PL182521B1 - Nowe pochodne morfoliny oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne morfoliny - Google Patents

Abstract

1. Nowe pochodne morfoliny o wzorze strukturalnym I I w którym: R1 oznacza atom wodoru, grupe 3-(1,2,4-triazolo)metylowa, grupe (1,3-imidazolo)metylowa, grupe 3-(5- okso- 1H,4H-1 ,2,4-triazolo)metylowa lub grupe 4-(2-okso-1 ,3-imidazolo)metylowa; R2iR3 oznaczaja atomy wodoru; R6 , R7 i R8 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, atom fluorowca lub grupe trifluorometylowa; R1 1 , R i R oznaczaja niezaleznie atomy wodoru albo fluoru; Y oznacza -O-; Z oznacza grupe C1 - 6 -alkilowa; oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne morfoliny oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne morfoliny.

Analgezję historycznie osiągano w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez stosowanie opiatów, które powodują uzależnienie, albo obwodowo za pomocą inhibitorów cyklooksygenazy, które wywierają działanie uboczne na układ pokarmowy. Antagoniści substancji P mogą również wywoływać analgezję ośrodkowo lub obwodowo. Ponadto, antagoniści substancji P hamują neurogeniczne stany zapalne.

Neuropeptydowe receptory substancji P (neurokinina-1; NK-1) znajdują się w układzie nerwowym ssaków (zwłaszcza w mózgu i zwojach rdzeniowych), w układzie krążenia i w tkankach obwodowych (zwłaszcza w dwunastnicy i jelicie czczym) i odgrywają rolę w szeregu różnych procesów biologicznych. Należy do nich odbieranie wrażeń, węchu, wzroku, słuchu i bólu, regulacja ruchu, ruchliwość żołądka, rozszerzanie naczyń, ślinienie się i oddawanie moczu (B. Pemow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85-141). Podtypy receptorów NK-1 i Nk-2 odgrywają rolę w przewodnictwie synaptycznym (Laneuville i in., Life Sci., 42: 1295-1305 (1988)).

Receptor substancji P należy do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Nadrodzina ta stanowi grupę receptorów wyjątkowo zróżnicowanych pod względem aktywujących ligandów i działania biologicznego. Oprócz receptorów tachykininy ta nadrodzina receptorów obejmuje opsyny, receptory adrenergiczne, receptory muskarynowe, receptory dopaminy, receptory serotoniny, receptor hormonu pobudzającego tarczycę, receptor hormonu luteinizującego - hormonu choriogonadotropowego, produkt onkogenu ras, receptory drożdżowego czynnika kojarzenia, receptor Dictyostelium CAMP oraz receptory innych hormonów i neurotransmiterów (patrz A.D. Hershey i in., J. Biol. Chem., 1991, 226,4366-4373).

Substancja P (określana także w opisie jako „SP”) jest naturalnym undekapeptydem należącym do grupy peptydów tachykininy, której nazwa pochodzi od tego, że wywiera ona szybkie działanie skurczowe na pozanaczyniowe mięśnie gładkie. Tachykininy charakteryzują się występowaniem zachowawczej sekwencji na końcu karboksylowym, Phe-X-Gly-Leu

182 521

Met-NH₂. Oprócz SP do znanych tachykinin ssaków należy neurokinina A i neurokinina B. Według obowiązującej nomenklatury receptory SP, neurokininy A i neurokininy B określa się odpowiednio jako NK-1, NK-2 i NK-3.

W szczególności substancja P jest farmakologicznie czynnym neuropeptydem wytwarzanym przez ssaki, charakteryzującym się określoną sekwencją aminokwasów (Chang i inni, Naturę New Biol., 232, 86 (1971); D.F. Veber i inni, Patent USA nr 4 680 283).

Substancja P jest farmakologicznie czynnym neuropeptydem wytwarzanym przez ssaki, który działa jako środek rozszerzający naczynia, depresor, pobudza wydzielanie śliny i powoduje zwiększoną przepuszczalność kapilarną. Może on także powodować analgezję lub przeczulicę bólową u zwierząt, w zależności od dawki i wrażliwości zwierzęcia na ból (patrz R.C.A. Frederickson i inni, Science, 199, 1359 (1978); P. Oehme i in., Science, 208, 305 (1980)) oraz odgrywa rolę w przenoszeniu wrażeń i odczuwaniu bólu (T.M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol., 28, 189 (I 98 1)). Tak np. uważa się, że substancja P odgrywa rolę w neurotransmisji wrażeń bólowych [Otsuka i inni „Role of Substance P as a Sensory Transmitter in Spinał Cord and Sympathetic Ganglia” w 1982 Substance P in the Nervous System, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (publ. Pitman) oraz Otsuka i Yanagisawa, „Does Substance P Act as a Pain Transmitter ?” TIPS, 8, 506-510 (grudzień 1987)], zwłaszcza w przekazywaniu bólu migrenowego (patrz B.E.B. Sandberg i inni, Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982); M.A. Moskowitz, Trends Pharmacol. Sci., 13, 307-311 (1992)) oraz w zapaleniu stawów (Levine i inni, Science, 226, 547-549 (1984); M. Lotz i inni, Science, 235, 893-895 (1987)). Uważa się także, że tachykininy odgrywają rolę w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych (GI) i chorobach przewodu GI, takich jak zapalna choroba jelita grubego [patrz Mantyh i inni, Neuroscience, 25 (3), 817-37 (1988) oraz D. Regoli w „Trends in Cluster Headache”, Ed. F. Sicuteri i inni, Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, pp. 85-95 (1987)] i przy wymiotach [Trends Pharmacol. Sci., 9, 334-341 (1988), F.D. Tatersall i inni, Eur. J. Pharmacol., 250, R5-R6 (1993)].

Postawiono hipotezę, że istnieje neurogeniczny mechanizm zapalenia stawów, w którym może odgrywać rolę substancja P [Kidd i inni „A Neurogenic Mechanism for Symmetrical Arthritis” w The Lancet, 11 November 1989 oraz Gronbald i inni, „Neuropeptides in Synovium of Pateints with Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis” in J. Rheumatol. (1980) 15 (12), 1807-10]. Z tego względu uważa się, że substancja P odgrywa rolę w reakcji zapalnej w chorobach takich jak reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie stawów i kości, a także gościec mięśniowo-ścięgnowy [O’Byme i inni, Arthritis and Rheumatism (1990), 33, 1023-8].

Dowiedziona została przydatność antagonistów receptora tachykininy w przypadku bólu, bólu głowy, zwłaszcza migrenowego, choroby Alzheimera, stwardnienia rozsianego, osłabiania efektów związanych z odstawianiem morfiny, zmian sercowo-naczyniowych, obrzęku, zwłaszcza spowodowanego oparzeniem, przewlekłych chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, astmy/nadwrażliwości oskrzeli oraz innych chorób oddechowych takich jak katar sienny, zapalnych chorób jelita takich jak wrzód żołądka i choroba Crohna, uszkodzeń oka i chorób zapalnych oka, witreoretynopatii rozrostowej, zespołu nadwrażliwości jelita grubego oraz zaburzeń w działaniu pęcherza takich jak zapalenie pęcherza i nadwrażliwość wypieracza pęcherza - patrz przegląd w „Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists”, C.A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero i A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol. (1993), 13, 29-93; patrz także R.M. Snider i inni, Chem. Ind., 11, 792-794 (1991). Antagoniści receptora neurokininy, sami lub w kombinacji z antagonistami receptora bradykiny, mogą być także przydatni w zapobieganiu lub leczeniu stanów zapalnych dolnej części przewodu moczowego, zwłaszcza zapalenia pęcherza [Giuliani i inni, J. Urology, 150 10141017(1993)].

Do innych chorób, w których antagoniści tachykininy mogą być przydatni, należą stany alergiczne [Hamelet i inni, Can. J. Pharmacol. Physiol. (1988) 66, 1361-7], regulacja odporności [Lotz i inni, Science (1988) 241, 1218-21; Kimball i inni. J. Immunol. (1988) 141 (10), 3564-9; oraz A. Perianin i inhi, Biochem. Biophys. Res. Commun., 161, 520 (1989)], pooperacyjne bóle i nudności [C. Bountra i inni, Eur. J. Pharmacol., 249, R3-R4 (1993), F.D. Tat

182 521 tersall i inni, Neuropharmacology, 33, 259-260 (1994)], rozszerzenie naczyń, skurcz oskrzeli, odruch trzewny lub neuronalna regulacja wnętrzności [Mantyh i inni, PNAS (1988) 85, 3235-9] oraz, ewentualnie, w hamowaniu lub spowalnianu zmian neurozwyrodnieniowych z udziałem β-amyloidu [Yankner i inni, Science (1990) 250, 279-82], w otępieniu starczym typu Alzheimera, w chorobie Alzheimera i w zespole Downa. Substancja P może także odgrywać rolę w chorobach demielinacyjnych takich jak stwardnienie rozsiane i stwardnienie boczne (J. Luber-Narod i inni, poster C.I.N.P. XVIII Congress, 28th June - 2nd July 1992) oraz w zaburzeniach w działaniu pęcherza takich jak zapalenie, nadwrażliwość wypieracza pęcherza (Lancet, 16 maja 1992,1239). Antagoniści selektywni względem receptora neurokininy-1 (NK-1) i/lub neurokininy-2 (NK-2) mogą być także przydatni w leczeniu choroby astmatycznej [Frossard i inni, Life Sci., 49,1941-1953 (1991); Advenier i inni, Biochem. Biophys. Res. Comm., 184 (3), 1418-1424 (1992); P. Bames i inni, Trends Pharmacol. Sci., 11, 185-189 (1993)]. Antagoniści tachykininy mogą być przydatni w leczeniu nowotworów małych komórek, zwłaszcza małokomórkowego raka płuc (SCLC) [Langdon i inni, Cancer Research (1992)52,4554-7].

Sugerowano ponadto, że tachykininy odgrywają rolę w następujących zaburzeniach: depresja, zaburzenia umysłowe, przewlekła obturacyjna choroba dróg oddechowych, zaburzenia uczuleniowe takie jak sumak jadowity, zaburzenia naczyniowo-skurczowe takie jak dusznica i choroba Reynauld’a, choroby zwłóknienia i kolagenu takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, dystrofia odnichowa taka jak zespół bark-ręka, zaburzenia typu uzależnień takie jak alkoholizm, zaburzenia somatyczne związane ze stresem, neuropatia, newralgia, zaburzenia związane ze zwiększeniem lub spadkiem odporności takie jak liszaj rumieniowaty układowy (europejski opis patentowy nr 0 436 334), choroby oczu takie jak zapalenie spojówki, wiosenne zapalenie spojówek itp. oraz choroby skóry takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atomowe zapalenie skóry, pokrzywka i inne wypryskowe zapalenia skóry (europejski opis patentowy nr 0 394 989).

Antagoniści substancji P mogą być także przydatni w regulacji neurogenicznego wydzielania śluzówek w drogach oddechowych ssaków i w związku z tym mogą być wykorzystywane w leczeniu i łagodzeniu objawów chorób charakteryzujących się wydzielaniem śluzu, zwłaszcza mukowiscydozy (S. Ramnarine i inni, skrót przedstawiony na 1993 ALA/ATS Int’l Conference, 16-19 May, 1993, publikacja w Am. Rev. of Respiratry Dis., maj 1993).

W ostatnich latach próbowano uzyskać peptydo-podobne substancje, które antagonizują receptory substancji P i innych peptydów tachykininy, aby skuteczniej leczyć różne zaburzenia i choroby wymienione powyżej. Tak np. Lowe, Drugs of the Futurę, 17 (12 1115-1121 (1992) i publikacje EPO nr 0 347 802, 0 401 177 oraz 0 412 452, ujawnia różne peptydy jako antagonistów neurokininy A. Także w publikacji patentowej PCT WO 93/14113 ujawnia pewne peptydy jako antagonistów tachykininy. Ponadto w publikacji EPO nr 0 336 230 ujawniono heptapeptydy będące antagonistami substancji P, przydatnymi w leczeniu astmy. W patencie Mercka, patent USA nr 4 680 283 również ujawniono peptydowe analogi substancji P. Pewne inhibitory tachykinin opisano w patencie USA nr 4 501 733; zastąpiono w nich reszty w substancji P przez Trp. Kolejną klasę antagonistów receptora tachykininy, obejmującą monomeryczny lub dimeryczny heksa- lub heptapeptyd w postaci liniowej lub cyklicznej opisano w GB-A-2216529.

Peptydo-podobny charakter takich substancji powoduje, że są one niezbyt trwałe z metabolicznego punktu widzenia, aby mogły służyć jako praktyczne środki terapeutyczne w leczeniu chorób. Natomiast niepeptydowi antagoniści według wynalazku nie wykazują tej wady, gdyż oczekuje się, że będą one trwalsze z metabolicznego punktu widzenia niż środki wspomniane powyżej.

Wiadomo, że w ośrodkowym układzie nerwowym baklofen kwas [p-(aminoetyIo)-4chlorobenzenosulfonowy] skutecznie blokuje pobudzającą aktywność substancji P; jednakże z uwagi na to, że równocześnie w wielu obszarach zahamowane zostają reakcje pobudzające na inne związki, takie jak acetylocholina i glutaminian, balkofenu nie uważa się za specyficznego antagonistę substancji P. W zgłoszeniach patentowych (Pfizer) WIPO (publikacje PCT nr WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/18899, WO 92/12151 i WO 92/12152) oraz w pu

182 521 blikacjach [Science, 251, 435-437 (1991); Science, 251 437-439 (1991); J. Med. Chem., 35, 2591-2600 (1992)] ujawniono 2-arylometylo-3-podstawione pochodne amino-chinuklidyny, które jak to podano, są przydatne jako antagoniści substancji P w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, chorób zapalnych i bólu lub migreny.

W europejskim zgłoszeniu patentowym Glaxo (publikacja EPO nr 0 360 390) ujawniono różne podstawione spirolaktamem aminokwasy i peptydy będące antagonistami lub agonistami substancji P. W zgłoszeniu patentowym WIPO (Pfizer) (publikacja PCT nr WO 92/06079) ujawniono analogi niearomatycznych związków heterocyklicznych zawierających azot, ze skondensowanymi pierścieniami, jako związki przydatne w leczeniu chorób z udziałem nadmiaru substancji P. W zgłoszeniu patentowym WIPO (Pfizer) (publikacja PCT nr WO 92/15585) ujawniono pochodne l-azabicyklo[3.2.2]nonano-3-aminy jako antagonistów substancji P. W zgłoszeniu patentowym WIPO (Pfizer) (publikacja PCT nr WO 93/10073) ujawniono pochodne etylenodiaminy jako antagonistów substancji P. W publikacji PCT nr WO 93/01169 ujawniono pewne związki aromatyczne jako antagonistów receptora tachykininy. W publikacji Sanofi’ego [Life Sci., 50, PL101-PL106 (1992)] ujawniono pochodną 4-fenylopiperydyny jako antagonistę receptora neurokininy A (NK2).

Howson i inni [Biorg. & Med.. Chem. Lett., 2 (6), 559-564 (1922)] ujawniają pewne związki 3-amino- i 3-oksychinuklidynowe i ich wiązanie z receptorami substancji P. W publikacji EPO 0 499 313 ujawniono pewne związki 3-oksy i 3-tio-azabicykliczne jako antagonistów tachykininy. W patencie USA nr 3 506 673 ujawniono pewne związki 3-hydroksychinuklidynowe jako środki pobudzające ośrodkowy układ nerwowy.

W publikacji patentowej EPO (Pfizer) (publikacja EPO 0 436 334) ujawniono pewne związki 3-aminopiperydynowe jako antagonistów substancji P. W patencie USA nr 5 064 838 ujawniono pewne 1,4-diipodstawione związki piperydynylowe jako środki przeciwbólowe. W publikacji PCT nr WO 92/12128 ujawniono pewne związki piperydyny i pirolidyny jako środki przeciwbólowe. Peyronel i inni [Biorg. & Med.. Chem. Lett., 2 (1), 37-40 (1922)] ujawnili pewne pochodne spirolaktamu jako antagonistów substancji P. W patencie USA nr 4 804 661 ujawniono pewne związki piperazynowe jako środki przeciwbólowe. W patencie USA nr 4 943 578 ujawniono pewne związki piperazynowe .przydatne w leczeniu bólu. W publikacji PCT nr WO 92/01679 ujawniono pewne 1,4-dipodstawione pochodne piperazyny przydatne w leczeniu pewnych zaburzeń umysłowych, w których rolę odgrywa deficyt dopaminergiczny. W publikacji PCT nr WO 94/00440 ujawniono pewne związki morfoliny jako antagonistów substancji P.

Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze ogólnym I, a także kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe związki jako substancje czynne.

Związki według wynalazku są antagonistami receptora tachykininy i są przydatne w leczeniu chorób zapalnych, bólu lub migreny, astmy i wymiotów.

Ponadto pewne związki są blokerami kanałów wapniowych i są przydatne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych takich jak dusznica, nadciśnienie lub niedokrwienie.

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne morfoliny o wzorze ogólnym I

182 521 w którym:

R¹ oznacza atom wodoru, grupę 3-(l,2,4-triazolo)metylową grupę (l,3-imidazolo)metylową grupę 3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylowąlub grupę 4-(2-okso-l,3-imidazolo)metylową

R² i R³ oznaczają atomy wodoru;

R⁶, R⁷ i R⁸ oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca lub grupę trifluorome tylową

R , R i R oznaczają niezależnie atomy wodoru albo fluoru;

Y oznacza -O-;

Z oznacza grupę Ci ^-alkilową oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.

Związki według wynalazku zawierają centra asymetrii, przy czym wynalazek obejmuje wszystkie izomery optyczne i ich mieszaniny.

W użytym znaczeniu określenie „alkil” obejmuje te grupy alkilowe o podanej liczbie atomów węgla w układzie liniowym, rozgałęzionym lub cyklicznym. Do przykładowych grup „alkilowych” należy metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo-, sec- i tert-butyl, pentyl, heksyl itp.

W użytym znaczeniu „atom fluorowca” lub „fluorowiec” oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu.

Jak to jest zrozumiałe dla specjalistów, do farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą ale nie wyłącznie, sole z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, difosforan, bromowodorek i azotan lub sole z kwasami organicznymi, takie jak jabłczan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, octan, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, 2-hydroksyetylenosulfonian, pamoesan, salicylan i stearynian. Do farmaceutycznie dopuszczalnych kationów należy, ale nie wyłącznie, kation sodowy, potasowy, wapniowy, glinowy, litowy i amonowy.

Wariant nowych związków według wynalazku stanowią związki o wzorze strukturalnym:

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, Rⁿ, R¹², R¹³, Y i Z mają znaczenie podane powyżej dla wzoru I.

Jedną klasę związków z tego wariantu stanowią związki o konfiguracji podstawników przedstawionej we wzorze strukturalnym II:

R⁶

Π

182 521 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym R , R , R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R , R i Z mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.

Drugą klasę związków w tym wariancie stanowią związki o konfiguracji podstawników przedstawionej we wzorze strukturalnym III: _

111 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, Rⁿ, R¹², R¹³ i Z mają znaczenie podane powyżej dla wzoru I.

Spośród związków według wynalazku do korzystnych należą te związki, w których Z oznacza Ci-4-alkil, a zwłaszcza -CH3. Związki takie, zawierające podstawniki przy atomie węgla a, wykazują korzystne właściwości farmakologiczne, zwłaszcza dłuższe działanie na modelach wynaczynionych, przypuszczalnie ze względu na stabilność biologiczną i odporność na degradację enzymatyczną

Szczególnie korzystne wykonanie związków według wynalazku dotyczy tych związków, w których R¹ oznacza (l,2,4-triazolo)metyl lub (5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl.

Inny korzystny wariant związków według wynalazku stanowią te związki, w których R¹ oznacza (l,3-imidazolo)metyl i (2-okso-l,3-imidazolo)metyl.

Do konkretnych korzystnie związków według wynalazku należą:

2-(R)-( 1 -(R)-(3,5 -bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-fenylomorfolina;

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;

2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;

2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

2-(R)-( 1 -(R)-(3 -(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-fenylo-4-(3 -(5 -okso-1 H,4H1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

2-(R)-(l-(R)-(3-Fluoro)-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

2-(S)-(l-(S)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;

2-(S)-( 1 -(R)-(3 -fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;

2-(S)-(l-(R)-(3-Fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(4-(2okso-1,3-imidazolo)metylomorfolina;

2-(S)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenyIo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(4-(2okso-1,3-imidazolo)metylomorfolina;

2-(S)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(R)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

182 521

2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;

2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(Sj-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenyl o)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro fenylo)-4-(3-( 1^2,4triazolo)metylomorfolina;

2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(4-(2okso-1,3-imidazolo)metylomorfoIina.

Szczególnie korzystnym związkiem jest 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Reprezentatywne przykłady nomenklatury zastosowanej w opisie podano poniżej:

2-(R)-(l-(R)-(3,5-dimetylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(4-(2-okso-l,3-imidazolo)metylomorfolina; F

2-(R)-(l-(R)-(3,5-difluoro)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo-4-(3-(l,2,4-triazolo)metylo)morfolina;

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i skuteczną ilość związku o wzorze

Ri3 R¹²

I

182 521 w którym:

R¹ oznacza grupę 3-(l,2,4-triazolo)metylową, lub 3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylową;

R² i R³ oznaczają atomy wodoru;

R⁶, R⁷ i R⁸ oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca lub grupę trifluorometyiową; ., _n

R , R i R oznaczają niezależnie atomy wodoru albo fluoru;

Y oznacza -O-;

Z oznacza grupę Ci ^-alkilową;

lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

Test antagonizowania tachykininy

Związki i kompozycje według wynalazku są przydatne do antagonizowania tachykinin, zwłaszcza substancji P i neurokininy A w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, chorób zapalnych, bólu lub migreny oraz astmy u ssaków wymagających takiego leczenia. Aktywność tę można wykazać w następującym teście.

A. Ekspresja receptora w COS

W celu przeprowadzenia ekspresji klonowanego przejściowo receptora ludzkiej neurokininy A (NK1R) w COS, cDNA ludzkiego NK1R sklonowano w wektorze ekspresji pCDM9 pochodzącym z pCDM8 (INVITROGEN) przez wstawienie genu odporności na ampicylinę (nukleotydy 1973 do 2964 z BLUESCRIPT SK+) w miejsce SacII.

Transfekcję 20 pg plazmidowego DNA w 10 milionach komórek COS osiągnięto przez elektroporację w 800 μΐ buforu transfekcji (135 mM NaCl, 1,2 mM CaCl₂, 1,2 mM MgCl₂, 2,4 mM K₂HPO₄, 0,6 mM KH₂PO₄, 10 mM glukoza, 10 mM HEPES pH 7,4), przy 260 V i 950 pF stosując IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT). Komórki inkubowano w 10% płodowej surowicy bydlęcej, 2 mM glutaminy, 100 U/ml penicyliny/streptomycyny i 90% ośrodek DMEM (GIBCO, Grand Island, NY) w 5% CO₂ w 37°C przez 3 dni przed testem wiązania.

B. Trwała ekspresja w CHO

Aby osiągnąć stabilną linię komórek wytwarzającą w wyniku ekspresji klonowany ludzki NK1R, CDNA subklonowano w wektorze pRcCMV (INVITROGEN). Transfekcję 20 pg plazmidowego DNA w komórkach COS osiągnięto przez elektroporację w 800 pl buforu transfekcji uzupełnionego 0,625 mg/ml DNA nasienia śledzia DNA przy 300 V i 950 pF stosując IBI GENEZAPPER (IBI). Transfekowane komórki inkubowano w pożywce CHO [10% płodowej surowicy bydlęcej, 100 U/ml penicyliny/streptomycyny 2 mM glutaminy, 1/500 hipoksantyny-tymidyny (ATCC), 90% pożywce IMDM (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] w 5% CO₂ w 37°C, aż kolonie stały się widoczne. Każdą kolonię oddzielono i rozwinięto. Klon komórkowy o najwyższej liczbie ludzkiego NK1R wybrano do dalszych zastosowań takichjak selekcjonowanie leku.

C. Procedura testu z COS lub CHO

Test wiązania ludzkiego NK1R wytworzonego w wyniku ekspresji w komórkach COS lub CHO oparty jest na zastosowaniu ¹²⁵I-substancji P ©I-SP z DU PONT, Boston, MA) jako radioaktywnie znaczonego ligandu, który konkuruje z nieznaczoną substancją P lub z jakimkolwiek innym ligandem w wiązaniu się z ludzkim NK1R. Jednowarstwowe hodowle komórek COS lub CHO zdysocjowano nieenzymatycznym roztworem (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ) i zawieszono w odpowiedniej objętości buforu wiązania (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCl₂, 150 mM NaCl, 0,04 mg/ml bacitracyny, 0,004 mg/ml leupeptyny, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM fosforoamidonu), tak że 200 pl zawiesiny komórek powinno wykazywać specyficzne wiązanie ¹²⁵I około 10000 zliczeń (około 50000-200000 komórek). W teście wiązania 200 pl komórek dodawano do probówki zawierającej 20 pl l,5-2,5nM ¹²⁵I-SP i 20 pl nieznaczonej substancji P lub innego badanego związku. Probówki inkubowano w 4°C w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę z łagodnym wytrząsaniem. Związaną radioaktywność oddzielono od niezwiązanej radioaktywności na filtrze GF/C (BRANDEL, Gaithersburg, MD), który wstępnie zwilżono 0,1% polietylenoiminą. Filtr przemyto następnie

182 521 trzykrotnie 3 ml buforu do przemywania (50 mM Tris pH 7,5, 5 mM MnCh, 150 mM NaCl) i jego radioaktywność oznaczono w liczniku γ.

Uaktywnienie fosfolipazy C przez NK1R można również zmierzyć w komórkach COS wytwarzających w wyniku ekspresji ludzki NK1R określając nagromadzenie się monofosforanu inozytolu będącego produktem degradacji IP3. Komórki COS wysiano na płytce o 12 studzienkach w ilości 250000 komórek/studzienkę. Po inkubacji w ośrodku COS przez 4 dni dodano 0,025 pCi/ml ³H-mioinozytolu i prowadzono inkubację przez noc. Pozakomórkową radioaktywność usunięto przez przemywanie roztworem soli buforowanym fosforanem. LiCl dodano do studzienki do osiągnięcia ostatecznego stężenia 0,1 nM, z dodatkiem lub bez badanego związku i kontynuowano inkubację w 37°C przez 15 minut. Do studzienki dodano substancję P do osiągnięcia ostatecznego stężenia 0,3 nM w celu uaktywnienia ludzkiego NK1R. Po inkubowaniu przez 30 minut w 37°C usunięto pożywki i dodano 0,1 N HC1. Każdą studzienkę poddawano obróbce ultradźwiękami w 4°C i wyekstrahowano CHCf/metanolem (1:1). Fazę wodną wprowadzono do 1 ml kolumny jonowymiennej Dowex AG 1X8. Kolumnę przemyto 0,1 N kwasem mrówkowym, a następnie 0,025 M mrówczanem amonu/0,1 N kwasem mrówkowym. Monofosforan inozytolu eluowano 0,2 M mrówczanem amonu/0,1 N kwasem mrówkowym i oznaczono ilościowo w liczniku γ.

Aktywność związków według wynalazku można także oznaczyć w teście Lei i innych, British J. Pharmacol., 105,261-262 (1992).

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu wielu różnych stanów klinicznych charakteryzujących się występowaniem nadmiernej aktywności tachykininy, zwłaszcza substancji P. Mogą one obejmować zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak:

lęki, depresja, psychoza i schizofrenia;

epilepsje;

zaburzenia neurozwyrodnieniowe takie jak otępienie, w tym otępienie starcze typu Alzheimera, choroba Alzheimera i zespół Downa;

choroby demielinacyjne takie jak stwardnienie rozsiane (MS) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS, choroba Lou Gehriga) oraz inne zaburzenia neuropatologiczne takie jak neuropatia obwodowa, np. neuropatia związana z AIDS, neuropatia wywołana przez cukrzycę, neuropatia wywołana przez chemioterapię, a także neuralgia poherpetyczna;

nowotworów małokomórkowych, takich jak małokomórkowy rak płuc;

choroby układu oddechowego, zwłaszcza związane z nadmiernymi wydzielinami błony śluzowej, takie jak przewlekła obturacyjna choroba dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli i płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, ostre zapalenie oskrzeli, ogólne rozlane zapalenie oskrzeli, rozedma płuc, mukowiscydoza i astma oraz skurcz oskrzeli;

choroba dróg oddechowych z udziałem zapalenia neurogenicznego;

zapalenie krtani i gardła;

rozstrzenie oskrzelowe;

conoisis;

krztusiec;

gruźlica płuc;

choroby związane ze zmniejszeniem wydzielania gruczołów obejmujące łzawienie, takie jak zespół Sjogrena, hiperproteinemia IV i V, hemochromatoza, sakroidoza lub skrobiawica;

zapalenie tęczówki;

choroby zapalne takie jak zapalna choroba jelita grubego, zapalna choroba jelit, łuszczyca, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapalenie oka, zapalenie stawów i kości, reumatoidalne zapalenie stawów, świąd i oparzenia słoneczne;

alergie takie jak wysypki i katar sienny;

zaburzenia związane z nadwrażliwością takie jak sumak jadowity, choroby oczu takie jak zapalenie spojówki, wiosenne zapalenie spojówek, zespół suchego oka itp.;

stany oczu związane z rozrostem komórek takie jak witreoretynopatia rozrostowa;

choroby skóry takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atomowe zapalenie skóry, pokrzywka i inne wypryskowe zapalenia skóry;

182 521 swędzenie związane z hemodializą;

liszaj płaski;

obrzęk, np. obrzęk spowodowany udarem cieplnym;

zaburzenia typu uzależnień takie jak alkoholizm;

zaburzenia umysłowe, zwłaszcza niepokój i depresja;

zaburzenia somatyczne związane ze stresem;

dystrofia odruchowa taka jak zespół bark-ręka;

zaburzenia umysłowe;

ból ścięgien prowadzący do hiperlipidemii;

nerwiak pooperacyjny, zwłaszcza po mastektomii;

zapalenie przedsionka pochwy;

niekorzystne reakcje odpornościowe takie jak odrzucanie przeszczepionych tkanek oraz zaburzenia związane ze zwiększeniem lub spadkiem odporności takie jak liszaj rumieniowaty układowy;

zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI) i choroby GI takie jak zaburzenia związane z neuronalną regulacją wnętrzności, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna, zespół nadwrażliwości jelita grubego i wymioty, obejmujące ostre, opóźnione, pooperacyjne, późne lub nawrotowe, takie jak wymioty lub nudności wywołane np. przez chemioterapię, promieniowanie, operację, migrenę, toksyny takie jak toksyny metaboliczne lub mikrobiologiczne, infekcje wirusowe lub bakteryjne, ciążowe, zaburzenia przedsionkowe, związane z ruchem, pobudzane mechanicznie, związane z zaparciami, ze zmniejszoną ruchliwością żołądka, bólem trzewnym, stresem lub zaburzeniami psychologicznymi, z wysokością, ze stanem nieważkości, z opiumowymi środkami przeciwbólowymi, z intoksykacją, np. spowodowaną nadużyciem alkoholu oraz związane z wahaniami ciśnienia wewnątrzczaszkowego, w szczególności wymioty wywołane przez lęki lub promieniowanie albo pooperacyjne nudności i wymioty;

zaburzenia w działaniu pęcherza takie jak zapalenie pęcherza, nadwrażliwość wypieracza pęcherza i nietrzymanie moczu;

choroby zwłóknienia i kolagenu takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna;

zaburzenia w przepływie krwi spowodowane przez rozszerzanie się naczyń oraz choroby związane ze skurczem naczyń takie jak dusznicą, migrena i choroba Reynauds’a;

oraz ból lub nocycepcja, np. przypisywane lub związane z powyższymi stanami, zwłaszcza rozchodzący się ból migrenowy lub bóle takie jak ból głowy, ból zęba, ból związany z nowotworem, ból ktżyża oraz ból powierzchniowy związany z odmrożeniem, oparzeniem, półpaścem lub neuropatią cukrzycową.

Ż tego względu związki takie można łatwo przystosować do stosowania terapeutycznego w leczeniu zaburzeń fizjologicznych związanych z nadmiernym pobudzaniem receptorów tachykininy, zwłaszcza neurokininy-1 oraz jako antagonistów neurokininy-1 w zwalczaniu i/lub leczeniu dowolnego ze wspomnianych stanów klinicznych u ssaków, w tym u ludzi.

Związki według wynalazku mogą być także stosowane w leczeniu kombinacji powyższych stanów, zwłaszcza w zwalczaniu pooperacyjnego bólu oraz pooperacyjnych nudności i wymiotów.

Związki według wynalazku są szczególnie przydatne w leczeniu nudności lub wymiotów, takich jak wymioty ostre, opóźnione, pooperacyjne, późne lub nawrotowe, np. nudności lub wymioty wywołane przez chemioterapię, promieniowanie, operację, migrenę, toksyny takie jak toksyny metaboliczne lub mikrobiologiczne, infekcje wirusowe lub bakteryjne, ciążowe, zaburzenia przedsionkowe, związane z ruchem, pobudzane mechanicznie, związane z zaparciami, ze zmniejszoną ruchliwością żołądka, bólem trzewnym, stresem lub zaburzeniami psychologicznymi, z wysokością, ze stanem nieważkości, z opiumowymi środkami przeciwbólowymi, z intoksykacją, np. spowodowaną nadużyciem alkoholu oraz związane z wahaniami ciśnienia wewnątrzczaszkowego. W szczególności związki te są przydatne w leczeniu wymiotów wywołanych środkami przeciwrakowymi (cytotoksycznymi), takimi jak środki stosowane zazwyczaj w chemioterapii nowotworowej.

182 521

Do takich środków chemioterapeutycznych przykładowo należą środki alkilujące, np. iperyty azotowe, związki etylenoiminy, alkilosulfoniany i inne związki o działaniu alkilującym, takie jak nitrozomoczniki, cisplatyna i .dekarbazyna; środki przeciwmetaboliczne, np. antagoniści kwasu foliowego, puryny i pirymidyny; inhibitory mitotyczne, np. alkaloidy barwnika i pochodne podofilotoksyny; oraz cytotoksyczne antybiotyki.

Konkretne przykłady środków chemioterapeutycznych znaleźć można w publikacji D.J. Stewarta w „Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances”, red. J. Kucharczyk i inni, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991) str. 177-203, zwłaszcza str. 188. Do powszechnie stosowanych środków chemioterapeutycznych należy cisplatyna, dekarbazyna (DTIC), daktynomycyna, mechloretamina (iperyt azotowy), streptozocyna, cyklofosfamid, karmustyna (BCNU), lomustyna (CCNU), doksorubicyna (adriamycyna), daunorubicyna, prokarbazyna, mitomycyna, cytarabina, etopozyd, metotreksan, 5-fluorouracyl, winblastyna, winkrystyna, bleomycyna i chlorambucyl [R.J. Gralla i inni, Cancer Treatment Reports (1984)68(1),163-172].

Związki i kompozycje według wynalazku są również przydatne w leczeniu wymiotów wywołanych przez promieniowanie, w tym przez radioterapię stosowaną np. w leczeniu raka albo w przypadku choroby popromiennej; a także w leczeniu wymiotów i nudności pooperacyjnych.

Związki i kompozycje według wynalazku są również przydatne w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak:

niepokój, psychoza i schizofrenia;

zaburzeń neurozwyrodnieniowych takich jak otępienie starcze typu Alzheimera, choroba Alzheimera i zespół Downa;

chorób układu oddechowego, zwłaszcza związanych z nadmiernymi wydzielinami błony śluzowej, takich jak przewlekła czopująca choroba dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli i płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, mukowiscydoza i astma oraz skurcz oskrzeli;

chorób zapalnych takich jak choroba zapalna jelita grubego, zapalenie stawów i kości oraz reumatoidalne zapalenie stawów;

niekorzystnych reakcji odpornościowych takich jak odrzucanie przeszczepionych tkanek;

zaburzeń żołądkowo-jelitowych (GI) i chorób przewodu GI takich jak zaburzenia związane z neuronalną regulacją wnętrzności, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna i nietrzymanie moczu;

zaburzeń w krążeniu krwi powodowanych przez rozszerzenie naczyń;

oraz bólu lub nocycepcji, np. przypisywanych lub związanych z którymkolwiek z powyższych stanów lub z rozchodzeniem się bólu migrenowego (zarówno profilaktycznie, jak i leczniczo).

Jako środki blokujące kanały wapniowe związki według wynalazku są przydatne w zapobieganiu lub leczeniu stanów klinicznych wynikających z inhibito wania, przenoszenia jonów wapniowych przez błonę plazmatyczną komórek. Należą do nich choroby lub zaburzenia pracy serca i układu naczyniowego, takie jak dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, arytmia serca, przerost serca, skurcz naczyń sercowych, nadciśnienie, skurcz naczyń mózgowych i inne choroby niedokrwieniowe. Ponadto związki te mogą być przydatne w obniżaniu podwyższonego ciśnienia w gałce ocznej, jeśli podaje się je miejscowo do oka z nadciśnieniem, w postaci roztworu w odpowiednim nośniku okulistycznym. Związki te mogą być ponadto przydatne w odwracaniu odporności wielolekowej komórek rakowych, zwiększając w ten sposób skuteczność środków chemioterapeutycznych. Na dodatek związki mogą wykazywać aktywność w blokowaniu kanałów wapniowych w błonach mózgowych owadów, tak że mogą być przydatne jako środki owadobójcze.

Związki według wynalazku są szczególnie przydatne w leczeniu bólu lub nocycepcji i/lub stanów zapalnych i związanych z nimi zaburzeń takich jak neuropatia cukrzycowa lub obwodowa albo neuropatia wywołana przez chemioterapię; newralgii pooperacyjnych i innych; astmy; zapalenia stawów i kości; reumatoidalnego zapalenia stawów; a zwłaszcza migreny. Związki według wynalazku są także szczególnie przydatne w leczeniu chorób charakteryzujących się nadmiernymi wydzielinami błony śluzowej, zwłaszcza mukowiscydozy.

182 521

W leczeniu stanów klinicznych wymienionych powyżej związki według wynalazku stosować można w postaci kompozycji takich jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, czopki do podawania doodbytowego, sterylne roztwory do podawania pozajelitowego lub domięśniowego itp.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosować można w postaci preparatu farmaceutycznego, np. w postaci stałej, półstałej lub ciekłej, który zawiera jeden lub więcej związków według wynalazku jako substancję czynną w mieszaninie z organicznym lub nieorganicznym nośnikiem lub zaróbką odpowiednim do stosowania zewnętrznego, dojelitowego lub pozajelitowego. Substancja czynna może być np. wymieszana ze znanymi nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami tabletek, pastylek, kapsułek, czopków, roztworów, emulsji, zawiesin itp. oraz dowolnej innej postaci nadającej się do stosowania. Do nośników, które można zastosować, należy wodą glukozą laktozą guma arabską żelatyną mannitol, pasta skrobiową trikrzemian magnezu, talk, skrobia kukurydziana, keratyną krzemionka koloidalna, skrobia ziemniaczaną mocznik i inne nośniki nadające się do wytwarzania preparatów w postaci stałej, ciekłej lub półstałej, z dodatkiem środków pomocniczych, stabilizatorów, zagęstników oraz środków barwiących i zapachowych. Kompozycja farmaceutyczna zawiera substancję czynną według wynalazku w ilości wystarczającej do osiągnięcia pożądanego efektu w odniesieniu do przebiegu lub stanu choroby.

Pizy wytwarzaniu kompozycji takich jak tabletki, podstawową substancję czynną miesza się z farmaceutycznym nośnikiem, np. ze zwykłymi składnikami tabletek, takimi jak skrobia kukurydzianą laktozą sacharozą sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, fosforan diwapniowy lub żywice, a także z innymi rozcieńczalnikami farmaceutycznymi, np. z wodą uzyskując stałą wstępną kompozycję w postaci jednorodnej mieszanki związku według wynalazku lub jego nietoksycznej, farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Odnośnie określenią że taka wstępna kompozycja jest jednorodną należy rozumieć, iż substancja czynna jest równomiernie zdyspergowana w kompozycji tak, że kompozycję tą można łatwo podzielić na równie skuteczne jednostkowe formy dawkowania takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Stałą kompozycję wstępną dzieli się następnie na jednostkowe postaci dawkowania typu opisanego powyżej, zawierające od 0,1 do 500 mg substancji czynnej według wynalazku. Tabletki lub kapsułki nowej kompozycji można powlec lub w inny sposób zmodyfikować, tak aby uzyskać postać dawkowania zapewniającą korzystne przedłużone działanie. Tak np. tabletka lub pigułka może zawierać składnik w postaci dawki wewnętrznej i dawki zewnętrznej, przy czym ten ostatni będzie tworzyć osłonkę na pierwszym. Dwa składniki można rozdzielić warstwą rozpuszczającą się w jelitach, której celem jest zapobieganie rozpadowi w żołądku i zapewnienie przejścia składnika wewnętrznego w stanie nienaruszonym do dwunastnicy, albo przedłużenie jego uwalniania. Jako takie warstwy lub powłoki rozpuszczające się w jelitach zastosować można szereg materiałów obejmujących różne polimeryczne kwasy i mieszanki polimerycznych kwasów z materiałami takimi jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy.

Ciekłe postaci, do których wprowadzać można nowe kompozycje według wynalazku, do podawania doustnego lub przez iniekcję, należą roztwory wodne, odpowiednio doprawiane smakowo syropy, zawiesiny w wodzie lub oleju oraz doprawiane smakowo emulsje z olejami jadalnymi takimi jak olej bawełniany, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachidowy, a także eliksiry i inne podobne nośniki farmaceutyczne. Do odpowiednich środków dyspergujących lub zawieszających do wodnych zawiesin należą żywice syntetyczne i naturalne, takie jak tragakant, guma arabską alginian, dekstran, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metylocelulozą poliwinylopirolidon i żelatyna.

Kompozycje do inhalacji lub wdmuchiwania są w postaci roztworów lub zawiesin w farmaceutycznie dopuszczalnym, wodnym lub organicznym rozpuszczalniku lub w ich mieszaninach, albo w postaci proszków. Ciekłe lub stałe kompozycje mogą zawierać odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne dodatki wymienione powyżej. Korzystnie kompozycje podaje się poprzez wdychanie przez usta lub przez nos, aby uzyskać działanie miejscowe lub ustrojowe. Kompozycje, korzystnie w sterylnych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośnikach, mogą być rozpylane za pomocą gazów obojętnych. Rozpylone roztwory można wdychać bezpośrednio z nebulizatorą albo też nebulizator można przytwierdzić do maski na

182 521 twarz, namiotu lub urządzenia do oddychania z okresowym nadciśnieniem. Kompozycje w postaci roztworu, zawiesiny lub proszku podawać można, korzystnie, donosowo lub doustnie, z urządzeń, które dozują preparat w odpowiedni sposób.

Przy leczeniu wspomnianych powyżej stanów klinicznych i chorób, związki według wynalazku można podawać doustnie, miejscowo, pozajelitowo, przez wdychanie aerozolu lub doodbytniczo w postaci dawki jednostkowej zawierającej zwykłe nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, dodatki i zarobki. W użytym znaczeniu określenie stosowanie pozajelitowe obejmuje iniekcję podskórną albo iniekcję lub infuzję dożylną, domięśniową i domostkową.

W przypadku leczenia pewnych stanów pożądane może być stosowanie związku według wynalazku w połączeniu z innym środkiem farmakologicznie czynnym. Tak np. związek według wynalazku można zastosować wraz z innym środkiem terapeutycznym jako kombinowany preparat do podawania równocześnie, odrębnie lub kolejno w łagodzeniu wymiotów. Taki kombinowany preparat może być np. w postaci podwójnego opakowania. Korzystna kombinacja zawiera związek według wynalazku ze środkiem chemioterapeutycznym takim jak środek alkilujący, przeciwmetaboliczny, inhibitor miotyczny lub cytotoksyczny antybiotyk, wspomniany powyżej. Zazwyczaj w kombinacjach takich przydatne będą obecnie dostępne postaci dawkowania znanych środków terapeutycznych.

Podobnie w leczeniu chorób dróg oddechowych takich jak astma, związek według wynalazku podawać można w połączeniu ze środkiem rozszerzającym oskrzela, takim jak antagonista receptora β-adrenergicznego lub antagonista tachykininy działającego na receptory neurokininy-2. Także w leczeniu stanów, które wymagają antagonizmu zarówno neurokininy-1 jak i neurokininy-2, obejmujących zaburzenia związane ze skurczem oskrzeli lub wynaczynieniem plazmy w drogach oddechowych, takich jak astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli, choroba dróg oddechowych lub mukowiscydoza, związek według wynalazku można stosować w połączeniu z antagonistą tachykininy, która działa na receptory neurokininy-2 lub z antagonistą receptora tachykininy, który działa na receptory zarówno neurokininy-1 jak i neurokininy-2. Również w zapobieganiu lub leczeniu wymiotów związek według wynalazku można stosować w połączeniu z innymi środkami przeciwwymiotnymi, zwłaszcza z antagonistami receptora 5HT3, takimi jak ondansetron, granisetron, tropisetron, dekadron i zatisetron. Także w zapobieganiu lub leczeniu migreny związek według wynalazku można stosować w połączeniu z innymi środkami przeciwmigrenowymi takimi jak ergotaminy lub agoniści 5HT], a zwłaszcza sumatryptan. Również w leczeniu objawowej przeczulicy bólowej związek według wynalazku można stosować w połączeniu z antagonistą N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), takim jak dyzocylpina. W zapobieganiu lub leczeniu stanów zapalnych dolnych dróg moczowych, zwłaszcza w zapaleniu pęcherza, związek według wynalazku można stosować w połączeniu ze środkiem przeciwzapalnym takim jak antagonista receptora bradykininy. Związek według wynalazku i inny środek farmaceutycznie czynny można podawać pacjentowi równocześnie, kolejno lub w kombinacji.

Związki według wynalazku można podawać pacjentom (zwierzętom i ludziom) wymagającym leczenia w dawkach zapewniających optymalną skuteczność farmaceutyczną. Zrozumiałe jest, że ilość związku według wynalazku niezbędna do zastosowania w określonej terapii będzie zmieniać się nie tylko w zależności od konkretnych wybranych związków lub kompozycji, ale również od sposobu podawania, charakteru leczonego stanu, wieku i stanu pacjenta, równocześnie prowadzonej terapii lub od tego, czy pacjent znajduje się na specjalnej diecie, a także od innych czynników łatwych do ustalenia dla specjalisty, przy czym odpowiednią dawkę będzie ostatecznie ustalał lekarz prowadzący.

W leczeniu stanów związanych z nadmiarem tachykininy odpowiednia dawka wynosi 0,001-50 mg/kg wagi ciała pacjenta/dzień, przy czym można ją podawać jednorazowo lub w sposób podzielony. Korzystnie dawka wynosi 0,01-25 mg/kg/dzień, a jeszcze korzystniej 0,05-10 mg/kg/dzień. Tak np. w leczeniu stanów związanych z przenoszeniem wrażeń bólowych przez nerwy odpowiedni poziom dawki wynosi 0,001-25 mg/kg/dzień, korzystnie 0,005-10 mg/kg/dzień, a zwłaszcza 0,005-5 mg/kg/dzień. Związki można podawać 1-4 razy dziennie, korzystnie 1 lub 2 razy dziennie. W przypadku leczenia wymiotów przy stosowaniu

182 521 preparatu do iniekcji odpowiedni poziom dawki wynosi 0,001-10 mg/kg/dzień, korzystnie 0,005-5 mg/kg/dzień, a zwłaszcza 0,05-5 mg/kg/dzień. Związki można podawać 1-4 razy dziennie, korzystnie 1 lub 2 razy dziennie.

Szereg sposobów wytwarzania związków według wynalazku ilustrują poniższe schematy i przykłady, gdzie R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹² i R¹³ mają znaczenie podane wyżej.

Skróty użyte na schematach i w przykładach

Odczynniki

Et3N	trietyloamina
Ph3P	trifenylofosfin
TFA	kwas trifluorooctowy
NaOEt	etanolan sodu
DCC	N,N '-dicykloheksylokarbodiimid
DCU	N,N '-dicykloheksylomocznik
CDI	1,1 '-karbonylodiimidazol
MCPBA	kwas m-chloronadbenzoesowy
DBU	1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
Cbz-Cl	chloromrówczan benzylu
ACE-C1	chloromrówczan a-chloroetylu
iPr2NEt lub D1EA	N,N-diizopropyloetyloamina
NHS	N-hydroksysukcynimid
DIBAL	wodorek diizobutyloglinu
Me2SO4	siarczan dimetylu
HOBt	hydrat 1-hydroksybenzotriazolu
EDAC	chlorowodorek 1 -etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu
Rozpuszczalniki
DMF	dimetyloformamid
THF	tetrahydrofuran
ΜΕΘΗ	metanol
ETOH	etanol
AmOH	alkohol n-amylowy
AcOH	kwas octowy
MeCN	acetonitryl
DMSO	dimetylosulfotlenek
Podstawniki
Ph	fenyl
Ar	aryl
Me	metyl
Et	etyl
iPr	izopropyl
Am	n-amyl
Cbz	karbobenzyloksyl (benzyloksykarbonyl)
BOC	tert-butoksykarbonyl
PTC	katalizator przeniesienia międzyfazowego
cat.	katalityczny
FAB-MS	spektroskopia masowa z bombardowaniem szybkimi atomami
rt	temperatura pokojowa

182 521

SCHE^-T 1

iPrOH, Δ

R*-X

K₂CO₃, iPrOH, Δ

H* toluen Δ

182 521

SCHEMAT 2

iPrOH, Δ

FV-X

K₂CO₃, iPrOH. Δ

H⁺ toluen Δ

182 521

182 521

182 521

SCHEMAT 5

chlorek piwaloilu

R₃N,eter, 0°C

O'Li .0 , THF, -78°Cdoo°C

Ph

1)KHMDS, THF,-78°C

2) Ar¹ SO₂N₃, THF, -78°C

3) HOAc

R⁶

Ph

1) LiOH, THF/woda

2) H₂, Pd/C, HOAc/woda

182 521

SCHEMAT 6

1) L-Selectride, -78 °C

Ti=CHR^14M

R⁶

H₂, 57o Rh/AI₂O₃ potem H₂, 10% Pd/C lub

H₂, 10% Pd/C lub ACE-CI, CICH₂CH₂CI, Δ

182 521

SCHEMAT 6 (ciąg dalszy)

R⁶

LG-CH₂R\ DIEA

DMF lub CH₃CN, Δ lub

R^HO, NaBH₃CN, THF, MeOH

R⁶

R¹³ _R12

182 521

SCHEMAT 7

Selektywnie

lub

1) H₂, 10% Pd/C, iPrOH

2) TBS-CI, D1EA, cat. DMAP,

3) PhCH₂Br, DIEA, CH₃CN

4) TBAF, THF, 0 °C

I₂CI₂

Q = R^U-CH=

S = R¹⁴-CH₂Tf₂O --------- ----------fc»4-Me-2,6-di-tBu-pirydyna

CH₂CI₂, -78 °Cdo rt

R¹³SnR3,|ubR^l3B(OH)2

R¹³ZnXlubCO, ROH lub Pd-catJubNi-cat.

s = r^u-ch₂26

182 521

SCHEMAT T (ciąg dalszy)

s = r¹⁴-ch₂-

s = r¹⁴-ch₂182 521

Związki według wynalazku wytwarzać można w sposób - ogólnie przedstawiony na schemacie 1. I tak odpowiednio podstawiony dimetyloacetal aldehydu a-bromofenylooctowego I (otrzymany sposobem Jacobsą Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500) można przekształcić w acetal dibenzylowy Π mieszając I i niewielki nadmiar alkoholu benzylowego w obecności kwaśnego katalizatora z równoczesnym usuwaniem metanolu. W wyniku alkilowania podstawionego aminoalkoholu bromkiem benzylu II otrzymać można N-alkiloaminoalkohol ΙΠ; przy stosowaniu chiralnego aminoalkoholu uzyskać można mieszaninę diastereoizomerów, które można rozdzielić na tym etapie (lub później) standardowymi metodami chromatografii. W wyniku N-alkilowania lub acylowania ΠΙ otrzymać można dialkilo- lub acylo/alkilo-aminoalkohol IV, w którym grupa R¹ może służyć jako grupa chroniąca, albo też może być wykorzystana lub przekształcona w podstawnik w związku docelowym. Cyklizację prowadzącą do podstawionej morfoliny V przeprowadzić można ogrzewając roztwór IV z kwaśnym katalizatorem. Diastereoizomery V, które mogą powstać, rozdzielić można standardowymi metodami chromatograficznymi. Jeśli R¹ stanowi grupę chroniącą można go usunąć znanymi sposobami (Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organie Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Jeżeli przy wytwarzaniu I-V uzyska się enancjomery, można je rozdzielić przez alkilowanie lub acylowanie V (R¹ = H) chiralnym środkiem pomocniczym i rozdzielenie powstałych w ten sposób diastereoizomerów standardowymi metodami chromatograficznymi, po czym usuwa się chiralny środek pomocniczy otrzymując enancjomery V. Diastereoizomery V można rozdzielić na drodze krystalizacji frakcjonowanej z odpowiedniego rozpuszczalnika soli diastereoizomerycznych uzyskanych z V i chiralnego kwasu organicznego.

Związki według wynalazku wytwarzać można również w sposób ogólnie przedstawiony na schemacie 2.1 tak odpowiednio podstawiony dimetyloacetal aldehydu a-bromofenylooctowego (otrzymany sposobem Jacobsą Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500) można przekształcić w acetal przez mieszanie z niewielkim nadmiarem alkoholu w obecności kwaśnego katalizatora z równoczesnym usuwaniem metanolu. W wyniku alkilowania podstawionego aminoalkoholu bromkiem otrzymać można N-alkiloaminoalkohol; przy stosowaniu chiralnego aminoalkoholu uzyskać można mieszaninę diastereoizomerów, które można rozdzielić na tym etapie (lub później) standardowymi metodami chromatografii. W wyniku N-alkilowania lub acylowania otrzymać można dialkilo- lub acylo/alkiloaminoalkohol, w którym grupa R¹ może służyć jako grupa chroniącą albo też może być wykorzystana lub przekształcona w podstawnik w związku docelowym. Cyklizację prowadzącą do podstawionej morfoliny przeprowadzić można ogrzewając roztwór z kwaśnym katalizatorem. Diastereoizomery V, które mogą powstać, rozdzielić można standardowymi metodami chromatograficznymi. Jeśli R¹ stanowi grupę chroniącą można go usunąć znanymi sposobami (Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organie Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).

Jeżeli przy wytwarzaniu takich związków uzyska sie enancjomery, można je rozdzielić przez alkilowanie lub acylowanie produktu końcowego (R = H) chiralnym środkiem pomocniczym i rozdzielenie powstałych w ten sposób diastereoizomerów standardowymi metodami chromatograficznymi, po czym usuwa się chiralny środek pomocniczy otrzymując pożądane enancjomery. Diastereoizomery można rozdzielić także na drodze krystalizacji frakcjonowanej z odpowiedniego rozpuszczalnika soli diastereoizomerycznych uzyskanych ze związku i chiralnego kwasu organicznego.

Jeden ze sposobów wytwarzania enancjomerycznie czystych podstawionych morfolin zilustrowano na schemacie 3. Chroniąc enancjomerycznie czystą fenyloglicynę w postaci pochodnej N-benzylowej i przeprowadzając podwójne alkilowanie pochodną 1,2-dibromoetanu uzyskuje się morfolinon. Redukcja aktywnym odczynnikiem wodorkowym takim jak wodorek diizobutyloglinu, wodorek litowo-glinowy, tri(sec-butylo)borowodorek litu (L-Selectride®) lub innym środkiem redukującym prowadzi przede wszystkim do pochodnych 2,3-transmorfoliny. W wyniku alkilowania alkoholu, usunięcia grupy chroniącej przy azocie (np. przez uwodornienie wobec katalizatora palladowego lub chloromrówczanem 1-chloroetylu (Olofson, J. Org. Chem., 1984, 2081 i 2795) oraz alkilowania azotu (przy czym R'CH2 lub lUCHO =

182 521 odpowiednie definicje R¹, a LG oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu), otrzymuje się związki 2,3-trans.

Jeden ze sposobów wytwarzania enancjomerycznie czystych 2,3-cis morflin przedstawiono na schemacie 4. W pierwszym etapie wytwarza się ester trifluorometanosulfonianowy odpowiedniego alkoholu benzylowego (zwłaszcza alkoholu benzylowego podstawionego grupami odciągającymi elektrony, takimi jak -NO₂, -F, -Cl, -Br, -COR, -CF3 itp.) w obecności niereaktywnej zasady, w obojętnym rozpuszczalniku. Zastosować można także inne grupy ulegające odszczepieniu, takie jak jodek, mesylan, tosylan, p-nitrofenylosulfonian itp. Do odpowiednich zasad należy 2,6-di-tert-butylopirydyna, 2,6-di-tert-butylo-4-metylopirydyna, diizopropyloetyloamina, węglan potasowy, węglan sodowy itp. Do odpowiednich rozpuszczalników należy toluen, heksany, benzen, tetrachlorek węgla, dichlorometan, chloroform, dichloroetan itp. oraz ich mieszaniny. Przesączony roztwór triflanu dodaje się następnie do roztworu półproduktu uzyskanego w wyniku kontaktowania morfolinonu z aktywnym odczynnikiem wodorkowym takim jak wodorek diizobutyloglinu, wodorek litowo-glinowy lub tri(sec-butylo)borowodorek litu (L-Selectride®) w niskiej temperaturze, korzystnie od -78 do -20°C. Po kilku atom wodorach w niskiej temperaturze, obróbce i oczyszczaniu uzyskuje się przede wszystkim 2,3-cis podstawione produkty, które można przekształcić w produkty końcowe w sposób pokazany na schemacie 6.

Enancjomerycznie czyste fenyloglicyny podstawione przy pierścieniu fenylowym wytworzyć można w sposób pokazany na schemacie 5 (D.A. Evans i inni, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4011).

Sposoby wytwarzania środków alkilujących azot R*CH₂X stosowanych w reakcjach przedstawionych na schematach 3 i 4 oparte są na znanych metodach literaturowych (gdy R¹ = 3-(l,2,4-triazolil) lub 5-(l,2,4-triazol-3-on)-yl, a X = Cl, patrz Yanagisawa I,; Hirata Y.; Ishii Y., Journal of Medicinal Chemistry, 27, 849 (1984); gdy R¹ = 4-((2H)-imidazol-2-on)-yl lub 5-(4-etoksykarbonylo)-(2H)-imidazol-2-on)-yl, a X = Br, patrz Ducschinsky R., Dolan L.A., Journal of the American Chemical Society, 70,657 (1948)).

Jeden ze sposobów wytwarzania enancjomerycznie czystych 2,3-cis morfolin podstawionych w pozycji a. eterem C2-benzylowym przedstawiono na schemacie 6. I tak, podstawiony 2-morfolinon (otrzymany w sposób pokazany na schemacie 3) poddaje się reakcji z aktywnym odczynnikiem wodorkowym takim jak wodorek diizobutyloglinu, wodorek litowo-glinowy, tri(sec-butylo)borowodorek litu i do uzyskanego półproduktu dodaje się halogenek lub bezwodnik podstawionego benzoilu albo inny środek przenoszący aktywowaną grupę acylową. Obróbkę wodą prowadzącą do związku 2-benzoiloksylowego pokazano na schemacie 6. Związek ten przekształca się w odpowiedni eter enolu stosując „ilid tytanowy” wytworzony z takich odczynników jak p-chloro-p-metyleno[bis(cyklopentadienylo)tytano]dimetyloglin („odczynnik Tebbe’a”, Tebbe, F.N., Parshall, G.W. Reddy, G.S., Journal of the American Society, 100, 3611 (1978)), dimetylotytanocen (Petasis, N.A., Bzowej, E.I., Journal of the American Chemical Society, 112, 6392, 1990)) lub odczynnik otrzymany w wyniku redukcji 1,1-dibromoalkanów cynkiem i tetrachlorkiem tytanu w obecności Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyloetylenodiaminy (Takai, K. i inni, Journal of Organie Chemistry, 52, 4412 (1987)), gdzie R ⁴CH₂ = Z. Uzyskany eter enolu redukuje się do nasyconego analogu przez uwodornienie w obecności katalizatora opartego na rodzie, takiego jak rod na tlenku glinu lub na węglu; jeśli pożądane jest równoczesne usunięcie, grupy N-benzylowej przy azocie morfoliny, uwodornienie można przeprowadzić w obecności palladu na węglu jako katalizatora. Gdy w reakcji uzyska się diastereoizomery, można je rozdzielić chromatograficznie lub przez rekrystalizację mieszaniny diastereoizomerów. Uzyskane w ten sposób morfoliny przekształca się w produkt końcowy sposobami analogicznymi do przedstawionych na schematach 3 i 4.

Sposoby wprowadzania lub zmieniania podstawników przy C-3 pierścienia fenylowego w morfolinach według wynalazku pokazano na schemacie 7. I tak podstawioną morfolinę można otrzymać sposobami pokazanymi na schematach 3, 4 i 6 z enancjomerycznie czystej benzyloksy-podstawionej aryloglicyny (otrzymanej w sposób przedstawiony w literaturze (np. L-p-benzyloksyfenyloglicynę wytworzyć można w sposób opisany przez Kamiya i innych, Tetrahedron, 35, 323 (1979) lub metodami pokazanymi na schemacie 5). W wyniku

182 S21 selektywnego rozszczepienia eteru benzylowego na drodze hydrogenolizy lub w wyniku nieselektywnej hydrogenolizy, a następnie przeprowadzenia sekwencji syntez pokazanych na schemacie 7, otrzymać można odpowiednio chroniony półprodukt fenolowy. Fenol można przekształcić w odpowiedni triflan arylu (w sposób pokazany lub stosując N-fenylotrifluorometano-sulfonamid zamiast trzeciorzędowej zasady aminowej w chlorku metylenu), po czym triflan przekształca się w pożądaną grupę funkcyjną prowadząc katalizowaną palladem lub niklem reakcję opisaną przez Rittera, Synthesis, 735 (1993) (i podane tam odsyłacze). Produkt końcowy otrzymać można sposobami przedstawionymi na schematach 3 i 4.

Związki według wynalazku o wzorze I uzyskane w reakcjach przedstawionych powyżej wydzielać można i oczyszczać znanymi sposobami, np. przez ekstrakcję, wytrącanie, krystalizację frakcjonowaną, rekrystalizację, chromatografię itp.

Związki według wynalazku mogą tworzyć sole z różnymi kwasami i zasadami nieorganicznymi i organicznymi, przy czym sole te są również objęte zakresem wynalazku. Do przykładowych soli addycyjnych z kwasami należy octan, adypinian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, difosforan, etanosulfonian, fumaran, półsiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetylosulfonian, mleczan, jabłczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, azotan, szczawian, pamian, nadsiarczan, fosforan, pikrynian, piwalonian, propionian, salicylan, stearynian, bursztynian, siarczan, winian, tosylan i undekanian. Do soli zasadowych należą sole amonowe, sole metali alkalicznych, np. sole sodowe, litowe i potasowe, sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapniowe i magnezowe, sole z glinem lub cynkiem, sole z zasadami organicznymi takie jak sole dicykloheksyloaminy, N-metylo-D-glukaminy (megluminy) oraz sole z aminokwasami takimi jak arginina, lizyna itp.

Ponadto grupy zawierające zasadowy azot mogą być czwartorzędowane środkami takimi jak niższe halogenki alkilowe, np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilu, np. dimetylu, dietylu i dibutylu; siarczany diamylu; długołańcuchowe halogenki, np. chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki aryloalkilu takie jak bromek benzylu itp. Korzystne są nietoksyczne, fizjologicznie tolerowane sole, choć inne sole są także przydatne, np. do wydzielania i oczyszczania produktu.

Sole wytwarzać można znanymi sposobami, np. przez reakcję produktu w postaci wolnej zasady z jednym lub więcej równoważnikami odpowiedniego kwasu w rozpuszczalniku lub ośrodku, w którym sól nie rozpuszcza się lub w rozpuszczalniku takim jak woda, który usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem lub przez suszenie sublimacyjne, albo na drodze wymiany anionów występującej soli na inny anion, na odpowiedniej żywicy jonowymiennej.

Jakkolwiek przedstawione schematy reakcji są stosunkowo ogólne, dla specjalistów w dziedzinie syntezy organicznej zrozumiałe jest, że jedna lub więcej z grup funkcyjnych obecnych w danym związku o wzorze I może spowodować, że cząsteczka nie będzie nadawać się do konkretnego sposobu syntezy. W takim przypadku zastosować można sposób wariantowy, zmienić kolejność etapów lub wykorzystać strategię blokowania i odblokowania. We wszystkich przypadkach konkretne warunki reakcji, takie jak odczynniki, rozpuszczalnik, temperatura i czas należy tak dobrać, aby pasowały one do charakteru grup funkcyjnych w cząsteczce.

Poniższe przykłady podano w celu zilustrowania wynalazku.

Przykład 1. N-benzylo-(S)-fenyloglicyna.

Roztwór 1,51 g (10,0 mmola) (S)-fenyloglicyny w 5 ml 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego zadano 1,0 ml (10,0 mmola) benzaldehydu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Roztwór rozcieńczono 5 ml metanolu, schłodzono do 0°C i ostrożnie dodano 200 mg (5,3 mmola) borowodorku sodowego. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 20 ml wody i wyekstrahowano 2 x 25 ml chlorku metylenu. Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 6 i wytrącony osad odsączono, przemyto 50 ml wody, 50 ml mieszaniny 1:1 objęt. metanol/eter etylowy i 50 ml eteru i wysuszono uzyskując 1,83 g (76%) produktu, temperatura topnienia 230-232°C.

182 521

Analiza dla C45H15NO2:

Wyliczono: C 74,66, H6^7, N5,81;

Znaleziono: C 74,17, H6,19, N5,86.

Przykład 2. 3-(S)-fenylo-4-benzylo-2-morfolinon.

Mieszaninę 4,00 g (16,6 mmola) N-benzylo-(S)-fenyloglicyny (z przykładu 1), 5,00 g (36,0 mmola) węglanu potasowego, 10,0 ml 1,2-dibromoetanu i 25 ml N,N-ddimetylofonnamidu mieszano w 100°C przez 20 godzin. Mieszaninę schłodzono i wymieszano z 200 ml eteru etylowego i 100 ml wody. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 3 x 50 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 125 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 9:1 objęt., a następnie 4:1 objęt. heksany/eter etylowy, uzyskując 2,41 g (54%) produktu w postaci substancji stałej, temperatura topnienia 98-100°Ć.

Widmo masowe (FAB): tn/Z 268 (M+H, 100%).

‘HNMR (CDCI3, 200 MHz, ppm): δ 2,54-2,68 (m, 1H), 2,96 (dt, J = 12,8, 2,8, 1H), 3,14 (d, J = 13,3,1H), 3,75 (d, J = 13,3,1H), 4,23 (s, 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 4,53 (dt, J = 3,2, 11,0), 7,20-7,56 (m, 10H).

Analiza dla C17H17NO2:

Wyliczono: C 76,38, H6,41, N5,24;

Znaleziono: C 76,06, H6,40, N5,78.

Przykład 3. 4-(3-(l,2,4-triazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina.

Etap A. N-formylo-2-chloroacetamidrazon.

Roztwór 5 g (66,2 mmola) chloroacetonitrylu w 30 ml suchego metanolu schłodzono do 0°C w atmosferze azotu i zadano 0,1 g (1,8 mmola) metanolami sodowego. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez 30 minut i dodano 0,106 ml (1,8 mmola) kwasu octowego. Do uzyskanej mieszaniny dodano następnie 3,9 g (64,9 mmola) hydrazydu mrówkowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując substancję stałą którą zastosowano w etapie B poniżej.

Etap B. 4-(3-(1,2,4-triazolo)metylo)-2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfolina.

Roztwór 0,295 g (0,73 mmola) 2-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzyloksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (z przykładu 15) w 10 ml suchego DMF zadano 0,302 g (2,18 mmola) bezwodnego węglanu potasowego, a następnie 0,168 g (1,24 mmola) N-formylo-2-chloroacetamidrazonu (z przykładu 16, etap A) i zawiesinę mieszano w 60°C przez 4 godziny. Mieszaninę następnie ogrzano do 120°C na 4,5 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę rozcieńczono 80 ml octanu etylu i warstwę organiczną przemyto 3 x 20 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na 67 g krzemionki z eluowaniem 1,5 litra mieszaniny 100:2 chlorek metylenu:metanol, otrzymując 0,22 g żółtej substancji stałej, którą rekrystalizowano z układu heksany/chlorek metylenu otrzymując 0,213 g (60%) białej krystalicznej substancji stałej, temperatura topnienia 134-135°C.

Widmo masowe (FAB): m/Z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%), 174 (25%).

‘HNMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,67 (td, J = 11,9, 3,4, 1H), 2,90 (br d, J = 11,7, 1H), 3,43 (d, J = 15,2, 1H), 3,66 (app dd, J = 13, 1,9 2H), 3,88 (d, J = 15,1, 1H), 4,17 (td, J = 11,7, 2,3, 1H), 4,42 (d, J = 13,5, 1H), 4,69 (d, J = 2,6, 1H), 4,77 (d, J = 13,5, 1H), 7,30-7,50 (m ,7H), 7,70 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).

Przykład 4. Otrzymywanie (S)-(4-fluorofenylo)glicyny na drodze syntezy chiralnej.

Etap A. 3-(4-fluorofenylo)acetylo-4-(S)-benzylo-2-oksazolidynon.

Do wysuszonej w suszarce 1-litrowej kolby trój szyjnej, wyposażonej w septum, wlot azotu, termometr i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem, załadowano roztwór 5,09 g (33,0 mmola) kwasu 4-fluorofenylooctowego w 100 ml bezwodnego eteru. Roztwór schłodzono do -10°C i zadano 5,60 ml (40,0 mmola) trietyloaminy, a następnie

182 521

4,30 ml (35,0 mmola) chlorku triacetylu. Natychmiast wydzielił się biały osad. Uzyskaną mieszaninę mieszano w -10°C przez 40 minuf po czym schłodzono do -78°C.

Do wysuszonej w suszarce, 250 ml kolby okrągłodennej, wyposażonej w septum i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem, załadowano roztwór 5,31 g (30,0 mmola) 4-(S)-benzylo-2-oksazolidynonu w 40 ml suchego THF. Roztwór mieszano w łaźni z suchego lodu i acetonu przez 10 minut, po czym powoli dodano 18,8 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanach. Po 10 minutach do powyższej mieszaniny w kolbie trójszyjnej dodano ze strzykawki roztwór litowanego oksazolidynonu. Łaźnię chłodzącą usunięto i temperaturę powoli podwyższono do 0°C. Reakcję przerwano dodając 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, przeniesiono do 1-litrowej kolby i usunięto eter oraz THF pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężoną mieszaninę wymieszano z 300 ml chlorku metylenu i 50 ml wody i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 100 ml 2 N kwasu solnego, 300 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 400 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 3:2 objętościowo heksany/eter jako eluenta otrzymano 8,95 g oleju, który powoli zestalił się. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny 10:1 heksany/eter otrzymano 7,89 g (83%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej, temp. topn. 64-66°C.

MS (FAB): m/Z 314 (M⁺+H, 100%), 177 (M-ArCH₂CO+H, 85%).

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,76 (1H, dd, J = 13,2, 9,2), 3,26 (dd, J = 13,2, 3,2), 4,16-4,34 (4H, m), 4,65 (1H, m), 7,02-7,33 (9H, m).

Analiza dla C18H16FNO3:

Wyliczono: C 69,00, H5,15, N4,47, F6,06;

Znaleziono: C 68,86, H5,14, N4,48, F6,08.

Etap B. 3-((S)-azydo-(4-fluorofenylo))acetylo-4-(S)-benzylo-2-oksazolidynon.

Do wysuszonej w suszarce 1-litrowej kolby trójszyjnej, wyposażonej w septum, wlot azotu, termometr i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem, załadowano roztwór 58,0 ml 1 M roztworu bis(trimetylosililo)amidku sodowego w toluenie i 85 ml THF i schłodzono do -78°C. Do wysuszonej w suszarce 250 ml kolby okrągłodennej, wyposażonej w septum i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem, załadowano roztwór 7,20 g (23,0 mmola) 3-(4-fluorofenylo)acetylo-4-(S)-benzylo-2-oksazolidynonu (z przykładu 4, etap A) w 40 ml THF. Roztwór acylo-oksazolidynonu mieszano w łaźni z suchego lodu i acetonu przez 10 minut, a następnie przeniesiono, za pomocą strzykawki, do roztworu bis(trimetylosililo)amidku sodowego z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę wewnętrzną mieszaniny poniżej -70°C. Kolbę z acylooksazolidynonem przemyto 15 ml THF i ciecz z przemycia dodano, za pomocą strzykawki, do mieszaniny reakcyjnej i uzyskaną mieszaninę mieszano w -78°C przez 30 minut. Do wysuszonej w suszarce 250 ml kolby okrągłodennej, wyposażonej w septum i pręcik mieszadła magnetycznego, przedmuchanej azotem, załadowano roztwór 10,89 g (35,0 mmola) azydku 2,4,6-triizopropylofenylosulfonylu w 40 ml THF. Roztwór azydku mieszano w łaźni z suchego lodu i acetonu przez 10 minut, a następnie przeniesiono, za pomocą strzykawki, do mieszaniny reakcyjnej z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę wewnętrzną mieszaniny poniżej -70°C. Po 2 minutach reakcję przerwano dodając 6,0 ml lodowatego kwasu octowego, łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 300 ml octanu etylu i 300 ml nasyconego w 50% wodnego wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 500 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 2:1 objęt., następnie 1:1 objętościowo heksany/chlorek metylenu jako eluenta otrzymano 5,45 g (67%) tytułowego związku w postaci oleju.

Widmo IR (sam związek, cm^-1): 2104, 1781,1702.

^lH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 2,86 (1H, dd, J = 13,2, 9,6), 3,40 (1H, dd, J = 13,2, 3,2), 4,09-4,19 (2H, m), 4,62-4,68 (1H, m), 6,14 (1H, s), 7,07-7,47 (9H, m).

182 521

Analiza dla C[8Hi5FN4O₃:

Wyliczono: C 61,01, H4,27, N 15,81, F 5,36;

Znaleziono: C 60,99, H44$, N 15,80, F 5,34.

Etap C. Kwas (S)-Azydo-(4-fluorofenylo)octowy.

Roztwór 5,40 g (15,2 mmola) 3-(S)-azydo-(4-fluorofenylo)acetylo-4-(S)-benzylo-2oksazolidynonu (z przykładu 4, etap B) w 200 ml mieszaniny 3:1 objętościowo THF/woda mieszano w łaźni z lodem przez 10 minut. Dodano 1,28 g (30,4 mmola) monohydratu wodorotlenku litu w jednej porcji i uzyskaną mieszaninę mieszano na zimno przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 100 ml chlorku metylenu i 100 ml 25% nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną przemyto 2 x 100 ml chlorku metylenu i zakwaszono do pH 2 2 N kwasem solnym. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano 2 x 100 ml octanem etylu; ekstrakty połączono, przemyto 50 ml nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,30 g (77%) tytułowego związku w postaci oleju, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Widmo IR (sam związek, cm' ): 2111,1724.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 5,06 (1H, s), 7,08-7,45 (4H, m), 8,75 (1H, br s).

Etap D. (S)-(4-Fłuorofenylo)glicyna.

Mieszaninę 2,30 g (11,8 mmola) kwasu (S)-azydo-(4-fluorofenylo)octowego (z przykładu 4, etap C), 250 mg 10% palladu na węglu jako katalizatora i 160 ml 3:1 objętościowo mieszaniny woda/kwas octowy mieszano w atmosferze wodoru przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i kolbę oraz placek filtracyjny dokładnie przemyto ~1 litrem mieszaniny 3:1 objętościowo woda/kwas octowy. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 50 ml. Dodano 300 ml toluenu i mieszaninę zatężono, otrzymując substancję stałą. Substancję stałą zawieszono w mieszaninie 1:1 objętościowo metanol/eter, przesączono i wysuszono, otrzymując 1,99 g (100%) tytułowego związku.

‘H NMR (400 MHz, D₂O + NaOD): δ 3,97 (1H, s), 6,77 (2H, app t, J = 8,8), 7,01 (2H, app t, J = 5,6).

Przez rozdział:

Etap A'. Chlorek (4-fluorofenylo)acetylu.

Roztwór 150 g (0,974 mola) · kwasu 4-(fluorofenylo)octowego i 1 ml (N,N-dimetyloformamidu w 500 ml toluenu w 40°C zadano 20 ml chlorku tionylu i ogrzano do 40°C. Wkroplono dodatkowo 61,2 ml chlorku tionylu w ciągu 1,5 godziny. Po wkropleniu roztwór ogrzewano w 50°C przez 1 godzinę, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość w postaci oleju przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (1,5 mm Hg) otrzymując 150,4 g (89,5%) tytułowego związku, temperatura wrzenia = 68-70°C.

Etap B'. 2-bromo-3-(4-fluorofenylo)octan metylu.

Mieszaninę 150,4 g (0,872 mola) chlorku (4-fluorofenylo)acetylu (z przykładu 4, etap A') i 174,5 g (1,09 mola) । bromku naświetlano w 40-50°C lampą kwarcową przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wkroplono do 400 ml metanolu i roztwór mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość w postaci oleju przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (1,5 mm Hg), otrzymując 198,5 g (92%) tytułowego związku, temperatura wrzenia = 106-110°C.

Etap C'. (±)-(4-fluorofenylo)glicynian metylu.

Roztwór 24,7 g (0,1 mola) 2-bromo-2-(4-fluorofenylo)octanu metylu (z przykładu 4, etap B') i 2,28 g (0,01 mola) chlorku benzylotrietyloamoniowego w 25 ml metanolu zadano 6,8 g (0,105 mola) azydku sodowego i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono; przesącz rozcieńczono 50 ml metanolu i uwodorniano w obecności 0,5 g 10% Pd/C pod ciśnieniem 344,7 Pa (50 funtów/cal²) przez 1 godzinę. Roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z 10% wodnym roztworem węglanu sodowego i octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 9,8 g tytułowego związku w postaci oleju.

182 521

Etap D'. (S)-(4-fluorofenylo)glicynian metylu.

Roztwór 58,4 g (±)-4-(fluorofenylo)glicynianu metylu (z przykładu 4, etap C') w 110 ml mieszaniny 7:1 objętościowo etanol/woda zmieszano z roztworem 28,6 g (0,0799 mola) kwasu O,O'-(+)-dibenzoilowinowego ((+)-DBT) (28,6 g, 0,0799 mola) w 110 ml mieszaniny 7:1 objętościowo etanol:woda i uzyskany roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu (220 ml) po zakończeniu krystalizacji i uzyskaną mieszaninę schłodzono do -20°C i przesączono, otrzymując 32,4 g soli (+)-DBT (S)-(4-fluorofenylo)glicynianu metylu (ee = 93,2%). Ług macierzysty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wolną zasadę wydzielono w wyniku zmieszania z octanem etylu i wodnym roztworem węglanu sodowego. Roztwór uzyskanej wolnej zasady w 110 ml mieszaniny 7:1 objętościowo etanol/woda zmieszano z roztworem 28,6 g (0,0799 mola) kwasu O,O'-(-)-dibenzoilowinowego ((-)-DBT) (28,6 g, 0,0799 mola) w 110 ml mieszaniny 7:1 objętościowo etanol:woda i uzyskany roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu (220 ml) po zakończeniu krystalizacji i uzyskaną mieszaninę schłodzono do -20°C i przesączono, otrzymując 47,0 g soli (-)DBT (R)-(4-fluorofenylo)glicynianu metylu (ee = 75,8%). W wyniku zwrócenia ługów macierzystych i dodania (+)-DBT otrzymano drugi rzut 7,4 g soli (+)-DBT (S)-(4-fluorofenylo)glicynianu (ee = 96,4%). Dwa rzuty (S)-aminoestru (39,8 g) połączono w 200 ml mieszaniny 7:1 objętościowo etanol/woda, ogrzewano przez 30 minut i schłodzono do temperatury pokojowej. Po dodaniu octanu etylu, schłodzeniu i przesączeniu otrzymano 31,7 g soli (+)-DBT (S)-(4-fluorofenylo)glicynianu (ee > 98%). Nadmiar enancjomeryczny oznaczono metodą chiralnej HPLC (Crownpak CR(+) 5% MeOH w aq. HCIO4, pH 2,1,5 ml/min 40°C 200 nm).

Mieszaninę 17,5 g soli (S)-(4-fluorofenylo)glicynianu i (+)-DBT i 32 ml 5,5 N HC1 (32 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 40 ml wody. Roztwór wodny przemyto (3 x 30 ml octanu etylu) i warstwy rozdzielono. pH warstwy wodnej doprowadzono do 7 z zastosowaniem wodorotlenku amonowego i wytrąconą substancję stałą przesączono, otrzymując 7,4 g tytułowego związku (ee = 98,8%).

Przykład 5. 3-(S)-(4-Fluorofenylo)-4-benzylo-2-morfolinon.

Etap A. N-Benzylo-(S)-(4-fluorofenylo)glicyna.

Roztwór 1,87 g (11,05 mmola) (S)-(4-fluorofenylo)glicyny (z przykładu 4) i 1,12 ml (11,1 mmola) benzaldehydu w 11,1 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 11 ml metanolu w 0°C zadano 165 mg (4,4 mmola) borowodorku sodowego. Łaźnię chłodzącą usunięto i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano drugie porcje benzaldehydu (1,12 ml (11,1 mmola)) i borowodorku sodowego (165 mg (4,4 mmola) do mieszaniny reakcyjnej i mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z 100 ml eteru i 50 ml wody, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę wodną oddzielono i przesączono w celu usunięcia niewielkiej ilości nierozpuszczalnego materiału. Przesącz zakwaszono do pH 5 2 N kwasem solnym i wytrąconą substancję stałą, przemyto dokładnie wodą, a następnie eterem i wysuszono, otrzymując 1,95 g tytułowego związku.

’H NMR (400 MHz, D₂O + NaOD): δ 3,33 (2H, AB q, J = 8,4), 3,85 (1H, s), 6,79-7,16 (4H, m).

Etap B. 3-(S)-(4-Fluorofenylo)-4-benzylo-2-morfolinon.

Mieszaninę 1,95 g (7,5 mmola) N-benzylo-(S)-(4-fluorofenylo)glicyny, 3,90 ml (22,5 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy, 6,50 ml (75,0 mmola) 1,2-dibromoetanu i 40 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu mieszano w 100°C przez 20 godzin (w czasie ogrzewania całość składników stałych rozpuściła się). Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z 250 ml eteru i 100 ml 0,5 N roztworu wodorosiarczanu potasowego i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, 3 x 150 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 125 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 3:1 objętościowo heksany/eter jako eluentu otrzymano 1,58 g (74%) tytułowego związku w postaci oleju.

182 521 ^JH NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2,65 (1H, dt, J = 3,2, 12,8), 3,00 (1H, dt, J = 12,8, 2,8), 3,16 (1H, d, J = 13,6), 3,76 (1H, d, J = 13,6), 4,24 (1H, s), 4,37 (1H, dt, J = 13,2, 3,2), 4,54 (1H, dt, J = 2,8, 13,2), 7,07-7,56 (9H, m).

Przykład 6. 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-fenylo-4-benzylomorfolina.

Roztwór 2,67 g (10,0 mmola) 3-(S)-fenylo-4-benzylo-2-morfolinonu (z przykładu 2) w 40 ml suchego THF schłodzono do -78°C. Zimny roztwór zadano 12,5 ml 1,0 M roztworu L-Selectride® w THF, utrzymując temperaturę wewnętrzną mieszaniny reakcyjnej poniżej -70°C. Uzyskany roztwór mieszano na zimno przez 45 minut i do mieszaniny dodano 3,60 ml (20,0 mmola) chlorku (3,5-bis(trifluorometylo)benzoilu. Uzyskaną żółtą mieszaninę mieszano na zimno przez 30 minut i reakcję przerwano dodając 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę wymieszano z 300 ml eteru i 50 ml wody, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym. Warstwę wodną wyekstrahowano 300 ml eteru; ekstrakt wysuszono i połączono z wyjściową warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 150 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 37:3 objętościowo heksany/eter jako eluentu otrzymano 4,06 g (80%) tytułowego związku w postaci substancji stałej.

’H NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 2,50 (1H, dt, J = 3,4, 12,0), 2,97 (1H, app d, J = 12,0), 2,99 (1H, d, J = 13,6), 3,72-3,79 (1H, m), 3,82 (1H, d, J = 2,6), 4,00 (1H, d, J = 13,6), 4,20 (dt, J = 2,4, 11,6), 6,22 (1H, d, J = 2,6), 7,22-7,37 (7H, m), 7,57 (2H, app d, J = 6,8), 8,07 (1H, s), 8,47 (2H, s).

Analiza dla Cjć^iFgNCh:

Wyliczono: C 61,29, H4,16, N2,75, F 22,38;

Znaleziono: C 61,18, H4,14, N2,70, F 22,30.

Przykład 7. 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-fenylo-4benzylomorfolina.

Etap A. Dimetylotytanocen.

Roztwór 2,49 g (10,0 mmola) dichlorku tytanocenu w 50 ml eteru w ciemności w 0°C zadano 17,5 ml 1,4 M roztworu metylolitu w eterze, utrzymując temperaturę wewnętrzną mieszaniny reakcyjnej poniżej -5°C. Uzyskaną żółto/pomarańczową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i reakcję przerwano, powoli dodając 25 g lodu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml eteru i 25 ml wody, po czym warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,03 g (98%) tytułowego związku, wrażliwej na światło substancji stałej. Dimetylotytanocen można przechowywać w roztworze toluenowym w 0°C przez co najmniej 2 tygodnie bez wyraźnych oznak rozkładu chemicznego.

'H NMR (200 MHz, CDC1₃,): δ 0,15 (6H, s), 6,06 (10H, s).

Etap B. 2-(R)-(l -(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-fenylo-4-benzylomorfolina.

Roztwór 2,50 g (4,9 mmola) 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-fenylo4-benzylomorfoliny (z przykładu 6) i 2,50 g (12,0 mmola) dimetylotytanocenu (z przykładu 7, Etap A) w 35 ml mieszaniny 1:1 objętościowo THF/toluen mieszano w łaźni olejowej w80°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 150 g żelu krzemionkowego z zastosowaniem mieszaniny 3:1 objętościowo heksany/chlorek metylenu jako eluentu otrzymano 1,71 g (69%) tytułowego związku w postaci substancji stałej.

Widmo masowe (FAB): m/Z 509 (M+H, 25%).

‘H NMR (400 MHz, CDC1₃,): δ 2,42 (1H, dt, J = 3,6, 12,0), 2,89 (app d, J = 11,6), 2,92 (d, J = 13,6), 3,61-3,66 (1H, m), 3,73 (1H, d, J = 2,8), 4,00 (1H, d, J = 13,6), 4,09 (1H, dt, J = 2,4,11,6), 4,75 (1H, d, J = 2,8), 4,79 (1H, d, J = 2,8), 5,36 (1H, d, J = 2,4), 7,23-7,41 (7H, m), 7,63 (app d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,79 (1H, s), 7,91 (2H, s).

182 521

Analiza dla C27H23F6NO2:

Wyliczono: C 63,90, H4,57, N2,76, F 22,46;

Znaleziono: C 63,71, H4,53, N2,68, F 22,66.

Przykład 8. 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomor-. folina i 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-fenylomorfolina.

Mieszaninę 1,50 g (2,9 mmola) 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3(S)-fenylo-4-benzylomorfoliny (z przykładu 7) i 750 mg 10% palladu na węglu jako katalizatora w 25 ml mieszaniny 3:2 objęt. izopropanol/octan etylu mieszano w atmosferze wodoru przez 48 godzin. Katalizator odsączono na wkładzie z Celitu; kolbę i wkład filtracyjny przemyto 500 ml octanu etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 60 g żelu krzemionkowego stosując mieszaninę 2:1 objęt. heksany/eter, a następnie 2:1 objęt. heksany/eter otrzymano 106 mg 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny i 899 mg 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(Ś)-fenylomorfoliny, obydwa produkty w postaci olejów (84% całkowita wydajność).

Dla 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny:

Widmo masowe (CI): m/Z 420 (M+, 20%), 178 (100%).

’H NMR (CDCI3,400 MHz, ppm): δ 1,46 (d, J = 6,8), 1,92 (br, s, 1H), 3,13 (dd, J = 3,0, 12,6, 1H), 3,24 (dt, J = 3,6, 12,6, 1H), 3,62 (dd, J = 3,6, 11,2), 4,04 (d, J = 2,4, 1H), 4,14 (dt, J = 3,0,11,2,1H), 4,48 (d, J = 2,4,1H), 4,90 (q, J = 6,8, 1H), 7,21-7,32 (m, 7H), 7,64 (s, 1H).

Analiza dla C20H19F6NO2:

Wyliczono: C 57,28, H4,57, N3,34, F 27,18;

Znaleziono: C 57,41, H4,61, N3,29, F 27,23.

Przykład 9. 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Etap A. N-metylokarboksy-2-chloroacetamidrazon.

Roztwór 5,0 g (66,2 mmola) chloroacetonitrylu w 35 ml suchego metanolu schłodzono do 0°C i zadano 0,105 g (1,9 mmola) metanolami sodowego. Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie do mieszaniny dodano 0,110 ml (1,9 mmola) kwasu octowego, a potem 5,8 g (64,9 mmola) hydrazynokarboksylanu metylu. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej, zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, umieszczono na noc w linii pod wysoką próżnią, otrzymując 10,5 g (98%) żółtego proszku, którego część zastosowano w etapie C, poniżej.

Etap B. 2-(R)-(l -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(2-(N-metylokarboksyacetamidrazono)morfolina.

Roztwór 945 mg (2,3 mmola) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3(S)-fenylomorfoliny (z przykładu 8), 447 mg (2,7 mmola) N-metylokarboksy-2-chloroacetamidrazonu (z przykładu 9, etap A) i 0,78 ml (4,5 mmola) N,N-diizopropyloetyloaminy w 17 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 50 ml chlorku metylenu i 25 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 50 g żelu krzemionkowego, stosując mieszaninę 50:1:0,1 chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonowy jako eluent, otrzymano 1,12 g (90%) tytułowego związku w postaci pianki.

Etap C. 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1,2,4-triazolo)metylomorfblina.

Roztwór 1,01 g (1,8 mmola) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)fenylo-4-(2-(N-metylokarboksyacetamidrazono)morfoliny (z przykładu 9, etap B) w 15 ml ksylenów ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 50 g żelu krzemionkowego stosując mieszaninę 50:1:0,1 chlorek metylenu/metanol/wodorotlenek amonowy jako eluent, otrzymano 781 mg (76%) tytułowego związku w postaci substancji stałej.

Widmo masowe (FAB): m/Z 517 (M+H, 18%), 178 (100%).

182 521 *H NMR (CDC1₃, 400 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J = 6,8), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,55 (dt, J = 3,6,12,0,1H), 2,91 (d, J = 10,8, 1H), 2,95 (d, J = 14,8, 1H), 3,49 (d, J = 2,4, 1H), 3,65 (d, J = 14,8, 1H), 3,69 (d, J = 10,8,1H), 4,29 (dt, J = 2,4, 10,0), 4,38 (d, J = 2,8, 1H), 4,88 (q, J = 6,8, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 10,16 (br s, 1H).

Analiza dla C23H22F6N4O3:

Wyliczono: C 53,49, H4,06, N 10,85, F 22,07;

Znaleziono: C 53,64, H4,33, N 10,81, F 22,27.

Przykład 10.2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4(3 -(5 -okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 32% wydajnością z 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (z przykładu 8) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9.

Widmo masowe (FAB): m/Z 517 (M+H, 100%), 259 (50%).

*H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,09 (d, J = 6,3, 3H), 2,47-2,53 (m, 1H), 2,83 (app d, J = 11,6, 1H), 2,95 (d, J = 14,0, 1H), 3,51-3,65 (m, 3H), 4,01 (app ζ J = 11,6, 1H), 4,60 (q, J = 6,4, 1H), 4,84 (d, J = 2,4, 1H), 7,33-7,51 (m, 5H), 7,74 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 9,51 (br s, 1H), 10,00 (brs, 1H).

Przykład 11. 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4benzylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 83% wydajnością z 3-(R)-(4-fluorofenylo)-4-benzylo-2morfolinonu (z przykładu 5) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6.

Widmo masowe (FAB): m/Z 528 (M+H, 25%), 270 (100%).

^rH NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, J = 3,2, 12,0,1H), 2,96 (app d, J = 12,0, 1H), 2,98 (d, J = 13,6, 1H), 3,74-3,78 (m, 1H), 3,81 (d, J = 2,8, 1H), 3,94 (d, J = 13,6, 1H), 4,19 (dt, J = 2,0, 12,0), 6,20 d, J = 2,8,1H), 6,99 (t, J = 8,4,2H), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,52-7,56 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).

Przykład 12.2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-(4fluorofenylo)-4-benzylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 60% wydajnością z 2-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfoliny (przykład 11), w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7.

Widmo masowe (FAB): m/Z 526 (M+H, 75%), 270 (100%).

‘H NMR (CDCI3,400 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, J = 3,6, 12,0), 2,90 (app d, J = 12,0, 1H), 2,91 (d, J = 13,6, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,72 (d, J = 2,6), 3,94 (d, J = 13,6, 1H), 4,09 (dt, J = 2,4, 12,0,1H), 4,75 d, J = 3,2,1H), 4,82 (d, J = 3,2,1H), 3,52 (d, J = 2,6, 1H), 7,09 (t, J = 8,8, 2H), 7,24-7,33 (m, 5H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 2H).

Przykład 13.2-(R)-(l -(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina i 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina.

Mieszaninę 1,83 g (3,5 mmola) 2-(R)-(l-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfoliny (z przykładu 12) i 800 g 5% rodu na tlenku glinu jako katalizatora w 40 ml absolutnego etanolu mieszano w atmosferze wodoru przez 24 godziny. Katalizator odsączono na wkładzie z Celitu; kolbę i wkład przemyto 200 ml octanu etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość umieszczono pod wysoką próżnią (1 mm Hg, temperatura pokojowa) do wyschnięcia.

Pozostałość rozpuszczono w 40 ml izopropanolu; dodano 800 mg 10% palladu na węglu jako katalizatora i uzyskaną mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przez 24 godziny. Katalizator odsączono na wkładzie z Celitu; kolbę i wkład przemyto 200 ml octanu etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii rzutowej na 50 g żelu krzemionkowego stosując mieszaninę 2:1 objęt. heksany/eter, a następnie 3:2 objęt. eter/heksany jako eluent otrzymano 283 mg 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4fluorofenylo)morfbliny i 763 mg 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4fluorofenylo)morfoliny, obie w postaci olejów (wydajność całkowita 68%).

182 521

Dla2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny: Widmo masowe (FAB): m/Z 438 (M+H, 65%), 180 (100%).

‘H NMR (CDC1₃,400 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J = 6,8, 3H), 1,87 (br s, 1H), 3,03 (dd, J = 2,8, 12,8), 3,17 (dt, J = 4,0, 12,4, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,80 (dt, J = 3,2, 11,6), 4,10 (d, J = 2,2, 1H), 4,70 (q, J = 6,8, 1H), 4,87 (d, J = 2,2, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,66 (s, 1H).

Dla 2-(R)-(l-(R>(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny:

Widmo masowe (FAB): m/Z 438 (M+H, 65%), 180 (100%).

‘H NMR (CDCI3,400 MHz, ppm): δ 1,16 (d, J = 6,8), 1,80 (br s, 1H), 3,13 (dd, J = 3,2, 12,4), 3,23 (dt, J = 3,6, 12,4), 3,63 (dd, J = 2,4, 11,2), 4,01 (d, J = 2,4, 1H), 4,13 (dt, J = 3,2, 12,0), 4,42 (d, J = 2,4, 1H), 4,19 (q, J = 6,8, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 4H), 7,73 (s, 1H).

Przykład 14. 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3 -(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 79% wydajnością z 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylomorfoliny (z przykładu 13) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9.

Widmo masowe (FAB): m/Z 535 (M+H, 100%), 277 (60%).

‘HNMR (CDCI3 + CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 1,48 (d, J = 6,8, 3H), 2,52 (app t, J = 10,4, 1H), 2,85-2,88 (m, 2H), 3,47 (d, J = 2,8, 1H), 3,63 (d, J = 14,4, 1H), 3,70 (dd, J = 2,0, 11,6, 1H), 4,24 (app t, J = 10,8, 1H), 4,35 (d, J = 2,8, 1H), 4,91 (q, J = 6,8, 1H), 7,07 (app t, J = 8,4,2H), 7,15 (s, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,65 (s, 1H).

Analiza dla C23H21F7N4O3:

Wyliczono: C 51,69, H3,96, N 10,48, F 24,88;

Znaleziono: C 51,74, H4,04, N 10,50, F 24,59.

Przykład 15. 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 60% wydajnością z 2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny (z przykładu 13) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9.

Widmo masowe (FAB): m/Z 535 (M+H, 50%), 293 (100%).

NMR (CDCI3 + CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 1,11 (d, J = 6,4, 3H), 2,49 (dt, J = 2,4, 11,2), 2,83 (app d, J = 11,2 1H), 2,95 (d, J = 14,4,1H), 2,48-2,58 (m, 3H), 3,99 (app t, J = 9,6, 1H), 4,61 (q, J = 6,4,1H), 4,81 (d, J = 2,4, 1H), 7,09 (t, J = 8,8, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,75 (app s, 3H), 10,40 (br s, 1H), 11,00 (br s, 1H).

Przykład 16. 2-(R)-(l-(R)-(3-(trifIuorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Etap A. 2-(R)-(l -(R)-(3-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 25% wydajnością z 3-(S)-fenylo-4-benzylo-2-morfolinonu (z przykładu 2) w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 6-8.

‘HNMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,39 (d, J = 6,6, 3H), 1,93 (br s, 1H), 3,10 (dd, J = 3,0,12,7,1H), 3,20 (dt, J = 3,6,12,4,1H), 3,58 (ddd, J = 1,1,3,8,11,2,1H), 4,00 (d, J = 2,4,1H), 4,12 (dζ J = 3,0,11,2,1H), 4,44 (d, J = 2,4, 1H), 4,79 (q, J = 6,6,1H), 6,72 (d, J = 7,7,1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (t, J = 7,7,1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 3H), 7,34 (d, J= 7,7,1H).

Analiza dla C19H19F3N1O2:

Wyliczono: C 65,14, H5,47, N4,00, F 16,27;

Znaleziono: C 64,89, H5,73, N3,83, F 15,95.

Etap B. 2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 90% wydajnością z 2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (z przykładu 16, etap A) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9.

‘H NMR (CDCI3,400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, J = 6,3, 3H), 2,53 (br t, J = 11,2, 1H), 2,86 (app d, J = 12,2, 1H), 2,94 (d, J = 14,3, 1H), 3,44 (br s, 1H), 3,63 (br d, J = 14, 2H), 4,27 (app

182 521 t, J = 11,5, 1H), 4,34 (d, J = 2,1, 1H), 4,76 (q, J = 6,7, 1H), 6,63 (d, J = 7,7, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (t, J = 7,6, 1H), 7,25-7,45 (m, 6H), 9,63 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1H).

Analiza dla C22H22F3N4O3:

Wyliczono: C 59,06, H4,96, N 12,52, F 12,74;

Znaleziono: C 58,84, H5,17, N 12,37, F 12,50.

Przykład 17. 2-(R)-(l-(R)-(3-(Fluoro)-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Etap A. 2-(R)-(l -(R)-(3-(Fluoro)-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-morfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 44% wydajnością z 3-(S)-fenylo-4-benzylo-2-morfolinonu (z przykładu 2) w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 6-8.

’H NMR (CDCI3,400 MHz, ppm): δ 1,38 (d, J = 6,6, 3H), 1,90 (br s, 1H), 3,17 (dd, J = 3,0, 12,7,1H), 3,18 (dt, J = 3,6,12,7, 1H), 3,58 (ddd, J = 1,1, 3,8, 11,2, 1H), 4,02 (d, J = 2,3, 1H), 4,11 (dt, J = 3,0, 11,2, 1H), 4,44 (d, J = 2,3, 1H), 4,78 (q, J = 6,6, 1H), 6,29 (d, J = 9,2, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4,1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,26-7,3 (m, 3H).

Analiza dla C19H18F4N1O2:

Wyliczono: C 61,95, H4,93, N3,80, F 20,63;

Znaleziono: C 61,78, H 5,14, N3,71, F 20,35.

Etap B. 2-(R)-(l-(R)-(3-(Fluoro)-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 77% wydajnością z 2-(R)-(l-(R)-(3-(fluoro)-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylomorfoliny (z przykładu 17, etap A) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9.

*H NMR (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, J = 6,3, 3H), 2,54 (br t, J = 1,1, 1H), 2,87 (app d, J = 12,1H), 2,94 (app d, J = 14,1H), 3,47 (br s, 1H), 3,63 (br t, J = 14, 2H), 4,25 (app t, J = 11, 1H), 4,35 (d, J = 1,5, 1H), 4,75 (q, J = 6,3, 1H), 6,62 (d, J = 6,7, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,4,1H), 7,24 (d, J = 3,9,1H), 7,35 (br s, 4H), 9,61 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H).

Analiza dla C22H21F4N4O3:

Wyliczono: C 56,77, H4,55, N 12,04, F 16,33;

Znaleziono: C 56,57, H4,65, NI 1,94, F 16,13.

Przykład 18.2-(S)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)benzoiloksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo4-benzylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 57% wydajnością z 3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-benzylo-2morfolinonu (z przykładu 5) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6.

Widmo masowe (CI): m/Z 478 (M+H, 100%).

'HNMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, J = 3,3, 12,0,1H), 2,96 (d, J = 12,0, 1H), 2,98 (d, J = 13,6, 1H), 3,75 (dd, J = 1,7, 11,5, 1H), 3,80 (d, J = 13,6, 1H), 3,75 (dd, J = 1,7, 11,5,1H), 3,80 (d, J = 2,5,1H), 3,92 (d, J = 13,6,1H), 4,19 (dt, J = 2,1,12,0, 1H), 6,20 (d, J = 2,5, 1H), 6,99 (t, J = 8,7,2H), 7,2-7,37 (m, 5H), 7,51-7,55 (m, 3H), 7,89 (d, J = 8,4, 1H), 8,09 (s, 1H).

Przykład 19.2-(S)-(l-(3-Fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 85% wydajnością z 2-(S)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)benzoiIoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfbliny (z przykładu 18) zgodnie z procedurą przedstawioną w przykładzie 7.

(CI): m/Z 476 (M+H, 100%).

Ή NMR (360 MHz, CDCI3): δ 2,42 (1H, dt, J = 3,6, 12,0), 2,90 (1H, d, J = 12,0), 2,91 (1H, d, J = 13,6), 3,60-3,62 (1H, m), 3,72 (1H, d, J = 2,6), 3,92 (1H, d, J = 13,6), 4,09 (1H, dt, J = 2,4,12,0), 4,67 (1H, d, J = 2,9), 4,76 (1H, d, J = 2,9), 5,28 (1H, d, J = 2,6), 7,07 (2H, t, J = 8,7), 7,2-7,37 (7H, m), 7,53 (1H, s,), 7,57-7,61 (2H, m).

Przykład 20. 2-(S)-(l-(S)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina i 2-(S)-(l -(R)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina.

182 521

Tytułowe związki otrzymano z 2-(S)-(l-(3-fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etenyloksy)3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfoliny (z przykładu 19) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 13, ale stosując jako katalizator 10% pallad na węglu drzewnym.

Dla 2-(S)-( 1 -(S)-(3-Fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny:

Widmo masowe (CI): m/Z 388 (M+H, 100%).

'HNMR (CDCI₃, 360 MHz, ppm): δ 1,12 (d, J = 6,5, 1H), 1,83 (s, 1H), 3,02 (d, J = 10,1,1H), 3,16 (dt, J = 3,6,12,5,1H), 3,43 (dd, J = 2,7,11,4, 1H), 3,81 (dt, J = 2,9, 11,7, 1H), 4,09 (d, J = 2,1,1H), 4,62 (q, J = 6,5, 1H), 4,84 (d, J = 2,1,1H), 7,05 (t, J = 8,8,2H), 7,2 (d, J = 8,8,2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 5,5, 8,5,2H).

Dla 2-(S)-( 1 -(R)-(3 -Fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny:

Widmo masowe (CI): m/Z 387 (M+, 100%).

'HNMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 1,42 (d, J = 6,6, 3H), 1,91 (s, 1H), 3,11 (dd, J = 3,2, 12,4, 1H), 3,22 (dt, J = 3,6, 12,4, 1H), 3,85-3,62 (m, 1H), 4,01 (d, J = 2,3, 1H), 4,11 (dt, J = 3,2, 12,0, 1H), 4,41 (d, J = 2,3, 1H), 4,80 (q, J = 6,6, 1H), 6,41 (d, J = 9,2, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,02 (t, J = 8,7,2H), 7,08 (d, J = 9Λ 2H), 7,21-7,26 (m, 2H).

Przykład 21. 2-(S)-( 1 -(R)-(3-(Fluoro-5-(trifluorometylo)fenyIo)etoksy)-3-(S)-(4fluorofenylo)-4-(3 -(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 2-(S)-(l-(R)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny (z przykładu 20) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9; temperatura topnienia 209-211°C.

[α]ο = +65,1° (c 1,0 metanol).

Ή NMR (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 1,32 (d, J = 6,4, 1H), 2,38 (t, J = 11,9, 1H), 2,76 (d, J = 13,9, 1H), 2,84 (d, J = 11,5,1H), 3,32 (s, 1H), 3,40 (d, J = 13,9,1H), 3,49 (s, 1H), 3,61 (d, J = 11,2, 1H), 4,11 (t, J = 11,3, 1H), 4,80 (q, J = 6,4, 1H), 6,57 (d, J = 9,4, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,1 (t, J = 8,7,2H), 7,39 (d, J = 8,7,2H), 7,51 (s, 2H),11,26 (s, 2H), 11,38 (s, 1H).

Przykład 22. 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(4-(2-okso-1,3-imidazolo)metylo-morfolina.

Etap A. N,N-diacetylo-4-bromometylo-2-imidazolon.

Tytułowy związek otrzymano zgodnie z procedurą Dolana i Dushinsky’ego (Journal of the American Chemical Society, 70,657 (1948)).

Etap B. 2-(S)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4(4-(2-okso-1,3 -imidazolo)metylo-morfolina.

Mieszaninę 1,00 g (2,28 mmola) 2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny (z przykładu 13), 0,62 g (2,40 mmola) N,N-diacetylo-4-bromometylo-2-imidazolonu (z przykładu 22, etap A) i 0,63 g (4,56 mmola) węglanu potasowego w 10 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 1,00 ml octanu etylu i przemyto wodą nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej rozpuszczono w 10 ml etanolu; do otrzymanego roztworu dodano 1,05 ml 33% roztworu metyloaminy w etanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/metanol otrzymano 0,63 g tytułowego związku, temperatura topnienia 192-194°C.

'HNMR (dfi-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,35 (d, J = 6,5, 3H), 2,25 (dt, J = 8,7, 1H), 2,60 (d, J = 13,8, 1H), 2,89 (d, J = 11,6, 1H), 3,28-3,36 (m, 2H), 3,62 (d, J = 10,2, 1H), 4,1 (t, J = 10,0,1H), 4,31 (d, J = 2,7,1H), 4,92 (q, J = 6,5,1H), 5,97 (s, 1H), 7,06 (t, J = 8,8,2H), 7,36 (s, 2H), 7,65-7,85 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).

Przykład 23. 2-(S)-(l-(R)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofeny!o)-4-(4-(2-okso-1,3 -imidazolo)metylo-morfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 2-(S)-(l-(R)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny (z przykładu 21) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22; temperatura topnienia 209-210°C.

182 521

Γα]ο = +92,8° (c 1,0 metanol).

HNMR (cL-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,31 (d, J = 6,5, 3H), 2,24 (dt, J = 3,0, 11,9, 1H), 2,6 (d, J = 13,9,1H), 3,61 (d, J = 11,2, 1H), 4,1 (t, J = 11,0, 1H), 4,29 (d, J = 2,3, 1H), 4,8 (q, J = 6,5,1H), 6,00 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9,3,1H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (t, J = 8,7, 2H), 7,39 (d, J = 8,4,1H), 7,51 (s, 2H), 9,59 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).

Przykład 24. 2-(S)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(R)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z (R)-(4-fluoro)fenyloglicyny w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 5, 6,7, 8 i 9.

[a]_D = -67,7° (c = 0,7, MeOH, 20°C).

Przykład 25. 2-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)benzoiloksy-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4benzylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylo-2-morfolinonu (z przykładu 5), w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6.

Widmo masowe (CI): m/Z 528 (M+H).

‘HNMR (CDC1₃, 360 MHz, ppm): δ 2,46 (dt, 1H), 2,90 (dd, 2H), 3,76 (dd, J = 11,6, 2,0, 1H), 3,88 (d, J = 13,6, 1H), 4,18 (t, 1H), 6,20 (d, J = 2,8, 1H), 7,04 (d, J = 8,4, 2H), 7,24-7,32 (m, 5H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,88 (dd, 2H).

Przykład 26. 2-(R)-(l-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 2-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)benzoiloksy-3-(S)-(4fluorofenylo)-4-benzylomorfoliny (z przykładu 25), w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 7.

Ή NMR (CDCI3, 250 MHz, ppm): δ 2,30 (dt, J = 3,5, 11,9, 1H), 2,74 (app d, J = 9,4, 1H), 2,82 (d, J = 13,5,1H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,72 (d, J = 13,5,1H), 4,10 (dt, J = 2,4, 11,7, 1H), 4,22 (d, J = 2,7, 1H), 4,67 (d, J = 2,8, 1H), 5,18 (d, J = 2,8, 1H), 6,90 (t, J = 8,7, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,13-7,23 (m, 5H), 7,36 (dd, J = 5,6, 8,7, 2H), 7,62 (d, J = 8,4, 1H), 7,72 (d, J = 8,4,1H).

Przykład 27. 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 2-(R)-(l-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etenyloksy-3(S)-(4-fluorofenylo)-4-benzylomorfoliny (z przykładu 26) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 13.

Widmo masowe (CI): m/Z 438 (M+H).

Ή NMR (sól HC1, d^-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J = 8,7, 3H), 3,88 (d, J = 11,8, 1H), 4,20 (dt, J = 3,7, 11,8, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,23 (t, J = 8,8,2H), 7,55 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,1,1H), 7,88 (d, J = 8,3, 1H), 10,1 (br s, 1H).

Przykład 28. 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(-3-(5-okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-morfoliny (z przykładu 27) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9; temperatura topnienia 162-168°C.

‘HNMR (d₆-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 1,37 (d, J = 6,4, 3H), 2,40 (dt, J = 3,3, 11,9, 1H), 2,77 (d, J = 14,0,1H), 2,86 (d, J = 11,5,1H), 3,37 (d, J = 14,4, 1H), 3,48 (d, J = 2,7, 1H), 3,64 (d, J = 11,0,1H), 4,11 (t, J = 9,8,1H), 4,18 (d, J = 2,8, 1H), 5,16 (q, J = 6,2,1H), 6,90 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,8,2H), 7,50 (br t, 1H), 7,74 (d, J = 8,3,1H), 7,85 (d, J = 8,3,1H), 11,25 (s, 1H), 11,35 (s, 1H).

Przykład 29. 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy-3-(S)-(4-fluorofeny!o)-4-(-3 -(1,2,4-triazolo)metylomorfolina.

Tytułowy związek otrzymano z 2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy-3(S)-(4-fluorofenylo)morfoliny (z przykładu 27) w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, temperatura topnienia 98-100°C.

Widmo masowe (CI): m/Z 519 (M+H).

ί82 521

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe pochodne morfoliny o wzorze strukturalnym I

   R'³ R’² w którym: ^x

   R¹ oznacza atom wodoru, grupę 3-(1,2,4-triazolo)metylową, grupę (l,3-imidazolo)metylową, grupę 3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylową lub grupę 4-(2-okso-l,3-imidazolo)metylową;

   R² i R³ oznaczają atomy wodoru;

   R⁶, R⁷ i R⁸ oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca lub grupę trifluorome tylową;

   Rⁿ, R¹² i R¹³ oznaczają niezależnie atomy wodoru albo fluoru;

   Y oznacza -O-;

   Z oznacza grupę Ci^-alkilową;

   oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Z oznacza CM-alkil.
3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym Z oznacza -CH3.
4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R¹ wybrany jest z grupy obejmującej (l,2,4-triazolo)metyl i (5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metyl.
5. 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R‘ wybrany jest z grupy obejmującej (l,3-imidazolo)metyl i (2-okso-l,3-imidazolo)metyl.
6. 6. Związek według zastrz. 1, o konfiguracji podstawników przedstawionej we wzorze strukturalnym Π:

   Π w którym R^l, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R¹¹, R¹², R¹³ i Z mają znaczenie podane powyżej oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.

   182 521
7. 7. Związek według zastrz. 1, o konfiguracji podstawników przedstawionej we wzorze

   w którym R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, Rⁿ, R¹², R¹³ i Z mają znaczenie podane powyżej oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
8. 8. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej następujące związki:

   2-(R)-( 1 -(R)-(3,5 -bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-fenylomorfolina;

   2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-feriylo-4-(3 -(5 -okso-1 H,4H1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

   2-(R)-( 1 -(S)-(3,5-bis(trifluoronietylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-fenylo-4-(3 -(5 -okso-1 H,4H1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

   2-(R)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;

   2-(S)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;

   2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

   2-(R)-( 1 -(Ś>(3,5 -bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3 -(5okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina; ·

   2-(R)-(l-(R)-(3-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso-lH,4H1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

   2-(R)-(l-(R)-(3-Fluoro)-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-fenylo-4-(3-(5-okso1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

   2-(S)-(l-(S)-(3-fluoro-5-trifluorometyIo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;

   2-(S)-(l-(R)-(3-fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;

   2-(S)-(l-(R)-(3-Fluoro-5-trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

   2-(S)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(4-(2okso-1,3-imidazolo)metylomorfolina;

   2-(S)-(l-(R)-(3-fluoro-5-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(4-(2okso-1,3-imidazolo)metylomorfolina;

   2-(S)-(l-(S)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(R)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

   2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)morfolina;

   2-(R)-( 1 -(R)-(2,5 -bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3 -(S)-(4~fluorofenylo)-4-(3 -(5 okso-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina;

   2-(R)-( 1 -(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-( 1,2,4triazolo)metylomorfolina;

   2-(R)-(l-(R)-(2,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(4-(2okso-1,3-imidazolo)metylomorfolina.
9. 9. Związek według zastrz. 8, którym jest 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylomorfoIina.
10. 10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i skuteczną ilość związku o wzorze strukturalnym I

    182 521

    w którym:

    R¹ oznacza grupę 3-(l,2,4-triazolo)metylową lub 3-(5-okso-lH,4H-l,2,4-triazolo)metylową

    R² i R³ oznaczają atomy wodoru;

    R⁶, R⁷ i R⁸ oznaczają niezależnie atom wodoru, atom fluorowca lub grupę trifluorometylową

    R , R i R oznaczają niezależnie atomy wodoru albo fluoru;

    Y oznacza -O-;

    Z oznacza grupę Ci ^-alkilową lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.

    ♦ ♦ ♦