібранньїми из: "І (Ї) С вд-алкила, (ії) оксо, (ії) С в-алкокси, (м) -МЕУВ 9, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, (у) галогена и о (мі) трифторметила; де и группьі В? и ВЗ могут бьіть соединеньі вместе с образованием карбоциклического кольца, вьібранного из группьі, включающей: 60 (а) циклопентил, (р) циклогексил, (с) фенил, и где карбоциклическоє кольцо является незамещенньм или замещено одним или более заместителями, вьібранньми из: 65 (Ї) С вд-алкила, (ії) С в-алкокси,
(й) -МВУВ У, где ВЗ и ВК 79 указань! вьіше, (ім) галоген и (М) трифторметила; и группьї Б? и ВЗ могут бьіть соединеньі друг с другом с образованием гетероциклического кольца, вьібранного из группьі, включающей: (а) пирролидинил, (Б) пиперидинил, (с) пирролил, 70 (а) пиридинил, (е) имидазолил, (д фуранил, (9) оксазолил, (п) тиенили (Ї) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо является незамещенньім или замещено одним или более заместителями, вьібранньми из: (Ї) С вд-алкила, (ії) оксо, (ії) С в-алкокси, (м) -МЕУВ 9, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, (у) галоген и (мі) трифторметила; 85 в и 28, независимо, вьібрань из группьі, содержащей: с 29 (1) водород; о (2) Сі. в-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньїми из: (а) гидрокси, (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, ї- 30 (4) фенил-Су з-алкокси, Фо (е) фенила, (9 -СМ, о (9) галогена, М (п) «МВУВ У, где КЗ и ВО указань! вьіше, 35 () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, т ()-Ме?СО»В о, где ВЗ и ВО указань вьіше, (ю -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВО указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, и « 40 (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше; - с (3) Со в-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: а (а) гидрокси, "» (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, 45 (а) фенил-С. з-алкокси, т» (є) фенила, -І () -СМ, (9) галогена, (65) (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, со 70 () -СОВУ, где 2? указань вьіше, . () -СОЬК, где Гезх указань! вьіше, і (4) Со в-алкинил; (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (Б) Су в-алкокси,
ГФ) (с) Сі вд-алкила, кю (4) Со д-алкенила, (е) галогена, (0 -СМ, 60 (в)-моО,, (п) -СР»з, () ««СНо)т-МеУВ 9, где т, ВЕ? и ВО указань вьіше, () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, ве (ю -МвСО»в о, где З и В 79 указань вьіше, () «СОМ, где 2? и В 79 указань вьіше,
(т) -СО2МВУВ О, где ВЗ и В "9 указань! вьіше, (п) -СОКУ, где З указан вьіше, (о) -с0, где указан вьіше; (6) галоген, (7)-СМ, (8) -СЕз/ (9) -МО», (10) -88 77, где "7 является водородом или Су в-алкилом, (1-50, где 27" указан вьіше, (12) -8028 "М, где ВК" указан вьіше, (13) МАЗСОВ "9, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (14) СОМеУСсОв о, где ВЗ и В 79 указань вьіше, (153 МАВ 9, где 2? и В 79 указань вьіше, (16) МЕ?СО»В У, где 2? и В 9 указань вьіше, (17) гидрокси, (18) Су. д-алкокси, (199 СОБУ, где 2? указан вьіше, (20) СОН, где ЕЗ указан вьіше, (21) 2-пиридил, (22) З-пиридил, (23) 4-пиридил, (24) Б-тетразолил, с (25) 2-оксазолил, о (26) 2-тиазолил;
В", в: и ВЗ, независимо, вьібрань из 5, В и 8;
Х вьібран из группьї, состоящей из: (1)-о-, те (238. Ф (3) -50., (4) -802; о
У вьібран из группь, состоящей из: ча (1) одинарной связи (2) -О-, «І (3) -8-, (4)-СО.-, (5) -Сно-, « (6) -СНЕ"З- и З 50 1Бр16 154 р16 5. (7)-СК КУ, где кг и КУ, независимо, вьібрань из группьі, включающей: с (а) Сі.в-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: :з» (ї) гидрокси, (ії) оксо, (ії) С в-алкокси, , їз (м) фенил-Су 3-алкокси, (у) фенила, і (хі) -СМ, со (мії) галогена, 20 (мії) --ЕУВ 9, где Е? и В "9 указань вьіше, шо (ід) -«МАСОВ "У, где ВЗ и В 79 указань, "м (х) -«МЗСОоВ 2, где 2? и ВО указань вьіше, (хі) -СОМВУВ 9, где 2? и В "9 указань вьіше, (хі) -СОВУ, где ВЗ указан вьіше, 25 (хії) -СО2РУ, где ВЗ указан вьіше;
Ф! (Б) фенила, незамещенньй или замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: (І) гидрокси, з (ії) С в-алкокси, (ії) С вд-алкила, бо (м) Со д-алкенила, (у) галогена, (м) -СМ, (мії) -МО», (мії) -СЕз, бо : 9о10 9, р (їх) «СНо)- МКК У, где т, КУ и К 7 указань вьіше,
(2) -«МАЗСОВ 7, где 2? и В 79 указань вьіше, (хі) -«МВ?СО2В У, где ВЗ и ВО указань вьіше, (хі) -СОМЕУВ 79, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (хії) -СО2МВ9В 7, где ВЗ и ВО указань вьіше, (хім) -СОРУ, где 2? указан вьіше, (ху) -СО»РУ, где З указань вьіше; 7 представляет собой Су в-алкил.
В предпочтительном осуществлений для настоящих соединений более предпочтительно, чтобь!: то В" представлял собой С. в-алкил, замещенньй одним или более заместителями, вьібранньми из: гетероцикла, где гетероцикл вьібран из группьї, включающий: (А) бензимидазолил, (В) имидазолил, (С) изооксазолил, (О) изотиазолил, (Е) оксадиазолил, (Р) пиразинил, (С) пиразолил, (Н) пиридил, (І) пирролил, (У) тетразолил, (К) тиадиазолил, () триазолил и сч (М) пиперидинил, и где гетероцикл является незамещенньїм или замещенньм одним или более заместителей, вьібранньх из: о (Ї) С- вд-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -СЕз, -«ОСНуз или фенилом; (ії) С в-алкокси, (ії) оксо, їч- (ім) тиоксо, (м) циано, (є) (мі) -8СН», (мії) фенилом, о (мії) гидрокси, - (їх) трифторметилом, « (х) «СНо)т-НВУВ У, где т обозначаєт 0, 1 или 2, и 2? и ВО независимо вьібрань! из: (І) водорода, (І) Сі. д-алкила, (ПІ) гидрокси-Су вд-алкила и « (ІМ) фенила, з с (хі) -МЕУСОВ У, где ВЗ и ВК "ЗУ указань вьіше, и й (хі) -СОМЕУВ 9, где ВЗ и ВО указань вьіше. ,» В предпочтительном осуществлений для настоящих соединений более предпочтительно, чтобь!:
В? и ВЗ бьіли независимо вьібрань из группьї, включающей: (1) водород, - (2) Сі в-алкил, - (3) Со в-алкенил и (4) фенил; о 25, В и 28 бьіли независимо вьібрань из группьї, включающей: со 020 (1) водород, (2) Сі в-алкил, тм (3) фтор, (4) хлор, (5) бром, 59 (6) иоди о (7)-СЕ;
В", в: и ВЗ біли независимо вьібрань из группьі, включающей: йо (1) водород, (2) Сі в-алкил, 60 (3) фтор, (4) хлор, (5) бром, (6) иоди (7) -СЕз; бо Х представляеєт собой -О-;
У представляеєт собой -О-; и 7 представляет собой С. ./-алкил,
Для соєдинений по настоящему изобретению предпочтительноє осуществлениє включаєет те соединения, ще 7 представляет собой С 1./-алкил, Особенно предпочтительное осуществление для настоящих соединений включает те соєдинения, где 7 представляет собой СН 3. Зти соединения, несущие заместитель у альфа-углерода, проявляют ценнье фармакологические свойства, в частности, увеличенную продолжительность действия в моделях транссудации, обусловленную, по-видимому, биологической стабильностью и устойчивостью к ферментативной деградации. 70 Вариантом новьїх соединений по данному изобретению являются соєдинения, где Х обозначаєт ОО, В. представляєт собой -УСНЯ-фенил, а В? представляєт собой фенил структурной формуль!: во зе
З | А в' тв ВО и я . у ем ! От ви
В! т) н у Х й й д'з д': или его фармацевтически приемлемую соль, где В", 2, ВЗ, 89, в", 88, в, в, ВЗ, У и 7 указань вьіше. сч зв В зтом случає, предпочтительньй класс соєдинений включаєт в себя соединения структурной формульі: (о) де цен д - о Ч й зо о) 2 де о» 2 ї о
Кк М й і -й ди ї- "НО
Ух « дз д'2 или их фармацевтически приемлемье соли, где В", 2, 3, б в, 8 в", в, З, У и 7 указань в « 70 Пункте 1. ш-в
Еще более предпочтительньій класс соединений в зтом случає включаєт в себя соединения структурной с . формульї! ПІ: . а до вк ---д 3 о Л їх В ОО. 2 се в
Ї А с д: М з, с с 50 В! | х д'!! г. ч -й і Х д/г д'з
ЩШ или их фармацевтически приемлемьсе соли, где В, В2, ВЗ, 89, В", 88, В, В», ВЗ и 7 указань! в пункте 1.
Ф) Альтернативньй класс соединений в зтом варианте включаєт соединения структурной формуль! ІІ: ко бо 65 до я -р1 р
В о. и За
Її Й 2 -
В її я, У и 70 В | о) н рах д': д'з
П или их фармацевтически приемлемьсе соли, где В, В2, ВЗ, 89, В", 88, В, В», ВЗ и 7 указань! в пункте 1.
Другим вариантом новьїх соединений зтого изобретения являются соединения, где Х представляєт 5, В .7 представляєт -У-СН7-фенил и ВК", представляєт фенил, структурной формуль!: до зе 7 в) Школу
В и85. У ха
ЇХ й 2 ве тм сч і 1 т ч1
В т В о) пн
Ж їм или их фармацевтически приемлемьсе соли такого соединения, где В", 2, Зб ввів Зи о указань! вьіше.
Другим вариантом новьїх соединений зтого изобретения являются соединения, где Х представляет собой о 50, В" представляєт собой -У-СНЯ-фенил и В? представляєт собой фенил, структурной формуль!: - о ве «І раса
З он (Зв и: Я « де 7 - с д2 М п » І 1 й НИХ И в! 1 и д ц її
ЖК
12 їз дз А -і или их фармацевтически приємлемьсе соли такого соєдинения, где В", К2, ВЗ, В, вв вв У и о 7 указань вьіше.
Другим вариантом новьїх соединений зтого изобретения являются соединения, где Х представляет собой ік 50», ВЕ" представляеєт собой -У-СН7-фенил и В? представляет собой фенил, структурной формуль!: і де за 5 М м до о 2 юю са АХ і 1 - ве 60 В" зи хі В
ХА 12 : д'з і или их фармацевтически приемлемьсе соли, где В", В2, ВЗ, 29, В", 88, В, В», ВЗ и 7 указань вьіше. 65 В соединениях по данному изобретению предпочтительньм вариантом является соєдинение, где Б! вьібран из следующей группь! заместителей:
/ ГА чу; ' 3. 5о ,
СН. т ня 70 м , 3. ки ' сна
Ж ж я ща С
М / МН й , Ж й н с о м зо Ф (зе) м « « ші с з в 45 -І (95) с що
Ф) ко
/ , сл
Н ко,
М ї й ав, ши
М-о м-н
Аа ' ий
Мч-5 М Ме а , у!
Н с
М-М м- о а ! чи; ' ї- 3о 9-5 мА Ме Ф
Й у и М с ов а щі « лк м-О аа зам | їх - Й М ММе кою 5-й ' ч ї М ч
Фо М ' вч
Н Н
"м (Ф) по)
Н г ММ 5 р ' ча
М З ; м '
Н Н
Н
ММ
Ч- 7 ях Ах чи Ї
М о; ' З м" з
Ме
М-М -
М бл М.
Н м; М М Ме щ-М оч Мр
ІМ
Мо сСсомн,, А, с - туз о
М-М | МО 5 их ра о,
Й ЗМе с, ї-
З і М (о) жо. о ча
Особенно предпочтительньй вариант соединений данного изобретения включает в себя соединения, в «І которьх В! представляет собой (1,2,4-триазоло)метил или (5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)-метил.
Другой особенно предпочтительньй вариант соединений данного изобретения включаєт в себя соединения, в которьїх ЕК! представляєт собой (1,3-имидазоло)метил или (1-оксо-1,3-имидазоло)метил. «
Характернье предпочтительнье соединения данного изобретения включают: 1). (н-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолин; З с 2) (2К,5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-(3К)-фенил-(6К)-метилморфолин; "» 3) (2К,5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-(3К)-фенил-(6К)-метилморфолин; " 4). (19-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенил-4-метил-карбоксамидоморфолин; 5) (н-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенил-4-метоксикарбонилметилморфолин; 6). 2-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтенил)-3-фенил-5-оксо-морфолин; о 7) З-фенил-2-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-зтил)-морфолин; 8) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-6-(5)-метилморфолин; -І 9) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-(5)-метилморфолин; о 10) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-6-(5)-метилморфолин;
Ге) 20 113. 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-(5)-метилморфолин; 123. 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-(К)-метилморфолин; "М 13) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(К)-метилморфолин; 14) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-(К)-метилморфолин; 15) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-("К)-метилморфолин; 59 16) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин;
ГФ) 17). 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилкоси)-3-(5)-фенилморфолин; 18) о 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н,-1,2,4-триазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин; 19). 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-6-(К)-метилморфолин; 60 20) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-6-(К)-метилморфолин; 21) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-(К)-метилморфолин; 22) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-(«К)-метилморфолин; 23) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилкоси)-3-(5)-фенил-5-(5)-метилморфолин; 24) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-метилморфолин; б5 25) 2-(Кк)-3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-(5)-метилморфолин;
26) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-5-(«К)-фенилморфолин; 27) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-("К)-фенилморфолин; 28) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-(5)-фенилморфолин; 29). 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-(5)-фенилморфолин; 30) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-6-(К)-метил-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 31) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-6-(К)-метил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-3-(К)-фенилмор фолин; 70 32) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенилморфолин; 33). 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-3-("К)-фенилморфолин; 34) 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н,1,2,4-триазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенилморфолин; 35) 4-(2--имидазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенилморфолин; 36) 4-(4-имидазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенилморфолин; 37) 4--(аминокарбонилметил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенилморфолин; 38). 4-(2--имидазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин; 39) 4-(4--(имидазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин; 40) 4-(2-«'имидазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бен-зилокси-3-(5)-фенил-6-(К)-метилморфолин, 41). 4-(4--имидазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-б(К)-метилморфолин; 42) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-((б-гидрокси)-гексил)-3-«"К)-фенилморфолин; 43). 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(5-фетиламино-карбонил)пентил)-3-(«К)-фенилморфолин; 44) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-диметилбензилокси)-3-фенилморфолин; 45). 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-диметил)-бензилкоси)-3-фенилморфолин; сч 46). 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)-бензилокси)-3-фенилморфолин; 47). 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)-бензилокси)-3-фенилморфолин; і) 48). 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метил-бензилкоси)-3-фенилморфолин; 49). 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин; 50). 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-"трифторметил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин; М зо 51). 4-(3-(5-оксо-1Н-4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(З-трифторметил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин; 52) 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-трет-бутил)-5-«(трифторметил) бензилкоси)-3-фенилморфолин; Ме 53) 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-«(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолин; о 54) 4-(2-имидазоло)метил)-2-(3,5-диметилбензилкоси)-3-фенилморфолин; ї- 55) 4-(4--имидазол)метил)-2-(3,5-диметил-бензилокси)-3-фенилморфолин; «Е 56). 4-(2--имидазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)-бензилокси-3-фенилморфолин; 57). 4-(4--имидазоло)метил)-2-(3,5-ди(трет-бутил)-бензилокси)-3-фенилморфолин; 58). 4-(-2-имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензил-окси)-3-фенилморфолин; 59) 4-(4-имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси-3-фенилморфолин; « 60). 4--2--имидазоло)метил)-2-(3--трифторметил)-5-метилбен-зилокси)-3-фенилморфолин; з с 61). 4--4--имидазоло)метил)-2-(3--трифторметил)-5-метилбен-зилокси)-3-фенилморфолин; . 62). 4--2-имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-трифторметил)-бензилкоси)-3-фенилморфолин; и?» 63) 2-(5)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(5)-фенилморфолин; 64). 2-(5)-(3,5-дихлорбензилокси)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-3-(5)-фенилморфолин; 65). 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилметил)-3-(5)-фенилморфолин; їх 66). 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(карбоксиметил)-3-(5)-фенилморфолин; -1 67) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-((2-аминозтил)-аминокарбонилметил)-3-(5)-фенилморфолин; 68) 2) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-((З3-аминопропил)-аминокарбонилметил)-3-(5)-фенилморфолин; 69) 4-бензил-5-(5),6-(К)-диметил-3-(5)-фенилморфолинон и ік 4-бензил-5-(К),6-(5)-диметил-3-(5)-фенилморфолинон; "М 79) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-І5-(5),6-(К) или 5-(К),6-(5)-диметил/|-3-(5)-фенилморфолинон; 71) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-І|5-(К),6-(5)- или 5-(5),6-(«К)-диметиліІ-3-(5)фенилморфолинон; 72) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-І5-(5),6-(К) или 5-(К), 6-(5)-диметил/|-3-(5)-фенилморфолинон; 73) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-(5-(5),6-(К) или
Ф) 5-(К),6-(5)-диметил|-3-(5)-фенилморфолинон; ка 74) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-І5-(К), 6-(5) или 5-(5), 6-(К)-диметил|-3-(5)-фенилморфолинон; во 75) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-І5-(К), 6-(5) или 5-(5), 6-(К)-диметил|-3-(5)-фенилморфолинон; 76) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(2-(1-(4-бензил)-пиперидине)зтил)-3-(5)-фенилморфолин; 77) 3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензил-2-морфолинон; 78). 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензилморфолин; 65 79) 2-(5)-3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)морфолин; 80)
2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфоли н; 81). 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-((З-пиридил)-метилкарбонил)-3-(К)-фенилморфолин; 82) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилпентил)-3-(К)-фенилморфолин; 83). 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3-(«К)-фенилморфолин; 84) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4--метиламино-карбонилпентил)-6-оксо-гексил)-3-("«К)-фенилморфолин; 85). 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилкоси)-3-(5)-фенил-4-бензилморфолин; 70 86). 2-(К)-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтенилокси)-3-(5)-фенил-4-бензилморфолин; 87). 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 88). 2-(К)-1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 89) 2-(К)-(1-(3)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазолодуметилморфоли 75." 90) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфоли н; 91). 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-бензилморфолин; 92). 2-(К)-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтенилокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-бензилморфолин; 93). 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)метокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 94). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 95) 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилм сч ов орфолин; 96) і) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил морфолин; 97). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил))нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; М зо 98). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 99). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-"«трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; Ме 100) со 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н ,4Н-1,2,4-триазоло)метилморф
Я - олин; 1013. 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-"'трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; «Е 102) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморф олин; 103). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; « 104) в с 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 105). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; ;» 106) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 107). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; ї5» 108) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
Ш- 109). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; оо 110) 5о 02) -(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; ік 1113. 2-(К)-(1-(К)-(3-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин;
І 112) 2-(К)-(1-(К)-(3-"изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 113). 2-(Кк)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)-5-трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 114) 2-(К)-(1-(К)-3-«(изопропокси)-5-трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)мети
Ф) л)-морфолин; ка 11593. 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 116) во 2(0К)-(1-0К)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфо лин; 117). 2-(К)-(1-(К)-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 118) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морф 65 ОЛлИН; 1198). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3,-имидазоло)метил)-морфолин; 1213. 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 122) й 2-(К)-(1-«К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 123). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(58:)-фенилморфолин; 124) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-мор фолин; т 125). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 126) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфоли н; 127). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 128) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфоли н; 129). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)-зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 130) 7 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил )-морфолин; 1381). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 132) дв 2 -(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)- с морфолин; і) 133). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 134) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; М зо 135). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 136) (22) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; с 137) 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 138). 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфолин; ї- 139). 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-(фтор)нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-морфолин; «Е 140) 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 1413. 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-морфолин; 1423. 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; « 143). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; з с 144). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 145). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; :з» 146) 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 147). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; ї5» 148) -1 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфоли н; 2) 149) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-(4-гидрокси)-фенилморфолин; 150) ік 20 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-(4-гидрокси)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-мор "М фолин; 151). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенилморфолин; 152). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 153). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенилморфолин; 154). 2-(К)-(1-(Кк)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин;
Ф) 155). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; ка 156). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 157). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 158) 70 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 159). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н, 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 160) 65 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфо лин;
2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфо лин; 162) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил )-морфолин; 163). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 164) 70 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 165) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 166) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морф /5 ОЛлИН; 167). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин; 168). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин; 169). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилзтокси-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 170) 20. 2(К)-(14К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин; 171). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 1723. 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 173). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 174) с дво 2(0К)-(14(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 175). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; і) 176). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 177). 2-(Кк)-(1-«Кк)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; 178) ї- зо 2-(К)-(14(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; 179). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; б» 180) со 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилкоси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 181) ї- 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; «Е 182) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилзтокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-(оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфол ин; 183). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенилморфолин; « 184). 2-(5)-(2-хлор-5--трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; з с 185). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенилморфолин; . 186). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; и?» 187). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 188). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 189). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5--трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; їз 190) -1 2-(К)-(1-(«К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 191) 2) 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 192) ік 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфо
І лин; 193) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфо б5Б ЛИН; 194) (Ф, 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил ка )-морфолин; 195). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 196) 60 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 197) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 198) 65 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морф олин;
199). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-имидазоло)метил)-морфолин; 200). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(-2-имидазоло)метил)-морфолин; 201). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5--трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(2-имидазоло)метил)-морфолин; 202) й 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-имидазоло)метил)-морфолин; 203). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-5-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)метил)-морфолин; 204). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-имидазоло)метил)-морфолин; 205). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 206) т 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 207). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; 208). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 209). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 210). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 211). 2-(5)-(2-хлор-5--трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 212) 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 213) 2(К)-(14(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-илуметилморфолин; 214) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфол ин; 215) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-("К)-фенилморфолин; сч 216) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)рфенилморфолин; 217) 2-(К)-(1-К)-(3-метил)фенилотокси)-3-(5)-фенилморфолин; і) 218). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 219). 2-(5)-(З3-метил)бензилокси-5-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 220) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; М зо 221). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 222). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; Ме 223) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; с 224) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 225). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; ї- 226). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; «Е 227) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 228) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 229). 2-(К)-(1-(К)-(3З3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 230). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; « 231). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)-метилморфолин; з с 232) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин ; . 233). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; и?» 234). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 235) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)-метилморфолин; 236) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; їх 237). 2-(К)-(1-(К)-(З-метил)фенилозтокси)-3-(5)фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 238). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
Ш- 239) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)-метилморфолин; 2) 240) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 241). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; ік 242). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; "М 243) 2-(5)-(3-метил)-бензилокси-3-(5)-фениліа-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 244) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 245). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 246). 2-(К)-(1-(К)-(3З3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 247) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенилморфолин;
Ф) 248) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; ка 249). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилотокси)-3-(5)-фенилморфолин; 250). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; во 251). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 252) 2-(5)-(3-бром)бензилокси- -(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 253). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 254). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-)4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 255) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н ,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 65 256). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 257). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 259) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 260). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-3-имидизоло)метил)-морфолин; 261). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 262). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром). фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 263). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 264). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 70 265). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 266). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин; 267). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)-метилморфолин; 268). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 269). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 279). 2-(Кк)-(1-(К)-(3-бромо)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 271) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 272) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 273). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; 274). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(4)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 275) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 276) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин;. 277). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 278). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 279) 2-(57)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенилморфолин; сч 280). 2-(57)-(3-хлор)бензилотокси-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 281). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилотокси)-3-(5)-фенилморфолин; і) 282). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенилморфолин; 283). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4триазоло)метил)-морфолин; 284). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; М зо 285). 2-(К)-(1-(К)-(3З-хлор)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 286). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; Ме 287). 2-(5)-(хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; с 288). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-)5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-сриазоло)метил)-морфолин; 289). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; - зво 290) - 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 291). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 292). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 293). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; « 294). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-(оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; шщ с 295). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-имидазоло)-метилморфолин; й 296). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин; «» 297). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 298). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор) фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 299). 2-(5)-(3З-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)-метилморфолин; «їз» 300). 2-(5)-(3З-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 301). 2-(К)-(1-(К.)-(3-хлор)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
Ше 302). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
Ге) 303). 2-(5)-(3З-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)-метилморфолин; со 50 304). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразолодуметилморфолин; 305). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)думетилморфолин; "І 306). 2-(К)-(1-(К)-(3З-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразолодуметилморфолин; 307). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 308). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 309). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 310). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; іФ) 311) 2-(5)-(З-трифторметил) бензилокси-3-(5)-фенилморфолин; ко 312) 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 313). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенилморфолин; во 314). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 315). 2-(5)-(З3-трифторфенил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 316). 2-(5)-(З3-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 317). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 318). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 65 319)2-(5)-(З3-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3- (5-оксо)-1Н/4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 322) 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н-4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морф олин; 323). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 70 324). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазол)метил)-морфолин; 325). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 326) 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 327). 2-(5)-(З3-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(-2-имидазоло)метил-морфолин; 328). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 329). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 330). 2-(К)-(1-(К)-(З-ттрифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(-(2-имидазоло)метилморфолин; 331). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 332). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 333). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 334). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилфорфолин; 335). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 336). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразолодуметилморфолин; 337). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(3)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; сч 338). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 339). 2-(5)-(З3-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; і) 340). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 341). 2-(К)-(1-(К)-(З-ттрифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 342) ї- зо 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-илуметилморфолин; 343) 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенилморфолин; Ме 344) 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; с 345). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилотокси)-3-(5)-фенилморфолин; 346). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор-фенилморфолин; ї- 347). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; «Е 348). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 349). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 350). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилотокси)-3-(3)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 351). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н ,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; « 352). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; з с 353). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 354) ; » 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 355). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 356). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; їх 357). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 358). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
Ш- 359) 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--2-имидазо-ло)уметилморфолин; 2) 360). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 361). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин; ік 362). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин; "М 363) 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--4-имидазо-ло)уметилморфолин; 364). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 365). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 366). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 367). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин;
Ф) 368). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолино); ка 369). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)дметилморфолин; 370). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; во 371). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 372). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 373). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 374). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)уфенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 375). 4--4--имидазоло)метил)-2-(3-трет-бутил)-5-(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолин; 65 376). 2-(К)-(2,5-бис(трифторметил)бензоилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензилморфолин; 377). 2-(К)-(1-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтенилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензилморфолин;
378). 2-К-(1-(К)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-морфолин; 2-(К)-(1-(Кк)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил- морфолин; 380) 2-(К)-(1-(К)-(2,5-трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 381) 2-(К)-(1-(Кк)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морф 7/0 лин; 382). 2-(К)-(1-(К)-(3-(тиометил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-морфолин; 383). 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 384). 2-(К)-(1-(К)-3--тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метиорфолин; 385). 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 386). 2-(К)-(1-(К)-3-(тиометил)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 387) 2-(К)-(1-(К)-(3-"тиометил-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)- морфолин; 388) 2(К)-(1-(К)-(3-(тиометил-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 389) 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометил-5-"трифторметил)фенил)-зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфо лин; 390). 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; сч 391) 2-(К)-(1-(К)-(2,2-диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2 і) «А4-триазоло)метил)-морфолин; 392) 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло) М зо 7метил)-морфолин; 393) Ме 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имид с азоло)метил)-морфолин; 394). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; ї- 395) «І 2-(К)-(1-(К)-(3,5-диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 396). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 397). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 398. 2-(К)-(1-(К)-(3-фтор)-5-«трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-морфолин; « 399) в с 2-(К)-(1-(К)-(3-«(фторфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)мет ил)-морфолин; :з» 400) 2-(К)-(1-(К)-(3-«фторфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метиморфолин; 401) їх 2-(К)-(1-(К)-(3-«фторфенил)-5-(трифторметил)зтокси-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-мор фолин;
Ш- 402). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-"трифторметил)фенил)-зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-морфолин; оо 403) во 0 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлорфенил)-5-(трифторметил)зтокси)--(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)мети ік л)-морфолино;
І 404) 2-(К)-(1-(К)-(3--хлорфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил,-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфоли н; 405)2-(К)-(1-(К)-(3--хлорфенил)--5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)ме тил)-морфолин;
Ф) 406). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)рфенилморфолин; ка 407) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н-4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфоли бо в 408). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 409) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 410). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилмочевина; 411) б5 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-мор фолин;
2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
413)
й 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин;
414). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин;
415) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морф
7/0 лин;
416) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
417) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин;
418). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин;
419) 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-мор фолин;
420)
20. 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
421) 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин;
422). 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин;
423)
дво 2(0К)-(14(К)-(3-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфо о лин;
424). 2-(К)-(1-(К)-(3-"изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
425) 2-(К)-(1-(К)-(3-"изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; М зо 426). 2-(К)-(1-(К)-(З-изопропокси)-5-«(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; Ф
427) 2-(К)-(1-(К)-(3-«изопропокси)-5-«(трифторметил)фенил)-зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триа с золо)метил)-морфолин;
428) ї-
2-(К)-(1-(К)-(3-"изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)-зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-м «Е орфолин;
429) 2-(К)-(1-(К)-(3-«изопропокси)-5-«(трифторметил)фенил)-зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)м етил-морфолин; «
430). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«'изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; з
431)
с 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)мети ;» л)-морфолин; 432) 45. 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; ї5» 433) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-мор - фолин; 2) 434). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 435) ік 20 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)мети "М л)-морфолин;
436) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
437)
о 59 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-мор фолин; ка 438). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 439) во 0 2- -(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-м орфолин;
440) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
441)
в5 2 -(«К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин
442). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло) -метил)-морфолин; 444) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-трифторметил)фенил)зтокси-3-(5)-4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфоли н; 445) 70 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)- морфолин; 446). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 447) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил) 7/5 7" Мморфолин; 448) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 449) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфо лин; 7 450). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 451) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)-фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил )-морфолин; сч 452) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)-зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; і) 453) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфо лин; - зо 454). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; Ф 455) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазол с о)метил)-морфолин; 456) - 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)-зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-мо «Е рфолин; 457) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-2-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)мети л)-морфолин; « 458). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; з 459) ін 2-(К)-1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло ; » )-метил)-морфолин; 460) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-мор їз фолин; 461)
Ш- 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)мети
Га л)-морфолин; 462). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-морфолин; ї-о 463) "М 2-(К)-1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 464). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 465) во 2(0К)-(1-(К)-3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 466). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; (Ф, 467) ка 2-(К)-(1-(К)-(3,5-дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин во 468). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 469) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 470). 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(0)-(4-фтор)фенилморфолин; 471)2-(Е)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 65 472). 2-(К)-1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 473). 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин;
474). 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 476). 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-фтор)нафтил))зтокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,14-триазоло)метил)-морфолин; 477) 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-фтор)нафтил))-зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 478). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-морфолин; 479) 70. 2-(К)-(1-(К)-(1-3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н-4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин 480). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 481) 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 482). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 483) 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин 484). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 485) 7 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 486). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 487) 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфоли сч н; що 488). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; і) 489) 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 490). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)рфенилморфолин; М 491) 7 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"'трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)- б» морфолин; с 492) 2-(К)-(1-(К)-(1-(З-трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; ї- 493) з 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"трифторметил)нафтил))-зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфо З лин; 494) 2-(К)-(1-(К)-(3-"-тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 495) « 40. 2-(К)-(1-(К)-(3-(тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфоли з н; ін 496). 2-(К)-(1-(К)-(3-"-тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; :з» 497) 2-(К)-(1-(К)-(3-" тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 498). 2-(К)-(1-(К)-(3-(тиометил)-5-«трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; ї5» 499) 2-(К)-(1-(К)-(3-"тиометил)-5-трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло
Ш- )метил)-морфолин; оо 500) со во 0 2(К)-(1-(К)-(3-(тиометил)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-мор фолин;
І 501) 2-(К)-(1-(К)-(3-"'тиометил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)мети л)-морфолин; 5Б 502) о 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 503) ка 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 60 504) 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-т риазоло)метил)-морфолин; 505) 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо- 65 1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 506). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-4-фтор)фенилморфолин;
2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н,1,2,4-триазоло)метил)-морфо лин; 508). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 509) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 510) 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 511). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 70 512). 2-(К)-(1-(К)-(Фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 513). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 514) 2-(К)-1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 515). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 516). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 517). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 518). 2-(К)-1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 519). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 520). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 521). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 522). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)ренилморфолин; 523) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 524). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 525). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; сч 526). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 527). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; і) 528). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-2-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 529). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 530). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-(фтор)фенил-морфолин; М 531) що 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-(фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; Ме 532). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; с 533). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 534). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенилморфолин; ї- 535) « з 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил) -морфолин; 536) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; « 537) - с 7 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазол)метил)-морфо лин; ;» 538). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дифтор)фенилморфолин; 539) 2()-И -(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дифтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)ме їх тил)-морфолин; 540)
Ш- 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-дифтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; оо 541) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дифтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-м ік орфолин; "М 542). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенилморфолин; 543) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,3-триазоло)ме дв тил)-морфолин; 544) (Ф, 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенил-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; ка 545) 2-(К)-1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-мо рфолин; 70 546). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)фенилморфолин; 547) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)м етил)-морфолин; 65 548) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфол ин; 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-м орфолин; 550). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-3,4-метилендиоксифенилморфолин, 551) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-,3,4-метилендиоксифенил-4-(3-(5-оксо-1Н4Н-1,2,4-триаз оло)метил)-морфолин; 70 552) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-())-3,4-метилендиоксифенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-мо рфолин; 553) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-3,4-метилендиоксифенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)мет 7/5 Мл)-морфолин; 554). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)-морфолин; 555) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-мор фолин; 556) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 557) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; фолин; с 558) 2-(К)-(1-(К)-(3-«фторфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; і) 559) 2-(К)-(1-(К)-(3--фторфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 960). 2-(К)-(1-(Кк)-(3-(хлорфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; кА 561) 2-(К)-(1-(К)-(3--хлорфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; Ме 562). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; с 563). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 564). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; ї- 565). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; «Е 566). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 567). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 568). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 569). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; « 570). 2-(К)-(1-(К)-(3--(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; з с 571). 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 572) ; » 2-(К)-(1-(К)-(З-изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3--1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-мор фолин; 573) їх 2-(К)-(1-(К)-(3-«изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-мор фолин;
Ш- 574) 2) 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)-5-изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3--1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 575) ік 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)-5-«'изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин;
І 576) 2-(К)-1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3--1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 577) во 2(0К)-А(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 578)
Ф) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; ка 579) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 580) 60 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3--1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфол ин; 581) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфол бб МН; 582). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-5-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3--1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфрлин; 585) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 586) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)3-(5)-фенил-4-(3--1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морф 7/0 лин; 587) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морф олин; 588) у5. 2(К)-1 -(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морф олин; 589) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морф олин; 590). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3--1Н,4Н-1,2,4-сриазоло)метил)-морфолин; 591). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 592). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 593). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 594). 2-(К)-(1-(К)-(1-нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; с 595). 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; о 596). 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-(фтор)нафтил)зтокси))-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 597). 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; 598). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-тразоло)метил)-морфолин; 599). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфолин; ча 600). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; 601). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3,-имидазоло)метил)-морфолин; іа и их фармацевтически приемлемьсе соли. со
Характернье примерь урименясмой здесь номенклатурь! дань! ниже: Кк «
СН, « що) -
С з М с н- Е о НМ Мн чу о о; 439) о 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-(фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)- "І морфолин;
Ф) іме) 60 б5
СНУ
СН, сна й Ко) о -- Е
НМ. МН
МІЯ
6) 449) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)-морфо
ЛИН;
Е
СН, с
Е о
С
М я - - Фо
Мет Е Фо
МА МН Кк 468). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин. «Е
ТЕСТ НА АНТАГОНИЗМ В ОТНОШЕНИИЙ ТАХИКИНИНА
Соединение зтого изобретения используются для подавления тахикининов, в частности, вещества Р и нейрокинина А, при лечений желудочно-кишечньїх заболеваний, заболеваний центральной нервной системьі, воспалительньїх заболеваний, боли или мигрени и астмьї у млекопитающих, нуждающихся в подобном лечении. « 70 Такая активность может бьіть показана в следующих исследованиях: в с А. Зкспрессия рецептора в СО . Для временной зкспрессии клонированного рецептора нейрокинина-ї человека в СО кКДНК для рецептора и?» (ККІК) человека клонировали в зкспрессирующий вектор рСОМУО, полученньй из рСОМ8 (іпмийгодеп) встрайванием гена устойчивости к ампициллину (нуклеотидь! 1973-2964 из Віцезсгірі ЗК) в сайт рзЗас 11.
Трансфекцию 2Омкг плазмидной ДНК в 1Омлн клеток СО5 получали злектропорацией в 800мкл буфера для їх трансфекции (135мМ Масі, 1,2мМ Сасі», 1,2мМ Мосі», 2,4ММ КоНРО,), 0,6бмММ КНоРО»), 10ММ глюкоза, 10ММ
НЕРЕЗ рН 74) при 2608 и 950мкФ с применением ІВІ депегаррег (ІВІ, Мем Намеп, СТ). Зти клетки инкубировали ш- в 1095 плодной телячьей сьіворотке, 2ММ глутамина, 100Е/мл пенициллина-стрептомицина и 9095 среде ДМЕМ
Га (СІВСО, адгапа Ізіапа, МУ) в 595 СО» при 37"С в течение З дней перед анализом связьівания.
В. Стабильная зкспрессия в СНО ік Для получения стабильной клеточной линии, зкспрессирующий клонированньй МКІК человека кКДНнК "М субклонировали в вектор рРКССММУ (іпуйгодеп). Трансфекцию 20мкг плазмидной ДНК в клетки СНО вьіполняли злектропорацией в 800мкл буфера для трансфекции с добавлением 0,625мг/мл ДНК спермь! сельди при ЗО0ОВ и 950мкФ с применением ІВІ депегаррег (ІВІ). Трансфицированнье клетки инкубировали в СНО среде /1090 ов плодная телячья сьіворотка, 100Е/мл пенициллин-стрептомицин, 2мММ глутамин, 1/500 гипоксантин-тимидин (АТСС), 90965 среда ІМОМ (КН Віозсіепсез, І епеха, КБ), 0,7мг/мл С418 (СІВСО)У в 5956 СО» при 37"С, пока (Ф, колоний не становились видимьми. Каждую колонию вьіделяли и размножали. Клон клеток с наивьісшим ка количеством МКІК человека отбирали для дальнейших применених, таких как скрининг лекарственньїх средств.
С. Протокол теста с применением СО5 и СНО во Анализ связьшвания МКІК человека, зкспрессируемого клетками СО5 или СНО, основан на применений 725І-вещества Р (125| - п, из Юиропі, Вовіоп, МА) в качестве радиоактивного меченого лиганда, которьій конкурирует с немеченньім веществом Р или любьїм другим лигандом за связьншание с МКІК человека.
Монослойнье клеточнье культурі СОЗ или СНО диссоциировали неферментативньм раствором (Зресіаїйу
Меаіа, І амаПеце, М), и ресуспендировали в подходящем растворе буфера для связьввания (50мМ Трис рН 7,5, 65 5ММ Мпсі, 150ММ Масі, 0,б4мг/мл бацитрацин, 0,004мг/мл лейпептин, 0,2мг/мл ВЗА, 0,01МмМ фосфорамидон) таким образом, чтобьі 200мкл зтой клеточной суспензий дали увеличение приблизительно до 1000б0имп/мин.
удельного связьивания (71292 - Р (приблизительно 50000-200000 клеток). В тесте связьвания 200мкл клеток добавляли к пробирке, содержащей 20мкл 1,5 - 2,5нМ 725 - Р и 20мкл немеченого вещества Р или другого тестируемого соединения. Пробирки инкубировали при 4"С или при комнатной температуре в течение 1 часа с осторожньм качанием. Связавшуюся радиоактивность отделяли от несвязавшейся радиоактивности при помощи фильтра Ст/С (Вгапаеі), дайнегзриго, МО), которне предварительно смачивали 0,195 полизтиленимином). Фильтр промьівали Змл промьівного буфера (50мМ Трис рН 7,5, 5мМ Мписі», 150мМ Масі) три раза и радисактивность фильтра определяли при помощи у-счетчика.
Активацию фосфолипазь! с МКІК можно измерить также в клетках СНО, зкспрессирующих МКІК человека, 70 путем определения накопления инозитмонофосфата, которьій является продуктом деградации ІР з. Клетки СНО вьісевали в 12-луночньій планшет при 250000 клеток на лунку. После инкубирования в среде для СНО в течение 4 дней клетки загружались 0,025мкКи/мл ЗН-мисоинозита инкубированиєм в течение ночи. Внеклеточную радисактивность удаляли промьіванием солевьім раствором с фосфатньїм буфером. Г ІСІ добавляли к лунке при конечной концентрации 0,1мММ с тест-соединением или без него и инкубирование продолжали при 377С в 72 течение 15 минут. Вещество Р добавляли к лунке при конечной концентрации О0,3нМ для активации МКІК. человека. После 30 минут инкубирования при 377"С среду удаляли и добавляют 0,їн НСІ. Каждую лунку обрабатьмвают ультразвуком при 47С и зкстрагируют смесью СНеіз/метанол (1:11). Водную фазу наносят на ионообменную колонку на тїмл. Ооуех АС ІХ8. Колонку промьівают 0,їн муравьиной кислотой с последующей промьівкой 0,025М формиатом аммония - О0,їн муравьиной кислотой. Инозитолмонофосфат злюируют 0,22М формиатом аммония/0,1н муравьиной кислотой и определяют количественно путем измерения радисактивности при помощи бета-счетчика.
Активность настоящих соединений можно также продемонстрировать тестом, описанньм | еї, еї аї., Вгікізп
У.Ріагтасої., 105, 261-262 (1992).
Соединения по настоящему изобретению используются для предотвращения и лечения широкого с разнообразия клинических состояний, которне характеризуются присутствием избьтка тахикинина, в частности, о активности вещества Р. Зти состояния могут включать в себя нарушения центральной нервной системь!, такие как тревога, депрессия, психоз и шизофрения; зпилепсию; нейродегенеративнье расстройства, такие как деменция, в том числе старческое слабоумие типа болезни Альцгеймера, болезнь Альцгеймера и синдром
Дауна; димиєлинизирующие заболевания, такие как множественньй склероз (МУ) и боковой амиотрофический (її склероз (болезнь Шарко) (АІ5; болезнь І оси депйгід'з дізеазе), и другие нейропатологические нарушения, такие Ф как периферическая невропатия, например, связанная со СПИДОоОм невропатия, диабетическая невропатия, вьізванная химиотерапией невропатия, и постгерпетическая и другие невралгии; мелкоклеточнье карциномь, і такие как мелкоклеточньій рак легкого; респираторнье заболевания, в частности, связаннье с секрецией їм избьіточного количества слизи, такие как хроническое закупоривающее заболевание дьхательньїх путей,
Зо бронхопневмония, хронический бронхит, диффузньй панбронхит, змфизема, муковисцидоз, астма и « бронхоспазм; заболевание дьїхательньїх путей, модулируемое нейрогенньм воспалением; ларингофарингит; бронхозктаз; кониоз; коклюш; легочньій туберкулез; заболевания, связаннье с пониженньіми секрециями желез, в том числе слезоотделение, такое как синдром Шегрена (ксеродерматоз, сухой кератоконьюктивит), « гиперлипопротеинемии У, и У, гемохроматоз, саркоидоз или амилоидоз; ирит; воспалительнье заболевания, такие как заболевания пищеварительного тракта, воспалительноеє заболевание кишечника, псориаз, фиброзит, в) с воспаление глаз, остеоартрит, ревматоидньій артрит, зуд и солнечная зритема; гепатит; аллергии, такие как "» зкзема и ринит; гиперчувствительность, такая как аллергия к сумаху укореняющемуся; глазнье болезни, такие " как коньюктивит, весенний коньюктивит, синдром сухого глаза и т.п.; глазнье состояния, связанньюе с пролиферацией клеток, такие как пролиферативная витреоретинопатия; кожнье болезни, такие как контактньй дерматит, атопический дерматит, крапивница и другие зкзематоиднье дерматить!»; связанньій с гемодиализом ве зуд; красньій плоский лишай; отек, такой как отек, вьізьіваемьїй тепловьім повреждением; нарушения, связаннье -1 с привьіканием, такие как алкоголизм; психические болезни, в частности тревога и депрессия; связанньюе со стрессом соматические нарушения; рефлекторно-симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром; і дистимические расстройства; тенальгия, сопровождаемая гиперлипидемией; постоперационная неврома, в со 20 частности, при мастзктомии; вестибулит наружньх женских половьїх органов; неблагоприятнье иммунологические реакции, такие как отторжение трансплантированньїх тканей и нарушения, связанньюе с "М усилением или супрессией иммунного ответа, такие как системная волчанка (зритематоз); желудочно-кишечнье расстройства (І) и заболевания (І тракта, такие как нарушения, связаннье с нейронной регуляцией внутренних органов, такие как язвенньій колит, болезнь Крона, синдром слизистого колита, тошнота и рвота, в 22 том числе, острая, задержанная, послеоперационная рвота, рвота поздней фазьі и повторяющаяся рвота, такая
Ге) как рвота или тошнота, вьізьіваемая, например, химиотерапией, радиацией (облучением), мигренью, токсинами, такими как метаболические или микробнье токсинь),, вирусньми или бактериальньми инфекциями, о беременностью, нарушением вестибулярного аппарата, движением, механической стимуляцией, закупоркой желудочно-кишечного тракта, пониженной сократительной способностью желудочно-кишечного тракта, болью 60 внутренних органов, психологическим стрессом или расстройством, большой вьсотой над уровнем моря, невесомостью, описидньіми аналгетиками, интоксикацией, происходящей, например, вследствие потребления алкоголя, и изменением внутричерепного давления, в частности, например, индуцированная лекарственньім средством или облучением рвота или послеоперационная тошнота и рвота; нарушения функции мочевого пузьіря, такие как цистит, гиперрефлексия мьішШцьі-сжимателя мочевого пузьіря и недержание; фибрознье и бо коллагеновьсе болезни, такие как склеродермия и фасциолез; нарушения тока крови, вьізьніваемье расширением сосудов, и связаннье с сужением сосудов заболевания, такие как ангина, мигрень и болезнь Кеупаца; и боль или восприятие боли, например, хроническая боль или боль, связанная с каким-либо из описанньїх вьіше состояний, в частности, передача боли при мигрени, или такая боль, как головная боль, зубная боль, боль при раке, боли в спине и поверхностная боль при замораживании, ожоге, опоясьвающем лишае или диабетической Невропатии. Таким образом, зти соединения можно легко адаптировать для терапевтического применения для лечения физиологических нарушений, связанньїх с избьіточньмм стимулированием рецепторов тахикинина, в частности, нейрокинина-1-, и в качестве антагонистов нейрокинина-1- в регуляции и/или лечениий любого из описанньїх вьіше клинических состояний в млекопитающих, в том числе в человеке.
Соединения по настоящему изобретению являются также ценньіми при лечений сочетаний указанньїх вбіше 7/0 сСостояний, в частности, при лечений совместно послеоперационной боли и послеоперационной тошноть! и рвоть!.
Соединения по настоящему изобретению особенно полезньі при лечении тошноть или рвоть, в том числе, острой, продолжительной, послеоперационной рвоть!, рвоть! поздней фазьі операции и повторяющейся рвоть, такой как рвота и тошнота, вьізьіваемье, например, химиотерапией, облучением, хирургией, мигренью, /5 токсинами, такими как метаболические или микробнье токсиньі, вирусньіми или бактериальньмми инфекциями, беременностью, нарушениями вестибулярного аппарата, движением, механическим стимулированием, запором желудочно-кишечного тракта, пониженной сократительной способностью желудочно-кишечного тракта, болью внутренних органов, психологическим стрессом или расстройством, большой вьсотой над уровнем моря, невесомостью, описидньми аналгетиками, интоксикацией, происходящей, например, из-за употребления 2о алкоголя, и изменениями во внутричерепном давлений. Такое соединение особенно ценно при лечений рвоть, вьізьшаемой противоопухолевьми (цитотоксическими) агентами, в том числе теми, которье обьічно применяются в раковой химиотерапии.
Примерь! таких химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агентьї, например, ипритнье мази, зтилениминовье соединения, алкилсульфонать! и другие соединения с алкилирующим действием, такие как с г Нитромочевинь, цисплатина и дакарбазин; антиметаболить), например, фолиевую.кислоту, пуриновье или пиримидиновь е антагонистьі; ингибиторьії митоза, такие как винкаалкалоидьі и /производнье і) подофиллотоксина; и цитотоксические антибиотики.
Конкретнье примерь! химиотерапевтических агентов описаньї, например, 0.93. 5іемага. "Маизеа апа Мотійіпа:
Кесепі Кезеагсі апа Сіїпісаї Адумапсев", Едз. 9. КиспагсгукК, еї аі, СКС Ргезз Іпс., Воса Кап, Ріогіда, ОБА М зо (1991), рр. 177 - 203, в частности, стр. 188.. Обьічнье химиотерапевтические агентьї включают цисплатину, дакарбазин (ОТІС), дактиномицин, мехлорзтамин (пігодеп тизіага) стрептозоцин, циклофосфамид, кармустин Ме (ВСМУ), ломустин (ССМІ), доксорубицин (адриамицин), даунорубицин, прокарбазин, митомицин, цитарабин, с зтопозид, метотрексат, 5-фторурацил, винбластин, винкристин, блеомицин и хлорамбуцил /кК. 9. дгайПа, еї аї.,
Сапсег Тгеаітепі Керогі 68(1), 163 - 172 (1984У/. ї-
Соединения по настоящему изобретению используются также при лечении рвоть, вьізьіваемой радиацией, в «г том числе лучевой терапией, например, при лечении рака, или лучевой болезнью, и при лечений послеоперационной тошноть и рвоть.
Соединения данного изобретения используются также для профилактики или лечения заболеваний центральной нервной системьі, таких как тревога, психоз и шизофрения; нейродегенеративньїх заболеваний, « таких как старческое слабоумие типа Альцгеймера, болезнь Альцгеймера и синдром Дауна; респираторньх 7-3) с заболеваний, в частности, связанньїх с избьіточнь!мМ вьіделением слизи, таких как хроническое закупоривание дьїхательньїх путей, бронхопневмания, хронический бронхит, муковисцидоз и астма и бронхоспазм; ;» воспалительньїх заболеваний, таких как воспалительное заболевание пищевариательного тракта, остеоартрит и ревматоидньй артрит; неблагоприятньїх иммунологических реакций, такий как отторжение трансплантированньїх тканей; желудочно-кишечньїх (51) заболеваний и заболеваний 1 тракта, таких как ї5» нарушения, связаннье с нейронной регуляцией внутренних органов, таких как язвенньїй колит, болезнь Крона и недержание; нарушений кровотока, вьізьіваемьїх вазодилатацией (расширением сосудов); боли или восприятия ш- боли, например, связанной или сопровождающей любое из предшествующих состояний, или передачи боли при оо мигрени (как в профилактике, так и в лечениий острого приступа).
В качестве блокирующих кальциевье каналь! агентов соединения по данному изобретению используются і, для профилактики или лечения клинических состояний, которне положительно зависят от ингибирования
І переноса ийонов кальция через плазменнье мембрань! клеток. Они включают в себя заболевания и нарушения сердца и сосудистой системьї, такие стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия сердца, сердечная гипертрофия, сердечньій вазоспазм (сужение кровеносньїх сосудов), гипертония, цереброваскулярньй спазм и другие боб ийшемические заболевания. Кроме того, зти соединения способньі понижать повьішенное внутриглазное давление при местном введений в глаз с повьішенньм давлением в виде раствора в подходящем глазном (Ф, носителе. Также зти соединения могут бьіть полезньі для снятия устойчивости к различньмм лекарственньім ка средствам в опухолевьх клетках путем усиления зффективности химиотерапевтических агентов. Кроме того, зти соединения могут бьіть активньіми при блокированийи кальциевьїх каналов в мембранах мозга насекомьх и, бор следовательно, могут использоваться в качестве инсектицидов.
Соединения по настоящему изобретению особенно полезньі при лечениий боли или восприятия боли и/или воспаления и связанньїх с ним нарушений, таких как невропатия и вьізьіваегмая химиотерапией невропатия; посттерапевтические и другие невралгии; астма; остеоартрит; ревматоидньій артрит; и, особенно, мигрень.
Соединения по настоящему изобретению применимь также, в частности, при лечении заболеваний, 65 Характеризующихся нейрогенной секрецией слизи, в частности, муковисцидоза.
Для лечения клинических состояний, указанньїх вьіше, соединения по данному изобретению могут бьть использованьі в виде композиций, таких как таблетки, капсульь или зликсирьії для перорального введения, суппозиторий для ректального введения, стерильнье растворьі или суспензий для парентерального или внутримьішечного введения и т.п.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно использовать в виде фармацевтического препарата, например, в твердой, полутвердой или жидкой форме, которьій содержит одно или более соединений по данному изобретению в качестве активного ингредиєнта в смеси с органическим или неорганическим носителем или наполнителем, пригодньім для наружного, тонкокишечного или парентерального введения. Активньій ингредиент может бьіть в смеси, например, с обьічньіми нетоксичньми, фармацевтически 7/0 приєемлемьми носителями для таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, растворов, змульсий, суспензий и любой иной формьї, пригодной для использования. Могут бьіть использовань! такие носители, как вода, глюкоза, лактоза, аравийская камедь, желатин, маннит, крахмальная паста, трисиликат магния, тальк, кукурузньй крахмал, кератин, коллоидньій диоксид кремния, картофельньй крахмал, мочевина и другие носители, пригоднье для использования при получений препаратов в твердой, полутвердой или жидкой форме, и, кроме у5 лого, могут бьть использованьі вспомогательнье стабилизирующиє, загущающие и подкрашивающиє и ароматизаторь. Активноє целевоє соєдинениє включают в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для получения желаемого воздействия на процесс или состояние заболевания.
Для приготовления твердой композиции, такой как таблетки, основной активньій ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например, с обьічньми таблетирующими ингредиентами, такими как кукурузньй 2о крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальций-фосфат или камеди, и другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, с образованием твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соєдинения по данному изобретению или его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли. При применениий к зтим предварительньм композициям понятие "гомогеннье" подразумеваєт, что композиция может бьіть легко разделена на равнье зффективнье сч ов стандартнье дозь), такие как таблетки, пилюли и капсуль Зто твердая предварительная готовая форма композиции разделяєтся затем на стандартнье дозьі описанного вьіше типа, содержащиє от 0,1 до і) приблизительно 500мг активного ингредиента по данному изобретению. Таблетки или пилюли зтой новой композиции могут бьть покрьїтьь или составленьь иньім образом для создания лекарственной формьї, позволяющей достичь пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать їм- зо Компонент внутренней части и компонент наружной части лекарственной формь, причем последний присутствует в виде оболочки на первом. Зти два компонента могут бьіть разделеньі знтеросолюбильньм 9 слоем, которьій служит для предотвращения разрушения в желудке и позволяєт внутреннему компоненту со проходить в интактном виде в двенадцатиперстную кишку или задерживать вьісвобождениє. Для таких знтеросолюбильньх слоев или покрьітий можно применять разнообразнье материаль!, включающиє в себя ряд
Зв полимерньх кислот и смесей полимерньх кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловьй спирт и ацетат «у целлюлозьі.
Жидкие формьиї, в состав которьїх входят новьіе соєдинения по настоящему изобретению, для перорального введения или введения посредством иньекции, включают в себя водньійй раствор, подходящим образом ароматизированньсе сиропьї, воднье или маслянье суспензии и змульсий с приемлемь!ми маслами, такими как « 70 масло семян хлопчатника, кунжутное масло, кокосовое или арахисовоеє масло, или с солюбилизирующим или ПУ с змульгирующим агентом, пригодньм для внутривенного применения, а также зликсирь и подобнье фармацевтическиє носители. Подходящими диспергирующими или суспендирующими агентами для водньх ;» суспензий являются синтетические и природнье камеди, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают в себя растворьі и суспензии в фармацевтически їх приємлемьх водньїх или органических растворителях или их смесях, и порошки. Жидкиеє или твердье композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемье наполнители, указаннье вьіше. ш- Предпочтительно, зти композиции вводят пероральньм или носовьм респираторньм путем для местного или со общего действия. Композиции в предпочтительно стерильньїх фармацевтически приємлемьїх растворителях 5р Могут бьіть распьілень! при помощи инертньх газов. Распьіленнье растворь! могут вдьїхаться непосредственно і, из распьіляющего устройства или распьіляющее устройство может бьіть присоединено к лицевой маске, тенту «М или интермиттирующей машине для вдьхания с положительньм давлением. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка могут вводиться, предпочтительно, перорально или назально, из устройства, которье подают готовую форму подходящим образом.
Для лечения клинических состояний или заболеваний, указанньх вьше, соєдинения по данному изобретению могут вводиться перорально, наружно, парентерально, путем ингаляции спрея или ректально в (Ф, виде стандартньх дозированньх готовьїх форм, содержащих общепринтье нетоксичнье фармацевтически ко приемлемье носители, добавки и наполнители. Термин "парентеральньй" в применений здесь включаєт в себя подкожньсе иньекции, внутривеннье, внутримьішечньєе, внутригрудиннье иньекции или инфузионнье способнь. во Для лечения некоторьїх состояний может бьть желательньм применение соєдинения по данному изобретению в сочетании с другим фармакологически активньім агентом. Например, соеєдинениеє по данному изобретению может бьіть вместе с другим терапевтическим агентом в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования при ооблегчении рвоть. Такие комбинированнье препарать! могут бьіть, например, в форме двойной упаковки. Предпочтительная комбинация б5 Содержит соединения по данному изобретению с химиотерапевтическим агентом, таким как алкилирующий агент, антиметаболит, ингибитор митоза или цитотоксический антибиотик, как описано вьіше. В целом, пригоднь -А1-
для применения в таких комбинациях доступнье в настоящее время лекарственнье формь! известньх терапевтических агентов.
Подобньім образом, для лечения респираторньїх заболеваний, таких как астма, соединение по данному изобретению можно применять в соединениий с о бронхолитическим средством, таким как агонист р»-адренергического рецептора или антагонист тахикинина, которьій действует на уровне рецепторов нейрокинина-2. Также, для лечения состояний, которье требуют антагонизма в отношений как нейрокинина-1, так и нейрокинина-2, в том числе нарушений, связанньїх с сужением бронхов и/или с транссудацией плазмь! в дьїхательньх путях, таких как астма, хронический бронхит, заболевание дьїхательньїх путей или муковисцидоз, 70 соединение по данному изобретению можно применять в сочетании с антагонистом тахикинина, действующим на рецепторьі нейрокинина-2, или с антагонистом рецептора тахикинина, которьій действует как на рецептор нейрокинина-1, так и на рецептор нейрокинина-2. Подобнье образом, для предотвращения или лечения рвоть соединение по данному изобретению можно применять в сочетании с другими противорвотньіми средствами, особенно с антагонистами рецептора 5НТз, такими как ондастерон, гранистерон, тропистерон, декадрон и 75 затистерон. Также, для предотвращения или лечения мигрени соединение по данному изобретению можно применять в сочетаниий с другими средствами против мигрени, такими как зрготаминь! или агонисть! 5НТ 1, в частности, суматриптан. Подобньім образом, для лечения поведенческой гипералгезии соединение по данному изобретению можно применять в сочетаний с антагонистом М-метил-О-аспартата (ММОА), таким как дизосильпин. Для предотвращения или лечения воспалительньх состояний в нижних мочевьх путях, в го частности, цистита, соединение по данному изобретению можно о применять ов сочетаний с противовоспалительньмм средством, таким как антагонист рецептора брадикинина. Соединение по данному изобретению и другой фармакологически активньій агент можно вводить больному одновременно, последовательно или в комбинации.
Соединения по данному изобретению можно вводить больньім (животньїм и человеку), нуждающимся в Га гр; таком лечении, в дозах, обеспечивающих оптимальную фармацевтическую зффективность. Понятно, что зта доза, требующаяся для использования в любом конкретном применений, будет меняться от больного к і9) больному не только в зависимости от конкретньїх вьібранньїх соединения или композиции, но также в зависимости от способа введения, характера состояния, которое требует лечения, возраста и состояния больного, параллельного лечения лекарственньми средствами или специальньїх режимов питания, рч- соблюдаемьх затем больньм, и других факторов, что понятно специалистам в зтой области, причем окончательно подходящие дозь! будет определять лечащий врач. б
При лечений состояния, связанного с избьітком тахикининов, подходящим уровнем дозь! будут, обьічно, со приблизительно 0,001-5Омг на кг веса тела больного в день, причем зту дозу можно вводить в виде однократной дозьі или в виде разделенньїх множественньїх доз. Предпочтительно, уровень дозьї будет, приблизительно, 0,01 - з5 - 25Мг/кг в день; более предпочтительно, приблизительно 0,05 - 1Омг/кс в день. Например, при лечений «І состояний, включающих в себя нейротрансмиссию болевьх ощущений, подходящим уровнем доз будут приблизительно 0,001 - 25мг/кг в день, предпочтительно, приблизительно 0,05 - 1Омг/кг в день и, в частности, приблизительно 0,1 - бмг/кг в день. Соединение можно вводить при режиме приема 1 - 4 раз в сутки, « предпочтительно, один или два раза в сутки. При лечений рвотьії с применением иньекций, подходящим уровнем доз является, приблизительно, 0,001 - 10мг/кг в день, предпочтительно, приблизительно 0,005 - 5мг/кг - с в день. Соеєдинение можно вводить при режиме введения 1 - 4-раз в сутки, предпочтительно, 1 или 2 раза в ц сутки. "» Некоторье способьії получения соединений зтого изобретения иллюстрируются в следующих Схемах и
Примерах, в которьх ВК", 2, ВУ, В", В, 5 в", 8, ВУ, во, в, в? и ВЗ имеют указанньєе вьіше значения.
Аббревиатурьі, применяемьсе в схемах и примерах т» в. ве 0000000
Ф
ФУ тя о з 9 вв
ЕПСАС 1-зтил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид
Раториети! 0 карбобензилокси (бензилокси-карбонил) трет-бутоксикарбонил
ЕАВ-М5 |масс-спектрометрия с бомбардировкой бьістрими атомами комнатной температура с 7 о у (о) со у - - . ит
Її - (95) (се) "і ко 60 б5 -АЗ-
ЗСНЕМЕЇ
Вг Схема (ОСНа)» т 2 д демеса Ве п, )
Ж дні -И- 85 п/е х І) В ук - ИН то дз: д' де н, Е оди п) --- КБ ти дз 7
І їх
НУ віз д':
ЛІ
З 3 в Н 7 но МН. но о до ; ), нг ве поливи вд щ ї дн Бах зв ІРОН, А а ві в. с
Віз д'? (о)
Ш ч- в? Я 2 (22) вк ногу" р ) а 2 т-- де
К.СО,, РОН, А я У й ї-
Г ди / д « с ДН д'з д'є
ІМ «
І до 2
Є з ле - я. рр їч 45 ЮЇрепе А д: М ре -1 толусл вд! щ 5 11 о пд в о 50 У нм
Ф) т бо б5 -дА-
ЗСНЕМЕ 2 схема 8 вВОоСсМН. сОоМмОсНнаусН о о 3/3 т восМн Р--(ОБОо
Ява СНо-РІОШІОЕОо
АК о е-В" 13 У,
А ше ЖК а д'ї В
І) ман о УТ зво0-Я--- Я -4л - - 0 ВОСМН дн 2) сно Ї. ре т їз мавн т ве дн ок
М пТ8393- - р 8 7 ба рах з д! щу УШ
Нами й З й й. де 7) Ман, СІСН(АЗ)СОЕ о сина Хр і ян М, га ра й м 1 дз д'ї ІХ Ф де Ге) з АФ - зо и лк ох 1) Но РОДОН)» й ом й 2) ВНЗТНЕ 50 ЛК 12 не с з А а
Х 3 У-в ;» т ; во. до в в2 їх М ще т С. ях -І -
КК
(95) й до д'- і Хі і (Ф. ко бо б5
ЗСНЕМЕ З з Схема їе ї - о дб ) СснІОВНн ій Й /вв - ех РАзР, ОЕАО 70 ІУ Годо д ТНЕ о вв да д'- в В" 2 снісови ЗИ о д ). ОН огні д2 ло: Ин й У 7 хи У- в" , я;
Ук А дб Ср ве В! й о
М - ну Ди са )» Н в они НД
ХШ е їв (оІцепе, 2 - 3о бе ве В; толуол Ф діз д'є о ай ! ї-
З п- де « ях див и ИЙ маю,
Х 2 ве я ши пів 5 с 40 ХІМ Н й Й. дм ог - і й 602С (пе) ит дз в': б -, й те 3 5 Ге) з/. ри ос (95) вд? М 7 В й ож І Я «4 ХУ Н бив лк дз д'?
Ф;
По) 60 б5
5СНЕМЕ 4
СХЕМА 4
Ве но-в" Ве зро снах 57000 Тов, 3 / Мн в Н 5 ах й М 4
Це но зро ов, п з ЗІ г во
ІРОН, А
ВЗ в с д-х ІМ - -« (Я «5 А. у но зутчовВя» о
КСО, ІРОН, А д2 дв
М
Фо ях 04 ,0-8 с й ре Т їм - Я «Я и Ох 2 5 з їчепе А й Щі В « толуол « - с з
Сг» -І со о 50 «4 (Ф. т бо б5
ЗСНЕМЕ 5
Схем 5
СОН 5 со Н
ВІ 1) РиСНО, ОН - і 2
Нам и ро 007777 зе, дао еОон/Ньо РН да 710 дз д'-
З веснвеснвзві С т ОІВАСН
ЖМ---6---щШ------ ог і -бе|Іесі
КоСО,, ОМЕ д2 М Су --Еее й 100ес р же ду СВ ви 000 да д': 2 А ло. Йон 7 в де в: я -
Те и ;
РЕ л-к о ВА Н. о 13 й А ман ве ТНЕ щ з | 5 В? до Ге) пороки, с з
Ї Ї ве ЦИ КУ м г М я чЗ-х ж в й р с "ВН, РИС 2 - й М п ен АН т и
ВЗ д'? ЕЮН, Н.О Н з п « ог АСЕ-СІ як 2-7 СІСНеСНЬСЇ ВЗ од" З 5 Матв! ПІБ А я пллтит----- ду ча 00 ОМЕОгСНаСМ АХ /О о. й » ЇХ
А т
В ВИ и с ог р | -- д!! сю 5 В'СНО, мавносм В" Кк 4 ТНЕ, меон де в"
Ф ко бо б5 -АВ-
ЗСНЕМЕ 6
Схема 8 9 де Ме с 1) (СЕ54502)20, СОЇ у йон я з ВИ нве иіьа ПИ в-- | | 2) Шег ипдег Маотіильтровать под М.
БА 8 З) сопсепігане, діззоїмехонсентоиговать, то де МезС МО СМез іп оічепе растворить в талеоле в х ВХ 0.0 в | Оті ре т . у дея г 1)1-ЗеіІесіпде, -78260 -ї ви У ве 2 2уд,-752 10 -4020, БНг в ови АК, в К во де я хе ефе; СУ щі дз А сч роза дане вов ШИ ? а, . м (2. ям На тоб РИС ВТМ не ди й що о о Вон но А ще м 13 В пн Ге) й ог АСЕ-СІ ве в їй
СІСНеСНЬСІ й реч А в к
Гал В ОІЕА Ше п й
З ро
ОМЕ огСНаСМ ве -О хе й 4
А о арк
А Ко с 40 ог у (З. ян - щ В'сно, мавнісм В 7 ши
ТНЕ, меон й
Сг» -І г) со 50 «м (Ф) о бо б5 -д9-
ЗСНЕМЕ 7
Схема 7 до х 1) рімаіоу! спіогіде, пивалоилхлорих - ХХ Язім, еіпег, 02 5/. о 70 у он 2) Ве во Ме
КО «тНЕ, тв ю о рн до х 1) КНМОЗ5, ТНЕ, -78С ю В 98 -- - ж бЗВС--- й Ж о //ог2удевома, ТНЕ,-78еС и М'О 3)НОдс
В У / г о
РА о ве в. » в 00 ШОН, ТНЕ Маю вода Ф
Б ко 2) Но, РО/С, НоДслмаег вода о б Ж У й
З ох
Ї їй
Ра « до З с з вт | о ву в ОН т. п МН, -І (95) со 50 що о іме) бо б5 -БО0-
ЗСНЕМЕ 8 руємА Х ? з н т 1) І-Зеіесціде, -78 "С 6 2 я ше 2) В то й ЦД (ач Кк,
РА Ж оф
СІ А до
УЛ ві о о
ВЗ оо ве ! й ре ї тАСсСНА"" д2 я х с і (З вч Го)
РН ла дз ве у
Ф во с дае - 14 ше ж А Й
В х затем яз о.о ТОН», 595 ВМ/АЬО» Іпеп, Но, 1095 РО/С з й :
Ви з Не, 1096 Ра/С н- с й з що го Н ог АСЕ-СІ, СІСНОСНЬСЇ, А , до д': с» -І о о 50 м
Ф) о бо 65
5СНЕМЕ 8 (СОМТР
СхемаА 4 (прОФОАЖ). до 2
А д/ і й АМС и з І9-СНОВ", РІЕА де рн нн нн а 8 0.0 или
Т у МЕ ог СНаСМ, А
М с ог или і н да" в'сно, мавнасм, тнеЕ, Меон дз д': де --д7 в'єєн, -К сч р во о вет не в
Щ-еди де у Ф дз д' Ге) у « « як с з
Сг» -І (95) о 50 що
Ф ко бо б5 оСНЕМЕ 9 пхемА о де лу в? 0 з 7 З я Зеїесіїме Н
В од; еіесіїме Но тн ченка летючий фін
І У ого или вм) Нь, 1095 РО/С, ІРОН
Ів у | МТА" 2) ТВ5-СІ, ОІЕА, са. ОМАР, СНоСІ»
Рі Же уснорн. 3) РАСНоВГг, ОІЕА, СНУСМ в" 2.7 4) ТВА, ТНЕ, ОС 0- Не ог вісн или во и - 87
З хх з во сч в о. «о тьо о
Ві У 4-Ме-2,6-ачіВи-ругідіпе дос иа СНЬСІ, -78 «Со п тд" ем. т о зо А оч до вом. темп.
Р д? ОН Ге) (зе) 5 «Но ог ВИ-СНо- їм до « ма
З ев или « й В 0.0 А В'Звайа, ог Н'ЄВ(ОН)Ь - с ре ї или ог В'ЗЯпХ ог СО, ВОН - СН т тітнннттнтня Ти ;» і: ай Кли
А | Та" ра-саї. ог Мі-саї. но Рп ай или т» д': О502СР3 ле
В 5 « Но ог В'СН»- іо мли со 50 що (Ф) ко бо б5
З5СНЕМЕ 9 (СОМ) (поодолюгнив) 6 в ва: 7 - 8 ' до
АХ 0. хо
Ка ре ДІ бее бспете 5 ог 6
Чен нн чне оч ря
ВИМ и Зх см. схемн о или б | зд
РА д'з д'- 5 - Н. ог В'З-СН - по ог -с 27 до / я А ді з де о) в й ч - дв: М пух ) | мі д!! . Ф 1 Ба й
В ї- дз Ше . д!: 5 Но ог ВИМ-СН,- ч или
Соединения по данному изобретению, в которьїх Х - У - 0, можно получить по общему пути, показанному в « общих чертах на Схеме 1. Так, замещенньй подходящим образом о-бромфенилацетальдегид, диметилацеталь 7) с 1 (полученньй по способу Ддасобрв, доигпаї! ої (пе Атегісап Спетіса! Зос., 1953, 75, 550) может бьіть превращен в й дибензилацеталь 11 путем перемешивания 71 и небольшого избьтка бензилового спирта в присутствий "» кислотного катализатора с сопутствующим удалением метанола. Алкилирование замещенного аминоспирта бензилбромидом 11 может дать М-алкиламиноспирт 111; применение хирального аминоспирта привело бь к образованию диастереомеров и они могут бьіть отделень на зтой стадии (или на более поздней) при помощи ї» стандартньїх хроматографических способов. М-алкилирование или М-ацилирование 111 может дать диалкил- -І или ацил/алкиламиноспирт 1У, в котором группа Б' может служить в качестве защитной группь! или использоваться в качестве заместителя или превращаться в заместитель в конечном целевом соединении. (95) Циклизация с образованием замещенного морфолина У может бьіть реализована нагреванием раствора 1У с со 50 применением кислотного катализатора. Диастереомерь У, которьіе могут образоваться, можно разделить при помощи стандартньх хроматографических способов. Если В! является защитной группой, ее можно удалить "м при помощи известньїх способов (Сгеепе, Т. МУ., МУців, Р.9.М. Ргоіесіїме дгоцрз іп Огдапіс Зупіпезів, 2пй ей.,
Уойпп Уміеу апа 5опв, іпс., Мем/ ХогК, 1991). Если получение 1-У приводит к образованию знантиомеров, их можно разделить алкилирование или ацилированием У (БК! - Н) с вспомогательньм хиральньм веществом, 22 разделение образованньїх таким образом диастереомеров известньми хроматографическими способами и
Ге) удалением хирального вспомогательного вещества с образованием знантиомеров У. Альтернативно, диастереомерь У могут бьть разделеньій посредством фракционной кристаллизациий из подходящего о растворителя солей диастереомеров, образованньх У и хиральной органической кислотой.
Соединения по данному изобретению, в которьїх Х - 0 и У - СН», можно получить по общему способу, 60 показанному в общих чертах на Схеме 2. Так, М-метокси-М-метиламид защищенного фенилглицина У1 (полученньій из карбоновой кислотьї через смешанньй ангидрид по процедуре Каророгі, доигпа! ої Огдапіс
Спетівігу, 1985, 50, 3972) может бьіть применен для ацилирования енолята лития метилдизтилфосфоната с образованием кетофосфоната УП. Натриевую соль УП можно конденсировать с подходящим образом замещенньм бензальдегидом, получая о,р-ненасьщенньй кетон УШ. Восстановление кетона и удаление бо трет-бутилкарбаматной защитной группьї может дать аминоспирт ІХ; диастереомерь, которье могут -Б4-
оброзоваться, могут бьть разделеньй на зтой (или более поздней) стадиий при помощи стандартньх хроматографических способов. Зтерификация ЇХ по Уильямсону с применением замещенного хлорацетата с последующим нагреванием может привести к образованию морфолинона Х. Восстановление двойной связи и амида карбонила могут бьіть вьіполнень! прямьм способом с образованием замещенного морфолина Хі. Если получение У1 - Х1 приводит к образованию знантиомеров, их можно разделить алкилированием или ацилированием ХІ (Б! - Н) хиральньм вспомогательньм веществом, разделением образованньх таким образом диастереомеров при помощи известньїх хроматографических способов и удалением хирального вспомогательного вещества с образованием знантиомеров ХІ. Альтернативно, диастереомерь! Хі можно 70 разделить фракционной кристаллизацией из подходящего растворителя солей ХІ с хиральной органической кислотой. Если желательно, чтобьі В, Обьл не Н, азот морфолина ХІ может бьть далее функционализирован при помощи стандартньїх способов алкилирования или ацилирования вторичньїх аминов. Если желательно, чтобьі КК? бьлоне Н, морфолинон Х может бьть превращен в карбинолкарбамат (В! - ВО»С, В? - ОН), промежуточньй продукт, которьй мог бьі проалкилирован и дал бьі вариацию в К2.
Соединения по данному изобретению, в которьїх Х - 5 - (ОО) (п - 0, 1, 2) и У - 0, можно получить по общему способу, показанному в общих чертах в Схеме 3. Так, спирт 1У (полученньій в Схеме 1) можно превратить в тисацетат ХП при помощи известньїх процедур (Моіапіє, Р.Р. Теігапеадгоп І ецегв, 1981, 22, 3119).
Расщепление сложнозфирной части с образованием тиола ХШ можно получить при помощи водного основания или восстановлением, в зависимости от ограничений, налагаемьх другими присутствующими функциональньіми группами. Циклизация ХШ до тиоморфолина ХІУ может бьїть вьшполнена нагреванием раствора ХШ и с применением кислотного катализатора. Окисление Х1ІУ при помощи метапериодата натрия в уксусной кислоте может дать сульфоксид или сульфон ХУ. Диастереоизомерь! ХТУ или ХУ, которне могут образоваться, можно разделить при помощи стандартньїх хроматографических способов. Если ВК! является защитной группой, его можно удалить при помощи известньїх процедур (дгеепе, Т.МУ., МУців, Р.О.М. Ргоі(есіїме дгоцрз іп Огдапіс с 725 Вупійевів, 2па ед., допп Умієу апа Зопв. Іпс., Мему Хогк, 1991). о
Если получение ХП-ХУ ведет к образованию знантиомеров, их можно разделить алкилированием или ацилированием ХІУ или ХУ (БК! - Н) с хиральньм вспомогательньм вещество, разделением образованньх таким образом диастереоизомеров известньми хроматографическими способами и удалением хирального вспомогательного вещества, с получением знантиомеров ХТУ или ХУ. Альтернативно, диастереоизомерь! Х1У - или ХУ можно разделить фракционной кристаллизацией из подходящего растворителя диастереоизомерньх Ге) солей, образованньїх Х1ТУ или ХУ и хиральной органической кислотой.
Соединения данного изобретения, в которьїх Х - У - 0, можно получить по общему способу, показанному в со общих чертах в Схеме 4. Так, подходящим образом замещенньй х-бромацетальдегид, диметилацеталь че (полученньійй при помощи способа дасобрв, доигпа! ої (пе Атегісап Спетіса! Зос., 1953, 75, 5500) может бьть « превращен в ацеталь путем перемешивания и при небольшом избьтке подходящего спирта в присутствий кислотного катализатора с сопутствующим удалением метанола. Алкилирование замещенного аминоспирта бромидом может дать М-алкиламиноспирт; применение хирального аминоспирта привело бьі к образованию диастереоизомеров и их можно разделить на зтой (или более поздней) стадий при помощи стандартньх « 20 хроматографических способов, М-алкилирование или М-ацилирование может дать диалкил- или з с ацил/алкил-аминоспирт, в котором группа Б! может служить в качестве защитной группьі или может бьть использована в качестве заместителя или превращена в заместитель в конечном целевом соединении. з Циклизация с образованием замещенного морфолина может бьть реализована нагреванием раствора с кислотньїм катализатором. Диастереоизомерь!, которье могут образоваться, можно разделить при помощи стандартньїх хроматографических способов. Если В является защитной группой, его можно удалить при г» помощи известньїх способов (дгеепе, Т.МУ., Р.О.М. Ргоіесіїме дгоире іп Огдапіс Зупіпевів, 2794 ей. дойп. Уміеу -1 апа бопв, Іпс., Мем МогКк, 1991). Если получение таких соединений приводит к образованию знантиомеров, их можно разделить алкилированием или ацилированием конечного продукта (Б 0-0 НН) с хиральньм (95) вспомогательньм веществом, разделением диастереоизомеров, образованньх таким образом, при помощи с 50 известньїх хроматографических способов и удалением хирального вспомогательного вещества с получением желаемьїх знантиомеров. Альтернативно, диастереоизомерьії можно разделить фракционной кристаллизацией "ч из подходящего растворителя диастереоизомерньїх солей, образованньх зтим соединением и хиральной органической кислотой.
Один способ синтеза знантиомерно чистьїх замещенньїх морфолинов иллюстрирован в Схеме 5. Защита знантиомерно чистого фенилглицина в виде М-бензильного производного с опоследующим двойньм о алкилированием производньм 1,2-дибромзтана приводит к образованию морфолинона.
Восстановление активнь!м гидридньм реагентом, таким как диизобутилалюминийгидрид, о литийалюминийгидрид, литийтри(втор-бутил)-боргидрид (І-Селектрид?У), или другими восстанавливающими агентами приводит к образованию преимущественно 2,3-транс-производньїх морфолина. Алкилирование 60 спирта, удаление защитной группьі на азоте (например, с палладиевьмм катализатором гидрирования или с 1-хлорзтилхлорформиатом (Оіоївоп, У.Огуд. Спет., 1984, 2081 и 2795) и алкилирование азота (причем в'со»- или В'ЄНО- подходящим определениям К ", а Ї С являєтся подходящей отщепляємой группой) приводит к образованию 2,3-транс-соединений.
Один способ получения знантиомерно чистьїх 2,3-дис-морфолинов иллюстрирован в Схеме 6. В первой бо стадии образование трифторметансульфонатного сложного зфира подходящих бензиловьх спиртов (в частности, бензиловьїх спиртов, которне замещеньї отнимающими злектрон группами, такими как -МО», -Е, -СІ, -Вг, -СОК, -СЕз и т.д.) проводили в присутствиий неактивного основания в инертном растворителе. Другими отщепляемьми группами, которне также можно использовать, являются йодид, мезилат, тозилат, п-нитрофенилсульфонат и т.п. Подходящими ооснованиями являются 2,5-ди-трет-бутилпиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин, диизопропилотиламин, карбонат калия, карбонат натрия и т.п. Подходящими растворителями являются толуол, гексан, бензол, тетрахлорид углерода, дихлорметан, хлороформ, дихлорзтан и т.п. и их смеси. Затем добавляют отфильтрованньій раствор трифлата к раствору промежуточного продукта, образовавшегося при контактирований морфолинона с активньм гидридньм реагентом, таким как 70 диизобутилалюминийгидрид, литийалюминийгидрид или литийтри(втор-бутил)-боргидрид (І. - Селектрид?), при низкой температуре, предпочтительно, от -787С до -20"С. После нескольких часов при низкой температуре обработка и очистка обеспечивает преимущественно 2,3-цис-замещеннье продуктьі, которье могут бьть доведень до конечньїх соединений, как показано в Схеме 6.
Знантиомерно чистье фенилглицинь, замещеннье в фенильном кольце, можно получить по способу, 75 показанному в Схеме 7 (О.А. Емапзв, еї аі., У.Ат.Спет.5ос., 1990, 112, 4011).
Способьії получения азот алкилирующих агентов в'сньх, применяемьїх в Схеме 5 и Схеме 6, основань! на известньїх в литературе способах (для БК - 3-(1,2,4-триазолил) или 5-(1,2,4-триазол-З-он)-ил и Х - СІ, см.
Уападізаула, ..; Нігайа, М.; Ов8пії, М. дошта| ої Меадісіпаї СПпетівігу, 27, 849 (1984); для Кк 1 4-(2Н)-имидазол-2-он)-ил или 5-(4-зтоксикарбонил)-(2Н)-имидазол-2-он)-ил Х - В, см. ЮизспігізКу, К., Роїап, 20. А. доигпа! ої (Пе Атегісап Спетіса!: босієїу, 70, 657 (1948).
Один способ получения знантиомерно чистьїх 2,3-цис-морфолинов, замещенньх в о-положениий С2 бензилового зфира, показан в Схеме 8. Так, замещенньій 2-морфолинон (полученньй, как описано в Схеме 5) реагирует с активньім гидридньїм реагентом, таким как диизобутилалюминийгидрид, литийалюминийгидрид или литийтри(втор-бутил)боргидрид, и полученньй промежуточньй продукт реакции гасят замещенньм с бензоилгалогенидом, ангидридом или другим реагентом переноса активированного ацила. Обработка водой ге) дает 2-бензоилокси производное, показанное на Схеме 8. Зто соединение превращают в соответствующий простой зфир енола при помощи "илида титана", получаемого из реагентов, таких как ц-хлор-д-метилен-І(бис(циклопентадиенил)титан|диметилалюминий ("Тербе Кеадеп", Тербе, Е.М., Рагїзнаї,
С.МУ., Кедау, 0.5., доигпа!| ої (пе Атегісап Зосіеїу (Спетіса!), 100, 3611 (1978)), диметилтитаноцен (Регавів, -
М.А., Вгомжеї, Е.9У., дУошгпа! ої (йе Атегісап Спетіса!| Зосіеїу, 112, 6392 (1990)) или реагента, полученного Ф) восстановлением 1,1-дибромалканов инкоМ и тетрахлоридом титана в присутствий со
М,М,М',М'-тетраметилзтилендиамина (ТаКаї, К. Еї аїЇ., доцгпа! ої Огдапіс СПетівігу, 52, 4412 (1987)), где
В/Я-СНо-7. Полученньійй простой зфир енола восстанавливают до его насьіщенного аналога гидрированием в ї- з5 присутствии катализатора на основе родия, такого как родий на алюминиий или на угле; если желательно « последующее удаление М-бензильной группьі на азоте морфолина, гидрирование можно проводить в присутствийи катализатора палладия на угле. Если при зтом получают диастереоизомерь!, их можно разделить при помощи хроматографических способов или перекристаллизацией смеси диастереоизомеров. Образование из полученньїх морфолинов конечного продукта проводят способами, аналогичньїми показанньім на Схемах 5 и « 0 8. З с Способь), при помощи которьїх замещение в С-3 фенильного кольца может бьїть введено или изменено, показань на Схеме 9. Так, замещенньй морфолин можно получить, как описано на Схеме 5, б или 8 из з знантиомерно чистого бензилоксизамещенного арилглицина (полученного, как описано в литературе), например, І -п-бензилоксифенилглицин можно получить согласно процедуре Капті)а, еї а!., Теїйгапедгоп І ебегв., 35, 323 (1979)) или при помощи способов, описанньїх в Схеме 7). Избирательное расщепление простого ї» бензилового зфира через гидрогенолиз или необязательньй гидрогенолиз с последующей цепью синтеза, показанной в Схеме 9, может дать защищенньй подходящим образом фенольньй промежуточньїй продукт.
Ш- Фенол может бьть превращен в соответствующий арилтрифлат (как показано или с применением оо М-фенилтрифторметансульфонамида в присутствий третичного амина в метиленхлориде) и трифлат превращают в желаемую функциональную группу при помощи способов с катализом палладием или никелем, ісе) описанньх в Кіїег, Зупіпевзів, 735 (1993) (и ссьілки в зтой работе). Доведение до желаемого конечного продукта
І можно вьіполнять, как описано на Схеме 5 или 6.
Целевье соединения Формуль! 1, полученнье в соответствии с реакциями, описанньм вьіше, могут бьть вьіделеньі и очищень обьчньми способами, например, зкстракцией, осаждением, фракционной Ккристаллизацией, хроматографией и т.п.
Соединения по данному изобретению способньі образовьивать соли с различньми неорганическими и (Ф. органическими кислотами и основаниями и зти соли также находятся в обьеме зтого изобретения. Примерь ко таких солей с кислотами включают ацетат, адипат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, дифосфат, зтансульфонат, фумарат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, во пидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксизтилсульфонат, метансульфонат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нитрат, оксалат, памоат, персульфат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат и ундеканат. Соли с основаниями включают в себя соли аммония, соли щелочньїх металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельньх металлов, такие как соли кальция и магния, соли с алюминием или цинком, соли с органическими основаниями, бд5 такие как соли дициклогексиламина, М-метил-О-глюкамина (меглумина), и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д. Также, основнье азотсодержащие группь! могут бьіть квартернизовань! такими агентами, -58в-
как низший алкил-галогенидь, такие как метил-, зтил-, пропил- и бутилхлорид, бромидь и иодидь; диалкилсульфать!, такие как диметил-, дизтил-, дибутил-; диамилсульфать!; длинноцепочечнье галогенидь, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлоридьі, бромидь и иодидьї; аралкилгалогенидьі, такие как бензилбромид и др. Предпочтительньї нетоксичнье физиологически приемлемьсе соли, хотя применимьі! также и другие соли, например, соли, применяемьсе в вьіделений и очистке продукта.
Зти соли можно получить общепринятьми способами, такими как взаимодействие свободного основания продукта с одним или более зквивалентами подходящей кислоть! в растворителе или в среде, в которьїх зта соль нерастворима, или в растворителе, таком как вода, которьій удаляют в вакууме или лиофилизацией или /о анионообменом существующей соли на другой анион на подходящей ионообменной смоле.
Хотя реакционнье схемь), описаннье здесь, представлень в общем виде, специалистам в области органического синтеза будет понятно, что одна или более функциональньх групп, присутствующих в конкретном соединениий формуль 1, может сделать зту молекулу несовместимой с конкретной последовательностью синтеза. Во всех случаях следует вьібрать конкретнье условия реакции, в том числе реагенть!ї, температуру и /5 время, таким образом, чтобьі они согласовались с природой функциональньх групп, присутствующих в молекуле.
Следующие примерь дань! с целью иллюстрации данного изобретения и не предназначень! для ограничений обьема или сущности данного изобретения.
ПРИМЕР 1 (17-)--бромфенилацетальдегид, 3,5-бис (трифторметил) бензилацеталь
Раствор 2,50г (102ммоль) диметилацеталя о-бромфенилацетальдегида, 8,00г (32,8мМмоль) 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта и 0,50г (2,6бммоль) моногидрата п-толуолсульфокислотьІ, в 1Омл толуола перемешивали в вакууме (З5мм рт. ст.) при комнатной температуре в течение З дней. Реакционную смесь распределяли между 100мл простого зфира и 50мл насьіщенного раствора водного бикарбоната натрия и су слой разделяли. Органический слой промьівали 25мл насьшщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на 200г силикагеля с применением о 9:11 (об./0б.) смеси гексан/метиленхлорид в качестве злюента дала 5,41г (8190) указанного в заглавий соединения в виде твердого вещества, т. пл. 79 - 827С:
ТН-ЯМР 4,47 и 4,62 (АВ кв, 2Н, .) - 12,5), 4,78 - 4,93(2Н), 5,09 и 5,21 (АВ к, 2Н, 9 - 7,7) 7,31 - 744 їм (м, 7Н), 7,70 (прибл. с, 1Н), 7,82 (прибл. с, 1Н), 7,84 (прибл. с, 2Н). б»
ИК (тонкая пленка) 1363, 1278, 1174, ИЗО, 704, 682.
Анализ: Рассчит. для СовН.7ВгЕ1202 со
С, 46,76; Н, 2,23; Вг, 11,64; Е, 33,70 м
Найдено: С, 46,65; Н, 2,56; Вг, 11,94; ЕР, 34,06.
ПРИМЕР 2 « (19-)-М-(2-гидроксизтил)-фенилглидиналь,З,5-бис-(трифторметил)-бензилацеталь
Раствор 1,50г (2,2ммоль) З3,5-бис(трифторметил)-бензилацеталя (ч/-)- х-бромфенилацетальдегида (Пример 1), 100мг (О0,6б/ммоля) иодида натрия и Змл зтаноламина в бмл изопропанола нагревали при кипячении с « обратньм холодильником в течение 20 часов. Раствор охлаждали и концентрировали до примерно 2590 исходного раствора в вакууме. Концентрированньій раствор распределяли между 5Омл зфира и 20мл 2н ші с водного раствора гидроксида натрия и слой разделяли. Органический слой промьівали 20мл насьіщенного м водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. «» Ф - . леш-хроматография на 50г силикагеля с применением 65:35 (об./06б.) смеси зфир/гексан в качестве злюента дала 1,18г (8395) указанного в заголовке соединения в виде масла: ТН-ЯМе 2,66 (шир.с, 2Н), 2,61 и 2,68 (ддАВ 49 кН, дв 124 дові 6,8, 6,2, дове - 6,2, 6,2) 3,57 и 3,66 (ддАВ, к, 2Н, Одв - 10,8, 9з57 - 6,2 6,2), 9366 - 6,8, ве 6,2), 4,02 (д, ІН, У - 7,0), и 4,37 и 4,64 (АВ к, 2Н, у - 12,5), 4,80 и 4,87 (АВ к, 2Н, у - 12.8), 4,87 (д, -І 1Н, У 2 7,0), 7,31 - 7,40 (7Н), 7,73 (прибл. с, 1Н), 7,81 (прибл. с, ЗН);
ИК (чистьй) 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128, 704, 682; о ЕАВ-М5 650 (М з 137. (Те) 20 Анализ Рассчит. для СовНозЕ12МОз3:
С, 51,78; Н, 2,57; М, 2,16; РЕ, 35,11 "м Найдено: С, 51,80; Н, 3,67; М, 2,10; Е, 35,41.
ПРИМЕР З
(19-)-М-(2-гидроксизтил)-М-(проп-2-енил)фенилглициналь, З,5-бис(трифторметил)бензилцеталь 29 Смесь 1,45г (2,2ммоль) 3,5-бис-(трифторметил)бензилацеталя (17/-)-М-(2-гидроксизтил)фенилглициналь
ГФ) (Пример 2), 1,0г (7, 2ммоля) хлорида калия, З,Омл (35,0ммоля) аллилбромида и 15мл зтанола перемешивали при 60"С в течение 20 часов. Смесь охлаждали, распределяли между 100мл зфира и 25мл водь и слои разделяли. о Органический слой сушили над сульфатом магния. Водньій слой зкстрагировали 100мл зфира, зфирньй зкстракт сушили и обьединяли с исходньм органическим слоем с Обьединеннье органические слой 60 концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на 5Ог силикагеля с применением 4:1 (об./0б.) смеси гексан/зфир в качестве злюента дала 1,36г (8890) указанного в заголовке соединения в виде масла:
ТН-ЯМР 2,40 (дт, ІН, у - 13,2, 2,8), 2,93 - 3,08 (ЗН), 3,30 (ддт, 1Н, 9 - 12,0, 2,8, 1,6), 3,54 (ш. м, 2Н), 3,65 (дт, 1ТН, У - 10,0, 2,8), 4,23 (д, ІН, У - 84), 4,52 и 458 (АВ Кк, 2Н, у - 12,4), 4,85 и 4,95 (АВ
Кк, 2Н, У 124), 5,25 (д, ІН, у - 9,6), 528 (д, 1Н, 7 - 16,4), 5,39 (д, 1Н, 9 - 84): 5,81 (м, 1Н), 7,24 - бо 7,40 (7Н), 7,68 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,86 (с, 2Н);
ИК (чистьй) 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 682;
ЕАВ-М5 690(М жк 1)7.
Анализ: Рассчит. для С34Но7Р12МО5:
С, 53,99; Н, 3,95; М, 2,03; Е, 33,07
Найдено: С, 54,11; Н, 4,08; М, 1,78; Е, 32,75.
ПРИМЕР 4 (19-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолин
Стадия А: 70 Раствор 850мМг (1,2ммоль) (3,5-бис(трифторметил)бензилацеталя (49-)-М-(2-гидроксизтил)-М-(проп-2-енил)уфенилглициналь (Пример 3) и 70Омг (3,/ммоля) моногидрата п-толуолсульфокислотьі в 15мл толуола нагревали при кипячении с обратньм холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между 100мл зфира и 25мл насьшщенного водного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяли, органический слой промьвали 25мл насьщенного водного 75 раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на ЗОг силикагеля с применением 50:1 (об./0б.) смеси гексан/(зфир в качестве злюента дала 426бмг (78905)
М-алкилморфолинов, которніе использовали без дальнейшей очистки.
Стадия В:
В БОмл-овую 2-горлую колбу, снабженную пробкой и коротким дистиллятором, помещали
М-аллилморфолинов (Пример 4, Стадия А), (54Омг, 12ммоль) и 8Омг (0,09ммоля) трис(трифенилфосфин)родий-хлорида (катализатором Уилкинсона) в 2бмл смеси 41 (об./о6.) ацетонитрил/вода. Реакционную смесь нагревали до кипения и растворитель отгоняли из реакционной смеси.
Обьем реакционной смеси поддерживали между 10 и 20мл путем добавления растворителя через закрьиіваемое пробкой горло колбьі. Через 1ч и 4ч реакционную смесь добавляли дополнительнье части 80г катализатора с
Уилкинсона. Через 6 часов реакционную смесь охлаждали и распределяли между 75мл зфира и 50мл водь.
Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом магния. Водньїй слой зкстрагировали 75мл зфира; і) зтот зкстракт сушили и обьединяли с первоначальньм органическим слоем. Обьединеннье органические слой концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на ЗБбБг силикагеля с применением смеси 1:1 (об./об.) зфир/гексан в качестве злюента дала 200мг транс-изомера и 13Омг смеси цис- и транс-изомеров (всего 68905). /- |ча Хроматография смеси на 8г силикагеля с применением смеси 4:1 (об./об.) гексан/зфир в качестве злюента дала б4мг цис- и 57мг смеси цис- и транс-изомеров указанного в заглавии соединения. Для транс-изомера: "Н-ЯМР Ф 2,03 (ш.с, 1Н), 2,94 (ддд, 1Н, 9 - 11,0, 2,5, 2,5), 3,08 (дт, 1ТН, 9 - 11,0, 3,2), 3,71 (д, ІН, у - 7,0), 383 «о (дт, ІН, У - 11,2, 2,8), 4,05 (ддд, ІН, У 112, 3,2, 3,2), 443 (д, 1Н, У - 7,0),4,53и 488(АВ к, 2Н, У) - 13,3), м 7,26 - 7,45 (7Н), 7,70 (р, 1Н);
ИК (чистьй) 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131, 1082, 757, 702, 682; «
ЕАВ-М5 406(М 1)".
Анализ: Рассчит. для С19Н47Е6МО»:
С, 56,30; Н, 4,23; М, 3,46; Е 28,12. «
Найдено: С, 56,39; Н, 4,28; М, 3,36; Е, 28,32. т0 Для цис-изомера: "Н-ЯМР 2,10 (ш,с, 1Н), 3,13 (дд, 1Н, у - 12,4, 3,0), 3,26 (дт, 1Н, у - 124, 3,6), 3,65 8 с (дд, ТН, 9) - 11,6, 3,6), 4,07 (дт, ІН, У - 11,6, 3,0), 4,14 (д, ІН, У - 24), 4,52 и 4,82 (АВ, к, 2Н, У) - з» 13,6), 4,76 (д, 1Н, У - 2,4), 7,30 - 7,42 (6Н), 7,70 (с, 1Н).
ЕАВ-М5 406 (М ях 1)".
ПРИМЕР 5 ї» 15 (19-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенил-4-метилкарбоксамидоморфолин
Раствор 105мг (0,2бммоля) транс-изомера (17/-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолина. -і (Пример 4) и ОбОмл (0,5О0ммоля) М,М- биизопропилотиламина в Змл ацетонитрила обрабатьшвали 9Омг с (О,5О0ммоля) иодацетамида и полученньй раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 5 асоВ. Раствор концентрировали в вакууме и остаток распределяли между 20мл зтилацетата и 1Омл 0,5н іс), водного раствора кислого сульфата калия. Слоий разделяли; органический слой промьівали 1Омл 595 водного «м раствора тиосульфата натрия, їОмл насьіщенного водного раствора бикарбоната натрия, 1О0мл насьіщщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на 5г силикагеля с применением смеси 2:1 (об./об.) зтилацетат/гексан в качестве злюента дала 9О9мг (82905) ов транс-изомера указанного в заголовке соединения в виде масла: 1ТН-ЯМе 2,56 (дт, ІН, У - 3,2, 11,6), 2,67 и 3,16 (АВ к, 2Н, 9 - 16,4), 2,96 (дт, 1Н, у - 12,0, 1,6), 3, 30 (д, 1Н, у - 7,0), 3,86 (дт, 1ІН, у - 3,2, (Ф. 12,0), 4,08 (ддт, 1Н, 9) - 11,6, 32, 1,6), 4,48 и 4,84 (АВ, к, 2Н, у - 132), 4,49 (д, 1Н, у - 7,0), 5,98 ка (ш.с, 1Н), 6,83 (ш.с, 1Н), 7,33 (прибл. с. 7Н), 7,70 (с, 1Н);
ИК (чистьй) 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 704, 682; во ЕАВ-М5 463 (М 1)".
Анализ: Рассчит. для С24НооРеМоОз:
С, 54,54; Н, 4,36; М, 6,06; ЕР, 24,65
Найдено: С, 54,54; Н, 4,52; М, 5,61; Е, 24,45.
Аналогичньй процесс проводили с 4Омг (0,99ммоля) цис-изомера вЕО0СН-)-2-(3,5-бис-(трифторметил)-бензилкоси)-3-фенил-морфолина (Пример 4) с применением 0,035мл (0,2ммоля)
М,М-диизопропилотиламина и З7мг (0,2ммоля) иодацетамида в реакции. Дальнейшая обработка и флеш-хроматография дали ЗОмг (6595) цис-изомера указанного в заглавиий соединения в виде масла:
ТН-ЯМР 2,54 и 3,04 (АВ кН, у - 16,9), 2,63 (дт, ІН, У - 3,6, 12,0), 3,04 (д, 1Н, У - 11,6), 3,65 (д, 1Н, у - 2,8), 3,71 (ддт, 1ТН, У - 116, 5,2, 1,2), 4,21 (дт, ІН, У - 116, 2,4), 444 и 4,89 (АВ к 2Н, у - 513,6), 4,71 (д, 1Н, У - 2,8), 5,86 (ш.с, 1Н), 7,15 (ш.с. 1Н), 7,27 - 7,45 (7Н), 7,73 (с, 1Н);
ЕАВ-М5 463(М 1)".
ПРИМЕР 6 (19-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенил-4-метоксикарбонилметил)морфолин
Раствор 150мг (0,37ммоля) транс-изомера (17/-)-2-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-фенилморфолина 70 («Пример 4) и 018мл (1,00ммоль) М,М-диизопропилотиламина в 2мл ацетонитрила обрабатьшвали 0,095мл (1,00ммоль) метилбромацетата и полученньій раствора перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Раствор концентрировали в вакууме и остаток распределяли между 20мл зтилацетата и 5мл О,5н водного раствора кислого сульфата калия. Слоийи разделяли; органический слой промьівали 10мл насьіщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. 75 Флеш-хроматография на 10г силикателя с применением смеси 4:1 (об./об.) гексань/зфир в качестве злюента дала 16б4мг (9390) транс-изомера указанного в заглавий соединения в виде масла: ТН-ЯМР 2,79 (дт, 1Н, У - 3,2, 11,2), 2,93 (дт, 1Н, 9 - 11,2, 1,6), 3,52 (д, ІН, 7 - 7,2), 3,63 (с, ЗН), 3,92 (дт, 1Н, 9 - 2,8, 11,6), 4,04 (ддд, 1Н, 9) - 11,6, 3,2, 1,6), 445 и 4,84 (АВ, к, 2Н, у - 13,2), 4,46 (д, 1ІН, У - 7,2), 7,31 - 7,38 (м, бН), 7,68 (с, 1Н); 20 ИК (чистьй) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682;
ЕАВ-М5 478(М з 1)".
Анализ; Рассчитано для Со2Н21ЕвМО»Х:
С, 55,35; Н, 4,43; М, 2,93; Е, 23,88
Найдено: С, 55,74; Н, 4,50; М, 2,79; Е, 24,01 с 25 ПРИМЕР 7 о
М-метокси-М-метил-(М-трет-бутоксикарбонил)-фенилглицинамид
Раствор 20,0г (79,9ммоль) (М-трет-бутоксикарбонил)-фенилглицина в 150мл озтилацетата при -107С обрабатьівали 8,вмл (79,7ммоля) 4-метилморфолина. Изобутилхлорформиат (10,Змл, 79,7ммоля) добавляли каплями в течение 10 минут при поддержаний температурь! при -107С; полученную суспензию перемешивали в ї- 30 холодном виде в течение 15 минут. Смесь обрабатьвали 11,6г (119ммолей) М,Оо-биметилгидроксиламинап НОСІ. Ге!
Вторую порцию 4-метилморфолина (13,Омл, 119, Оммолей) добавляли и реакционную смесь перемешивали при -140"С в течение 15 минут и в течение 2 часов при 25"С. Реакционную смесь распределяли между 100мл Ше зтилацетата и 7ООмл 1095 водного раствора лимонной кислотьі и слои разделяли. Органический слой ї- промьівали 100мл насьищщенного раствора в воде бикарбоната натрия, 100мл насьіщенного водного раствора 325 хлорида аммония, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Кристаллизация из гексана при в -207С в течение 72 часов дала 8,0Ог (3495) указанного в заглавиий соединения в виде твердого вещества: "НЯМ 1,4 (с, 9Н), 3,20 (с, ЗН), 3,40 (с, ЗН), 5,80 (м, 2Н), 7,40 (м, 5Н).
ПРИМЕР 8 «
Дизтил(2-оксо-З3-трет-бутоксикарбамидо-З-фенил)упропилфосфонат 7 70 Раствор 7,45мл (51,0ммоль) дизтилметилфосфоната в тетрагидрофуране при -78"С обрабатьівали 31,вмл с (51,Оммоль) 1,6М н-бутиллития в растворе гексанов и полученную смесь перемешивали холодной в течение 30 з минут. Раствор 4,0г (14, Оммолей) М-метокси-М-метил-(М-трет-бутоксикарбонил)фенилглицинамида (Пример 7) в 20мл тетрагидрофурана добавляли и реакционную смесь перемешивали при -78"С в течение 15 минут и при 2570 в течение 15 минут. Реакционную смесь гасили 150мл насьіщенного водного раствора хлорида аммония, 15 разбавляли З0Омл зтилацетата и слой разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния и т концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на силикагеле с применением смеси 7:3 (об./об.) -і зтилацетат/гексаньі в качестве злюента дала 4,8г (9295) указанного в заглавий соединения в виде сю масла: "Н-ЯМР 1,20 - 1,42 (15Н), 2,84 (дд, 1Н), 3,20 (дд, 1), 4,00 - 4,20 (м, 4Н), 5,50 (д, 1Н), 5,94 50 (б.с.1Н), 7,32 (м, 5Н). (се) ПРИМЕР 9 -Ч М-трет-бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-4-(3,5-бис(трифторметил)-фенил)-бут-З-енамид
Раствор 4,80г (12,5ммоля) дизтил (2-оксо-З-трет-бутоксикарбамидо-3-фенил)іпропилфосфоната (Пример 8) в 20 ТТФ добавляли каплями ксуспензии 1,05г (26,3ммоля, 6095 дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия в ЗОмл тетрагидрофурана при 0"С. После 15мин, 2,0бмл (12,5ммоля) 3,5-бис(трифторметил)бензальдегида медленно добавляли и полученную смесь перемешивали холодной в течение 15 минут. Реакционную смесь
ГФ) гасили БбОмл насьіщенного водного раствора хлорида аммония, разбавляли Бб5Омл зтилацетата и слой г) разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Флеш-хроматография на силикагеле с применением смеси 19:1 (об./06б.) и затем смеси 9:1 (об./об.) во зтилацетата/петролейньій зфир в качестве злюента дала 3,30г (5695) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества:
ТН-ЯМР 1,40 (с, 9Н), 5,38 (д, 1Н), 5,90(д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,39 (м, 5Н), 7,70 (с, 1Н), 7,84 (с, ЗН).
ПРИМЕР 10 1-фенил-2-гидрокси-4-(3,5/бис(трифторметил)фенил)-бут-3-ен-аминО НСІ 65 Раствор 1,00г (2,ммоля)
М-трет-бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-4-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-бут-3-енамина (Пример 8) в Збмл метанола при 07"С обрабатьвали 241мг (б,3ммоля) боргидрида натрия. После 30 минут реакционную смесь гасили 5Омл водьі и концентрировали в вакууме для удаления метанола. Смесь распределяли между 100мл зтилацетата и БбБОмл водь и слой разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния и Концентрировали в вакууме. Кристаллизация из смеси зфир/гексаньї дала б8Омг (6895) указанного в заглавийи соединения в виде смеси 5:1 диастереоизомеров (каждьй из которьїх защищен в виде трет-бутилкарбамата):
ТН-ЯМР (7 указаньї сигналь! присутствующего в меньшем количестве диастереоизомера) 1,40 (с, 9Н), 4,60 (дд, 1Н), 4,90 (ш.с, 1Н), 5,20 (ш.д, 1Н), 6,30 (дд, 1Н), 6,40 (дд, 1НУ), 6,70 (дд, 1Н), 6,80 (дд, 1НУ), 7,40 (м, 5Н), 7,80 (м, ЗН). 70 Раствор Бок-защищенного указанного в заглавиий соединения в метаноле (насьщенном НС) оставляли стоять в течение 72 часов. Раствор концентрировали в вакууме. Перекристаллизация полученного твердого вещества из смеси зфир/гексаньі дала 500мг (8095) указанного в заглавий соединения.НСІ в виде твердого вещества:
ТН-ЯМР 4.20 (ш.с, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 6,20 (дд, 1Н), 6,60 (дд, 1Н), 7,30 (м, 5Н), 7,80 (м, ЗН).
Указанное в заглавиий соединение НСІ растворяли в зтилацетате и 1Н. водном растворе гидроксида натрия.
Слои разделяли; органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение в виде свободного основания.
ПРИМЕР 11 2-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтенил)-3-фенил-5-оксоморфолин
Раствор 1,95г (5,2ммоля) 1-фенил-2-гидрокси-4-(3,5-бис (трифторметил)фенил)-бут-3-енамина (ПРИМЕР 10) в 20мл толуола добавляли к суспензии 25О0мг (6б,2ммоля, 6095 дисперсия в минеральном масле) гидрида натрия в ЗОмл толуола и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Медленно прибавляли раствор 0,бОмл (1,15моля) зтилхлорацетата в 5мл толуола и полученную смесь нагревали при кипячениий с обратньм холодильником в течение З часов. Реакционную смесь охлаждали, гасили Б5Омл с насьщенного водного раствора хлорида аммония, разбавляли БОмл зтилацетата и слой разделяли. о
Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография с применением смеси зтилацетат/гексаньі (4:11, а затем 3:1, затем 1:11 об./об.), затем зтилацетата в качестве злюента дала З0Омг транс-изомера указанного в заглавиий соединения и 800мг цис-изомера (всего 55965), оба в виде твердого вещества. Для цис-изомера: -
ТН-ЯМР 1,20 - 1,40 (м, 1Н), 1,50 - 1,62 (м, 1Н), 2,60 - 2,98 (м, 2Н), 3,96 (дт, 1Н), 4,24 (д, 1Н), 4,34 Фо (дд, 1Н), 4,45 (д, 1Н), 6,40 (ш. с, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 7,40 (м, ЗН), 7,50 (с, 2Н), 7,70 (с, 1Н).
ПРИМЕР 12 со
З-фенил-2-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтил)морфолин їч-
Раствор 95мг (0,2Зммоля) 2-(2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтенил)-3-фенил-5-оксоморфолина (Пример 11) в 1Омл смеси 1:1 (об./06.) зтанол/зтилацетат обрабатьшвали 1Омг гидрокси палладия и полученную смесь « перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Катализатор отфильтровьвали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенньй продукт использовалинепосредственно без дальнейшей очистки.
Раствор бб5мг неочищенного морфолина в 1Омл тетрагидрофурана обрабатьшали 0,84мл 1М раствора « комплекса боран. тетрагидрофуран в тетрагидрофуране и полученньійй раствор нагревали при дефлегмации в течение 16 часов. Реакцию останавливали добавлением 10мл метанола и 7Омл карбоната калия и нагреванием т с полученной смеси при кипячений с обратньмм холодильником в течение З часов. Все летучие вещества удаляли в в вакууме и остаток распределяли между 20мл зтилацетата и 1О0мл насьшщенного раствора хлорида аммония. ни Органический слой отделяли, сушили над карбонатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в насьщенном растворе НСІ в метаноле и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с зфиром; полученное твердоеє вещество отфильтровьвали и сушили, получая З32мг (4695,) указанного в заглавий ї соединенияЯ СО НОСІ, т. пл. 114 - 11670: -І ТНА-ЯМР 1,42 (м, 1Н), 1,66 - 1,84 (м, 1Н), 2,70 - 2,94 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 3,30 - 3,46 (м, 1Нн), 3,80 - 3,94 (м, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 4,20 (д, 1Н), 7,40 (м, ЗН), 7,64 (м, 5Н); СІ-М5 402(Ма1)7. о ПРИМЕР 13 (се) 20 М-бензил-(5)-фенилглицин . Раствор 1,51г (10,О0ммоль) (5)-фениглицина в 5мл 2 водного раствора гидроксида натрия обрабатьвали в 1,О0мл (10,0ммолей) бензальдегида и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Раствор разбавляли 5мл метанола, охлаждали до 0"С и осторожно обрабатьівали 200мг (5,3ммолей) боргидрила натрия.
Охлажденную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 25 часов. Реакционную смесь разбавляли 20мл водьі и зкстрагировали 2 х 25мл метиленхлорида. Водньй слой
ГФ) подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН б и осаждающееся твердое вещество отфильтровьівали, промьували 5Омл водьі, 5бО0мл смеси 1:1 (об./об.) метанол/зтиловьій зфир и 5Омл зфира и по сушили, получая 1,83г (76905) продукта, т. пл. 230 - 23270. Анализ Рассчитано для С415Н15Н805
С, 74,66; Н, 6,27; М, 5,81 60 Найдено: С, 74,17; Н, 6,19; М, 5,86
ПРИМЕР 14 3-(5)-фенил-4-бензил-2-морфолинон
Смесь 4,00г (16,б6ммоля) М-бензил-(5)-фенилглицина (из Примера 13), 5,00г (36б,0ммолей) карбоната калия, 10,Омл 1,2-дибромотана и 25мл М,М-виметилформамида перемешивали при 100"С в течение 20 часов. Смесь бо охлаждали и распределяли между 200мл зтилового зфира и 100мл водьі. Слойи разделяли и органический слой промьшвали З х 5Омл водьї, сушили над сульфатом магния и концентровали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на 125г силикагеля с злюцией смесью 9:1 (об./06.) затем смесью 4:1 (об./об.) гексан/зтиловьй зфир, получая 2,41г (5495) продукта в виде твердого вещества, т. пл. 98 - 10070.
Масс-спектр (РАВ): т/2 268 (М Ж Н, 10090) "НА-ЯМР (СОСІЗ, 200МН (МГЦ), м.д.): 5 2,54 - 2,68 (м, 1Н), 2,96 (дт, у - 12,8, 2,8, 1Н), 3,14 (д, У - 13,3, 1Н), 3,75 (д, У - 13,3, 1Н), 4,23 (с, 1Н), 4,29 - 4,37 (м, 1Н), 4,53 (дт, у) - 3,2, 11,0), 7,20 - 7,56 (м, ТОН).
Анализ Рассчитано для С.47Н417МО»:
С, 76,38; Н, 6,41; М 5,24
Найдено, С, 76,06; Н, 6,40; М 5,78.
ПРИМЕР 15 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин
Стадия А: 3,5-бис(трифторметил)бензиловьйй спирт, трифторметансульфонат (зфир)
Раствор 1,00г (4,1ммоля) 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта и 1,05г (5,12ммоля) 2,6-ди-трет-бутил-4-метил-пиридина в 4Ббмл сухого четьреххлористого углерода в атмосфере азота обрабатьівали 0,74мл (4,3вммоля) трифторметансульфонового ангидрида при комнатной температуре. Бельй осадок образовьівался вскоре после добавления ангидрида. После 90 минут зту суспензию фильтровали в атмосфере азота при помощи о фильтра Шленка и фильтрат концентрировали в вакууме. остаток, представляющий собой двухфазное масло, растворяли в атмосфере азота в 10мл сухого толуола. Полученньй прозрачньїйй раствор использовали сразу же в Стадии В ниже.
Стадия В 4-бензил-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин
Раствор 0,500г (1,87ммоля) М-бензил-3-(5)-фенилморфолин-2-она (из Примера 14) в 10мл сухого ТГФ Ге г5 охлаждали до -75"С в оазоте и ообрабатьвали по каплям 2,0бмл (2, 0бммоля) 1М раствора о литий-три(втор-бутил)боргидрида (І - Селектрида?") в ТГФ. После перемешивания зтого раствора при 757С в течение 30 минут добавляли раствор трифторметансульфонатного зфира 3,5-бис(трифторметил)бензилового спирта в толуоле при помощи канюли таким образом, чтобьї поддерживалась внутренняя температура ниже -6076. -
Полученньій раствор перемешивали при -75"С в течение 1 часа и затем при температуре между -38"С и Фу 50"С в течение 2 часов. Раствор вьіливали затем и смесь 25мл зтилацетата и 20мл насьшщенного водного раствора бикарбоната натрия и слой разделяли. Водную фазу зкстрагировали 2 х ЗОмл зтилацетата, со обьединеннье органические слой сушили над сульфатом натрия, смесь фильтровали и фильтрат м концентрировали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на 130г диоксида кремния с злюцией 2л
Зо смеси 100:5 гексан/зтилацетат, поулчая 0,68г (7395) масла, которое, согласно ТН-ЯМРе, является смесью 20:1 « цис:транс-морфолинов. 1Н-ЯМР (СОСІз, 400МГЦ, м.д.): 5 основной (цис) изомер: 2,37 (тд, 9 - 12, 3,6, 1Н), 2,86 (пр. т, У - 13,2), 3,57 (д, 9 - 2.6, 1Н), 3,63 (дк, у - 11,3, 1,6, 1Н), 3,89 (д, 2 - 13,3, 1Н), 4,12 (тд, У - 11,6,24, «КК 1Н), 4,40 (д, 9 - 13,6, 1Н), 4,69 (д, У - 2,9, 1Н), 4,77 (д, У - 13,6), 7,2 - 7,4 (м, 8Н), 7,43 (с, 2Н), 7,55 - 70 (ш,д,2Н), 7,69 (с, 1Н). с Стадия С: ; з» 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин
Смесь 0,68г (1,37ммоля) 4-бензил-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолина и 280мг 1096 Ра/С в Збмл смеси 97:33 зтанол:івода перемешивали в Татм водорода в течение 15 часов. Смесь фильтровали через Целит, фильтровальную лепешку промьвали оосторожно зтанолом и фильтрат т концентрировали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на б8г диоксида кремния злюированием -І 1л смеси 33:67 гексань:дизтиловьй зфир, затем 1л смеси 25:75 гексан:ідизтиловьій зфир, получая 0,443г (8090) сю масла, которое согласно "Н-ЯМР, является чистьмм цис-морфолином.
ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц, м.д.): 5 1,8 (ш.с, ІН, 310 (дд, у 2 12,5, 2,9, 1Н), 3,24 (тд, у 2 12,2, 3,6, 1Н), ік 3,62 (дд, у) - 11,3, 2,5, 1Н), 4,04 (тд, 9) - 11,7, 3, 1Н), 4,11 (д, У - 2,4, 1Н), 4,49 (д, 9 - 13,5, 1Н), 4,74 "м (д, У - 2,5, 1Н), 4,80 (д, У - 13,3, 1Н), 7,25 - 7,40 (м, 5Н), 7,40 (с, 2Н), 7,68 (с, 1Н).
Анализ Рассчитано для С19Н47Р6МО»:
С, 56,30; Н, 4,23: М, 3,46; Е 28,12 5Б Найдено: С, 56,20; Н, 4,29; М, 3,34; Е, 27,94
ПРИМЕР 16 (Ф) 2(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-З3(К)-фенилморфолин ка Указанное в заголовке соединение получали из (К)-фенилглицина согласно способам по Примерам 13, 14 и 15. во ПРИМЕР 17 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил-бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин
Стадия А:
М-формил-2-хлорацетамидразон
Раствор 5г (66б,2ммоль) хлорацетонитрила в ЗОмл сухого метанола охлаждали до 0"С в азоте и 65 обрабатьіївали 0,1г (1,8ммоля) метоксида натрия. Смесь давали нагреться до комнатной температурь! и затем ее перемешивали в течение 30 минут и добавляли 0,10бмл (1,8ммоля) уксусной кислотьі. К полученной смеси добавляли затем З3,9г (64,9ммоля) муравьиного гидразида и материальь перемешивали в течение 30 минут.
Реакционную смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества, которое использовали сразу на Стадии
В ниже.
Стадия В: 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин
Раствор 0,295г (0,7Зммоль) 2-(5)-3,5-(бис)трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолина (из Примера 155 в т7Омл сухого ДМЕ обрабатьюшвали 0,302г (2,18ммоля) безводного карбоната калия и затем 0,168г (1,24ммоль) М-формил-2-хлорацетамидразона (по Примеру 17, Стадии А) и суспензию перемешивали при 607 /0 в течение 4 часов. Затем смесь нагревали до 120"С в течение 4,5 часов. После охлаждения реакцию разбавляли 8ЗОмл зтилацетата и органический слой промьівали З х 20мл водьі. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на 6б7г диоксида кремния злюированием смесью (1л) 100:2 метиленхлоридом:метанол, получая 0,22г желтого твердого вещества, которое перекристаллизовьивали из смеси гексан/метиленхлорид, получая 0,213г (60905) белого 7/5 Кристаллического твердого вещества, т. пл. 134 - 13570.
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 487 (М «- Н, 10095), 259 (3595), 243 (65965), 227 (4095), 174 (2596). 7ТН-ЯМР (СОСІв), 400Мгц, м.д.): 5 2,67 (тд, У - 11,95 3,4, 1Н), 2,90 (ш.д. . - 11,7, 1Н), 3,43 (д, У - 15,2, 1Н), 3,66 (прибл. дд, 9) - 13, 1,9, 2Н), 3,88 (д, 9 - 15,1, 1Н), 4,17 (тд, У - 11,7, 2,3, 1Н), 4,42 (д,
У - 13,5, 1Н), 4,69 (д, У - 2,6, 1Н), 4,77 (д, у) - 13,5, 1Н), 7,3 - 7,50 (м, 7Н), 7,70 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н).
ПРИМЕР 18 4-(3-(5-оксо-1Н-4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин
Стадия А:
М-метилкарбокси-2-хлорацетамидразон
Раствор 5,0г (66б,2ммоль) хлорацетонитрила в З5мл сухого метанола охлаждали до 0"С и обрабатьвали су 0105г (1У9ммоля) метоксида натрия. Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной о температуре в течение 30 минут. Затем к раствору добавляли 0,110мл (1,0ммоль) уксусной кислоть и затем 5,8г (64,9ммоля) метилгидразинкарбоксилата.
После перемешивания 30 минут при комнатной температуре суспензию концентрировали в вакууме, помещали на вьісоковакуумную линию на ночь, получая 10,5г (9895) желтого порошка, которьйй использовали в ї- Стадии С ниже. Ф 7Н-ЯМР (СО300, 400МГЦ, м.д.): 5 3,71 (с, ЗН), 4,06 (с, 2Н),
Стадия В: со 4-(2-(іМ-метилкарбокси-ацетамидразоно)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолин чн
Раствор 2,30г (5,7ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилкоси)-5-(5)-фенилморфолина (из Примера 15), 1,13г (б,вммоля) М-метилкарбокси-2-хлорацетамидразона (со Стадим А) и 1,50мл (8,бммоля) «
М,М-диизопропилоатиламина в 25мл ацетонитрила перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Продукт после осаждения фильтровали, промьівали 5мл ледяного ацетонитрила и сушили, получая 1,83г белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали в вакууме и осадок распределяли между 5Омл « метиленхлорида и 20мл водьі. Слоий разделяли и органический слой сушили над сульфатом магния. Водньй слой зкстрагировали 5Омл метиленхлорида; зкстракт сушили, обьединяли с первоначальньм органическим о, с слоем и обьединенньій раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на Зог "» силикагеля злюированием смесью 50:1:0,1 (об./об./06.) метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, получая " дополнительньсе 1,09г продукта (всего 9695). Масс-спектр (ЕАВ) т/2 535 (МАН, 10095) 462 (1690), 291 (3095), 226 (3590), 173 (2596). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГЦ, м.д.): 5 2,53 (дт, У -3,5, 12,2, 1Н), 2,59 (д, у - 14,6, 1Н), 2,94 (д, У - 11,8, е 1), 3,37 (д, У - 14,6, 1Н), 3,58 (д, 9 - 2,8, 1), 3,62 - 3,72 (м, 71Н), 3,75 (с, ЗН)4,16 (дт, У - 2,2, -і 11,8, 1Н), 4,44 (д, 9 - 13,2, 1Н), 4,70 (д, 9 - 2,8, 1Н), 4,79 (д, 9У - 13,2), 5,55 (ш.с, 2Н), 7,30 - 7,46 (м, 7Н), 7,72 (с, 1Н). о Стадия С: (Те) 20 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-3-(5)-фенилморфолин
Раствор 2,89г (5,4ммоль) тм 4-(2-(М-метил-карбоксиацетамидразоно)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолина (его
Стадии В) в Збмл ксилола нагревали при кипячений с обратньмм холодильником в течение 1,5 часа. Раствор охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатьввают 5Омл 3:1 (об./об.) смеси гексан/зтилацетат, что 25 вьізвало кристаллизацию продукта. Продукт фильтровали и сушили, получая 1,85г твердого вещества,
ГФ) Перекристаллизация твердого вещества из ЗОмл смеси 4:1 (об./06.) гексань/зтилацетат дала 1,19г чистого продукта в виде белого твердого вещества, т. пл. 156 - 157"С. Все кристалллизационнье жидкости обьединяли о и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на ЗОг силикагеля злюированием смесью 50:1:0,1 (об./об./06.) метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, получая дополнительно 0,69г 60 твердого вещества. Три перекристаллизации из 20мл смеси 4:1 гексан/зтилацетат дали дополнительно 0,39г чистого продукта в виде белого твердого вещества (всего 5895). Масс-спектр (РАВ): т/2 503 (М «я Н), 259 (55960), 226 (40905), 160 (3096). "Н-ЯМР (СОСІз, 400Мгц, м.д.): 2,57 (прибл. т, - 9,6, 1Н), 2,87 - 2,97 (м, 2Н), 3,58 - 3,71 (м, ЗН), 4,18 (пр. т. У - 10,4, 1Н), 4,46 (д, 9) - 13,6), 4,68 (д, .) - 2,8, 1Н), 4,85 (д, У - 13,6, 1), 7,30 - 7,45 бо (м, 7Н), 7,64 (с, 1Н), 10,40 (ш.с, 1Н), 10,73 (ш, с, 1Н).
ПРИМЕР 19
М-(2-(«К)-гидроксипропил)фенилглициналь, 3,5-бис(трифторметил)-бензилацеталь
Смесь 1,00г (1,5ммоля) 2,5-бис(трифторметил)бензилацеталя (47-) 4-бромфенилацетальдегид (по Примеру 12), 1,25мл (К)-1-амино-2-пропанола, 225мг (1,5ммоль) иодида натрия и 3З,/бмл изопропанола кипятили с обратньім холодильником в течение 20 часов. Раствор охлаждали и концентрировали до приблизительно 2590 от первоначального обьема в вакууме. Концентрированньійй раствор распределяли между 5Омл зфира и 20мл 2н водного раствора гидроксида натрия и слой разделяли. Органический слой промьівали 20мл насьищенного 7/0 водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Флеш-хроматография на 50г силикагеля с применением смеси 65:35 (об6./06.) зфир/гексан в качестве злюента дала 948мг (9595) продукта в виде смеси 1:11 неразделяемьх диастереоизомеров. Масс-спектр (ЕАВ): т/72 664 (МАН), 2595) 420 (2090), 226 (10096).
ПРИМЕР 20
ІМ-(2-(5)-гидроксипропил)-фенилглициналь,3,5-бис(трифторметил)-бензилацеталь
Замена (5)-1-амино-2-пропанолом (К)-1-амино-2-пропанола в зксперименте, аналогичном предшествующему примеру, дала 94Омг (95965) продукта в виде смеси 1:1 диастереоизомеров.
ПРИМЕР 21
М-(2-(К)-гидроксипролил)-М-(проп-2-енил)-(К)-фенилглициналь, 3,5-бис(трифторметил)бензилацеталь и 20. М-(2-(К)-гидроксипропил)-М-(проп-2-енил)-(5)-фенилглициналь,З,5-бис(трифторметил)бензилацеталь
Смесь 93Змг (1,4О0ммоль) З3,5-бис(трифторметил)-бензилацеталя М-(2-("К)-гидроксипропил)-фенилглициналя (по Примеру 10), їмл аллилбромида, бООмг (4,Зммоля) карбоната калия и 5мл зтанола перемешивали при 607С в течение 20 часов. Смесь охлаждали, распределяли между 100мл зтилового зфира и 25мл водь и слой разделяли. Флеш-хроматография на 50г силикагеля с применением смеси 20:1 (об./об.) зфир/гексан в качестве с
Ззлюента дала ЗВОмг (К,К)-аминоспирта (КГ - 0,72 со смесью 3:2 (об./об.) зфир/гексан в качестве злюента), 220мг (К,5)-аминоспирта (КГ - 0,62 со смесью 3:2 (о0б./06.) зфир/гексан в качестве злюента и 285мг смеси о диастереоизомерньїх аминоспиртов.
Для (К,К)-аминоспирта:
Масс-спектр РАВ): т/2 704 (М «т Н) ча
ИК (чистьй) 3476, 2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175, 1132, 760, 704, 682.
ТН-НМР (СОСІз, 400Мгц, м.д.) 5 1,12 (д, ЗН, У - 6,4), 2,19 и 2,62 (дАВ к, 2Н, дАВ - 130, Угле 2,3, дав Ф 10,4), 2,97 (дд, 1Н, 7 - 14,0, 8,8), 3,25 - 3,30 (м, 1Н), 3,76 (с, 1Н), 3,77 - 385 (м, 1), 421 (д, 1Н,9уЧ4- .ДЦ«60) 8,8), 4,49 и 4,55 (АВ Кк, 2Н, у - 124), 486 и 4,92 (АВ к, 2Н, у - 124), 5,27 - 5,33 (м, 2Н), 5,39 (д, 1Н, 9 м - 8,8), 5,79 - 5,89 (м, 1Н), 7,21 - 7,26 (м, 4Н), 7,35 - 7,40 (м, ЗН), 7,67 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,85 (с, 2Н).
Анализ Рассчитано для С32Нооб12МОз: «І
С, 54,63; Н, 4,15; Н, 1,99; Р, 32,41
Найдено: С, 54,72; Н, 3,94; М, 1,95; РЕ, 32,17.
Для (К,5)-аминоспирта «
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 704 (М ях 1)
ИК (чистьй) 3451, 2931, 1624, 1454, 1362, 1277, 704, 683. - с "Н-ЯМР (СОС, 400МГЦ, м.д.) 5 1,09 (д, ЗН, У - 6,0), 2,48 и 2,71 (ДАВ к, 2Н, дв - 13,2, Угдв - 9,6, 92 во з» 3,6), 3,05 (дд, 1Н, 9) - 14,4, 6,8), 3,34 - 3,39 (м, 1Н), 3,35 (с, 1Н), 3,76 - 3,81 (м, 1Н), 4,21 (д, 1Н, У - 8,4), 4,50 и 454 (АВ к, 2Н, 2 - 128), 4,86 и 496 (АВ Кк, 2Н, у - 12,4), 5,10 - 5,17 (м, 2Н), 5,39 (д, 1Н,
У - 8,4): 5,68 - 5,78 (м, 1Н), 7,23 - 7,32 (м, 4Н), 7,34 - 7,39 (м, ЗН), 7,69 (С, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,85 (с, 2Н).
Анализ Рассчитано для С32Нооб12МОз: е С, 54,63; Н, 4,15; М, 1,99; РЕ, 32,41 -І Найдено: С, 54,80; Н, 4,15; М, 1,90; Р, 32,36
ПРИМЕР 22 о ІМ-(2-(5)-гидроксипропил)-М-(проп-2-енил)-(5)-фенилглициналь, 3,5-бис(трифторметил)бензилацеталь и (Те) 20 ІМ-(2-(5)--идроксипропил)-М-(проп-2-енил)-(К)-фенилглициналь, З,5-бис(трифторметил)бензилацеталь
Замена 3,5-бис(трифторметид)бензилацеталя М-(2-("К)-гидроксипропил)-фенилглициналя (пример 20), на тм 880мг (1,3З3ммоль) 3,5-бис(трифторметил)бензилацетальм-(2-(5)-гидркоси-пропил)-фенилглициналя в процедурах предшествующего примера дала 281мг (5,5)-аминоспирт (КЇ - 0,72 со смесью 3:2 (об./об.) зфир/гексан в качестве злюента), Зб7мг (5,К)-аминоспирта (КІ - 0,62 со смесью 3:2 зфир/гексан в качестве 29 злюента) и 197мг смеси диастереоизомерньїх аминоспиртов.
ГФ) ПРИМЕР 23 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилкоси)-3-(К)-фенил-6-(К)-метилморфолин и о 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенил-6-(К)-метилморфолин
Стадия А: 60 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-4-(2-пропенил)-6--К)-метилморфолин и 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенил-4-(2-пропенил)-6-«-«К)-метилморфолин
Раствор З55Мг (0,5О0ммоль) 3,5-бис(трифторметил)-бензилацеталя
М-(2-(К)-гидроксипропил)-М-(2-пропенил)-(К)-фенилглициналя (по Примеру 21) и 285мг (1,5ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоть! в 5мл толуола нагревали при кипении с обратньмм холодильником в течение 40 минут. бо Раствор охлаждали и распределяли между 40мл зфира и 15мл насьшщенного водного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяли, органический слой промьівали 1Омл насьіщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на 10г силикагеля с применением смеси 19:1 (об./об.) в качестве злюента дала 122мг (2К,3К,6К)-продукта (КІ - 0,53 со смесью 4:1 (об./об.) гексань/зфир в качестве злюента) и б2мг (25,3К,6К)-продукта (КТ - 0,23 со смесью 4:1 (об./об) гексаньузфир в качестве злюента).
Для (2К,3К,6К)-продукта
Масс-спектр (РАВ): т/2 460 (М я Н, 65965) "Н-ЯМР (СОСІЗз, 400МГЦц, м.д.) 1,35 (д, ЗН, у - 6,4), 2,53 и 2,63 (ДАВ к, 2н, ддв - 120, Уовз 32, 9довз - 6,8), 70 2,83 - 2,96 (м, 2Н), 3,60 (д, 1Н, У - 4,0),,4,27 - 4,32 (м, 1Н), 4,57 и 4,84 (АВ, к, 2Н, 9 - 13,2), 4,87 (д, 1Н, 9 -4,0), 5,08 - 5,13 (м, 2Н), 5,76 - 5,86 (м, 1Н), 7,31 - 7,37 (м, ЗН), 7,50 - 7,52 (м, 2Н), 7,58 (с, 2Н), 7,71 (с, 1Н).
Для (25,3К,6К)-продукта:
Масс-спектр (РАВ): т/2 460 (М я Н, 65965) "Н-ЯМР (СОСІз, 400Мгц, м.д.) 1,37 (д, ЗН, у - 6,8), 2,48 - 2,50 (м, 2Н), 2,74 и 3,01 (дтАВ к, 2Н, у - 75 64, 1,2, 12,4), 3,84 (дД, 1Н, 7 - 3,6), 3,92 - 3,99 (м, 1Н), 4,70 и 4,93 (АВ к, 2Н, 7 - 13,6), 4,97 (д, 1Н,
У - 3,6), 5,08 - 5,14 (м, 2Н), 5,74 - 5,84 (м,1Н), 7,28 - 7,36 (м, ЗН), 7,43 - 7,46 (м, 2Н), 7,64 (с, 2Н), 7,75 (с, 1Н).
Стадия В: 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-6-(«К)-метилморфолин
Раствор 115мг (0,25ммоь) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенил-4-(2-пропенил)-6--К)-метилморфолина (по Примеру 23, стадия А) и 23Омг (025ммоля) трис(трифенилфосфин)родий-хлорида в лбмл смеси 4:1 (об./об.) ацетонитрил/вода нагревали при кипений с обратньім холодильником в течение ЗО минут. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между 5Омл зтилацетата и 15мл водьі. Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом магния. с
Водньій слой зкстрагировали 2 х 25мл зтилсульфата; зкстрактьї сушили и обьединяли с первоначальньм о органическим слоем. Обьединеннье органические слой концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через слой силикагеля (приблизительно 20г) с применением смеси 2:1 (0б./06.) в качестве растворителя.
Фильтрат концентрировали; флеш-хроматография на 5г силикагеля с применением смеси 17:3 (об./об.) в качестве злюента дала 6б7мг (64905) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-6--К)метилморфолина їх» в виде масла.
Масс-спектр (РАВ): т/2 420 (М я Н, 90965) Ф "Н-ЯМР (СОСІ», 400МГЦц, м.д.) 1,21 (д, ЗН, у - 6,4), 2,02 (ш.с, 1Н), 2,67 и 2,77 (АВ кв, 2Н, дв - 13,2, Угвт со 8,8, 9277 - 3,2), 3,89 (д, 1Н, У - 24), 4,07 - 4,15 (м, 1Н), 4,68 и 4,90 (АВ кв, 2Н, у) - 12,8), 5,03 (д, 1Н, їм
У - 2,4), 7,28 - 7,38 (м, ЗН), 7,51 - 7,53 (м, 2Н), 7,77 (с, 2Н), 7,79 (с, 1Н).
Стадия С: З 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-6-«"К)-метилморфолин
Подобную реакцию проводили с применением 5ОМГ (О0,12ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-(2-пропенил)-6-(«К)-метилморфолином (по Примеру 23, « стадия А) и 11їмг (0,12ммоль) трис(трифенилфосфон)родий-хлорида в 12мл смеси 4:1 (об./об.) ацетонитрил/вода. Флеш-хроматография на 4г ссиликагеля с оприменением осмеси 50:1 (об./об.) т с метиленхлорид/ацетонитрил в качестве злюента дала 14мг (2890) ч 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-6-(К)-метилморфолина в виде масла. ни Масс-спектр (ЕГАВ): т/2 (М ж Н, 90965) "Н-ЯМР (СОСІЗз, 400МГЦц, м.д.) 1,39 (д, ЗН, у - 6,8), 1,92 (ш. с, 1Н), 2,84 и 2,95 (ДАВ кв, 2Н, дв - 12,8, У ва - 64, Угов - 3,6), 3,93 - 4,00 (м, 1Н), 4,07 (д, ІН, У - 2,8), 4,68 и 4,95 (АВ, кв, 2Н, у - 13,2), 4,93 (д, те 1Н,9 2,8), 7,28 - 7,37 (м, ЗН), 7,48 - 7,52 (м, 2Н), 7,55 (с, 2Н), 7,72 (с, 1Н). -І ПРИМЕР 24 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-(5)-метилморфолин и о 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-(5)-метилморфолин
Ге) 20 Используя З50мМг 3,5-бис(трифторметил)бензилацеталя
М-(2-(5)-гидроксипропил)-М-(2-пропенил)-(5)-фенилглициналя (по Примеру 22) вместо "М М-(2-(К)-гидроксипропил)-М-(2-пропенил)-(К)-фенилглицигаль, З,5бис(трифторметил)бензилацеталя в зксперименте, сходномМ с предшествующим примером, получают 5ОмМг 2-(5)-(3,5-бис)трифторметил)бензилкоси)-3-(5)-фенил-6-(5)-метилморфолина и 14мг 59 (2(2К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(3)-фенил-6-(3)-метилморфолина.
Ф! ПРИМЕР 25 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-(К)-метилморфолин и де 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-(«К)-метилморфолин
Стадия А: 6о 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-4-(2-пропенил)-6-«К)-метилморфолин и 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-4-(2-пропенил)-6-«К)-метилморфолин
Указанное в заглавиий соединение получали способом, подобньім Примеру 23, Стадии А. Циклизация ЗО0Омг (0,4Зммоль). М-(2-(К)-гидроксипропил)-М-(про-2-енил)-(5)-фенилглициналь, 3,5-бис(трифторметил)бензилацеталя (по Примеру 23) вьшполнялась с применением 246бмг (1,29ммоль) бо моногидрата п-толуолсульфокислотьі и 5мл толуола. Флеш-хроматография на 8г силикагеля с применением смеси 20:1 (об./06б.) гексаньизфир в качестве злюента дала 149мг (7595) продуктов в виде неразделенньх диастереоизомеров. Масс-спектр (ЕАВ): т/2 460 (М «т Н, 6596).
Стадия В: 2-(К)-3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-«К)-метилморфолин и 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-3-фенил-6-«-К)-метилморфолин
Раствор 150мг (О,3Зммоль) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилкоси)-3-(5)-фенил-4-(2-пропенил)-6-«-"К)-метилморфолина и 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-4-(2-пропенил)-6--К)метилморфолина (по Примеру 25, 7/0 Стадия А) и З18мг (0,32ммоль) трис-(трифенилфосфоин)-родий-хлорида в 20мл смеси 4:1 (об./об.) ацетонитрил/вода нагревали при кипений с обратньм холодильником в течение 1 часа. Флеш-хроматография на 5г силикагеля с применением смеси 9:1 (об./об.) гексан/зфир в качестве злюента дала З5мг продуктов в виде смеси и 2бмг 2-(К)-(3,5-трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-(«К)-метилморфолина (КІ - 0,22 со смесью 3:2 (об./об.) гексан/зфир в качестве злюента). Хроматография смеси на 5г силикагеля с применением смеси 20:1 75 (06./об.) дала 14мг 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-(К)-метилморфолина (КІ 0,14 с 3:2 (об./об.) гексань!/ зфир в качестве злюента) и 17мг 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-("К)-метилморфолина (4195 общий вьїход).
Для (2К,35,6К)-продукта:
Масс-спектр (РАВ): т/2 420 (М я Н, 90965) "Н-ЯМР (СОСІ»з, 400МГгу, м.д.) 1,30 (д, ЗН, у - 6,4), 1,74 (ш.с, 1Н), 2,73 и 2,98 (ДАВ кв, 2Н, дв - 11,6, Угт3з 10,0, дов - 2,4), (д, ТН, у - 7,2), 3,89 - 3,94 (м, 1Н), 4,45 (д, Т1Н, у - 7,2), 4,53 и 4,90 (АВ, кв, 2Н, У - 13,2) 7,28 - 7,38 (м, ЗН), 7,41 - 7,43 (м, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 7,70 (с, 1Н).
Для (25,35,6Р)-продукта:
Масс-спектр (ЕАВ): пп/2 420 (М я- Н, 90905) Га "Н-ЯМР (СОСІ»з, 400МГгу, м.д.) 1,20 (д, ЗН, У - 6,4), 2,04 (ш.с., 1Н), 2,84 и 3,15 (дАВ кв, 2Н, дв - 12,8, дова - о 10,8, Узяв - 2,8), 4,08 (д, 1Н, У - 2,8) 4,08 - 4,15 (м, 1Н), 4,53 и 4,80 (АВ, кв, 2Н, у) - 13,2), 4,79 (д, 1Н, 9 2,8) 7,28 - 7,38 (м, 5Н), 7,43 (с, 2Н), 7,70 (с, 1Н).
ПРИМЕР 26 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенил-6-(5)-метилморфолин и - 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-6-(5)-метилморфолин
Используя 250мг 3,5-бис(трифторметил)бензилацеталя Ф
М-(2-(5)-гидроксипропил)-М-(2-пропенил)-(5)-фенилглициналя по примеру 22) вместо со
ІМ-(2-(К)-гидроксипропил)-М-(2-пропенил)-(К)-фенилглициналь, 3,5-бис(трифторметил)бензилацеталя в зксперименте, сходномМ с предшествующим примером, получали 42мМг ге 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-6-(5)-метилморфолина и 1Имг ЧЕ 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенил-6-(5)-метилморфолина.
ПРИМЕР 27 2-(К)-(3-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-("К)-метилморфолин, « 2-(5)-(бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(К)-метилморфолин, 2-(К) или 40... (5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-(К)-метилморфолин и 2-5 или - с КО-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-(К)-метилморфолин а Вьшолнение последовательности реакций, описанньй в Примере 19 с использованием "» (К)-2-амино-1-пропанола вместо (К)-1-амино-2-пропанола дало смесь 55мг материала с вьісоким КІ и 5бмг материала с низким КІ. Материал с вьісоким КІї обрабатьвали согласно Примеру 23, стадии А, получая 1О0мг материала с вьсоким КІ (2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-«-К)метилморфолина и 7мг т» материала со низким КО /(2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-3-(5)-фенил-5-("К)-метилморфолина.
Материал с низким КІ (после обьединения с дополнительньми ЗОмг материала) обрабатьвали, согласно -І
Примеру 23, стадия А, получая 24мМг материала с вьісоКиМ вч (2--К или (95) 5)-(3,5-бис)-(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-«"К)метилморфолина и 18мг материала с низким КІ (2-(5 со 50 или К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(К)-метилморфолина. 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(К)-метилморфолин. що Масс-спектр (ЕАВ): т/2 420 (М «- Н, 10095), 227, (5095), 192 (7590), 176 (6596).
ЯМР (СОСІз, 400Мгц, м.д.): 5 0,98 (д, ЗН, У - 6,3 Гц), 3,16 - 3,20 (м, 1Н), 3,43 - 3,47 (м, 1Н), 3,79 (д, 1Н, у - 7,5ГЦ), 3,91 (дд, ІН, У - 3,2 и 11,5ГЦ), 4,51 (д, 2Н, 7 - 134Гу), 4,85 (д, 1Н, у) - 13,2ГЦ), 7,29 - 7,45 (м, 7Н), 7,67 (с, 1Н). о 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(К)-метилморфолин
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 420 (М «т Н), 4895), 227 (35905), 192 (39905) 176 (10096). іме) ЯМР (СОСІз, 400Мгц, м.д.): 5, 1,10 (д, ЗН, У - 64ГцЦ), 3,23 - 3,26 (м. 1Н), 3,56 - 3,61 (м, 2Н), 4,17 (д, 1Н, 9 - 2,3ГЦ), 4,51 (д, 1Н, У - 13,7ГЦ), 4,71 (д, 1Н, у - 2,4ГЦ), 4,78 (д, 1Н, у - 13,5Гц), 7,28 - 7,39 (м, 60 7Н), 7,68 (с, 1Н). 2-(К или 5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(К)-метилморфолин
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 281 (3590), 221 (5590), 207 (4590), 192 (4095) 147 (10096).
ЯМР (СОСІЗ, 400МГЦ, м.д.): 5 1,13 (д, ЗН, 9 - 6,6ГЦ), 3,10 - 3,14 (м, 1Н), 3,666 (дд, 1Н, 9) - 6бб'и 11,4Гц), 3,76 (дд, ІН, У - 3,5 и 11,2Гу), 4,04 (д, 1Н, у - 1,0Гу), 4,61 (д, 1Н, 7 - 13,2Гу), 4,74 (д, ІН, У - бо 3,9Гц), 4,89 (д, 1Н, 13,2Гц), 7,26 - 7,35 (м, ЗН), 7,47 - 7,49 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н). 2-(5 или К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-("К)-метилморфолин
ЯМР (СОСІз, 400Мгуц, м.д.): 5 1,96 (д, ЗН, 9 - 6,7Гщ), 3,27 - 3,31 (м, 7Н), 3,39 (дд, ІН,7Уу-: 22 и 11,93Гц), 4,16 (дд, ІН, у. - 3,2 и 11,0Гу), 4,37 (д, 1Н, У - 2,3ГЦ), 4,53 (д, 1Н, 7 - 13,5Гу), 4,75 (д, 1Н, У - 2,5ГЦ), 4,81 (д, 1Н, 13,6Гц), 7,26 - 7,35 (м, ЗН), 7,26 - 7,43 (м, 7Н), 7,68 (с, 1Н).
ПРИМЕР 28 2--К или 5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-метилморфолин, 2-5 или
КО-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-метилморфолин и 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенил-5-(5)-морфолин
Вьшолнение последовательности реакций, описанньй в Примере 19, с использованием 70. (5)-2-амино-1-пропанола вместо (К)-1-амино-2-пропанола дало смесь /8мг материала с вьісоким Кі и 7Омг материала с низким КІ. Материал с вьісоким КІ обрабатьввали согласно Примеру 23, Стадии А, получая менее 1мг материала с вьісоким КІ (2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-метилморфолина) и
Омг материала с низким КО (2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-метилморфолина).
Материал с низким КІ обрабатьівали согласно Примеру 23, Стадии А, получая 20мг материала с вьісоким Кі 75 (2-(6К или 5)-(3,5-бис-(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-метилморфолина) и 14мг материала с низким КІ (2-(5 или К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-метилморфолина). 2-(«К или 5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-метилморфолин
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 420 (М «я Н, 6О9бв) 227 (68905), 192 (5690), 176 (100905).
ЯМР (СОСІз, 400Мгц, м.д.): 5 1,12 (д, ЗН, у - 6,6ГЦ), 3,09 - 3,14 (м, 71Н), 3,65 (дд, ІН, У - 66 'и 11,0ГЦ), 3,75 (дд, ІН, У - 36 и 11,1Гц), 4,04 (д, ІН, у - 3,9ГЦ), 4,61 (д, 1Н, 9 - 132ГЦ), 4,73 (д, 1Н, У - 3,9Гу), 4,89 (д, 1Н, У - 13,2Гц), 7,28 - 7,35 (м, ЗН), 7,47 (д, 2Н, 7,0Гц), 7,64 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н). 2-(5 или К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-метилморфолин
Масс-спектр (РАВ): т/2 420 (М «я Н, 5095), 227 (4590), 192 (4095), 176 (100905).
ЯМР (СОСІз, 400Мгц, м.д.) 5 1,36 (д, ЗН, 9 - 6,9Гц), 3,27 - 3,29 (м, 1Н), 3,39 (дд, ІН, 4-22 1и с 11,1Гу), 4,15 (дд, ІН, У - 3,3 и 11,1ГцЦ), 4,37 (д, 1Н, 7 - 2,5ГЦ), 4,52 (д, 1Н, у - 13,9ГЦ), 4,75 (д, 1Н, У - о 2,АГЦ), 4,81 (д, 1Н, 13,5Гц), 7,28 - 7,43 (м, 7Н), 7,68 (с, 1Н). 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-(5)-метилморфолин
ЯМР (СОСІЗ, 400Мгц, м.д.): 5 1,10 (д, ЗН, 7 - 6,4ГЦ), 3,22 - 3,25 (м, 1Н), 3,55 - 3,60 (м, 2Н), 4,17 (д, 1Н, У - 2,3ГЦ), 4,51 (д, 1Н У - 13,5ГЦ), 4,71 (д, 1Н, У - 2,4), 4,77 (д, 1Н, У - 13,6Гц), 7,28 - 7,38 (м, 7Н), 7,67 (с, 1Н). -
ПРИМЕР 29 б 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(К)-фенилморфолин, 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-«"К)-фенилморфолин и 2-(їКк или «о 5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-(«К)-фенилморфолин м
Вьшолнение последовательности реакций, описанньх в Примере 19, с использованием (К)-2-амино-2-фенилзтанола вместо (К)-1-амино-2-пропанола дало смесь б2мг материала с вьісоким КТ и 52мг Ж материала с низким КІ. Материал с вьісоким КІ обрабатьвали согласно Примеру 23. Стадии А, получая 16бмг материала с вьісоким КЕ (2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(4)-фенил-5-(К)-фенилморфолина) и 4мг материала со низким КО /(2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)фенил-5-(К)-фенилморфолина). «
Материал с низким КІ! обрабатьвшали согласно Примеру 23, Стадии А, получая 4мг продукта 2-(6К или 5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-«"К)фенилморфолина. - с 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(К)-фенилморфолин а ЯМР (СОСІз, 400Мгуц, м.д.): 6 3,62 (т, 1Н, У - 10,7 и 21,5ГЦ), 3,93 (д, 1Н, 7. - 7,4Гуц), 3,99 (дд, 1Н, У - ни З и 11,2ГЦ), 4,18 (дд, 1Н, У - 3,0 и 10,2Гц), 446 (д, 1Н, 9 - 7,4ГЦ), 4,53 (д, 1Н, У - 13,5Гц), 4,89 (д, 1Н, У - 13,3Гу), 7,28 - 7,55 (м, 12Н), 7,69 (с, 1Н). 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(К)-фенилморфолин ве ЯМР (СОСІз, 400Мгуц, м. д.): 5 3,67 (дд, 1Н, 9) - 3,5 и 11,0Гуц), 3,89 (д, 1Н, у - 10,8 и 21,6Гуц), 4,25 (дд, -1 1Н, у - 3,3 и 11,0ГуЦ), 4,34 (д, ІН, у - 22ГЦ), 4,52 (д, 1Н, у - 13,8Гц), 4,78 - 4,87 (м, 2Н), 7,28 - 7,51 (м, 12Н), 7,69 (с, 1Н). і 2-(«К или 5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-("К)-фенилморфолин со 20 ЯМР (СОСІЗ, 400Мгц, м.д.): 5 4,10 - 4,25 (м, 2Н), 4,30 - 4,38 (м, 1Н), 4,48 - 4,54 (м, 1Н), 4,59 - 4,66 (м, 1Н), 4,86 - 5,00 (м, 2Н), 7,25 -7,74 (м, 1З3Н)
Що ПРИМЕР ЗО 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-(5)-фенилморфолин, 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенил-5-(5)-фенилморфолин, 2--К или 5о 8)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(3)-фенилморфолин и 2--К или
ГФ) 5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-фенилморфолин
Вьшолнение последовательности реакций, описанньх в Примере 19, с использованием ді (5)-2-амино-2-фенилотанола вместо (К)-1-амино-2-пропанола дало смесь 75мг материала с вьісоким КІ и б4мг материала с низким КТ. Материаль! с вьісоким КІ обрабатьввали согласно Примеру 23, Стадии А, получая 23мМг 60 материала с вьсоким РВЕ (2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(Е)-фенил-5-(5)-фенилморфолина І! - 740, 930) и 7мМг материала с низКиМ вч (2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенил-5-(5)-фенилморфолина). Материал с о низким КІ обрабатьшали согласно Примеру 23, Стадии А, получая 2бмг материала с вьісоким Кі (2--К или 5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-фенилморфолина) и бмг материала с низким КІ (2-(«К бо или 5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(3)-фенил-5-(5)-фенилморфолина.
2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенил-5-(5)-фенилморфолин
ЯМР (СОСІз, 400МгЦц, м. д.): 5 3,60 - 3,74 (м, 1Н), 3,94 (д, 1Н, у - 7,6Гц), 4,00 (дд, ІН, У - 3,32 и 11,3Гцу), 4,18 - 4,21 (м, 1Н), 4,50 - 4,55 (м, 2Н), 4,89 (м, 1Н), 7,26 - 7,55 (м, 1ЗН), 7,69 (с, 1Н), 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенил-5-(5)-фенилморфолин
ЯМР (СОСІз, 400Мгу, м.д.): 3,68 (дд, 1Н, У - 3,0 и 11,0Гц), 3,88 - 3,94 (м, 1Н), 4,26 - 4,30 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,52 (д, 1Н, У - 13,5Гц), 4,77 - 4,86 (м, 2Н), 7,27 - 7,51 (м, 12Н), 7,69 (с, 1Н). 2-(«К или 5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-фенилморфолин
ЯМР (СОСІЗ, 400Мгу, м.д.): 65 3,93 - 3,95 (м, 1Н), 4,06 - 4,21 (м, 2Н), 4,38 - 4,42 (м, 1Н), 4,59 - 4,68 70 (м, 2Н), 4,83 - 4,94 (м, 2Н), 7,25 - 7,81 (м. 1ЗН). 2-(«К или 5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-5-(5)-фенилморфолин
ЯМР (СОСІз, 400Мгуц, м.д.): 6 3,43 - 3,59 (м, 2Н), 3,82 (д, 1Н, У - 7,2Гц), 4,25 (д, 1Н, у - 12,5Гц), 4,52 - 4,63 (м, ЗН), 4,80 - 4,90 (ш. с, 1Н), 7,11 - 7,81 (м, 13Н).
ПРИМЕР 31 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси-6-(К)-метил-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-морфолин
В соответствии с опроцедурой, представленной в Примере 17, Стадия В, 98мг (0,24ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-«"К)-метилморфолина (из Примера 25 вьіше), З8мг (0,28ммоля) М-формил-2-хлорацетамидразона (из Примера 17, Стадии А вьіше) и 97мг (0,7ммоля) безводного карбоната калия дали после флеш-хроматографии на 28г диоксида кремния и злюирований 1л смеси 100:4:0,5 метиленхлорид:метанол:"аммиачная вода светложелтое твердое вещество, которое после перекристаллизации из смеси гексан/метиленхлорид дало 7т7мМг (6690) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-6-(К)-метил-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолина в виде желтого порошка.
ЯМР (СОСІз, 400Мгу, м.д): 5 1,17 (д, У - 6,3, ЗН), 2,29 (т, ) 5 11,1, 18), 2,92 (д, 9 - 111, 1Н), 342 СІ (д, ) ж 15,3, 1Н), 3,58 (с, 1Н), 3,88 (д, 9 - 154, 1Н), 420 - 4,33 (м, 1Н), (д, 13,5 1Н), 4,71 (д, 9У - 24, (5) 1Н), 4,74 (д, У - 13,3, 1Н), 7,30 - 7,55 (м, 7Н), 7,69 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н).
ПРИМЕР 32 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-6-(К)-метил-4-(3-оксо1Н, 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-3-(5)-фенилморфолин -
Смесь 9бмг (0,2Зммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-6-«"К)-метилморфолина (по Ф
Примеру 25 вьіше), 46бмг (0,28ммоль) М-метилкарбокси-2-хлорацетамидразона и 95мг (0,69ммоль) безводного карбоната калия в Змл сухого ОМЕ перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, при 60" в (зе) течение 90 минут и затем при 120"С в течение 2 часов, Смесь охлаждали до комнатной температурь, м обрабатьвшали 15мл зтилацетата и промьшали З х 1О0мл водьм. Обьединеннье воднье слой зкстрагировали 1Омл зтилацетата, обьединеннье органические слой промьвали 1Омл солевого раствора, сушили над Ж сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на 28г диоксида окремния ос о озлюцией їл смеси 100:4 метиленхлорид-метанол, получая ббмг о (55965) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилкоси)-6-(К)-метил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-3-(5)-фенилмор « фолина в виде светложелтого порошка.
ЯМР (СОСІз, 400Мгу, м.д.): 6 1,18 (д, 9 - 6,2, ЗН), 2,15 (т, у - 11,1, 1), 2,89 (д, У - 14,2Н), 3,49 (д, - с У - 2,2, 1Н), 3,61 (д, У - 144, 1Н), 4,20 - 4,30 (м, 1Н), 4,45 (д, 9 - 13,6 1Н), 4,67 (д, У - 2,5, 1Н), 4,79 ч (Д, У - 13,5, 1Н), 7,25 - 7,50 (м, Н), с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н). ни ПРИМЕР 33 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-«"К)фенилморфолин
Стадия А: - 4-бензил-2-(5)-гидрокси-3-(«К)-фенилморфолин - Раствор 3,72г (13,9ммоль) 4-бензил-3-("К)-фенил-2-морфолинона, приготовленного из (5)-фенилглицина, как описано в Примере 14, в 28мл СНоСі», охлаждали в бане на -787"С в атмосфере азота и добавляли 14мл 1,5М о раствора ПІВАГ. - Н (21умоль) в толуоле. После перемешивания полученного раствора в течение 0,5 часа его о 20 давали нагреться до -507С и поддерживали при зтой температуре в течениеє 0,5 часа. Реакционную смесь гасили добавлением 10мл водного тартрата калия-натрия. Смесь разбавляли СНоСі» и слой разделяли. Водньй "м слой зкстрагировали З раза СНЬСі». Слом СНоСі» промьівали солевьім раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Концентрирование фильтрата дало 3,32г (8895) 4-бензил-2-(5)-гидрокси-3-«К)-фенилморфолина, пригодного для применения в следующей стадии. 99 ЯМР (СОСІ5) 2,28 (м, 71Н), 2,71 (м, 71Н), 2,91 (д, 9 - 1З3ГЦ, 1Н), 3,09 (д, У - бГц, 71Н), 3,69 (д, 9 -
Ге) 13ГЦ, 1), 3,82 (т.д, У - 1О0Гци 2ГЦ, 1Н), 3,91 (д, У -10ОГцЦ, 1Н), 4,73 (т, У - бГц, 1), 7,2 - 7,52 (м, ОН).
Стадия В: о 4-бензил-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(«К)-фенилморфолин
К суспензии 0,592г (14,6ммоль) Ман в ЗОмл сухого ТГФ при 0"С добавляли 3,32г (12,З3ммоль) 60 д-бензил-2-(3)-гидрокси-3-(Е)-фенилморфолина, полученного в Стадий А. После 15 минут добавляли 0,915г иодида тетрабутиламмония (2,47ммоля) и 24мл (1Зммолей) 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида.
Полученную смесь перемешивали при температуре бани со льдом в течение 1 часа, затем вьіливали в насьщенньій раствор Ма».НСОз и зкстрагировали зтилацетатом (Е(ОАс). Органические слой обьединяли, промьівали солевьм раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в бо вакууме и остаток хроматографировали в системе НРІ С УУайег Ргер 500 с применением смеси 5095 Е(Ас/гексан для вьіделения 3,6бг (5995) 4-бензил-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-("К)-фенилморфолина.
ТН-НМР (СОСІ8) 2,3 (тд, У - 11Гц и ЗГЦ, 1Н), 2,71 (д, У. - 11Гу, 1), 2,90 (д, У - 13Гу, 1Н), 3,22 (д, У - 7,3ГЦ, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 3,93 (м, 1Н), 4,43 (д, 9 - 1З3ГЦ, 1Н), 4,45 (д, У - 7,3ГЦ, 1Н), 4,82 (д, У - 1З3Гц, 1Н), 7,19 - 7,5 (м, 12Н), 7,67 (с, 1Н).
Стадия С: 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-"К)-фенилморфолин
Раствор 3,6бг (7,27ммоль) 4-бензил-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилкоси)-3-("К)-фенилморфолина в 100мл зтанола и БбБмл водьі, содержащей 0,72г 1095 Ра/С, гидрировали на аппарате Парра в течение 36 часов. 70 Катализатор отфильтровьввали и раствор осторожно промьівали ЕІАс. Фильтрат концентрировали и остаток распределяли между водой и ЕТОАс. Слой ЕАс промьівали солевьім раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флеш-хроматографией с применением градиента - бою смеси ЕЮдАс/гексан, получая 2,05г (7090) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(«К)-фенилморфолина. "Н-ЯМР (СОСІв) 1,92 (ш. с, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 3,05 (тд, У - 11Гц, и ЗГц, 1Н), 3,68 (д, У - 7Гц, 1Н), 3,81 (тд, У - 11ГЦ, и ЗГЦ, 71Н), 4,01 (м, 1Н), 4,44 (д, 9 - 7ГЦ), 4,5 (д, 9) - 1З3Гц, 1), 4,85 (д, У - 1З3Гц, 1Н), 7,28 -7,42 (м, 7Н), 7,67 (с, 1Н).
ПРИМЕР 34 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(«К)-фенилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали по способу Примера 17, Стадия В, с применением продукта по
Примеру 33, Стадия С, в качестве исходного материала. "Н-ЯМР (СОСІ8) 1,75 (ш.с, 1Н), 2,61 (тд, У - 12Гц и 2Гц, 1Н), 2,83 (д, У - 12Гц, 1Н), 3,33 (д, у - 1Гу, 1Н), 3,48 (д, 2 - 15ГЦ, 1), 3,78 (д, У - 15ГЦ, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 4,44 (д, 9 - 13ГцЦ, 1Н), 4,49 (д, У - 7ГЦ, 1Н), 4,81 (д, У - 13ГЦ, 1), 7,23 - 7,45 (м, 7Н), 7,67 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н). с
ПРИМЕР 35 о 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(«К)-фенилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали по способу Примера 18, Стадии В и С, с применением продукта по Примеру 33, стадия С, в качестве исходного материала.
ПРИМЕР 36 - 4-(2--имидазоло)метил)-2-(5)-5,5-бис(трифторметил)бензилокси)-(5)-фенилморфолин Фо
Раствор 101мг (0,25ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-5-(5)-фенилморфолина (Примера 15),
О98мг (1,0ммоля) имидазол-2-карбоксальдегида и 5 капель ледяной уксусной кислотьі в Змл метанола (зе) обрабатьшвали 1,5мл 1М раствора цианоборгидрида в ТГФ. После 16 часов реакционную смесь гасили бмл їч- насьшщщенного водного раствора бикарбоната натрия и распределяли между 40мл зтилацетата и 20мл водні. Органический слой оотделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. «
Флеш-хроматография на 8г силикагеля с применением смеси 50:1:0,1 метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония в качестве злюента дала 54мг (4495 вніход) указанногов заглавии соединения в виде белого твердого вещества. «
ТН-НМР (СОСІ5) 2,60 (дт, У - 32Гц и 12,4Гц, їн), 2,85 (д, У - 12,4Гц, 1Н), 3,28 (д, У - 144АГц, 1Н), 3,59 (д, 9 - 2,8ГЦ, 1Н), 3,66 (дд, У - 2,0, 11,6ГЦ, ІН), 3,84 (д, 9 - 14,4ГЦ, 1Н), 3,94 (пр. с, 2Н), 4,14 З с (дт, У - 2,0, 12,0ГЦ, 71Н), 4,43 (д, У - 136ГЦ, 1Н), 4,71 (д, У - 2,8ГЦ, 1Н), 4,78 (д, 9 - 13,6Гц, 1Н), 6,99 » (пр. с, 2Н), 7,25 - 7,48 (м, 6Н), 7,72 (с, 1Н), Масс-спектр (РАВ): т/: 486 (100905, М'-Н).
ПРИМЕР 37 4-(2-имидазоло)метил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилкоси)-3(К)-фенилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали по способу Примера 36 с использованием подходящих шк исходньїх материалов. ТН-ЯМР (СОСІ5) 2,53 (тд, У - 11Гц и ЗГЦ, 1Н), 2,74 (д, У - 12Гу, 1Н), 3,23 (д, 9 - -І 1Гц, тн), 3,32 (д, У - 15ГЦ, 1Н), 3,66 (д, У - 15ГЦ, 1Н), 3,77 (тд, У - 11ГЦц, и 2ГЦ, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 4,44 (м, 2Н), 4,8 (д, У - 13ГЦ, 1Н), 6,94 (с, 2Н), 7,2 - 7,45 (м, 7Н), 7,67 (с, 1Н). о ПРИМЕР З8 (се) 20 4-(5-имидазоло)метил-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(«К)-фенилморфолин . Указанное в заголовке соединение получали согласно способу по Примеру 36 с применением подходящих з исходньїх материалов. ТН-ЯМР (СОСІ5) 2,47 (тд, У - 12Гц и ЗГу, 1), 2,83 (д, У - 12ГЦ, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 3,61 (д, У - 14ГЦ, 1Н), 3,79 (тд, У - 12Гц и 2ГуЦ, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 4,44 (м, 2Н), 4,80 (д, У - 1З3ГцЦ, 1), 6,81 (с, 1Н), 7,28 - 7,45 (м, 7Н), 7,60 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н). 595 ПРИМЕР 39
ГФ) 4-(аминокарбонилметил)-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(«К)-фенилморфолин 7 Указанное в заголовке соединение получали согласно способу Примера 15 с применением подходящих материалов в качестве исходньїх соединений. во 7"Н-ЯМР (СОСІв) 2,54 (тд, У - 11Ггц и 2Гц, 1), 2,64 (д, 9 - 17Гц, 1Н), 2,93 (д, У - 12Гуц, 1Н), 3,14 (д,
У ж 17ГЦ, 1), 3,27 (д, У - 1ГЦ, 1Н), 3,83 (тд, У - 11Гц и 2Гц, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 4,46 (м, 2Н), 4,81 (д, У - 13ГЦ, 1), 5,62 (ш.с, 1Н), 6,80 (ш. с, 1Н), 7,28 - 7,32 (м, 7Н), 7,67 (с, 1Н).
ПРИМЕРЬЇ 40 - 43 4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5--метилбензилокси)-3-фенилморфолин, 65 4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5--метилбензилокси)-3-фенилморфолин, 4-(2--'имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин,
4-(4--имидазоло)метил)-2-(3-(трет-бутил)-5-метилбензилокси)-3-фенилморфолин
Указаннье в заглавий соединения получают согласно способам по Примерам 15, 17 и 18 с применением соответствующим образом замещенньх исходньїх материалов и реагентов.
ПРИМЕР 44 2-(5)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(5)фенилморфолин
Стадия А: 3,5-дихлорбензиловьй спирт, трифторметансульфонат(зфир)
Раствор бог (34, 4ммоль) 3З,5-дихлорбензилового спирта и 8,48г (41,3ммоль) 70 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина в 280мл сухого четьіреххлористого углерода в азоте обрабатьввали 5,95мМл (35,4ммоль) трифторметансульфонового ангидрида при комнатной температуре. Бельій осадок образовался вскоре после добавления ангидрида. После 90 минут суспензию фильтровали под азотом при помощи фильтра
Шленка и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток, которьій представлял собой двухфазное масло, растворяли в азоте в бомл сухого толуола. Полученньїйй раствор использовали сразу на стадии В ниже.
Стадия В: 4-бензил-2-(5)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(5)-фенилморфолин
Раствор 5,11г (19,1ммоль) М-бензил-3-(5)-фенилморфолин-2-она (по примеру 14) в 1ООмл сухого ТГФ охлаждали до -75"С под азотом и обрабатьвали по каплям 20,5мл (20,5ммоль) 1М раствора литий-три (втор-бутил) боргидрида (І - Селектрида?) в ТГФ. После перемешивания зтого раствора при -152С в течение 30 минут, добавляли канюлей трифторметансульфонатньй зфир 3,5-дихлорбензилового спирта (по примеру 44, стадия А) таким образом, чтобьї внутренняя температура поддерживалась ниже -60"С. Полученньій раствор перемешивали при температуре между -38 и -50"С в течение 9 часов и затем обрабатьшвали 14мл водного аммиака и хранили при -207С в течение 12 часов. Затем зтот раствор вьіливали в смесь 50мл зтилацетата и 100мл водьй и слой разделяли. Водную фазу зкстрагировали 2 х 100мл зтилацетата, каждьй зкстракт Га промьшвали солевьм раствором, обьединеннье органические слой сушили над сульфатом натрия, смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на 235г і9) диоксида кремния злюированием 1,5л смеси 100:2 гексаньг:зтилацетат, затем 1,5л смеси 100:3 гексань!: зтилацетат и затем 1,9л смеси 100:5 гексань!: зтилацетат, получая 4,4г (54965) масла, которое, согласно Н-ЯМР, представляет собой смесь 8:1 цис: транс-морфолинов. -
Масс-спектр (РАВ): т/ 430, 428, 426 (М «я Н, прибл. 6090), 268 (М-АгСН», 10095), 252 (М-АгСНьО, 7596), 222 (2090), 159 (4596). б
ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГЦ, м.д.): 5 цис-изомера: 2,32 (тд, у - 12, 3,6, 1Н), 2,84 (прибл.т, У - 13, 2Н), 3,52 Щ «о (д, у - 2,6, 1Н), 3,55 (дк, У - 11,3, 1,6, 71Н), 3,91 (д, У - 13,3, 1Н), 4,12 (тд, У - 11,6, 2,4, 1н), 429 м (д, У - 13,6, 1Н), 4,59 (д, У - 2,9, 1Н), 4,60 (д, У - 13,6), 6,70 (с, 2Н), 7,13 (т, 9) - 1,95 1н), 72 - 7,6 (м, 8Н), 7,53 (ш.д, 2Н). «
Стадия С: 2-(5)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(5)-фенилморфолин
Раствор 0,33Зг (0,77ммоль) 4-бензил-2-(5)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(5)-фенилморфолина (по примеру 44, «
Стадия В) и 0,22г (1,54ммоль) 1-хлоротилхлорформиата в 4,5мл 1,2-дих-лоротана помещали в сосуд под давлением и помещали на масляную баню, которую нагревали до 110"С. После перемешивания в течение 60 - с часов раствор охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 7мл метанола и полученньй в раствор нагревали при кипении с обратньм холодильником в течение 30 минут. Смесь охлаждали и я обрабатьвали несколькими каплями концентрированного водного аммиака и раствор концентрировали. Остаток частично очищали флеш-хроматографией на б7г диоксида кремния злюйированием 1,5л смеси 100:1 метиленхлорид: метанол и обогащеннье фракции очищали флеш-хроматографией на 32г диоксида кремния т. злюированием смесью 50:50 гексан:зтилацетат и затем смесью 50:50:5 гексан: зтилацетат: метанол, получая -1 0,051г (20965) масла, которое, согласно Н-ЯМР, бьіло чистьїм цис-морфолином.
Масс-спектр (ЕАВ): т/7 468, 466, 464 (макс. 890), 338, 340 (М я Н, 2596), 178 (20905), 162 (100965), 132 (2096). і ТН-ЯМР (СОСІз) 400МГц, м.д.): 5 1,89 (ш.с., 1Н), 3,08 (дд. 9 - 12,5, 2,95 1Н), 3,23 (тд, у - 122,
Ге) 20 З,61Н), 3,59 (дд, У - 11,3, 2,5, 1Н), 4,03 (тд, У - 11,7, 3, 1Н), 4,09 (д, У - 2,4, 1Н), 4,37 (д, У - 13,5, 1Н), 4,62 (д, У - 13,3, 1Н), 4,67 (д, У - 2,5, 1Н), 6,72 (д, У - 1,8, 2Н), 7,14 (т, У - 1,8, 1Н), 7,25 - 7,40 (м, 5Н).
Що ПРИМЕР 45 2-(5)-(3,5-дихлорбензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-3-(5)-фенилморфолин
Стадия А: 25 М-метилкарбокси-2-хлорацетамидразон
ГФ) Раствор 5,0г (66,2ммоль) хлорацетонитрила в Зб5мл сухого метанола охлаждали до 0"С и обрабатьівали 0,105г (1,9 ммоля) метоксида натрия. Баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при комнатной о температуре в течение 30 минут. К реакции добавляли 0,110мл (1,9ммоль) уксусной кислоть! и затем 5,8г (64, 9ммоль) метилгидразинкарбоксилата. После перемешивания 30 минут при комнатной температуре 60 суспензию концентрировали в вакууме, после чего помещали на внісоковакуумную линию на ночь, получая 10,5г (9890) желтого порошка, часть которого использовали в Стадии С ниже.
Стадия В: 4-(2-(іМ-метилкарбоксиацетамидразоно)-2-(5)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(5)-фенилморфолин
Раствор 0,050г (0,15ммоля) 2-(5)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(5)-фенилморфолина (по примеру 44, стадия С), бо О,оз4г (0,21ммоль) М-метилкарбокси-2-хлорацетамидразона (со Стадии А) и 0,044мл (0,25ммоль)
М,М-диизопропилотиламина в мл ацетонитрила перемешивали при комнатной температуре в течение З часов.
Смесь распределяли между 20мл метиленхлорида и 1Омл водьі. Слоий разделяли, органический слой сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на З5г диоксида кремния с злюцией бл смеси 50:11 метиленхлорид:метанол, затем Б5О0Омл смеси 25:1:0,05 метиленхлорид:метанол: водньій аммиак, получая 7Омг (около 10095) продукта в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 469 (МАН, 6090), 467 (МАН, 100905), 291 (40905), 160 (20905), 158 (259606). "Н-ЯМР (СОСІв), 400МГцЦ, м.д.): 5 2,48 (тд, у - 3,5, 12,2, 1Н), 2,53 (д, У - 14,6, 1Н), 2,90 (д, У - 11,8, 70 1Н), 3,37 (д, у - 14,6, 1Н), 3,52 (д, У - 2,8, 1Н), 3,62 (дм, у - 11,4, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 4,14 (тд, У - 2,2, 11,8, 1), 4,28 (д, 9 - 13,5, 1Н), 4,58 (д, У - 13,6), 4,60 (д, 9У - 2,8, 1), 545 (ш.с, 2Н), 6,74 (д, У - 1,9, 2Н), 7,15(т,9 - 1,9, 1Н), 7,30 - 7,46 (м, 6Н).
Стадия С: 2-(5)-(3,5-дихлорбензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-3-(5)-фенилморфолин
Раствор 0,об9г (0,15ммоль) 4-(2-(М-метилкарбоксиацетамидразоно)-2-(5)-(3,5-дихлорбензилокси)-3-(5)-фенилморфолина (из Стадии В) в 6 мл ксилола нагревали при кипений с обратньм холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на З5г силикагеля злюируя 500мл смеси 50:1:0,1 метиленхлорид/метанол/водньій аммиак, получая 56бмг (8895) продукта в виде белого порошка.
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 437 (М ї- Н, 6595), 435 (МАН, 100905), 259 (8590), 161 (55905). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГЦ, м.д.): 5 2,53 (т, 9 - 11,7, 3,6, 1), 2,88 (д, У - 11,6, 1Н), 2,96 (д, У - 143, 1Н), 3,54 (д, 9 - 2,6, 1Н), 3,63 (дд, 9 - 11,6, 1,9, 1Н), 3,68 (д, 9 - 14,6, 1Н), 4,16 (т, 9 -11,7, 2,2, 1Н), 4,30 (д, У - 13,6), 4,58 (д, У - 2,7, 1Н), 4,67 (д, 9 - 13,6, 1Н), 6,65 (д, У - 1,8, 2Н), 7,07 (т, 9У - 1,9, 1Н), 7,29 - 7,44 (м, 5Н), 10,25 (ш.с, 1Н), 10,75 (ш.с, 1Н). с
ПРИМЕР 46 о 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(метоксикарбонил-метил)-3-(5)-фенилморфолин
Раствор ЗбОмг (0,74ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-3-(5)-фенилморфолина (по примеру 15, стадия С) и ОЗБбмл (2, О0ммоль) ОІЕА в Ббмл ацетонитрила обрабатьшали 0,19мл (2,Оммоля) метилбромацетата и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем зтот раствор, Ге концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ЗОмл зфира и 15мл 0,5н водного КНБО у. Слой о разделяли и органическую фазу промьівали 1О0мл солевого раствора и сушили над сульфатом магния. После фильтрования органическую фазу концентрировали в вакууме и остаток очищали флеш-хроматографией на20г..- (ФО диоксида кремния с злюцией смесью 80:20 гексань:зфир, получая З51мг (9995) продукта. (а|О - 147,37 (С - 1,6 їм
СНО»).
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 478 (М я- Н, 40905), 477 (6590), 418 (5090), 250 (95905), 234 (9090), 227 (100905). « 7ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГЦ, м.д.): 5 3,02 (ш.д, 2Н), 3,13 (д, у - 16,9, 1Н), 3,36 (д, У - 16,8), 3,62 (с, ЗН), 3,69 (дт, У - 11,7, 2,2, 1Н), 4,03 (ш.с, 1Н), 4,23 - 4,32 (м, 1Н), 4,44 (д, 2 - 13,3, 1Н), 468 (д, У - 2,6, 1Н), 4,81 (д, у - 13,5, 1Н), 7,30 - 7,38 (м, ЗН), 7,4 - 7,5 (м, ЗН), 7,70 (с, 1Н). «
Анализ: Рассчитано для С22Н21ЕвМО»Х. З 70 С, 55,35; Н, 4,43; М, 2,93; Е, 23,88. с Найдено: С, 55,09; Н, 4,43; М, 2,83; Е, 24,05. з» ПРИМЕР 47 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(карбоксиметил)-3-(5)-фенилморфолин
Раствор 0,016г (0,034ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(метоксикарбонилметил)-3-(5)-фенилморфолина (по примеру 46) в т- 2мл ТГФ и О,бБмл водьі обрабатьшали 0,027мл (0,06б7ммоль) 2,5н водного гидроксида натрия и смесь -І перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь обрабатьівали 2 каплями 2н водной НСІ и
Змл водь и раствор зкстрагировали 15мл смеси 1:1 гексаньс:зтилацетат. Органическую фазу сушили над о сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флеш-хроматографией на 13г (Те) 20 диоксида кремния с злюцией 250мл смеси 100:3:0,1 метиленхлорид:метанол:уксусная кислота, затем смесью (100мл) 50:2:0,1 метиленхлорид:метанол:уксусная кислота, получая 0,014г (90905) масла.
Що Масс-спектр (ЕГАВ): т/2 464 (М « Н, 9090), 420 (М-СО», 1096), 227 (АгСН», 35965), 220 (М-ОСНОоАг, 10095), 161 (20905). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц, м.д.): 5 2,9 (пр.д, 2Н), 3,03 (д, 1Н), 3,33 (д, 1Н), 3,72 (д, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 59 4,25 (т, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,71 (д, 1Н), 4,79 (д, 1Н), 7,3 - 7,4 (м, 5Н), 7,44 (с, 2Н), 7,71 (с, 1Н). (Ф) ПРИМЕР 48 з 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-((2-аминозтил)-аминокарбонилметил)-3-(5)-фенилморфолингидр охлорид во Раствор 54мг (0,11ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(карбоксиметил)-3-(5)-фенилморфолина (по примеру 46) и 0, 15мл зтилендиамина (2,3ммМмоль) в мл метанола перемешивали при 55"С в течение 48 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали флеш-хроматографией на 16бг диоксида кремния с злюцией 500мл смеси 50:4:0,1 метиленхлорид:метанол:водньій аммиак, получая 57мг (10095) масла. Зто масло растворяли в зфире и б обрабатьшвали зфиром, насьшщенньіїм газообразньм НОСІЇ. После концентрации в вакууме получили 58мг (9595) твердого масла.
Масс-спектр (РАВ; свободное основание): т/2 506 (М ї- Н, 100965), 418 (1595), 262 (3590), 227 (3090), 173 (4096). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГЦ, млн"): 5 2,56 (д, У - 15,5, 1Н), 2,59 (тд, 9 - 12,0, 3,6, 1Н), 2,82 (т, 9. - 665, 2Н), 2,96 (д, У - 11,8, 1Н), 3,21 (д, 9У - 15,8, 1), 3,25 - 3,40 (м, 2Н), 3,65 (д, У - 2,6, 1Н), 3,67 (пр.дт, 54 ж 114, около 2,1Н), 4,18 (тд, У - 11,8, 2,6, 1Н), 4,33 (д, 9 - 13,5, 1Н), 4,69 (д, У - 2,7, 1Н), 4,79 (д,
У - 13,5, 1Н), 7,25 - 7,40 (м, 5Н), 7,46 (с, 2Н), 7,59 (ш.т., 1Н), 7,71 (с, 1Н).
ПРИМЕР 49 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-((3-аминопропил)-аминокарбонилметил)-3-(5)-фенилморфолинги дрохлорид 70 Раствор 59мМг (0,12ммоля) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-4-карбоксиметил)-3-(5)-фенилморфолина (из примера 46) и 0,21мл 1,3-пропилендиамина (2,5ммоля) в ї7мл метанола перемешивали при 55"С в течение 72 часов. Смесь концентрировали и осадок очищали флеш-хроматографией на 16бг диоксида кремния с злюцией 500мл смеси 10:1:0,05 метиленхлорид:метанол:водньй аммиак, получая бБмг (8895) масла. Масло растворяли в 75 метиленхлориде и обрабатьвали метиленхлоридом, насьіщенньім газообразньм НС. После концентрирования в вакууме получали белую пасту.
Масс-спектр (РАВ; свободное основание): т/2 520 (МАН, 100905), 418 (10905), 276 (30905), 227 (2090), 174 (3096). "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГц, м.д.): 5 1,64 (пентет, У - 6,6, 2Н), 2,53 (5, 9 - 15,5, 1Н), 2,58 (тд, У - 12,0, 3,6, 1Н), 2,73 (т, 9У - 6,5, 2Н), 2,92 (д, У - 11,8, 1Н), 3,19 (д, У - 15,8, 1Н), 3,25 - 3,40 (м, 2Н), 3,62 (д, 9 - 2,6, 1Н), 3,65 (пр.дт, У - 11,4, около 2, 1Н), 4,16 (тд, 9 - 11,8, 2,6, 1Н), 4,41 (д, 9 - 13,5, 1Н), 4,68 (д,
У - 2,7, 1Н), 4,79 (д, У - 13,5, 1Н), 7,25 - 7,40 (м, 5Н), 7,45 (с, 2Н), 7,57 (ш.т, 1Н), 7,70 (с, 1Н).
ПРИМЕР 50 4-бензил-5-(5), 6-(К)-диметил-3-(5)-фенилморфолинон и 4-бензил-5-(К), 6-(5)-диметил-3-(5)-фенилморфолинон с
К суспензии 1,7г (7,0ммоль) М-бензил-(5)-фенилглицина (пример 13) в 1їбмл метиленхлорида при 0 о добавляли 6б,9мл (13,9ммоля) триметилалюминия (2,0М в толуоле). После 1 часа при 07С 0,625мл (7,0ммоль) (1у-)-транс-2,3-зпоксибутана, растворенного в 2,0мл метиленхлорида, добавляли по каплям и затем перемешивали при 22"С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь переносили в другую колбу, содержащую ЗОмл смеси 1:1 гексан:'метиленхлорид и ЗОмл 1М тартрата калия-натрия, и перемешивали при в. 227"Сб в течение 2 часов. Слои разделяли и водньй слой зкстрагировали метиленхлоридом (З х 10Омл). о
Обьединеннье органические слой промьшвали 25мл насьщенного раствора хлорида натрия, сушили над безводньім сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. о
Неочищенньй спирт растворяли в 25мл толуола, обрабатьввали 9Змг (0,49ммоль) п-толуолсульфокислоть и чн нагревали при 50"С в течение 20 часов. Затем реакцию охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 15мл дизтилового зфира и 1Омл насьщенного раствора бикарбоната натрия. Слои « разделяли и органический слой промьївали водой (З х 10мл). Обьединеннье органические слой промьівали 25мл насьшщенного раствора хлорида натрия, сушили над безводньімм сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на 3145г силикагеля с применением смеси 1:4 « зтилацетат:гексан в качестве злюента дала 567мг лактона с вьісоким КІ (изомер А) и З88мг лактона с низким КІ 40. (Йзомер В). о) с 7"НА-НМР (400Мгц, СОСІз) Изомер А: 1,04 (д, ЗН, у - 8,0Гц), 1,24 (д, ЗН, у - 8,0Гц), 2,92 (ш. квд, 1Н), "» 3,41 (д, 1Н, 7 - 16,0ГЦ), 3,62 (д, 1Н, 9) - 16,0Гц), 4,38 (с, 1Н), 4,96 (ш.кд, 1Н), 7,20 - 7,42 (м, 8Н), 7,58 " - 7,64 (м, 2Н); Изомер В: 1,04 (д, ЗН, у - 10,0Гц), 1,39 (д, ЗН, У - 10,0Гц), 3,06 (ш.кд, 1Н), 3,53 (д, 1Н, у - 16,0ГЦ), 3,81 (д, 1Н, 9 - 16,0ГЦ), 4,33 (с, 1Н), 4,67 (ш, квд, 1Н), 7,18 - 7,50 (м, ТОН). Масс-спектр (ЕАВ): т/2 Изомер А: 296 (М «- Н, 10096), 294 (5095). т- Изомер В: 236 (МАН, 10095), 294 (5095). -І ПРИМЕР 51 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензидокси)-І(5-(5), 6-(К) или 5-(К), 6-(5)-диметил|/|-3-(5)-фенилморфолинон і Стадия А:
Ге) 50 4-бензил-2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-І(5-(5), 6-(К) или 5-(К), 6-(5)-диметил/|-3-(5)-фенилморфолинон "м Согласно процедуре примера 15, стадия В, 251мг (0,85ммоль) изомера А по примеру 50 (4-бензил-|5-(5), 6-(К)- или 5-(К)-(5)-диметил|-3-(5)-фенилморфолинона) дала 238мг (5395 продукта в виде масла. "НА-ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 1,03 (д, ЗН, У - 6,7Гц), 1,13 (д, ЗН, у - 6,6ГцЦ), 2,61 (квд, ЯН, У - 22 ми 6,6Гц), 3,26 (д, 1Н, 7 - 13,9ГЦ), 3,55 (д, 1Н, 9) - 13,9ГЦ), 3,63 (д, 1Н, 9 - 7,6Гц), 4,01 (кд, ІН, У - 23 и
ГФ) 6,6Гц), 4,44 (д, 1Н, у - 13,1Гц), 4,53 (д, 1Н, 9 - 7,7ГЦ), 4,71 (с, 1Н), 485 (д, ІН, 7 - 13,2Гц), 7,20 - т 7,35 (м, 9Н), 7,46 - 7,48 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н).
Масс-спектр (РАВ): т/2 523 (М «- Н, 100965), 296 (95965), 280 (40905), 227 (50905).
Стадия В: 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-І(5-(5), 6-(К)- или 5-(К), бо 6-(5)-диметил/|-3-(5)-фенилморфолинон
Согласно способу по примеру 15, стадия С, 26б0мг исходного материала из Стадии А, (полученного из
Мзомера А по Примеру 50, (4-бензил-2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-(5-(5), 6-(К) или 5-(К), 6-(5)-диметил|-3-(5)-фенилморфолинона))| дают 122мг (5795) продукта в виде масла. в5 "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 1,19 (д, ЗН, 9 - 6,5ГЦ), 1,27 (д, ЗН, 9 - 6,1Гц), 2,97 (квд, ІН, У - 29.ми 6,9Гц), 3,96 (д, 1Н, у - 7,7Гц), 4,08 - 4,11 (м, 2Н), 4,39 (д, 1Н, 9) - 7,7Гц), 4,50 (д, 1Н, 7 - 13,3Гуц), 4,88
(д, 1Н, У - 13,2Гц), 7,27 - 7,33 (м, ЗН), 7,40 - 7,42 (м, 4Н), 7,67 (с, 1Н).
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 434 (М я Н, 4595), 227 (3590), 206 (4095), 190 (100905).
ПРИМЕР 52 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-І5-(К), 6-(5) или 5-(5), 6-(«К)-диметиліІ-3--(5)-фенилморфолинон
Стадия А. 4-бензил-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-І5-(К), 6-(5) или 5-(5), 6-(К)-диметил|-3-(5)-фенилморфолинон.
Согласно способу по Примеру 15, Стадия В, 449мг (1,52ммоль) Изомера В по Примеру 50 (4-бензил-|(5-(К), 70 8-(5) или 5-(5), 6-(К)-диметил/І-3-(5)-фенилморфолинона) дают 400мг (5195) продукта в виде масла. "НА-ЯМР (400Мгц, СОСІї) 5 0,90 (д, ЗН, У - 6,8Гц), 1,37 (д, ЗН, У - 6,6Гц), 2,86 - 2,89 (ш, квд, 1Н), 3,47 (д, 1Н, 9 - 150ГЦ), 3,82 - 3,85 (м, 2Н), 3,99 - 4,02 (ш. квд, 1Н), 4,45 (д, 1Н, 7 - 13,6Гц), 4,81 (д, 1Н, 9 - 2,0Гц), 4,87 (д, 1Н, У - 13,5Гц), 7,17 - 7,83 (м, 1ЗН).
Стадия В: 15 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-І(5-(5), 6-(К) или 5-(К), 6-(5)-диметиліІ-3--5)-фенилморфолинон
Согласно способу по примеру 15, Стадия С, 400мг исходного продукта со Стадии А |полученного из Изомера в по Примеру 50 (4-бензил-2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-|5-(К), 6-(5) или 5-(5), 6-(К)-диметилі|-3--(5)-фенилморфолинона))| дают 23Омг (6995) продукта в виде масла.
ТНА-ЯМР (400Мгц, СОСІз) 5 1,08. (д, ЗН, У - 6,7Гц), 1,38 (д, ЗН, У - 7,0Гц), 341 - 3,45 (ш.квд, 1Н), 20 3,85 - 3,89 (ш.квд, 1Н), 4,16 (д, 1Н, у - 2,9Гуц), 4,49 (д, 1Н, у - 13,6ГЦ), 4,71 (д, 1Н, у - 2,9Гу), 4,82 (д, 1Н, У - 13,6Гц), 7,25 - 7,36 (м, 7Н), 7,66 (с, 1Н).
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 434 (М «- Н, 3590), 227 (4090), 206 (4095), 190 (100905).
ПРИМЕР 53 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)-метил)-(5-(5), 6-(К) или 5-8), Щ ЄС 25 8-58)-диметиліІ-3--5)-фенилморфолинон о
Смесь б2мг (0,14ммоль) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-|5-(5), 6-(К) или 5-(К), 6-(5)-диметил/|-3-(5)-фенилморфолинона (по Примеру 51, Стадии В), 62мг (0,45ммоль) безводного карбоната калия и 2бмг (019ммоля) М-формил-2-хлорацетамидразона (из Примера 17, Стадимй А) в 2,Омл
М,М-диметилформамида нагревали до 60"С в течение 2 часов и затем 118"7С в течение 1,5 часов. Затем смеси і - 30 давали охладиться до комнатной температурьі и реакцию гасили бмл водьі и разводили 15мл зтилацетата. Фо
Слои разделяли и органический слой промьівали зтилацетатом (2 х 1О0мл). Обьединеннье органические слой промьшали 1Омл солевого раствора, сушили над безводньм сульфатом магния, фильтровали и о концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на 42г силикагеля с применением смеси 95:5 чн метиленхлорид/метанол в качестве злюента дала 42мг (5795) прозрачного масла. 35 ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 1,13 (д, ЗН, у - 6,5ГЦ), 1,19 (д, ЗН, 9 - 6,5Гц), 2,65 (кд, ІН, У - 1,9 и - 6,5Гц), 3,58 (д, 1Н, у - 15,5ГЦ), 3,65 (д, 1Н, 9 - 7,7ГЦ), 3,75 (д, 1ІН, У - 154ГуЦ), 4,06 (кл, ІН, уУ- 22 ми 6,6Гц), 4,45 (д, 1Н, 9 - 13,2ГЦ), 4,54 (д, 1Н, у. - 7,7Гц), 4,84 (д, ІН, У - 132ГЦ), 7,28 - 7,37 (м, 7Н), 7,67 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н). «
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 516 (М «- Н, 5296), 287 (2890), 271 (10095), 227 (4095), 202 (3896). З
ПРИМЕР 54 с 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)-І5-(5), 6-(К) или 5-(К), "з 6-(5)-диметил/|-3-(5)-фенилморфолинон " Раствор 9бмг (0,22ммоль) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-|5-(5), 6-(К) или 5-(К), 6-(5)-диметил|/|-3-(5)-фенилморфолинона (из Примера 51, Стадии В), 92мг (0,6бммоля) карбоната калия и 48мг (0,29ммоля) М-метилкарбокси-2-хлорацетамидразона (по Примеру 18, Стадия А) в 4мл ДМФ нагревали при 607 шк в течение 1,5 часа и при 120"С в течение 3,5 часов. Смесь охлаждали при комнатной температуре и -І распределяли между 15мл водьій и 25мл зтилацетата. Водньій слой зкстрагировали З х 1Омл зтилацетата, обьединеннье органические слой промьшвали 17Омл солевого раствора, сушили над сульфатом натрия, о фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток частично очищали флеш-хроматографией на 42г (Те) 20 силикагеля с применением 2л смеси 98:2 (об./об.) метиленхлорид/метанол в качестве злюента и обогащеннье . фракции очищали при тех же условиях, получая З8мг (3395) прозрачного масла. з "НА-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 1,09 (д, ЗН, у - 6,5Гц), 1,20 (д, ЗН, 7 - 6,6Гц), 2,64 (кд, ІН, У - 24 и 6,6Гц), 3,33 (с, 1Н), 3,56 (д, 1Н, 9 - 7,6Гц), 4,11 (квд, ІН, У - 24 и 6,6Гуц), 4,41 (д, 1Н, 7 .- 132ГЦ), 4,57 (д, 1Н, 9 - 1,1Гц3), 4,82 (д, ЯН, у) - 13,2Гщ), 7,25 - 7,30 (м, 5Н), 7,40 (д, 2Н, 9 - 5,7Гц), 7,65 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 10,51 (с, 1Н). (Ф) Масс-спектр (РАВ): т/2 531 (М «- Н, 9895), 287 (100965), 227 (8090), 189 (6595).
ГФ ПРИМЕР 55 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(1,2,4-триазоло)-метил)-І5-(К), 6-(5) или 5-(5), во 6-(К)-диметил|-3-(5)-фенилморфолинон
Согласно способу по Примеру 53, 75мг (0,17ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-(5-(К), 6-(5) или 5-(5), 6-(К)-диметил/|-3-(5)-фенилморфолинона (по примеру 52, Стадия В) дают после флеш-хроматографии на 7Зг силикагеля с применением смеси 98:2 (об./о06.) метиленхлорид/метанол в качестве злюента 46бмг (5290) желтого масла. 65 7"Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 1,04 (д, ЗН, У - 6,6Гц), 1,46 (д, ЗН, У - 6,7Гц), 3,05 - 3,08 (м, 1Н), 3,74 - 3,81 (м, 2Н), 3,91 - 3,95 (м, 2Н), 4,41 (д, ІН, у - 132Гу), 469(д, 1Н, 9 - 32ГЦ), 4,82 (д, 1Н, у -
13,5Гц), 7,31 - 7,35 (м, 5Н), 7,35 - 7,45 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н).
Масс-спектр (ЕТ): т/2 432 (36905), 287 (6095), 270 (6595), 227 (30905), 187 (48905), 83 (10095).
ПРИМЕР 56 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил-|5-(К), 6-(5) или 5-(5), 6-(К)-диметил|-3-(5)-фенилморфолинон
Согласно способу по Примеру 54, 8бмг (0,2ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-(5-(К), 6-(5) или 5-(5), 6-(«К)-диметил|-3-(5)-фенилморфолинон (по Примеру 47, Стадия В) дают после флеш-хроматографии на 7Зг силикагеля с применением 95:5 (об о/06.) метиленхлорид/метанол в качестве злюента З2мг (30905) 7/0 желтого масла. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 1,03 (д, ЗН, У - 6,7Гц), 1,40 (д, ЗН, 7 - 6,8Гц), 3,00 (кд, ІН, У - 3,8 и 6,8Гц), 3,44 (д, 1Н, у - 16,1ГЦ), 3,63 (д, 1Н, 9 - 16,0ГЦ), 3,82 (д, 1Н, 9 - 3,3Гц), 3,95 (кд, ІН, У - 37 и 6,7Гц), 4,43 (д, 1Н, 9) - 13,5ГЦ), 4,73 (д, 1Н, у - 3,3Гц), 4,84 (д, ІН, У - 136ГЦ), 7,28 - 7,47 (м, 7Н), 7,68 (с, 1Н), 9,52 (д, 2Н).
Масс-спектр (РАВ): т/2 531 (М «- Н, 10095), 287 (5595), 227 (2590), 147 (50905).
ПРИМЕР 57 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(2-(1-(4-бензил)-пиперидино)зтил)-3-(5)-фенилморфолин
К раствору /2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенилморфолина (5Омг, 0,12ммоль) и 4-бензил-1-(2-хлорзтил)-пиперидингидрохлорида (5Омг, 0,18ммоль) в ацетонитриле (0,5мл) добавляли диизопропилотиламин (0,0б65мл, О0,З3бммоль) при комнатной температуре. После 60 часов ТСХ (5965 Меон/29о
Еї5М/ 93950 ЕТОАс) показала, что реакция завершилась не полностью. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промьівали водой, затем солевьм раствором, сушили над сульфатом натрия и вьіпаривали.
Препаративная ТСХ (590 МеонН-295 Е(3М/9395 ЕЮАс) дала Збмг (5095) указанного в заглавиий соединения в виде масла. с
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 1,1 - 1,4 (м, 2Н), 1,4 - 1,65 (2м, 4Н), 1,65 - 2,05 (м, 1Н), 2,05 - 2,3 (м, о 1), 2,35 -2,5(м и д, У - 7ГЦ, ЗН), 2,55 (шт, У - 11ГЦц, 2Н), 2,65 - 2,8 (м, 2Н), 3,09 (д, У - 11ГцЦ, 1Н), 3,50 (д, У - 2,5Гц, 1Н), 3,66 (дд, У - 2 и 11Гц, 1Н), 415 (дт, У - 2 и 12ГцЦ, 1), 4,938 и 4,75 (АВ, кв, у) - 13Гц, 2), 4,61 (д, 9У - 2,5ГЦ, 71Н), 7,06 (д, У - 7ГЦ, 2Н), 7,15 (т, У - 7ГЦц, 1), 7,2. - 7,35 (м, 5Н), 7,36 (м, 4Н), 7,75 (с, 1Н). -
ПРИМЕР 58 Ф (5)-(4-Фторфенил)глицин
Через хиральньй синтез ме)
Стадия А: ча 3-(4-Фторфенил)ацетил-4-(5)-бензил-2-оксазолидинон
Зо Вьісушенную в термостате трехгорлую колбу на 1л, снабженную перегородкой, входньмм отверстием для « азота, термометром и магнитной мешалкой, промьували азотом и в нее помещали раствор 5,09г (33,О0ммоль) 4-фторфенилуксусной кислоть! в 100мл безводного зфира. Раствор охлаждали до -107С и обрабатьіввали 5,бО0мл (40, Оммоль) тризтиламина и затем 4,3О0мл (35,0ммоль) триметилацетилхлорида. Сразу же образовался бельй « осадок. Полученную смесь перемешивали при -107С в течение 40 минут и затем охлаждали до -7870.
Вьісушенную в термостате круглодонную колбу на 250мл, снабженную перегородкой и магнитной мешалкой, З с продували азотом и загружали раствором 5,31г (30,Оммоль) 4-(5)-бензил-2-оксазолидинона в 40мл сухого ТГФ. "» Раствор перемешивали на бане с сухим льдом и ацетоном в течение 10 минут, затем медленно добавляли " 18,в6мл 1,6М раствор н-бутиллития в гексане. После 10 минут полученньій раствор добавляли через канюлю к смеси в трехгорлой колбе. Охлаждающую баню удаляли и температуре давали подняться до 0"С. Реакцию гасили 100мл насьіщенного водного раствора хлорида аммония, переносили в колбу на 1л и удаляли в вакууме ве зфир и ТГФ. Концентрированную смесь распределяли между ЗООмл метиленхлорида и 5Омл водь и слой -І разделяли. Органический слой промьівали 200мл 2н водного раствора соляной кислотьії, ЗООмл насьшщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. і Флеш-хроматография на 400г силикагеля с применением смеси 3:2 (об./об.) гексан/зфир в качестве злюента
Ге! 20 дала 8,95г масла, которое медленно отверждалось при стоянии. Перекристаллизация из смеси 10:1 гексан/зфир дала 7,89г (8395) указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества, т.пл. 64 - 6670. "М Масс-спектр (ЕАВ): т/2 314 (М «я Н, 10095), 177 (М-А СНЬСО - Н, 8596). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 2,76 (дд, 1Н, 9 - 13,2, 9,2), 3,26 (дд, У - 13,2, 3,2), 4,16 - 4,34 (м, 4Н), 4,65 - 4,70 (м, 1Н), 7,02 - 7,33 (м, 9Н). 59 Анализ Рассчитано для Сі8НівЕМО:
ГФ) С, 69,0; Н, 5,15; М, 4,47; Р, 6,06
Найдено: С, 68,86; Н, 5,14; М, 4,48; Е, 6,08 іме)
Стадия В: 3-(5)-азидо-(4-фторфенил))ацетил-4-(5)-бензил-2-оксазолидинон 60 Вьісушенную в термостате трехгорлую колбу на 1л, снабженную перегородкой, входньмм отверстием для азота и магнитной мешалкой, продували азотом и в нее помещали раствор 58,0мл 1М раствора калий-бис(триметилсилил)амида в толуоле и 8бмл ТГФ и охлаждали до -78"С. Вьсушенную в термостате круглодонную колбу на 250мл, снабженную перегородкой, магнитньмм стержнем для перемешивания, продували азотом и в нее загружали раствор 7,20г (23,0ммоль) 3-(4-фторфенил)ацетил-4-(5)-бензил-2-оксазолидинона (по бо Примеру 58, Стадия А) в 4б0мл ТГФ. Раствор ацилоксазолидинона перемешивали в бане со смесью сухой лед/ацетон в течение 10 минут, затем переносили через канюлю в раствор калий-бис(триметилсилил)амида при такой скорости, чтобьї внутренняя температура смеси поддерживалась на одном и том же уровне, ниже -7070.
Колбу от ацилоксазолидинона ополаскивали 15мл ТГФ и промьіївку добавляли через канюлю к реакционной смеси и полученную смесь перемешивали при -18"С в течение 30 минут. Вьсушенную в термостате круглодонную колбу на 250мл, снабженную перегородкой и стержнем магнитной мешалки, продували азотоми в нее помещали раствор 10,89г (35,0ммоль) 2,4,6--триизопропилфенил-сульфонилазида в 4О0мл ТГФ. Раствор азида перемешивали на бане со смесью сухой лед/ацетон в течение 10 минут, затем переносили через канюлю в реакционную смесь при такой скорости, чтобь! внутренняя температура смеси поддерживалась ниже -7070. 7/0 После 2 минут реакционную смесь гасили б,0мл ледяной уксусной кислотьї, охлаждающую баню удаляли й смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После прекращения реакции смесь распределяли между З0Омл зтилацетат и ЗООмл 5095 насьщенного раствора в воде бикарбоната натрия.,
Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Флеш-хроматография на 500г силикагеля с применением смеси 2:1 (об./об.), затем 1:1 гексань/метиленхлорид в /5 Качестве злюента дала 5,45г (67905) указанного в заголовке соединения в виде масла.
ИК-спектр (чистьй, см"): 2104, 1781, 1702. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 2,86 (дд, 1Н, у - 13,2, 9,6), 3,40 (дд, ІН, У - 13,2, 32,4), 4,09 - 4,19 (м, 2Н), 4,62 - 4,68 (м, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 7,07 - 7,47 (м, 9Н).
Анализ: Рассчитано для Сі8Ні5ЕМАОз:
С, 61,01; Н, 4,27; М, 15,81; Р, 5,36
Найдено. С, 60,99; Н, 4,19; М, 15,80; Е, 5,34.
Стадия С: (5)-азидо-(4-фторфенил)уксусная кислота
Раствор 5,40г (15,2ммоль) 3-((5)-азидо-(4-фторфенил))-ацетил-4-(5)-бензил-2-оксазолидинона (по Примеру С 58, Стадия В) в 200мл смеси 3:1 (об./06.). ТГФ/вода перемешивали в бане со льдом в течение 10 минут. 1,28г о (304ммоль) моногидрата гидроксида лития добавляли одной порцией и полученную смесь перемешивали при охлаждений в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между 100мл метиленхлорида и 100мл 2590 насьшщенного водного раствора бикарбоната натрия и слой разделяли. Водньій слой промьвали 2 х 100мл метиленхлорида и подкисляли до рН 2 2н водньм раствором соляной кислотьі. Полученную смесь - зкстрагировали 2 х 100мл зтилацетата; зкстракть! соединяли, промьівали 5Омл насьіщенного водного раствора Фу хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая 2,30г (7790) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. со
ИК-спектр (чистьй, см"): 2111, 1724. їм- 7Н-ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 5,06 (с, 1Н), 7,08 - 7,45 (м, 4Н), 8,75 (ш.с, 1Н). 3о Стадия 0: З (5)-(4-фторфенил)глицин
Смесь 2,30г (11,8ммоль) (5)-азидо-(4-фторфенил)уксусной кислоть! (по Примеру 58, Стадия С), 250мг 1090 катализатора палладия на угле и 1б0мл смеси 3:1 (об./06.) вода/уксусная кислота перемешивали в атмосфере « азота в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит и колбу и лепешку на фильтре З т0 промьівали приблизительно 1л смеси 3:1 вода/уксусная кислота (об./06.). Фильтрат концентрировали в вакууме с приблизительно до обьема 5О0мл. Добавляли З0О0мл толуола и смесь концентрировали, получая твердое "з вещество. Его суспендировали в смеси 1:1 метанол/зфир (об./об.), фильтровали и сушили, получая 1,99г (100965) указанного в заголовке соединения. 7Н-ЯМР (400МГЦц, 050 «з Маоб): 5 3,97 (с, 1Н), 6,77 (прибл.т, 2Н, У - 8,8), 7,01 (прибл.т, 2Н, У - 5,6). ї» 175 Через разделение:
Стадия А": -і 4-фторфенилацетилхлорид с Раствор 150г (0,974 ммоль) 4-фторфенилуксусной кислотьі и їмл М,М-диметилформамида в 500мл толуола вро при 40"С обрабатьшвшали 20мл тионилхлорида и нагревали до 40"С. Дополнительнье 61,2мл тионилхлорида се) добавляли по каплям в течение 1,5 часа. После добавления раствор нагревали при 50"С в течение 1 часа, «м растворитель удаляли в вакууме и оставшееся масло перегоняли при пониженном давлений (1,5мм рт.ст), получая 150,4г (89,595) указанного в заголовке соединения, т.кип. 68 - 7070.
Стадия В'
Метил-2-бром-2-(4-фтор)фенилацетат
Смесь 150,4г (0,872ммоль) 4-фторфенилгщетилхлорида (из Примера 58, Стадии А) и 174,5г (1,09ммоль) (Ф) брома освещали при 40 - 50"С кварцевой лампой в течение 5 часов. Реакционную смесь добавляли по каплям к
Ге 400мл метанола и раствор перемешивали в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и оставшееся масло перегоняли при пониженном давлениий (1,60мм На), получая 198,5г (9295) указанного в заголовке соединения, т.кип. 106 - 11070. 60
Стадия С"
Метил(т)-(4-фторфенил) глицин
Раствор 24,7г (0ммоль) метил-2-бром-2-(4-фтор)фенилацетата (по Примеру 58, Стадии В) и 2,28г (О,01ммоль) бензилтризтиламмоний-хлорида в 25мл метанола обрабатьівали 6,8г (0,105ммоль) азида натрия и полученную смесь перемешивали 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали; б5 й фильтрат разбавляли 5О0мл метанола и гидрировали в присутствий 0,5г 1095 Ра/С при 50 рвзі в течение 1 часа.
Раствор фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между 1095 водньім раствором карбоната натрия и зтилацетатом. Органическую фазу промьшвали водой, насьщенньм водньм раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая 9,8г указанного в Заглавий соединения в виде масла.
Стадия 0":
Метил-(5)-(4-фторфенил) глицинат
Раствор 58,4г метил()-4-фторфенилглицината (по Примеру 58, Стадия С) в 11Омл смеси 7:1 (об./об.) зтанол/вода смешивали с раствором 28,6г (0,0799ммоль), О,0'-(ї)-дибензоилвинной кислоть ((4)-ОВТ) (28,6г, 7/0 9,0799ммоль) в 110мл смеси 71 (об./06.) зтанол/вода и полученньй раствор вьідерживали при комнатной температуре. После завершения кристаллизации добавляли зтилацетат (220мл) и полученную смесь охлаждали до -20"С и фильтровали, получая 32,4г метил (5)-(4-фторфенил-глицината, (4)-ОВТ соль (ее - 93,290). Маточнье растворьі! концентрировали в вакууме и свободное основание вьіделяли распределяя между зтилацетатом и водньмм раствором карбоната натрия. Раствор свободного основания, полученньій таким образом, в 110мл смеси 7:1 зтанол/вода смешивали с раствором 28,6бг (0,0799моля), О,0'-(-)У-дибензоилвинной кислоть ((-)-ОВТ) (28,6г, 0,0799ммоль) в 110мл смеси 7:1 (об./об.) зтанол/вода и полученньїй раствор оставляли при комнатной температуре. После завершения кристаллизации добавляли зтилацетат (220мл) и полученную смесь охлаждали до -207"С и фильтровали, получая 47,0г метил(К)-(4-фторфенил) глицината, (-)-ЮВТ соль (ее - 35,890). Повторная утилизация маточньїх растворов и добавление (ї)-ОВТ дали вторую фракцию 7,4г 2о (3) (4-фторфенил) глицината, (5)-ОВТ-соль (ее - 96,496). Зти две фракции (5)-аминозфира (39,8г) обьединяли в 200мл смеси 7:11 зтанол/вода, нагревали в течение 30 минут и оохлаждали, получая 21,7г (5)-(4-фторфенилглицината, (4)-ОВТ соли (более 9895). Избьітки знантиомеров определяли хиральной НРІС (Стожпрак СК (к) 590 Меон в водн. Не, рнН 2, 1,5мл/мин, 40"С, 20Онм).
Смесь 17,5г (5)-(4-фторфенил) глицината, (ї4)-ОВТ соли и З2мл 5,5н НОСІ (З32мл) нагревали при кипенийи с сч об Обратньм холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 40мл водь. Водньй раствор промьівали З х ЗОмл зтилацетата и слой разделяли. рН водного слоя і) доводили до 7 при помощи гидроксида аммония и осажденное твердое вещество фильтровали, получая 7,4г указанного в заголовке соединения (вьіход 98,895).
ПРИМЕР 59 ї- зо 3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензил-2-морфолинон
Стадия А: Ме)
М-бензил(5)-(4-фторфенил) глицин с
Раствор 1,87г (11,05ммоль) (5)-(4-фторфенил)глицина (по Примеру 58) и 1,12мл (11,1ммоль) бензальдегида в 11,їмл 1н водного раствора гидроксида натрия и 11мл метанола при 0"С обрабатьівали 165мг (4,4ммоль) ї- боргидрида натрия. Охлаждающую баню удаляли и полученную смесь перемешивали при комнатной «г температуре в течение 30 минут. Вторье порции бензальдегида (1,12мл (11,1ммоль)) и боргидрида натрия (165мг (4,4ммоль)) добавляли к реакционной смеси и перемешивание продолжали в течение 1,5 часа. Зту реакционную смесь распределяли между 100мл зфира и 5Омл водь и слои разделяли. Водньй слой отделяли и фильтровали для удаления небольшого количества нерастворимого материала. Фильтрат подкисляли до рН 5 « 2н водньім раствором соляной кислотьії и твердое вещество, которое вьіпадало в осадок, фильтровали, в с промьівали хорошо водой, затем зфиром и сушили, получая 1,95г указанного в заглавиий соединения. й 7Н-ЯМР (400МГЦ, 0250 «з Маоб): 5 3,33 (АВ к, 2Н, У - 8,4), 3,85 (с, 1Н), 6,79 - 7,16 (м, 4Н). "» Стадия В: 3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензил-2-морфолинон
Смесь 1,95г (7,5ммоль) М-бензил(5)-(4-фторфенил)глицина, З,9Омл (22,5ммоль) М,М-диизопропилотиламина, с» 6б,50мл (75,Оммоль) 1,2-дибромзтана и 40мл М,М-диметилформамида перемешивали при 1007С в течение 20 часов (при нагреваний происходило растворение всех твердьїх веществ). Реакционную смесь охлаждали и ї концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 250мл зфира и 100мл 0,5н раствора кислого (9) сульфата калия и слой разделяли. Органический слой промьшали 100мл насьіщенного водного раствора со 50 бикарбоната натрия, З х 15О0мл водь, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Флеш-хроматография на 125г силикагеля с применением смеси 3:1 (об./06.) гексаньі/зфир в качестве злюента "і дала 1,58г (74905) указанного в заголовке соединения в виде масла.
ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 2,65 (дт, 1Н, у - 3,2, 12,8), 3,00 (дт, ІН, У - 12,8, 2,8), 3,16 (д, 1Н, у - 13,6), 3,76 (д, 1Н, у - 13,6), 4,24 (с, 1Н), 4,37 (дт, 1Н, У - 13,2, 3,2), 4,54 (дт, 1Н, У - 2,8, 13,2), 7,07 - 7,56 (м, 9Н).
ПРИМЕР 60 о 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали с входом 7290 из ко 3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензил-2-морфолинона (по Примеру 59) при помощи способов, аналогичньїх описанньм в
Примере 15, Стадии А и В. 60 "Н-ЯМР (200МГЦц, СОСІз): 8 2,37 (дт, 1Н, У - 3,6, 11,8), 2,83 - 2,90 (м, 2Н), 3,55 - 3,63 (м, 2Н), 3,85 (д, 1Н, у - 13,4), 4,14 (дт, ІН, 9) - 2,0, 11,8), 4,44 (д, ІН, у - 13,6), 466 (д, 1Н, 7 - 2,8), 4,79 (д, 1Н,
У - 13,4), 7,00 - 7,70 (12Н).
ПРИМЕР 61 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-морфолин бо Указанное в заголовке соединение получали с входом 7096 из
2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензилморфолина (из Примера 60) при помощи способа, аналогичного способу по Примеру 15, Стадия С.
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 424 (М я Н, 4096). "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,80 (ш.с, 1Н), 3,11 (прибл. дд, 1Н, У - 2,2, 124), 3,25 (дт, ІН, у - 36, 12,4), 3,65 (прибл. дд, 1Н, .) - 3,6, 11,4), 4,05 (дт, 1ТН, У - 2,2, 11,8), 4,11 (д, 1Н, У. - 2,2), 4,53 (д, ІН,
У - 13,6), 4,71 (д, 1Н, У - 2,2), 4,83 (д, 1Н, У) - 13,6), 7,04 (т, 2Н, У - 1,2), 7,33 - 7,37 (м, 2Н), 7,42 (с, 2Н), 7,72 (с, 1Н).
ПРИМЕР 62 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-рторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н, 70. 4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали с входом бою из 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-морфолина (по Примеру 61) с использованием способа, аналогичного способу по Примеру 18.
Масс-спектр (РАВ): т/2 521 (М я Н, 10096). 15 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 2,55 (дт, 1Н, У - 3,6, 12,0), 2,91 (д, 1Н, 9 - 11,6), 2,93 (д, ЯН, у - 144), 3,57 (д, ТТН, 9 - 2,8),3,59 (д, 1ТН, 2 - 144), 3,67 - 3,70 (м, 71Н), 4,18 (дт, 1Н, у - 2,4, 11,6), 4,48 (д, 1Н,
У - 13,6), 4,65 (д, ІН, 7 - 2,8), 4,84 (д, 1Н, 9) - 13,6), 7,07 (т, 2Н, 7. - 84), 7,40 (с, 2Н), 7,45 - 7,48 (м, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 10,04 (ш.с., 1Н), 10,69 (ш.с, 1Н).
Анализ: Рассчитано для Со2Ніо7М4Оз: 20 С, 50,78; Н, 3,68; М, 10,77; Е, 25,55
Найдено: С, 50,89; Н, 3,76; М 10,62; Е, 25,56.
ПРИМЕР 63 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-((З-пиридил)метилкарбонил)-3-(«К)-фенилморфолин
Раствор Б5Бмг (0,315ммоль) 4-пиридилуксусной кислотьі в їмл СНоСіІ», содержащий 0,079мл (0,715ммоль) СМ 25 М-метилморфолина, 5З3мг (0,37ммоль) НОВІ и 7Змг (0,37ммоль) ЕОС, перемешивали в течение 10 минут. о
Добавляли раствор 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3--«К)-фенилморфолина (по Примеру 33) в Тмл
СН»оСІ» и после перемешивания смеси в течение 2 часов ее распределяли между водой и СНоСі»о. Органический слой промьвали водой, солевьім раствором, сушили фильтрованием через сульфат натрия. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флеш-хроматографией с применением 7095 Е(Ас/гексан для получения в. 30 152мг (10095 вніход) продукта. о 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОС»): 5 3,0 - 3,85 (м, 5Н), 3,95 и 4,4 (ш.с, 1Н), 4,66 (д, У - 13Гц, 1Н), 4,82 (д, У - 13ГЦ, 1), 5,0 и 5,9 (ш.с, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 7,1 - 7,65 (м, 7Н), 7,8 (м, ЗН), 8,43 (ш.с, 2Н). о
ПРИМЕР 64 ї- 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(метоксикарбонил-пентил)-3-(«К)-фенилморфолин 3о К раствору 0,259г (0,64ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(К)-фенилморфолина (из примера З 33) в 2гмл ДМФ добавляли 0,16г (0,77ммоль) метил-б-бромгексаноата, 0,155г (1,12ммоль) К»СОз и 2 кристалла н-ВцАМІ. Полученньй раствор нагревали в бане на 602С в течение 36 часов, причем в зто время ТІ С показала, что реакция не завершена. Температуру бани повьшали до 100"С. После 3 часов реакционную смесь « охлаждали и разбавляли Е(Ас. Раствор в Е(Ас промьівали водой (2х), солевьім раствором и сушили над З7З сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали и остаток хроматографировали с применением 30905 с ЕЮдАс/гексан, получая 22Омг (6590) продукта. :з» "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 1,0 - 1,4 (м, 4Н), 1,47 (м, У - 8Гц, 2Н), 1,95 (м, 1), 2,2 (т, У - 8Гц, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,9 (д, у - 1З3ГЦ, 1Н), 3,07 (д, У - 7ГЦ, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,81 (тд, У - 8Гц и 2Гц, 1Н), 4,04 (дд, У - 10Гц и 2Гуц, 1Н), 4,36 (д, У - 1ГЦ, 1), 4,4 (д, У - 1З3Гуц, 1Н), 4,79 (д, 9У - 13Гу, 1Н), 7,2. - 7,4 (м, їз ТН), 7,66 (с, 1Н),
ПРИМЕР 65 - 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3- (К)-фенилморфолин о Раствор 0 15г (0,28ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-4-(метоксикарбонилпентил)-3-(«К)-фенилморфолина (по Примеру 64) в іс), Змл МеонН омьіляли обработкой О,бмл 5бн МаонН в течение 40 минут при 65"С. Раствор охлаждали, «м концентрировали и остаток разбавляли водой. Водньій раствор доводили до рН б добавлением 2н НСІ и зкстрагировали Е(Ас. Органический слой промьівали солевьм раствором, сушили и концентрировали. Остаток после флеш-хроматографии на колонке с применением для злюции смеси 5095 Е(ЮАс/гексан дал 0,13г (89965) св Продукта. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 8 1,0 - 1,5 (м, 4Н), 1,5 (м, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,9 (д, У - 13Гу, іФ) 1), 3,08 (д, У - 7ГЦ, 71Н), 3,82 (т, У - 8ГЦц, 1Н), 4,09 (д, 9 - 7ГЦ, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 44 (д, 7 - 1з3Гц, ко 1Н), 4,79 (д, У - 13ГЦ, 1), 7,2 - 7,4 (м, 7Н), 7,66 (с, 1Н).
ПРИМЕР 66 во 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-4--"метиламино-карбонилпентил)-6-оксо-гексил)-3-("«К)-фенилморфо лин
Раствор 116бмг (0,22ммоль) 2-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-бензилокси)-4-(карбоксипентил)-3-«"К)-фенилморфолина (по Примеру 65) в їмл
СНоСІ» обрабатьівали 4Омг (0,29ммоль) НОВІ, 57мг (0,29ммоль) ЕОС и 0,037мл М-метилморфолина. После 10 б5 минут 0,027мл (0,Зммоль) добавляли и полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и зкстрагировали СНоСі». Обьединенньй слой СНьоСі» промьівали водой, солевьім раствором и сушили над сульфатом натрия и фильтрат концентрировали. Очистка остатка на рлеш-колонке с ЕЮ6Ас дала
О,10г продукта. 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 8 1,0 - 1,4 (м, 4Н), 1,47 (м, 2Н),1,95 (м, 1Н), 2,04 (т, 9 - 8Гц, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,74 (д, 7 - 5ГЦ, ЗН), 2,89 (д, У - 12ГЦ, 1Н), 3,08 (д, 9 - 7ГЦ, 71Н), 3,81 (т, У - 7Гц, 1Н), 4,02 (д, У - 11ГЦ, 1), 4,36 (д, У - 7ГЦ, 1Н), 4,39 (д, у) - 1З3ГЦ, 1Н), 4,79 (д, У - 1З3ГЦ, 1Н), 5,03 (ш.с, 1), 72 - 74 (м, 7Н), 7,65 (с, 1Н).
ПРИМЕР 67 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-фенил-4-бензилморфолин 70 Раствор 2,67г (10,1ммоль) 3-(5)-фенил-4-бензил-2-морфолинона (из примера 14) в 4Омл сухого ТГФ охлаждали до -7876.
Холодньій раствор обрабатьшали 12,5мл 71,0М І - Селектрида?, раствора в ТГФ, при поддержаний внутренней температурь! ниже -702С. Полученньій раствор перемешивали в холодном виде в течение 45 минут и к реакции добавляли З3,бОмл (20,О0ммоль) 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорида. Полученную желтую смесь 72 перемешивали на холоду в течение 30 минут и реакцию останавливали 5Омл насьіщенного раствора в воде бикарбоната натрия. Смесь распределяли между ЗООмл зфира и 5Омл водь и слой разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния. Водньйй слой зкстрагировали ЗООмл зфира; зкстракт сушили и обьединяли с о первьім органическим слоем. Обьединеннье органические слой концентрировали в вакууме.
Флеш-хроматография на 150г силикагеля с применением смеси 37:3 (об./об6.) гексань/зфир в качестве злюента дала 4,06 (8095) указанного в заглавиий соединения в виде твердого вещества. 7ТН-ЯМР (СОС, 200МГц, м.д.): 5 2,50 (дт, У - 34, 12,0, 1), 2,97 (пр.д, У - 12,0, 1Н), 2,99 (д, У - 13,6, 1Н), 3,72 - 3,79 (м, 1Н), 3,82 (д, 7. - 2,6, 1Н), 4,00 (д, 9 - 13,6, 1Н), 420 (дт, У - 24, 11,6), 6,22 (д, У - 2,6, 1Н), 7,22 - 7,37 (м, 7Н), 7,57 (пр.д, У - 6,8, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,47 (с, 2Н).
Анализ: Рассчитано для СобНаїЕРвМОз: с 29 С, 61,29; Н, 4,16; М, 2,75; Е, 22,38 о
Найдено: С, 61,18; Н, 4,14; М, 2,70; Е, 22,13.
ПРИМЕР 68 2-(К)-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтенилокси)-3-(5)-фенил-4-бензилморфолин
Стадия А: -
Диметилтитаноцен Ге»)
Раствор 2,49г (10,0ммоль) дихлорида титаноцена в ббмл зфира в темноте при 02С обрабатьівали 17,5мМл 1,4М раствором метиллития в зфире с поддержанием внутренней температурьіь ниже 5"С. Полученную Шк желто-оранжевую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и реакцию -|ч« останавливали медленньїм добавлением 25г льда. Смесь после гашения разбавляли 5Омл зфира и 25мл водь й слой разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая т 2,03г (9890) указанного в заголовке соединения в виде светочувствительного твердого вещества.
Диметилтитаноцен мог храниться в виде раствора в толуоле при 02С в течение, по меньшей мере, 2 недель без видимого химического разложения. « 20 7Н-ЯМР (СОСІ»з, 200МГЦ, м.д.): 5 0,15 (с, 6Н), 6,06 (с, 10Н). -о с Стадия В: 2-(К)-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтенилокси)-3-(5)-фенил-4-бензилморфолин з Раствор 2,50г (4, 9ммоль) 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-бензоилокси)-3-(5)-фенил-4-бензилморфолина (по
Примеру 67) и 2,50г (12,0ммоль) диметилтитаноцена (по Примеру 68, Стадии А) в ЗбБмл смеси 1:1 (об./об.)
ТГФ/толуол перемешивали в масляной бане при 80"С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали и ї» концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на 150г силикагеля с применением смеси 3:1 (об./об.) гексан/метиленхлорид в качестве злюента дала 1,71г (6995) указанного в заглавиий соединения в виде твердого - вещества. со Масс-спектр (РАВ): т/2 508 (М я Н, 25965). со 50 ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц, м.д.): 5 2,42 (дт, У - 3,6, 12,0, 1Н), 2,89 (пр.д, у - 11,6), 2,92 (д, У - 136, 1Н), 3,61 - 3,66 (м, 1Н), 3,73 (д, У - 2,8, 1Н), 4,00 (д, 9 - 13,6, 1Н), 4,09 (дт, У - 2,4, 11,6, 1Н), 4,75 "і (ду - 2,8, 1), 4,79 (д, 7 - 2,8, 1), 5,36 (д, 9) - 2,4, 1), 7,23 - 7,41 (м, 7Н), 7,63 (пр.д, У - 7,2, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,91 (с, 2Н).
Анализ: Рассчитано для С27НозЕвМО»:
С, 63,90; Н, 4,57; М, 2,76; Е, 22,46
Найдено: С, 63,71; Н, 4,53; М, 2,68; Е, 22,66. і) ПРИМЕР 69 ко 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-морфолин и 2-(5)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин 60 Смесь 1,50г (2,9ммоль) 2-(К)-(1-(3,5-бис(трифторметил)-фенил)зтенилокси)-3-(5)-фенил-4-бензилморфолина по Примеру 68 и 750мг 1095 палладия на угле в 25мл смеси 3:2 (об./о6.) изопропанол/зтилацетат перемешивали в атмосфере водорода в течение 48 часов. Катализатор отфильтровьвали на слое Целита; реакционную колбу и лепешку на фильтре промьшали Б5ООмл зтилацетата. Фильтрат концентрировали в вакууме.
Флеш-хроматография на бог силикагеля с применением смеси 2:1 гексан/зфир, затем смеси 2:1 гексан/зфир 65 (о0б./06б.) дала 10бмг 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(три-фторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолина и 899мг 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси-3-(5)-фенилморфолина, оба в виде масел (общий вьїход 84906).
Масс-спектр (СІ): т/2 420 (М, 2095), 178 (10096). "НА-ЯМР (СОСІЗ, 400МГц, м.д.): 5 1,46 (д, 9 - 6,8), 1,92 (ш.с, 1Н), 313 (дд, у - 3,0, 12,6, 1Н), 3,24 (дт, У - 3,6, 12,6, 1Н), 3,62 (дд, У - 3,6, 11,2), 4,04 (д, У - 2,4, 1Н), 4,14 (дт, У - 3,0, 11,2, 1Н), 448 (д,9у-2,4, 1Н), 4,90 (кв, У - 6,8, 1Н), 7,21 - 7,32 (м, 7Н), 7,64 (с, 1Н).
Анализ: Рассчитано для С2оНіобвО»:
С,57,28; Н, 4,57; М, 3,34; Р, 27,18
Найдено: С,57,41; Н, 4,61; М, 3,29; Е, 27,23
Пример 70 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин
Стадия А: 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-(М-метилкарбоксиацетамидразоно)-морф олин
Раствор 945г (2,Зммоль) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолина (из 75 примера 69), 447мг (2,7ммоль) М-метилкарбокси-2-хлорацетамидразона (из Примера 45, Стадии А) и 0,7в8мл (4, 5ммоль) М,М-диизопропилотиламина в 17мл ацетонитрила перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между 50мл метиленхлорида и 25мл водьї. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на 50г силикагеля с применением смеси /50:1:01 метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония в качестве злюента дала 1,12г (9090) указанного в заголовке соединения в виде пень.
Стадия В: 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин
Раствор 1,01г (1 бммоль) «с 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-(М-метилкарбоксиацетами-дразоно)морфоли о на (по Примеру 70, Стадии А) в 15мл ксилолов нагревали при кипенийи с обратньм холодильником в течение 2 часов. Реакцию охлаждали и концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на 5Ог силикагеля с применением смеси 50:1:0,1 метиленхлорид/ метанол/гидроксид аммония в качестве злюента дала 781мг (76905) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. -
Масс-спектр (ЕАВ) т/2 517 (М я Н, 18905), 178 (100905). Фу "НА-ЯМР (СОСІЗ, 400МГц, м.д.): 5 1,47 (д, 9 - 6,8), 2,01 - 2,05 (м, 2Н), 2,55 (дт, у - 12,0, 3,6, 1Н), 2,91 (д, У - 10,8, 1), 2,95 (д, 9) - 14,8, 1Н), 349 (д, 7 - 24, 1Н), 3,65 (д, У - 14,8, 1Н), 3,69 (д, У - Ше 10,8, 1Н), 4,29 (дт, У - 24, 10,0), 4,98 (д, У - 2,8, 1Н), 4,88 (кв, У - 6,8, 1Н), 7,14 (с, 2Н), 7,33 - 740 М. (м, 5Н), 7,62 (с, 1Н), 9,91 (ш.с, 1Н), 10,16 (шс, 1Н).
Анализ: Рассчитано для СозНооЕвМОз: -
С, 53,49; Н, 4,06; М, 10,85; Е, 22,07
Найдено: С, 53,64; Н, 4,33; М, 10,81; Е, 22,27.
ПРИМЕР 71 « 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали с входом 3290 из З с 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-морфолина (по Примеру 69) с применением "з способа, аналогичного способу Примера 70. " Масс-спектр (РАВ): т/2 517 (МАН, 10095), 259 (5096). 7ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГц, м.д.): 5 1,09 (д, у - 6,4, ЗН), 2,47 - 2,53 (м, 1Н), 2,83 (прибл. д, 4 - 11,6, їз 15 1Н), 2,95 (д, 9 - 14,0, 1), 3,51 - 3,65 (м, ЗН), 4,01 (прибл.т, У - 11,6, 1Н), 4,60 (кв, У - 6,4, 1Н), 4,84 (д, У - 2,4, 1Н), 7,33 - 7,51 (м, 5Н), 7,74 (с, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 9,51 (ш.с, 1Н), 10,00 (ш.с, 1Н). -і ПРИМЕР 72 о 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензоилокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-бензилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали с входом 8390 из (Се) 50 3-(К)-(4-фтор)фенил-4-бензил-2-морфолинона (по Примеру 59) при помощи способа, аналогичного способу по «мч Примеру 567.
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 528 (М я Н, 25905), 270 (10096). "Н-НМР (СОСІЗ, 400МГЦ, м.д.): 5 2,50 (дт, У - 3,2, 12,0, 1Н), 2,96 (прибл.д, У - 12,0, 1Н), 2,98 (д, У - 13,6, 1Н), 3,74 - 3,78 (м, 1Н), 3,81 (д, 7 - 2,8, 1Н), 3,94 (д, 9 - 13,6, 1Н), 4,19 (дт, У - 2,0, 12,0), 6,20 (д, У - 2,8, 1Н), 6,99 (т, ) - 8,4, 2Н), 7,27 - 7,38 (м, 5Н), 7,52 - 7,56 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,46 (с, 2Н).
Ф) ПРИМЕР 73 ко 2-(К)-(1-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтенилокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-бензилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали с входом бою из во 2-(К)-(3,5-бис(трифторметил)бензоилокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-бензилморфолина (Пример 72) с применением способа, аналогичного способу по Примеру 68.
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 526 (М я Н, 75905), 270 (10096). 7ТН-ЯМР (СОС, 400МГц, м.д.): 5 2,42 (дт, у - 3,6, 12,0), 2,90 (прибл. д, . - 12,0, 1Н), 2,91 (д, У - 13,6, 1Н), 3,62 - 3,66 (м, 1Н), 3,72 (д, У - 2,6), 3,94 (д, 2 - 13,6, 1Н), 4,09 (дт, У - 2,4, 12,0, 1Н), 4,75 65 (ду 3,2, 1Н), 4,82 (д, У - 3,2, 1Н), 5,32 (д, У - 2,6, 1Н), 7,09 (т, У - 8,8, 2Н), 7,24 - 7,33 (м, 5Н), 7,58 - 7,62 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,90 (с, 2Н).
ПРИМЕР 74 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин и 2-(5)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин
Смесь 1,83г (3З3,5ммоль) 2-(К)-(1-(3,5-бис(трифторметил)-фенил)зтенилокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-бензилморфолина (по Примеру 73) и 80Омг 595 родия на оксиде алюминия в качестве катализатора в 40мл абсолютного зтанола перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 часов. Катализатор отфильтровьівали на слое Целита; реакционную колбу и лепешку на фильтровальную лепешку промьівали 200мл зтилацетата. Фильтрат концентрировали в вакууме и /о осадок откачивали в вьісоком вакууме (мм рт.ст, при комнатной температуре) досуха.
Остаток вновь растворяли в 40мл изопропанола; 800мг катализатора 1095 палладия на угле добавляли и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 часов. Катализатор отфильтровьівали на слое из Целита; реакционную колбу и фильтровальньй осадок промьівали 200мл зтилацетата. Фильтрат концентрировали в вакууме. Флеш-хроматография на 50Ог силикагеля с применением смеси 2:1 (об./об.) /5 Гексан/зфир, затем смеси 32 зфир/ гексан в качестве злюента дала 283мг 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(три-фторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолина и 76Змг 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолина, оба в виде масел (общий вьїход 6895).
Для 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолина:
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 438 (МАН, 6595), 180 (10096).
ТН-ЯМР (СОСІз, 400МГЦ, м.д.): 5 1,47 (д, у - 6,8, ЗН), 1,87 (ш.с, 1), 3,03 (дд, У - 2,8, 12,8), 3,17 (дт, У - 4,0, 12,4, 1Н), 3,43 - 3,47 (м, 1Н), 3,80 (дт, У - 3,2; 11,6), 4,10 (д, У - 2,2, 1Н), 4,70 (кв, 9 - 6,8, 1Н), 4,87 (д, У - 2,2, 1Н), 6,99 - 7,03 (ц, 2Н), 7,23 - 7,27 (м, 2Н), 7,63 (с, 2Н), 7,66 (с, 1Н).
Для 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин: Ге
Масс-спектр (ЕАВ): т/2 438 (М я Н, 75905), 180 (10096). о
ТН-НМР (СОСІз, 400МНЦ, м.д.): 5 1,16 (д, у - 6,8), 1,80 (ш.с, 1Н), 3,13 (дд, У - 3,2, 12,4), 3,23 (дт, у - 3,6, 12,4), 3,63 (дд, У - 24, 11,2), 4,01 (д, У - 2,4, 1Н), 413 (дт, У - 32, 12,0), 442 (д, У - 24, 1Н), 4,19 (кв, У - 6,8, 1Н), 7,04 - 7,09 (м, 2Н), 7,27 - 7,40 (м, 4Н), 7,73 (р, 1Н).
ПРИМЕР 75 - 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилмор Ге»! фолин
Указанное в заголовке соединение получали с входом 7990 из 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолина (из Примера 74) при помощи М способа, аналогичного способу по Примеру 70.
Масс-спектр (РАВ): т/2 535 (М «я Н, 100965), 277 (6090). в "Н-ЯМР (СОСІз - СОзЗОО, 400МГЦ, м.д.): 5 1,48 (д, У - 6,8, ЗН), 2,52 (прибл.т, У - 10,4, 1Н), 2,85 - 2,88 (м, 2Н), 3,47 (д, 4 - 2,8, 1), 3,63 (д, У - 144, 1Н), 3,70 (дд, У - 2,0, 11,6, 1Н), 4,24 (прибл, у - 10,8, 1Н), 4,35 (д, у - 2,8, 1Н), 4,91 (кв, У - 6,8, 1Н), 7,07 (прибл. т, 9 - 8,4, 2Н), 7,15 (с, 2Н), 7,37 - « дю 7,40 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н). -о с Анализ: Рассчитано для СозНаїЕ7М4Оз:
С, 51,69; Н, 3,96; М, 10,48, Е, 24,88 :з» Найдено: С, 51,74; Н, 4,04; М, 10,50; Е, 24,59.
ПРИМЕР 76 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилмор 1» 15 фолин
Указанное в заголовке соединение получали с входом бою из -і 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолина (из Примера 74) при помощи с способа, аналогичного способу по Примеру 70.
Масс-спектр (РАВ): т/2 535 (М я Н, 5095), 293 (10096). іс) 20 7"Н-ЯМР (СОСІз - СОЗ300, 400МГЦ, м.д.): 5 1,11 (д, 9 - 64, ЗН), 2,49 (дт, У - 2,4, 11,2), 2,83 (пр.д, у - "м 11,2, 1Н), 2,95 (д, У - 144, 1Н), 248 - 2,58 (м, ЗН), 3,99 (пр.т, У - 96, 1Н), 4,61 (к, 9 - 64, 1Н), 4,81 (д, 3 - 2,4, 1Н), 7,09 (т, У - 8,8, 2Н), 7,50 - 7,53 (п, 2Н), 7,75 (пр.с, ЗН), 10,40 (ш.с, 1Н), 11,00 (ш.с, 1Н).
ПРИМЕР 77 2-(К)-(1-(К)-(3-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин
Стадия А: (Ф, 2-(К)-(1-(К)-(3-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин ко Указанное в заголовке соединение получали с вьіїходом 2595 из 3-(5)-фенил-4-бензил-2-морфолинона (из
Примера 14) при помощи способов, аналогичньїх способам по Примерам 67 - 69. во "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГЦ, м.д.): 5 1,39 (д, У - 6,6, ЗН), 1,93 (ш.с, 1Н), 3,10 (дд, У - 3,0, 12,7, 1Н), 3,20 (дт, У - 3,6, 12,4, 1Н), 3,58 (ддд, У - 1,1, 38, 11,2, 1Н), 4,00 (д, У - 24, 1Н), 4,12 (дт, У - 3,0, 1142, 1Н), 444 (д, 7-24, 1Н), 4,79(к, у - 6,6, 1Н), 6,72 (д, 3. - 7,7, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,09 (т, 3 - 1,1, 1Н), 7,18 - 7,25 (у, 2Н), 7,25 - 7,3 (ц, ЗН), 7,34 (д, у - 7,7, 1Н).
Анализ: Рассчитано для С19НіоРзМ1О»: 65 С, 65,14; Н, 5,47; М, 4,00; РЕ, 16,27
Найдено: С, 64,89; Н, 5,73; М, 3,83; Е, 15,95.
Стадия В: 2-(К)-(1-(К)-(3-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали с входом 9090 из 500 2(Б)А(14(К)-А(3-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолина (по Примеру 77, Стадия А) при помощи способа, аналогичного способу по Примеру 70. "Н-ЯМР (СОС, 400МГЦ, м.д.): 5 1,40 (д, 9 - 6,3, ЗН), 2,53 (шт, 9 - 11,2, 1Н), 2,86 (пр.д, У - 12,2, 1Н), 2,94 (д, У - 14,3, 1Н), 3,44 (ш.с, 1Н), 3,63 (ш.д, 9) - 14, 2Н), 4,27 (пр.т, У - 11,5, 1Н), 4,34 (д, у - 2,1, 1Н), 4,76 (кв, У - 6,7, 1), 6,63 (д, 9 - 7,7, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,06 (т, 9У - 7,6, 1Н), 7,25 - 7,45 (м, 70 6Н), 9,63 (ш.с, 1Н), 9,74 (ш.с, 1Н).
Анализ: Рассчитано для С22НооЕРз3М4Оз:
С, 59,06; Н, 4,96; М, 12,52; Е, 12,74
Найдено: С, 58,84; Н, 5,17; М, 12,37; Е, 12,50.
ПРИМЕР 78 15 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)уметилморфол ин
Стадия А: 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)фенил)-зтокси)-3-(5)-фенилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали с вьіходом 4495 из 3-(5)-фенил-4-бензил-2-морфолинона (по 20 Примеру 14) при помощи способов, аналогичньїх способам по Примерам 67 - 69. "Н-ЯМР (СОСІз, 400МГЦ, м.д.): 5 1,38 (д, У - 6,6, ЗН), 1,90 (ш.с, 1Н), 3,17 (дд, У - 3,0, 12,7, 1Н), 3,18 (дт, У - 3,6, 12,7, 1), 3,58 (ддд, У - 1,1, 3,8, 11,2, 1Н), 4,02 (дД, У - 2,3, 1Н), 4,11 (дт, У - 3,0, 1142, 1Н), 4,44 (д, 7 - 2,3, 1Н), 4,78 (кв, У - 6,6, 1Н), 6,29 (д, У - 9,2, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,03 (д, У - 8,4, 1Н), 7,18 - 7,26 (м, 2Н), 7,26 - 7,3 (м, ЗН). с 25 Анализ: Рассчитано для С19НівЕа МО»: о
С, 61,95; Н, 4,93; М, 3,80; Р, 20,63
Найдено: С, 61,78; Н, 5,14; М, 3,71; ЕР, 20,35.
Стадия В: 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)фенил)-зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)-метилморфо о 30 лин Фо
Указанное в заголовке соединение получали с входом То из 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолина (по Примеру 78, Стадия А) при о помощи способа, аналогичного способу по Примеру 70. чн
ТН-ЯМР (СОСІ1з, 400МГц, м.д.): 5 1,40 (д, У - 6,3, ЗН), 2,54 (шт, 9 - 11,1Н), 2,87 (прибл.д, у - 12,
Зо 1Н), 2,94 (прибл.д, У - 14, 1Н), 3,47 (ш.с, 1Н), 3,63 (ш.т, У - 14, 2Н), 4,25 (пр.т, у) - 11, 1Н), 4,35 (д, у М - 1,5, 1Н), 4,75 (кв, У - 6,3, 1), 6,62 (д, 9У - 6,7, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 7,01 (94. 9 - 8,4 1Н), 7,24 (д, 3 3,9, 1Н), 7,35 (ш.с, 4Н), 9,61 (ш.с, 1Н), 9,89 (ш.с, 1Н)
Анализ: Рассчитано для Со2На1ЕАМ4Оз: «
С, 56,77; Н, 4,55; М, 12,04; Е, 16,33 З
Найдено: С, 56,57; Н, 4,65; М, 11,94; Е, 16,13 с ПРИМЕР 79 : » 2-(5)-(3-фтор-5-трифторметил)бензоилокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-бензилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали с входом 5790 из 3-(5)-(4-фтор)фенил-4-бензил-2-морфолинона (по Примеру 59) при помощи способа, аналогичного способу по
Примеру 567. шк Масс-спектр (С1): т/2 478 (МАН, 10096). -і "Н-ЯМР (СОСІз, З6ОМГЦ, м.д.): 5 2,50 (дт, у - 3,3, 12,0, 1Н), 2,96 (д, У - 12,0, 1Н), 2,98 (д, У - 156, сю 1), 3,75 (дд, У - 1,7, 11,5, 1), 3,80 (д, 9 - 13,6, 1), 3,75 (дд, У - 1,1, 11,5, 1), 3,80 (д, у - 2,5, 1Н), 3,92 (д, У - 13,6, 1Н), 4,19 (дт, У - 2,1, 12,0, 1Н), 6,20 (д, 7 - 2,5, 1Н), 6,99 (т, У - 8,7, 2Н), 72 се) 50. 7,37 (м, 5Н), 7,51 - 7,55 (м, ЗН), 7,89 (д, У - 8,4, 1Н), 8,09 (с, 1Н). -ч ПРИМЕР 80 2-(5)-(14(3-фтор-5-трифторметил)фенил)зтенилокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-бензилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали с входом 8590 из 2-(5)-(3-фтор-5-трифторметил)бензоилокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-бензилморфолина (из Примера 79) при помощи способа, аналогичного способу по Примеру 68.
ГФ) Масс-спектр (С1): т/2 476 (М «- Н, 10095).
ГІ ТН-ЯМР (СОС, ЗбОМГЦ, мод): 5 2,42 (дт, У - 3,6, 12,0Гц, 1Н), 2,90 (д, 9 - 12,0, 1Н), 2,91 (д, У - 13,6, 1), 3,60 - 3,62 (м, 1Н), 3,72 (д, У - 2,6, 1Н), 3,92 (д, 7 - 13,6, 1Н), 4,09 (дт, У - 2,4, 12,0, МН), во 867 (д, 94 - 29, 1Н), 4,76 (д, У - 2,9, 1Н), 528 (д, У - 2,6, 1Н), 7,07 (т, У - 8,7, 2Н), 7,2. - 7,37 (м, 7Н), 7,53 (с, 1Н), 7,57 - 7,61 (м, 2Н).
ПРИМЕР 81 2-(5)-(1-(5)-(3-фтор-5-трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-ф тор)ухенилморфолин и 2-(5)-(1-(К)-(3-фтор-5-трифтор-метил)-фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)рфенилморфолин 65 Указаннье в заголовке соединения получали из 2-(5)-(14(3-фтор-5-трифторметил)фенил)зтенилокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-бензилморфолина (по Примеру 80)
при помощи способа, аналогичного способу по Примеру 74, но с применением 1095 палладия на угле в качестве катализатора.
Для 2-(5)-(1-(5)-(3-фтор-5-трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолина:
Масс-спектр (С1): т/2 388 (М Ж Н, 10090). "Н-ЯМР (СОСІз, З6ОМГЦ, м.д.): 5 1,12 (д, У - 6,5, 1Н), 1,83 (с, 1Н), 3,02 (д, У - 101, 1Н), 3,16 (дт, / т 3,6, 12,5, 1Н), 3,43 (дд, 9У - 2,7, 11,4, 1Н), 3,81 (дт, У - 2,9, 11,7, 1Н), 4,09 (д, 9 - 2,1, 1Н), 4,62 (кв, У - 6,5, 1Н), 4,84 (д, У - 2,1, 1Н), 7,05(т,9 - 8,8, 2Н), 7,2 (д, У - 8,8, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,38 (дд, У - 5,5, 8,5, 2Н).
Для 2-(5)-(1-(К)-(3-фтор-5-трифторметил)фенил)зтокси)-3-(52)-(4-фтор)ренилморфолина:
Масо-спектр (С1): т/2 387 (М, 10096).
ТН-ЯМР (СОСІЗ, З6ОМГц, мод): 5 1,42 (д, 9 - 6,6, ЗН), 1,91 (с, 1Н), 3,11 (дд, У - 3,2, 12,4, 1Н), 3,22 (дт, У - 3,6, 12,4, 1Н), 3,58 - 3,62 (м, 1Н), 4,01 (д, 9 - 2,3, 1Н), 411 (дт, У - 3,2, 12,0, 1Н), 441 (д, у -2,3, 1Н), 4,80 (кв, У - 6,6, 1Н), 641 (д, У - 9,2, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 7,02 (т, 9У - 8,7, 2Н), 7,08 (д, 9 - 9,2, 2Н), 7,21 - 7,26 (м, 2Н). 12 ПРИМЕР 82 2-(5)-(1-(К)-(3-феор-9-о рифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)уметилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(5)-(1-(К)-(3-фтор-5-трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)уфенилморфолина (по Примеру 81) при помощи способа, аналогичному способу по Примеру 70, т.пл. 209 - 21126. (Чо - -65,1 (с - 1,0, метанол). "Н-ЯМР (СОС, З6ОМГц, м.д.): 5 1,32 (д, 9 - 6,4, 1Н), 2,38 (т, 9 - 11,9, 1Н), 2,76 (д, У - 13,9, 1Н), 2,84 (д, 9) - 11,5, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 3,40 (д, 9 - 13,9, 1Н), 3,49 (с, 1Н), 3,61 (д, 9) - 11,2, 1Н), 4,11 (т, сч
У т 11,3, 1Н), 4,8 (кв, У - 64, 1Н), 6,57 (д, У - 94, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,1 (т, 9У - 8,7, 2Н), 7,39 (д, У - 8,7, 2Н), 7,51 (с, 2Н), 11,26 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н). о
ПРИМЕР 83 2-(5)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилмор фолин їч-
Стадия д:
М,М-диацетил-4-бромметил-2-имидазолон б»
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу ЮБоїап апа ЮизпіпезКу (доигпаї! ої (пе Атегісап со
Спетіса! Босіеїу, 70, 657 (1948)).
Стадия В: о 2-(5)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)-метилмор « фолин
Смесь 1,00г (2,28ммоль) 2-(5)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолина (по Примеру 74), 0,62г (2,4О0ммоль) М,М-диацетил-4-бромметил-2-имидазолона (по Примеру 83, Стадия А) и 0,63г (4, 5бммоль) карбоната калия в 10мл М,М-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре « 0 В течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли 100мл зтилацетата и промьвали водой, насьіщенньм - с водньім раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и вьіпаривали в вакууме. Полученное масло растворяли в 10мл зтанола; полученньій раствор обрабатьввали 1,05мл 33905 зтанольного раствора метиламина з и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. Перекристаллизация из смеси зтилацетат/метанол дала 0,63г указанного в Заголовке соединения, т.пл. 192 - 194276. ї» "Н-ЯМР (а6-ОМ5О, З6ОМГЦ, м.д.): 5 1,35 (д, У - 6,5, ЗН), 2,25 (дт, у - 8,7, 1Н), 2,60 (д, 9 - 13,8, 1Н), 2,89 (д, 9 - 11,6, 1Н), 3,28 - 3,36 (м, 2Н), 3,62 (д, У - 102, 1Н), 4,1 (т, 9 - 10,0, 1н), 4,31 (д, у - 2,7, - 1), 4,92 (к, 9 - 6,5, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 7,06 (т, У - 8,8, 2Н), 7,36 (с, 2Н), 7,65 - 7,85 (м, 2Н), 7,84 (с, 9) 1Н), 9,58 (с, 1Н), 9,8 (с, 1Н).
ПРИМЕР 84 ї-о 2-(5)-(1-(К)-(3-фтор-5-«трифторметил)фенил)зтокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилмо "І рфолин
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(5)-(1-(К)-(3-фтор-5-трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)уфенилморфолина (из Примера 82) при помощи способа, аналогичного способу по Примеру 83, т.пл. 209 - 21096. о (со - 92,8 (с - 1,0, метанол) "Н-ЯМР (до-0М80, З6ОМГц, м.д.): 5 1,31 (д, у - 6,5, ЗН), 2,24 (дт, У - 3,0, 11,9, 1Н), 2,6 (д, У - 13,9, о 1Н), 3,61 (д, У - 11,2, 1Н), 41 (т, 9) -11,0, 1Н), 4,29 (д, 7 - 2,3, 1Н), 4,8 (кв, У - 6,5, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 6,55 (д, У - 9,3, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,11 (т, 9 - 8,7, 2Н), 7,39 (д, У - 8,4, 1Н), 7,51 (с, 2Н), 9,59 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н). 60 ПРИМЕР 85 2-(5)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(К)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло) метилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали из (К)-(4-фтор)фенилглицина при помощи способов, аналогичньїх способам по Примерам 59, 67,68, 69 и 70. б5 ІсЧо - -67,7 (с - 0,7, МеОнН, 2073).
ПРИМЕР 86
Следующие соединения ополучают из 3-(5)-фенил-4-бензил-2-морфолинона (по Примеру 14) или 3-(5)-(4-фтор)фенил-4-бензил-2-морфолинона (по Примеру 59) при помощи способов, аналогичньїх способам по
Примерам 15, 67 - 69 и 74. Гидрирование 1-(замешенньй арил)зтенилокси - промежуточньїх продуктов может бьіть осуществлено с использованием 1095 палладия на угле (Пример 70) или 595 родия на оксиде алюминия в качестве катализаторов (Пример 74) с бьістрьим восстановлением простого зфира енола. Удаление 4-бензильного заместителя может бьіть вьіполнено каталитически при продолжениий гидрирования с помощью 1096 палладия на угле или 595 родия на оксиде алюминия или (в случає, когда может иметь место 7/0 дегалогениро-вание или расщепление простого зфира) на второй стадий с 1-хлор-зтилхлорформиатом, как в
Примере 44, Стадии С. 1). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 2) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 3). 3-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 4). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 5). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 6) 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 7). 2-(Кк)-(1-(К)-(З-изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 8). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 9) 2-(К)-(1-(К)-(3-(феор)-5-(взопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 10). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 113. 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 123. 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-«трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 13). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; с 143. 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 15). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; о 16). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 17) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 18). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; ча 19). 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 20). 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; іа 21). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; со 22). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 23). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))-зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; - 24). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; «І 25) 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)беизилокси-3-(5)-фенилморфолин; 26) 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 27). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 28). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; « 29) 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенилморфолин; шщ с 30). 2-(5)-(2-хлор-5--трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; й 31). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенилморфолин; «» 32). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 33) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенилморфолин; 34) 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(-5)-(4-фтор)фенилморфолин; «їз» 35) 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилзтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 36). 2-(К)-(1-(К)-(З-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин;
Ше 37) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенилморфолин;
Ге) 38) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 39). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенилморфолин; о 40). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; "І 41) 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенилморфолин; 42) 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 43). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилзтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 44). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)рфенилморфолин; 45) 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенилморфолин; іФ) 46). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; ко 47) 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенилморфолин; 48) 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; во 49). 2-(К)-(1-(К)-(3-"тиометил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин); 50). 2-(К)-(1-(К)-(3З-(тиометил)-5-«трифторметил)фени)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 51). 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 52). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 53). 2-(К)-(1-(К)-(3--трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 65 54). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 55). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)рфенилморфолин;
56). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 57). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 58). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 59). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 60). 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 61). 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 62). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 63). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)рфенилморфолин; 70 64). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 65). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 66). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 67). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 68). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 69). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 79). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 71). 2-(К)-(1-(Кк)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 72). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 73). 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)рфенилморфолин; 74). 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 75). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 76). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 77) 2-(Кк)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)(4-фтор)-фенилморфолин; 78). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3--трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; сч 79). 2-(К)-(1-(К)-(3-"тиометил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенилморфолин; 80). 2-(К)-(1-(К)-(З-гиометил)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; і) 81) 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 82). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; М зо 83). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 84) 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)ренилморфолин; Ме 85). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; с 86). 2-(К)-(1-(К)-(3-(Фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 87). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенилозтокси)-3-(5)-фенилморфолин; ї- 88). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; «Е 89). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенилморфолин; 90). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дифтор)фенилморфолин; 91). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенилморфолин; 92). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)уфенилморфолин; « 93). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-3,4-метилендиоксифенилморфолин; з с 94). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)-морфолин.
ПРИМЕР 87 ; » Следующие соединения получали из соответствующих 2-(5)-(замещенньй бензилокси)-3-(5)-арилморфолинов или 2-(К)-(1-(«К)-(замещенньій арил)зтокси)-3-(5)-арилморфолинов (по
Примеру 86) при помощи способов, аналогичньїх способам по примерам 17, 18, 36, 38, 83 или, в случае їх 4-(5-тетразолил)уметилзамещенньїх мор-фолинов, алкилированием морфолина (по Примеру 86) хлорацетонитрилом в присутствиий третичного аминного основания в ацетонитриле, с последующим ш- образованием конечного продукта путем взаймодействия полученного нитрила с азидом натрия или оо триметил-силилазидом в подходящем растворителе. 1) і, 29 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(трифторметилфенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфо " лин; " 2) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5- оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
З) во 2(0К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 4) (Ф, 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
Ге) 5) 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфолин; во 6). 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 7) 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)-5-«"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)мет илморфолин; 8) ве 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфол ин;
2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н ,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфол ин; 10). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"трифторметил)нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазол)уметилморфолин; 11) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 12) 2-(К)-(1-(К)-(3-(х-чутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси-3-(К)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмор 70 фолин; 13) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазолодуметилморфоли н; 14) 15...2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфолин 15) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил морфолин; 16) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил морфолин; 17). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 18). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; Га 193. 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 20). 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-(фтор)нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; і) 21). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 22). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 23). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфолин; ч- 24) 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; о орфолин; со 25). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 26). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; - 27). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; «І 28) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилркси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 29) 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; « 30) - с 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1/2,4-триазоло)уметилморфол ин; ;» 3) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазолодуметилморфоли
Н; ї-» 32) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил -і . морфолин; о 33). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 34) ї-о 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; а 35) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 36) 550 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморф олин; о 37). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; ко 38). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 39). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 60 40). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 41). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 42). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 43). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-«4-имидазоло)метилморфолин; 44). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 65 45). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 46). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин;
47). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 48). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)думетилморфолин; 49). 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 50) 2-(5)-(2-фтор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 51) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 52) 70. 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метилморфол ин; 53). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 54). 2-(5)-(2-хлор-5--трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 55). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5--трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 56) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 57) 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 58) 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфол ин; 59) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфол ин; с 60) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил і) морфолин; 61). 2-(5)-(2-хлор-5--трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 62) ї- зо 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 63) Ме 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(3-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; с 64) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфо - зв ЛИН; «Е 65). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 66). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси)-2-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 67). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 68). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5--трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; « 69). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; з с 79). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; . 713. 2-(Кк)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; и?» 723. 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5--трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 73). 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; 74). 2-(5)-(2-хлор-5--трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; їх 75). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5--трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; 76). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5--трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
Ш- 77) 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; оо 78) со 50 2-(5)-(2-хлор-5-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 79) "М 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 80) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфол
МН, 81). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
Ф) 82). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; ка 83). 2-(К)-(1-(К)-(З3-метил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 84). 2-(К)-(1-(К)-(З-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; во 85). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 86). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 87). 2-(К)-(1-(К)-(З-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 88) 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 65 89) 2-(5)-(3-метил)бензилокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 90). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
91). 2-(К)-(1-(К)-(З3-метил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 92). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 93). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-имидазо-ло)-метилморфолин; 94). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 95). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин; 96). 2-(К)-(1-(К)-(З3-метил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 97). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)-метилморфолин; 98). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 70 99). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-имидазолометилморфолин; 100). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 101). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)-метилморфолин; 102). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразолодуметилморфолин; 103). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 104). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; 105). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 106). 2-(5)-(3-метил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 107). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 108). 2-(К)-(1-(К)-(З-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 109). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 110). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 1113. 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 1123. 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 113). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; сч 114). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 115). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; і) 116) 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 117). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; М зо 118). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 119). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; Ме 120). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; с 121). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4--2-имидазо-ло)уметилморфолин; 122) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; ї- 123). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин; «Е 124). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин; 125) 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 126). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 127). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; « 128). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; з с 129). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)-метилморфолин; . 130). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; и?» 181). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)дметилморфолин; 132). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; 133). 2-(К)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-фенид-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; їх 134). 2-(5)-(3-бром)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 135). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин;
Ш- 136). 2-(К)-(1-(К)-3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фе-нил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 2) 137). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 138). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; ік 139). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; "М 140). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 141). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н ,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 142). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 143). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 144) (Ф, 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; ка 145). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)уметилморфолин; 146). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)уметилморфолин; во 148). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 149). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-имидазоло)-метилморфолин; 150). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 151). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин; 152). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 65 153). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4--4-имидазо-лодуметилморфолин; 154). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
155). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 156). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 157). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)-метилморфолин; 158). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 159). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразолодуметилморфолин; 160). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин; 161). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 162). 2-(5)-(3-хлор)бензилокси-3-(57)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 70 163). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 164). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 165). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2-4-триазоло)метилморфолин; 166). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 167). 2-(Кк)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 168). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 169). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 170) 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 171) 20. 2(К)-(144К)-(1(3-(трифторметил)нафтил))зтокси-3-(5)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 172) 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфо лин; 173). 2-(5)-(З3-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; сч 174). 2-(5)-(З3-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 175). 2-(Кк)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; і) 176) 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 177) 2-(5)-(З3-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; М зо 178). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин; 179). 2-(К)-(1-(Кк)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин; Ме 180). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; с 181). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)метил)морфолин; 182). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; ї- 183). 2-(К)-(1-(Кк)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; «Е 184). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 185). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 186). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 187). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; « 188). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; з с 189). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; . 190). 2-(5)-(З-трифторметил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; и?» 191). 2-(Кк)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 192) 45. 2-(К)А(1-(К)-(З-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-илуметилморфолин; їх 193). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 194). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
Ш- 195). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 2) 196). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутилфенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 197). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; ік 198). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин; "М 199). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилотокси)-3-(5)-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 200). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 201). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 202). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 203). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
Ф) 204). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)уфенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; ка 205). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 206). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; во 207). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин; 208). 2-(К)-1-(К)-(3-т-бутил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин; 209). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 210). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 2113. 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 65 2123. 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)уфенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 213). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(5-тетра-золо)думетилморфолин;
214). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)метил)морфолин;
215). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин;
216). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин;
217). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин;
218). 2-(5)-(3-т-бутил)бензилокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин;
219). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин;
2209). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин;
221). 2-(К)-(1-(К)-(3-"'тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
70 222). 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
223). 2-(К)-(1-(К)-(З-гиометилфенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
224) 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометил-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилморфол ин;
225) 2-(К)-(1-(К)-(3--(гиометил-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин;
226) 2-(К)-(1-(К)-(3-"тиометил-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2- оксо-1,3-Ямидазоло)уметилморфол ин;
221) 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1, 2,4-триазоло)метилморфолин;
228) 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)-метилм Га орфолин;
229) о 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имид азоло)метилморфолин;
230) -
2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин;
231). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; о
232). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; со
233) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилмор -
фолин; «І
234) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
235) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; «
236) - с 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилмор ц фолин; "» 237) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 238) ьч 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 239) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 9) олин; со 50 240). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 241) "І 2-(К)-(1-(Кк)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
242)
2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 243). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 244) о 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; іме) 245) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилморф бо олин;
246). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин;
247) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
248)
вк 0 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)уметилморф олин;
249). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 251) й 2-(К)-(1-(К)-(3-"изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилморфол ин; 252). 2-(К)-(1-(К)-(3--изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 253) 70. 2-(К)-(1-(К)-(3-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 254) 2-(К)-(1-(К)-(3-«изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триаз оло)метилморфолин; 255) 75. 2-(К)-(1-(К)-(3-(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-(1,2,4-триазоло)метилмо рфолин; 256) 2-(К)-(1-(К)-(3-«изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)-зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)-м етилморфолин; 257) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)мети лморфолин; 258) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; сч 259) що 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморф і) олин; 260) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)мети М зо лморфолин; 261) (22) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; с 262) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)уметилморф ї-
З5 ОЛИН; «г 263) 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморф олин; 264) « 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-Г-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; з 265) ін 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; :з» 266) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло) Метилморфолин; ї5» 267) -1 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазолодуметилморфол ин; оо 268) 2-(К)-(1-(К)-(2-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилм ік орфолин;
І 269) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилм орфолин; 5Б 2790) о 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 271) ка 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфол ин; 60 272) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н ,4Н-1,2,4-триазоло)метилм орфолин; 273) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 274) що 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфол ин; 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазол о)-метилморфолин; 276) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморф олин; 21) 70 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-р-оксо-1,3-имидазоло)мети лморфолин; 278) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазол о)метилморфолин; 279) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)думетилморф олин; 280) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)мети 2о лморфолин; 281) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил)-4-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 282). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 283) дво 2(0К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; о 284) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(3)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 285). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 286) ї- зо 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил) зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 287). 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; Ме 288). 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; с 289). 2-(К)-(1-(К)-1--нафтил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; Кк 290) 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-(фтор)нафтил))зтокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; «Е 291). 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 292) 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-(фтор)нафтил))зтокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; « 293) 40. 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; з с 294). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 295) ; » 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 296) 45. 2-(К)А(14(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; їх 297). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 298)
Ш- 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; оо 299) со во 0 2-(0К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин "М 300). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 301) 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 302) 59 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилм
Ф) орфолин; ка 303) 2-(К)-(1-(К)-1-(3-«(трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 304) 70 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-"трифторметил)нафтил))зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)уметилморфол ин; 305) 2-(К)-(1-(К)-(3-- тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 65 306). 2-(К)-(1-(К)-(3-"-тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 307)
2-(К)-(1-(К)-(3-" тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 2-(К)-(1-(К)-(3-"тиометил-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло )метилморфолин; 309) 2-(К)-(1-(К)-(3-"тиометил-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфо лин; 310) 70. 2-(К)-(1-(К)-(3-(тиометил-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил морфолин; 311) 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо- 1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 312) 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-т риазоло)метилморфолин; 313) 2-(К)-(1-(К)-(2,2-(диметил)-5-(тиометил)-2,3-дигидро-бензофуран-7-ил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо- 1,3-имидазоло)метилморфолин; 314) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфол ин; 315). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; сч 316) що 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; і) 317). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 318). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 319). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; М зо 320). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 321). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; Ме 322). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; с 323). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 324). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; ї- 325). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенилотокси)-3-(5)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; «Е 326) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 327). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 328). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; « 329). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; з с 330). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; з» 331). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; я 332) 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилморфолин; 332). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; їх 333). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 334)
Ш- 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил 2) морфолин; 335) ік 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; " 336)
М 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)дметилморфол ин; 5Б 337) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дифтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)ме
Ф) тилморфолин; ка 338) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дифтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; бо тилморфолин; 339) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дифтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилмор фолин; 340) 65 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)ме тилморфолин;
2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
342)
2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилмор фолин;
343) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)м етилморфолин;
70 344) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)фенил-4-(3-(1,2,4-триазолодуметилморфоли н;
345)
2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилмо 7/5 вфолин;
346) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-3,4-метилендиоксифенил-4-13-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триаз оло)метилморфолин;
347)
2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-3,4-метилендиоксифенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилмор фолин;
348) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-3,4-метилендиоксифенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)мет илморфолин; сч
349) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)-4-(3-(5- оксо-1Н,4Н-1,2,4-сриазоло)метилмор о фолин;
350) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; ч-
351) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; о
352). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; со
353). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
354). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; -
355). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; «І
356). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
357). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
358). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; «
359). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
360). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; - с 361). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; ц 362). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; "» 363). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
364). 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
365). 2-(К)-(1-(К)-(3-«изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; щ» 366) - 2-(К)-(1-(К)-(3-фзопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин;
367)
о 2-(К)-(1-(К)-(3-«изопропокси)-5-«(трифторметил)фенил)-зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилмор фолин; ї-о 368). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-('изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; "і 369) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 370). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 371) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; о 372). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; ко 373). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 374) 60 0 2-(К)-(1-(К)-(3-(х-дутил)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
375) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5--трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфоли н;
376). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин;
65 377) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
378). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 380) й 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 381) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфо лин; 70 382) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис)утрифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 383) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфо лин; 384). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 385). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 386). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 387). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 388). 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 389). 2-(К)-(1-(К)-(1-(нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 390). 2-(К)-(1-(К)-(1-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 391). 2-(К)-(1-(К)-(1-(4-фтор)нафтил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(4-(-2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; 392). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; 393). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(фтор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; сч 394). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 395). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(хлор)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; і) 396). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; 397). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
ПРИМЕР 88 ї- зо 2-(5)-(2,5-бис(трифторметил)бензилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензил-З-морфолинона (по Примеру Ме 59) при помощи способа, аналогичного способу по Примеру 67. с
Масс-спектр (С1): т/2 528 (МАН)
ТН-ЯМР (СОСІз, З6ОМГц, м.д.): 5 2,46 (дт, 1Н), 2,90 (дд, 2Н), 3,76 (дд, у - 11,6, 2,0, 1Н), 3,88 (д, у - - 13,6, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 6,20 (д, 9У - 2,8, 1), 7,04 (д, 9У - 84, 2Н), 7,24 - 7,32 (м, 5Н), 7,50 (м, 2), «ЖЕ 7,60 (с, 1Н), 7,88 (дд, 2Н).
ПРИМЕР 89 2-(К)-(1-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензилморфолин «
Указанное в заголовке соединение получали из 40. 2-(8)-(2,5-бис(трифторметил)бензоилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензилморфолина (по Примеру 88) при - с помощи способа, аналогичного способу по Примеру 68. в ТН-ЯМР (СОС, 250МГЦ, м.д.): 5 2,30 (дт, у - 3,5, 11,9, 1Н), 2,74 (пр.д, У - 94, 1Н), 2,82 (д, У - ня 13,5, 1Н), 3,55 - 3,60 (м, 2Н), 3,72 (д, У - 13,5, 1), 410 (дт, У - 24, 11,7, 1Н), 4,22 (д, 9 - 21, 1Н), 4,67 (д, У - 2,9, 1), 5,18 (д, 9 - 2,8, 1), 6,90 (т, 9У - 8,7, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,13 - 7,23 (м, 5Н), 7,36 (дд,. - 5,6, 8,7, 2Н), 7,62 (д, У - 8,4, 1Н), 7,72 (д, У - 8,4, 1Н). ве ПРИМЕР 90 -І 2-(К)-(1-(Кк)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали из о 2-(К)-(1-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтенилокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-бензилморфолина (по Примеру 89) о 20 при помощи способа, аналогичного способу по Примеру 74.
Масс-спектр (С1): т/:2 438 (МАН)
Що. ТН-ЯМР-спектр (НСІ соль, д6-0ОМ5О, З6ОМГЦц, м.д.): 5 1,47 (д, 9 - 8,7, ЗН), 3,88 (д, У - 11,8, 1Н), 420 (дт, У - 3,7, 11,8, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 5,17 (м, 7Н), 7,04 (с, 1Н), 7,23 (т, У - 8,8, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,77 (д, У - 8,1, 1Н), 7,88 (д, У - 8,3, 1Н), 10,1 (ш.с, 1Н). 25 ПРИМЕР 91
ГФ) 2-(К)-(1-(Кк)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)мет илморфолин о Указанное в заголовке соединение получали из 2-(К)-(1-(Кк)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-морфолина (по Примеру 90) при помощи 60 способа, аналогичного способу по Примеру 70, т.пл. 162 - 16820. "Н-ЯМР (д5-0М8О З6ОМГЦ, м.д): 5 1,37 (д, у - 6,4, ЗН), 2,40 (дт, У - 3,3, 11,9, 1Н), 2,77 (д, У - 140, 1Н), 2,86 (д, У - 11,5, 1Н), 3,37 (д, У - 14,4, 1Н), 3,48 (д, 9 - 2,7, 1Н), 3,64 (д, 9) - 11,0, 1Н), 4,11 (т,
У - 9,8, 1), 4,18 (д, У - 2,8, 1Н), 5,16 (Кк. 9 - 6,2, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,08 (т, 9 - 8,8, 2Н), 7,50 (шт, в 1Н), 7,74 (д, У - 8,3, 1Н), 7,85 (д, У - 8,3, 1Н), 11,25 (с, 1Н), 11,35 (с, 1Н).
ПРИМЕР 92
2-(К)-(1-(К)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(3-(1,2,4-триазолодуметилморфолин
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(К)-(1-(Кк)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-морфолина (из Примера 90) при помощи способа, аналогичного способу по примеру 17, т.пл. 98 - 10076.
Масс-спектр (С1): т/2 519 (МАН) "Н-ЯМР (а5-0ОМ8О, З6ОМГЦ, м.д.): 5 1,36 (д, У - 64, ЗН), 2,46 (дт, У - 3,26, 11,9, 1Н), 2,89 (д, У - 11,0, 1Н), 3,16 (д, 13,9, 1Н), 3,57 - 3,64 (м, ЗН), 4,09 (т, 9 - 10,5, 1Н), 4,18 (д, У - 2,6, 1Н), 5,14 (кв,
У 64, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,11 (т, 9 - 8,7, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,72 (д, 9У - 8,3, 1Н), 7,83 (д, У - 8,3, 70.1 Н), 8,36 (т.с), 13,8 (с, 1Н).
ПРИМЕР 93 2-(К)-(1-(Кк)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилмор фолин
Указанное в заголовке соединение получали из 15:..2-(К)-(1-(К)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-морфолина (по Примеру 90) при помощи способа, аналогичного способу по Примеру 83. Пробу перекристаллизовьівали из водного зтанола, т.пл.203 - 20576. "Н-ЯМР (до-0ОМ5О, З6ОМгц, м.д.): 5 1,35 (д, У - 6,4, ЗН), 2,25 (дт, У - 31, 11,8, 1Н), 2,58 (д, У - 13,9, 1), 2,88 (д, У - 11,6, 1), 3,24 (д, 7 - 14,0, 1Н), 3,35 (д, У - 2,7, 1Н), 3,64 (дд, У - 9,6, 1Н), 4,09(т,9 - 9,8, 1Н), 4,16 (д, У - 2,7, 1Н), 5,14 (кв, У - 6,5, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,07 (т, 9 - 8,7, 1Н), 7,49 (ш 1), 7,72 (д, У - 8,1, 1Н), 7,83 (6, У 8,3, 1Н), 9,57 (р, 1Н), 9,80 (с, 1Н).
ПРИМЕР 94 сч о т 3о Ф
Активньйй ингредиент может бьіть измельчен в порошок Мо 60 и лактоза и стеарат магния могут затем бьіть просеяньі через фильтрующую ткань Мо 60 на порошок. Обьединеннье ингредиенть! можно затем смешивать в їч- течение приблизительно 10 минут и помещень в сухую желатиновую капсулу Мо 1.
В: Таблетка «
Типичная таблетка может содержать активньй ингредиент (25 мг), предварительно желатинированньй крахмал ОБР (82мг), микрокристаллическую целлюлозу (82мг) и стеарат магния (1мгГ).
С: Суппозиторий «
Типичнье суппозитории для ректального введения содержат активньїй ингредиент (0,08 - 1,Омг), динатрий, кальций ацетат (0,25-0,5мг) и полизтиленгликоль (775 - 1600мг). Другие формь! суппозиториев могут бьть т с приготовленьї заменой, например, бутилированньім гидрокситолуолом (0,04 - О0,08мг) динатрий кальций здетата ч и заменой гидрогенированньм растительньм маслом (675 - 140Омг), таким как Зирросіге І, МУесорее Е5, -» УМУесорее М, Уміерзоїв, т.п., полизтиленгликоля.
Б): Иньекция
Типичная иньецируемая форма содержит активньїй ингредиент, двухосновной безводньій фосфат натрия - (11,4мг), бензиловьїй спирт (0,01мл) и воду для иньекции (1,Омл). -1 Хотя изобретение описано и иллюстрировано со ссьілкой на его конкретнье определеннье варианть, специалистам в зтой области будет понятно, что различньеПадаптации, изменения, модификации, замень, о исключения или дополнения процедур и протоколов могут бьіть сделань! без отхода от принципов и обьема со 20 изобретения. Например, зффективнье дозьі, инье, чем дозь), указаннье здесь, могут бьть применень! вследствие вариаций в ответной реакциий млекопитающего, получающего лечение для любого из показаний с "м применением указанньїх здесь соединений. Подобньм образом, конкретнье фармакологические ответнье реакции, наблюдаєемье здесь, могут изменяться в соответствии с конкретньвмм активньім соединением и в зависимости от него или в зависимости от присутствующих фармацевтических носителей, а также от типа готовой лекарственной формь! и способа введения. Такие ожидаемье вариации или различия предполагаются о в соответствии с обьектами и практикой данного изобретения. Следовательно, имеется в виду, что данное изобретение определено обьемом формульй изобретения, следующей далее, и что зта формула ко интерпретируется в разумной широте.

Claims (19)

Формула винаходу б5
1.Соединение структурной формуль! : де мили его з | -З д? В ХУ 2 в М 7 І -т11 д! й р В УЖ в 13 д':
фармацевтически приемлемая соль, где: ВЕ! вьібран из группьі, содержащей: (1) водород; (2) Сі. вд-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (5) оксо, (с) С..в - алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, сч дв Ф-СМ, (9) галогена, где галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, і) (пу -МЕУВ 9, где ВЗ и ВО, независимо, вьібрань из: (ї) водорода, (ії) С вд-алкила, рч- (ії) гидрокси-С. вд-алкила и (м) фенила о () -МВЗСОВ У, где ЕЕ? и в "У указань вьіше, со ()-месоов о, где ЕЗ и ВО указань вьіше, м (ю «СОМ о, где З и в 79 указань! вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, в (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше, (п) гетероцикла, где гетероцикл вьібран из группьї, состоящей из: (А) бензимидазолила, « дю (В) бензофуранила, -о (С) бензотиофенила, с (Б) бензоксазолила, :з» (Е) фуранила, (Р) имидазолила, (б) индолила, 1» 15 (Н) изооксазолила, (І) изотиазолила, -| (У) оксадиазолила, с (К) оксазолила, () пиразинила, со (М) пиразолила, -ч (М) пиридила, (0) пиримидила, (Р) пирролила, (0) хинолила, (К) тетразолила, ГФ) (5) тиадиазолила, 7 (Т) тиазолила, (/)) тиенила, (М) триазолила, бо (МУ) азетидинила, (Х) 1,4-диоксанила, (У) гексагидроазепинила, (4) пиперазинила, (АА) пиперидинила, бо (АВ) пирролидинила,
(АС) тетрагидрофуранила и (Ар) тетрагидротиенила, и где гетероцикл является незамещенньм или замещен одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: () С вд-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -СЕз, -«ОСНуз или фенилом, (ії) С в-алкокси, (ії) оксо, (ім) гидрокси, 70 (у) тиоксо, (мі) -З2У, где З указан вьіше, (мії) галогена, (мії) циано, (їх) фенила, (9 трифторметила, (хі) ««СНо)пт-МВ ОВ 9, где т обозначаєт 0, 1 или 2, и ВЗ и ВЕ "9 указань вьіше, (хі) -МАЗСОВ О, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (хії) -СОМЕУВ У, где 2? и В"? указань! вьіше, (хім) -СО»НУ, где КЗ указан вьіше, и (ху) «СНо)т-ОВ, где т и КЗ указань! вьіше; (3) Со.в-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из: (а) гидрокси, (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, сч (а) фенил-Суі з-алкокси, о (е) фенила, (0 -СМ, (9) галогена, м зо (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, () -СОВУ, где 2? указан вьіше, Ме) () -СОВ, где 2? указан вьіше, со (КЮ) гетероцикла, где гетероцикл указан вьіше; (4) Со в-алкинил; - (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: «г (а) гидрокси, (Б) Су в-алкокси, (с) Сі вд-алкила, « (4) Со д-алкенила, (є) галогена, - с (0 -СМ, ц (9) -МО», » (п) -Сез, () ««СНо)т-МеУВ 9, где З и ВО указань вьіше, () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, ве (ю -Ме?сСО»в о, где 2? и ВО указань вьіше, -І () «СОМ, где 2? и В 79 указань вьіше, о (т) -СО2МВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, (п) -СОВУ, где ЕЗ указан вьіше, се) (о) -СО»НВУ, где ВЗ указан вьіше, "м 22 и ВЗ, независимо, вьібрань из группьї, содержащей: (1) водород, (2) Сі.в-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (5) оксо, о (с) Сі в-алкокси, ко (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, 60 (9 -сМ, (9) галогена, (п) «МВУВ У, где КЗ и ВО указань! вьіше, () -МВЗСОВ У, где ЕЕ? и в "У указань вьіше, ()-месоов о, где ЕЗ и ВО указань вьіше, бо (ю -СОМВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше,
() -СОВУ, где 2? указан вьіше, и (т) -СО2В2, где В? указан вьіше; (3) Со вд-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, 70 (0 -СМ, (9) галогена, (7-СОМе УВО, где З и ВО указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, () -СО»В, где В? указан вьіше; (4) Со в-алкинил; (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (Б) Су в-алкокси, (с) Сі вд-алкила, (4) Со д-алкенила, (е) галогена, (0 -СМ, (9) -МО», (п) -Свз, см () ««СНо)т-МвУв 9, где т, В? и ВО указань вьіше, о ()-МВУСОВ о, где 2? и в "У указань вьіше, (ю -Ме?сСО»в о, где 2? и ВО указань вьіше, () -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, ї- (т) -СО2МВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, о (п) -СОВУ, где ЕЗ указан вьіше, (о) -СО»НВУ, где ВЗ указан вьіше, і) и группьі В! и К2 могут бьть соєдинень! вместе с образованием гетероциклического кольца, вьібранного из ча группьі, содержащей: Зо (а) пирролидинил, М (Б) пиперидинил, (с) пирролил, (а) пиридинил, « (е) имидазолил, - 70 (0) оксазолил и с (9) тиазолил, Із» и где гетероциклическое кольцо является незамещенньм или замещено одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (Ї) С вд-алкила, ч 45 (її) оксо, (ії) Сі в-алкокси, -І (м) -МЕУВ У, где КЗ и ВО указань вьіше, с (у) галогена и (мі) трифторметила; се) 20 и группьі В? и ВЗ могут бьіть соединеньі вместе с образованием карбоциклического кольца, вьібранного из «м группьі, содержащей: (а) циклопентил, (р) циклогексил, (с) фенил, и где карбоциклическое кольцо является незамещенньм или замещено одним или несколькими Ф) заместителями, вьібранньми из: ГІ (Ї) С вд-алкила, (ії) С в-алкокси, во (її) -МЕУВ 9, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, (ім) галогена и (М) трифторметила; и группьі К2 и ВЗ могут бьть соєдинень вместе с образованием гетероциклического кольца, вьібранного из группьі, содержащей: 65 (а) пирролидинил, (Б) пиперидинил,
(с) пирролил, (а) пиридинил, (е) имидазолил, (д фуранил, (9) оксазолил, (п) тиенили (Ї) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо является незамещенньм или замещенньм одним или несколькими ;/о заместителями, вьібранньми из: (Ї) С вд-алкила, (ії) оксо, (ії) С в-алкокси, (м) -МЕУВ "9, где ВЗ и ВО указань вьіше, (у) галогена и (мі) трифторметила; 85, В и ВУ независимо вьібрань из группьі, содержащей: (1) водород, (2) Сі.в-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, с ре (9-СМ, (9) галогена, о (пу -МЕУВ 9, где ВЗ и ВО указань вьіше, () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, ()-МеосО»в о, где 29 и В 79 указань вьіше, - 30 (ю «СОМ о, где З и в 79 указань! вьіше, Ф () -СОВУ, где 2? указан вьіше й со (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше; (3) Со.в-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из: - 35 (а) гидрокси, «Е (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, « 40 (0 -сМ, - с (9) галогена, Й (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, ,» () -СОВУ, где Е? указан вьіше, () -СО»В, где В? указан вьіше; 45 (4) Со в-алкинил; ве (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: - (а) гидрокси, (Б) Су в-алкокси, о (с) Сі. в-алкила, о 20 (4) Со д-алкенила, (е) галогена, т (0 -см, (9) -МО», (п) -СЕ», () «(«СНо)т-МВУВ У, где т, 2? и ВО указань вьіше, ГФ! ()-МВУСОВ о, где 2? и в "У указань вьіше, юю (ю мес» У, где ВЗ и ВО указань вьіше, () -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, во (т) -СО2МВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, (п) -СОВУ, где ЕЗ указан вьіше, (о) -СО»НУ, где ВЗ указан вьіше; (6) галоген, (7)-СМ, 65 (8) -СЕз, (9) -МО»,
(10) -9877, где В" представляєт собой водород или С..в-алкил, (113-802, где В "7 указан вьіше, (12) -8028 "М, где ВК" указан вьіше, (13) МАЗСОВ "9, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (143 СОМЕУСОВ У, где ЕЗ и ВЕ 79 указань вьіше, (153 МАВ У, где ЕЗ и ВЕ 79 указань вьіше, (16) МАСОВУ, где В? и В "9 указань вьіше, 70 (17) гидрокси, (18) Су. д-алкокси, (199 СОБУ, где 2? указан вьіше, (20) СО», где ВЗ указан вьіше, (21) 2-пиридил, (22) З-пиридил, (23) 4-пиридил, (24) 5-тетразолил, (25) 2-оксазолил и (26) 2-тиазолил; В", в: и в независимо, вьібрань из ВК, В" и В; Х виібран из группьї, содержащей: (1) -О-, (2) -8-, (3) -80- и сч (4) -505-; о У ввнібран из группьії, содержащей: (1) одинарную связь, (2) -О-, (3) -5-, М (4) -СО.-, (5) -СН»-, Ф (6)-СНЕ"5- и со (7)-СВ"»в5., где В": и В 5, независимо, вьібрань из группьі, состоящей из: М (а) Сі.в-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: Зо (Ї) гидрокси, « (ії) оксо, (ії) Сі в-алкокси, (ім) фенил-С.. з-алкокси, « (у) фенила, (мі) -СМ, в) с (мії) галогена, з» (мії) -МВУв 9, где ВЗ и В "9 указань! вьіше, (іх) -«МАУСОв 79, где ВЗ и В 79 указань вьіше, 15 (х) -«МКЗСО»В У, где ВЗ и ВО указань вьіше, їз (хі) -СОМВУВ 9, где 2? и В "9 указань вьіше, (хі) -СОВУ, где ВЗ указан вьіше, й ї (хії) -СО2БРУ, где ВЗ указан вьіше; (9) (Б) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, вьібраннь/ми из: «со 20 () гидрокси, (ії) С в-алкокси, що (ії) Сі. в-алкила, (м) Со д-алкенила, (у) галогена, (м) -СМ, о (мії) щ А, , де (мії) -СЕз, (0 «(СНо)н- МВВ, где т, ВЗ и ВО указань вьіше, бо (2) -«МАЗСОВ 7, где 2? и В 79 указань вьіше, (хі) -МЕУСО»В 9, где 2? и ВУ указань вьіше, (хі) -СОМЕУВ 79, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (хії) -СО2МВУВ о, где ВЗ и ВО указань вьіше, 65 (хім) -СОКРУ, где 2? указан вьіше й (ху) -СО»РУ, где ЕЗ указан вьіше; и
7 представляет собой С. в-алкил.
2. Соединение по п.1, где: В" представляет собой Сі в-алкил, замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: гетероцикла, где гетероцикл вьібран из группьї, состоящей из: (А) бензимидазолила, (В) имидазолила, (С) изооксазолила, (Ю) изотиазолила, 70 (Е) оксадиазолила, (Р) пиразинила, (б) пиразолила, (Н) пиридила, (І) пирролила, (У) тетразолила, (К) тиадиазолила, () триазолила и (М) пиперидинила, и где гетероцикл является незамещенньм или замещен одним или несколькими заместителями, Ввібранньїми из: () С вд-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -СЕз, -«ОСНуз или фенилом, (ії) С в-алкокси, (ії) оксо, (ім) тиоксо, Га (у) циано, (мі) -8СН», о (мії) фенила, (мії) гидрокси, (їх) трифторметила и рч- (х) «СНо)т-МвУВ 9, где т представляет собой 0, 1 или 2, и З и ВО, независимо, вьбрань из: (І) водорода, Ф (І) Сі. вд-алкила, со (ПІ) гидрокси-Су вд-алкила и (ІМ) фенила, - (хі) -МЕЗСОВ 9, где 2? и В "9 указань! вьіше, й «І (хі) -СОМЕУВ 79, где ЕЗ и ВЗ указань вьіше.
3. Соєединение по п.1, где: 22 и ВУ, независимо, вьібрань из группьі, содержащей: « (1) водород, т0 (2) Сі в-алкил, 8 с (3) Со в-алкенил и з» (4) фенил; во, в и В8, независимо, вьібрань из группьі, содержащей: 15 (1) водород, 1» (2) Сі в-алкил, (3) фтор, і (4) хлор, (5) бром, мні (6) иоди ФО 0000 (т) -св; «мч В", в: и ВЗ, независимо, вьібрань из группьі, содержащей: (1) водород, (2) Сі в-алкил, (3) фтор, 7 (4) хлор, (Ф) (5) бром, ГІ (6) иоди (7)-СЕ; во Х представляеєт собой -О-; У представляеєт собой -О-; и 7 представляет собой С../-алкил.
4. Соединение по п.1, где 7 представляет собой С. /-алкил.
5. Соединение по п.1, где 7 представляет собой -СН 3. 65 6. Соєдинениеє по п.1, где В, вьібран из группьії, содержащей:
М - й ЖЕ но сн. Н ' (о) і ов, ОО, ; Н м-н м зе й чн | - вФ7 ши | Ме :
щі 4 ї ко ІЧ - - ! м" м ме дк і ще Р Н ! М щи 2 и 57 ' Н Н М 5 о х ! вся мета й и Н Н Н М Ам М -м ша а Н но Н м -йх см М -М ї й о 7 а Ло Ме ' Н ! М Мч М --М (о) ' Хо я ! со й ще ІЧ й Ме - м Н І «І М--М М п ї ща ХМ осомн г. що | « Н -
с 7. Соединениє по п. 1, где В! вьібран из з м --М : | м ще ря я їх : МІ еЗМе щ Н (95) со о : М Зк -ч ШТ - св Групп, содержащей: (1,2,4-триазоло)метил и (5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил. (Ф) 8. Соединение по п.1, где в! вьібран из группьії, содержащей: ка (1,3-имидазоло)метил и (2-оксо-1,3-имидазоло)метил.
9. Соединение по п.1 структурной формуль!: бо б5 де или его фармацевтически приємлемая соль, где В", 2, В, в, дз і. а ях о де ре ї нн ше са 70 14 чл в" Ох 13 в в 87, 88, В, виг, ВЗ, М и 7 указань в п.1. т
10. Соединение по п. 1 структурной формуль! ІІ: е ІЇ Е е 7 го В о о й рі Т і з сх КЕ т ІЧ сн р ЕЕ" см Е ' о 12 з Е или его фармацевтически приемлемая соль, где В", 2, ВУ, 9, в", 8, в, в», ВЗ и 7 указань в п.1. -
11. Соединение по п. 1 структурной формуль! ІІ: де или его б» . ' 1 Зоо з їм Ї ДІ! й д? м 7 «І ' Ех В! Ї З» Хе « д'з й - с шШ ч» фармацевтически приемлемая соль, где В", 2, ВЗ, 59, в", 8, в, 2, в/з и 7 указань в п.1. "
12. Соединение по п.1 структурной формуль!: . 6 зал ь кі | - д/ -1 А 53, ха дз (95) й 7 с д- М л д! - д! «4 ок у -3 д'"? дз 29 или его фармацевтически приемлемая соль, где В", 2, ВУ, 9, в", 8, в, в», ВЗ, М и 7 указань! в п.1. . Соєдинение по п.1 структурной формуль!:
13.С 1 й ф ко бо 65 о во за з У | З и в 5 р» - 2 в 2 ї й її От оди 70 в зу ЛА 12 дз В или его фармацевтически приемлемая соль, где В", 2, ВУ, 85, В", 88, В, в2, ВЗ, м и 7 указань в п. 1. 19
14. Соединение по п.1 структурной формуль!: де Ре ВЗ во | В! рі 2 ха да 2 2 сь ки » 13 д': о в или его фармацевтически приемлемая соль, где В", 2, ВУ, 9, в", 8, в, в», ВЗ, М и 7 указань! в п.1.
15. Соединение по п.1, внібранное из группьії, содержащей: - 87) 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5) -фенилморфолин; б»
88). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5) -фенилморфолин; 89) со 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазолодуметилморфоли м н; 90) « 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфоли н; 93) 2-(К)-(1-(5)43,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; «
94). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 95) - с 2-(К)-(1-(5)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилм а орфолин; "» 96) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил морфолин; т» 98). 2-(К)-(1-(К)-(1-(3-(метил)нафтил))зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; - 99). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-"«трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 100) (95) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-«(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)мор с 50 фолин; 1013. 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-"'трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; що 102) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморф олин; 103). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 104) о 2-(К)-(1-(К)-(3,5-диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин; іме) 105). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 106). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3- 6о /(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 107) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3- (5)-фенилморфолин; 108) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 109). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 65 110) 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
1113 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 2-(К)-(1-(К)-(3-"изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 113). 2-(Кк)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 114) 2-(К)-(1-(К)-(3-сизопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)мет ил)морфолин; 11593. 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 116) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфо лин; 1173. 2-(Кк)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 118)
75. 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфо лин; 1213. 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 122) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 123). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-«(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 124) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)мо рфолин; 125). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; сч 126) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфоли і) н; 127). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 128) ї- зо 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метилуморфоли . (22) н; 129). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; с 130) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил ї- )морфолин; «Е 1381). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 132) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолин; « 133). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; з с 134). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 135). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; ; » 136). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 153). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенилморфолин; 154). 2-(К)-(1-(Кк)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; їх 157). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 158) Ш- 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; оо 161) со во 0 2(К)-А(14(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфо лин; І 162) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил )морфолин; 5Б 165) о 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 166) ка 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морф олин; во 169). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 170) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 173). 2-(Кк)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 174) 65 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 177). 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин;
2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 181) 2-(К)-(1-(К)42-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 182) 2-(К)-(1-(К)-(2-фтор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)метил-морфо лин; 185). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 70 186). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 189) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 190) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 193)
75. 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфол ин; 194) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил )морфолин; 197) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 198). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилотокси) -3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 201). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(-2-имидазоло)метил)морфолин; сч 202) що 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-имидазоло)метил)морфолин; і) 205). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 206) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; М зо 209). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 210). 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; Ме 213) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; й 214) 2-(К)-(1-(К)-(2-хлор-5-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфол «Е ин; 217)3 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 218). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 221). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; « 222). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; з с 2ов) 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; ; » 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 229) 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(4-2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 230). 2-(К)-(1-(К)-(З3-метил)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; їх 233). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 234). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; Ш- 237). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 2) 238). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; 241). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; ік 242). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; "М 245). 2-(К)-(1-(К)-(3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 246). 2-(К)-(1-(К)-(3З3-метил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 249). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилотокси)-3-(5)-фенилморфолин; 250). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 253). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; Ф) 254). 2-(К)-1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метилморфолин; ка 257). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 258) во 0 2- -(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 261). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 262). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 265). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; 266). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин; 65 269) 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 279). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-«4-имидазоло)метилморфолин;
273). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)метилморфолин;
274). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин;
277). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин;
278). 2-(К)-(1-(К)-(3-бром)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин;
281). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилотокси)-3-(5)-фенилморфолин;
282). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин;
285). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
286). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
70 289). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4- (3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
290) 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
293). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
294). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилотокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин;
297). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин;
298). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(-(2-имидазоло)метилморфолин;
301). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
302). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
305). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)думетилморфолин;
306). 2-(К)-(1-(К)-(3З-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразолодуметилморфолин;
309). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4- (2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин;
310). 2-(К)-(1-(К)-(3-хлор)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин;
313). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенилморфолин;
314). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; сч
317). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)уметилморфолин;
318). 2-(К)-(1-(К)-(З-ттрифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-. (4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)уметилморфолин; і)
321) 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
322)
зо 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфо й лин;
325). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; с
326). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-
(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; ї- 329). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4--2-имидазоло)метилморфолин; «Е
330). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)- (4-фтор)фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
333). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин;
334). 2-(К)-(1-(К)-(З-ттрифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин;
337). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; «
338). 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилотокси)-3-(5)- (4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; з с 341). 2-(К)-(1-(К)-(З-ттрифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; . 342) 2-(К)-(1-(К)-(З-трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)- и?» (4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; 345). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилотокси)-3-(5)-фенилморфолин; 346). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; їх 349). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
350). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилзтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
Ш- 353). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; оо 354)
5о 02) -(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; ік 357). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилзтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метилморфолин; "М 358). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
361). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-имидазоло)метилморфолин;
362). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(-2-имидазоло)метилморфолин;
365). 2-(К)-(1-(К)-(3-т-бутил)фенилозтокси)-3-(5)-фенил-4--4-имидазоло)метилморфолин; 366). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-имидазоло)метилморфолин; Ф) 369). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; ка 370). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(5-тетразоло)уметилморфолин; 373). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин; во 374). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(2-оксо-5Н-пиррол-4-ил)уметилморфолин;
378). 2-(К)-(1-(К)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)морфолин;
379) 2-(К)-(1-(Кк)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолин;
65 380) 2-(К)-(1-(К)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2-(К)-(1-(Кк)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфо лин; 382). 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 383). 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 384). 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 385). 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 386). 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометил)-5-«"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 387) т 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометил-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)м орфолин; 388) 2-(К)-(1-(К)-(3-"тиометил-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 389) 9 2-(К)-(1-(К)-(3--тиометил-5-"трифторметил)фенил)зтокси-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфол ин; 394). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 395) 2(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 396). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 397). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 398). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-«(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фторфенил)морфолин; 399) дво 2(0К)-(14(К)-(3-(фторфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)мет с ил)морфолин; і) 400) 2-(К)-(1-(К)-(3-«фторфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 401) - зо 2-(К)-(1-(К)-(3-(фторфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)мор Ф фолин; 402). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; с 403). 2-(К)-(1-(К)-(3--'хлорфенил)-5-«"«трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3- (5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; ї- 404) «г 2-(К)-(1-(К)-(3--хлорфенил)-5-"трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)мор фолин; 405) 2-(К)-(1-(К)-(3--хлорфенил)-5-"трифторметил)фенилозтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)мети « л)морфолин; - с 406). 2-(К)-(1-(К)-(3,5--(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 407) ; » 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфоли н; 408). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; ї5» 409) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; Ш- 410). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; оо 411) со во 0 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)мор фолин; І 412) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 413) во 2(0К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; о 414). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 415) ка 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морф олин; во 416). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 417). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3- (5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 418). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 419) 65 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)мор фолин;
2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 421) 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 422). 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 423) 2-(К)-(1-(К)-(3--изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфо лин; 70 424). 2-(К)-(1-(К)-(3-"изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 425) 2-(К)-(1-(К)-(3--изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 426). 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)рфенилморфолин; 427)
75. 2-(К)-(1-(К)-(3-(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триаз оло)метил)морфолин; 428). 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4- (3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 429). 2-(К)-(1-(К)-(3-«(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4- (4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 430). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 431) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)мети л)морфолин; сч 432). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4- (3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; і) 433) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морф олин; - зо 434). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; Ф 435) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)мети с л)морфолин; 436) ї- 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; «Е 437) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морф олин; 438). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; « 439) в с 7 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)мо рфолин; ;з» 440) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 441) їх 7 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; -1 442). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 443) 2) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло) 5р Мметил)морфолин; ік 444). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4- "М (3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 445). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4- (4-(-2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 446). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 447) (Ф, 2-(К)-(1-(Кк)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил) ка морфолин; 448) во 0 2(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 449) 2-(К)-(1-(Кк)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(-2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфо лин; 450). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 451) що 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)
морфолин; 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 453) й 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфол ин; 454). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 455) у 2()АИ -(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазол о)метил)морфолин; 456) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)мор фолин; 457) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)мети л)морфолин; 458). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 459)
20. 2 -(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазол о)метил)морфолин; 460) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3- (1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 461) с 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)мети л)морфолин; і) 462). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 463) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; М зо 464). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; Ф 465) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; с 466). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 467) ї- 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; «Е 468). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 469) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 494) 2-(К)-(1-(К)-(3-«тиометил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; « 495) в с 7 2-(К)-(1-(К)-(3-" тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-(4 -фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 496). 2-(К)-(1-(К)-(3-"'тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; :з» 497) 2-(К)-(1-(К)-(3-- тиометилфенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 498). 2-(К)-(1-(К)-(3-(тиометил)-5-«трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; їх 499). 2-(К)-(1-(К)-(3-(тиометил)-5-«трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4- (3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; Ш- 500) 2) 2-(К)-(1-(К)-(3-«(тиометил)-5-«трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морф олин; ік 20 501). 2-(К)-(1-(К)-(3-"тиометил)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4- "М (4-(-2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 506). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенилморфолин; 507) во 2(0К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфол ин; Ф) 508). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; ка 509) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметокси)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; во 510) 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3--(5)фенилморфолин; 511). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 512). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 513). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 514) 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)рфенилморфолин; 65 515). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 516). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
517). 2-(К)-(1-(К)-(фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 518). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 519). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 520). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 521). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 522). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)ренилморфолин; 523) 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 70 524). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 525). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 526). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенилморфолин; 527). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 528). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 529). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 530). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)ренилморфолин; 531) 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 532). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-(4-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 533). 2-(К)-(1-(К)-(4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5) -4-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 534). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенилморфолин; 535) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил) морфолин; сч 536) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; і) 537) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3-фтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфо лин; ї- зо 538). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дифтор)фенилморфолин; Ф 539) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дифтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)ме с тил)морфолин; 5АО) ї- 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дифтор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфоли «Е н; 541) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дифтор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)мо рфолин; « 542). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенилморфолин; з 543) ін 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)ме ;» тил)морфолин; 544)
45. 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин ї» ; 545) ш- 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-дихлор)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)мо 2) рфолин; со 50 546). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)фенилморфолин; 547) "М 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)м етил)морфолин; 548) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфол ин; іФ) БАЗ) ка 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(3,4-диметил)фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)м орфолин; во 550). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-3,4-метилендиоксифенилморфолин; 551) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-3,4-метилендиоксифенил-4-(3-(5-оксо-1Н 4Н-1,2,4-триаз оло)метил)морфолин; 552) 65 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-3,4-метилендиоксифенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)мо рфолин;
2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-3,4-метилендиоксифенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)мет ил)морфолин; 554). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)морфолин; 555) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)мор фолин; 556) 70 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 557) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-(2-нафтил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 558). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фторфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 559)
75. 2-(К)-(1-(К)-(3-(фторфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 560). 2-(К)-(1-(К)-(3--(хлорфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 561) 2-(К)-(1-(К)-(3--хлорфенил)-5-(трифторметил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 562). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 563). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 564). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3- (5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 565). 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 566). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 567). 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; сч 568). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 569). 2-(К)-(1-(К)-(3-(бром)-5-(метил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; і) 570). 2-(К)-(1-(К)-(3--(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 571). 2-(К)-(1-(К)-(3--изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 572) ї- зо 2-(К)-(1-(К)-(3-(изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)мор фолин; Ме) 573) со 2-(К)-(1-(К)-(3-«изопропокси)-5-(трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)мор фолин; в. 574) «г 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 575) 2-(К)-(1-(К)-(3-(хлор)-5-«(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; « 576)
40. 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; з 577) ін 2-(К)-(1-(К)-(3-(фтор)-5-(изопропокси)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; :з» 578) 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3--1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 579). 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; ї5» 580) -1 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфол ин; оо 581) со 50 2-(К)-(1-(К)-(3-(т-бутил)-5-"трифторметил)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфоли н; "М 582). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 583) 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 584) о 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3--1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 585) ка 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(диметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 586) во 0 2- -(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3--1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морф олин; 587)2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(фтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)мети л)морфолин; 588)2-(К)-(1-(К)---3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)ме 65 тил)морфолин; 589)2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)-4-(хлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил
)морфолин; 590). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3--1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 591). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дихлор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; 592). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин; 593). 2-(К)-(1-(К)-(3,5-(дифтор)фенил)зтокси)-3-(5)-фенил-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин; или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Фармацевтическая композиция для противодействия зффекту вещества Р в его рецепторном сайте или для блокадь! рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающего, содержащая зффективное количество соегдинения 7/0 по п.1 и фармацевтически приемлемьй носитель.
17. Способ получения соединения структурной формуль ІМ: 6 55 А КІ | --в87 тв ВМ Оу ха з в? Х М от 11 В! у у В Укл д': дз ІУ І сч или его фармацевтически приемлемой соли, где: ВЕ! вьібран из группьі, содержащей: і9) (1) водород, (2) Сі. вд-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: - (а) гидрокси, (Б) оксо, б (с) Сі в-алкокси, со (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, - (0 -СМ, « (9) галогена, где галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, (п) -«МЕУВ У, где КЗ и ВО, независимо, вьібрань из: (ї) водорода, (ії) С вд-алкила, « (ії) гидрокси-С. вд-алкила и - с (ім) фенила, з» () -МВЗСОВ У, где ЕЕ? и в "У указань вьіше, " (й) Ав'єОо ро где ВЗ и КО указань вьіше, ій! з (ю -СОМВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, те () -СОВУ, где Е? указан вьіше, - (т) -СО»РУ, где В? указан вьіше, с (п) гетероцикла, где гетероцикл вьібран из группьї, состоящей из: (А) бензимидазолила, іс), (В) бензофуранила, «м (С) бензотиофенила, (Б) бензоксазолила, (Е) фуранила, (Р) имидазолила, (б) индолила, (Ф) (Н) изооксазолила, ГІ (І) изотиазолила, (У) оксадиазолила, во (К) оксазолила, () пиразинила, (М) пиразолила, (М) пиридила, (0) пиримидила, 65 (Р) пирролила, (0) хинолила,
(К) тетразолила, (5) тиадиазолила, (Т) тиазолила, (/)) тиенила, (М) триазолила, (МУ) азетидинила, (Х) 1,4-диоксанила, (У) гексагидроазепинила, 70 (4) пиперазинила, (АА) пиперидинила, (АВ) пирролидинила, (АС) тетрагидрофуранила и (Ар) тетрагидротиенила, и где гетероцикл является незамещенньм или замещенньм одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: () С вд-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -СЕз, -«ОСНуз или фенилом, (ії) С в-алкокси, (ії) оксо, (ім) гидрокси, (у) тиоксо, (мі) -ЗЕУ, где Е? указан вьіше, (мії) галогена, (мії) циано, Га (їх) фенила, (9 трифторметила, і9) (хі) ««СНо)п-МАВ УВО, где т обозначаєет 0, 1 или 2, и ВЗ и ВО указань вьіше, (хі) -МАЗСОВ 79, где 2? и ВО указань! вьіше, (хії) -СОМВУВ 79, где ВЗ и ВО указань вьіше, - (хім) -СО2ВУ, где ВЕ? указан вьіше и Ф (ху) «СНо)т-ОВ, где т и КЗ указань! вьіше; (3) Со вд-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: со (а) гидрокси, ї- (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, ч (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, (9 -СМ, « дю (9) галогена, г й г з с (п) -СОМКУК У, где КУ и КУ указань вьіше, . () -СОВУ, где Е? указан вьіше, и"? () -СО»В, где В? указан вьіше, (КЮ) гетероцикла, где гетероцикл указан вьіше; (4) Со в-алкинил, «» (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, і (Б) Су в-алкокси, оз (с) Сі в-алкила, (4) Со б-алкенила, іш (е) галогена, "м (0 -сМ,
(99. МО, , (п) -СК,, о : 9р10 9 10 () «СНо)т-МАУК У, где т, КУ" и К/"" указань вьіше, о () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, (ю мес» У, где ВЗ и ВО указань вьіше, 60 () «СОМ, где 2? и В 79 указань вьіше, (т) -СО2МВУВ О, где ВЗ и В "9 указань! вьіше, (п) -СОКУ, где З указан вьіше, (о) -СО»НВУ, где ВЗ указан вьіше; 65 22 и ВЗ, независимо, вьібрань из группьї, содержащей: (1) водород,
(2) Сі.в-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, (0 -СМ, (9) галогена, 70 (п) «МВУВ У, где КЗ и ВО указань! вьіше, () -МВЗСОВ У, где ЕЕ? и в "У указань вьіше, ()-месоов о, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (ю -СОМВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, и т (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше; (3) Со.в-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из: (а) гидрокси, (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, (0 -СМ, (9) галогена, (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, с () -СОВУ, где Е? указан вьіше, (8) () -СО»В, где В? указан вьіше; (4) Со в-алкинил; (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из: ї- (а) гидрокси, (Б) Су в-алкокси, б (с) Сі вд-алкила, со (4) Со д-алкенила, (е) галогена, - (Ф -СМ, «І (9) -МО», (п) -Свз, () ««СНо)т-МеУВ 9, где т, ВЕ? и ВО указань вьіше, « () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, (ю мес» У, где ВЗ и ВО указань вьіше, о) с () -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, Із» (т) -СО2МВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, (п) -СОКУ, где З указан вьіше, (о) -СО»ВУ, где З указан вьіше; ї5» и группьі В! и К2 могут бьть соєдинень! вместе с образованием гетероциклического кольца, вьібранного из группьі, содержащей: 7 (а) пирролидинил, оз (Б) пиперидинил, со 50 (с) пирролил, (а) пиридинил, "І (е) имидазолил, (0) оксазолил и (9) тиазолил, 5Б и где гетероциклическое кольцо является незамещенньм или замещенньм одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из: о (Ї) С вд-алкила, ко (ії) оксо, (ії) С в-алкокси, 60 (м) -МЕУВ "9, где ВЗ и ВО указань вьіше, (у) галогена и (мі) трифторметила; и группьі К2 и ВЗ могут бьіть соєдинень! вместе с образованием карбоциклического кольца, вьібранного из группьі, содержащей: 65 (а) циклопентил, (р) циклогексил,
(с) фенил, и где карбоциклическое кольцо является незамещенньм или замещено одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (Ї) С вд-алкила, (ії) С в-алкокси, (й) -МВУВ У, где ВЗ и ВК 79 указань! вьіше, (ім) галогена, и (М) трифторметила; и группьі В2 и ВЗ могут бьть соєдинень! вместе с образованием гетероциклического кольца, вьібранного из группьі, содержащей: (а) пирролидинил, (Б) пиперидинил, (с) пирролил, (а) пиридинил, (е) имидазолил, (д фуранил, (9) оксазолил, (п) тиенили (Ї) тиазолила, и где гетероциклическое кольцо является незамещенньм или замещено одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (Ї) С вд-алкила, (ії) оксо, Ге! (ії) С в-алкокси, о (м) -МЕУВ "9, где ВЗ и ВО указань вьіше, (у) галогена и (мі) трифторметила; во, в и В8, независимо, вьібрань из группьі, содержащей: - (1) водород; Фу (2) Сі. вд-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, і (Б) оксо, М (с) Сі в-алкокси, Зо (4) фенил-С з-алкокси, « (е) фенила, (0 -СМ, (9) галогена, « (пу -МЕУВ 9, где ВЗ и ВО указань вьіше, З 70 () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, с ()-Ме?СО»В о, где ВЗ и ВО указань вьіше, з (ю -СОМВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, и (т) -СО»РУ, где В? указан вьіше; т» (3) Со вд-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: - (а) гидрокси, (5) оксо, (95) (с) Сі. в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, (се) (е) фенила, і (9 -СМ, (9) галогена, (п) «СОМ, где КЗ и в 79 указань! вьіше, () -СОВУ, где 2? указан вьіше, ГФ! () -СОВ, где 2? указан вьіше; (4) Со в-алкинил; о (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, 60 (Б) Су в-алкокси, (с) Сі вд-алкила, (4) Со д-алкенила, (е) галогена, (0 -СМ, 695 (9)-МО,,
(п) -Свз, () ««СНо)т-МеУВ 9, где т, ВЕ? и ВО указань вьіше, () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, (ю мес» У, где ВЗ и ВО указань вьіше, () -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, (т) -СО2МВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, (п) -СОКУ, где З указан вьіше, 0 (о) -СО»ВУ, где З указан вьіше; (6) галоген, (7)-СМ, (8) -Сез, (9) -МО», (10) -5877, где КЕ"? представляєт собой водород или Сі в-алкил, (133-508, где В" указан вьіше, (12) -8028 "М, где ВК" указан вьіше, (13) МАЗСОВ "9, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (14) СОМеУСсОв о, где ВЗ и В 79 указань вьіше, (153 МАВ 9, где 2? и В 79 указань вьіше, (16) МЕ?СО»В У, где 2? и В 9 указань вьіше, (17) гидрокси, (18) Су. д-алкокси, сч (199 СОБУ, где 2? указан вьіше, о (20) СОН, где ЕЗ указан вьіше, (21) 2-пиридил, (22) З-пиридил, М зо (23) 4-пиридил, (24) 5-тетразолил, Ме (25) 2-оксазолил и с (26) 2-тиазолил; В", в: и ВЗ, независимо, вьібрань из 5, В и 8; - У ввнібран из группьії, содержащей: «І (1) одинарную связь, (2) -О-, (3) -8-, (4) -СО.-, « (5) -СНЬ-, - с (6) -СНЕ"З- и н (7)-СВ"»в5., где В» и В 5 независимо, вьібрань из группьі, состоящей из: я (а) Сі.в-алкила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (І) гидрокси, (ії) оксо, ве (ії) С в-алкокси, - (м) фенил-Су 3-алкокси, (у) фенила, о (мі) -СМ, о 20 (мії) галогена, (мії) -МВУв 9, где ВЗ и В "9 указань! вьіше, Що (іх) -МЕЗСОВ 9, где 2? и В "9 указань! вьіше, (х) -«МКЗСО»В У, где ВЗ и ВО указань вьіше, ря (хі) -СОМВУВ 9, где 2? и В "9 указань вьіше, (хі) -СОВУ, где ВЗ указан вьіше, й іФ) (хії) -СО2РУ, где ВЗ указан вьіше; ко (Б) фенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, вьібраннь/ми из: (І) гидрокси, во (ії) Сі в-алкокси, (ії) С вд-алкила, (м) Со д-алкенила, (у) галогена, (мі) -СМ, 65 (мії) -МО», (мії) -СЕз, -л47-
(0 «(СНо)н- МВВ, где т, ВЗ и ВО указань вьіше, (2) -«МАЗСОВ 7, где 2? и В 79 указань вьіше, (хі) -МЕУСО»В 9, где 2? и ВУ указань вьіше, (хі) -СОМЕУВ 79, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (хії) -СО2МВУВ о, где ВЗ и ВО указань вьіше, (хім) -СОКРУ, где 2? указан вьіше, и (ху) -СО»БУ, где ВЗ указан вьіше; 70 7 представляет собой С. в-алкил; заключающийся во взаймодействий соєдинения формуль М: во в 7 почи Як )» 2 у9е5Ш32- в В а ек -"и в В, Я в д'з д': У где В", 2, 3, 9, в", 8 в, в? и "З указаньі вьіше, с неорганической или органической кислотой, вьібранной из группьі, включающей: толуолсульфокислоту, метансульфоновую кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту и их смеси, в апротонном растворителе, вьібранном из группьі, включающей: толуол, бензол, диметилформамид, тетрагидрофуран, дизтиловьій зфир, диметоксизтан, зтилацетат й их с смеси, при температуре от 00С до температурь! кипения растворителя с обратньм холодильником в течение о времени, достаточного для получения соединения структурной формуль! ІМ.
18. Способ получения соединения структурной формуль ХІ: б ск й М вз -й-Ві и «У й Ф 2 в дг2 М т ' со в | ЗА" ї- ра дз 2 « ХІ или его фармацевтически приеємлемой соли, где: ВЕ! вьібран из группьі, содержащей: « (1) водород, ш с (2) Сі.в-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: . (а) гидрокси, "» (Б) оксо, (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, їх (е) фенила, (0 -СМ, Ш- (9) галогена, с (т-МеУВ 7, где 2? и ВО, независимо, вьбрань из: (ї) водорода, ї-о (ії) С вд-алкила, "І (ії) гидрокси-С. вд-алкила и (ім) фенила, () -МВЗСОВ У, где ЕЕ? и в "У указань вьіше, ()-месоов о, где ЕЗ и ВО указань вьіше, о (ю -СОМВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, юю () -СОВУ, где Е? указан вьіше, (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше, (п) гетероцикла, вьібранного из группьі, состоящей из: бо (А) бензимидазолила, (В) бензофуранила, (С) бензотиофенила, (Б) бензоксазолила, (Е) фуранила, бо (Р) имидазолила,
(б) индолила, (Н) изооксазолила, (І) изотиазолила, (У) оксадиазолила, (К) оксазолила, () пиразинила, (М) пиразолила, (М) пиридила, 70 (0) пиримидила, (Р) пирролила, (0) хинолила, (К) тетразолила, (5) тиадиазолила, (Т) тиазолила, (/)) тиенила, (М) триазолила, (МУ) азетидинила, (Х) 1,4-диоксанила, (У) гексагидроазепинила, (4) пиперазинила, (АА) пиперидинила, (АВ) пирролидинила, (АС) тетрагидрофуранила, и сч (Ар) тетрагидротиенила, и где гетероцикл является незамещенньм или замещенньм одним или несколькими заместителями, і) вьібранньми из: (Ї) С- вд-алкила, незамещенного или замещенного галогеном, -СЕз, -«ОСНуз или фенилом, (ії) С в-алкокси, М (ії) оксо, що (ім) гидрокси, Ме (у) тиоксо, с (мі) -ЗЕУ, где Е? указан вьіше, (мії) галогена, - (мії) циано, «Її (їх) фенила, (9 трифторметила, (хі) ««СНо)п-МАВ УВО, где т обозначаєет 0, 1 или 2, и ВЗ и ВО указань вьіше, « (хі) -МАЗСОВ О, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (хії) -СОМЕУВ У, где 2? и В"? указань! вьіше, о) с (хім) -СО»НУ, где КЗ указан вьіше, и Із» (ху) «СНо)т-ОВ, где т и КЗ указань! вьіше; (3) Со дс-алкенила, незамещенного или замещенного одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, 1» 15 (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, -і (а) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, о (0 см, со (9) галогена, «мч (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, () -СОВУ, где 2? указан вьіше, () -СОВ, где 2? указан вьіше, (КЮ) гетероцикла, где гетероцикл указан вьіше; (4) Со в-алкинил; о (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: ко (а) гидрокси, (Б) Су в-алкокси, во (с) Су в-алкила, (4) Со д-алкенила, (е) галогена, (0 -сМ, (9)-МО», 65 (п)-Ог», () ««СНо)т-МеУВ 9, где т, ВЕ? и ВО указань вьіше,
()-МВУСОВ о, где 2? и в "У указань вьіше, (ю -Ме?сСО»в о, где 2? и ВО указань вьіше, () -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, (т) -СО2МВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, (п) -СОВУ, где ЕЗ указан вьіше, (о) -СО»НВУ, где ВЗ указан вьіше; В? и 23, независимо, вьібрань из группьі, содержащей; 70 (1) водород, (2) Сі.в-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: (а) гидрокси, (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, (е) фенила, (0 -СМ, (9) галогена, (п) «МВУВ У, где КЗ и ВО указань! вьіше, () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, ()-Ме?СО»В о, где ВЗ и ВО указань вьіше, (ю -СОМВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше и (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше; с 29 (3) Со.в-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из: о (а) гидрокси, (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, (а) фенил-С. з-алкокси, - (е) фенила, Ге»! (0 -СМ, (9) галогена, о (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, м. () -СОВУ, где 2? указан вьіше, « () -СОВ, где 2? указан вьіше; (4) Со в-алкинил; (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из: (а) гидрокси, « (Б) Су в-алкокси, з с (с) Сі вд-алкила, . (4) Со д-алкенила, и?» (е) галогена, (0 -СМ, (9) -МО», т» (п) -СР»з, () ««СНо)т-МеУВ 9, где т, ВЕ? и ВО указань вьіше, ї () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, (65) (ю мес» У, где ВЗ и ВО указань вьіше, со 70 () «СОМ, где 2? и В 79 указань вьіше, . (т) -СО2МВУВ О, где ВЗ и В "9 указань! вьіше, з (п) -СОКУ, где З указан вьіше; (о) -СО»НВУ, где ВЗ указан вьіше; и группьі В! и К2 могут бьть соєдинень! вместе с образованием гетероциклического кольца, вьібранного из группьі, содержащей: Ф) (а) пирролидинил, ка (Б) пиперидинил, (с) пирролил, во (а) пиридинил, (е) имидазолил, (0) оксазолил и (9) тиазолил, и где гетероциклическое кольцо может бьть незамещенньм или замещено одним или несколькими бь Ззаместителями, вьібранньми из: (Ї) С вд-алкила,
(ії) оксо, (ії) С в-алкокси, (м) -МЕУВ "9, где ВЗ и ВО указань вьіше, (у) галогена и (мі) трифторметила; и группьі К2 и ВЗ могут бьіть соєдинень! вместе с образованием карбоциклического кольца, вьібранного из группьі, содержащей: (а) циклопентил, 70 (р) циклогексил, (с) фенил, и где карбоциклическоє кольцо является незамещенньм или замещено одним или несколькими заместителями, вьібраннь/ми из: (Ї) С вд-алкила, (ії) С в-алкокси, (й) -МВУВ У, где ВЗ и ВК 79 указань! вьіше, (ім) галогена и (М) трифторметила; и группьі В2 и ВЗ могут бьть соєдинень! вместе с образованием гетероциклического кольца, вьібранного из группь, содержащей: (а) пирролидинил, (Б) пиперидинил, (с) пирролил, (а) пиридинил, с (е) имидазолил, о (д фуранил, (9) оксазолил, (п) тиенили (Ї) тиазолил, - и где гетероциклическое кольцо является незамещенньм или замещено одним или несколькими Ф заместителями, вьібраннь/ми из: (Ї) С вд-алкила, о (ії) оксо, М (ії) С в-алкокси, (м) -МЕУВ "9, где ВЗ и ВО указань вьіше, в (у) галогена и (мі) трифторметила; во, в и В8, независимо, вьібрань из группьі, содержащей: « дю (1) водород, Й Й -о (2) Сі.6б-алкил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из: с (а) гидрокси, :з» (5) оксо, (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, 1» 15 (е) фенила, (9 -СМ, -і (9) галогена, с (п) «МВУВ У, где КЗ и ВО указань! вьіше, () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, о ()-Ме?СО»В о, где ВЗ и ВО указань вьіше, "і (ю -СОМВУВ о, где 2? и В 79 указань вьіше, () -СОВУ, где Е? указан вьіше, и (т) -СО»ЕУ, где КЗ указан вьіше; (3) Со. вб-алкенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібраннь/ми из: ГФ) (а) гидрокси, (5) оксо, о (с) Сі в-алкокси, (4) фенил-С. з-алкокси, 6о (е) фенила, (9 -СМ, (9) галогена, (пу -«СОМЕУВ о, где 2? и В 79 указань! вьіше, () -СОВУ, где 2? указан вьіше, б5 () -СОВ, где 2? указан вьіше;
(4) Со в-алкинил; (5) фенил, незамещенньй или замещенньй одним или несколькими заместителями, вьібранньїми из: (а) гидрокси, (Б) Сі. в-алкокси, (с) Сі вд-алкила, (4) Со д-алкенила, (е) галогена, (0 -СМ, (9) -МО», (п) -Свз, () ««СНо)т-МеУВ 9, где т, ВЕ? и ВО указань вьіше, () -МЕЗСОВ У, где 2? и 279 указань вьіше, (ю мес» У, где ВЗ и ВО указань вьіше, () -СОМЕУВ У, где ВЗ и ВЗ указань вьіше, (т) -СО»МАУВ о, где 2? и в 79 указань! вьіше, (п) -СОКУ, где З указан вьіше, (о) -СО»ВУ, где З указан вьіше; (6) галогена, 7 (Ф-см, (8) -СРз, (9) -МО», (10) -8877, где В"? представляет собой водород или С. в-алкил, сч (1-50, где 27" указан вьіше, (12) -8028 "М, где ВК" указан вьіше, о (13) МАЗСОВ "9, где ЕЗ и ВО указань вьіше, (143 СОМЕУСОВ У, где ЕЗ и ВЕ 79 указань вьіше, (153 МАВ 9, где 2? и В 79 указань вьіше, - (16) МЕ?СО»В У, где 2? и В 9 указань вьіше, Ф (17) гидрокси, со (18) Су. д-алкокси, (199 СОБУ, где 2? указан вьіше, м. (20) СО», где ВЗ указан вьіше, - (21) 2-пиридила, (22) З-пиридила, (23) 4-пиридила, (24) 5-тетразолила, « (25) 2-оксазолила и з с (26) 2-тиазолила; Й В", в: и ВЗ, независимо, вьібрань из 5, В и 8; и"? 7 представляет собой С. в-алкил; заключающийся во взаймодействий соединения формуль ІХ: ВХ 0 о ОК -і дв: М Ше и Ії рим (95) вд! й 5 в Фо ве , дз Ще ІХ где В", 2, 3, В", в"? и "З указаньі вьіше, с гидридньім восстанавливающим агентом, вьібранньм из группьі, включающей: диизобутилалюминийгидрид, литий-три(втор-бутил)боргидрид и литийалюминийгидрид; в органическом растворителе при низкой температуре; с последующим ацилированием полученного ГФ) спирта/(алкоксида замещенньм бензоилгалогенидом, замещенньм ангидридом бензойной кислоти, юю замещенньм смешанньм ангидридом бензойной кислотьь или замещенньм активированньм бензоатньм зфиром (например, п-нитрофениловьм зфиром или М-гидроксисукцинимидньім зфиром), в котором фенильное др /Хольцо зтих ацилирующих агентов замещено 25, в и 28, указанньіми вьіше, в органическом растворителе при низкой температуре в течение времени, достаточного для получения соединения структурной формуль Х: 65 до У --д7 З ва й й дв: М у Б Я І Де миша дз д: Х и последующим взаймодействием соединения формуль Х с илидом титана, полученньім из реагентов, 72 вьібранньїх из п-хлор-ц-метилен(бис(циклопентадиенил)титан)удиметилалюминия или диметилтитаноцена; или реагента, полученного восстановлением 1,1-дибромалкана тетрахлоридом цинка и титана в присутствий М,М,М',М'-тетраметилотилендиамина, с получением зфира знола, которьій затем гидрируют в присутствий катализатора, вьібранного из палладия на угле, платиньії на угле или родия на угле, получая соединение формуль ХІ.
19. Соединение по п. 1, которое представляет собой 2-(К)-(1-(К)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)зтокси)-3(5)-4-фтор)фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)м орфолин или его фармацевтически приемлемую соль. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2002, М 7, 15.07.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і (3 науки України. ча (22) со ча « -
с . и? щ» -І (95) о 50 що Ф) іме) 60 б5
UA96072833A 1993-12-17 1994-12-13 Морфолінові та тіоморфолінові антагоністи рецептора тахікініну та способи їх одержання UA47397C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16988993A 1993-12-17 1993-12-17
PCT/US1994/014497 WO1995016679A1 (en) 1993-12-17 1994-12-13 Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA47397C2 true UA47397C2 (uk) 2002-07-15

Family

ID=22617632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96072833A UA47397C2 (uk) 1993-12-17 1994-12-13 Морфолінові та тіоморфолінові антагоністи рецептора тахікініну та способи їх одержання

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP0734381B1 (uk)
JP (1) JP3245424B2 (uk)
KR (1) KR100335704B1 (uk)
CN (1) CN1057296C (uk)
AT (1) ATE194336T1 (uk)
AU (1) AU701862B2 (uk)
BG (1) BG64775B1 (uk)
BR (1) BR9408351A (uk)
CA (1) CA2178949C (uk)
CO (1) CO4340628A1 (uk)
CY (2) CY2203B1 (uk)
CZ (1) CZ295381B6 (uk)
DE (2) DE69425161T2 (uk)
DK (1) DK0734381T3 (uk)
ES (1) ES2147840T3 (uk)
FI (1) FI109532B (uk)
FR (1) FR04C0010I2 (uk)
GR (1) GR3034095T3 (uk)
HK (1) HK1009046A1 (uk)
HR (1) HRP941000B9 (uk)
HU (1) HU224014B1 (uk)
IL (1) IL111960A (uk)
LT (1) LTC0734381I2 (uk)
LU (1) LU91069I9 (uk)
LV (1) LV11617B (uk)
MY (1) MY115164A (uk)
NL (1) NL300146I2 (uk)
NO (3) NO308742B1 (uk)
NZ (1) NZ278222A (uk)
PL (1) PL182521B1 (uk)
PT (1) PT734381E (uk)
RO (1) RO118203B1 (uk)
RU (1) RU2201924C2 (uk)
SA (1) SA95150523B1 (uk)
SI (1) SI0734381T1 (uk)
SK (1) SK282800B6 (uk)
TW (1) TW419471B (uk)
UA (1) UA47397C2 (uk)
WO (1) WO1995016679A1 (uk)
YU (1) YU49037B (uk)
ZA (1) ZA9410008B (uk)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG52217A1 (en) * 1993-12-29 1998-09-28 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0758329A1 (en) * 1994-05-05 1997-02-19 MERCK SHARP & DOHME LTD. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
JP2002502351A (ja) * 1994-08-15 2002-01-22 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド モルホリン誘導体及び治療薬としてそれらの使用
GB9417956D0 (en) * 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9511031D0 (en) * 1995-06-01 1995-07-26 Merck Sharp & Dohme Chemical process
GB9513118D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
HRP980370B1 (en) * 1997-07-02 2002-10-31 Merck & Co Inc Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
ZA985765B (en) 1997-07-02 1999-08-04 Merck & Co Inc Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist.
GB9813025D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
RU2238264C2 (ru) 1999-02-24 2004-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе
PT1394150E (pt) 1999-02-24 2011-02-17 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1
RU2236402C2 (ru) 1999-02-24 2004-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
EP1103545B1 (en) * 1999-11-29 2003-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
AR030284A1 (es) * 2000-06-08 2003-08-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis de (2r, 2-alfa-r,3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluorometil) fenil) etoxi]-3-(4-fluorofenil)-1,4-oxazina; dicho compuesto y sus formas polimorficas
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
SI1303490T1 (sl) 2000-07-14 2008-10-31 Hoffmann La Roche N-oksidi kot predzdravila NK 1 receptorskega antagonista 4-fenil-piridin derivatov
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
EP1390372B1 (en) 2001-05-14 2008-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-oxa-3,9-diaza-spiro'5,5]undecan-2-ones derivatives and its use as antagonist of the neurikinin receptor
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
UA76810C2 (uk) * 2001-12-10 2006-09-15 Мерк Енд Ко., Інк. Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
RU2330022C2 (ru) 2003-01-31 2008-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 2-(3, 5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1, 1-ДИОКСО-1 λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(4-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИДА
GB0310881D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical formulation
EP1643998B1 (en) 2003-07-03 2007-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
CA2573271C (en) 2004-07-15 2015-10-06 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AU2006218179B2 (en) 2005-02-22 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag NK1 antagonists
ATE425144T1 (de) 2005-03-23 2009-03-15 Hoffmann La Roche Metaboliten für nk-i-antagonisten zur emesis
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
JP5258561B2 (ja) 2005-07-15 2013-08-07 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
BRPI0616108A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-07 Hoffmann La Roche formulação de dosagem
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
WO2007044829A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of aprepitant
EP1984359A1 (en) * 2006-02-03 2008-10-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008026216A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Process for purification of aprepitant
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
MX2009007200A (es) 2007-01-10 2009-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
AU2008240804B2 (en) 2007-04-20 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual NK1/NK3 receptor antagonists
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2695211A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine aryl-ether as nk3 receptor antagonists
EP2254420A4 (en) 2008-02-20 2012-02-15 Targia Pharmaceuticals CNS PHARMACEUTICALS AND METHOD FOR THEIR USE
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
EA023838B1 (ru) 2009-10-14 2016-07-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
AU2011306391B2 (en) 2010-09-23 2016-12-15 Nuformix Limited Aprepitant L-proline composition and cocrystal
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
JP6178799B2 (ja) 2011-11-25 2017-08-09 ナフォーミックス リミテッド アプレピタントｌ−プロリン溶媒和化合物−組成物及び共結晶
WO2013087964A1 (es) 2011-12-13 2013-06-20 Servicio Andaluz De Salud Uso de agentes modificadores del ambiente peritumoral para el tratamiento del cáncer
CZ304770B6 (cs) 2012-03-13 2014-10-08 Zentiva, K.S. Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN103694146B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 深圳万乐药业有限公司 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
PE20190347A1 (es) 2016-06-06 2019-03-07 Helsinn Healthcare Sa Formulaciones inyectables fisiologicamente balanceadas de fosnetupitant
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP4125875A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 NeRRe Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock,, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
BR112022024208A2 (pt) 2020-06-02 2022-12-20 Nerre Therapeutics Ltd Antagonistas do receptor de neurocinina (nk)-1 para uso no tratamento de condições de fibrose pulmonar promovidas por lesão mecânica aos pulmões

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600952B1 (en) * 1991-08-20 1996-04-17 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
CA2152925A1 (en) * 1993-02-18 1994-09-01 Raymond Baker Azacyclic compounds compositions containing them and their use as tachykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HRP941000B9 (hr) 2014-11-07
SA95150523B1 (ar) 2006-03-15
EP0734381A1 (en) 1996-10-02
NO2018011I1 (no) 2018-04-04
HU9601634D0 (en) 1996-08-28
HRP941000A2 (en) 1997-06-30
CY2203B1 (en) 2002-11-08
LTPA2004002I1 (lt) 2016-11-10
YU74694A (sh) 1997-08-22
HU224014B1 (hu) 2005-04-28
MY115164A (en) 2003-04-30
KR100335704B1 (ko) 2002-11-18
BG64775B1 (bg) 2006-03-31
NO962523D0 (no) 1996-06-14
WO1995016679A1 (en) 1995-06-22
CY2004012I1 (el) 2010-07-28
IL111960A0 (en) 1995-03-15
HUT76476A (en) 1997-09-29
LV11617B (en) 1997-04-20
FR04C0010I1 (uk) 2004-05-21
DE69425161D1 (de) 2000-08-10
IL111960A (en) 1999-12-22
FI109532B (fi) 2002-08-30
NL300146I1 (nl) 2004-06-01
BR9408351A (pt) 1997-08-26
HK1009046A1 (en) 1999-05-21
BG100715A (bg) 1997-01-31
NO2004003I1 (no) 2004-06-28
FR04C0010I2 (fr) 2004-12-17
ZA9410008B (en) 1996-07-15
CZ295381B6 (cs) 2005-07-13
FI962489A0 (fi) 1996-06-14
PL182521B1 (pl) 2002-01-31
AU701862B2 (en) 1999-02-04
CA2178949C (en) 2006-03-21
GR3034095T3 (en) 2000-11-30
FI962489A (fi) 1996-08-13
CN1057296C (zh) 2000-10-11
CZ177296A3 (en) 1996-12-11
RO118203B1 (ro) 2003-03-28
LU91069I9 (en) 2018-07-24
LU91069I2 (fr) 2004-04-07
HRP941000B1 (en) 2001-04-30
NO962523L (no) 1996-08-16
LTC0734381I2 (lt) 2017-04-25
NL300146I2 (nl) 2004-07-01
DE122004000019I1 (de) 2004-09-30
NO2004003I2 (no) 2006-10-04
NZ278222A (en) 1998-05-27
CA2178949A1 (en) 1995-06-22
DE69425161T2 (de) 2001-02-15
NO2018011I2 (no) 2018-12-14
RU2201924C2 (ru) 2003-04-10
NO308742B1 (no) 2000-10-23
EP0734381B1 (en) 2000-07-05
SK75396A3 (en) 1996-12-04
LV11617A (lv) 1996-12-20
YU49037B (sh) 2003-07-07
DK0734381T3 (da) 2000-09-18
PT734381E (pt) 2000-12-29
PL315153A1 (en) 1996-10-14
CN1142819A (zh) 1997-02-12
JP3245424B2 (ja) 2002-01-15
SK282800B6 (sk) 2002-12-03
ATE194336T1 (de) 2000-07-15
SI0734381T1 (en) 2000-10-31
CY2004012I2 (el) 2017-04-05
AU1437595A (en) 1995-07-03
KR960706483A (ko) 1996-12-09
CO4340628A1 (es) 1996-07-30
ES2147840T3 (es) 2000-10-01
TW419471B (en) 2001-01-21
JPH09506628A (ja) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA47397C2 (uk) Морфолінові та тіоморфолінові антагоністи рецептора тахікініну та способи їх одержання
JP2634372B2 (ja) モルホリン及びチオモルホリンタチキニンレセプタ ーアンタゴニスト
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5512570A (en) Treatment of emesis with morpholine tachykinin receptor antagonists
US5922706A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
KR100286412B1 (ko) 치환된 모르폴린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6048859A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists