RO118203B1 - Derivati de morfolina antagonisti ai receptorilor de tahikinina - Google Patents

Derivati de morfolina antagonisti ai receptorilor de tahikinina Download PDF

Info

Publication number
RO118203B1
RO118203B1 RO96-01239A RO9601239A RO118203B1 RO 118203 B1 RO118203 B1 RO 118203B1 RO 9601239 A RO9601239 A RO 9601239A RO 118203 B1 RO118203 B1 RO 118203B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
phenyl
morpholine
methyl
ethoxy
fluoro
Prior art date
Application number
RO96-01239A
Other languages
English (en)
Inventor
P Conrad Dorn
Paul E Finke
Jeffrey J Hale
Malcolm Maccoss
Sander G Mills
Shrenik K Shah
Mark Stuart Chambers
Timothy Harrison
Tamara Ladduwahetty
Brian John Williams
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22617632&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO118203(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of RO118203B1 publication Critical patent/RO118203B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Inventia se refera la compusi cu formula generala structurala I: sau o sare a acestora, acceptabila farmaceutic, in care R1 este ales dintre gruparile constand din: hidrogen; alchil C1-6, nesubstituit sau substituit; alchenil C2-6, nesubstituit sau substituit; alchinil C2-6; fenil, nesubstituit sau substituit; X este ales dintre gruparile constand din : -O-, -S-, -SO-, -SO2-; Y este ales dintre gruparile constand din: o legatura simpla, -O-, -S-, -CO-, -CH2-, si CR15R16; Z este alchil, C1-6 sunt antagonisti ai receptorilor de tahikinina folositi in tratamentul bolilor inflamatoare, durerii sau migrenei, astmului si emezisului si agenti de blocare a canalului de calciu, folositi in tratamentul bolilor cardiovasculare, cum ar fi angina, hipertensiune sau ischemie.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de morfolină, utilizați pentru proprietățile lor de antagoniști ai receptorilor de tahikinină.
Este cunoscut că analgeza a fost realizată în sistemul nervos central prin narcotice și analogi, care sunt nocive, și periferic, prin inhibitori de ciclooxigenază, care au efecte secundare gastrice. Antagoniștii substanței P pot induce analgeza atât central, cât și periferic, în plus, antagoniștii substanței P sunt inhibitori ai inflamației neurogenice.
Receptorii de neuropeptide pentru substanța P (neurokinina-1; NK-1) sunt răspândiți pe suprafețe mari, prin tot sistemul nervos al mamiferului (în special creier și ganglioni spinali), prin sistemul circulator și țesuturi periferice (în special duoden și jejun) și sunt implicați în reglarea unui număr diferit de procese biologice. Aceasta include percepția senzorială olfactivă, de vedere, de auz și durere, de control al mișcării, motilitate gastrică, vasodilatație, salivare și micțiune. (B. Pernow, Pharmacol. Rev., 1983, 35, 85-141). Subtipurile de receptori NK-1 și NK-2 sunt implicate în transmitere sinaptică (Laneuville et al., Life Sci., 42: 1295-1305 (1988)).
Receptorul pentru substanța P este un membru al superfamiliei de receptori cuplați cu proteina G. Această superfamilie este o grupă extrem de diferită de receptori, exprimată în funcție de liganzii de activare și funcțiile biologice. în plus, față de receptorii de tahikinină, această superfamilie de receptori include opsine, receptori adrenergici, receptori muscarinici, receptori dopaminici, receptori serotoninici, un receptor al hormonului care stimulează tiroida, un receptor al hormonului coriogonadotrop - hormon luteinizant, produsul oncogenei ras, receptori ai factorului de înmulțire a drojdiei, un receptor Dictyostelium cAMP și receptori pentru alți hormoni și neurotransmițători (vezi A.D. Hershey, et al., J. Biol. Chem., 1991, 226, 4366-4373).
Substanța P (numită de asemenea pe parcursul descrierii SP) este o undecapeptidă, care există în mod obișnuit, și care aparține familiei de peptide de tip tahikinină, cea din urmă fiind astfel numită datorită acțiunii ei prompte contractile asupra țesutului muscular neted extravascular.
Tahikininele se disting printr-o secvență cu carboxil terminal conservat Phe-X-GliLeu-Met-NH2. în SP, tahikininele mamifere cunoscute includ neurochinină A și neurochinină B. Nomenclatura curentă denumește receptorii pentru SP, pentru neurochinină A și neurochinină B, ca fiind NK-1, NK-2 și respectiv NK-3.
Mai precis, substanța P este o neuropeptidă activă din punct de vedere farmacologic, care se produce la mamifere și posedă o secvență caracteristică de aminoacid (Chang et al., Nature NewBiol. 232, 86 (1971); D.F. Veber et al., US 4680283).
Substanța P este o neuropeptidă activă farmacologic, care se produce la mamifere și acționează ca un vasodilatator, un depresant, stimulează salivarea și produce creșterea permeabilității capilare. Este de asemenea capabilă să producă atât analgeza, cât și hiperalgeza la animale, depinzând de doză și de sensibilitatea la durere a animalului (vezi R.C.A. Frederickson et al., Science, 199,1359 (1978); P. Oehme et al., Science, 208, 305 (1980)) și joacă un rol în transmiterea senzorială și percepția durerii (T.M. Jessell, Advan. Biochem. Psychopharmacol, 28, 189 (1981)). De exemplu, substanța P se crede a fi implicată în neurotransmiterea senzațiilor de durere [Otsuka et al., Rolul substanței P ca un transmițător senzorial în măduva spinării și ganglionii simpatici, în 1982, Substanța P în sistemul nervos, Ciba Foundation Symposium 91, 13-34 (publicat de Pitman) și Otsuka și Yanagisawa, Acționează substanța P ca un transmițător al durerii? TIPS, 8, 506-510 (Dec. 1987)],
RO 118203 Β1 caracteristică în transmiterea durerii în cazul migrenei (vezi B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25,1009 (1982); M.A. Moskowitz, Trends Pharmacol, Sci., 13, 307311 (1992)) și în artrite (Levine, et al., Science, 226, 547-549 (1984); M. Lotz, et al., Science, 235,893-895 (1987)). De asemenea, tahikininele au fost implicate în bolile gastrointestinale (Gl) sau în maladiile tractului Gl, cum ar fi: boala inflamatoare de intestin [vezi Mantyh at al., 50 Neuroscience, 25 (3), 817-37 (1988) și D. Regoli în Trends in Cluster Headache, Ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, pp. 85-95 (1987)], și emezis [Trends Pharmacol. Sci., 9, 334-341 (1988), F.D. Tatersall, et al., Eur. J. Pharmacol., 250, R5-R6 (1993)].
De asemenea, se presupune că există și un mecanism neurogenic pentru artrite, în 55 care substanța P poate juca un rol [Kidd at al., Un mecanism neurogenic pentru artrite simetrice, în The Lancet, 11 November 1989, și Gronblad et al., Neuropeptide în sinoviumul de pacienți cu artrite și osteoartrite reumatoide în J. Rheumatol. 15 (12) 1807-10 (1988)]. De aceea, substanța P se crede a fi implicată în răspunsul inflamator, în boli cum ar fi: artrite și osteoartrite reumatoide [O'Byrne et al., Artrite și reumatism, 33 1023-8 (1990)]. 60
Dovada pentru utilitatea antagoniștilor receptorilor de tahikinină la durere, durere de cap, în special migrenă, în boala lui Alzheimer, scleroză multiplă, în atenuarea necesarului de morfină, în schimbări cardiovasulare, în edem, cum ar fi edem cauzat de leziuni termice, în boli inflamatoare cronice, cum ar fi: artrite reumatoide, hiperactivitate la astm/bronhială și alte boli respiratorii, incluzând rinite alergice, boli inflamatoare ale intestinului, incluzând 65 colite ulceroase și boala lui Chrohn, leziuni oculare și boli inflamatoare ale ochilor, vitreoretinopatie proliferativă, sindrom al intestinului iritabil și boli ale vezicii urinare, incluzând cistite și hiperreflexivitatea mușchiului detresor al vezicii urinare, este prezentată în Receptori de tahikinină și antagoniști ai receptorilor de tahikinină, C.A. Maggi, R. Patacchini, P. Rovero și A. Giachetti, J. Auton. Pharmacol, 13, 23-93 (1993); vezi și R.M. Snider, et al., 70 Chem. Ind. 11,792-794 (1991). Antagoniști ai receptorilor de neurokinină-1, singuri sau în combinație cu antagoniști ai receptorilor de bradikinină, pot fi folosiți, de asemenea, în prevenirea și tratamentul bolilor inflamatoare în tractul urinar inferior, în special cistite [Giuliani, et al., J. Urology, 150,1014-1017 (1993)]. Alte categorii de boli în care antagoniștii tahikininei se consideră că s-ar putea utiliza sunt bolile alergice [Hamelet et al., Can. J. 75 Pharmacol. Physiol., 66,1361-7 (1988)], reglarea imunității [Lotz, et al., Science, 241 121821 (1988), Kimball, et al., J. Immunol., 141 (10) 3564-9 (1988); A. Perianin, et al., Biochem. Biophys. Res Commun. 161,520 (1989)], durere postoperatorie și greață [C. Bountra, et al., Eur. J. Phamiacol., 249, R3R4 (1993), F.D. Tattersall, et al., Nuropharmacology, 33, 259260 (1994)], vasodilatație, bronhospasm, control de reflex sau neuronal al viscerelor [Mantyh 80 et al., PNAS, 85, 3235-9 (1988)] și poate prin împiedicarea sau încetinirea schimbărilor neurodegenerative mediate de β-amilold [Yankner et al., Science, 250, 279-82 (1990)] în demența senilă de tipul Alzheimer, bolii lui Alzheimer și Sindromul Downs. Substanța P, de asemenea, poate juca un rol în bolile demielinante, cum ar fi scleroză multiplă și scleroză laterală amiotrofică [J. Luber-Narod, et al., poster C.I.N.P. XVIIIth Congress, 28th June-2nd 85 July, 1992], și în bolile vezicii urinare, cum ar fi hiperreflexia la deformare a vezicii urinare [Lancet, 16th May 1992,1239]. Antagoniștii selectivi pentru receptorul de neurokinină-1 (NK1) și/sau de neurokinină-2 (NK-2) pot fi folosiți în tratamentul bolilor astmatice (Frossard et al., LifeSci., 49,1941-1953 (1991); Advenier, etal., Biochem. Biophys. Res. Comm., 184(3), 1418-1424 (1992). P. Barnes, et al., Trends Pharmacol. Sci., 11,185-189 (1993)). 90
RO 118203 Β1
Antagoniștii de tahikinină pot fi folosiți, de asemenea, în tratamentul carcinomului de celule mici, în special cancer de ficat cu celule mici (SCLC) [Langdon et al., Cancer Research, 52, 4554-7 (1992)].
în plus, s-a sugerat că antagoniștii receptorului de tahikinină au utilitate în următoa95 rele boli: depresie, tulburări distimice, boala cronică a căilor respiratorii, tulburări de hipersensibilitate, cum ar fi alergia la iedera otrăvită, boli vasospastice, cum ar fi angină și boala lui Reynauld, boli fibrozante și de colagen, cum ai fi sclerodermia și fascioliză euzinofilică, distrofia reflexului simpatic, cum ar fi sindromul umăr/mână, boli de dependență, cum ar fi alcoolism, boli somatice legate de stress, neuropatie, nevralgie, boală legată de scăderea 100 sau creșterea imunității, cum ar fi lupus eritematos sistemic (Publicația EP 0436334), boli oftalmice cum ar fi conjunctivite, conjunctivite alergice sezoniere și boli de piele, cum ar fi dermatite de contact, dermatite atopice, urticarie și alte dermatite eczematoide (Publicația EP 0394989).
Antagoniștii substanței P pot fi folosiți în medierea secreției de mucozități neuro105 genice în căile respiratorii la mamifere și deci asigură tratamentul și ameliorarea simptomatică în bolile caracterizate de secreție de mucozități, în special, fibroză chistică [S. Ramnarine, et al., rezumat prezentat în 1993 la ALA/ATS Int'l Conference, 16-19 May, 1993, publicat în Am. Rev. of Respiratory Dis., May 1993].
în ultima vreme, au fost făcute câteva încercări pentru a obține substanțe de tipul 110 peptidelor care sunt antagoniști pentru receptori ai substanței P și alte peptide de tip tahikinină, cu scopul de a trata mai eficace diferite tulburări și boli menționate mai sus. De exemplu, Lowe, Drugs ofthe Future, 17 (12) 1115-1121 (1992) și publicațiile EP 0347802, 0401177 și 0412452 descriu diferite peptide ca antagoniști ai neurokininei A. De asemenea, publicația PCT, WO 93/14113 descrie anumite peptide ca antagoniști ai tahikininei. în plus, 115 publicația EP 0336230 descrie heptapeptide care sunt antagoniști ai substanței P, folosite în tratamentul astmului. Brevetul US 4680283/Merck descrie, de asemenea, analogi peptidici ai substanței P. Anumiți inhibitori ai tahikininelor au fost descriși în brevetul US 4501733, prin înlocuirea resturilor în secvența substanței P cu resturi Trp. O clasă ulterioară de antagoniști ai receptorilor de tahikinină, cuprinzând o unitate monomerică sau dimerică, hexa- sau 120 heptapeptidică, în formă liniară sau ciclică, este descrisă în GB-A-2216529.
Caracterul peptidic al unor astfel de substanțe le face prea labile din punct de vedere metabolic, pentru a fi folosite practic ca agenți terapeutici în tratamentul maladiei. Pe de altă parte, antagoniștii non-peptidici ai prezentei invenții nu posedă acest neajuns, de aceea se așteaptă să fie mult mai stabili din punct de vedere metabolic decât aceia prezentați anterior. 125 Este cunoscut că în sistemul nervos central, baclofenul [acid p-(aminoetil)-4clorbenzenpropanoic] blochează în mod eficace activitatea excitatorie a substanței P, dar din cauză că, în multe zone, replicile la excitație la alți compuși, cum ar fi acetilcolină și glutamat, sunt inhibate la fel de bine, baclofenul nu se consideră un antagonist specific al substanței P. Cererile de brevet WIPO ale lui Pfizer (publicațiile PCT WO 90/05525, 130 90/05729, 91/18899, 92/12151 și 92/12152 și publicațiile Science, 251, 435-437, 1991,
Science, 251, 437-439,1991, J. Med. Chem., 35, 2591-2600,1992) prezintă derivați de 2arilmetil-3-substituit amino-chinuclidină, care sunt descriși ca fiind folosiți ca antagoniști ai substanței P, pentru tratarea tulburărilor gastrointestinale, tulburărilor sistemului nervos central, bolilor inflamatoare și durerii sau migrenei. O cerere de brevet european a lui Glaxo 135 (publicația EP 0360390) descrie diferiți aminoacizî substituiți cu spirolactamă și peptide, care
RO 118203 Β1
140 sunt antagoniști sau agoniști ai substanței P. Cererea de brevet WIPO a lui Pfizer (publicație PCT WO 92/06079) descrie analogi cu cicluri condensate ai heterociclilor nearomatici, care conțin azot, folosiți pentru tratamentul bolilor mediate de un exces de substanță P. O cerere de brevet WIPO a lui Pfizer (publicația PCT WO 92/15585) descrie derivați de 1-azabiciclo [3.2.2]nonan-3-amină ca antagoniști ai substanței P. O cerere de brevet WIPO a firmei Pfizer (publicația PCT WO 93/10073) descrie derivați de etilendiamină ca antagoniști ai substanței P. Publicația PCT WO 93/01169 descrie anumiți compuși aromatici ca antagoniști ai receptorilor de tahikinină. O publicație a firmei Sanofi {Life Sci., 50, PL101 -PL106 (1992)) descrie un derivat de 4-fenil piperidinină ca un antagonist al receptorului de neurokinină A(NK2).
Howson et al. (Biorg. & Med. Chem. Lett., 2 (6), 559-564 (1992)) descrie anumiți compuși 3-amino și 3-oxi chinuclidină și legătura cu receptori ai substanței P. EP 0499313 și 528495 descriu anumiți compuși 3-oxi și 3-tio azabiciclici ca antagoniști ai tahikininei. Brevetul US 3506673 descrie anumiți compuși 3-hidroxi chinuclidină ca stimulenți ai sistemului nervos central. O cerere de brevet EP a lui Pfizer (publicația EP 0436334) descrie anumiți compuși 3-aminopiperidinici ca antagoniști ai substanței P. Brevetul US 5064838 descrie anumiți compuși piperidinilici 1,4-disubstituiți ca analgezice. Publicația PCT WO 92/12128 descrie anumiți compuși piperidinici și pirolidinici ca analgezice. Peyronel, et al. {Biorg & Med. Chem. Lett., 2 (1), 37-40 (1992)) descrie un compus pirolidinic cu inel condensat ca un antagonist al substanței P. Publicația EP 0360390 descrie anumiți derivați de spirolactamă ca antagoniști ai substanței P. Brevetul US 4804661 descrie anumiți compuși piperazinici ca analgezice. Brevetul US 4943578 descrie anumiți compuși piperazinici folosiți în tratamentul durerii. Publicația PCT WO 92/01679 descrie anumite piperazine 1,4disubstituite folosite în tratamentul bolilor mintale în care deficitul dopaminergic este implicat. Publicația PCT WO 94/00440 descrie anumiți compuși ai morfolinei ca antagoniști ai substanței P.
145
150
155
160
Invenția lărgește gama derivaților de morfolină cu noi compuși care prezintă formula generală structurală I:
0)
165
170 sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care:
R1 este selectat din grupul constând din:
(1) hidrogen;
(2) alchil C^g, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenti aleși dintre: 175 (a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi ^.θ, (d) fenil-alcoxi C^, (e) fenil, (f) -CN, (g) halo, în care halo este fluor, clor, brom sau iod, (h) -NR9R10, în care R9 și R10 sunt selectați independent dintre:
(i) hidrogen, (ii) alchil Ο^θ, (iii) hidroxi-alchil C^ și (iv) fenil,
RO 118203 Β1 (i)-NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, Q) -NR9CO2R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (k) -CONRÎÎ10, în care R 9și R 10sunt definiți ca mai sus, (I) COR9, în care R9 este definit ca mai sus, (m) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus; (n) heterociclu, în care heterociclul este selectat din grupul constând din:
(A) benzimidazolil, (B) benzofuranil, (C) benzotiofenil, (D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil, (K) oxazolil, (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (O) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) piperazinil, (AA) piperidinil, (AB) pirolidinil, (AC) tetrahidiofuranil și (AD) tetrahidiotienil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți, aleși dintre:
(i) alchil C^, nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF3, -OCH3 sau fenil, (ii) alcoxi CV6, (iii) oxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo, (vi) -SR9, în care R9 este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluormetil, (xi) -(CH2)m-NR9R10, în care m este 0, 1 sau 2 și R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xii) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xiii) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xiv) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus și (xv) -(CH2)m-OR9, în care m și R9 sunt definiți ca mai sus;
R2 și R3 sunt fiecare hidrogen;
R6, R7 și R8 sunt selectați independent din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halogen; sau (3) -CF3;
R11, R12 și R13 sunt selectați independent din grupul constând din:
(1) hidrogen; sau (2) halogen;
X este -O-;
Y este -O-; și
Z este alchil Ο^θ.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că sunt prevăzuți compuși noi, antagoniști ai receptorilor de tahikinină, folosiți în tratamentul bolilor inflamatoare, durerii sau migrenei, astmului și emezisului.
De asemenea, câțiva dintre acești compuși sunt agenți de blocare ai canalului de calciu și sunt folosiți în tratamentul dereglărilor cardiovasculare, cum ar fi angina, hipertensiunea sau ischemia.
Compușii invenției prezente au centre de asimetrie și invenția include toți izomerii optici și amestecurile acestora.
în plus, compușii cu legături duble carbon-carbon pot exista în formele Z și E cu toate formele izomere ale compușilor care sunt incluse în prezenta invenție.
Când orice radical (de exemplu, alchil, arii, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 etc.) apare mai mult decât o dată în oricare radical sau în formula structurală I, definirea lui la fiecare apariție este independentă de definirea lui la fiecare altă apariție.
După cum se folosește în text, termenul alchil include acele grupări alchil cu un număr indicat de atomi de carbon, pentru fiecare configurație liniară, ramificată sau ciclică. Exemplele de alchil includ metil, etil, propil, izopropil, butii, izo-, sec- și tert-butil, pentil, hexil, heptil, 3-etilbutil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, norbornil și
RO 118203 Β1 analogi. Alcoxi reprezintă o grupare alchil cu număr indicat de atomi de carbon legați 225 printr-o legătură de oxigen, cum ar fi metoxi, etoxi, propoxi, butoxi și pentoxi. Alchenil include lanțuri de hidrocarbură cu un număr specificat de atomi de carbon pentru fiecare configurație liniară sau ramificată și cel puțin o nesaturare, care poate exista în orice punct de-a lungul catenei, cum ar fi etenil, propenil, butenil, pentenil, dimetilpentil și analogi și include formele E și Z care sunt adecvate. Halo sau halogen, după cum se folosește în 230 text, înseamnă fluor, clor, brom și iod.
Termenul arii înseamnă fenil sau naftil, fiecare nesubstituit sau substituit cu unul, doi sau trei substituenți aleși din grupa constând din halogen, alchil C,.4, alcoxi C,.41 NO2, CF3, tioalchil C,.4, OH, -N(R6)ț>, -CQR6, perfluoralchil C,^, perfluorcicloalchil și tetrazol5-il. 235
Termenul heteroaril se referă la un heterociclu aromatic, cu 5 sau 6 atomi, nesubstituit, monosubstituit sau disubstituit, cuprinzând de la 1 la 3 heteroatomi aleși din grupa constând din O, N și S și în care substituenții sunt membrii aleși din grupa constând din -OH, -SH, -alchil C^, -alcoxi C,.4, -CF3, halogen, -NO2, -CO2R9, -N(R9R10) și o grupare benzo condensată. 240
După cum este bine cunoscut pentru un specialist în domeniu, sărurile acceptabile farmaceutic includ, dar nu se limitează la acestea, săruri cu acizi anorganici, cum ar fi clorhidrat, sulfat, fosfat, difosfat, bromhidrat și nitrat sau săruri cu un acid organic, cum ar fi malat, maleat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, acetat, lactat, metansulfonat, p-toluensulfonat, 2-hidroxietilsulfonat, pamoat, salicilat și stearat. în mod asemănător, cationii accep- 245 tabili farmaceutic includ, dar nu se limitează la aceștia, sodiu, potasiu, calciu, aluminiu, litiu și amoniu.
O formă de realizare preferată a invenției prezente se referă la compușii cu formula:
250
255 sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care: R1 este ales din grupa constând din:
(1) hidrogen; (2) alchil C,.6, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți, aleși dintre:
(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Ο,.6, (d) fenil-alcoxi 0,.3, (e) fenil, (f) -CN, (g) halogen, 260 în care halogen este fluor, clor, brom sau iod, (h) -NR9R10, în care R9 și R10 sunt selectați în mod independent dintre:
(i) hidrogen, (ii) alchil 0,.6, (iii) hidroxi-alchil C,.6 și (iv) fenil, (i) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (j) -NR9CO2R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (k) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (I) 265
-COR9, în care R9 este definit ca mai sus, (m) -CO2R?, în care F? este definit ca mai sus; (n) heterociclu, în care heterociclul este selectat din grupa care constă din:
(A) benzimidazolil, (B) benzofuranil, (C) benzotiofenil, (D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil, (K) oxazolil, (L) pirazinil,
RO 118203 Β1 (M) pirazolil, (Ν) piridil, (Ο) pirimidil, (Ρ) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) piperazinil, (AA) piperidinil, (AB) pirolidinil, (AC) tetrahidiofuranil și (AD) tetrahidrotienil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
(i) alchil CV6, nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF3, -OCH3, sau fenil, (ii) alcoxi C^g, (iii) oxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo, (vi) -SR9, în care R9 este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluorimetil, (xi) -(CH2)m-NR9R10, în care m este 0,1 sau 2, și R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xii) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xiii) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xiv) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus și (xv) -(CH2)m-OR9, în care m și R9 sunt definiți ca mai sus;
(3) alchenil C2.6, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^, (d) fenil-alcoxi C^, (e) fenil, (f) -CN, (g) halogen, (h) -CONR9R10 în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (i) -COR9 în care R9 este definit ca mai sus, (j) -CO2R9 în care R9 este definit ca mai sus, (k) heterociclu, în care heterociclul este definit ca mai sus;
(4) alchinil C2.6, (5) fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
(a) hidroxi, (b) alcoxi C^g, (c) alchil C^g, (d) alchenil 02.5 (c) halogen, (f) -CN, (g) NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m -NR9R10, în care m, R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (j) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (k) -NR9CO2R10 în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (I) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (m) -CO2NR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (n) -COR9, în care R9 este definit ca mai sus, (o) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus;
R2 și R3 sunt selectați independent din grupa care constă din:
(1) hidrogen, (2) alchil C^g, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^g, (d) fenil-alcoxi Ον3; (e) fenil, (f) -CN, (g) halogen, (h) -NR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (i) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (j) -NR9CO2R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (k) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (I) -COR9, în care R9 este definit ca mai sus, și (m) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus;
(3) alchenil C2.6, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C^g, (d) fenil-alcoxi Ο,.3, (e) fenil, (f) -CN, (g) halogen, (h) -CONR9R10 în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (i) -COR9 în care R9 este definit ca mai sus, (j) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus;
(4) alchinil C2.6; (5) fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți, aleși dintre:
(a) hidroxi, (b) alcoxi C-,.θ, (c) alchil C^g, (d) alchenil C2.5, (e) halogen, (f) -CN, (g) NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m -NR9R10, în care m, R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (j) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (k) -NR9CO2R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (I) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (m) -CO2NR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (n) -COR9, în care R9 este definit ca mai sus, (o) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus;
și grupările R1 și R2 pot fi legate împreună pentru a forma un inel heterociclic ales din grupa care constă din:
(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (e) imidazolil, (f) oxazolil, și (g) tiazolil, și în care inelul heterociclic este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți
RO 118203 Β1 aleși dintre:
(i) alchil C^, (ii) oxo, (iii) alcoxi C,^, (iv) -NR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;
și grupările R2 și R3 pot fi legate împreună pentru a forma un inel carbociclic ales din grupa care constă din:
(a) ciclopentil, (b) ciclohexil, (c) fenil, și în care inelul carbociclic este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
(i) alchil C^, (ii) alcoxi C^, (iii) -NR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (iv) halogen, și (v) trifluormetil;
și grupările R2 și R3 pot fi legate împreună pentru a forma un inel heterociclic ales din grupa care constă din:
(a) pirolidinil, (b) piperidinil, (c) pirolil, (d) piridinil, (c) imidazolil, (f) furanil, (g) oxazolil, (h) tienil, și (i) tiazolil, și în care inelul heterociclic nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
(i) alchil C^, (ii) oxo, (iii) alcoxi C,^; (iv) -NR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (v) halogen, și (vi) trifluormetil;
R6, R7 și R8 sunt selectați independent din grupa care constă din:
(1) hidrogen; (2) alchil Ο,,θ. nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi C,^, (d) fenil- alcoxi C^, (e) fenil, (f) -CN, (g) halogen, (h) -NR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (i) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, 0) -NR9CO2R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (k) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (I) -COR9, în care R9 este definit ca mai sus, și (m) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus;
(3) alchenil C2.6, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți, aleși dintre:
(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Ο^θ, (d) fenil-alcoxi C^, (e) fenil, (f) -CN, (g) halogen, (h) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (i) -COR9 în care R9 este definit ca mai sus, (j) -CO2R9 în care R9 este definit ca mai sus, (4) alchinil C2.6; (5) fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
(a) hidroxi, (b) alcoxi C,^, (c) alchil C,^, (d) alchenil C2.5, (e) halogen, (f) -CN, (g) NO2, (h) -CF3, (i) -(CH2)m-NR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (j) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (k) -NR9CO2R10, în care R3 și R10 sunt definiți ca mai sus, (I) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (m) -CO2NR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (n) -COR9, în care R9 este definit ca mai sus, (o) -CO2Ff, în care R9 este definit ca mai sus;
(6) halogen, (7) -CN, (8) -CF3, (9) -NO2, (10) -SR14, în care R14 este hidrogen sau alchil 0,.5, (11) -SOR14, în care R14 este definit ca mai sus, (12) -SO2R14, în care R14 este definit ca mai sus, (13) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (14) -CONR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (15) -NR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (16) -NR9CO2R10, în care R9 și R10sunt definiți ca mai sus, (17) hidroxi, (18) C,.6 alcoxi, (19) -COR9, în care R9 este definit ca mai sus, (20) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus, (21) 2-piridil, (22) 3-piridil, (23) 4-piridil, (24) 5-tetrazolil, (25) 2-oxazolil, și (26) 2-tiazolil;
R11, R12 și R13 sunt selectați în mod independent dintre definițiile lui R6, R7 și R8;
X este selectat din grupa care constă din:
(1)-O-, (2) -S-, (3) -SO- și (4) -SO2-;
Y este selectat din grupa care constă din:
(1) o legătură simplă, (2) -O-, (3) -S-, (4) -CO-, (5) -CH2-, (6) -CHR15-, și (7) -CR15R16-, în care R15 și R16 sunt selectați din grupa care constă din:
(a) alchil 0,.6, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
320
325
330
335
340
345
350
355
360
365
370
RO 118203 Β1 (i) hidroxi, (ii) oxo, (iii) alcoxi Ο^θ, (iv) fenil- alcoxi C^, (v) fenil, (vi) -CN, (vi) halogen, (vii) -NR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (ix) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (x) -NR9CO2R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xi) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xii) -COR9, în care R9 este definit ca mai sus, și (xiii) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus;
(b) fenil, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți, aleși dintre:
(i) hidroxi, (ii) alcoxi Ον6, (iii) alchil C,.6, (iv) alchenil C2.5, (v) halogen, (vi) -CN, (vii) -NO2, (viii) -CF3, (ix) -(CH2)m-NR9R10, în care m, R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (x) -NR COR19 în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xi) -NR9CO2R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xii) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xiii) -CO2NR R°, în care F? și R° sunt definiți ca mai sus, (xiv) -COR9, în care R9 este definit ca mai sus, și (xv) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus;
Z este alchil Ον6.
într-un exemplu preferat al compușilor, conform invenției, este mult mai preferat ca: R1 să fie alchil Ο,.6, substituit cu unul sau mal mulți substituenți, aleși dintre: heterociclu, în care heterociclul este selectat din grupa care constă din:
(A) benzimidazolil, (B) imidazolil, (C) izooxazolil, (D) izotiazolil, (E) oxadiazolil, (F) pirazinil, (G) pirazolil, (H) piridil, (1) pirolil, (J) tetrazolil, (K) tiadiazolil, (L) triazolil, și (M) piperidinil, în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
(i) alchil C,^, nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF3, -OCH3, sau fenil, (ii) alcoxi C^g, (iii) oxo, (iv) tioxo, (v) ciano, (vi) -SCH3, (vii) fenil, (viii) hidroxi, (ix) trifluormetil, (x) (CH2)m-NR9R10, în care m este 0,1 sau 2, și în care R9 și R10 sunt, în mod independent, selectați dintre:
(I) hidrogen, (II) alchil CV6, (III) hidroxi-alchil C^, și (IV) fenil, (xi) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus și (xii) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus.
într-un exemplu preferat al compușilor, conform invenției, este mult mai preferat ca: R2 și R3 sunt selectați independent din grupa care constă din:
(1) hidrogen, (2) alchil Ο,.6, (3) alchenil C2.6 și (4) fenil;
R6, R7 și R8 sunt selectați independent din grupa care constă din:
(1) hidrogen, (2) alchil Ο,.6, (3) fluor, (4) clor, (5) brom, (6) iod și (7) -CF3;
R11, R12 și R13 sunt selectați independent din grupa care constă din:
(1) hidrogen, (2) alchil Ο,.6, (3) fluor, (4) clor, (5) brom, (6) iod, și (7) -CF3;
X este -O-;
Y este -O-; și
Z este alchil C^.
în compușii invenției prezente, o variantă preferată include acei compuși în care Z este alchil 0,.4. O variantă preferată în special a compușilor prezenți include acei compuși în care Z este -CH3. Acești compuși, având un substituent la atomul de carbon, în poziția alfa prezintă proprietăți farmacologice avantajoase, în special durata crescută de acțiune în modelele de extravazare, probabil datorită stabilității biologice și rezistenței la degradare enzimatică.
O formă de realizare a compușilor noi, ai acestei invenții, este aceea în care X este O, R4 este -YCHZ-fenil și R5 este fenil, cu formula structurală:
RO 118203 Β1
425 sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic, în care R1,R2,R3,R6,R7,R8,R11, R12, R13, Y și Z sunt definiți ca mai sus.
în cadrul acestei variante, o clasă preferată a compușilor include acei compuși cu formula structurală:
430
435 sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y și Z sunt definiți ca în revendicarea 1.
O clasă de compuși mai preferată, în cadrul acestei forme de realizare, include acei
440
445
450 sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, și Z sunt definiți ca în revendicarea 1.
O clasă de compuși suplimentari, în cadrul acestei forme de realizare, include acei
455
460 sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, și Z sunt definiți ca în revendicarea 1.
O altă formă de realizare a compușilor noi, ai acestei invenții, este aceea în care X este S, R4 este -Y-CHZ-fenil și R5 este fenil, cu formula structurală:
475
RO 118203 Β1 sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y și Z sunt definiți ca mai sus.
O altă formă de realizare a compușilor noi, ai acestei invenții, este aceea în care X este SO, R4 este -Y-CHZ-fenil și R5 este fenil, cu formula structurală:
sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y și Z sunt definiți ca mai sus.
O altă formă de realizare a compușilor noi, ai acestei invenții, este aceea în care X este SO2, R4 este -Y-CHZ-fenil și R5 este fenil, cu formula structurală:
sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y și Z sunt definiți ca mai sus.
în compușii prezentei invenții, o formă de realizare preferată este aceea în care R1 este ales din următoarea grupă de substituenți:
RO 118203 Β1
Ν-Ο Ν—< NMe2 540
. ΖΓ“ΝΗ Η /γ-ΝΗ ι-Λχ, Η Ν—ΝΗ L-AAs Η Ν-Ν Η 545
Ν-ΝΗ Η Ν-Ν κΑ> Me Ν-Ν ' Η Ν=Ν Κ/4 Νχ * Ν xMe
N-N Ν. ΜΑ- Η r-Q 550 1-0
N-N
RO 118203 Β1
O formă de realizare preferată a compușilor prezentei invenții include acei compuși în care R1 este (1,2,4-triazolo)metil sau (5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil.
O formă de realizare preferată a compușilor prezentei invenții include acei compuși în care R1 este (1,3-imidazolo)metil sau (2-oxo-1,3-imidazolo)metil.
Compușii specifici, preferați, din prezenta invenție includ:
1) (+/-)-2-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină;
2) (2R,S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-(3R)-fenil-(6R)-metil-morfolină;
3) (2R,S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-(3S)-fenil-(6R)-metil-morfolină;
4) (+/-)-2-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-4metilcarboxamido-morfolină;
5) (+/-)-2-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-4-metoxicarbonilmetil-morfolină;
6) 2-(2-(3,5-£>/s(trifluormetil)fenil)etenil)-3-fenil-5-oxo-morfolină;
7) 3-fenil-2-(2-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)-etil)-morfolină;
8) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolină;
9) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolină;
10) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil-morfolină;
11) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil-morfolină;
12) 2-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolină;
13) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolină;
14) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil-morfolină;
15) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil-morfolină;
16) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
17) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
18) 4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-b/s-(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)fenil-morfolină;
19) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolină;
20) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil-morfolină;
21) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolină;
22) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil-morfolină;
23) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolină;
24) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil-morfolină;
25) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-metil-morfolină;
26) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolină;
27) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil-morfolină;
28) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolină;
29) 2-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolină;
30) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
31) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-6-(R)-metil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolină;
32) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;
33) 4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-t>/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;
34) 4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)fenil-morfolină;
35) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;
36) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;
37) 4-(aminocarbonilmetil)-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-morfolină;
38) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
39) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
40) 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)metilmorfolină;
RO 118203 Β1
4-(4-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6(R)metilmorfolină;
2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-((6-hidroxi)-hexil)-3-(R)-fenil-morfolină; 605
2-(S)-(3,5-bis(frifluormetil)benziloxi)-4-(5-(metilaminocarbonil)pentil)-3-(R)-fenilmorfolină;
4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-dimetilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;
4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-dimetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină;
4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-d/(te/ț-butil)benziloxi)-3-fenil-morfolină; 610
4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3,5-d/(te/Î-butil)benziloxi)-3-fenilmorfolină;
4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(tert-butil)-5-metil-benziloxi)-3-fenil-morfolină;
4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(tert-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenilmorfolină; 615
4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(trifluormetil)-5-metil-benziloxi)-3-fenil-morfolină,
4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(trifluormetil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil -morfolină;
4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(tert-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi)-3-fenilmorfolină;
4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(te/it-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi)-3 620 fenil-morfolină;
4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3,5-dimetil-benziloxi)-3-fenil-morfolină;
4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3,5-dimetil-benziloxi)-3-fenil·morfolină;
4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3,5-c/ί(tert-butil)-benziloxi)-3-fθnil·morfolină;
4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3,5-d/(te/ț-butil)-benziloxi)-3-fenil-morfolină; 625
4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3-(tert-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;
4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3-(tert-butil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;
4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3-(trifluormetil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;
4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3-(trifluormetil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil-morfolină;
4-(2-(imidazolo)metil)-2-(3-(tert-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină; 630
2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil-morfolină;
2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(metoxicarbonilmetil)-3-(S)-fenil-morfolină;
2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(carboximetil)-3-(S)-fenil-morfolină; 635
2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-((2-aminoetil)aminocarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolină;
2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-((3-aminopropil)aminocarbonilmetil)-3-(S)-fenilmorfolină;
4-benzil-5-(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenilmorfolinonă și 4-benzil-5-(R),6-(S)-dimetil-3 640 (S)-fenil-morfolinonă;
2-(R)-(3,5-b/s(trifluorrnetil)benziloxi)-[5-(S),6-(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenilmorfolinonă;
2-(S)-(3,5-d/s(trifluormetil)benziloxi)-[5-(R),6-(S) sau 5-(S),6-(R)-dimetill-3-(S)fenilmorfolinonă; 645
2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-[5-(,S),6-(R) sau 5(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinonă;
2-(R)-(3,5-Z?/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-[5(S),6(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetil]-3(S)-fenil-morfolinonă;
2-(S)-(3,5-Z?/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-[5-(R),6-(S) sau 5 650 (S) ,6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenil-morfolinonă;
RO 118203 Β1
75) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-[5(R),6- (S) sau 5-(S),6-(R)-dimetil]-3(S)-fenil-morfolinonă;
76) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(2-(1-(4-benzil)piperidino)etil)-3-(S)fenilmorfolină;
77) 3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-2-morfolinonă;
78) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-morfolină;
79) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-morfolină;
80) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4
-triazolo)metil-morfolină;
81) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-((3-piridil)metil-carbonil)-3-(R)-fenil -morfolină;
82) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(metoxicarbonilpentil)-3-(R)-fenil-morfolină;
83) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(carboxipentil)-3(R)-fenil-morfolină;
84) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(metilamino-carbonilpentil)-6-oxo- hexil)-3-(R)fenil-morfolină;
85) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benzoiloxi)-3-(S)-fenil-4-benzil-morfolină;
86) 2-(R)-(1-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-fenil-4-benzil-morfolină;
87) 2-(R)-(1-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
88) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
89) 2-(R)-(1 -(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
90) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4 -triazolo)metil-morfolină;
91) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benzoiloxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-benzil-morfolină;
92) 2-(R)-(1-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-benzil-morfolină;
93) 2-(R)-(1-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
94) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
95) 2-(R)-(1 -(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H -1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
96) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H -1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
97) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
98) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
99) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
100) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)morfolină;
101) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(trif I uormeti I )f eni l)etoxi)-3-(S) -f en i I-morfol i nă;
102) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
103) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
104) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H-4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
105) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
106) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
107) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
108) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
RO 118203 Β1
705
109) 2-( R)-( 1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
110) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
111) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
112) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
113) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)-5-trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfoilnă;
114) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
115) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
116) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
117) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
118) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
119) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trif I uormetil) nafti l))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
120) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
121) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
122) 2-(R)-(1-(R)-(3-(Fbutil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4 triazolo)metil)-morfolină;
123) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
124) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
125) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
126) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
127) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
128) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxi>-1 H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
129) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
130) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
131) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
132) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H -1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
133) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
134) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
135) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
136) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
137) 2-(R)-(1 -(R)-( 1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
138) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil -morfolină;
139) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
140) 2-( R)-( 1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
710
715
720
725
730
735
740
745
RO 118203 Β1
141) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
142) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazol)metil)-morfolină;
143) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
144) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfoilnă;
145) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
146) 2-(R)-( 1 -(R)-( 1 -(3-(metil)naftil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
147) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
148) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
149) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-hidroxi)fenil-morfolină;
150) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-hidroxi)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
151) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
152) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
153) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
154) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
155) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
156) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
157) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)fenlietoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
158) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4 -triazolo)metil)-morfolină;
159) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
160) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)ienil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
161) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
162) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H -1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
163) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
164) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fliior)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
165) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
166) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
167) 2-(S)-(2-fluor-S-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
168) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-innidazolo)metilmorfolină;
169) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metilmorfolină;
170) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2imidazolo)metilmorfolină;
RO 118203 Β1
800
171) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluometil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
172) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
173) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
174) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoijfenil-4-(4-imidazolo) metil-morfolină;
175) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
176) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo) metil-morfolină;
177) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
178) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
179) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-tenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
180) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
181) 2-(R)-( 1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4il)metilmorfolină;
182) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol4-il)metil-morfolină;
183) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
184) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
185) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
186) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
187) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo) metil-morfolină;
188) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
189) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
190) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trif I uormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-f I uor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
191) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
192) 2-(S)-(2-clor-5-trifluometil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)morfolină;
193) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
194) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
195) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
196) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfoilnă;
197) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxi>-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
198) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
805
810
815
820
825
830
835
840
845
RO 118203 Β1
850
855
860
865 ί
870
875
880
885
890
199) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil)-morfolină;
200) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil)morfolină;
201) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil)morfolină;
202) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4(-2-imidadazolo)metil)-morfolină;
203) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil)-morfolină;
204) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
205) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
206) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4imidazolo)metil-morfolină;
207) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
208) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
209) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
210) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
211) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
212) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
213) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
214) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4il)metil-morfolină;
215) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
216) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
217) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
218) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
219) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
220) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
221) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3)-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
222) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
223) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
224) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
225) 2-(R)-(1 -(R)-(3)-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
226) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
227) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
228) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
229) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
895
RO 118203 Β1
900
230) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
231) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
232) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
233) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
234) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
235) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
236) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
237) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
238) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
239) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
240) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
241) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
242) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
243) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
244) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
245) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
246) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
247) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
248) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
249) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
250) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfoilnă;
251) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
252) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2(4-triazolometil-morfolină;
253) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
254) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
255) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfoilnă;
256) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
257) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
258) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
259) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
260) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-3-imidazolo)metil)-morfolină;
261) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
262) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
263) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
264) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
265) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
266) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
267) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
268) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
269) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
270) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil- morfolină;
905
910
915
920
925
930
935
940
945
RO 118203 Β1
271) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil·4-(5-tetrazolo)metil·morfolină;
272) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
273) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
274) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
275) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
276) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
277) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
278) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
279) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
280) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
281) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
282) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
283) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
284) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metH)-morfolină;
285) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
286) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
287) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
288) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
289) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
290) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
291) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
292) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
293) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo) metil)-morfolină;
294) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
295) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
296) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
297) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
298) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
299) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
300) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
301) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
302) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4(4-imidazolo)metil-morfolină;
303) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
304) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
305) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
306) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
307) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
308) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
309) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
310) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4(2-oxo5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
311) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
RO 118203 Β1
1000
312) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluoijfenil-morfolină;
313) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
314) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
315) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil- morfolină;
316) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
317) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trif luormeti l)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
318) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
319) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo)-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
320) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
321) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
322) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
323) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazalo)metil)-morfolină;
324) 2-(S)-(3-tri fluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
325) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3- imidazolo)metil)morfolină;
326) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo1,3imidazolo)metil)-morfolină;
327) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-Îmidazolo)metil-morfolină;
328) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3 -(S)-(4- fl uor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
329) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
330) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feni)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metilmorfolină;
331) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
332) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
333) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4(4-imidazolo)metil-morfolină;
334) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
335) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
336) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
337) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
338) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
339) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
340) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
341) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
342) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4il)metil-morfolină;
343) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
344) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
1005
1010
1015
1020
1025
1030
1035
1040
RO 118203 Β1
345) 2-(R)-(1-(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-niorfolină;
346) 2-(R)-(1-(R)-(3-i-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
347) 2-(S)-(3-f-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
348) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
349) 2-(R)-( 1 - (R)-(3-ί-buti l)f en i letoxi)-3- (S)-f enil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
350) 2-(R)-(1 -(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-f I uor)fen il-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
351) 2-(S)-(3-Fbutil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
352) 2-(S)-(3-f-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
353) 2-(R)-(1 -(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
354) 2-(R)-(1 -(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
355) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
356) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
357) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
358) 2-(R)-(1-(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
359) 2-(8)-(3-^υ1ίΙ^θηζίΙοχΐ-3-(3)-ίθηίΚ4-(2-ϊη^3ζοΙο)ΓϊΊΘΐΐΙ-ΐ'ηοι1οΙΪΓ^;
360) 2-(S)-(3-f-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
361) 2-(R)-(1 -(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
362) 2-(R)-(1-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
363) 2-(S)-(3-i-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
364) 2-(S)-(3-f-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
365) 2-(R)-(1-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
366) 2-(R)-(1-(R)-(3-i-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
367) 2-(S)-(3-f-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-Îetrazolo)metil-morfolină;
368) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
369) 2-(R)-(1-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
370) 2-(R)-(1-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
371) 2-(S)-(3-i-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
372) 2-(S)-(3-f-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
373) 2-(R)-(1-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
374) 2-(R)-(1-(R)-(3-i-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
375) 4-(4-(imidazolo)metil)-2-(3-(te/ț-butil)-5-(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină;
376) 2-(R)-(2,5-b/s(trifluormetil)benzoiloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-morfoilnă;
377) 2-(R)-(1-(2,5-b/s(trifluormetil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-morfolină;
378) 2-(R)-(1-(R)-(2,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-morfolină;
379) 2-(R)-(1 -(R)-(2,5-b/s(Îrifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
380) 2-(R)-(1 -(R)-(2,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
381) 2-(R)-(1 -(R)-(2,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(4-(2-oxo-1,3imidazol-)metil)-morfolină;
RO 118203 Β1
1095
382) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
383) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
384) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-feni 1-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)- morfolină;
385) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
386) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
387) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
388) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
389) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo1,3imidazolo)metil)-morfolină;
390) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-fenilmorfolină;
391) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-fenil-4(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
392) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-fenil-4(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
393) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-fenil-4(4-(2-oxo-1,3)-imidazolo)metil)-morfolină;
394) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
395) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
396) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
397) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
398) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-morfolină;
399) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
400) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
401) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluorfenil)-5-(trifluometil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
402) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-morfolină;
403) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
H.4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
404) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
405) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
406) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
407) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
408) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
409) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
1100
1105
1110
1115
1120
1125
1130
1135
1140
RO 118203 Β1
410) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
411) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
412) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
413) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxoimidazolo)metil)-morfolină;
414) 2-(R)-(1 -(R)-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
415) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metii)-morfolină;
416) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
417) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
418) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
419) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxl)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
420) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
421) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
422) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
423) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
424) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
425) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
426) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
427) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
428) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
429) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
430) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
431) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
432) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
433) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
434) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
435) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
436) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
437) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
RO 118203 Β1
1195
438) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
439) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(f-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
440) 2-(R)-(1 -(R)-(3-( t-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-f I uor)feni 1-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
441) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(i-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
442) 2-(R)-(1-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
443) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
444) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
445) 2-(R)-(1-(R)-(3-(i-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
446) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
447) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
448) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
449) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
450) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
451) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
452) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
453) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
454) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-5/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
455) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
456) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
457) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo
1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
458) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
459) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
460) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
461) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-5/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
462) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
463) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
464) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
465) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
1200
1205
1210
1215
1220
1225
1230
1235
1240
RO 118203 Β1
466) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
467) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
468) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
469) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-rnorfolină;
470) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
471) 2-(R)-(1-(R)-(1-(naftil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
472) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(nafti l)etoxi)-3-(S)-(4-f luor)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
473) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
474) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
475) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
476) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
477) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
478) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
479) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
480) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
481) 2-(R)-(1 -(R)-( 1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
482) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
483) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
484) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
485) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
486) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
487) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
488) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-f I uoijfen il-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
489) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
490) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
491) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
492) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
493) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
494) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
1290
RO 118203 Β1
495) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
496) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
497) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)feni 1-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
498) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
499) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
500) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
501) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
502) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil-morfolină;
503) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)melil)-morfolină;
504) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
505) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
506) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
507) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
508) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
509) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo1,3imidazolo)metil)-morfolină;
510) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
511) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
512) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
513) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
514) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
515) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
516) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-f I uor)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
517) 2-(R)-(1-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
518) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
519) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
520) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
521) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
522) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
523) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
524) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
1295
1300
1305
1310
1315
1320
1325
1330
1335
RO 118203 Β1
525) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
526) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
527) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
528) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(f luor)fenil)etoxi)-3-(S)-fen il-4-(3-( 1,2,4-triazololmetil)-morfolină;
529) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
530) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
531) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
532) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
533) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
534) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-morfolină;
535) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
536) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
537) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-h/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
538) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)fenil-morfolină;
539) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
540) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trif I uormetil)f en i l)etoxi)-3-(S)-(3,4-dif luor)f enil-4-(3-( 1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
541) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
542) 2-(R)-(1-(,R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-diclor)fenil-morfolină;
543) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-diclor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
544) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-diclor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
545) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-diclor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfoilnă;
546) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-morfolină;
547) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
548) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
549) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
550) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilenedioxifenil-morfolină;
551) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilenedioxifenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
552) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilenedioxifenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
553) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilenedioxifenil-4-(4-(2oxo-
1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
RO 118203 Β1
1390
554) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-morfolină;
555) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
556) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
557) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
558) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
559) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
560) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
561) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)fenil-4-(4-(2-oxo1,3imidazolo)metil)-morfolină;
562) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
563) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
564) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
565) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo1,3-imidazolo)metil)morfolină;
566) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
567) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
568) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
569) 2-(R)-(1-(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-feni 1-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
570) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
571) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
572) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4-H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
573) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
574) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
575) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
576) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
577) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
578) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(f-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
579) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
1395
1400
1405
1410
1415
1420
1425
1430
1435
RO 118203 Β1
580) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(f-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
581) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metii)-morfolină;
582) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
583) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
584) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)morfolină;
585) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
586) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1H,4H-1,2,4triazolo)metil)morfolină;
587) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3)imidazolo)metil)-morfolină;
588) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
589) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
590) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
591) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
592) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
593) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
594) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
595) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
596) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
597) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
598) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(f luor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
599) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
600) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
601) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
și sărurile lor acceptabile farmaceutic.
Exemple reprezentative ale denumirii folosite sunt date în cele ce urmează:
o
RO 118203 Β1
1490
439) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
o
449) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,31495
1500
1505
1510
1515
468) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină.
Mai multe metode de preparare a compușilor acestei invenții sunt arătate în următoarele scheme și exemple în care R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 și R13 sunt definite ca mai sus.
1520
Tabelul 1
1525
Abrevieri folosite în scheme și exemple
Reactivi
Et3N trietilamină
Ph3P trifenilfosfină
TFA acid triflouroacetic
NaOEt etoxid de sodiu
DCC N,N'-diciclohexilcarbodiimidă
DCU N,N'-diciclohexiluree
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
MCPBA acid m-clorperbenzoic
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enă
Cbz-CI cloroformiat de benzii
ACE-CI cloroformiat de a/fa-cloretil
iPr2 NEt sau DIEA N,N-diizopropiletilamină
NHS N-hidroxisuccinimidă
DIBAL hidrură de diizobutilaluminiu
Me2S04 sulfat de dimetil
1530
1535
1540
RO 118203 Β1
HOBt EDAC hidrat de 1 -hidroxibenztriazol clorhidrat de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimidă
Solventi DMF THF MeOH EtOH AmOH AcOH MeCN DMSO Alții Ph Ar Me Et iPr Am Cbz BOC PTC FAB-MS dimetilformamidă tetrahidrofuran metanol etanol alcool n-amil acid acetic acetonitril dimetilsulfoxid fenil arii metil etil izopropil n-amil carbobenziloxi (benziloxi-carbonil) te/ț-butoxicarbonil catalizator al transferului de fază catalitic spectrometric de masă cu bombardament rapid de atomi
rt temperatura camerei
(och3)2
R13 R1Z (1)
FP-X
K2CO3. iPrOH, Δ
H+ toluen Δ
(V)
RO 118203 Β1
1605
SCHEMA 2
1610
1615
1620
1625
1630
(XI)
1635
1640
1645
RO 118203 Β1
SCHEMA 3
(XV)
CH3COSH
Ph3P, DEAD
THF
OH sau [H]
H+ toluen Δ
NalO4
HOAc t (n=1) sau
60°C (n=2)
RO 118203 Β1
1700
SCHEMA 4 BrvY^(OCH3)2 -°~γ- - Br'Y^(OR4)2 R5 H R5
1705
1710
R2 Rs
1715
1720
R'-X
K2CO3, iPrOH, Δ
H+ toluen Δ
1725
1730
1735
RO 118203 Β1
1740
1745
1750
1755
1760
1765
1770
1775
1780
SCHEMA 5
1) PhCHO, OH
BrCHR2CHR3Br
K2CO3, DMF 100°C
2) NaBH4, MeOH/H2O
R13
LG R1 DIEA
DMFsau CH3CN Δ sau
R1 CHO, NaBH3CN THF, MeOH
R11
R13 R12
DIBALH sau L-Selectridă
-78°C
H2, Pd/C EtOH, H2O sau ACE-CI cich2ch2ci Δ
1785
RO 118203 Β1
SCHEMA 6
1) (CF3SQ2)2O, CCI4
2) Filtru sub N2
3) Concentrat,dizolvat în toluen
1790
1795
1) L-Selectridă, -78°C
2)Δ, -75‘la ~40°C, 5hr
R6
R12
DIEA
DMFsau CH3CN
Δ sau
R1CHO, NaBHgCN THF, MeOH
EtOH, H2O 5311 ACE-Ci CICH2CH2CI
Δ
1800
1805
1810
1815
1820
1825
RO 118203 Β1
SCHEMA 7
ț) Cloruri de pivaloil, R3N, eter, 0=C
2) .ori* , THF, -78°C la 0°C
Ph
1) KHMDS, THF, -78°C
2) Ar* SO2N3, THF, -78eC
3) HOAc
Ph
1) UOH, THF/apă
2) H2, Pd/C, HOAc/apă
RO 118203 Β1
1870
SCHEMA 8
1) L'Selectridă, -78 °C
1875
1880
Ti^CHR14*
1885
1890
H2, 5% Rh/AI2O3apoi, H2, 10% Pd/C sau
Ha, 10% Pd/C sau ACE-C1, CICH2CH2CI. Δ lg-ch2r’, diea
DMFsau CH3CN, Δ sau
R1CHO, NaBH3CN, THF, MeOH
R
1895
1900
1905
1910
1915
1920
1925
RO 118203 Β1
SCHEMA 9
S = H2sau R14-CH2Selectiv H2 or
1) H2,10% Pd/C, iPrOH
2) TBS-CI, DIEA, cat. DMAP, CH2CI2
3) PhCH2Br, DIEA, CH3CN
4) TBAF, THF, 0 °C
Tf2O
4-Me-2,6-dî-tBu-piridină> CH2CI2, -78 °C to rt
R13SnR3,sau R13B(OH>2 or R13ZnX sau CO, ROH
S = H2sau R14-CH2Pd-cat.sau Ni-cat.
SCHEMA 9 (continuare)
S = H2sau r14-ch2-
S = H2sau R14-CH2RO 118203 Β1
1985
Compușii prezentei invenții în care X=Y-0 pot fi preparați prin metode obișnuite prezentate în schema 1. Astfel, compusul I, dimetil acetal de α-brom-fenilacetaldehidă, substituită corespunzător (preparată folosind metoda lui Jacobs în Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500) poate fi transformat în dibenzil acetal II prin agitarea lui I și a unui exces ușor de alcool benzilic în prezența unui catalizator acid, cu îndepărtarea concomitentă a metanolului. Alchilarea unui aminoalcool substituit cu bromură de benzii II poate da N-alchil aminoalcoolul III; utilizarea unui aminoalcool chiral va conduce la formarea de diastereoizomeri și aceștia pot fi separați în această etapă (sau în una ulterioară) folosind metode standard de cromatografle. N-Alchilarea sau N-acilarea lui III poate da dialchil- sau acil/ alchil-aminoalcoolul IV în care gruparea R1 poate servi ca o grupare protectoare sau poate fi folosită ca atare sau poate fi prelucrată astfel încât să devină compusul final.
Ciclizarea pentru a da morfolina substituită V se poate realiza prin încălzirea unei soluții de IV în prezența unui catalizator acid. Diastereomerii lui V care pot fi formați, pot fi separați folosind metode standarde de cromatografie. Dacă R1 este o grupă protectoare, ea se poate îndepărta folosind procede cunoscute (Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Proiective Groups în Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Dacă prepararea lui l-V conduce la obținerea de enantiomeri, aceștia pot fi separați prin alchilarea sau acilarea lui V (R1=H) cu o substanță auxiliară chirală, separând diastereomerii astfel formați folosind metode cromatografice cunoscute și îndepărtând substanța auxiliară chirală pentru a obține enantiomerii lui V. în mod alternativ, diastereomerii lui V pot fi separați prin cristalizare fracționată dintr-un solvent potrivit din sărurile diastereomerice formate de V și de un acid organic chiral.
Compușii prezentei invenții, în care X=O și Y=CH2 pot fi preparați prin metoda generală prezentată în schema 2. Astfel, N-metoxi-N-metilamida unei fenilglicine protejată VI (preparată din acid carboxilic cu anhidridă mixtă conform cu procedeul lui Rapapport în Journal of Organic Chemistry, 1985, 50, 3972) poate fi folosită pentru a acila enolatul de litiu al dietilfosfonatului de metil pentru a obține cetofosfonatul VII. Sarea de sodiu a lui VII poate fi condensată cu o benzaldehidă substituită corespunzător pentru a obține cetona αβnesaturată VIII. Reducerea cetonei și îndepărtarea grupării protectoare de t-butilcarbamat poate da aminoalcoolul IX; diastereomerii care se pot forma, pot fi separați în această etapă (sau în una ulterioară) folosind metodele cromatografice standard. Eterificarea Wiliamson a lui IX, folosind un cloracetat substitut, urmată de încălzire, poate conduce la formarea morfolinei X. Reducerea dublei legături și a carbonilului amidic pot fi efectuate în mod direct pentru a obține morfolina substituită XI. Dacă în urma preparării lui VI-XI se obțin enantiomeri, aceștia pot fi separați prin alchilarea sau acilarea lui XI (R1=H) cu un auxiliar chiral, separând diasteromerii astfel formați, folosind metode cromatografice standard, îndepărtând auxiliarul chiral pentru a obține enantiomerii lui XI. în mod alternativ, diastereomerii lui XI pot fi separați prin cristalizare fracționată dintr-un solvent potrivit din sărurile diastereomerice formate de XI și un acid organic chiral. Dacă se dorește ca R1 să fie altul decât H, azotul morfolinei XI poate fi funcțional, mai departe, folosind metode standard pentru alchilarea sau acilarea aminelor secundare. Dacă se dorește ca R2 să fie altul decât H, morfolina X poate fi prelucrată în carbinolcarbamat (R1=RO2C, R2=OH), un intermediar care poate fi alchilat și care va permite schimbarea în R2.
Compușii prezentei invenții, în care X=S-(O)n (n=0,1,2) și Y=O, pot fi preparați prin metoda generală prezentată în schema 3. Astfel, alcoolul IV (preparat în schema 1) poate fi transformat în tioacetatul XII, folosind procedee cunoscute (Volante, R.P. Tetrahedron Letters, 1981, 22, 3119). Scindarea radicalului ester pentru a obține tiolul XIII poate fi efectuată cu bază apoasă sau prin reducere, depinzând de restricțiile impuse de celelalte grupări funcționale prezente. Ciclizarea lui XIII la tiomorfolina XIV poate fi făcută prin
1990
1995
2000
2005
2010
2015
2020
2025
2030
RO 118203 Β1 încălzirea unei soluții de XIII și a unui catalizator acid. Oxidarea Iul XIV, folosind metaperiodat de sodiu în acid acetic, poate da sulfoxid sau sulfona XV. Diastereomerii lui XIV sau XV, care pot fi formați, pot fi separați folosind metode cromatografice standard. Dacă R1 este o grupare protectoare, ea poate fi îndepărtată folosind procedee cunoscute (Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Groupsm Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Dacă în urma preparării lui XII-XV, se obțin enantiomeri, aceștia pot fi separați prin alchilarea sau acilarea Iul XIV sau XV (R1=H) cu un auxiliar chiral, separând diastereomerii astfel formați, folosind metode cromatografice cunoscute, și îndepărtând auxiliarul chirat pentru a da enantiomerii lui XIV sau XV. în mod alternativ, diastereomerii lui XIV sau XV pot fi separați prin cristalizare fracționată dintr-un solvent potrivit din sărurile diastereomerice formate de XIV sau XV și un acid organic chiral.
Compușii prezentei invenții, în care X=Y=O, pot fi preparați, de asemenea, prin metoda generală prezentată în schema 4. Astfel, dimetil acetalul de a-brom-acetaldehidă, substituită corespunzător (preparată folosind metoda lui Jacobs în Journal of the American Chemical Society, 1953, 75, 5500), poate fi transformat în acetal prin agitarea lui cu un exces slab din alcoolul corespunzător, în prezența unui catalizator acid, cu îndepărtarea concomitentă a metanolului. Alchilarea unui aminoalcool substituit cu o bromură poate da N-alchil aminoalcool, utilizarea unui aminoalcool chiral va conduce la formarea de diastereomeri și aceștia pot fi separați în această etapă (sau în una ulterioară), folosind metode cromatografice standard. N-Alchilarea sau N-acilarea poate da dialchil- sau acil/alchilaminoalcool, în care gruparea R1 poate servi ca o grupare protectoare sau poate fi folosită ca atare, sau prelucrată astfel încât să devină un substituent în compusul final.
Ciclizarea pentru a da morfolina substituită poate fi realizată prin încălzirea unei soluții cu un catalizator acid. Diastereomerii, care pot fi formați, pot fi separați folosind metode cromatografice standard. Dacă R1 este o grupă protectoare, poate fi îndepărtată folosind procedee cunoscute (Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protective Groups în Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Dacă prepararea unor astfel de compuși conduce la formarea de enantiomeri, aceștia pot fi separați prin alchilarea sau acilarea produsului final (R1=H) cu un auxiliar chiral, separând diastereomerii astfel formați, folosind metode cromatografice cunoscute și îndepărtând auxiliarul chiral pentru a da enantiomerii doriți. în mod alternativ, diastereomerii pot fi separați prin cristalizare fracționată dintr-un solvent potrivit din sărurile diastereomerice formate de compus și de un acid organic chiral.
O metodă de sinteză a morfolinelor substituite, pure enantiomeric, este prezentată în schema 5. Protejarea fenilglicinei pure enantiomeric, ca derivat de N-benzil, urmată de dubla alchilare cu un derivat de 1,2-dibrometan, conduce la morfolină. Reducerea cu un reactiv activ pe bază de hidrură, cum ar fi: hidrură de diizobutil aluminiu, hidrură de litiu aluminiu, tri(sec-butil) borohidrură de litiu (L-Selectridă®) sau alți agenți reducători, conduce predominant la derivați de morfolină 2,3-trans. Alchilarea alcoolului, îndepărtarea grupării protectoare de la azot (de exemplu, cu un catalizator de hidrogenare pe bază de paladiu sau cu clorformiat de 1 -cloretil (Olofson în J. Org. Chem., 1984, 2081 și 2795)), și alchilarea azotului (în care R1CH2- sau R1CHO= definiții corespunzătoare pentru R1 și LG este o grupare scindabilă corespunzătoare) produce compuși 2,3-trans.
O metodă de obținere a morfolinelor 2,3-cis, pure enantiomeric, este prezentată în schema 6. în prima etapă, formarea esterului trifluormetan-sulfonat al alcoolului benzilic corespunzător (în special alcooli benzilici care sunt substituiți cu grupări respingătoare de electroni, cum ar fi -NO2, -F, -CI, -Br, -COR, -CF3) se realizează în prezența unei baze nereactive, într-un solvent inert. Alte grupări scindabile, cum ar fi iodură, mesilat, tosilat, pnitrofenil-sulfonat, pot fi folosite de asemenea. Bazele corespunzătoare includ: 2,6-di-tbutilpiridina, 2,6-c//-t-butil-4-metil-piridina, diizopropil-etilamina, carbonat de potasiu, carbonat
RO 118203 Β1
2085 de sodiu și altele. Solvenții potriviți includ: toluen, hexani, benzen, tetraclorură de carbon, diclormetan, cloroform, dicloretan și alții și amestecuri ale acestora. Soluția filtrată de triflat se adaugă apoi la o soluție a unui intermediar format când morfolină se contactează cu un reactiv activ pe bază de hidrură, cum ar fi hidrura de diizobutil aluminiu, hidrura de litiu aluminiu sau tri (sec-butil)-borohidrura de litiu (L-Selectridă® ) la temperatură joasă, de preferință de la -78 la -20°C. După câteva ore la temperatură joasă, prelucrarea și purificarea furnizează predominant produși 2,3-c/s substituiți, care pot fi transformați în compușii finali, după cum se arată în schema 6.
Fenilglicinele pure enantiomeric, substituite la inelul fenil, pot fi preparate prin procedeul prezentat în schema 7 (D.A. Evans, et al., J.Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4011).
Metodele pentru prepararea agenților de alchilare, care conțin azot, R1CH2X, utilizați în Schemele 5 și 6, se bazează pe metodele cunoscute din literatură (pentru R1=3-1,2,4triazolil) sau 5-(1,2,4-triazol-3-onă)-il și X=CI, vezi Yanagisawa, I.; Hirata, Y.; Ishil, Y., Journal of Medicinal Chemistry, 27, 849 (1984); pentru R1=4-((2H)-imidazol-2-one)-il sau 5-(4etoxicarbonil-(2H)-imidazol-2-one)-il și X=Br, vezi Ducschinsky, R., Dolan, L.A., Journal of the American Chemical Society, 70, 657 (1948)).
O metodă de preparare a morfolinclor 2,3-c/s, pure enantiomeric, care sunt substituite în poziția a a C2 de la benzii eter, este prezentată în schema 8. Astfel, o 2-morfolină substituită (preparată după cum se descrie în schema 5) reacționează cu un reactiv activ pe bază de hidrură, cum ar fi: hidrură de diizolutilaluminiu, hidrură de litiu aluminiu sau tri (secbutil) borohidrură de litiu, și intermediarul reacției, care rezultă, reacționează cu o halogenură de benzoil substituită, anhidridă sau alt reactiv de transfer pe bază de acil activat.
Produsul, în soluție apoasă, permite obținerea compusului 2-benzoiloxi, prezentat în schema 8. Acest compus se transfomă în eter enolul corespunzător, folosind o ilidă de titan obținută dintre reactivi ca: p-clor-p-metilen-[bis(ciclopentadienil)titan]dimetilaluminiu (Tebbe Reagent, Tebbe, F.N., Parshall, G.W., Reddy, G.S., Journal of the American Society, 100, 3611 (1978)), titanocenă de dimetil (Petasis, N.A., Bzowej, E.I., Journal of the American Chemical Society, 112, 6392 (1990)) sau reactivul se prepară prin reducerea 1,1-dibromalcanilor cu zinc și tetraclorură de titan în prezența Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilendiaminei (Takai, K. et. Al., Journal of Organic Chemistry, 52,4412 (1987)), în care R14-CH2- =Z. Eter enolul, care rezultă, se reduce la analogul său saturat prin hidrogenare, în prezența unui catalizator bazat pe rodiu, cum ar fi rodiu pe alumină sau pe carbon; dacă se dorește să se îndepărteze concomitent gruparea N-benzil de la azotul morfolinei, hidrogenarea se poate realiza în prezența unui catalizator de paladiu pe carbon. Dacă în această situație, se obțin diastereomeri, aceștia pot fi separați, folosind metode cromatografice sau prin recristalizarea amestecului de diastereomeri. Transformarea morfolinelor, astfel obținute, în produsul final, se realizează în aceleași moduri ca cele descrise în schemele 5 și 6.
Metodele prin care substituția la C-3, a inelului fenil al morfolinelor din prezenta invenție, poate fi stabilită sau modificată, sunt prezentate în schema 9. Astfel, o morfolină substituită poate fi preparată după cum se descrie în schemele 5,6 sau 8, dintr-o arii glicină benziloxi substituită, pură enantiomeric (preparată după cum se descrie în literatură (de exemplu L-p-benziloxitenilglicina poate fi preparată conform cu procedeul lui Kamiya et al., Tetrahedron, 35, 323 (1979)) sau folosind metodele descrise în schema 7). Scindarea selectivă a eterului benzii prin hidrogenoliză sau hidrogenoliză neselectivă, urmată de succesiunea sintetică prezentată în schema 9, poate da un intermediar fenolic protejat corespunzător. Fenolul poate fi transfomat în triflatul de arii corespunzător (după cum se arată sau folosind N-feniltrifluormetan-sulfonimida în prezența unei baze de amină terțiară în clorură de metilen) și triflatul se transformă în gruparea funcțională dorită, folosind metode catalizate cu paladiu sau nichel descrise în Ritter, Synthesis, 735 (1993) (și referințele din
2090
2095
2100
2105
2110
2115
2120
2125
2130
RO 118203 Β1 aceasta). Obținerea produsului final, dorit, poate fi realizată după cum se descrie în schemele 5 sau 6.
Compușii principali cu formula I, obținuți conform cu reacțiile explicate mai sus, pot fi izolați și purificați prin metode convenționale, de exemplu extracție, precipitare, cristalizare fracționată, recristalizare, cromatografie și altele.
Compușii prezentei invenții sunt capabili să formeze săruri cu diferiți acizi anorganici și organici și baze și astfel de săruri sunt, de asemenea, obiecte ale acestei invenții. Exemple de astfel de săruri provenite de la acizi includ acetat, adipat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, camforsulfonat, difosfat, etan-sulfonat, fumarat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, 2-hidroxi-etilsulfonat, metansulfonat, lactat, malat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nitrat, oxalat, pamoat, persulfat, fosfat, picrat, pivalat, propionat, salicilat, stearat, succinat, sulfat, tartrat, tosilat și undecanoat. Sărurile, provenind de la baze, includ săruri de amoniu, săruri ale metalelor alcaline, ca săruri de sodiu, litiu și potasiu, săruri ale metalelor alcalino-pământoase, ca săruri de calciu și magneziu, săruri cu aluminiu sau zinc, săruri cu baze organice, ca săruri de diciclohexilamină, N-metil-D-glucamină (meglumină) și săruri cu aminoacizi ca arginină, lizină și așa mai departe. De asemenea, grupările bazice care conțin azot pot fi cuaternizate cu agenți, ca: halogenuri de alchil inferior, cum ar fi: cloruri, bromuri și ioduri de metil, etil, propil și butii; dialchil sulfați, ca sulfați de dimetil, dictil, dibutil, diamil, halogenuri cu catenă lungă, ca: cloruri, bromuri și ioduri de decil, laurii, miriștii, și stearil; halogenuri de aralchil ca bromură de benzii și altele. Se preferă săruri netoxice, acceptate fiziologic, cu toate că se folosesc de asemenea și alte săruri, cum ar fi în izolarea și purificarea produsului.
Sărurile pot fi obținute prin metode convenționale, cum ar fi reacția formei bazei libere a produsului, cu unul sau mai mulți echivalenți de acid corespunzător într-un solvent sau mediu în care sarea este insolubilă, sau într-un solvent, cum ar fi apa, care se îndepărtează în vid sau prin congelare uscată sau prin schimbul anionilor dintr-o sare care există pentru alt anion pe o rășină potrivită, schimbătoare de ioni.
Schemele de reacție descrise aici sunt în general juste, de aceea este bine să se înțeleagă de către specialiștii din domeniul sintezelor organice că una sau mai multe grupări funcționale prezente într-un compus dat cu formula I poate să facă molecula incompatibilă cu o anumită secvență sintetică. într-un asemenea caz, poate fi folosită o altă cale, o ordine schimbată a etapelor sau o tactică de protejare și deprotejare. în toate cazurile, condițiile de reacție speciale, incluzând reactivi, solvent, temperatură și timp vor fi alese astfel încât ele să fie consecvente cu natura funcționalității prezente în moleculă.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a compușilor, conform invenției, cu scopul de a ilustra prezenta invenție, și acestea nu vor fi interpretate ca fiind limitări asupra posibilității sau întinderii invenției de față.
Exemplul 1. (±)-a-Brom-fenilacetaldehidă, 3,5-bis(trifluor-metil)benzil acefal.
O soluție de 2,50 g (10,2 mmoli) dimetil acetal de a-bromfenilacetaldehidă, 8 g (32,8 mmoli) alcool 3,5-b/s(trifluometil)benzilic și 0,50 g (2,6 mmoli) acid p-toluensulfonic monohidrat în 10 ml toluen se agită sub vacuum (35 mm Hg), la temperatura camerei, timp de 3 zile. Amestecul de reacție se împarte între 100 ml eter și 50 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și straturile se separă. Stratul organic se spală cu 25 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu, se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 200 g silicagel, folosind 9:1 v/v hexan/clorură de metilen ca eluent, conduce la obținerea a 5,41 g (81%) compus din titlu, ca un solid, punct de topire = 79...82°C: RMN 1H 4,47 și 4,62 (AB q, 2 H, J=12,5), 4,78-4,93 (2 H), 5,09 și 5,21 (AB q, 2 H, J=7,7), 7,31-7,44 (m, 7 H), 7,70 (app s, 1 H), 7,82 (app s, 1 H), 7,84 (app s 2 H);
RO 118203 Β1
IR (film subțire) 1363, 1278, 1174, 1130, 704, 682.
Analiza: Calculat pentru C26H17BrF12O2:
C, 46,76; H, 2,23; Br, 11,64; F, 33,70. Găsit: C, 46,65; H, 2,56; Br, 11,94; F, 34,06.
Exemplul 2. (±)-N-(2-Hidroxietil)-fenilglicinal, 3,5-bis-(trifluormetil)benzil acefal.
O soluție de 1,50 g (2,2 mmoli) 3,5-b/s(trifluormetil)-benzil acetal de (±)-a-brom-fenilacetaldehida, (exemplul 1), 100 mg (0,67 mmoli) iodură de sodiu și 3 ml etanolamină în 6 ml izopropanol se încălzește la reflux, timp de 20 h. Soluția se răcește și se concentrează la -25% din volumul inițial în vid. Soluția concentrată se împarte între 50 ml eter și 20 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2N și straturile se separă. Stratul organic se spală cu 20 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă, peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 50 g silicagel, folosind 65:35 v/v eter/hexan ca eluent, conduce la obținerea a 1,18 g (83%) compus din titlu, ca un ulei:
RMN 1H 2,66(br s, 2 H), 2,61 și 2,68(ddAB q, 2 H, JAB =12,4, J261 = 6,8, 6,2, J268 = 6,2, 6,2), 3,57 și 3,66(ddABq, 2H, JAB =10,8, J357=6,2, 6,2, J366= 6,8, 6,2), 4,02 (d, 1 H, J = 7,0), 4,37 și 4,64(AB q, 2 H, J =12,5), 4,80 și 4,87(AB q, 2 H, J =12,8), 4,87(d, 1 H, J = 7,0), 7,31-7,40(7 H), 7,73(app s,1 H), 7,81 (app s, 3 H);
IR (pur) 3342, 1456, 1373, 1278, 1173, 1128, 704, 682; FAB-MS 650(M+1)+. Analiza: Calculat pentru C28H23F12NO3:
C, 51,78; H, 3,57; N, 2,16; F, 35,11. Găsit: C, 51,80; H, 3,67; N, 2,10; F, 35,41.
Exemplul 3. (±)-N-(2-Hidroxietil)-N-(prop-2-enil)-fenil-glicinal, 3,5-bis-trifluormetil) benzii acetal.
Un amestec de 1,45 g (2,2 mmoli) 3,5-b/s-(trifluormetil)benzil acetal de (±)-N-(2hidroxietil)-fenilglicinal, (exemplul 2), 1,0 g (7,2 mmoli) carbonat de potasiu, 3 ml (35 mmoli) bromură de alil și 15 ml etanol se agită la 60°C, timp de 20 h. Amestecul se răcește, se împarte între 100 ml eter și 25 ml apă și straturile se separă. Stratul organic se usucă peste sulfat de magneziu. Stratul apos se extrage cu 100 ml eter; extractul eteric se usucă și se combină cu stratul organic inițial. Straturile organice combinate se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 50 g silicagel, folosind 4:1 v/v hexan/eter ca eluent, conduce la obținerea a 1,36 g (88%) compus din titlu, ca un ulei:
RMN 1H 2,40(dt, 1 H, J = 13,2, 2,8), 2,93-3,08(3 H), 3,30(ddt, 1 H, J = 12,0, 2,8, 1,6), 3,54(br m, 2 H), 3,65(dt, 1 H, J = 10, 2,8), 4,23(d, 1 H, J = 8,4), 4,52 și 4,58(AB q, 2 H, J =12,4), 4,85 și 4,95(AB q, 2 H, J =12,4), 5,25(d, 1 H, J = 9,6), 5,28(d, 1 H, J = 16,4), 5,39(d, 1 H, J = 8,4), 5,81 (m, 1 H), 7,24-7,40(7 H), 7,68(s 1 H), 7,83(s, 1 H), 7,86(s, 2 H); IR (pur) 3457, 1362, 1278, 1174, 1132, 1056, 759, 705, 682; FAB-MS 690(M+1)+. Analiza: Calculat pentru θ31 ^2?Ρΐ2Νθ3:
C, 53,99; H, 3,95; N, 2,03; F, 33,07. Găsit: C, 54,11; H, 4,08; N, 1,78; F, 32,75.
Exemplul 4. (+/-)-2-(3.5~bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenilmorfolină.
Etapa A: O soluție de 850 mg (1,2 mmoli) 3,5-b/s(trifluormetil)benzil acetal de (+/-)-N(2-hidroxietil)-N-(prop-2-enil)-fenil-glicinal (exemplul 3) și 700 mg (3,7 mmoli) acid ptoluenesulfonic monohidrat în 15 ml toluen se încălzește la reflux, timp de 1,5 h. Amestecul de reacție se răcește și se împarte între 100 ml eter și 25 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 30 g silicagel, folosind 50:1 v/v hexan/eter ca eluent, conduce la obținerea a 426 mg (78%) N-alil morfolină, care se folosesc în etapa următoare fără purificare prealabilă.
2185
2190
2195
2200
2205
2210
2215
2220
2225
RO 118203 Β1
2230
2235
2240
2245
2250
2255
2260
2265
2270
Etapa B: Un balon de 50 ml cu 2 gâturi, echipat cu un dop și un aparat de distilare moleculară, se încarcă cu o soluție de N-alil morfolină (exemplul 4, etapa A) (540 mg,
I, 2 mmoli) și 80 mg (0,09 mmoli) clorură de tris(trifenilfosfin) rodiu (catalizatorul lui Wilkinson) în 25 ml de 4:1 v/v acetonitril/apă. Amestecul de reacție se încălzește la fierbere și solventul se lasă să distileze din amestecul de reacție. Volumul amestecului de reacție se menține între 10 și 20 ml prin adăugare de solvent prin orificiul dopului. După 1 h și 4 h, amestecul de reacție se tratează suplimentar cu 80 mg porții din catalizatorul lui Wilkinson. După 6 h, amestecul de reacție se răcește și se împarte între 75 ml eter și 50 ml apă. Straturile se separă și stratul organic se usucă peste sulfat de magneziu. Stratul apos se extrage cu 75 ml eter, extractul se usucă și se combină cu stratul organic inițial. Straturile organice combinate se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 35 g silicagel, folosind 1:1 v/v eter/hexan ca eluent, conduce la obținerea a 200 mg izomer trans și 130 mg, amestec de izomeri cis și trans (68% total). Cromatografia amestecului pe 8 g silicagel, folosind 4:1 v/v hexan/eter ca eluent, conduce la obținerea a 64 mg izomer cis și 57 mg amestec de izomeri cis și trans al compusului din titlu.
Pentru trans: RMN 1H 2,03 (br s, 1 H), 2,94 (ddd, 1 H, J =11,0, 2,5, 2,5), 3,08 (dt, 1 H, J =
II, 3,2), 3,71 (d, 1 H, J = 7,0), 3,83 (dt, 1 H, J = 11,2, 2,8), 4,05 (ddd, 1 H, J = 11,2, 3,2,
3,2), 4,43 (d, 1 H, J = 7), 4,53 și 4,88 (AB q, 2 H, J = 13,3), 7,26-7,45 (7 H), 7,7 (s, 1 H);
IR (pur) 3333, 2859, 1456, 1374, 1278, 1173, 1131, 1082, 757, 702, 682; FAB-MS 406(M+1)+.
Analiza: Calculat pentru C19H17F6NO2:
C, 56,30; H, 4,23; N, 3,46; F, 28,12. Găsit: C, 56,39; H, 4,28; N, 3,36; F, 28,32.
Pentru cis: RMN 1H 2,1 (brs, 1 H), 3,13 (dd, 1 H, J = 12,4, 3,0), 3,26 (dt, 1 H, J = 12,4, 3,6), 3,65 (dd, 1 H, J =11,6, 3,6), 4,07 (dt, 1 H, J = 11,6, 3,0), 4,14 (d, 1 H, J = 2,4), 4,52 și 4,82 (AB q, 2 H, J =13,6), 4,76 (d, 1 H, J = 2,4), 7,30-7,42 (6 H), 7,70 (s, 1 H), FAB-MS 406(M+1)+.
Exemplul 5. (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-4-metilcarboxamido-morfolină.
O soluție de 105 mg (0,26 mmoli) izomer trans de (+/-)-2-(3,5-b/s(trifluormetil) benziloxi)-3-fenil-morfolină (exemplul 4) și 0,09 ml (0,50 mmoli) Ν,Ν-diizopropiletilamină în 3 ml acetonitril se tratează cu 90 mg (0,50 mmoli) iodacetamidă și soluția, care rezultă, se agită la temperatura camerei, timp de 16 h. Soluția se concentrează în vid și reziduul se împarte între 20 ml acetat de etil și 10 ml soluție apoasă 0,5 N de sulfat acid de potasiu. Straturile se separă, stratul organic se spală cu 10 ml soluție apoasă 5% de tiosulfat de sodiu,10 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, 10 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 5 g silicagel, folosind 2:1 v/v acetat de etil/hexan ca eluent, conduce la obținerea a 99 mg (82%) izomer trans al compusului din titlu, ca un ulei:
RMN 1H 2,56 (dt, 1 H, J = 3,2, 11,6), 2,67 și 3,16 (AB q, 2 H, J = 16,4), 2.96 (dt, 1
H, J = 12, 1,6), 3,3 (d, 1 H, J = 7), 3,8 6 (dt, 1 H, J = 3,2, 12), 4,08 (ddt, 1 H, J =11,6, 3,2,
I, 6), 4,48 și 4,84 (AB q, 2 H, J =13,2), 4,49 (d, 1 H, J= 7), 5,98 (br s, 1 H), 6,83 (br s, 1 H), 7,33 (app s, 7 H), 7,7 (s,1 H);
IR (PUR) 3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132, 760, 704, 682;
FAB-MS 463 (M+1)+.
Analiza: Calculat pentru C21H20F6NO3;
C, 54,54; H, 4,36; N, 6,06; F, 24,65.
Găsit: C, 54,54; H, 4,52; N, 5.61; F, 24,45.
2275
RO 118203 Β1
Un experiment similar s-a realizat cu 40 mg (0,99 mmoli) izomer cis (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-morfolină (exemplul 4), folosind 0,035 ml (0,2mmoli) N,Ndiizopropiletilamină și 37 mg (0,2 mmoli) iodacetamidă în reacție. Modul de lucru și cromatografia conduc la obținerea a 30 mg (65%) izomer cis al compusului din titlu, ca un ulei:
RMN 1H 2,54 și 3,04 (AB q, 2 H, J =16,8), 2,63 (dt, 1 H, J = 3,6,12), 3,04 (d, 1 H, J =11,6), 3,65 (d, 1 H, J = 2,8), 3,71 (ddt, 1 H, J = 11,6, 3,2,1,2), 4,21 (dt, 1 H, J =11,6, 2,4), 4,44 și 4,8 9 (AB q, 2 H, J = 13,6), 4,71 (d, 1 H, J = 2,8), 5,86 (br s, 1 H), 7,15 (br s, 1 H), 7,27-7,45 (7 H), 7,73 (s, 1 H); FAB-MS 463(M+1)+.
Exemplul 6. (+/-)-2-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-fenil-4-metoxicarbonilmetil) morfolină.
O soluție de 150 mg (0,37 mmoli) izomer trans al (+/-)-2-(3,5-b/s(trifluormetil) benziloxi)-3-fenil morfolină (exemplul 4) și 0,18 ml (1 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etilamină în 2 ml acetonitril se tratează cu 0,095 ml (1 mmoli) bromacetat de metil și soluția, care rezultă, se agită la temperatura camerei, timp de 20 h. Soluția se concentrează în vid și reziduul se împarte între 20 ml acetat de etil și 5 ml soluție apoasă 0,5 N sulfat acid de potasiu. Straturile se separă, stratul organic se spală cu 10 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 10 g silicagel, folosind 4:1 v/v hexani/eter ca eluent, conduce la obținerea a 164 mg (93%) izomer trans al compusului din titlu, ca un ulei:
RMN 1H 2,79 (dt, 1 H, J = 3,2, 11,2), 2,93 (dt, 1 H, J =11,2, 1,6), 3,52 (d, 1 H, J =
7,2), 3,63 (s, 3 H), 3,92 (dt, 1 H, J = 2,8, 11,6), 4,04 (ddd, 1 H, J =11,6, 3,2, 1,6), 4,45 și 4,84 (AB q, 2 H, J =13,2), 4,46 (d, 1 H, J= 7,2), 7,31-7,38 (m, 6 H), 7,68 (s, 1 H); IR (pur) 2861, 1744, 1455, 1375, 1346, 1278, 1170, 887, 759, 704, 682;
FAB-MS 478(M+1)+.
Analiza: Calculat pentru C22H21F6NO4
C, 55,35; H, 4,43; N, 2,93; F, 23,88. Găsit: C, 55,74; H, 4,50; N, 2,79; F, 24,01.
Exemplul 7. N-Metoxi-N-metil-(N-t-butoxicarbonil)-fenilglicinamidă.
O soluție de 20 g (79,7 mmoli) (N-t-butoxicarbonil)fenilglicină în 150 ml acetat de etil la -10°C se tratează cu 8,8 ml (79,7 mmoli) 4-metilmorfolină. Se adaugă în picături (10,3 ml, 79,7 mmoli) izobutilclorformiat, timp de 10 min, menținând temperatura, la -10°C; suspensia care rezultă, se agită la rece, timp de 15 min. Amestecul se tratează cu 11,6 g (119 mmoli) Ν,Ο-dimetil-hidroxilamină HCI. O a doua porție de (13 ml, 119 mmoli) 4-metilmorfolină se adaugă și amestecul de reacție se agită la -10°C, timp de 15 min, și la 25°C, timp de 2 h. Amestecul de reacție se împarte între 100 ml acetat de etil și 100 ml soluție apoasă 10% acid citric și straturile se separă. Stratul organic se spală cu 100 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, 100 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cristalizarea din hexani la -20°C, timp de 72 h, conduce la obținerea a 8 g (34%) compus din titlu, ca un solid:
RMN 1H 1,40 (s, 9 H), 13,2 (s, 3 H), 3,4 (s, 3 H), 5,8 (m, 2 H), 7,4 (m, 5 H).
Exemplul 8. Dietil(2-oxo-3-t-butoxicarbamido-3-fenil)-propilfosfonat.
O soluție de 7,45 ml (51 mmoli) metilfosfonat de dietil, în tetrahidrofuran la -78°C se tratează cu 31,8 ml (51 mmoli) n-butillitiu 1,6 M în soluție de hexani și amestecul care rezultă se agită rece, timp de 30 min. O soluție de 4 g (14 mmoli) N-metoxi-N-metil-(N-t-butoxicarbonil)fenilglicinamidă (exemplul 7) în 20 ml tetrahidrofuran se adaugă și amestecul de reacție se agită la -78°C, timp de 15 min, și la 25°C, timp de 15 min. Reacția se stinge cu 150 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, se diluează cu 300 ml acetat de etil și straturile se separă. Stratul organic se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe silicagel, folosind 7:3 v/v apoi 4:1 v/v acetat de etil/hexani
2280
2285
2290
2295
2300
2305
2310
2315
2320
RO 118203 Β1 ca eluent, conduce la obținerea a 4,8 g (92%) compus din titlu, ca un ulei:
RMN 1H 1,20-1,42 (15 H), 2,84 (dd, 1 H), 3,20 (dd, 1 H), 4-4,20 (m, 4 H), 5,50 (d,1 H), 5,94 (brs, 1 H), 7,32 (m, 5 H).
Exemplul 9. N-t-butoxicarbonil-l-fenil-2-oxo-4-(3,5-bis(tri-fluormetil)-fenil-but-3enamină.
O soluție de 4,80 g (12,5 mmoli) dietil(2-oxo-3-f-butoxicarbamido-3-fenil)propilfosfonat (exemplul 8) în 20 ml THF se adaugă în picături la o suspensie de 1,05 g (26,3 mmoli, 60% dispersie în ulei mineral) hidrură de sodiu în 30 ml tetrahidrofuran la 0°C. După 15 min, 2,06 ml (12,5 mnioli) 3,5-b/s(trifluormetil) benzaldehidă și amestecul, care rezultă, se agită rece, timp de 15 min. Reacția se stinge cu 50 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, se diluează cu 50 ml acetat de etil și straturile se separă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe silicagel, folosind 19:1 v/v, apoi 9:1 v/v acetat de etil/eter de petrol ca eluent, conduce la obținerea a 3,30 g (56%) compus din titlu, ca un solid:
RMN 1H 1,40 (s, 9 H), 5,38 (d, 1 H), 5,90 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,39 (m, 5 H), 7,70 (s, 1 H), 7,84 (s, 3 H).
Exemplul 10. 1-Fenil-2-hidroxi-4-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)-but-3-enamină.HCI.
O soluție de 1 g (2,1 mmoli) N-t-butoxicarbonil-1-fenil-2-oxo-4-(3,5-b/s(trifluormetil) fenil)-but-3-enamină (exemplul 8) în 30 ml metanol la 0°C se tratează cu 241 mg (6,3 mmoli) borohidrură de sodiu. După 30 min, amestecul de reacție se stinge cu 50 ml apă și se concentrează în vid pentru a îndepărta metanolul. Amestecul se împarte între 100 ml acetat de etil și 50 ml apă și straturile se separă. Stratul organic se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cristalizarea din eter/hexani conduce la obținerea a 680 mg (68%) compus din titlu, ca un amestec 5:1 de diasteromeri (fiecare protejat ca t-butilcarbamat):
RMN 1H (* indică rezonanțele diastereomerului minor) 1,40 (s, 9 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,90 (br s, 1 H), 5,20 (br d, 1 H), 6,30 (dd, 1 H), 6,40 (dd. 1 H*), 6,70 (dd, 1 H), 6,80 (dd, 1 H*), 7,40 (m, S H), 7,80 (m, 3 H).
O soluție din compusul de titlu protejat cu BOC în metanol (saturată cu HCI) se lasă să stea timp de 72 h. Soluția se concentrează în vid. Recristalizarea solidului rezultat din eter/hexan conduce la obținerea a 500 mg (80%) compus HCI, ca un solid:
RMN 1H 4,20 (br s, 1 H), 4,40 (d, 1 H), 6,20 (dd, 1 H), 6,60 (dd, 1 H), 7,30 (m 5 H), 7,80 (m, 3 H).
Compusul sub formă de clorhidrat, din titlu, se dizolvă în acetat de etil și soluție apoasă 1N de hidroxid de sodiu. Straturile se separă, stratul organic se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid, pentru a obține compusul din titlu ca bază liberă.
Exemplul 11. 2-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etenil)-3-fenil-5-oxomorfolină.
O soluție de 1,95 g (5,2 mmoli) 1-fenil-2-hidroxi-4-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)-but-3enamină (exemplul 10) în 20 ml toluen se adaugă la o suspensie de 250 mg (6,2 mmoli, 60% dispersie în ulei mineral) hidrură de sodiu în 30 ml toluen și amestecul care rezultă se agită la temperatura camerei, timp de 15 min. O soluție de 0,60 ml (1,15 mmoli) cloracetat de etil în 5 ml toluen se adaugă lent și amestecul, care rezultă, se încălzește la reflux, timp de 3 h. Masa de reacție se răcește, se stinge cu 50 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, se diluează cu 50 ml acetat de etil și straturile se separă. Stratul organic se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă, folosind acetat de etil/hexani (4:1 v/v, apoi 3:1 v/v, apoi 1:1 v/v), apoi acetat de etil, ca eluent, conduce la obținerea a 300 mg compus din titlu, în forma trans, și 800 mg compus din titlu în forma (55% total), ambii ca solide. Pentru izomerul cis:
RMN 1H 1,20-1,40 (m, 1 H), 1,50-1,62 (m, 1 H), 2,60-2,98 (m, 2 H), 3,86 (dt, 1 H), 4,24 (d, 1 H), 4,34 (dd, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 6,40 (br s, 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,40 (m, 3 H), 7,50 (s, 2 H), 7,70 (s, 1 H).
RO 118203 Β1
Exemplul 12. 3-Fenil-2-(2-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etil)-morfolină.
O soluție de 95 mg (0,23 mmoli) 2-(2-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etenil)-3-fenil-5 -oxomorfolină (exemplul 11) în 10 ml 1:1 v/v etanol/acetat de etil se tratează cu 10 mg hidroxid de paladiu și amestecul de reacție, care rezultă, se agită sub atmosferă de hidrogen timp de 2 h. Catalizatorul se filtrează și filtratul se concentrează în vid. Produsul brut se utilizează direct fără purificare prealabilă. O soluție de 65 mg morfolinonă brută se dizolvă în 10 ml tetrahidrofuran, se tratează cu 0,84 ml soluție 1 M de complex de boran în tetrahidrofuran, și soluția, care rezultă, se încălzește la reflux, timp de 16 h. Reacția se stinge prin adăugare de 10 ml metanol și 70 mg carbonat de potasiu și se încălzește amestecul, care rezultă, timp de 3 h la reflux. Toate substanțele volatile se îndepărtează în vid și reziduul se împarte între 20 ml acetat de etil și 10 ml soluție saturată de clorură de amoniu. Stratul organic se separă, se usucă peste carbonat de sodiu și se concentrează în vid. Reziduul se dizolvă în HCI saturat în metanol și se concentrează în vid. Reziduul se triturează cu eter; solidul, care rezultă, se filtrează și se usucă pentru a da 32 mg (46%) compus din titlu HCI, punct de topire=114...116°C:
RMN 1H: 1,42 (m, 1 H), 1,66-1,84 (m, 1 H), 2,70-2,94 (m, 2 H), 3 (m, 1 H), 3,30-3,46 (m, 1 H), 3,80-3,94 (m, 2 H), 4,10 (m, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 7,64 (m, 5 H); CI-MS 402(M+1)+.
Exemplul 13. N-benzil-(S)-fenilglicină.
O soluție de 1,51 g (10 mmoli) (S)-fenilglicină în 5 ml soluție apoasă 2N de hidroxid de sodiu se tratează cu 1 ml (10 mmoli) benzaldehidă și se agită la temperatura camerei, timp de 20 min. Soluția se diluează cu 5 ml metanol, se răcește la 0°C și se tratează atent cu 200 mg (5,3 mmoli) borohidrură de sodiu. Baia de răcire se îndepărtează și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1,5 h. Reacția se diluează cu 20 ml apă și se extrage cu 2x25 ml clorură de metilen. Stratul apos se acidulează cu acid clorhidric concentrat până la pH=6 și solidul, care precipită, se filtrează, se spală cu 50 ml apă, 50 ml amestec 1:1 v/v metanol/eter etilic și 50 ml eter și se usucă pentru a da 1,83 g (76%) produs, punct de topire 23O...232°C.
Analiza: Calculat pentru C15H15NO2:
C, 74,66; H, 6,27; N, 5,81. Găsit: C, 74,17; H, 6,19; N, 5,86.
Exemplul 14. 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinonă.
Un amestec de 4 g (16,6 mmoli) N-benzil-(S)-fenilgilcină (de la exemplul 13), 5 g (36 mmoli) carbonat de potasiu, 10 ml 1,2-dibrometan și 25 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se agită la 100°C, timp de 20 h. Amestecul se răcește și se împarte între 200 ml eter etilic și 100 ml apă. Straturile se separă și stratul organic se spală cu 3x50 ml apă, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 125 g silicagel prin eluție cu 9:1 v/v, apoi 4:1 v/v hexani/eter etilic pentru a da 2,41 g (54%) produs ca un solid, punct de topire= 98...100°C.
Spectru de masă (FAB): m/Z 268 (M+H, 100%).
RMN 1H (CDCI3, 200 MHz, ppm): δ 8 2,54-2,68 (m, 1 H), 2,96 (dt, J= 12,8, 2,8, 1 H), 3,14 (d, J=13,3, 1H), 3,75 (d, J=13,3,1H), 4,23 (s, 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 4,53 (dt, J= 3,2,
11),7,20-7,56 (m, 10H).
Analiza: Calculat pentru C17H17NO2:
C, 76,38; H, 6,41; N, 5,24. Găsit: C, 76,06; H, 6,40; N, 5,78.
Exemplul 15. 2-(S)-3,5-bis(thfluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină.
Etapa A: Ester trifluormetansulfonat al alcoolului 3,5-bis(trifluormetil)benzilic.
O soluție de 1 g (4,1 mmoli) alcool 3,5-b/s(trifluormetil)benzilic și 1,05 g (5,12 mmoli) 2,6-di-f-butil-4-metilpiridină în 45 ml tetraclorură de carbon uscată sub o atmosferă de azot
2375
2380
2385
2390
2395
2400
2405
2410
2415
2420
RO 118203 Β1 se tratează cu 0,74 ml (4,38 mmoli) anhidridă trifluormetanesulfonică la temperatura camerei. După adăugarea anhidridei se formează imediat un precipitat alb. După 90 min, șlamul se filtrează sub azot cu un filtru Schlenk și filtratul se concentrează în vid. Reziduul care are un ulei în două faze, se dizolvă sub azot în 10 ml toluen uscat. Soluția limpede, care rezultă, se folosește imediat în Etapa B, de mai jos.
Etapa B: 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(tnfluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină.
O soluție de 0,500 g (1,87 mmoli) N-benzil-(S)-fenilmorfolin-2-onă (de la exemplul 14) în 10 ml THF uscat se răcește la -75°C sub atmosferă de azot și se tratează în picături cu 2,06 ml (2,06 mmoli) soluție 1 M de tri(sec-butil)-borohidrură de litiu (L-Selectridă) în THF. După agitarea soluției la -75°C timp de 30 min, se adaugă printr-o canulă o soluție de ester trifluormetansulfonat al alcoolului 3,5-b/s(trifluormetil)benzilic, astfel încât temperatura internă să se mențină sub -60°C. Soluția care rezultă se agită la -75°C, timp de 1 h și apoi, timp de 2 h între -38 și -50°C. Soluția se trece apoi într-un amestec de 25 ml acetat de etil și 20 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și straturile se separă. Faza apoasă se extrage cu 2x30 ml acetat de etil, straturile organice combinate se usucă peste sulfat de sodiu, amestecul se filtrează și filtratul se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 130 g silice prin eluție cu 2 I amestec 100:5 hexani:acetat de etil pentru a da 0,68 g (73%) ulei, care prin analiza RMN 1H este un amestec 20:1 de morfoline cis:trans.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ izomer (cis) major: 2,37 (td, J= 12, 3,6,1H), 2,86 (appt, J=13, 2H), 3,57 (d, J= 2,6, 1H), 3,63 (dq, J= 11,3,1,6,1H), 3,89 (d, J=13,3, 1H), 4,12 (td, J= 11,6, 2,4, 1 H), 4,40 (d, J= 13,6, 1 H), 4,69 (d, J= 2,9,1 H), 4,77 (d, J= 13,6), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,43 (s, 2H), 7,55 (br d, 2H), 7,69 (s, 1H).
Etapa C: 2-(S)-(3,5-bis(tnfluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-morfolină.
Un amestec de 0,68 g (1,37 mmoli) 4-benzil-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3(S)-fenilmorfolină și 280 mg 10% Pd/C în 36 ml amestec 97:3 etanokapă se agită sub o atmosferă de hidrogen timp de 15 h. Amestecul se filtrează prin Cetită, turta de filtrare se spală abundent cu etanol și filtratul se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 68 g silicagel prin eluție cu 1 I de 33:67 hexani:eter dietilic, apoi 1 I de 25:75 hexani:eter dietilic pentru a da 0,443 g (80%) ulei, care prin analiza RMN 1H este o morfolină cis pură.
RMN 1H (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1,8 (brs, 1 H), 3,10 (dd, J= 12,5, 2,9,1 H), 3,24 (td, J= 12,2, 3,6, 1 H), 3,62 (dd, J= 11,3, 2,5,1 H), 4,04 (td, J= 11,7, 3,1 H), 4,11 (d, J= 2,4, 1 H), 4,49 (d, J=13,5,1H), 4,74 (d, J= 2,5,1H), 4,80 (d, J=13,3,1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,40 (s, 2H), 7,68 (s, 1 H).
Analiza: Calculat pentru C19H17F6NO2:
C, 56,30; H, 4,23; N, 3,46; F, 28,12. Găsit: C, 56,20; H, 4,29; N, 3,34; F, 27,94.
Exemplul 16. 2(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3(R)-fenil-morfolină.
Compusul din titlu se prepară din (R)-fenilglicină, folosind procedeele de la exemplele 13, Uși 15.
Exemplul 17. 4-(3-( 1,2,4-tnazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)fenilmorfolină.
Etapa A: N-formil-2-cloracetamidrazonă.
O soluție de 5 g (66,2 mmoli) cloracetonitril în 30 ml metanol uscat se răcește la 0°C sub azot și se tratează cu 0,1 g (1,8 mmoli) metoxid de sodiu. Amestecul se lasă să se încălzească la temperatura camerei, se agită timp de 30 min și se adaugă 0,106 ml (1,8 mmoli) acid acetic. La amestecul, care rezultă, se adaugă apoi 3,9 g (64,9 mmoli) hidrazidă formică și amestecul se agită timp de 30 min. Amestecul de reacție se concentrează în vid până la obținerea unui solid, care se folosește ca atare în etapa B de mai jos.
RO 118203 Β1
Etapa B: 4-(3-(1,2,4-Thazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină.
O soluție de 0,295g (0,73 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină (de la exemplul 15) în 10 ml DMF uscat se tratează cu 0,302 g (2,18 mmoli) carbonat de potasiu anhidru și apoi cu 0,168 g (1,24 mmoli) N-formil-2-cloracetamidrazonă (de la exemplul 17, etapa A) și suspensia se agită la 60°C, timp de 4 h. Amestecul se încălzește apoi la 120°C, timp de 4,5 h. După răcire, reacția se diluează cu 80 ml acetat de etil și stratul organic se spală cu 3 x 20 ml apă. Stratul organic se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 67 g silice prin eluție cu 1,5 I amestec 100:2 clorură de metilen: metanol pentru a da 0,22 g solid galben, care se recristalizează din hexani/clorură de metilen pentru a da 0,213g (60%) solid alb cristalin, punct de topire=134...135°C.
Spectru de masă (FAB): m/Z 487 (M+H, 100%), 259 (35%), 243 (65%), 227 (40%),174 (25%).
RMN 1H (CDCI3 400 MHz, ppm): δ 2,67 (td, J=11,9, 3,4, 1 H), 2,90 (br d, J= 11,7,1 H), 3,43 (d, J= 15,2, 1 H), 3,66 (app dd, J= 13, 1,9, 2H), 3,88 (d, J= 15, 1,1 H), 4,17 (td, J= 11,7, 2,3,1 H), 4,42 (d, J= 13,5,1 H), 4,69 (d, J= 2,6,1 H), 4,77 (d, J= 13,5,1 H), 7,30-7,50 (m, 7H), 7,70 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H).
Exemplul 18. 4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină.
Etapa A: N-metilcarboxi-2-cloracetamidrazonă.
O soluție de 5 g (66,2 mmoli) cloracetonitril în 35 ml metanol uscat se răcește la 0°C și se tratează cu 0,105 g (1,9 mmoli) metoxid de sodiu. Baia de gheață se îndepărtează și amestecul urmează să se agite la temperatura camerei timp 30 min. Apoi se adaugă la reacție 0,110 ml (1,9 mmoli) acid acetic și apoi 5,8 g (64,9 mmoli) hidrazincarboxilat de metil. După agitare timp de 30 min la temperatura camerei, suspensia se concentrează în vid și se așază peste noapte într-o conductă, în vid ridicat, pentru a da 10,5 g (98%) pulbere galbenă, care se utilizează în etapa B, de mai jos.
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 3,71 (s, 3H), 4,06(s, 2H).
Etapa B: 4-(2-(N-metilcarboxi-acetamidrazono)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil) benziloxi)3-(S)-fenilmorfolină.
O soluție de 2,30 g (5,7 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenilmorfolină (de la exemplul 15), 1,13 g (6,8 mmoli) N-metilcarboxi-2-cloracetamidrazonă (de la etapa A) și 1,50 ml (8,6 mmoli) Ν,Ν-diizopropiletilamină în 25 ml acetonitril se agită la temperatura camerei timp de 20 h. Produsul, care a precipitat, se filtrează, se spală cu 5 ml acetonitril rece ca gheața și se usucă pentru a da 1,83 g solid alb. Filtratul se concentrează în vid și reziduul se împarte între 50 ml clorură de metilen și 20 ml apă. Straturile se separă și faza organică se usucă peste sulfat de magneziu. Faza apoasă se extrage cu 50 ml clorură de metilen; extractul se usucă, se combină cu faza organică inițială și fazele organice combinate se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 30 g silicagel prin eluție cu 50:1:0,1 v/v/v clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu pentru a da, în plus, 1,09 g produs (total de 96%).
Spectru de masă (FAB): m/Z 535 (M+H,100%), 462(16%), 291(30%), 226 (35%), 173(25%).
RMN 1H (CDCI3400 MHz, ppm): δ 2,53 (dt, J= 3,5, 12,2, 1H), 2,59 (d, J=14,6, 1H), 2,94 (d, J=11,8,1H), 3,37 (d, J=14,6, 1H), 3,58 (d, J= 2,8, 1H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,16 (dt, J= 2,2, 11,8, 1 H), 4,44 (d, J= 1 3,2, 1 H), 4,70 (d, J= 2,8, 1 H), 4,79 (d, J=
13,2), 5,5 5 (br s, 2H), 7,30-7,46 (m, 7H), 7,72 (s, 1H).
2475
2480
2485
2490
2495
2500
2505
2510
2515
2520
RO 118203 Β1
Etapa C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(5-oxo-1 Η,4H-1,2,4-triazolo)metil)3-(S)-fenilmorfolină.
O soluție de 2,89 g (5,4 mmoli) 4-(2-(N-metilcarboxi-acetamidrazono)-2-(S)-(3,5b/s(trifluormetil)benziloxi)-3(S)-fenilmorfolină (de la etapa B) în 36 ml xileni se încălzește la reflux timp de 1,5 h. Soluția se răcește și se concentrează în vid. Reziduul se preia în 50 ml amestec 3:1 v/v hexani/acetat de etil, care produce cristalizarea produsului. Produsul se filtrează și se usucă pentru a 1,85 g solid. Recristalizarea solidului din 30 ml de 4:1 v/v hexani/acetat de etil conduce la obținerea a 1,19 g produs pur, ca un solid alb, punct de topire = 156...157°C. Toate soluțiile de la cristalizare se combină și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 30 g silicagel prin eluție cu 50:1:0,1 v/v/v clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu pentru a da un plus de 0,69 g solid. Trei recristalizări din 20 ml de 4:1 v/v hexani/acetat de etil conduc la obținerea unui plus de 0,39 g produs pur, ca un solid alb (total de 58%).
Spectru de masă (FAB): m/Z 503 (M+H), 259 (55%), 226 (40%),160 (30%).
RMN 1H (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 2,57 (app t, J= 9,6,1H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,583,71 (m, 3H), 4,18 (app t, J=10,4,1H), 4,46 (d, J=13,6), 4,68 (d, J= 2,8,1H), 4,85 (d, J=13,6, 1H), 7,30-7,45 (m, 7H), 7,64 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H), 10,73 (br s, 1H).
Exemplul 19. N-(2-(R)-hidroxipropil)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetal
Un amestec de 1 g (1,5 mmoli) (+/-)-a-brom-fenilacetaldehidd, 3,5-b/s(trifluormetil) benzii acetal (de la exemplul 1), 1,25 ml (R)-1 -amino-2-propanol, 225 mg (1,5 mmoli) iodură de sodiu și 3,75 ml izopropanol se încălzește la reflux timp de 20 h. Soluția se răcește și se concentrează în vid -25% din volumul inițial. Soluția concentrată se împarte între 50 ml eter și 20 ml soluție apoasă 2N de hidroxid de sodiu și fazele se separă. Faza organică se spală cu 20 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 50 g silicagel, folosind 65:35 v/v eter/hexan ca eluent, duce la 948 mg (95%) produs ca un amestec 1:1 de diastereomeri inseparabili.
Spectru de masă (FAB): m/Z 664 (M+H, 25%), 420 (20%), 226 (100%).
Exemplul 20. N-(2-(S)-Hidroxipropil)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetal. înlocuirea cu (S)-1-amino-2-propanol, pentru (R)-1-amino-2-propanol într-o experiență identică cu exemplul precedent, dă 940 mg (95%) produs ca un amestec 1:1 de diastereomeri.
Exemplul 21. N-(2-(R)-Hidroxipropil)-N-(prop-2-enil)-(R)-fenilglicinal, 3,5-bis (trifluormetil)benzil acetal și N-(2-(R)-Hidroxipropil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenilglicinal, 3,5-bis (trifluormetil)benzil acetal.
Un amestec de 933 mg (1,40 mmoli) N-(2-(R)-hidroxipropil)-fenilglicinal, 3,5-bis (trifluormetil)-benzil acetal (de la exemplul 19), 1 ml bromură de alil, 600 mg (4,3 mmoli) carbonat de potasiu și 5 ml etanol se agită la 60°C timp de 20 h. Amestecul se răcește, se împarte între 100 ml eter etilic și 25 ml apă și fazele se separă. Cromatografia rapidă pe 50 g silicagel, folosind 20:1 v/v eter/hexani ca eluent, conduce la obținerea a 380 mg (R,R)aminoalcool (Rf=0,72 cu 3:2 v/v eter/hexani ca eluent), 220 mg (R,S)-aminoalcool (Rf=0,62 cu 3:2 v/v eter/hexani ca eluent, și 285 mg dintr-un amestec diastereomenic de aminoalcooli. Pentru (R,R)-aminoalcool:
Spectru de masă (FAB): m/Z 704(M+H).
IR (pur) 3476, 2932, 1624, 1454, 1361, 1278, 1175, 1132, 760, 704, 682.
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm) 1,12 (d, 3H, J = 6,4), 2,19 și 2,62 (dAB q, 2H, JAB =13,0, J219 = 2,3, J 2.62 = 10,4), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 8,8), 3,25-3,30 (m, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,77-3,85 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J=8,8), 4,49 și 4,55 (AB q, 2H, J =12,4), 4,86 și 4,92 (AB q, 2H, J =12,4), 5,27-5,33 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J = 8,8), 5,79-5,89 (m, 1H), 7,2-7,26 (m, 4H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,85 (s, 2H).
RO 118203 Β1
Analiza: Calculat pentru C32H29F12NO3:
C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41. Găsit: C, 54,72; H, 3,94; N, 1,95; F, 32,17.
Pentru (R,S)-aminoalcool:
Spectru de masă (FAB): m/Z 704(M+1).
IR (pur) 3451,2931,1624,1454, 1362,1277, 704, 683.
RMN 1H(CDCI3, 400 MHz, ppm) 1,09(d, 3H, J=6,0), 2,48 și 2,71 (d AB q, 2H, JAB=13,2, J2.48 = 9,6, J2.62 = 3,6), 3,05 (dd, 1 H, J=14,4, 6,8), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,76-3,81 (m, 1 H), 4,21 (d, 1 H, J = 8,4), 4,50 și 4,54 (AB q, 2H, J = 12,8), 4,86 și 4,96 (AB q, 2H, J= 12,4), 5,10-5,17 (m, 2H), 5,39 (d, 1H, J = 8,4), 5,68 - 5,78 (m, 1 H), 7,23 -7,32 (m, 4H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 2H).
Analiza: Calculat pentru C32H29F12NO3:
C, 54,63; H, 4,15; N, 1,99; F, 32,41.
Găsit: C, 54,80; H, 4,16; N, 1,90; F, 32,36.
Exemplul 22. N-(2-(S)-Hidroxipropil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenilglicinal, 3,5-bis (trifluormetil)benzil acetal și N-(2-(S)-Hidroxipropil)-N-(prop-2-enil)-(R)-fenilglicinal, 3,5-bis (trifluormetil)benzil acetal.
înlocuirea cu 880 mg (1,33 mmoli) N-(2-(S)-hidroxipropil)-fenilglicinal, 3,5-bis (trifluorfmetil)benzil acetal (exemplul 20) pentru N-(2-(R)-hidroxipropil)-fenilglicinal, 3,5b/s(trifluormetil)benzil acetal, în procedeele de la exemplul precedent, dă 281 mg (S,S)aminoalcool (Rf = 0,72 cu 3:2 v/v eter/hexani ca eluent), 367 mg (S,R)-aminoalcool (Rf=0,62 cu 3:2 v/v eter/hexani ca eluent) și 197 mg dintr-un amestec diastereomeric de aminoalcooli.
Exemplul 23. 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolind și 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolind.
Etapa A: 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolind și 2-(3)-(3,5bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil-6-(R)-metil morfolind
O soluție 355 mg (0,50 mmoli) de N-(2-(R)-hidroxipropil)-N-(2-propenil)-(R)-fenilglicinal, 3,5-b/s(trifluorometil)benzil acetal (din exemplul 21) și 285 mg (1,5 mmoli) de acid p-toluensulfonic monohidrat în 5 ml de toluen se încălzește la reflux timp de 40 min. Soluția este răcită și se împarte între 40 ml de eter și 15 ml soluție apoasă, saturată de bicarbonat de sodiu. Fazele se separă, faza organică se spală cu 10 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 10 g silicagel, folosind 19:1 v/v hexani/eter ca eluent, dă 122 mg produs (2R, 3R, 6R) (Rf = 0,53 cu 4:1 v/v hexani/eter ca eluent).
(Rf = 0,23 cu 4:1 v/v hexani/eter ca eluent).
Pentru produsul (2R, 3R, 6R):
Spectru de masă (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%) mg produs (2S, 3R, 6R)
RMN 1H (CDCIg, 400 MHz, ppm) 1,35 (d, 3H, J = 6,4), 2,53 și 2,63 (dAB q, 2H, JAB=12,0, J253=3,2, J 2.63 =6,8), 2,83 - 2,96 (m, 2H), 3,60 (d, 1 H, J = 4,0), 4,27 - 4,32 (m, 1 H), 4,57 și 4,84 (AB q, 2H, J = 13,2), 4,87 (d, 1 H, J = 4), 5,08 - 5,13 (m, 2H), 5,76 - 5,86 (m, 1H), 7,31- 7,37 (m, 3H), 7,50 - 7,52 (m, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).
Pentru produsul (2S, 3R, 6R):
Spectru de masă (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%) RMN 1H (CDCIg, 400 MHz, ppm) 1,37 (d, 3H, J = 6,8), 2,48 - 2,50 (m, 2H), 2,74 și 3,01 (dt AB q, 2H, J = 6,4, 1,2,12,4) 3,84 (d, 1 H, J= 3,6), 3,92 - 3,99 (m, 1 H), 4,70 și 4,93 (AB q, 2H, J =13,6), 4,97 (d, 1 H, J = 3,6), 5,08 - 5,14 (m, 2H), 5,74 - 5,84 (m, 1 H), 7,28 - 7,36 (m, 3H), 7,43 - 7,46 (m, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,75 (s, 1H).
2575
2580
2585
2590
2595
2600
2605
2610
2615
RO 118203 Β1
Etapa B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-metil morfolină.
O soluție de 115 mg (0,25 mmoli) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-4(2-propenil)-6-(R)-metil morfolină (de la exemplul 23, etapa A) și 230 mg (0,25 mmoli) clorură de tris(trifenilfosfină)rodiu în 15 ml 4:1 v/v acetonitril/apă se încălzește la reflux timp de 30 min. Masa de reacție se răcește și se împarte între 50 ml acetat de etil și 15 ml apă. Fazele se separă și faza organică se usucă peste sulfat de magneziu. Faza apoasă se extrage cu 2 x 25 ml acetat de etil; extractele se usucă și se combină cu stratul organic inițial. Fazele organice combinate se concentrează în vid. Reziduul se filtrează printr-un strat de silicagel (-20 g), folosind 2:1 v/v eter/hexani ca solvent. Filtratul se concentrează; cromatografia rapidă pe 5 g silicagel, folosind 17:3 v/v hexani/eter ca eluent, duce la 67 mg (64%) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolină ca un ulei. Spectru de masă (FAB): ni/Z 420 (M+H, 90%)
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm) 1,21 (d, 3 H, J = 6,4), 2,02 (br s, 1 H), 2,67 și 2,77 (dAB q, 2H, JAB =13,2, J267 =8,8, J2.77=3,2), 3,89 (d, 1 H, J = 2,4), 4,07 - 4,15 (m, 1 H), 4,68 și 4,90 AB1 (AB q, 2H, J =12,8), 5,03 (d, 1H, J=2,4), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,51- 7,53 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,79 (s, 1 H).
Etapa C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolină.
Se realizează o reacție similară, folosind 55 mg (0,12 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolină (de la exemplul 23, etapa A) și 111 mg (0,12 mmoli) clorură de tris(trifenilfosfină)rodiu în 12 ml 4:1 v/v acetonitril/apă. Cromatografia rapidă pe 4 g silicagel, folosind 50:1 v/v clorură de metilen/acetonitril ca eluent, dă 14 mg (28%) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)-benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(R)-metil morfolină ca un ulei.
Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%).
RMN 1H (CDCIg, 400 MHz, ppm) 1,39 (d, 3H, J = 6,8), 1,92 (br s, 1 H), 2,84 și 2,95 (dAB q, 2H, JAB =12,8, J234 =6,4, J295 = 3,6), 3,93 - 4 (m, 1 H), 4,07 (d, 1 H, J = 2,8), 4,68 și 4,95 (AB q, 2H, J =13,2), 4,93 (d, 1H, J = 2,8), 7,28 - 7,37 (m, 3H), 7,48 - 7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,72 (s, 1 H).
Exemplul 24. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil morfolină și 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil morfolină.
înlocuirea cu 350 mg N-(2-(S)-hidroxipropil)-N-(2-propenil)-(S)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetal (de la exemplul 22) pentru N-(2-(R)-hidroxipropil)-N-(2-propenil)(R) -fenil glicinal, 3,5-b/s(trifluormetil)benzil acetal într-o experiență similară cu exemplul precedent duce la 50 mg 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil morfolină și 14 mg 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benzitoxi)-3-(S)-fenil-6-(S)-metil morfolină.
Exemplul 25. 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolină și 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolină.
Etapa A: 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolină și 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)-benziloxi)-3-(S)-fenil-4-(2-propenil)-6-(R)-metil morfolină.
Compușii din titlu se prepară în același mod ca în exemplul 23, etapa A. Ciclizarea a 300 mg (0,43 mmoli) N-(2-(R)-hidroxipropil)-N-(prop-2-enil)-(S)-fenilglicinal, 3,5-b/s(trifluormetil)benzil acetal (de la exemplul 23) se efectuează folosind 246 mg (1,29 mmoli) acid ptoluenesulfonic monohidrat și 5 ml toluen. Cromatografia rapidă pe 8 g silicagel, folosind 20:1 v/v hexani/eter ca eluent, duce la 149 mg (75%) produși ca diastereomeri inseparabili.
Spectru de masă (FAB): m/Z 460 (M+H, 65%).
Etapa B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolină și 2(S) -(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolină.
O soluție de 150 mg (0,33 mmoli) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-4(2-propenil)-6-(R)-metil morfolină și 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)-benziloxi)-3-(S)-fenil-4-(2-pro
RO 118203 Β1
2670 penil)-6-(R)-metil morfolină (de la exemplul 25, etapa A) și 318 mg (0,32 mmoli) clorură de tris(trifenil-fosfină)radiu în 20 ml 4:1 v/v acetonitril/apă se încălzește la reflux, timp de 1 h. Cromatografia rapidă pe 5 g silicagel, folosind 9:1 v/v hexani/eter ca eluent, conduce la obținerea a 35 mg produși ca un amestec și 26 mg 2-(R)-(3,5-b/s-(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)fenil-6-(R)-metil morfolină (Rf = 0,22 3:2 v/v hexani/eter ca eluent). Cromatografia amestecului pe 5 g silicagel, folosind 20:1 v/v, duce la 14 mg 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil) benziloxi)-3(S)-fenil-6-(R)-metil morfolină (Rf= 0,14 cu 3:2 v/v hexani/eter ca eluent) și 17 mg 2-(R)-(3,5b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6-(R)-metil morfolină (randament total 41 %).
Pentru produsul (2R, 3S, 6R):
Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%) RMN 1H (CDCI3, 400 MHz ppm) 1,30 (d, 3H, J = 6,4), 1,74 (br s, 1 H), 2,73 și 2,98 (dAB q, 2H, JAB =11,6, J2j73 = 10, J2.98 = 2,4), 3,65 (d, 1 H, J = 7,2), 3,89 - 3,94 (m, 1 H), 4,45 (d, 1 H, J = 7,2), 4,53 și 4,90 (AB q, 2H, J = 13,2), 7,28 - 7,38 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,70 (s, 1H).
Pentru produsul (2S, 3S, 6R):
Spectru de masa (FAB): m/Z 420 (M+H, 90%)
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz ppm) 1,20 (d, 3H, J = 6,4), 2,04 (br s, 1 H), 2,84 și 3,15 (dAB q, 2H, JAB =12,8, J284 =10,8, J3.15 = 2,8), 4,08 (d, 1H, J = 2,8), 4,08 - 4,15 (m, 1H), 4,53 și 4,80 (AB q, 2H, J=13,2), 4,79 (d, 1H, J = 2,8), 7,28 - 7,38 (m, 5H), 7,43 (s, 2H), 7,70 (s,1H).
Exemplul 26. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolină și 2-(R)-(3,5-bis-(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolină.
înlocuirea cu 250 mg N-(2-(S)- hidroxipropil)-N-(2-propenil)-(S)-fenilglicinal, 3,5-bis(trifluormetil)benzil acetal (de la exemplul 22) pentru N-(2-(R)-hidroxipropil)-N-(2-propenil)(R)-fenilglicinal, 3,5-b/s(trifluormetil)benzil acetal, într-o experiență similară cu exemplul precedent, duce la 42 mg 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetll)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolină și 17 mg 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-6-(S)-metil morfolină.
Exemplul 27. 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolină, 2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetil)benzHoxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolină, 2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-feniT5-(R)-metil morfolină, și 2-(S sau R)-(3,5-bis-(trifluormetil) benziloxi-3-(R)-fenil-5-(R)-metil morfolină.
Efectuând etapa descrisă în exemplul 19, înlocuind (R)-2-amino-1 -propanol pentru (R) -1-amino-2-propanol, se obține un amestec de 55 mg substanță cu Rf ridicat și 56 mg substanță cu Rf inferior. Substanța cu Rf ridicat se prelucrează conform exemplului 23, Etapa A sus menționată, pentru a obține 10 mg substanță (2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3(S) -fenil-5-(R)-metil morfolină cu Rf ridicat și 7 mg substanță (2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolină cu Rf inferior. Substanța cu Rf inferior (după ce a fost combinat cu un plus de 30 mg substanță) se prelucrează conform exemplului 23, etapa A, pentru a obține 24 mg substanță (2-(R sau S)-(3,5-b/s(trifluorrnetil)benziloxi)-3-(R)fenil-5-(R)-metil-morfolină cu Rf ridicat și 18 mg substanța (2-(S sau R)-(3,5-b/'s(trifluormetil) benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-metil morfolină cu Rf inferior.
2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-metil morfolină.
Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H,100%), 227 (50%),192 (75%),176 (65%).
RMN (CDCI3,400 MHz, ppm): δ 0,98 (d, 3H, J= 6,3 Hz), 3,16-3,20 (m, 1H), 3,43-3,47 (m,1 H), 3,79 (d, 1 H, J= 7,5 Hz), 3,91 (dd, 1 H, J= 3,2 & 11,5 Hz), 4,51 (d, 2H, J= 13,4 Hz), 4,85 (d, 1 H, J= 13,2 Hz), 7,29-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1 H).
2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-S-(R)-metil morfolină.
Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 48%), 227 (35%), 192 (39%), 176 (1 00%). RMN (CDCI3400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J= 6,4 Hz). 3,23-3,26 (m, 1H), 3,56-3,61
2675
2680
2685
2690
2695
2700
2705
2710
2715
RO 118203 Β1 (m, 2H), 4,17 (d, 1 H, J= 2,3 Hz), 4,51 (d, 1 H, J= 13,7 Hz), 4,71 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 4,78 (d,
H, J=13,5 Hz), 7,28-7,39 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-S-(R)metil morfolină.
Spectru de masă (FAB): m/Z 281 (35%),221 (55%),207 (45%), 192 (40%), 147 (100%).
RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1,13 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 3,10-3,14 (m, 1 H), 3,66 (dd, 1 H, J= 6,6 & 11,4 Hz), 3,76 (dd, 1 H, J= 3,5 & 11,2 Hz), 4,04 (d, 1 H, J= 4 Hz), 4,61 (d, 1 H, J=13,2 Hz), 4,74 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz), 7,6-7,35 (m, 3H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,64 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H).
2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-S-(R)metil morfolină.
RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 3,27-3,31 (m, 1 H), 3,39 (dd, 1 H, J= 2,2 & 11,3 Hz), 4,16 (dd, 1H, J= 3,2 & 11 Hz), 4,37 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,53 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 4,81 (d, 1H, 13,6 Hz), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1 H).
Exemplul 28. 2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluormetil)-benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolină, 2-(S sau R)-(3,5-(-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolină, și 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi-3-(R)-fenil-5-(S)-metil morfolină.
Efectuând etapa descrisă în exemplul 19, înlocuind (S)-2-amino-1-propanol pentru (R)-1-amino-2-propanol, se obține un amestec de 78 mg substanță cu Rf ridicat și 70 mg substanță Rf inferior. Substanța cu Rf inferior se prelucrează conform exemplului 23, Etapa A sus menționată, pentru a obține mai puțin de 1 mg substanță (2-(R)-(3,5-b/s (trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolină) cu Rf ridicat și 9 mg substanță (2-(S)-(3,5b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolină cu Rf inferior. Substanța cu Rf inferior se prelucrează conform exemplului 23, etapa A, pentru a obține 20 mg substanță (2(R sau S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolină cu Rf ridicat și 14 mg substanță (2-(S sau R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolină cu Rf inferior.
2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-metil morfolină.
Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 60%), 227 (68%), 192 (5 6%), 176 (100%). RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1,12 (d, 3H, J=6,6 Hz), 3,09-3,14 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H, J= 6,6 & 11 Hz), 3,7 5 (dd, 1 H, J= 3,6 & 11,1 Hz), 4,04 (d, 1 H, J= 3,9 Hz), 4,61 (d, 1 H, J=13,2 Hz), 4,73 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 4,89 (d, 1H, 13,2 Hz), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,47 (d, 2H, 7 Hz), 7,64 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H).
2-(S sau R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)metil morfolină.
Spectru de masă (FAB): m/Z 420 (M+H, 50%), 227 (45%), 192 (40%), 176 (100%).
RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,36 (d, 3H, J= 6,9 Hz), 3,27-3,29 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H, J= 2,2 & 11,1 Hz), 4,15 (dd, 1H, J= 3,3 & 11,1 Hz), 4,37 (d, 1H, J=2,5 Hz), 4,52 (d, 1H, J= 13,3 Hz), 4,75 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 4,81 (d, 1 H, 13,5 Hz), 7,28-7,43 (m, 7H), 7,68 (s, 1 H).
2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-S-(S)-metil morfolină.
RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1,10 (d, 3H, J= 6,4 Hz), 3,22-3,25 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 2H), 4,17 (d, 1 H, J= 2,3 Hz), 4,51 (d, 1 H, J=13,5 Hz), 4,71 (d, 1 H, J= 2,4 Hz), 4,77 (d, 1 H, J=13,6 Hz), 7,28-7,38 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
Exemplul 29. 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil morfolină, 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-S-(R)-fenilmorfolină, și 2-(R sau S)-(3,5bis(trifluormetil)benziloxi-3-(R)-fenil-5-(R)-fenil morfolină.
Efectuarea etapei descrise în exemplul 19, prin înlocuirea cu (R)-2-amino-2-feniletanol, pentru (R)-1-amino-2-propanol, duce la obținerea unui amestec de 62 mg substanță Rf ridicat și 52 mg substanță Rf inferior. Substanța cu Rf inferior se prelucrează conform
RO 118203 Β1 exemplului 23, etapa A sus menționată, pentru a obține 16 mg substanță (2-(R)-(3,5-b/s (trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil morfolină cu Rf ridicat și 4 mg substanță (2-(S)(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil morfolină cu Rf inferior. Substanța cu Rf inferior se prelucrează conform exemplului 23, etapa A pentru a obține 4 mg produs (2-(R sau S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-fenil morfolină.
2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-S-(R)-fenil morfolină.
RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 3,62 (t, 1H, J=10,7 & 21,5 Hz), 3,93 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 3,99 (dd, 1H, J= 3,1 & 11,2 Hz), 4,18 (dd, 1H, J=3&10,2 Hz), 4,46 (d, 1H, J=7,4 Hz), 4,53 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,89 (d, 1H, J=13,3 Hz), 7,28-7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).
2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(R)-fenil morfolină.
RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 3,67 (dd, 1 H, J= 3,5 & 11 Hz), 3,89 (d, 1 H, J= 10,8 & 21,6 Hz), 4,25 (dd, 1 H, J= 3,3 & 11 Hz), 4,34 (d, 1 H, J= 2,2 Hz), 4,52 (d, 1 H, J= 13,8 Hz), 4,784,87 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1H).
2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(R)-fenil morfolină.
RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 4,10-4,25 (m, 2H), 4,30-4,38 (m, 1H), 4,48-4,54 (m, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,86-5 (m, 2H), 7,25-7,74 (m, 13H).
Exemplul 30. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil morfolină, 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil-morfolină, 2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil morfolină, și 2-(R sau S)-(3,5-bis trifluormetil) benziloxi-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil morfolină.
Efectuarea etapei descrisă în exemplul 19, prin înlocuire cu (S)-2-amino-2-feniletanol pentru (R)-1-amino-2-propanol, duce la obținerea unui amestec de 75 mg substanță cu Rf ridicat și 64 mg substanță cu Rf mic. Substanța cu Rf ridicat se prelucrează conform exemplului 23, etapa A sus menționată, pentru a obține 23 mg substanță (2-(S)-(3,5-b/s (trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil morfolină [L-740, 930]) cu Rf ridicat și 7 mg substanță (2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil morfolină cu Rf mic. Substanța cu Rf mic se prelucrează conform exemplului 23, etapa A, pentru a obține 26 mg substanță (2-(R sau S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil morfolină cu Rf cel mai mare și 6 mg substanță (2-(R sau S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil morfolină cu Rf cel mai mic.
2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil morfolină.
RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,60-3,74 (m, 1 H), 3,94 (d, 1 H, J= 7,6 Hz), 4 (dd, 1 H, J= 3,2 & 11,3 Hz), 4,18-4,21 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 2H), 4,89 (m, 1H), 7,26-7,55 (m, 12H), 7,69 (s, 1 H).
2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil-5-(S)-fenil morfolină.
RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 3,68 (dd, 1H, J= 3 & 11 Hz), 3,88-3,94 (m, 1H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,52 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 4,77-4,86 (m, 2H), 7,27-7,51 (m, 12H), 7,69 (s, 1 H).
2-(R sau S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenH-5-(S)-fenil morfolină.
RMN (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 3,93-3,95 (m, 1H), 4,06-4,21 (m, 2H), 4,38-4,42 (m, 1H), 4,59-4,68 (m, 2H), 4,83-4,94 (m, 2H), 7,25-7,81 (m, 13H).
2-(R sau S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-5-(S)-fenil morfolina RMN (CDCIg, 400 MHz ppm): δ 3,43-3,59 (m, 2H), 3,82 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 4,25 (d, 1H, J=12,5 Hz), 4,52-4,63 (m, 3H), 4,80-4,90 (brs, 1H), 7,11-7,81 (m, 13H).
Exemplul 31.2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4triazolo)metil)-morfolină.
Conform cu procedeul dat în exemplul 17, etapa B, 98 mg, (0,24 mmoli) 2-(S)-(3,5b/s(trifluormetil)benziloxi)-3(S)-fenil-6-(R)-metil morfolină (de la exemplul 25 de mai sus), 38 mg (0,28 mmoli) N-formil-2-cloracetamidrazonă (de la exemplul 17, etapa A de mai sus)
2770
2775
2780
2785
2790
2795
2800
2805
2810
2815
RO 118203 Β1 și 97 mg (0,7 mmoli) carbonat de potasiu anhidru dau, după cromatografie rapidă pe 28 g silice, prin eluție cu 1 I de 100:4:0,5, clorură de metilen:metanol:apă amoniacală, un solid galben deschis care, după recristalizare din hexani/clorură de metilen, produce 77 mg (66%) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-6-(R)-metil-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină ca o pulbere albă.
RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): 51,17 (d, J= 6,3, 3H), 2,29 (t, J= 11,1,1 H), 2,92 (d, J= 11,1, 1H), 3,42 (d, J=15,3, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,88 (d, J=15,4, 1H), 4,20-4,33 (m, 1H), 4,43 (d, 13,5, 1H), 4,71 (d, J= 2,4, 1H), 4,74 (d, J=13,3, 1H), 7,30-7,55 (m, 7H), 7,69 (s, 1H), 7,95 (s, 1H).
Exemplu I 32. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-6-(R)-metil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil morfolină.
Un amestec de 96 mg (0,23 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil-6(R)-metil morfolină (de la exemplul 25 de mai sus), 46 mg (0,28 mmoli) N-metilcarboxi-2cloracetamidrazonă și 95 mg (0,69 mmoli) carbonat de potasiu anhidru în 3 ml DMF uscată se agită la temperatura camerei, timp de 20 min, la 60°C, timp de 90 min și apoi, la 120°C, timp de 2 h. Amestecul se răcește la temperatura camerei, se preia în 15 ml acetat de etil și se spală cu 3x10 ml apă. Fazele apoase combinate se spală cu 10 ml soluție de sare, se usucă peste sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 28 g silice prin eluție cu 1 I de 100:4 clorură de metilen:metanol, pentru a da 65 mg (55%) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-6-(R)-metil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil morfolină, ca o pulbere galben deschis. RMN (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,18 (d, J= 6,2, 3H), 2,15 (t, J= 11,1,1 H), 2,89 (d, J= 14, 2H), 3,49 (d, J= 2,2, 1H), 3,61 (d, J=14,4,1H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,45 (d, J=13,6,1H), 4,67 (d, J= 2,5,1H), 4,79 (d, J=13,5,1H), 7,25-7,50 (m, 7H), 7,62 (s, 1H),10,07 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).
Exemplul 33. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi-3-(R)-fenil morfolină.
Etapa A: 4-benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenil morfolină.
O soluție de 3,72 g ( 13,9 mmoli) 4-benzil-3-(R)-fenil-2-morfolinonă, preparată din (R)-fenil-glicină, după cum s-a descris în exemplul 14, în 28 ml CH2CI2, se răcește într-o baie de -78°C sub o atmosferă de N2 și se adaugă 14 ml soluție 1,5 M (21 mmoli) de DIBAL-H în toluen. După agitarea soluției, care rezultă, timp de 0,5 h, aceasta se lasă să se încălzească la -50°C și se menține la această temperatură timp de 0,5 h. Amestecul de reacție se stinge prin adăugarea de 10 ml soluție apoasă de tartrat de sodiu potasiu. Amestecul se diluează cu CH2CI2 și fazele se separă. Faza apoasă se extrage de 3 ori cu CH2CI2. Fazele cu CH2CI2 se spală cu soluție de sare, se usucă peste Na^O^j și se filtrează. Concentrarea filtratului duce la 3,32 g (88%) 4-benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenil morfolină, potrivit pentru utilizarea în etapa următoare.
RMN (CDCI3) 2,28 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,91 (d, J =13 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,69 (d, J =13 Hz, 1H), 3,82 (td, J =10 Hz și 2Hz, 1H), 3,91 (d, J =10 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,2-7,52 (m, 10H).
Etapa B: 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)-benziloxi)-3-(R)-fenil morfolină.
La o suspensie de 0,592 g (14,8 mmoli) NaH în 30 ml THF uscat la 0°C, se adaugă 3,32 g (12,3 mmoli) 4-benzil-2-(S)-hidroxi-3-(R)-fenil morfolină preparată în etapa A. După 15 min, se adaugă 0,915 g (2,47 mmoli) iodură de tetrabutilamoniu și 2,4 ml (13 mmoli) bromură de 3,5-b/s(trifluormetil)benzil. Amestecul, care rezultă, se agită la temperatura băii de gheață, timp de 1 h, apoi se trece într-o soluție saturată de NAHCO3 și se extrage cu acetat de etil (EtOAc). Fazele organice se combină, se spală cu soluție de sare, se usucă peste NA2SO4 și se filtrează. Filtratul se concentrează în vid și reziduul se cromatografiază pe un sistem Waters Prep 500 HPLC, folosind 50% EtOAc/hexan, pentru a izola 3,6 g (59%) 4-benzil-2-(S)-(3,5-b/s(trifluomietil)benziloxi)-3-(R)-fenil morfolină. RMN 1H (CDCI3) 2,3(td,
RO 118203 Β1
J = 11 Hz și 3 Hz, 1 H), 2,71 (d, J = 11 Hz, 1 H), 2,90 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3,22 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,75 (m, 2H), 3,93 (m, 1 H), 4,43 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,45 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,82 (d, J =13 Hz, 1H), 7,19-7,5 (m, 12H), 7,67 (s, 1H).
Etapa C: 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil morfolină.
O soluție de 3,6 g (7,27 mmoli) 4-benzil-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)fenil morfolină în 100 ml etanol și 5 ml apă, conținând 0,72 g de 10% Pd/C, se hidrogenează într-un aparat Parr, timp de 36 h. Catalizatorul se filtrează și se spală abundent cu EtOAc. Filtratul se concentrează și reziduul se împarte între apă și EtOAc. Stratul de EtOAc se spală cu soluție de sare, se usucă peste Na2SO4, se filtrează și se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă, folosind un gradient de 10...60% EtOAc/hexan, pentru a izola 2,05 g (70%) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil morfolină.
RMN 1H (CDCIg) 1,92 (br s, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 3,05 (td, J = 11 Hz și 3 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3,81 (td, J = 11 Hz și 3 Hz, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 4,44 (d, J= 7 Hz), 4,5 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,85 (d, J =13 Hz, 1H), 7,28-7,42 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
Exemplul 34. 4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)fenil morfolină.
Compusul din titlu se prepară prin procedeul de la exemplul 17, etapa B, utilizând ca materie primă produsul de la exemplul 33, etapa C.
RMN 1H (CDCI3) 1,75 (brs, 1 H), 2,61 (td, J = 12 Hz și 2 Hz, 1 H), 2,83 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,33 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,78, (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,99 (m, 1H), 4,44 (d, J =13 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 7Hz, 1H), 4,81 (d, J =13 Hz, 1H), 7,23-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H).
Exemplul 35.4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis-(trifluormetil)benziloxi-(R)-fenil morfolină.
Compusul din titlu șe prepară prin procedeul de la exemplul 18, etapele B și C, utilizând ca materie primă produsul de la exemplul 33, etapa C.
Exemplul 36. 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil morfolină.
O soluție de 101 mg (0,25 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil morfolină (exemplul 15), 98 mg (1 mmoli) imidazol-2-carboxaldehidă și 5 picături acid acetic glacial în 3 ml metanol se tratează cu 1,5 ml soluție 1 M de cianoborohidrură de sodiu în THF. După 16 h, reacția se stinge cu 5 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se împarte între 40 ml acetat de etil și 20 ml apă. Faza organică se separă, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 8 g silicagel, folosind 50:1:0,1 clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu ca eluent, duce la 54 mg (44%) compus din titlu ca un solid alb.
RMN 1H (CDCI3) δ 2,60 (dt, J = 3,2 Hz și 12,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 3,59 (d, J =2,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J =2, 11,6 Hz, 1H), 3,84 (d, J =14,4 Hz, 1 H), 3,94 (app s, 2H), 4,14 (dt, J = 2, 12 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,71 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J =13,6 Hz, 1H), 6,99 (apps, 2H), 7,25-7,48 (m, 6H), 7,72 (s, 1H).
Spectru de masă (FAB): m/z 486 (100%, M+H).
Exemplul 37. 4-(2-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil morfolină.
Compusul din titlu se prepară prin procedeul din exemplul 36, folosind materiile prime corespunzătoare.
RMN 1H (CDCI3) 2,53 (td, J =11 Hz și 3 Hz, 1H), 2,74 (d, J =12 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3,32 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,77 (td, J = 11 Hz și 2 Hz, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 4,44 (m, 2H), 4,8 (d, J = 13 Hz, 1 H), 6,94 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1 H).
2870
2875
2880
2885
2890
2895
2900
2905
2910
RO 118203 Β1
Exemplul 38. 4-(5-(imidazolo)metil)-2-(S)-(3,5-bis(trilluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil morfolină.
Compusul din titlu se prepară prin procedeul din exemplul 36, folosind materiile prime corespunzătoare.
RMN 1H (CDCI3) 2,47 (td, J =12 Hz și 3 Hz, 1H), 2,83 (d, J =12 Hz, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,61 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,79 (td, J = 12 Hz și 2 Hz, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 4,44 (m, 2H), 4,80 (d, J = 13 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,28-7,45 (m, 7H), 7,60 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H).
Exemplul 39.4-(aminocarbonilmetil)-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenil morfolină.
Compusul din titlu se prepară prin procedeul din exemplul 35, folosind materiile prime corespunzătoare.
RMN 1H (CDCI3) 2,54 (td, J = 11 Hz și 2 Hz, 1 H), 2,64 (d, J = 17 Hz, 1 H), 2,93 (d, J= 12 Hz, 1 H), 3,14 (d, J = 17 Hz, 1 H), 3,27 (d, J =7 Hz, 1 H), 3,83 (td, J = 11 Hz și 2 Hz, 1 H), 4,05 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,81 (d, J =13 Hz, 1H), 5,62 (brs, 1H), 6,80 (brs, 1H), 7,28-7,32 (m, 7H), 7,67 (s, 1H).
Exemplele 40...43.4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terțbutil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil morfolină, 4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-2-(3-(terțbutil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil morfolină, 4-(2-(lmidazolo)metil)-2-(3-(terțbutil)-5-metilbenziloxi)-3-fenil morfolină, 4-(4-(imidazolo)-metil)-2-(3-(terțbutil)-5-metilbenziloxi-3-fenil morfolină.
Compușii din titlu sunt preparați fiecare prin procedeele din exemplele 15,17 și 18, utilizând reactivi și materii prime substituite corespunzător.
Exemplul 44. 2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-3-(S)-fenil morfolină.
Etapa A: Ester trifluormetanesulfonat al alcoolului 3,5-diclorbenzilic.
O soluție de 6,09 g (34,4 mmoli) alcool 3,5-diclorbenzilic și 8,48 g (41,3 mmoli) 2,6c//-t-butil-4-metilpiridină în 280 ml tetraclorură de carbon uscată sub o atmosferă de azot se tratează cu 5,95 ml (35,4 mmoli) anhidridă trifluormetanesulfonică la temperatura camerei. Se formează imediat, dupe adăugarea anhidridei, un precipitat alb. După 90 min, șlamul se filtrează sub azot cu un filtru Schlenk și filtratul se concentrează în vid. Reziduul, care este un ulei în două faze, se dizolvă sub azot, în 60 ml toluen uscat. Soluția, care rezultă, se folosește imediat în etapa B de mai jos.
Etapa B: 4-benzil-2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-3-(S)-fenil morfolină.
O soluție de 5,11 g (19,1 mmoli) N-benzil-3-(S)-fenilmorfolin-2-one (de la exemplul 14) în 100 ml THF uscat se răcește la -75°C sub azot și se tratează în picături cu 20,5 ml (20,5 mmoli) soluție 1 M tri(sec-butil)borohidrură de litiu (L Selectridă ) în THF. După agitarea soluției la -75°C, timp de 30 min, se adaugă prin canulă o soluție de alcool 3,5diclorbenzil, ester trifluormetansulfonat în toluen (de la exemplul 44, etapa A) astfel încât temperatura internă să se mențină sub -60°C. Soluția, care rezultă, se agită între -38 și 50°C, timp de 9 h, și apoi se tratează cu 14 ml hidroxid de amoniu și se depozitează la -20°C, timp de 12 h. Soluția se trece apoi într-un amestec de 50 ml acetat de etil și 100 ml apă și fazele se separă. Faza apoasă se extrage cu 2 x 100 ml acetat de etil, fiecare extract se spală cu soluție de sare, fazele organice combinate se usucă peste sulfat de sodiu, amestecul se filtrează și filtratul se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 235 g silice prin eluție cu 1,5 I de 100:2 hexani:acetat de etil, apoi 1,51 de 100:3 hexani:acetat de etil și apoi 1,9 I de 100:5 hexani:acetat de etil, pentru a da 4,4 g (54%) ulei, care prin analiza RMN 1H este un amestec de 8:1 morfoline cis:trans.
Spectru de masă (FAB): n-i/Z 430, 428, 426 (M+H, -60%), 268 (M-A CH2,100%), 252 (M-ArCH2O, 75%), 222 (20%), 159 (45%).
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ izomer (cis) major: 2,32 (td, J= 12, 3,6,1 H), 2,84 (appt, J=13, 2H), 3,52 (d, J=2,6, 1H), 3,55 (dq, J= 11,3,1,6, 1H), 3,91 (d, J=13,3,1H), 4,12
RO 118203 Β1 (td, J= 11,6, 2,4, 1 H), 4,29 (d, J= 13,6, 1 H), 4,59 (d, J= 2,9, 1 H), 4,60 (d, J= 13,6), 6,70 (s, 2H), 7,13 (t, J=1,9, 1 H), 7,2-7,6 (m, 8H), 7,53 (brd, 2H).
Etapa C: 2-(5)-(3.5-Diclorbenziloxi)-3-(S)-fenil morfolină.
O soluție de 0,33 g (0,77 mmoli) 4-benzil-2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-3-(S)-fenil morfolină (de la exemplul 44, etapa B) și 0,22 g (1,54 mmoli) clorformiat de 1 -cloretil în 4,5 ml 1,2-dicloretan se introduce într-un vas de presiune, care se imersează într-o baie de ulei care se încălzește la 110°C. După agitare timp de 60 h, se răcește și se concentrează în vid. Reziduul se dizolvă în 7 ml metanol și soluția, care rezultă, se încălzește la reflux, timp de 30 min. Amestecul se răcește și se tratează cu câteva picături de soluție concentrată de hidroxid de amoniu și soluția se concentreză. Reziduul se purifică parțial prin cromatografie rapidă pe 32 g silice prin eluție cu 50:50 hexani:acetat de etil și apoi cu 50:50:5 hexani: acetat de etikmetanol pentru a da 0,05 1 g (20%) ulei care prin analiza RMN 1H este morfolină cis pură.
Spectru de masă (FAB): m/Z 468, 466, 464, (max 8%), 338, 340 (M+H, 25%), 178 (20%), 162 (100%), 132 (20%).
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,89 (br s, 1H), 3,08 (dd, J=12,5, 2,9, 1H), 3,23 (td,J=12,2, 3,6, 1H), 3,59 (dd, J=11,3, 2,5,1H), 4,03 (td, J=11,7, 3,1H), 4,09 (d, J= 2,4, 1H), 4,37 (d, J=13,5, 1H), 4,62 (d, J=13,3,1H), 4,67 (d, J= 2,5, 1H), 6,72 (d, J=1,8, 2H), 7,14 (t, J=1,8, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H).
Exemplul 45. 2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-4-(3-(5-oxo- 1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil morfolină.
Etapa A: N-metilcarboxi-2-cloracetamidrazonă.
O soluție de 5,0 g (66,2 mmoli) cloracetonitril în 35 ml metanol uscat se răcește la 0°C și se tratează cu 0,105 g (1,9 mmoli) metoxid de sodiu. Baia de gheață se îndepărtează și amestecul se lasă în agitare, la temperatura camerei, timp de 30 min. Se adaugă apoi la reacție 0,11 ml (1,9 mmoli) acid acetic și apoi 5,8 g (64,9 mmoli) hidrazincarboxilat de metil. După agitare, timp de 30 min la temperatura camerei, suspensia se concentrează în vid și se trece peste noapte într-o conductă cu vacuum ridicat, pentru a da 10,5 g (98%) pulbere galbenă, o parte din care se folosește în etapa B, mai jos.
EtapaB. 4-(2-(N-Metilcarboxi-acetamidrazono)-2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-3-(S)-fenil morfolină.
O soluție de 0,05 g (0,15 mmoli) 2-(S)-(3,5-diclorbenziloxi)-3-(S)-fenil morfolină (de la exemplul 44, etapa C), 0,034 g (0,21 mmoli) N-metil-carboxi-2-cloracetamidrazonă (de la etapa A), și 0,044 ml (0,25 mmoli) Ν,Ν-diizopropiletilamină în 1 ml acetonitril se agită la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul se împarte între 20 ml clorură de metilen și 10 ml apă. Fazele se separă, faza organică se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează apoi în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 35 g silice prin eluție cu 1 I de 50:1 clorură de metilen/metanol, apoi cu 500 ml de 25:1:0,05 clorură de metilen: metanolihidroxid de amoniu, pentru a da 70 mg (-100%) produs ca un solid alb.
Spectru de masă (FAB): m/Z 469 (M+H, 60%), 467 (M+H, 100%), 291 (40%), 160 (20%), 158 (25%).
RMN 1H (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 2,48 (td, J= 3,5, 12,2, 1 H), 2,53 (d, J= 14,6, 1 H), 2,90 (d, J=11,8, 1H), 3,37 (d, J=14,6, 1H), 3,52 (d, J= 2,8, 1H), 3,62 (dm, J=11,4, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,14 (td, J= 2,2, 11,8, 1H), 4,28 (d, J=13,5, 1H), 4,58 (d, J=13,6), 4,60 (d, J= 2,8, 1H), 5,45 (br s, 2H), 6,74 (d, J=1,9, 2H), 7,15 (t, J=1,9, 1H), 7,30-7,46 (m, 6H).
Etapa C: 2-(S)-(3,5-Diclorbenziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)-3-(S)-fenil morfolină.
O soluție de 0,069 g (0,15 mmoli) 4-(2-(N-metil-carboxiacetamidrazono)-2-(S)-(3,5diclorbenziloxi)-3-(S)-fenll morfolină (de la etapa B) în 6 ml xileni se încălzește la reflux, timp
2965
2970
2975
2980
2985
2990
2995
3000
3005
3010
RO 118203 Β1 de 2 h. Soluția se răcește și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă la pe 35 g silicagel prin eluție cu 500 ml de 50:1:0,1 clorură de metilen/ metanol/ hidroxid de amoniu, apoi cu 500 ml de 20:1:0,1 cloruri de metilen/metanol/hidroxid de amoniu, pentru a da 56 mg (88%) produs ca o pulbere albă.
Spectru de masă (FAB): m/Z 437 (M+H, 65%),435 (M+H,100%), 259 (85%),161 (55%), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,53 (t, J=11,7, 3,6, 1H), 2,88 (d,J=11,6, 1H), 2,96 (d, J=14,3,1 H), 3,54 (d, J= 2,6,1 H), 3,63 (dd, J= 11,6,1,9,1 H), 3,68 (d, J=14,6,1 H), 4,16 (t, J=1 1,7, 2,2, 1H), 4,30 (d, J=13,6), 4,58 (d, J= 2,7, 1H), 4,67 (d, J=13,6, 1H), 6,65 (d, J=1,8, 2H), 7,07 (t, J= 1,9,1 H), 7,29-7,44 (m, 5H), 10,25 (br s, 1 H), 10,75 (br s, 1 H).
Exemplul 46.2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(metoxi-carbonilmetil)-3-(S)-fenil morfolină.
O soluție de 300 mg (0,74 mmoli) 2-(S)-(3,5bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil morfolină (de la exemplul 15, etapa C) și 0,35 ml (2 mmoli) DIEA în 5 ml acetonitril se tratează cu 0,19 ml (2 mmoli) bromacetat de metil și amestecul se agită timp de 16 h la temperatura camerei. Soluția se concentreză apoi în vid și reziduul se împarte între 30 ml eter și 15 ml KHSO4 apos 0,5 N. Fazele se separă și faza organică se spală cu 10 ml soluție de sare și se usucă peste sulfat de magneziu. După filtrare, faza organică se concentrează în vid și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 20 g silice prin eluții cu 80:20 hexani:eter pentru a da 351 mg (99%) produs, [a]D = +147,30 (c=1,6, CHCI3).
Spectru de masă (FAB): m/Z 478 (M+H, 40%), 477 (65%), 418 (50%), 250 (95%), 234 (90%), 227 (100%), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 3,02 (brd, 2H), 3,13 (d, J=16,9, 1H), 3,36 (d, J=16,8), 3,62 (s, 3H), 3,69 (dt, J=11,7, 2,2, 1H), 4,03 (br-170s, 1H), 4,23-4,32 (m, 1H), 4,44 (d, J=13,3, 1H), 4,68, (d, J= 2,6, 1H), 4,81 (d, J=13,5,1H), 7,30-7,38 (m, 3H),
7,4-7,5 (m, 3H), 7,70 (s, 1 H),
Analiza: Calculat pentru C22H21F 6NO4.
C, 55,35; H, 4,43; N, 2,93; F, 23,88 Găsit: C, 55,09; H, 4,43; N, 2,83; F, 24,05
Exemplul 47. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(carboximetil)-3-(S)-fenilmorfolină.
O soluție de 0,016 g (0,034 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(metoxicarbonilmetil)-3-(S)-fenil morfolină (de la exemplul 46) în 2 ml THF și 0,5 ml apă se tratează cu 0,027 ml (0,067 mmoli) soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2,5 N și amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 5 h. Amestecul se tratează cu 2 picături HCI soluție apoasă 2N și 3 ml apă și soluția se extrage cu 15 ml de 1:1 hexani:acetat de etil. Faza organică se usucă peste sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 13 g silice prin eluție cu 250 ml de 100:3:0,1 clorură de metilen:metanol:acid acetic, apoi cu 100 ml de 50:2:0,1 clorură de metilen:metanol:acid acetic, pentru a da 0,014 g (90%) ulei.
Spectru de masă (FAB): m/Z 464 (M+H, 90%), 420 (M-CO2,10%), 227 (ArCH2, 35%), 220 (M-OCH2Ar, 100%), 161 (20%), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,9 (app d, 2H), 3,03 (d, 1 H), 3,3 3 (d, 1 H), 3,72 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,25 (t, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,71 ( d, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H) 7,44 (s, 2H), 7,71 (s, 1 H).
Exemplul 48. Clorhidrat de 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((2-aminoetil) amino-carbonilmetil)-3-(S)-fenil morfolină.
O soluție de 54 mg (0,11 mmoli) 2-(S)-(3,5-t>/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(carboximetil)3 -(S)-fenil morfolină (de la exemplul 46) și 0,15 ml etilendiamină (2,3 mmoli) în 1 ml metanol se agită la 55°C, timp de 48 h. Amestecul se concentrează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 16 g silice prin eluție cu 500 ml de 50:4:0,1 clorură de metilen: metanol: hidroxid de amoniu, pentru a obține 57 mg (100%) ulei. Uleiul se dizolvă în eter și se tratează cu eter saturat cu HCI gazos. După concentrare în vid, se obțin 58 mg (95%) ulei rigid.
RO 118203 Β1
3065
Spectru de masă (FAB; bază liberă): m/Z 506 (M+H, 100%), 418 (15%), 262(35%), 227 (30%), 173 (40%), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,56 (d, J= 15,5, 1H), 2,5 9 (td, J= 12,0, 3,6, 1H), 2,82 (t, J= 6,5, 2H), 2,96 (d, J= 11,8, 1H), 3,21 (d, J= 15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,65 (d, J= 2,6,1 H), 3,67 (app dt, J= 11,4, 2, 1H), 4,18 (td, J= 11,8, 2,6, 1H), 4,33 (d, J= 13,5, 1H), 4,69 (d, J=2,7, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,46 (s, 2H), 7,59 (brt, 1H), 7,71 (s, 1H).
Exemplul 49. Clorhidrat de 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((3-amino-propil) aminocarbonilmetil)-3-(S)-fenil morfolină.
O soluție de 59 mg (0,12 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(carboximetil)3-(S)-fenil morfolină (de la exemplul 46) și 0,21 ml (2,5 mmoli) 1,3-propilendiamină în 1 ml metanol se agită la 55°C, timp de 72 h. Amestecul se concentrează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe 16 g silice prin eluție cu 500 ml de 10:1:0,05 clorură de metilen:metanol:hidroxid de amoniu, pentru a obține 56 mg (88%) ulei. Uleiul se dizolvă în clorură de metilen și se tratează cu clorură de metilen saturată cu HCI gazos. După concentrare în vid, se obține o pastă albă.
Spectru de masă (FAB; bază liberă): m/Z 520 (M+H, 100%), 418 (10%), 276(30%), 227 (20%),174 (30%), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,64 (pentet, J= 6,6, 2H), 2,53 (d, J=15,5, 1H), 2,58 (td, J=12, 3,6, 1H), 2,73 (t, J= 6,5, 2H), 2,92 (d, J=11,8,1H), 3,19 (d, J=15,8, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,62 (d, J= 2,6, 1 H), 3,65 (app dt, J= 11,4, ~2, 1H), 4,16 (td, J= 11,8, 2,6,1 H), 4,41 (d, J=13,5,1H),4,68 (d, J=2,7, 1H), 4,79 (d, J=13,5, 1H), 7,257,40 (m, 5H), 7,45 (s, 2H), 7,57 (brt, 1 H), 7,70 (s, 1 H).
Exemplul 50. 4-Benzil-5-(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenil morfolinonă și 4-benzil-5(R), 6(S)-dimetil-3-(S)-fenil morfolinonă.
La o suspensie de 1,7 g (7,0 mmoli) N-benzil-(S)-fenilglicină (exemplul 13) în 15 ml clorură de metilen la 0°C, se adaugă 6,9 ml (13,9 mmoli) trimetilaluminiu (2 M în toluen). După 1 h la 0°C, se adaugă în picături 0,625 ml (7 mmoli) (+/-)-/rans-2,3-epoxi butan (dizolvat în 2 ml clorură de metilen) și apoi se lasă să se agite la 22°C, timp de 16 h. Amestecul de reacție se transferă apoi într-un alt balon conținând 30 ml de 1:1 hexan:clorură de metilen și 30 ml soluție 1 M de tartrat de sodiu potasiu și se agită la 22°C, timp de 2 h. Fazele se separă și faza apoasă se extrage cu clorură de metilen (3 x 100 ml). Fazele organice combinate se spală cu 25 ml soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de sodiu anhidru, se filtrează și se concentrează în vid. Alcoolul brut se dizolvă în 25 ml toluen, se tratează cu 93 mg (0,49 mmoli) acid p-toluensulfonic și se încălzește la 50°C, timp de 20 h. Masa de reacție se răcește apoi și se concentrează în vid. Reziduul se împarte între 15 ml eter dietilic și 10 ml carbonat de sodiu saturat. Fazele se separă și faza organică se spală cu apă (3x10 ml). Fazele organice combinate se spală cu 25 ml soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 145 g silicate, folosind 1:4 v/v acetat de etil/ hexan ca eluent, duce la 567 mg lactonă (Izomer A) cu Rf ridicat și 388 mg lactonă (Izomer B) Rf mic.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ Izomer A: 1,04 (d, 3H, J = 8 Hz), 1,24 (d, 3H, J = 8 Hz), 2,92 (br qd, 1 H), 3,41 (d, 1 H, J = 16 Hz), 3,62 (d, 1 H, J = 16 Hz), 4,3 8 (s, 1 H), 4,96 (br qd, 1 H), 7,20-7,42 (m, 8H), 7,58-7,64 (m, 2H); Izomer B: 1,04 (d, 3H, J =10 Hz),1,39 (d, 3H, J =10 Hz), 3,06 (br qd, 1 H), 3,5 3 (d, 1 H, J = 16 Hz), 3,8 1 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,3 3 (s, 1 H), 4,67 (brqd, 1H), 7,18-7,50 (m, 10H).
Spectru de masă (FAB): m/z Izomer A: 296 (M+H, 100%), 294 (50%); Izomer B: 296 (M+H,100%), 294 (50%).
3070
3075
3080
3085
3090
3095
3100
3105
RO 118203 Β1
Exemplul 51. 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-[5-(S),6-(R) sau 5-(R),6-(S)dimetill-3-(S)-fenil morfolinonă.
Etapa A: 4-benzil-2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)-benziloxi)-[5(S),6-(R) sau 5-(R),6-(S)dimetill-3-(S)-fenil morfolinonă.
Conform cu procedeul de la exemplul 15, etapa B, 251 mg (0,85 mmoli) izomer A din exemplul 50 (4-benzil-[5-(S),6-(R) sau 5-(R)-6-(S)-dimetill-3-(S)-fenil morfolinonă) dau 238 mg (53%) produs ca un ulei.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,13 (d, 311, J = 6,6 Hz), 2,61 (qd, 1 H, J = 2,2 și 6,6 1Hz), 3,26 (d, 1 H, J = 13,9 Hz), 3,55 (d, 1 H, J = 13,9 Hz), 3,63 (d, 1 H, J = 7,6 HZ), 4,01 (qd, 1 H, J = 2,3 și 6,6 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 13, 1 Hz), 4,53 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,71 (s, 1 H), 4,85 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 7,2 0-7,3 5 (m, 9H), 7,46-7,4 8 (m, 2H), 7,67 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H).
Spectru de masă (FAB): m/z 523 (M+H, 100%), 296 (95%), 280 (40%), 227 (50%).
Etapa B: 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-[5-(S),6-(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetil-3(S)-fenil morfolinonă.
Conform cu procedeul de la exemplul 15, etapa C, 260 mg materie primă de la etapa A [derivată din izomerul A în exemplul 50 (4-benzil-2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil) benziloxi)-[5(S),6-(R) sau 5(R),6-(S)-dimetill-3-(S)-fenil morfolinonă)] dau 122 mg (57%) produs ca un ulei.
RMN Ή (400 MHz, CDCI3) δ 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 2,97 (qd, 1 H, J = 2,9 și 6,9 Hz), 3,96 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,08-4,11 (m, 2H), 4,39 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 4,50 (d, 1H, J =13,3 Hz), 4,88 (d, 1H, J =13,2 Hz), 7,27-7,33 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 4H), 7,67 (s, 1 H),
Spectru de masă (FAB): m/z 434 (M+H, 45%),227 (35%),206 (40%), 190 (100%).
Exemplul 52.2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-[5-(R),6-(S) sau 5-(S),6-(R)dimetil3-(S)-fenil morfolinonă.
Etapa A: 4-benzil-2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)-benziloxi)-[5(R),6-(S) sau 5-(S),6-(R)dimetil-3-(S)-fenil morfolinonă.
Conform cu procedeul de la exemplul 15, etapa B, 449 mg (1,52 mmoli) izomer B de la exemplul 50 (4-benzil-[5-(R),6-(S) sau 5-(S)-6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenil morfolinonă) dau 400 mg (51%) produs ca un ulei.
RMN Ή (400 MHz, CDCI3) δ 0,90 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,37 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 2,862,89 (brqd, 1H), 3,47 (d, 1H, J =15 Hz), 3,82-3,85 (m, 211), 3,99-4,02 (brqd, 1 H), 4,45 (d, 1H,J =13,6 Hz), 4,81 (d, 1H, J = 2 Hz), 4,87 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,17-7,83 (m, 13H).
Etapa B: 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-[5-(S),6-(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetil-3(S)-fenil morfolinonă.
Conform cu procedeul de la exemplul 15, etapa C, 400 mg materie primă de la etapa A [derivată din izomer B în exemplul 50 (4-benzil-2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil) benziloxi)-[5(R),6-(S) sau 5(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenil morfolinonă)] dau 230 mg (69%) produs ca un ulei.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,08 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 1,38 (d, 3H, J = 7 Hz), 3,413,45 (brqd, 1H), 3,85-3,89 (brqd, 1H), 4,16 (d, 1H, J= 2,9 Hz), 4,49 (d, 1H, J =13,6 Hz), 4,71, (d, 1H, J= 2,9 Hz), 4,82 (d, 1H, J=13,6 Hz), 7,25-7,36 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
Spectru de masă (FAB): m/z 434 (M+H, 3 5%), 227 (40%), 206 (40%), 190 (100%).
Exemplul 53.2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-[5-(S), 6(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetil]-3-(S)-fenil morfolinonă.
Un amestec de 62 mg (0,14 mmoli) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-[5-(S), 6-(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetill-3-(S)fenil morfolinonă (de la exemplul 51, etapa B), 62 mg
RO 118203 Β1
3160 (0,45 mmoli) carbonat de potasiu anhidru și 26 mg (0,19 mmoli) N-formil-2-cloracetamidrazonă (de la exemplul 17, etapa A) în 2 ml Ν,Ν-dimetilformamidă se încălzește la 60°C, timp de 2 h, și apoi la 118°C, timp de 1,5 h. Amestecul se lasă apoi să se răcească la temperatura camerei și apoi se stinge cu 5 ml apă și se diluează cu 15 ml acetat de etil. Fazele se separă și faza organică se spală cu acetat de etil (2x10 ml). Fazele organice combinate se spală cu 10 ml soluție de sare, se usucă peste sulfat de magneziu anhidru, se filtrează și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 42 g silicagel, folosind 95:5 v/v clorură de metilen/metanol ca eluent, duce la 42 mg (57%) ulei limpede.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,13 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,19 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,65 (qd, 1 H, J = 1,9 și 6,5 Hz), 3,58 (d, 1 H, J = 15,5 Hz), 3,65 (d, 1 H, J = 7,7 Hz), 3,75 (d, 1 H, J = 15,4 Hz), 4,06 (qd, 1H, J = 2,2 și 6,6 Hz), 4,45 (d, 1H, J =13,2 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (d, 1H, J =13,2 Hz), 7,28-7,37 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
Spectru de masă (FAB): m/z 516 (M+H, 52%), 287 (28%), 271 (100%), 227 (40%), 202 (38%).
Exemplul 54. 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo) metil)[5-(S),6-(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetil)-3-(S)-fenil morfolinonă.
O soluție de 96 mg (0,22 mmoli) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-[5-(S),6-(R) sau 5-(R),6-(S)-dimetil)-3-(S)-fenil morfolinonă (de la exemplul 51, etapa B), 92 mg (0,66 mmoli) carbonat de potasiu și 48 mg (0,29 mmoli) N-metilcarboxi-2-cloracetamidrazonă (de la exemplul 18, etapa A) în 4 ml DMF se încălzește la 60°C, timp de 1,5 h, și la 120°C, timp de 3,5 h. Amestecul se răcește la temperatura camerei și se împarte între 15 ml apă și 25 ml acetat de etil. Faza apoasă se extrage cu 3 x 10 ml acetat de etil. Fazele organice combinate se spală cu 10 ml soluție de sare, se usucă peste sulfat de sodiu, se filtrează și se concentrează în vid. Reziduul se purifică parțial prin cromatografie rapidă pe 42 g silicagel, folosind 21 de 98:2 v/v clorură de metilen/metanol ca eluent și fracțiile îmbogățite se purifică în aceleași condiții pentru a da 38 mg (33%) ulei limpede.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,09 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,20 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 2,64 (qd, IH, J = 2,4 & 6,6 Hz), 3,33 (s, 1H), 3,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,11 (qd, 1H, J = 2,4 & 6,6 Hz), 4,41 (d, 1H, J =13,2 Hz), 4,57 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,82 (d, 1H, J =13,2 Hz), 7,25-7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 7,65 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 10,51 (s, 1 H).
Spectru de masă (FAB): m/z 531 (M+H, 98%), 287 (100%), 227 (80%), 189 (65%).
Exemplul 55.2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)-[5-(R),6(S) sau 5-(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenil morfolinonă.
Conform cu procedeul de la exemplul 53, 75 mg (0,17 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s (trifluormetil)-benziloxi)-[5-(R),6-(S) sau 5-(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenil morfolinonă (de la exemplul 52, etapa B) dau, după cromatografia rapidă pe 73 g silicagel, folosind 98:2 v/v clorură de metilen/metanol ca eluent, 46 mg (52%) ulei galben.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,04 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,46 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 3,053,08 (m, 1 H), 3,74-3,81 (m, 2H), 3,91-3,95 (m, 2H), 4,41 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 4,69 (d, 1 H, J = 3,2 Hz), 4,82 (d, 1H, J =13,5 Hz), 7,31-7,35 (m, 5H), 7,43-7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,91 (s, 1 H).
Spectru de masă (El): m/z 432 (36%); 287 (60%), 270 (65%), 227 (30%), 187 (48%), 83 (1 00%).
Exemplul 56. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)[5-(R),6-(S) sau 5-(S),6-(R)-dimetil-3-(S)-fenil morfolinonă.
Conform cu procedeul de la exemplul 54, 86 mg (0,2 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)-benziloxi)-[5-(R),6-(S) sau 5-(S),6-(R)-dimetil]-3-(S)-fenil morfolinonă (de la exemplul 47, etapa B) dau, după cromatografia rapidă pe 73 g silicagel, folosind 95:5 v/v clorură de metilen/metanol ca eluent, 32 mg (30%) ulei galben.
3165
3170
3175
3180
3185
3190
3195
3200
3205
RO 118203 Β1
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,03 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 3 (qd, 1 H, J 3,8 și 6,8 Hz), 3,44 (d, 1 H, J = 16,1 Hz), 3,63 (d, 1 H, J = 16 Hz), 3,82 (d, 1 H, J = 3,3 Hz), 3,95 (qd, 1 H, J = 3,7 și 6,7 Hz), 4,43 (d, 1 H, J = 1 3,5 Hz), 4,73 (d, 1 H, J = 3,3 Hz), 4,84 (d, 1H, J =13,6 Hz), 7,28-7,47 (m, 7H), 7,68 (s, 1H), 9,52 (d, 2H).
Spectru de masă (FAB): m/z 531 (M+H, 1 00%), 287 (55%), 227 (25%), 147 (50%).
Exemplul 57.2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(2-(1-(4-benzil)piperidino)etil)-3(S)-fenil morfolină.
La o soluție de 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-fenil morfolină (50 mg, 0, 12 mmoli) și (50 mg, 0, 18 mmoli) clorhidrat de 4-benzil-1-(2-cloretil)piperidină în (0,5 ml) acetonitril se adaugă (0,065 ml, 0,36 mmoli) diizopropiletilamină la temperatura camerei. După 60 h, TLC (5% MeO/2% Et3N/ 93% EtOAc) indică faptul că reacția a fost parțial completă. Reacția se diluează cu clorură de metilen și se spală cu apă, apoi cu soluție de sare, se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă. TLC preparativă (5% MeOH/2% Et3N/93% EtOAc) duce la 36 mg (50%) compus din titlu ca un ulei.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,1-1,4 (m, 2 H), 1,4-1,65 (2 m, 4H), 1,65-2,05 (m, 3 H), 2,05-2,3 (m, 1H), 2,35-2,5 (m și d, J= 7 Hz, 3 H), 2,55 (br t, J =11 Hz, 1 H), 2,65-2,8 (m, 2H), 3,09 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3,5 0 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 2 și 11 Hz, 1 H), 4,15 (dt, J=2 și 12 Hz, 1 H), 4,3 8 și 4,75 (AB q, J = 13 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,36 (m, 4H), 7,75 (s, 1H).
Exemplul 58. (S)-(4-Fluorfenil)glicină.
Metoda de sinteză pe cale chirală:
Etapa A: 3-(4-Fluorfenil)acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinonă.
Un cuptor uscat, un balon de 1 I cu 3 gâturi, echipat cu un perete despărțitor, un orificiu pentru admisie azot, termometru și o bară magnetică pentru agitare, se spală cu azot și se încarcă cu o soluție de 5,09 g (33 mmoli) acid 4-fluorfenilacetic în 100 ml eter anhidru. Soluția se răcește la -10°C și se tratează cu 5,60 ml (40 mmoli) trietilamină, urmată de 4,30 ml (35 mmoli) clorură de trimetilacetil. Se formează imediat un precipitat alb. Amestecul, care rezultă, se agită la -10°C, timp de 40 min, apoi se răcește la -78°C.
Un cuptor uscat, un balon de 250 ml cu fund rotund, echipat cu un perete despărțitor și o bară magnetică pentru agitare, se spală cu azot și se încarcă cu o soluție de 5,31 g (30 mmoli) 4-(S)-benzil-2-oxazolidinonă în 40 ml THF uscat. Soluția se agită într-o baie cu zapadă carbonică/acetonă, timp de 10 min, apoi se adaugă lent 18,8 I soluție 1,6 M de nbutil-litiu în hexani. După 10 min se adaugă, prin canulă, soluția de oxazolidinonă de litiu în amestecul din balonul cu 3 gâturi. Baia de răcire se îndepărtează din amestecul care rezultă și temperatura se lasă să crească la 0°C. Reacția se stinge cu 100 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, se trece într-un balon de 1 I și se îndepărtează în vid eterul și THF. Amestecul concentrat se împarte între 300 ml clorură de metilen și 50 ml apă și fazele se separă. Faza organică se spală cu 200 ml soluție apoasă 2 N de acid clorhidric cu 300 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 400 g silicagel, folosind 3:2 v/v hexani/eter ca eluent, duce la 8,95 g ulei care se solidifică lent la ședere. Recristalizarea din 10:1 hexani/ eter duce la 7,89 g (83%) compus din titlu ca un solid alb, punct de topire=64...66°C.
Spectru de masă (FAB): m/Z 314 (M+H, 100%), 177 (M-ArCH2CO+H, 85%), RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 2,76 (dd, 1 H, J = 13,2, 9,2), 3,26 (dd, J = 13,2, 3,2), 4,16-4,34 (m, 4H), 4,65-4,70 (m, 1H), 7,02-7,33 (m, 9H).
Analiza: Calculat pentru C18H16FNO3:
C, 69,00; H, 5,15; N, 4,47; F, 6,06
Găsit: C, 68,86; H, 5,14; N, 4,48; F, 6,08
RO 118203 Β1
3260
Etapa B: 3-((S)-Azido-(4-fluorofenil))acetil-4-(S)-benzil-2oxazolidinonă.
Un cuptor uscat, un balon de 1 I cu 3 gâturi, echipat cu un perete despărțitor, orificiu interior pentru azot, termometru și o bară magnetică pentru agitare, se spală cu azot și se încarcă cu o soluție de 58 ml soluție 1 M de bis(trimetilsilil)amida de potasiu în toluen și 85 ml THF și se răcește la -78°C. Un cuptor uscat, un balon de 250 ml cu fund rotund, echipat cu un perete despărțitor și o bară magnetică pentru agitare, se spală cu azot, se încarcă cu o soluție de 7,20 g (23 mmoli) 3(4-fluorfenil)acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinonă (de la exemplul 58, etapa A) în 40 ml THF. Soluția de acil oxazolidinonă se agită într-o baie cu zăpadă carbonică/acetonă, timp de 10 min, apoi se trece printr-o canulă în soluția de b/s(trimetilsilil)amidă de potasiu cu o viteză astfel încât temperatura internă a amestecului să se mențină sub -70°C. Urmele de acil oxazolidinonă din balon se spală cu 15 ml THF și se trec printr-o canulă în amestecul de reacție și amestecul care rezultă se agită la -78°C, timp de 30 min. Un cuptor uscat, un balon de 250 ml cu fund rotund, echipat cu un perete despărțitor și o bară magnetică de agitare, se spală cu azot și se încarcă cu o soluție de 10,89 g (35 mmoli) 2,4,6-triizopropilfenilsulfonil azidă în 40 ml THF. Soluția de azidă se agită într-o baie cu zăpadă carbonică/acetonă, timp de 10 min, apoi se trece printr-o canulă în amestecul de reacție cu o viteză astfel încât temperatura internă să se mențină sub -70°C. După 2 min, reacția se stinge cu 6 ml acid acetic glacial, baia de răcire se îndepărtează și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul de reacție stins se împarte între 300 ml acetat de etil și 300 ml soluție apoasă saturată 50% de bicarbonat de sodiu. Faza organică se separă, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 500 g silicagel, folosind 2:1 v/v, apoi 1:1 v/v hexani/clorură de metilen ca eluent de 5,45 g (67%) compus din titlu ca un ulei.
Spectru IR (pur, cm'1): 2104,1781,1702, RMN1 H (400 MHz, CDCI3): 5 2,86 (dd, 1 H, J = 13,2, 9,6), 3,40 (dd, 1 H,J = 13,2, 3,2), 4,09-4,19 (m, 2H), 4,62-4,68 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,07-7,47 (m, 9H).
Analiză: Calculat pentru C18H15FN4O3:
C, 61,01; H, 4,27; N, 15,81; F, 5,36 Găsit: C, 60,99; H, 4,19; N, 15,80; F, 5,34
Etapa C: Acid (S)-azido-(4-fluorfenil)acetic.
O soluție de 5,40 g (15,2 mmoli) 3-((S)-azido-(4fluorfenil))acetil-4-(S)-benzil-2-oxazolidinonă (de la exemplul 58, etapa B) în 200 ml de 3:1 v/v THF/apă se agită într-o baie de gheață, timp de 10 min. Se adaugă într-o porție 1,28 g (30,4 mmoli) hidroxid de litiu monohidrat și amestecul care rezultă se agită rece timp de 30 min. Amestecul de reacție se împarte între 100 ml clorură de metilen și 100 ml soluție apoasă saturată 25% de bicarbonat de sodiu și fazele se separă. Faza apoasă se spală cu 2 x 100 ml clorură de metilen și se acidulează la pH=2 cu soluție apoasă 2 N acid clorhidric. Amestecul care rezultă se extrage cu 2 x 100 ml acetat de etil; extractele se combină, se spală cu 50 ml soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid pentru a da 2,30 g (77%) compus din titlu ca un ulei, care se folosește în etapa următoare fără o purificare prealabilă.
Spectru IR (pur, cirr1): 2111,1724, RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 5,06 (s, 1 H), 7,087,45 (m, 4H), 8,75 (brs, 1 H).
Etapa D: (S)-(4-Fluorfenil)glicină.
Un amestec de 2,30 g (1 1,8 mmoli) acid (S)-azido-(4-fluorfenil)acetic (de la exemplul 58, etapa C), 250 mg catalizator de 10% paladiu pe carbon și 160 ml 3:1 v/v apă acid acetic se agită sub o atmosferă de hidrogen, timp de 18 h. Amestecul de reacție se filtrează prin Cetită și balonul și turta de filtrare se spală bine cu 1 I de 3:1 v/v apă acid acetic. Filtratul se concentrează în vid până la un volum de circa 50 ml. Se adaugă 300 ml toluen și amestecul
3265
3270
3275
3280
3285
3290
3295
3300
RO 118203 Β1 se concentrează pentru a da un solid. Solidul se suspendă în 1: 1 v/v metanol/eter, se filtrează și se usucă pentru a da 1,99 g (1 00%) compus din titlu.
RMN 1H (400 MHz, D2O + NaOD): δ 3,97(s, 1H), 6,77(app t, 2H, J=8,8), 7,01 (app t, 2H, J=5,6).
Prin rezoluție:
Etapa A’: Clorură de 4-fluorfenilacetil.
O soluție de 150 g (0,974 moli) acid 4-fluorfenilacetic, 1 ml N,N-dimetilformamidă în 500 ml toluen la 40°C se tratează cu 20 ml clorură de tionil și se încălzește la 40°C. Se adaugă în picături, peste 1,5 h, o cantitate suplimentară de 61,2 ml clorură de tionil. După adăugare, soluția se încălzește la 50°C, timp de 1 h solventul se îndepărtează în vid și uleiul rezidual se distilează la presiune redusă (1,5 mm Hg) pentru a da 150,4 g (89,5%) compus din titlu, punct de topire = 68...70°C.
Etapa B’: 2-brom-2-(4-fluor)fenilacetat de metil.
Un amestec de 150,4 g (0,872 mol) clorură de 4-fluorfenilacetil (de la exemplul 58, etapa A’) și 174,5 g (1,09 mol) brom se iradiază la 4O...5O°C cu o lampă cu cuarț, timp de 5 h. Amestecul de reacție se adaugă în picături în 400 ml metanol și soluția se agită timp de 16 h. Solventul se îndepărtează în vid și uleiul rezidual se distilează la presiune redusă (1,5 mm Hg) pentru a da 198,5 g (92%) compus din titlu, punct de topire = 106...110°C.
Etapa C’: (±)-(4-fluorfenil)glicinat de metil.
O soluție de 24,7 g (0,1 mol) de 2-brom-2-(4-fluor)fenilacetat de metil (de la exemplul 58, etapa B’) și 2,28 g (0,01 mol) clorură de benzii trietilamoniu în 25 ml metanol se tratează cu 6,8 g (0,105 mol) azidă de sodiu și amestecul, care rezultă, se agită timp de 20 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se filtrează, filtratul se diluează cu 50 ml metanol și se hidrogenează în prezența a 0,5 g catalizator 10% Pd/C la 50 psi (0,035 kgf/cm2), timp de 1 h. Soluția se filtrează și solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se împarte între o soluție apoasă 10% de carbonat de sodiu și acetat de etil. Faza organică se spală cu apă, cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid pentru a da 9,8 g compus din titlu ca un ulei.
Etapa D’: (S)-(4-fluorfenil)glicinat de metil.
O soluție de 58,4 g (±)-4-fluorfenilglicinat de metil (de la exemplul 58, etapa C’) în 110 ml de 7:1 v/v etanol/apă se amestecă cu o soluție de 28,6 g (0,0799 mol) acid O,O’-(+)dibenzoil-tartric ((+)-DBT) (28,6 g, 0,0799 mol) în 110 ml de 7:1 v/v etanol:apă și soluția, care rezultă, se lasă la maturare, la temperatura camerei. După cristalizarea completă, se adaugă 220 ml acetat de etil, și amestecul, care rezultă, se răcește la -20°C și se filtrează pentru a da 32,4 g sare de (+)-DBT a (S)-(4-fluorfenil)glicinatului de metil (ee = 93,2%). Soluțiile mumă se concentrează în vid și baza liberă se eliberează prin porționare între acetat de etil și soluție apoasă de carbonat de sodiu. O soluție a bazei libere astfel obținută în 110 ml de 7:1 v/v etanol/apă se amestecă cu o soluție de 28,6 g (0,0799 mol) acid O,O’(-)-dibenzoil-tartric ((-)-DBT) (28,6g, 0,0799 mol) în 110 ml de 7:1 v/v etanokapă și soluția, care rezultă, se lasă la maturare, la temperatura camerei. După cristalizarea completă, se adaugă 220 ml acetat de etil, și amestecul, care rezultă, se răcește la -20°C și se filtrează pentru a da 47 g sare de (-)-DBT a (R)-(4-fluorfenil)glicinatului de metil (ee = 75,8%). Reciclarea soluțiilor mumă și adăugarea de (+)-DBT dau o a doua recoltă de 7,4 g sare de (+)DBT a (S)-(4-fluorfenil)glicinatului (ee =96,4%). Cele două recolte de esteri (S)-amino (39,8 g) se combină în 200 ml 7:1 v/v etanol/apă, se încălzesc timp de 30 min și se răcesc la temperatura camerei. Adăugarea de acetat de etil, răcirea și filtrarea dau 31,7 g sare de (+)-DBT a (S)-(4-fluorfenil)glicinatulul (ee>98%). Excesele enatiomerilor se determină prin HPLC chirală (Crownpak CR(+) 5% MEOH în HCIO4 soluție apoasă, pH=2,1,5 ml/min, 40°C, 200 nm.
RO 118203 Β1
Un amestec de 17,5 g sare de (+)DBT a (S)-(4-fluorfenil)glicinatului și 32 ml HCI 5,5 N se încălzește la reflux timp de 1,5 h. Amestecul de reacție se concentrează în vid și reziduul se dizolvă în 40 ml apă. Soluția apoasă se spală cu 3 x 30 ml acetat de etil și straturile se separă. pH-ul stratului de soluție apoasă se ajustează la 7, folosind hidroxid de amoniu și solidul precipitat se filtrează pentru a da 7,4 g compus din titlu (ee= 98,8%).
Exemplul 59. 3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benziT2-morfolinonă.
Etapa A: N-benzil (S)-(4-fluorfenil)glicină.
O soluție de 1,87 g (11,05 mmoli) (S)-(4-fluorfenil)glicină (de la exemplul 58) și 1,12 ml (11,1 mmoli) benzaldehidă duce la în 11,1 ml soluție apoasă 1 N de hidroxid de sodiu și 11 ml metanol la 0°C se tratează cu 165 mg (4,4 mmoli) borohidrură de sodiu. Baia de răcire se îndepărtează și amestecul, care rezultă, se agită la temperatura camerei, timp de 30 min. Următoarele porții de 1,12 ml (11,1 mmoli) benzaldehidă și 165 mg (4,4 mmoli) borohidrură de sodiu se adaugă în amestecul de reacție și agitarea se continuă timp de 1,5 h. Amestecul de reacție se porționează între 100 ml eter și 50 ml apă și se separă straturile. Stratul de soluție apoasă se separă și se filtrează pentru a îndepărta o cantitate mică de material insolubil. Filtratul se acidulează la pH=5 cu soluție apoasă 2 N de acid clorhidric și solidul care a precipitat se filtrează, se spală bine cu apă, apoi cu eter, și se usucă pentru a da 1,95 g compus din titlu.
RMN 1H (400 MHz, D2O + NaOD): δ 3,33 (AB q, 211, J = 8,4), 3,85 (s, 1H), 6,79-7,16 4H).
Etapa B: 3-(S)-(4-Fluorfenil)-4-benzil-2-morfolinonă.
Un amestec de 1,95 g (7,5 mmoli) N-benzil (S)-(4-fluorfenil)glicină, 3,90 ml (22,5 mmoli) N,N-diizopropiletilamină, 6,50 ml (75,0 mmoli) 1,2-dibrometan și 40 ml N,Ndimetilformamidă se agită la 100°C timp de 20 h (dizolvarea tuturor solidelor se obține prin încălzire). Amestecul de reacție se răcește și se concentrează în vid. Reziduul se porționează între 250 ml eter și 100 ml soluție 0,5 N sulfat acid de potasiu și se separă straturile. Faza organică se spală cu 100 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, cu 3 x 150 ml apă, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 125 g silicagel, folosind 3:1 v/v hexani/eter ca eluent, duce la 1,58 g (74%) compus din titlu ca un ulei.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 2,65 (dt, 1H, J = 3,2,12,8), 3 (dt, 1H, J=12,8, 2,8), 3,16 (d, 1H, J =13,6), 3,76 (d, 1H, J =13,6), 4,24 (s, 1H), 4,37 (dt, 1H, J =13,2, 3,2), 4,54 (dt, 1H, J = 2,8, 13,2), 7,0-77,56 (m, 9H).
Exemplul 60. 2-(S)-(3,5-bis(tnfluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzilmorfolină.
Compusul din titlu se prepară cu randament de 72% din 3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil2-morfolinonă (de la exemplul 59), folosind procedee asemănătoare cu cele din exemplul 15, etapele A și B.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 2,37 (dt, 1H, J = 3,6, 11,8), 2,83-2,90 (m, 2H), 3,553,63 (m, 2H), 3,85 (d, 1 H, J = 13,4), 4,14 (dt, 1 H, J = 2, 11,8), 4,44 (d, 1 H, J = 13,6), 4,66 (d, 1H, J= 2,8), 4,79 (d, 1 H, J=13,4), 7-7,70 (12 H).
Exemplul 61.2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)morfolină.
Compusul din titlu se separă cu randament de 70% din 2-(S)-(3,5-bis (trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzilmorfolină (de la exemplul 60), folosind un procedeu asemănător cu cel din exemplul 15, etapa C.
Spectru de masă (FAB): m/Z 424 (M+H, 40%), RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 1,80 (br s, 1 H), 3,1 1 (app dd, 1 H, J = 2,2, 12,4), 3,25 (dt, 1 H, J = 3,6, 12,4), 3,65 (app dd, 1 H, J = 3,6, 11,4), 4,05 (dt, 1 H, J = 2,2, 11,8), 4,11 (d, 1 H, J = 2,2), 4,53 (d, 1 H, J = 13,6), 4,71 (d, 1 H, J = 2,2), 4,83 (d, 1 H, J = 13,6), 7,04 (t, 2H, J = 7,2), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,72 (s, 1 H).
3355
3360
3365
3370
3375
3380
3385
3390
3395
3400
RO 118203 Β1
Exemplul 62. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(5-oxo1H,4H-1,2,4)-triazolo)metil morfolină.
Compusul din titlu se prepară cu randament de 69% din 2-(S)-(3,5-bis (trifluormetil) benziloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)morfolină (de la exemplul 61), folosind un procedeu asemănător cu cel din exemplul 18.
Spectru de masă (FAB): m/Z 521 (M+H, 1 00%), RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 2,55 (dt, 1H, J = 3,6, 12), 2,91 (d, 1H, J =11,6), 2,93 (d, 1H, J = 14,4), 3,57 (d, 1 H, J = 2,8), 3,59 (d, 1 H, J = 14,4), 3,67-3,70 (m, 1 H), 4,18 (dt, 1 H, J = 2,4, 11,6), 4,48 (d, 1 H,J = 13,6), 4,65 (d, 1 H, J = 2,8), 4,84 ( d, 1 H, J = 13,6), 7,07 (t, 2H, J = 8,4), 7,40 (s, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 10,69 (br s, 1H);
Analiza: Calculat pentru C22H19F7N4O3:
C, 50,78; H, 3,68; N, 10,77; F, 25,55
Găsit: C, 50,89; H, 3,76; N, 10,62; F, 25,56&&
Exemplul 63. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-((3-piridil)metil carbonil)-3-(R)fenil morfolină.
O soluție de 55 mg (0,315 mmoli) acid 4-piridilacetic în 1 ml CH2CI2, conținând 0,079 ml (0,715 mmoli) N-metilmorfolină, 53 mg (0,37 mmoli) HOBt și 73 mg (0,37 mmoli) EDC, se agită timp de 10 min. Se adaugă o soluție de 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3(R)-fenilmorfolină (de la exemplul 33) în 1 ml de CH2CI2. După agitarea amestecului timp de 2 h, acesta se porționează între apă și CH2CI2. Stratul organic se spală cu apă, soluție de sare și se usucă prin filtrare prin Na2SO4. Filtratul se concentrează și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă, folosind 70% EtOAc/hexan, pentru a da 152 mg (randament 100%) produs.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 3,0-3,85 (m, 5H), 3,95 & 4,4 (br s, 1H), 4,66 (d, J =13 Hz, 1H), 4,82 (d, J =13 Hz, 1H), 5,0 & 5,9 (brs, 1H), 5,23 (s, 1H), 7,1-7,65 (m, 7H), 7,8 (m, 3H), 8,43 (brs, 2H).
Exemplul 64. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(metoxicarbonilpentil)-3-(R)fenilmorfolină.
La o soluție de 0,259 g (0,64 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-3-(R)-fenilmorfolină (de la exemplul 33) în 2 ml DMF, se adaugă 0,16 g (0,77 mmoli) 6-bromhexanoat de metil, 0,155 g (1,12 mmoli) K2CO3 și 2 cristale de nBu4NI. Soluția care rezultă se încălzește într-o baie de 60°C, timp de 36 h, timp în care o analiză tic indică faptul că reacția este incompletă. Temperatura băii se crește la 100°C. După 3 h, amestecul de reacție se răcește și diluează cu EtOAc. Soluția de EtOAc se spală cu apă (2x), cu soluție de sare și se usucă peste Na2SO4. Filtratul se concentrează și reziduul se cromatografiază, folosind 30% EtOAc/hexan pentru a izola 220 mg (65%) produs.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, J = 8 Hz, 2H), 1,95 (m, 1 H), 2,2 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,9 (d, J =13 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,81 (td, J = 8 Hz și 2 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 10 Hz și 2 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4,4 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1 H).
Exemplul 65. 2-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)benziloxi)-4-(carboxipentil)-3-(R)-fenilmorfolină.
O soluție de 0,15 g (0,28 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(metoxicarbonilpentil)-3-(R)-fenilmorfolină (de la exemplul 64) în 3 ml MEOH se saponifică prin tratare cu 0,5 ml NAOH 5N timp de 40 min la 65°C. Soluția se răcește, se concentrează și reziduul se diluează cu apă. Soluția apoasă se aduce la pH=6 prin adăugare de HCI și aceasta se supune extracției cu EtOAc. Stratul organic se spală cu soluție de sare, se usucă și se concentrează. Reziduul prin cromatografie pe coloană rapidă cu 50% EtOAc/ hexan duce la 0,13g (89%) produs.
RO 118203 Β1
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 1,0-1,5 (m, 4H), 1, 5 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,3 5 (m, 2H), 2,9 (d, J =13 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,38 (s, 1 H), 4,4 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,66 (s, 1H).
Exemplul 66. 2-('S)-(’3,5-b/s(tr/î/uormet//)benz/7ox/)-4-(met/7am/nocarbon//-pent/7)-6oxo-hexil-3-(R)-fenilmorfolină.
O soluție de 116 mg (0,22 mmoli) 2-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)benziloxi)-4-(carboxipentil)-3-(R)-fenilmorfolină (de la exemplul 65) în 1 ml CH2CI2 se tratează cu 40 mg (0,29 mmoli) HOBt, 57 mg (0,29 mmoli) EDC și 0,037 ml N-metilmorfolină. După 10 min, se adaugă 0,027 ml (0,3 mmoli) metilamină apoasă (40%) și amestecul, care rezultă, se agită timp de 4 h. Amestecul de reacție se diluează cu apă și se extrage cu CH2CI2. Straturile CH2CI2 combinate se spală cu apă, cu soluție de sare și se usucă peste Na2SO4 și filtratul se concentrează. Purificarea reziduului prin cromatografie pe o coloană rapidă cu EtOAc duce la 0,10 g produs.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 1,0-1,4 (m, 4H), 1,47 (m, 2H), 1,95 (m, 1 H), 2,04 (t, J=8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,74 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,89 (d, J =12 Hz, 1H) 3,08 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,81 (t, J=7 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 11 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,79(d, J=13 Hz, 1 H), 5,03 (br s, 1 H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,65 (s, 1 H).
Exemplul 67. 2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benzoiloxi)-3-(S)-fenil-4-benzil morfolină.
O soluție de 2,67 g (1 0 mmoli) 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinonă (de la exemplul 14) în 40 ml THF uscat se răcește la -78°C. Soluția, care rezultă, se tratează cu 12,5 ml LSelectridă 1 M, soluție în THF, menținând temperatura internă sub -70°C. Soluția, care rezultă, se agită rece, timp de 45 min, și la reacție se adaugă 3,60 ml (20 mmoli) clorură de 3,5-b/s(trifluormetil)benzoil. Amestecul galben, care rezultă, se agită rece timp de 30 min și reacția se stinge cu 50 ml soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Amestecul stins se porționează între 300 ml eter și 50 ml apă și se separă straturile. Faza organică se usucă peste sulfat de magneziu. Stratul apoas se extrage cu 300 ml eter; extractul se usucă și se combină cu stratul organic inițial. Fazele organice combinate se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 150 g silicagel, folosind 37:3 v/v hexani/eter ca eluent, duce la 4,06 g, (80%) compus din titlu ca un solid.
RMN 1H (CDCI3, 200 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, J= 3,4,12,1 H), 2,97 (app d, J= 12,1 H), 2,99 (d, J=13,6,1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,82 (d, J= 2,6, 1H), 4 (d, J=13,6, 1H), 4,20 (dt, J= 2,4, 11,6), 6,22 (d, J= 2,6, 1H), 7,22-7,37 (m, 7H), 7,57 (app d, J= 6,8, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,47 (s, 2H).
Analiza: Calculat pentru C26H21F6NO3:
C, 61,29; H, 4,16; N, 2,75; F, 22,38. Găsit: C, 61,18; H, 4,14; N, 2,70; F, 22,13.
Exemplul 68. 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-fenil-4-benzil morfolină.
Etapa A: Dimetil titanocen.
O soluție de 2,49 g (10,0 mmoli) diclorură de titanocen în 50 ml eter la întuneric, la 0°C, se tratează cu 17,5 ml soluție 1,4 M metil-litiu în eter, menținând temperatura internă sub 5°C. Amestecul galben/portocaliu, care rezultă, se agită la temperatura camerei timp de 30 min și reacția se stinge prin adăugare lentă de 25 g gheață. Amestecul de reacție stins se diluează cu 50 ml eter și 25 ml apă și straturile se separă. Faza organică se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid pentru a da 2,03 g (98%) compus din titlu ca un solid sensibil la lumină. Dimetil titanocenul se poate păstra ca o soluție în toluen la 0°C cel puțin 2 săptămâni, fără degradare chimică aparentă.
RMN 1H (CDCI3, 200 MHz, ppm): δ 0,15 (s, 6H), 6,06 (s, 10H).
3455
3460
3465
3470
3475
3480
3485
3490
3495
3500
RO 118203 Β1
Etapa B: 2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-feniT4-benzil morfolină.
O soluție de 2,50 g (4,9 mmoli) 2-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)benzoiloxi)-3-(S)-fenil-4benzil morfolină (de la exemplul 67) și 2,50 g (12 mmoli) dimetil titanocen (de la exemplul 68, etapa A) în 35 ml de 1:1 v/v THF/toluen se agită pe baie de ulei la 80°C timp de 16 h. Amestecul de reacție se răcește și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă la pe 150 g silicagel, folosind 3:1 v/v hexani/clorură de metilen ca eluent, duce la 171 g (69%) compus din titlu ca un solid.
Spectru de masă (FAB): m/Z 508 (M+H, 25%), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, J= 3,6,12,1H), 2,89 (app d, J=11,6), 2,92 (d, J=13,6,1H), 3,61 -3,66 (m, 1H), 3,73 (d, J= 2,8, 1H), 4 (d, J=13,6, 1H), 4,09 (dt, J= 2,4, 11,6, 1H), 4,75 (d, J= 2,8, 1H), 4,79 (d, J= 2,8,1H), 5,36 (d, J= 2,4, 1H), 7,23-7,41 (Μ, 7H), 7,63 (app d, J= 7,2, 2H), 7,79 (s, 1 H), 7,91 (s, 2H).
Analiza: Calculat pentru C27H23F6NO2:
C, 63,90; H, 4,57; N, 2,76; F, 22,46. Găsit: C, 63,71; H, 4,53; N, 2,68; F, 22,66.
Exemplul 69. 2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolină și 2(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolină.
Un amestec de 1,50 g (2,9 mmoli) 2-(R)-(1-(3,5-b/s(trifluormetil)fenll)eteniloxi)-3-(S)fenil-4-benzil morfolină (de la exemplul 68) și 750 mg 10% paladiu pe carbon în 25 ml de 3:2 v/v izopropanol/acetat de etil se agită sub atmosferă de hidrogen timp de 48 h. Catalizatorul se filtrează pe un strat de Celită; balonul de reacție și stratul filtrant se spală cu 500 ml acetat de etil. Filtratul se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 60 g silicagel, folosind 2:1 v/v hexani/eter, apoi 2:1 v/v hexani/eter duce la 106 mg 2-(R)-(1-(S)-(3,5b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolină și 899 mg 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil) fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolină, ambele ca uleiuri (randament total 84%). Pentru 2-(R)-(1(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolină:
Spectru de masă (CI): m/Z 420 (M+, 20%),178 (100%).
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,46 (d, J= 6,8),1,92 (br s, 1 H), 3,13 (dd, J= 3, 12,6, 1H), 3,24 (dt, J= 3,6, 12,6, 1H), 3,62 (dd, J=3,6, 11,2),4,04 (d, J= 2,4, 1H), 4,14 (dt, J= 3,11,2,1 H), 4,48 (d, J= 2,4,1 H), 4,90 (q, J= 6,8,1 H), 7,21-7,32 (m, 7H), 7,64 (s, 1 H). Analiza: Calculat pentru C20H19F6NO2:
C, 57,28; H, 4,57; N, 3,34; F, 27,18. Găsit: C, 57,41; H, 4,61; N, 3,29; F, 27,23.
Exemplul 70. 2-(R)-( 1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metilmorfolină.
Etapa A: 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3(S)-fenil-4-(2-(N-metilcarboxiacetamidrazono) morfolină.
O soluție de 945 mg (2,3 mmoli) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)fenil morfolină (de la exemplul 69), 447 mg (2,7 mmoli) N-metilcarboxi-2-cloracetamidrazonă (de la exemplul 45, etapa A), și 0,78 ml (4,5 mmoli) Ν,Ν-diizopropiletilamină în 17 ml acetonitril se agită la temperatura camerei timp de 20 h. Reacția se concentrează în vid și reziduul se porționează între 50 ml clorură de metilen și 25 ml apă. Faza organică se separă, se usucă peste sulfat de magneziu și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 50 g silicagel, folosind 50:1:0,1 metilen/metanol hidroxid de amoniu ca eluent, dă 1,12 g (90%) compus din titlu ca o spumă.
Etapa B: 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4triazolo)metilmorfolină.
O soluție de 1,01 g (1,8 mmoli) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)fenil-4-(2-(N-metilcarboxiacetamidrazono)morfolină (de la exemplul 70, etapa A) în 15 ml
RO 118203 Β1 xileni se încălzește la reflux timp de 2 h. Reacția se răcește și se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 50 g silicagel, folosind 50:1:0,1 clorură de metilen/metanol/hidroxid de amoniu ca eluent, dă 781 mg (76%) compus din titlu ca un solid.
Spectru de masă (FAB) m/Z 517 (M+H, 18%), 178 (100%).
1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J= 6,8), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,55 (dt, J= 3,6, 12, 1H), 2,91 (d, J=10,8, 1H), 2,95 (d, J=14,8, 1H), 3,49 (d, J= 2,4, 1H), 3,65 (d, J=14,8, 1H), 3,69 (d, J=10,8,1H), 4,29 (dt, J=2,4,10),4,38 (d, J=2,8, 1H),4,88 (q, J= 6,8,1H), 7,14 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 9,91 (brs, 1H),10,16 (brs, 1H).
Analiza: Calculat pentru C23H22F6N4O3:
C, 53,49; H, 4,06; N, 10,85; F, 22,07. Găsit: C, 53,64; H, 4,33; N, 10,81; F, 22,27.
Exemplul 71. 2-(R)-( 1-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metilmorfolină.
Compusul din titlu se prepară cu un randament de 32% din 2-(R)(1-(R)-(3,5-b/s (trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenilmorfolină (de la exemplul 69), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 70.
Spectru de masă (FAB): m/Z 517 (M+H, 100%), 259 (50%).
1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,09 (d, J= 6,4, 3H), 2,47-2,53 (m, 1H), 2,83 (app d, J=11,6, 1H), 2,95 (d, J=14, 1H), 3,51-3,65 (m, 3H), 4,01 (app t, J=11,6, 1H), 4,60 (q, J= 6,4, 1H), 4,84 (d, J= 2,4, 1H), 7,33-7,51 (m, 5H), 7,74 (s, 2H), 7,76 (s,1H), 9,51 (br s, 1H), 10 (br s, 1 H).
Exemplul 72.2-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)benzoiloxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-benzil morfolind.
Compusul din titlu se prepară cu randament de 83% din 3-(R)(4-fluor)fenil-4-benzil-2morfolinonă (de la exemplul 59), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 67.
Spectru de masă (FAB): m/Z 528 (M+H, 25%), 270 (100%).
1H (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 2,5 0 (dt, J= 3,2, 12, 1 H), 2,96 (app d, J= 12, 1 H), 2,98 (d, J=13,6,1H), 3,74-3,78 (m, 1H),3,81 (d, J=2,8,1H), 3,94 (d, J=13,6, 1H), 4,19 (dt, J=2,12), 6,20 (d, J= 2,8,1H), 6,99 (t, J= 8,4, 2H), 7,27-7,38 (m, 5H), 7,52-7,56 (m, 2H), 8,09 (s, 1 H), 8,46 (s, 2H).
Exemplul 73.2-(R)-(1-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-benzil morfolind.
Compusul din titlu se prepară cu randament de 60% din 2-(R)(3,5-b/s (trifluormetil) benzoiloxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-benzil morfolină (exemplul 72), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 68.
Spectru de masă (FAB): m/Z 526 (M+H, 75%), 270 (100%).
1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, J= 3,6,12), 2,90 (app d, J= 12,1 H), 2,91 (d, J= 13,6, 1 H), 3,62-3,66 (m, 1 H), 3,72 (d, J= 2,6), 3,94 (d, J= 13,6, 1 H), 4,09 (dt, J= 2,4, 12, 1 H), 4,75 (d, J= 3,2, 1 H), 4,82 (d, J= 3,2, 1 H), 5,32 (d, J= 2,6, 1 H), 7,09 (t, J= 8,8, 2H), 7,247,33 (m, 5H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,90 (s, 2H).
Exemplul 74. 2-(R)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolind și 2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolină.
Un amestec de 1,83 g (3,5 mmoli) 2-(R)-(1-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)eteniloxi)-3-(S)(4-fluor)fenil-4-benzil morfolină (de la exemplul 73) și 800 mg catalizator de 5% rodiu pe alumină în 40 ml etanol absolut se agită în atmosferă de hidrogen timp de 24 h. Catalizatorul se filtrează printr-un strat de Celită; balonul de reacție și turta de filtrare se spală cu 200 ml acetat de etil. Filtratul se concentrează în vid și reziduul se pompează sub vacuum (1 mm Hg, temperatura camerei) până la uscăciune. Reziduul se redizolvă în 40 ml izopropanol; se adaugă 800 mg catalizator 10% paladiu pe carbon și amestecul, care rezultă, se agită
3555
3560
3565
3570
3575
3580
3585
3590
3595
RO 118203 Β1 în atmosferă de hidrogen, timp de 24 h. Catalizatorul se filtrează printr-un strat de Cetită; balonul de reacție și turta de filtrare se spală cu 200 ml acetat de etil. Filtratul se concentrează în vid. Cromatografia rapidă pe 50 g silicagel, folosind 2:1 v/v hexani/eter, apoi 3:2 v/v eter/hexani ca eluent, duce la 283 mg 2-(R)-(1 -(S)-(3,5-b/s(trifIuormetil)fenil)etoxi)-3(S)-(4-fluor)fenil morfolină și 763 mg 2-(R)-(1(R)-(3,5-b/s(trifluorinetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil morfolină, ambele ca uleiuri (randament total 68%).
Pentru 2-(R)-(1 -(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil morfolină:
Spectru de masă (FAB): m/Z 438 (M+H, 65%),180 (100%).
1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,47 (d, J= 6,8, 3H),1,87 (br s, 1H), 3,03 (dd, J= 2,8, 12,8), 3,17 (dt, J= 4, 12,4, 1 H), 3,43-3,47 (m, 1 H), 3,80 (dt, J= 3,2, 11,6), 4,10 (d, J= 2,2, 1H), 4,70 (q, J= 6,8,1H), 4,87 (d, J= 2,2,1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,66 (s, 1 H).
Pentru 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifIurmetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil morfolină:
Spectru de masă (FAB): m/Z 438 (M+H, 75%),180 (100%).
1H (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1,16 (d, J= 6,8),1,80 (br s, 1 H), 3,13 (dd, J= 3,2, 12,4), 3,23 (dt, J= 3,6,12,4), 3,63 (dd, J= 2,4,11,2), 4,01 (d, J= 2,4,1 H), 4,13 (dt, J= 3,2, 12), 4,42 (d, J= 2,4, 1 H), 4,19 (q, J= 6,8, 1 H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 4H), 7,73 (s, 1 H).
Exemplul 75.2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)metilmorfolină.
Compusul din titlu se prepară cu randament de 79% din 2-(R)(1 -(R)-(3,5-b/s (trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolină (de la exemplul 74), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 70.
Spectru de masă (FAB): m/Z 535 (M+H, 100%), 277 (60%).
1H (CDCIg + CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 1,48 (d, J= 6,8, 3H), 2,52 (app t, J=10,4, 1H), 2,852,88 (m, 2H), 3,47 (d, J= 2,8, 1H), 3,63 (d, J=14,4, 1H), 3,70 (dd, J= 2, 11,6, 1H), 4,24 (app t, J= 10,8, 1 H), 4,35 (d, J= 2,8, 1 H), 4,91 (q, J= 6,8, 1 H), 7,07 (app t, J= 8,4, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,65 (s, 1H).
Analiza: Calculat pentru C23H21F7N4O3:
C, 51,69; H, 3,96; N, 10,48; F, 24,88.
Găsit: C, 51,74; H, 4,04; N, 10,50; F, 24,59.
Exemplul 76.2-(R)-( 1-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5oxo-1,2,4-triazolo)metilmorfolină.
Compusul din titlu se prepară cu randament de 60% din 2-(R)(1 -(S)-(3,5-b/s (trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolină (de la exemplul 74), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 70.
Spectru de masă (FAB): m/Z 535 (M+H, 50%), 293 (100%).
1H (CDCI3 + CD3OD, 400 MHz, ppm): δ 1,11 (d, J= 6,4, 3H), 2,49 (dt, J= 2,4, 11,2), 2,83 (app d, J=11,2,1H), 2,95 (d, J=14,4,1H), 2,48-2,58 (m, 3H), 3,99 (app t, J= 9,6,1H), 4,61 (q, J= 6,4, 1H), 4,81 (d, J= 2,4, 1H), 7,09 (t, J= 8,8, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,75 (app s, 3 H), 10,40 (br s, 1 H), 11 (br s, 1 H).
Exemplul 77. 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4triazolo)metilmorfolină.
Etapa A: 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolină.
Compusul din titlu se prepară cu randament de 25% din 3(S)-fenil-4-benzil-2- morfolinonă (de la exemplul 14), folosind procedee asemănătoare cu cele de la exemplele 67...69. 1H (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1,39 (d, J= 6,6, 3H), 1,93 (br s, 1H), 3, 10 (dd, J= 3, 12,7, 1 H), 3,20 (dt, J= 3,6,12,4, 1 H), 3,5 8 (ddd, J= 1,1,3,8,11,2,1 H), 4 (d, J= 2,4, 1 H), 4,12 (dt, J= 3, 11,2, 1H), 4,44 (d, J= 2,4, 1H), 4,79 (q, J= 6,6, 1H), 6,72 (d, J=7,7, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (t, J=7,7, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 3H), 7,34 (d, J=7,7, 1H).
RO 118203 Β1
Analiza: Calculat pentru C19H19F3N1O2:
C-65,14 H-5,47 N-4 F-16,27
Găsit: C-64,89 H-5,73 N-3,83 F-1 5,95
Etapa B: 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(Trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo- 1,2,4-triazolo)metilmorfolină.
Compusul din titlu se prepară cu randament de 90% din 2(R)-(1-(R)-(3-(trifluormetil) fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolină (de la exemplul 77, etapa A), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 70.
1H (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, J= 6,3, 3H), 2,53 (br t, J=11,2, 1 H), 2,86 (app d, J=12,2,1H), 2,94 (d, J=14,3, 1H), 3,44 (br s, 1H), 3,63 (br d, J=14, 2H), 4,27 (app t, J= 11,5, 1 H), 4,34 (d, J=2,1, 1 H), 4,76 (q, J= 6,7, 1 H), 6,63 (d, J=7,7, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,06 (t, J= 7,6, 1 H), 7,25-7,45 (m, 6H), 9,63 (br s, 1H), 9,74 (br s, 1 H).
Analiza: Calculată pentru C22H22F3N4O3:
C-59,06 H-4,96 N-12,52 F-12,74
Găsit: C-58,84 H-5,17 N-12,3 7 F-12,50
Exemplul 78.2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metilmorfolină.
Etapa A: 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină. Compusul din titlu se prepară cu randament de 44% din 3(S)-fenil-4-benzil-2-morfolină (de la exemplul 14), folosind procedee asemănătoare cu cele de la exemplele 67...69. 1H (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 1,38 (d, J= 6,6, 3H), 1,90 (brs, 1 H), 3,17 (dd, J= 3, 12,7, 1 H), 3,18 (dt,J= 3,6,12,7, 1 H), 3,5 8 (ddd, J= 1,1,3,8,11,2,11-1), 4,02 (d, J= 2,3,1 H),4,11 (dt, J= 3, 11,2, 1H), 4,44 (d, J= 2,3, 1H), 4,78 (q, J= 6,6, 1H), 6,29 (d, J=9,2, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,4, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,26-7,3 (m, 3H).
Analiza: Calculată pentru C19H18F4N1O2:
C-61,95 H-4,93 N-3,80 F-20,63
Găsit: C-61,78 H-5,14 N-3,71 F-20,35
Etapa B: 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1
1,2,4-triazolo)metilmorfolină.
Compusul din titlu se prepară cu randament de 77% din 2(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil morfolină (de la exemplul 78, etapa A), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 70.
1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 1,40 (d, J= 6,3, 3H), 2,54 (brt, J=11, 1H), 2,87 (app d, J= 12, 1 H), 2,94 (app d, J= 14,1 H), 3,47 (br s, 1 H), 3,63 (br t, J= 14, 2H), 4,25 (app t, J= 11,1H), 4,35 (d, J=1,5, 1H), 4,75 (q, J= 6,3, 1H), 6,62 (d, J=6,7 1H), 6,78 (s, 1H), 7,01 (d J= 8,4, 1H), 7,24 (d, J=3,9, 1H), 7,35 (br s, 4H), 9,61 (br s, 1H), 9,89 (br s, 1H).
Analiza: Calculat pentru C22H21F4N4O3:
C-56,77 H-4,55 N-12,04 F-16,33
Găsit: C-56,57 H-4,65 N-1 1,94 F-16,13
Exemplul 79. 2-(S)-(3-fluor-5-trifluormetil)benzoiloxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil4-benzil morfolină.
Compusul din titlu se prepară cu randament de 57% din 3-(S)(4-fluor)fenil-4-benzil-2morfolină (de la exemplul 59), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 67.
Spectru de masă (CI): m/Z 478 (M+H, 100%).
1H (CDCIg, 400 MHz, ppm): δ 2,50 (dt, J= 3,3,12,1 H), 2,96 (d, J= 12,1 H), 2,98 (d, J=13,6, 1H), 3,75 (dd, J=1,7,11,5,1H), 3,80 (d, J=13,6,1H), 3,75 (dd, J=1,7,11,5, 1H), 3,80 (d, J= 2,5, 1 H), 3,92 (d, J= 13,6, 1 H), 4,19 (dt, J= 2,1, 12, 1 H), 6,20 (d,J= 2,5, 1 H), 6,99 (t, J= 8,7, 2H), 7,2-7,37 (m, 5H), 7,51-7,55 (m, 3H), 7,89 (d, J= 8,4, 1H), 8,09 (s, 1H).
3650
3655
3660
3665
3670
3675
3680
3685
3690
3695
RO 118203 Β1
Exemplul 80. 2-(S)-( 1 -(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluor)-fenil-4benzil morfolină.
Compusul din titlu se prepară cu randament de 85% din 2-(S)-(3fluor-5-trifluormetil) benzoiloxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-benzil morfolină (de la exemplul 79), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 68.
Spectru de masă (CI): m/Z 476 (M+H, 100%).
1H (CDCI3, 400 MHz, ppm): δ 2,42 (dt, J= 3,6, 12 Hz, 1 H), 2,90 (d, J= 1 2, 1 H), 2,91 (d, J= 1 3,6,1 H), 3,60-3,62 (m, 1 H), 3,72 (d, J= 2,6,1 H), 3,92 (d, J= 1 3,6,1 H), 4,09 (dt, J= 2,4, 12, 1H), 4,67 (d, J= 2,9, 1H) 4,76 (d, J= 2,9, 1H), 5,28 (d, J= 2,6, 1H), 7,07 (t, J=8,7, 2H),
7.2- 7,37 (m, 7H), 7,53 (s, 1H), 7,57-7,61 (m, 2H).
Exemplul 81. 2-(S)-(1-(S)-(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolină și 2-(S)-( 1 -(R)-(3-Fluor-5-trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil morfolină.
Compușii din titlu se prepară din 2-(S)-(1 -(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)eteniloxi)-3-(S)(4-fluor)-fenil-4-benzil morfolină (de la exemplul 80), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 74, dar folosind drept catalizator 10% paladiu pe mangal.
Pentru 2-(S)-(1 -(S)-(3-Fluor-5-trifluormetil)fenil)etoxi)-3(S)-(4-fluor)fenil morfolină:
Spectru de masă (CI): m/Z 388 (M+H, 100%).
1H (CDCIg, 360 MHz, ppm): δ 1,12 (d, J= 6,5,1 H), 1,83 (s, 1 H), 3,02 (d, J= 10,1,1 H),3,16 (dt, J= 3,6, 12,5, 1 H), 3,43 (dd, J= 2,7, 11,4, 1 H), 3,81 (dt, J= 2,9, 11,7, 1 H), 4,09 (d, J=2,1, 1 H), 4,62 (q, J= 6,5, 1 H), 4,84 (d, J= 2,1, 1 H), 7,05 (t, J= 8,8, 2H), 7,2 (d, J=8,8, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (dd, J= 5,5, 8,5, 2H).
Pentru 2-(S)-(1 -(R)-(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)etoxi)-3(S)-(4-fluor)fenil morfolină:
Spectru de masă (CI): m/Z 387 (M+, 100%).
1H (CDCIg, 360 MHz, ppm): δ 1,42 (d, J= 6,6, 3H), 1,91 (s, 1 H) 3,11 (dd, J= 3,2, 12,4, 1H), 3,22 (dt, J=3,6,12,4,1H), 3,58-3,62 (m, 1H),4,01 (d, J=2,3,1H), 4,11 (dt, J=3,2,12,1 H), 4,41 (d, J= 2,3, 1 H), 4,80 (q, J= 6,6, 1 H), 6,41 (d, J= 9,2, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,02 (t, J= 8,7, 2H), 7,05 (d, J= 9,2, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H).
Exemplul 82. 2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil morfolină.
Compusul din titlu se prepară din 2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluormetil) fenil)etoxi)-3(S)-(4-fluor)fenil morfolină (de la exemplul 81), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 70, punct de topire=209...211°C.
[a]D = +65,1 (c =1,0 metanol) 1H (CDCIg, 360 MHz, ppm): δ 1,32 (d, J=6,4, 1H), 2,38 (t, J=1 1,9, 1H), 2,76 (d, J= 13,9,1 H), 2,84 (d, J= 11,5,1 H), 3,32 (s, 1 H), 3,40 (d, J= 13,9,1 H), 3,49 (s, 1 H), 3,61 (d, J=11,2, 1H), 4,11 (t, J=11,3, 1H), 4,8 (q, J=6,4,1H), 6,57 (d, J= 9,4, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,1 (t, J= 8,7, 2H), 7,39 (d, J= 8,7, 2H), 7,51 (s, 2H), 11,26 (s, 1H), 11,38 (s, 1H).
Exemplul 83.2-(S)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)feni1-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)metil morfolină.
Etapa A: N,N-Diacetil-4-brom-metil-2-imidazolonă.
Compusul din titlu se prepară conform cu procedeul lui Dolan și Dushinsky (Journal of the American Chemical Society, 70, 657 (1948)).
Etapa B: 2-(S)-( 1 -(R)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-
1.3- imidazolo)metilmorfolină.
Un amestec de 1 g (2,28 mmoli) 2-(S)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil morfolină (de la exemplul 74), 0,62 g (2,40 mmoli) N,N-diacetil-4-brom-metil-2imidazolonă (de la exemplul 83, etapa A) și 0,63 g (4,56 mmoli) carbonat de potasiu în 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidă se agită la temperatura camerei timp de 15 min. Reacția se diluează cu 100 ml acetat de etil și se spală cu apă, cu soluție apoasă saturată de clorură
RO 118203 Β1 de sodiu, se usucă peste sulfat de magneziu și se evaporă în vid. Uleiul, care rezultă, se dizolvă în 10 ml etanol; soluția care rezultă se tratează cu 1,05 ml soluție 33% metilamină etanolică și se agită la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul de reacție se concentrează în vid pentru a da un solid. Recristalizarea din acetat de etil/metanol de 0,63 g compus din titlu, punct de topire= 192...194°C.
1H (CDCIg, 360 MHz, ppm): δ 1,35 (d, J= 6,5, 3H), 2,25 (dt, J=8,7,1 H), 2,60 (d, J=13,8,1H), 2,89 (d, J=11,6, 1H), 3,28-3,36 (m, 2H), 3,62 (d, J=10,2, 1H), 4,1 (t, J=10, 1H), 4,31 (d, J= 2,7, 1H), 4,92 (q, J= 6,5, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,06 (t, J= 8,8, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,65-7,85 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,8 (s, 1H).
Exemplul 84.2-(S)-( 1 -(R)-(3-Fluor-5-(trifluormetil)fenil)etoxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2oxo-1,3-imidazolo)metil morfolină.
Compusul din titlu se prepară din 2-(S)-(1-(R)-(3-fluor-5-trifluormetil) fenil)etoxi)-3(S)-(4-fluor)fenil morfolină (de la exemplul 82), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 83, punct de topire= 209...210°C.
[a]D = +92,8 (c =1, metanol).
1H (CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 1,31 (d, J= 6,5, 3H), 2,24 (dt, J= 3, 11,9, 1H), 2,6 (d, J=13,9, 1H), 3,61 (d, J=11,2, 1H), 4,1 (t, J= 11, 1H), 4,29 (d, J= 2,3,1H), 4,8 (q, J= 6,5, 1H), 6 (s,
IH) , 6,55 , (d, J= 9,3, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (t, J= 8,7, 2H), 7,39 (d, J= 8,4, 1H), 7,51 (s, 2H), 9,59 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).
Exemplul 85.2-(S)-(1-(S)-(3,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(R)-(4-fluorfenil)-4-(3-(5oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină.
Compusul din titlu se prepară din (R)-(4fluor)fenilglicină, folosind procedee asemănătoare cu cele de la exemplele 59, 67, 68, 69 și 70.
[a]D = -67,7 (c = 0,7, MeOH, 20°C)
Exemplul 86. Următorii compuși se prepară din 3-(S)-fenil-4-benzil-2-morfolinonă (de la exemplul 14) sau 3-(S)-(4-fluor)fenil-4-benzil-2-morfolinonă (din exemplul 59), folosind procedee asemănătoare cu cele de la exemplele 15, 67...69 și 74. Hidrogenarea intermediarilor de 1 -(arii substituit) eteniloxi poate fi efectuată cu catalizator 10% paladiu pe carbon (exemplul 70) sau catalizator 5% rodiu pe alumină (exemplul 74) pentru a da reducere rapidă a eterului enolic. îndepărtarea substituentului 4-benzil poate fi făcută catalitic sub hidrogenare prelungită cu catalizator 10% paladiu pe carbon sau 5% rodiu pe alumină sau (când dehalogenarea sau îndepărtarea eterului pot exista) într-o a doua etapă cu clorformiat de 1-cloretil ca în exemplul 44, etapa C.
1) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3 (S)-fenil-morfolină;
2) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
3) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
4) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
5) 2-(R)-(1-(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
6) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
7) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)3-(S)-fenil-morfolină;
8) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)fenil-morfolină
9) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)fenil-morfolină;
10) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
II) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
12) 2-(R)-(1 -(R)-(3-( t-buti I )-5-(trif I uormetil)f en i I) etoxi)-3(S)-f eni l-morfol ină;
13) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)fenil-morfolină;
14) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)fenil-morfolină;
15) 2-(R)-(1 -(R,)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)3-(S)-fenil-morfolină;
16) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)3-(S)-fenil-morfolină;
3750
3755
3760
3765
3770
3775
3780
3785
3790
RO 118203 Β1
17) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
18) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
19) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
20) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
21) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
22) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
23) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
24) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)fenil-morfolină;
25) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
26) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
27) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
28) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;.
29) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
30) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
31) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
32) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
33) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
34) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
35) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
36) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)fenlietoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenilmorfolină;
37) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
38) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
39) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
40) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
41) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
42) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
43) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
44) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
45) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
46) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
47) 2-(S)-(3-i-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-morfolină;
48) 2-(S)-(3-Fbutil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
49) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3“(S)-fenil-morfolină;
50) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
51) 2-(R)-(1 -(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-fenilmorfolină;
52) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
53) 2-(R)-(1-(R)-(3-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
54) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
55) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
56) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
57) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
58) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
59) 2-(R)-(1-(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
60) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
61) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
62) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
63) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)eÎoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
64) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
RO 118203 Β1
3845
65) 2-(R)-(1-(R)-(3-(t-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
66) 2-(R)-(1-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
67) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
68) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
69) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
70) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluorrnetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
71) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
72) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
73) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
74) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
75) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
76) 2-(R)-(1 -(R)-( 1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
77) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
78) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
79) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
80) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
81) 2-(R)-(1 -(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil-morfolină;
82) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
83) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
84) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
85) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
86) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
87) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
88) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
89) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluomietil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-morfolină;
90) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)fenil-morfolină;
91) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-diclor)fenil-morfolină;
92) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-morfolină;
93) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilendioxifenil-morfolină;
94) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-morfolină.
Exemplul 87. Următorii compuși sunt preparați din 2-(S)-(benziloxi-substituit)-3-(S)aril morfolinele corespunzătoare sau din 2-(R)-(1-R)-(aril-substituit)etoxi)-3-(S)-aril morfolinele corespunzătoare (de la exemplul 86), folosind procedee asemănătoare cu cele de la exemplele 17, 18, 36, 38, 83 sau în cazul morfolinelor substituite 4-(5-tetrazolil)metil, prin alchilarea morfolinei (de la exemplul 86) cu clor ceto nitril în prezența unei baze de amină terțiară în acetonitril, urmată de formarea produsului final prin reacția nitrilului care rezultă cu fiecare adăugare de sodiu sau trimetilsilil într-un solvent corespunzător.
1) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetilfenil)etoxi)-3(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H- 1,2,4triazolo)metil-morfolină;
2) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
3) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
4) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
5) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
3850
3855
3860
3865
3870
3875
3880
3885
3890
RO 118203 Β1
6) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
7) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
8) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
9) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
10) 2-(R)-(1 -(R)-(1 - (3-(trif I uormetil) naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
11) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
12) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(f-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
13) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H- 1,2,4triazolo)metil-morfolină;
14) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
15) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluordimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
16) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
17) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
18) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
19) 2-(R)-(1-(R)-(1-(naftil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
20) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
21) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
22) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxi>-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
23) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
24) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
25) 2-(S)-(2-Fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil morfolină;
26) 2-(S)-(2-Fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
27) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
28) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
29) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
30) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
RO 118203 Β1
3945
31) 2-( R)-( 1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
32) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
33) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
34) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
35) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
36) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
37) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
38) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metilmorfolină;
39) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metilmorfolină;
40) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-S-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metilmorfolină;
41) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
42) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
43) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
44) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
45) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
46) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
47) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
48) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetll)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
49) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
50) 2-(S)-(2-fluor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
51) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
52) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol4-il)metil-morfolină;
53) 2-(3)-(2-οΙθΓ-5-ίΓίίΙιιοπηθίίΙ)ΡθηζίΙοχί-3-(5)-ίθηίΙ-4-(3-(1,2,4-ΙΠ3ζοΙο)ιτΐθίίΙ-ΓηοιίοΙ^;
54) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
55) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
56) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
57) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
58) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metilmorfolină;
3950
3955
3960
3965
3970
3975
3980
3985
RO 118203 Β1
3990
3995
4000
4005
4010
4015
4020
4025
4030
59) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
60) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
61) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
62) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
63) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-idazolo)metilmorfolină;
64) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imdazolo)metil-morfolină;
65) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
66) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metilmorfolină;
67) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
68) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metilmorfolină;
69) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
70) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
71) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
72) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
73) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
74) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
75) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
76) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
77) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
78) 2-(S)-(2-clor-5-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
79) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
80) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4il)metil-morfolină;
81) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
82) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
83) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
84) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
85) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
86) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
87) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
88) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
89) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
90) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
91) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
4035
RO 118203 Β1
4040
92) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)fenileÎoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
93) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
94) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
95) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
96) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
97) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
98) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
99) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
100) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
101) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
102) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
103) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
104) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
105) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
106) 2-(S)-(3-metil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
107) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
108) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
109) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
110) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
111) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
112) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
113) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
114) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
115) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
116) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
117) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
118) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
119) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
120) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxc>-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
121) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
122) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
123) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
124) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
125) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
126) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
127) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
128) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
129) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
130) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-rnorfolină;
131) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)fenil-etoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
132) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)fenil-etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
133) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
134) 2-(S)-(3-brom)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
4045
4050
4055
4060
4065
4070
4075
4080
4085
RO 118203 Β1
135) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
136) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
137) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
138) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
139) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
140) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
141) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H -1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
142) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
143) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
144) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
145) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
146) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo1,3-imidazolo)metil-morfolină;
147) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
148) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
149) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
150) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-rnorfolină;
151) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină.
152) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
153) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
154) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
155) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4imidazolo)metil-morfolină;
156) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenit-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
157) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
158) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
159) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-rnorfolină;
160) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi) -3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
161) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
162) 2-(S)-(3-clor)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
163) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
164) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
165) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
166) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
167) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifl uormeti l)feniletoxi)-3-(S)-feni 1-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
168) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
169) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
170) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
171) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
172) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metilmorfolină;
173) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
RO 118203 Β1
4140
174) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
175) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
176) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)fenileÎoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
177) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
178) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
179) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
180) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metilmorfolină;
181) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
182) 2-(S)-(3-trifluorrnetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-irnidazolo)metil-rnorfolină;
183) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
184) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
185) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
186) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
187) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
188) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
189) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
190) 2-(S)-(3-trifluormetil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
191) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
192) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
193) 2-(S)-(3-f-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
194) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazoto)metil-morfolină;
195) 2-(R)-(1 -(R)-(3- f-butil)feni letoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolină,
196) 2-(R)-(1-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
197) 2-(S)-(3-i-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
198) 2-(S)-(3-i-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
199) 2-(R)-(1 -(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
200) 2-(R)-(1-(R)-(3-Abutil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
201) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-rnorfolină;
202) 2-(S)-(3-f-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
203) 2-(R)-(1-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
204) 2-(R)-(1-(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo1,3-imidazolo)metilmorfolină;
205) 2-(S)-(3-f-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
206) 2-(S)-(3-f-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
207) 2-(R)-(1-(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
208) 2-(R)-(1-(R)-(3-Abutil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
209) 2-(S)-(3-i-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
210) 2-(S)-(3-f-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
211) 2-(R)-(1 -(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
4145
4150
4155
4160
4165
4170
4175
4180
4185
RO 118203 Β1
212) 2-(R)-(1 -(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
213) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
214) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
215) 2-(R)-(1 -(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
216) 2-(R)-(1 -(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
217) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4il)metil-morfolină;
218) 2-(S)-(3-t-butil)benziloxi-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
219) 2-(R)-(1 -(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
220) 2-(R)-(1-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
221) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
222) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
223) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
224) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
225) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
226) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil-5-(trifluomietil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
227) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-fenil-4(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
228) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-fenil-4(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
229) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-fenil-4(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
230) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolojmetil-morfolină;
231) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
232) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
233) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-
1.2.4- triazolo)metil-morfolină;
234) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(f I uor)-5-(trif I uormeti l)etoxi)-3-(S)-(4-f I uor)f enil-4-(3-( 1,2,4triazolo)metil-morfolină;
235) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)meti)-morfolină;
236) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1.2.4- triazolo)metil-morfolină;
237) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-Îluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
238) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
239) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
240) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimeÎil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
241) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
RO 118203 Β1
4240
242) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
243) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
244) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluoro)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
245) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
246) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
247) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
248) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
249) 2-(R)-(1-(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
250) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
251) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
252) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
251) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
254) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
255) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
256) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metil-morfolină;
257) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
258) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
259) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
260) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
261) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
262) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3 -(S)-(4-fluor) fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
263) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3 -(5-oxo1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
264) 2-(R)-(1-(R)-(3-(t-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
265) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
266) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
4245
4250
4255
4260
4265
4270
4275
4280
4285
RO 118203 Β1
267) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(i-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,3,4triazolo)metil-morfolină;
268) 2-(R)-(1-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
269) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-.4-(fluor)fenH)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4-
1.2.4- triazolo)metil-morfolină;
270) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluoro)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
271) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
272) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1.2.4- triazolo)metilmorfolină;
273) 2-( R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)f enil) etoxi)-3-(S)-(4-f luor)f enil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
274) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
275) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
276) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3 (1,2,4triazolo)metil-morfolină;
277) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/'s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metil-morfolină;
278) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
279) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
280) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metil-morfolină;
281) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
282) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
283) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
284) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
285) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
286) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
287) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
288) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
289) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
290) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
291) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
RO 118203 Β1
4335
292) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
293) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4Îriazolo)metil-morfolină;
294) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
295) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
296) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
207) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
298) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
299) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
300) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
301) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
302) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
303) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
304) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(trifluormetil)naftil))etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
305) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
306) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
307) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
308) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
309) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
310) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metil-morfolină;
311) 2-(R)-(1 -(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
312) 2-(R)-(1 -(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
313) 2-(R)-(1 -(R)-(2,2-(dimetil)-5-(tiometil)-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)etoxi)-3-(S)-(4fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
314) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
315) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
316) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
4340
4345
4350
4355
4360
4365
4370
4375
4380
RO 118203 Β1 j 4385
4390
4395
4400
4405
4410
4415
4420
4425
317) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
318) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
319) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
320) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
321) 2-(R)-( 1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
322) 2-(R)-(1-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
323) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
324) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
325) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo1,3-imidazolo)metil-morfolină;
326) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
327) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
328) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
329) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
330) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3~(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
331) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
332) 2-(R)-( 1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
332) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
333) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
334) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
335) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
336) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
337) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
338) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
339) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
340) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-diclor)fenil-4-(3-(5-oxo-lH,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
341) 2-(R)-(1 - (R) - (3,5-£>/s(t rif I uo rm eti I )f e n i I) etoxi)-3-(S)-(3,4-d iclor)f en i 1-4-(3-( 1,2,4triazolo)metil-morfolină;
342) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3 -(S)-(3,4-diclor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
343) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
344) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
4430
RO 118203 Β1
4435
345) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
346) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilendioxifenil-4-(3-(5-oxo-
H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
347) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilendioxifenil-4-(3 -(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
348) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilendioxifenil-4-(4-(2-oxo-
1,3-imidazolo)metil-morfolină;
349) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
350) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
351) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifliiormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
352) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
353) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
354) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
355) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
356) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
357) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
358) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
359) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo1,3-imidazolo)metilmorfolină;
360) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
361) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
362) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
363) 2-(R)-(1-(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo1,3-imidazolo)metilmorfolină;
364) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
365) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
366) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
367) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
368) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
369) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
370) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
4440
4445
4450
4455
4460
4465
4470
4475
4480
RO 118203 Β1
4485
4490
4495
4500
4505
4510
4515
4520
4525
371) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
372) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(f-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
373) 2-(R)-(1-(R)-(3-(i-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
374) 2-(R)-(1-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
375) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(i-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
376) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
377) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
378) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
379) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
380) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
381) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil-morfolină;
382) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluornietil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil-morfolină;
383) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluorn-metil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo1,3imidazolo)metil-morfolină;
384) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
385) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
386) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
387) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
388) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;.
389) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(naftil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină;
390) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1,2,4-triazoto)metil-morfolină;
391) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
392) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
393) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(fluor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
394) 2-(R)-(1 -(R)-( 1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
395) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(clor)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
396) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1,2,4-triazolo)metil-morfolină; Și
397) 2-(R)-(1 -(R)-(1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină.
4530
RO 118203 Β1
4535
Exemplul 88. 2-(R)-(2,5-bis(trifluormetil)benzoloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-morfolină.
Compusul din titlu se prepară din 3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-2-morfolinonă (de la exemplul 59), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 67.
Spectru de masă: (CI): m/Z 528 (M+H)
RMN 1H(CDCI3, 360 MHz, ppm): δ 2,46 (dt,1H), 2,90 (dd, 2H), 3,76 (dd, J=11,6, 2,0,1 H), 3,88 (d, J=13,6,1 H), 4,18 (t,1H), 6,20 (d, J=2,8,1H), 7,04 (d, J= 8,4, 2H), 7,24-7,32 (m, SH), 7,50, (m, 2H), 7,60 (s, 1 H), 7,88 (dd, 2H).
Exemplul 89.2-(R)-(1-(2,5-bis(tnfluormetil)fenil)eteniloxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-benzil-morfolină.
Compusul din titlu se prepară din 2-(R)-(2,5-b/s(trifluormetil) benzoiloxi)-3-(S)-(4fluorfenil)-4-benzil-morfolină (de la exemplul 88), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 68.
RMN 1H(CDCI3, 250 MHz, ppm): δ 2,30 (dt, J= 3,5,11,9, 1 H), 2,74 (app d, J= 9,4, 1 H), 2,82 (d, J= 1 3,5, 1 H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,72 (d, J= 13,5,1 H), 4,10 (dt, J=2,4,11,7, 1 H), 4,22 (d, J= 2,7,1 H), 4,67 (d, J=2,8,1 H), 5,18 (d, J=2,8,1 H), 6,90 (t, J=8,7, 2H), 7,08 (s, 1 H), 7,137,23 (m, SH), 7,36 (dd, J= 5,6, 8,7, 2H), 7,62 (d, J= 8,4, 1 H), 7,72 (d, J= 8,4, 1 H).
Exemplul 90. 2-(R)-( 1-(R)-(2,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil-morfolină.
Compusul din titlu se prepară din 2-(R)-(1-(2,5-b/s(trifluormetil)fenil)eteniloxi)-3-(S)(4-fluorfenil)-4-benzil-morfolină (de la exemplul 89), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 74.
Spectru de masă (CI): m/Z 438 (M+H).
Spectru RMN 1H((sare de HCI, d6-DMSO, 360 MHz, ppm): δ 8 1,47 (d, J= 8,7, 3H), 3,88 (d, J= 11,8, 1 H), 4.20 (dt, J= 3,7,11,8, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 5,17 (m, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,23 (t, J= 8,8, 2H), 7,5 5 (m, 2H), 7,77 (d, J= 8,1, 1 H), 7,88 (d, J= 8,3, 1 H), 10,1 (brs, 1 H).
Exemplul 91.2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil-morfolină.
Compusul din titlu se prepară din 2-(R)-(1-(R)-(2,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)(4-fluorfenil)-morfolină (de la exemplul 90), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 70, punct de topire=162...168°C.
RMN 1H(d6-DMSO, 360 MHz, ppm) δ 1,37 (d, J= 6,4, 3H), 2,40 (dt, J= 3,3,11,9,1 H), 2,77 (d, J= 14,0, 1 H), 2.86 (d, J= 11,5, 1 H), 3,37 (d, J= 14,4, 1 H), 3,48 ( d, J= 2,7, 1 H), 3,64 (d, J= 11,0, 1 H), 4,11 (t, J= 9,8,1 H), 4,18 (d, J= 2,8, 1H), 5,16 (q, J= 6,1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,08 t, J= 8,8, 2H), 7,50 (br t, 1 H), 7,74 (d, J= 8,3, 1 H), 7,85 (d, J= 8,3, 1 H), 11,25 s, 1 H), 11,35 (s, 1 H).
Exemplul 92. 2-(R)-(1-(R)-(2,5-bis(tnfluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3(1,2,4-triazolo)metil-morfolină.
Compusul din titlu se prepară din 2-(R)-(1-(R)-(2,5-b/s(trifluomietil)fenil)etoxi)-3-(S)(4-fluorfenil)-morfolină (de la exemplul 90), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 17, punct de topire=98...100°C.
Spectru de masă (CI): ni/Z 519 (M+H).
RMN 1H(d6-DMSO, 360 MHz, ppm) δ 1,36 (d, J= 6,4, 3H), 2,46 (dt, J= 3,26,11,9,1 H), 2,89 (d, J=11,0, 1H), 3,16 (d, J=13,9, 1H), 3,573,64 (m, 3H), 4,09 (t, J=10,5, 1H), 4,18 (d, J= 2,6, 1H), 5,14 (q, J= 6,4, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,11 (t, J= 8,7, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,72 (d, J= 8,3,1H), 7,83 (d, J= 8,3,1H), 8,36 (br s), 13,8 (s, 1H).
4540
4545
4550
4555
4560
4565
4570
4575
RO 118203 Β1
Exemplul 93.2-(R)-( 1 -(R)-(2,5-bis(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)metil-morfolină.
Compusul din titlu se prepară din 2-(R)-(1-(R)-(2,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)(4-fluorfenil)-morfolină (de la exemplul 90), folosind un procedeu asemănător cu cel de la exemplul 83.
O probă se recristalizează din etanol soluție apoasă, punct de topire= 2O3...2O5°C. RMN 1H(d6-DMSO, 360 MHz, ppm) δ 1,35 (d, J= 6,4, 3H), 2,25 (dt, J= 3,1,11,8, 1 H), 2,58 (d, J=13,9,1H), 2,88 (d, J=11,6,1 H), 3,24 (d, J=14,0,1H),3,35 (d, J=2,7,1 H), 3,64 (dd, J= 9,6,1 H),4,09(t, J= 9,8, 1H), 4,16 (d, J= 2,7,1H), 5,14 (q, J= 6,5,1H), 5,97 (s, 1H), 6,89 (s, 1 H), 7,07 (t, J= 8,7,1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,72 (d, J= 8, 1,1 H), 7,83 (d, J= 8,3, 1 H), 9,57 (s, 1 H), 9,80 (s, 1 H).
TEST DE ANTAGONIZAREA TAHIKININEI
Compușii acestei invenții sunt folosiți pentru antagonizarea tahikininelor, în special substanța P și neurokinina A în tratamentul tulburărilor gastrointestinale, tulburărilor sistemului nervos central, bolilor inflamatoare, durerii sau migrenei și astmului la un mamifer, care are nevoie de un astfel de tratament. Această activitate poate fi demonstrată prin următoarele teste.
A. Expresia receptorului în COS
Pentru a exprima receptorul uman donat de neurokinină-1 (NK 1R) transitiv în COS, cDNA pentru NK1R uman, se donează în vectorul de expresie pCDM8, care este derivat din pCDM8 (INVITROGEN), prin inserarea genei rezistente la ampicilină (nucleotida 1973 la 2964 din BLUESCRIPT SK+) în situsul Sac II. Transfecția a 20 pg de plasmidă DNA în 10 milioane de celule COS se obține prin electroporare în 800 pl soluție tampon de transfecție (135 mM NACI, 1,2 mM CACI2, 1,2 mM MgCI2, 2,4 mM K2HPO4, 0,6 mM ΚΗ2ΡΟΦ 10 mM glucoză, 10 mM HEPES pH 7,4) la 260 V și 950 pF folosind IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT). Celulele se incubează în 10% ser de vițel, 2 mM glutamină, 100 U/ml penicilinăstreptomicină și 90% mediu DMEM (GIBCO, Grand Island, NY) în 5% CO2 la 37°C timp de trei zile înaintea testului de legare.
B. Expresia stabilă în CHO
Pentru a stabili exprimarea liniei celulare stabile, NK1R uman donat, cDNA se subclonează în vectorul pRcCMV (INVITROGEN). Transfecția a 20 pg de plasmidă DNA în celule CHO se obține prin electroporare în 800 pl soluție tampon de transfecție suplimentată cu 0,625 mg/ml DNA de spermă de Herring la 300 V și 950 pF, folosind IBI GENEZAPPER (IGI). Celulele transfectate se incubează în mediu de CHO [10% ser de vițel, 100 U/ml penicilină-streptomicină, 2 mM glutamină, 1/500 hipoxantină-timidină (ATCC), 90% mediu IMDM (JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS), 0,7 mg/ml G418 (GIBCO)] în 5% CO2, la 37°C până când coloniile sunt vizibile. Fiecare colonie se separă și se propagă. Clonul celular cu numărul cel mai mare de NKIR uman se selectează pentru aplicațiile ulterioare cum ar fi testarea medicamentului.
C. Modul de lucru al testului folosind COS sau CHO
Testul de unire al NK1R uman exprimat în fiecare celulă COS sau CHO se bazează pe folosirea lui 125-substanță P (125I-SP, de la Du PONT, Baston, MA) ca ligand marcat radioactiv, care concură cu substanța P nemarcată sau oricare alt ligand pentru unirea cu NK1R uman. Culturile celulare de COS sau CHO într-un strat se disociază prin soluția nonenzimatică (SPECIALITY MEDIA, Levailette, NJ) și se resuspendă în volumul corespunzător al soluției tampon de unire (50 mM Tris, pH=7,5, 5 mM MNCI2, 150 mM NACI, 0,04 mg/ml bacitracină, 0,004 mg/ml leupeptină, 0,2 mg/ml BSA, 0,01 mM fosforamidon) astfel încât 200 pl din suspensia de celule să sporească până la circa 10000 cpm de legături specifice
RO 118203 Β1 125l-Sp (aproximativ 50000 la 200000 celule). în testul de unire, se adaugă 200 μΙ celule întrun tub conținând 20 μΙ de 1,5 la 2,5 nM de 125l-Sp și 20 μΙ de substanță P nemarcată sau orice alt component de testare. Tuburile se incubează la 40°C sau la temperatura camerei timp de 1 h cu agitare ușoară.
Radioactivitatea legată se separă de radioactivitatea nelegată printr-un filtru GF/C (BRANDEL, GAITHERSBURG, MD) care se preumezește cu 0,1% polietilenimină. Filtrul se spală cu 3 ml soluție tampon de spălare (50 mM Tris, pH=7,5,5 mM MNCI2,150 mM NACI) de trei ori și radioactivitatea sa se determină cu contorul gamma.
Activarea fosfolipazei C prin NK1R poate fi măsurată de asemenea în expresia lui NK1R uman al celulelor CHO prin determinarea acumulării de inozitol monofosfat care este un produs de degradare al lui IP3. Celulele CHO se însămânțeză pe o placă cu 12 godeuri cu 250000 celule per godeu. După incubație în mediu CHO timp de 4 zile, celulele se încarcă cu 0,025 pCi/ml de 3H-mioinozitol prin incubație peste noapte. Radioactivitatea extracelulară se îndepărtează prin spălare cu soluție salină tamponată de fosfat. Se adaugă LiCI în godeu la concentrație finală de 0,1 mM cu sau fără compus de testare și incubația se continuă la 37°C timp de 15 min. Se adaugă substanța P în godeu la concentrația finală de 0,3 nM pentru a activa NK1R uman. După 30 min de incubație la 37°C, se îndepărtează mediul și se adaugă HCI 0,1 N. Fiecare godeu se sonichează la 4°C și se extrage cu (1:1) CHCI3/metanol. Faza apoasă se trece într-o coloană schimbătoare de ioni AG 1x8 Dowex de 1 ml. Coloana se spală cu acid formic 0,1 N urmat de formiat de amoniu 0,025 M-acid formic 0,1 N. Inozitolul monofosfat se eluează cu formiat de amoniu 0,2 M-acid formic 0,1 N și se măsoară cu contorul beta.
Activitatea compușilor prezenți poate fi de asemenea demonstrată prin determinarea prezentată de Lei et al., British J. Pharmacol., 105, 261-262 (1992).
Compușii prezentei invenții sunt folosiți în prevenirea și tratamentul unei varietăți largi de stări clinice, care sunt caracterizate de prezența unui exces de activitate a tahikininei, în special a substanței P. Aceste condiții pot include tulburări ale sistemului nervos central, cum ar fi anxietate, depresie, psihoză și schizofrenie; epilepsie; tulburări neuro-degenerative, cum ar fi demența, incluzând demență senilă de tip Alzheimer, boala lui Azheimer și sindromul lui Down; boli de demielitizare, cum ar fi scleroză multiplă (MS) și scleroza laterală amiotrofică (ALS; boala lui Lou Gehrig) și alte tulburări neuropatologice cum ar fi neuropatie periferală, de exemplu neuropatie legată de SIDA, neuropatie diabetică, neuropatie indusă chimioterapeutic și postherpetic și alte nevralgii; carcinoamele de celule mici, cum ar fi cancer de ficat cu celule mici; boli respiratorii, în special cele asociate cu exces de secreție de mucozități, cum ar fi boala cronică a căilor respiratorii obstructive, bronhopneumonie, bronșite cronice, bronșite acute, panbronchilitis difuz, emfizem, fibroză chistică, astm și bronhospasm; boala căilor respiratori modulată de inflamație neurogenică, laringofaringite; -bronchiectasis; conoisis, tuse convulsivă; tuberculoză pulmonară; boli asociate cu secreții glandulare scăzute, incluzând lăcrimare, cum ar fi sindromul Iul Sjogren, hiperlipoproteinemii IV și V, hemocromatoză, sarcoidoză sau amiloidoză; iritații; bolile inflamatoare cum ar fi boala inflamatoare a intestinului, boala inflamatoare intestinală, psoriasis, fibrozită, inflamație oculară, osteoartrite, artrite reumatoide, prurit și arsură de soare; hepatite; alergii, cum ar fi eczema și rinite; tulburări de hipersensibilitate, cum ar fi iedera otrăvită; boli oftalmice cum ar fi conjunctivite, conjunctivite vernale, sindromul ochiului uscat; boli oftalmice asociate cu proliferare celulară, cum ar fi vitreoretinopatie proliferativă, boli de piele cum ar fi dermatite de contact, dermatite atopice, urticarie și alte dermatite eczematoide; scabie asociată cu hemodializă; lichen planus; edem, cum ar fi edem cauzat de leziuni termice; tulburări de dependență cum ar fi alcoolism, boală mintală, în special anxietate și depresie; stres legat de tulburări somatice, distrofie a reflexului simpatic cum ar fi sindrom umăr/mână; tulburări
4630
4635
4640
4645
4650
4655
4660
4665
4670
4675
RO 118203 Β1 distimice; tenalgia însoțită de hiperlipidemie, neurom postoperator, în special mastectomie; vulvar vestibulitis; reacții adverse imunologice cum ar fi respingerea țesuturilor grefate și tulburări în legătură cu creșterea sau suprimarea imunității, cum ar fi lupus eritematos sistemic; tulburări gastrointestinale (Gl) și boli ale tractului Gl, cum ar fi tulburări asociate cu controlul neuronal al viscerelor, cum ar fi colite ulcerative, boala lui Crohn, sindromul intestinului iritabil, greață și emezis, incluzând emezis acut, întârziat, postoperator, ultima fază și anticipat, cum ar fi emezis sau greața indusă, de exemplu, chimioterapeutic, prin radiație, în sala de operație, de migrenă, toxine, cum ar fi toxine metabolice sau microbiene, infecții virale sau bacteriene, sarcină, tulburare vestibulară, mișcare, stimulare mecanică, obstrucție gastrointestinală, motilitate redusă gastrointestinală, durere viscerală, tulburare sau stres psihologic, altitudine, greutate, analgezice opioide, intoxicație, rezultând, de exemplu, din consumul de alcool și variații ale presiunii intracraniene, în special, de exemplu, emezis provocat de medicamente sau radiație sau greață postoperator și stări de vomă; tulburări ale vezicii urinare cum ar fi cistite, hiperreflexie de detruzie a vezicii urinare și incontinență; boli de fibroză și colagen cum ar fi sclerodermia și fascioliaza eusinofilică, tulburări ale debitului de sânge cauzate de vasodilatație și boli vasospastice, cum ar fi angină, migrenă și boala lui Reynaud și durere și nocicepție, de exemplu durere cronică sau cea atribuită sau asociată cu alte condiții sus menționate, în special transmiterea durerii în cazul migrenei sau cum ar fi durerea de cap, dentară, durerea datorată cancerului, durerea de spate și durerea superficială de îngheț, arsură, herpes zoster sau neuropatie diabetică. Prin urmare, acești compuși pot fi adaptați rapid la utilizarea terapeutică pentru tratamentul tulburărilor fiziologice asociate cu o stimulare excesivă de receptori ai tahikininei, în special neurokinina-1 și ca antagoniști ai neurokininei-1 în controlul și/sau tratamentul oricăror boli clinice sus menționate, la mamifere, incluzând și oameni.
Compușii prezentei invenții sunt de asemenea importanți în tratamentul unei combinații a bolilor de mai sus, în special în tratamentul unei dureri postoperator combinată, greață postoperator și stări de vomă.
Compușii prezentei invenții sunt în special folosiți în tratamentul greții sau emezisului, incluzând emezis acut, întârziat, postoperator, în ultima fază, și anticipat, cum ar fi emezis sau greață cauzată, de exemplu, de chimioterapie, radiație, operație chirurgicală, migrenă, toxine, cum ar fi toxine metabolice sau microbian, infecții virale sau bacteriene, sarcină, tulburare vestibulară, mișcare, stimulare mecanică, obstrucție gastrointestinală, mobilitate redusă gastrointestinală, durere viscerală, tulburare sau stres psihologic, înălțime, greutate, analgezice opioide, intoxicație, rezultând, de exemplu, din consumul de alcool și variații ale presiunii intercraniale. în plus, acest compus se folosește în tratamentul emezisului indus de agenți antineoplastici (citotoxici), incluzându-i pe cei folosiți în mod obișnuit în chimioterapia cancerului.
Exemple de câțiva agenți chimioterapeutici includ agenți de alchilare, de exemplu, azot iperită, compuși cu etilenimină, alchil sulfonați și alți compuși cu o activitate de alchilare cum ar fi nitrozouree, cisplatin și dacarbozină; antimetabolice, de exemplu, acid folie, antagoniști ai purinei sau pirimidinei; inhibitori mitotici, de exemplu alcaloizi vinca și derivați de podofilotoxină și antibiotice citotoxice.
Anumite exemple de agenți chimioterapeutici sunt descrise, de exemplu, de D.J. Steward în Nausea and Vomiting:Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk, et al., ORC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991), pag. 177-203, în special pag.188. în mod obișnuit, agenții chimioterapeutici utilizați includ cisplatin, dacarbozină (DTIC), dactinomicin, mecloretamină (azot iperită), streptozocin, ciclofosfamidă , carmustină (BCNU), lomustină (CCNU), doxorubicin (adriamicin), daunorubicin, procarbazină, mitonucin, citarabină, etopozidă, metotrexat, 5-fluoruracil, vinblastină, vincristină,
4730
RO 118203 Β1 bleomicin și clorambucil [R.J. Gralla, et al., Cancer Treatiment Reports, 68(1), 163-172 (1984)].
Compușii prezentei invenții sunt folosiți, de asemenea, în tratamentul emezisului indus prin radiații, incluzând terapie cu radiații cum ar fi tratamentul cancerului sau greață datorită radiației și în tratamentul greții și stărilor de vomă postoperator.
Compușii prezentei invenții sunt folosiți de asemenea în prevenirea sau în tratamentul tulburărilor sistemului nervos central, cum ar fi anxietate, psihoză și schizofrenie; tulburări neurodegenerative cum ar fi demență senilă de tip Alzheimer, boala lui Alzheimer și sindromul lui Down; bolilor respiratorii, în special acelea asociate cu exces de secreție de mucozității, cum ar fi boala cronică a căilor respiratorii obstructive, bronhopneumonie, bronșite cronice, fibroză chistică, și astm și bronhospasm; bolilor inflamatoare cum ar fi boala inflamatoare a intestinului, osteoartrite și artrite reumatoide, reacțiilor adverse imunologice cum ar fi respingerea țesuturilor grefate, tulburărilor gastrointestinale (Gl) și bolilor tractulul Gl cum ar fi tulburări asociate cu controlul neuronal al viscerelor cum ar fi colite ulcerative, boala lui Chohn și incontinență; tulburărilor diabetului de sânge cauzate de vasodilatație și durerii și nocicepției, de exemplu cea atribuită sau asociată cu oricare din bolile sus menționate sau transmiterea durerii în cazul migrenei (atât profilaxie, cât și tratament puternic).
Ca agenți de blocare a canalului de calciu, compușii prezentei invenții sunt folosiți în prevenirea tratamentului bolilor clinice care beneficiază de inhibiția transferului de ioni de calciu care trec prin membrana celulelor din plasmă. Acestea includ boli și tulburări ale inimii și sistemului vascular, cum ar fi anghina pectorală, infarct miocardic, aritmie cardiacă, hipertrofie cardiacă, vasospasm cardiac, hipertensiune, spasm cerebrovascular și alte boli ischemice. în plus, acești compuși pot fi capabili de scăderea presiunii intraoculare crescută când se administrează local ochiului hipertensiv, în soluție, într-un vehicul oftalmic corespunzător. De asemenea, acești compuși pot fi folosiți în schimbarea totală a rezistenței multiple la medicamente în celulele tumorate prin intensificarea eficacității agenților chimioterapeutici. în plus, compușii pot avea activitate în blocarea canalelor de calciu în membranele creierului la insecte și astfel pot fi folosiți ca insecticide.
Compușii prezentei invenții sunt folosiți, în special, în tratamentul durerii sau nocicepției și/sau inflamației și tulburărilor asociate cu acestea, cum ar fi, de exemplu: neuropatie, cum ar fi neuropatie diabetică sau periferică și neuropatie indusă chimioterapeutic, postherpetic sau alte neuralgii; astm; osteoartrite; artrite reumatoide și în special migrenă. Compușii prezentei invenții sunt folosiți, în special în tratamentul bolilor caracterizate de secreții de mucus neurogenic, în special fibroză chistică.
în tratamentul bolilor clinice sus menționate, compușii acestei invenții pot fi utilizați în compoziții ca tablete, capsule sau siropuri pentru administrare orală, supozitoare pentru administrare rectală, soluții sterile sau suspensii pentru administrarea parenterală sau intramuscular.
Compozițiile farmaceutice ale acestei invenții pot fi folosite în forma unei preparări farmaceutice, de exemplu în forma solidă , semisolidă sau lichidă, care conține unul sau mai mulți compuși din prezenta invenție, ca un ingredient activ, în amestec cu un vehicul organic sau anorganic sau excipient corespunzător pentru uz extern, intern sau parenteral. Ingredientul activ poate fi compoundat, de exemplu, cu vehicule acceptate farmaceutic, uzuale, netoxice pentru tablete, granule, capsule, supozitoare, soluții, emulsii, suspensii și oricare altă formă corespunzătoare pentru uz. Vehiculele, care pot fi folosite, sunt apă, glucoză, lactoză, gumă arabică, gelatine, manitol, pastă de amidon, trisilicat de magneziu, talc, amidon de porumb, keratină, silice coloidală, amidon de cartof, uree și alte vehicule corespunzătoare pentru uz în fabricarea preparatelor, în formă solidă, semisolidă sau lichidă și,
4735
4740
4745
4750
4755
4760
4765
4770
RO 118203 Β1 în plus, pot fi folosiți agenți auxiliari, de stabilizare, de îngroșare și de colorare și parfumuri. Prezentul compus activ este inclus în compoziția farmaceutică într-o cantitate suficientă pentru a produce efectul dorit, funcție de procesul sau gravitatea bolii.
Pentru prepararea compozițiilor solide ca tablete, ingredientul activ principal se amestecă cu un vehicul farmaceutic, de exemplu ingredienți de tabletizare obișnuiți, ca amidon de porumb, lactoză, sucroză, sorbitol, talc, acid stearic, stearat de magneziu, fosfat dicalcic sau gume și alți diluanți farmaceutici, de exemplu apă, pentru a forma o compoziție solidă de preformulare care conține un amestec omogen dintr-un compus al prezentei invenții sau o sare netoxică a acestuia acceptabilă farmaceutic. Când se face referire la aceste compoziții de preformulare ca amestecuri omogene, se înțelege că ingredientul activ se dispersează încet prin compoziție așa încât compoziția să poată fi rapid subdivizată în forme de dozaj cu unități eficace egale ca tablete, pilule și capsule. Această compoziție solidă de preformulare se subdivizează apoi în forme de dozaj unitare de tipul descris mai sus, care conțin de la 0,1 la circa 500 mg ingredient activ din prezenta invenție. Tabletele sau pilulele care conțin compoziția nouă, pot fi acoperite sau compundate pentru a obține o formă de dozaj care să permită avantajul unei acțiuni prelungite. De exemplu, tableta sau pilula poate cuprinde un component de dozaj interior și un component de dozaj exterior, ultimul fiind de forma unui înveliș peste tipul de formulare. Cei doi componenți pot fi separați printr-un strat enteric care conferă rezistență la dezintegrare în stomac și permite componentului interior să pătrundă intact în duoden sau să fie eliberat cu întârziere. Poate fi folosită o varietate de materiale ca straturi enterice sau de acoperire, astfel de materiale incluzând un număr de acizi polimerici și amestecuri ale acizilor polimerici cu astfel de materiale ca șelac, alcool cetilic și acetat de celuloză.
Formele lichide, în care compozițiile noi ale prezentei invenții pot fi încorporate pentru administrare orală sau injecție, includ soluție apoasă, siropuri aromatizate corespunzător, suspensii apoase sau uleioase și emulsii cu uleiuri acceptabile, ca ulei de sămânță de bumbac, ulei de susan, ulei de nucă de cocos sau ulei de arahide sau cu un agent de solubilizare sau emulsionare corespunzător pentru uz intravenos, la fel de bine ca elixiruri și vehicule similare farmaceutice. Agenții corespunzători de dispersie sau de suspendare pentru suspensiile apoase includ gume naturale și sintetice, cum ar fi tragacanta, arabică, alginat, dextran, carboximetilceluloză de sodiu, metilceluloză, polivinilpirolidonă sau gelatină.
Compozițiile pentru inhalare sau insuflare includ soluții și suspensii în solvenți apoși sau organici, acceptabili farmaceutic sau amestecuri ale acestora și pulberi. Compozițiile lichide sau solide pot conține excipienți corespunzători, acceptabili farmaceutic, după cum s-a precizat mai sus. De preferat, compozițiile se administrează pe cale orală sau respiratorie nazală, pentru efect local sau sistemic. Compozițiile în solvenți sterili preferați, acceptabili farmaceutic, pot fi nebulizate prin folosirea de gaze inerte. Soluțiile opalescente pot fi aspirate direct din dispozitivul de nebulizare sau dispozitivul de nebulizare poate fi atașat la o mască de față, la un tampon sau mașină de aspirație cu presiune intermitentă. Compozițiile sub formă de soluție, suspensie sau pulbere pot fi administrate de preferință oral sau nazal, din dispozitive care eliberează formularea într-un mod corespunzător.
Pentru tratamentul stărilor și bolilor clinice sau menționate, compușii acestei invenții pot fi administrați oral, local, parenteral, prin inhalație pulverizată sau rectal în formulări de unități de dozat, care conțin agenți purtători obișnuiți netoxici, acceptabili farmaceutic, adjuvanti și vehicule. Termenul parenteral, după cum se folosește aici, include injecții subcutanate, injecție intravenos, intramuscular, intrasternal sau tehnici de injectare.
Pentru tratamentul anumitor stări, este de dorit să se folosească un compus din prezenta invenție în legătură cu un alt agent activ farmacologic. De exemplu, un compus din prezenta invenție poate fi prezentat împreună cu un alt agent terapeutic ca o preparare
RO 118203 Β1
4825 combinată pentru uz simultan, separat sau continuu, pentru calmarea emezisului. Astfel de preparări combinate pot fi, de exemplu, în forma unui pachet dublu. O combinare preferată cuprinde un compus al prezentei invenții cu un agent chimioterapeutic, cum ar fi un agent de alchilare, antimetabolit, inhibitor mitotic sau antibiotic citotoxic, după cum s-a prezentat înainte. în general, formele de dozaj ale agenților terapeutici cunoscuți, accesibili în mod curent, vor fi corespunzătoare pentru folosire în astfel de combinații.
în mod similar, pentru tratamentul bolilor respiratorii, cum ar fi astm, un compus al prezentei invenții poate fi folosit în legătură cu un bronhodilatator, cum ar fi un agonist al receptorului de β2 -adrenergic sau un antagonist al tahikininei care acționează la receptorii neurokininei-2. De asemenea, pentru tratamentul stărilor care necesită antagonizarea atât a neurokininei-1, cât și a neurokininei-2, incluzând tulburări asociate cu bronhoconstricție și/sau extravazarea plasmei în căile respiratorii, cum ar fi astm, bronșite cronice, boala căilor respiratorii sau fibroză chistică, un compus din prezenta invenție poate fi folosit în legătură cu un antagonist al tahikininei care acționează la receptorii neurokininei-2 sau cu un antagonist al receptorului de tahikinină, care acționează atât la receptorul de neurokinină-1, cât și la receptorul de neurokinină-2. în mod asemănător, pentru prevenirea sau tratamentul emezisului, poate fi folosit un compus al prezentei invenții în legătură cu alți agenți antiemetici, în special antagoniști al receptorilor 5HT3, cum ar fi ondansetron, granisetron, tropisetron, decadron și zatisetron. Pe de altă parte, pentru prevenirea sau tratamentul migrenei, poate fi folosit un compus al prezentei invenții în legătură cu alți agenți antimigrenă, cum ar fi ergotamine sau agoniști 5HT1, în special sumatriptan. Mai mult decât atât, pentru tratamentul hiperalgeziei de regim, poate fi folosit un compus al prezentei invenții în legătură cu un antagonist de N-metil-D-aspartan (NMDA), cum ar fi dizocilpina. Pentru prevenirea sau tratamentul stărilor inflamatorii în tractul urinar inferior, în special cistite, poate fi folosit un compus al prezentei invenții în legătură cu un agent antiinflamator, cum ar fi un antagonist al receptorului de bradikinină. Compusul invenției de față și alt agent activ farmacologic pot fi administrați la un pacient, simultan, secvențial sau în combinație.
Compușii acestei invenții pot fi administrați la pacienți (animale și oameni), care au nevoie de astfel de tratament în doze care să le furnizeze eficacitate farmaceutică optimă. Este bine de apreciat că doza necesară pentru utilizare în orice situație va varia de la pacient la pacient, nu numai cu compusul special sau compoziția aleasă, dar și cu calea de administrare, natura stării de boală fiind tratată, vârsta și starea pacientului, medicația asemănătoare sau diete speciale, apoi fiind urmate de pacient și alți factori, care vor fi identificați în stadiul tehnicii, cu dozajul corespunzător, ultimul fiind la îndemâna doctorului prezent.
în tratamentul unei stări asociate cu un exces de tahikinine, cantitatea de dozare corespunzătoare va fi în general de la circa 0,001 la 50 mg/kg greutate corporală/zi care poate fi administrată într-o singură doză sau în doze multiple. De preferință, cantitatea de dozare va fi de circa 0,01 la circa 25 mg/kg/zi; dar cel mai preferabil de la circa 0,05 la circa 10 mg/kg/zi. De exemplu, în tratamentul stărilor care implică neurotransmiterea senzațiilor de durere, o cantitate corespunzătoare de dozare este de circa 0,001 la 25 mg/kg/zi, de preferință de la circa 0,05 la 10 mg/kg/zi, și în special de la circa 0,1 la 5 mg/kg/zi. Un compus poate fi administrat într-un regim de la 1 la 4 ori pe zi, de preferință 1 dată sau de 2 ori pe zi. în tratamentul emezisului, folosind o formulare injectabilă, o cantitate corespunzătoare de dozat este de la circa 0,001 la 10 mg/kg/zi, de preferință de la circa 0,005 la 5 mg/kg/zi și, în special, de la circa 0,05 la 5 mg/kg/zi. Un compus poate fi administrat întrun regim de la 1 la 4 ori pe zi, de preferință o dată sau de două ori pe zi.
4830
4835
4840
4845
4850
4855
4860
4865
RO 118203 Β1
Exemplul A. Compoziții farmaceutice tipice conținând un compus din invenție.
A: Capsule umplute în sistem uscat care conțin 5 mg ingredient activ per capsule
Ingredient
Ingredient activ
Lactoză
Stearat de magneziu
Capsulă (dimensiunea Nr. 1)
Cantitate per capsulă (mg)
194
200
Ingredientul activ poate fi redus la o pulbere nr. 60 , lactoza și stearatul de magneziu pot fi trecute apoi printr-o pânză de absorbție nr. 60 în pulbere.
Ingredienții combinați pot fi amestecați apoi timp de circa 10 min și introduși într-o capsulă de gelatină nr. 1 în sistem uscat.
B: Tabletă
O tabletă caracteristică va conține (25mg) ingredient activ, (82 mg) amidon pregelatinizat USP, (82 mg) celuloză microcristalină și (1 mg) stearat de magneziu.
C: Supozitor
Formulările caracteristice pentru supozitoare pentru administrare rectală conțin (0,08...1 mg) ingredient activ, (0,25...0,5 mg) sare disodică și de calciu a acidului etilendiaminotetraacetic (EDTA) și (775...1600 mg) polietilenglicol. Alte formulări pentru supozitoare pot fi preparate prin înlocuirea, de exemplu, cu (0,04...0,08 mg) hidroxitoluen butilat în locul sării disodice și de calciu a acidului etilendiaminotetraacetic (EDTA) și cu ulei vegetal hidrogenat (675...1400 mg) cum ar fi Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsols și altele asemenea, în locul polietilenglicolului.
D: Injecție
O formulare caracteristică pentru injecții conține ingredient activ, (11,4 mg) fosfat dibazic de sodiu anhidru, (0,01 ml) alcool benzilic și (1,0 ml) apă pentru injecție. în timp ce invenția a fost descrisă și ilustrată, cu referință la anumite realizări particulare ale acesteia, specialiștii în domeniu vor aprecia că diferitele adoptări, schimbări, modificări sau adăugiri de procedee și moduri de lucru pot fi realizate fără a se îndepărta de înțelesul real și întinderea invenției.
J
De exemplu, dozările eficiente, altele decât cele speciale, după cum s-a arătat mai sus, pot fi aplicate ca o consecință a variațiilor în sensibilitatea mamiferului de tratat pentru oricare alte indicații, cu compușii invenției indicați mai sus. în același mod, urmările farmacologice specifice observate pot varia conform cu, și depinzând de compușii activi, în special aleși, sau dacă sunt prezente vehiculele farmaceutice, la fel de bine ca tipul de formulare și modul de administrare folosit și astfel de variații sau diferențe așteptate în rezultate sunt examinate în conformitate cu obiectele și utilizările prezentei invenții, în consecință, se înțelege că invenția este definită de întinderea revendicărilor care urmează și că astfel de revendicări interpretate în limite atât de largi sunt acceptabile.

Claims (13)

Revendicări I: RO 118203 Β1 sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care: R1 este selectat din grupul constând din:
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
573) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
574) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4H-1,2,4 triazolo)metil)-morfolină;
575) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
576) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
577) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
578) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
579) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
580) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(i-butil)-5-(trif luormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1 H ,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
581) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
582) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil“4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
583) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
584) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)morfolină;
585) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
586) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1H,4H-1,2,4triazolo)metil)morfolină;
RO 118203 Β1
5620
587) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3)imidazolo)metil)-morfolină;
588) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-/?/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
589) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,-3imidazolo)metil)-morfolină;
590) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
591) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
592) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
593) 2-( R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic.
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
556) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
557) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
558) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
559) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3 imidazolo)metil)-morfolină;
560) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
561) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
5525
5530
5535
5540
5545
5550
5555
5560
5565
RO 118203 Β1
562) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
563) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
564) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fl uor)-5-(meti l)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-( 1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
565) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo1,3-imidazolo)metil)morfolină;
566) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
567) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
568) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
569) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
570) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
571) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxi>-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
572) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1H,4-H-
1,3-imidazolo)metil)-morfoilnă;
554) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-morfoilnă;
555) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-P/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(2-naftil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
552) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilenedioxifenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
553) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilenedioxifenil-4-(4-(2-oxo-
1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
548) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
549) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
550) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilenedioxifenil-morfolină;
551) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-3,4-metilenedioxifenil-4-(3-(5-oxo-
1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
544) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-diclor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
545) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-P/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-diclor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfoilnă;
546) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-P/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-morfolină;
547) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-P/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-dimetil)fenil-4-(3-(5-oxo-
1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
540) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-P/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
541) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-P/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
542) 2-(R)-(1-(,R)-(3,5-f?/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-diclor)fenil-morfolină;
543) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-diclor)fenil-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
536) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-P/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
537) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-0/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
538) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-P/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)fenil-morfolină;
539) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3,4-difluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
500) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
501) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-c>xo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
506) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
507) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
508) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
509) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo1,3imidazolo)metil)-morfolină;
510) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
511) 2-(R)-(1-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
512) 2-(R)-(1-(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
513) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
514) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
515) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo) metil)morfolină;
516) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
517) 2-(R)-(1 -(R)-(fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo1,3-imidazolo)metil)morfolină;
518) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
519) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
520) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfoilnă;
521) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
522) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
523) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
524) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
525) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo1,3imidazolo)metil)-morfolină;
526) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
527) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo) metil)morfolină;
528) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazololmetil)-morfolină;
529) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
530) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
531) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
532) 2-(R)-(1-(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
533) 2-(R)-(1 -(R)-(4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
RO 118203 Β1
5520
534) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifliormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-morfolină;
535) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(3-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-
1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
462) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
463) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
464) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo) metil)morfolină;
465) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
466) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
467) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
468) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
469) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
494) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
495) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
496) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
497) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
498) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
5425
5430
5435
5440
5445
5450
5455
5460
5465
RO 118203 Β1
499) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
456) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
457) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-5/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
458) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-/?/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
459) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-5/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
460) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
461) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
452) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
453) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
454) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
455) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-5/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
448) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(f luor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
449) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
450) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
451) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
436) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
437) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
438) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
439) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
440) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
441) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(f-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
442) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
443) 2-(R)-(1-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
444) 2-(R)-(1-(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
445) 2-(R)-(1-(R)-(3-(f-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
RO 118203 Β1
5420
446) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
447) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-
1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
432) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
433) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;434)2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi) fenil) etoxi)-3-(S)(4-fluor)fenil-morfolină;
435) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
430) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
431) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
420) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
421) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
422) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
423) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
424) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
425) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
426) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
427) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
428) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)ienil-4-(3(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
429) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-
1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
404) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
405) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
406) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
407) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
408) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
409) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
410) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
411) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
412) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(f I uor)-5-(metil)f enil)etoxi)-3-(S)-(4-f luor)f enil-4-(3-( 1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
413) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxoimidazolo)metil)-morfolină;
414) 2-(R)-(1 -(Α)-(οΙθΓ)-5-(ωθίίΙ)ίθηίΙ)θΐοχί)-3-(3)-(4-ίΙυοΓ)ίθη^ιτοΐ'ΐοΙίΓ^;
415) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
416) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
417) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo1,3imidazolo)metil)-morfolină;
5330
5335
5340
5345
5350
5355
5360
5365
RO 118203 Β1
418) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
419) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxl)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
400) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
401) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluorfenil)-5-(trifluometil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
402) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-morfolină;
403) 2-(R)-(1-(R)-(3-(clorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
388) 2-( R)-( 1 -(R)-(3-(tiometi l-5-(trif I uormetil)f eni I) etoxi)-3-(S)-fen i I-4-(3-( 1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
389) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
394) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
395) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
396) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
397) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo1,3-imidazolo)metil)morfolină;
398) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)-etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-morfolină;
399) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluorfenil)-5-(trifluormetil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(5-oxo-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
380) 2-(R)-(1 -(R)-(2,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
381) 2-(R)-(1 -(R)-(2,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(4-(2-oxo-1,3imidazol-)metil)-morfolină;
382) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
383) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
384) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)- morfolină;
385) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometilfenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo1,3-imidazolo)metil)morfolină;
RO 118203 Β1
5325
386) 2-(R)-(1-(R)-(3-(tiometil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
387) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(tiometil-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
197) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
198) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
201) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil)morfolină;
202) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(-2-imidazolo)metil)morfolină;
205) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
206) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3'(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
209) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
210) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
213) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
214) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4il)metil-morfolină;
217) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
218) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
221) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3)-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
222) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
225) 2-(R)-(1 -(R)-(3)-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
226) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
229) 2-(R)-(1 -(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
230) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
233) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
234) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
237) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
238) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
241) 2-(R)-(1 -(Rj-țS-metiOfeniletoxij-S-țSj-fenil^-țS-tetrazolojmetil-morfolină;
242) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
245) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
246) 2-(R)-(1-(R)-(3-metil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
249) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
250) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
253) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
254) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
RO 118203 Β1
5225
257) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4-triazolo) metil)morfolină;
258) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
261) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
262) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo) metil)morfolină;
265) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
266) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
269) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
270) 2-(R)-(1 -(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil- morfolină;
273) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
274) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-Îetrazolo)metil-morfolină;
277) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
278) 2-(R)-(1-(R)-(3-brom)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
281) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
282) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
285) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
286) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
289) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4-triazolo) metil)morfolină;
290) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
293) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)-morfolină;
294) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metil)morfolină;
297) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
298) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
301) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
302) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4(4-imidazolo)metil-morfolină;
305) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
306) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
309) 2-(R)-(1-(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
310) 2-(R)-(1 -(R)-(3-clor)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4(2-oxo5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
313) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
314) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
317) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
318) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
321) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluomietil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
322) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
325) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3- imidazolo)metil)morfolină;
5230
5235
5240
5245
5250
5255
5260
5265
5270
RO 118203 Β1
326) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3 imidazolo)metil)-morfolină;
329) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
330) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metilmorfolină;
333) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4(4-imidazolo)metil-morfolină;
334) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
337) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
338) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
341) 2-(R)-(1 -(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
342) 2-(R)-(1-(R)-(3-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4il)metil-morfolină;
345) 2-(R)-(1 -(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
346) 2-(R)-(1-(R)-(3-t-butil)fenileÎoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
349) 2-(R)-(1 -(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-feni 1-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
350) 2-(R)-(1 -(R)-(3-Fbutil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metilmorfolină;
353) 2-(R)-(1 -(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
354) 2-(R)-(1 -(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
357) 2-(R)-(1 -(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
358) 2-(R)-(1-(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
361) 2-(R)-(1 -(R)-(3-i-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
362) 2-(R)-(1-(R)-(3-i-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-imidazolo)metil-morfolină;
365) 2-(R)-(1-(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
366) 2-(R)-(1-(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metil-morfolină;
369) 2-(R)-(1-(R)-(3-t-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
370) 2-(R)-(1-(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metil-morfolină;
373) 2-(R)-(1-(R)-(3-f-butil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metil-morfolină;
374) 2-(R)-(1-(R)-(3-r-butil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
378) 2-(R)-(1-(R)-(2,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-morfolină;
379) 2-(R)-(1 -(R)-(2,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorfenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
165) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
166) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluoijfenil-4-(4-(2-oxo-1,3imidazolo)metil)-morfolină;
169) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-imidazolo)metilmorfolină;
170) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluometil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-innidazolo)metilmorfolină;
173) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
174) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(4-imidazolo)metilmorfolină;
177) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
178) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(5-tetrazolo)metilmorfolină;
181) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4-il)metilmorfolină;
182) 2-(R)-(1-(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(2-oxo-5H-pirol-4il)metil-morfolină;
185) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
186) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
189) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfolină;
190) 2-(R)-(1-(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
193) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
5130
5135
5140
5145
5150
5155
5160
5165
5170
RO 118203 Β1
194) 2-(R)-(1 -(R)-(2-clor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
133) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
134) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(diclor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
135) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
136) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(difluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
153) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
154) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
157) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(1,2,4-triazolo)metil)morfoiină;
158) 2-(R)-(1 -(R)-(2-f I uor-5-trif luormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-f luor)fenil-4-(3-(1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
161) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
162) 2-(R)-(1 -(R)-(2-fluor-5-trifluormetil)feniletoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
131) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)-4-clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
132) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-d/s(trifluormetil)-4-clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil)-morfolină;
125) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
126) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
127) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
128) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)-4-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
RO 118203 Β1
5125
129) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
130) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)-4-(fluor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1.2.4- triazolo)metil)-morfolină;
115) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
116) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
117) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
118) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
121) 2-(R)-( 1 -(R)-(3-(f-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
122) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(i-butil)-5-(clor)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
123) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(t-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
124) 2-(R)-(1-(R)-(3-(i-butil)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-
1.2.4- triazolo)metil)morfolină;
101) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
102) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
103) 2-(R)-( 1 -(R)-(3,5-(dimetil)feni))etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
104) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-(dimetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H-4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
105) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
106) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
107) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
108) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(clor)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
109) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
110) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(brom)-5-(metil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
111) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
112) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil)-morfolină;
113) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(izopropoxi)-5-trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
114) 2-(R)-(1-(R)-(3-(izopropoxi)-5-trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1.2.4- triazolo)metil-morfolină;
98) 2-(R)-(1 - (R)-( 1 -(3-(metil)naftil))etoxi)-3-(S)-fenil-4-(4-(2-oxo-1,3-imidazolo)metilmorfolină;
99) 2-(R)-(1-(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
100) 2-(R)-(1 -(R)-(3-(fluor)-5-(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
1,2,4-triazolo)metil-morfolină;
96) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
(1,3-imidazolo)metil; și (2-oxo-1,3-imidazolo)metil.
RO 118203 Β1
(1,2,4-triazolo)metil; și (5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolo)metil.
(1) hidrogen, (2) fluor, (3) clor, (4) brom, și (5) iod;
X este -O-;
. Y este -O-; și
Z este alchil C^.
(1) hidrogen, (2) fluor, (3) clor, (4) brom, (5) iod și (6) -CF3;
4925
4930
4935
4940
4945
4950
4955
4960
4965
4970
4975
RO 118203 Β1
R11, R12 și R13 sunt selectați independent din grupul constând din:
(1) hidrogen; sau (2) halogen;
X este -0-;
Y este -0-; și
Z este alchil Ο^θ.
(1) hidrogen, (2) halogen; sau (3) -CF3;
R11, R12 și R13 sunt selectați, în mod independent, din grupul constând din:
(1) hidrogen;
2. Derivați de morfolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R1este alchil CV6 substituit cu unul sau mai mulți substituenți, aleși dintre:
heterociclu, în care heterociclul este selectat din grupul constând din:
(A) benzimidazolil, (B) imidazolil, (C) izooxazolil, (D) izotiazolil, (E) oxadiazolil, (F) pirazinil, (G) pirazolil, (H) piridil, (I) pirolil, (J) tetrazolil, (K) tiadiazolil, (L) triazolil, și (M) piperidinil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți, aleși dintre:
(i) alchil Ον6, nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF3, -OCH3, sau fenil, (ii) alcoxi C-j-θ, (iii) oxo, (iv) tioxo, (v) ciano, (vi) -SCH3, (vii) fenil, (viii) hidroxi, (ix) trifluormetil, (x) (CH2)m-NR9R10, în care m este 0,1 sau 2, și în care R9 și R10 sunt independent selectați dintre:
(I) hidrogen, (II) alchil C^g, (III) hidroxi-alchil Cv6, și (IV) fenil, (xi) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus și (xii) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus.
(2) alchil CV6, nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:
(a) hidroxi, (b) oxo, (c) alcoxi Ον6, (d) fenil-alcoxi C^g, (e) fenil, (f) -CN, (g) halogen, în care halogen este clor, brom sau iod, (h) -NR9R10, în care R9 și R10 sunt selectați în mod independent dintre:
(i) hidrogen, (ii) alchil C^, (iii) hidroxi-alchil Ο^θ și (iv) fenil, (i)-NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (j) -NR9CO2R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (k) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (I) -COR9, în care R9 este definit ca mai sus, (m) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus; (n) heterociclu, în care heterociclul este selectat din grupul constând din:
(A) benzimidazolil, (B) benzofuranil, (C) benzotiofenil, (D) benzoxazolil, (E) furanil, (F) imidazolil, (G) indolil, (H) izoxazolil, (I) izotiazolil, (J) oxadiazolil, (K) oxazolil, (L) pirazinil, (M) pirazolil, (N) piridil, (O) pirimidil, (P) pirolil, (Q) chinolil, (R) tetrazolil, (S) tiadiazolil, (T) tiazolil, (U) tienil, (V) triazolil, (W) azetidinil, (X) 1,4-dioxanil, (Y) hexahidroazepinil, (Z) piperazinil, (AA) piperidinil, (AB) pirolidinil, (AC) tetrahidiofuranil și (AD) tetrahidiotienil, și în care heterociclul este nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți, aleși dintre:
(i) alchil C^g, nesubstituit sau substituit cu halogen, -CF3, -OCH3, sau fenil, (ii) alcoxi CV6, (iii) oxo, (iv) hidroxi, (v) tioxo, (vi) -SR9, în care R9 este definit ca mai sus, (vii) halogen, (viii) ciano, (ix) fenil, (x) trifluormetil, (xi) -(CH2)m-NR9R10, în care m este O, 1 sau 2, și R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xii) -NR9COR10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xiii) -CONR9R10, în care R9 și R10 sunt definiți ca mai sus, (xiv) -CO2R9, în care R9 este definit ca mai sus și (xv) -(CH2)m-OR9, în care m și R9 sunt definiți ca mai sus;
R2 și R3 sunt fiecare hidrogen;
R6, R7 și R8 sunt selectați în mod independent din grupul constând din:
3. Derivați de morfolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R2 și R3 sunt fiecare hidrogen; R6, R7 și R8 sunt selectați independent din grupul constând din:
4. Derivați de morfolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că Z este alchil C-ț_4.
5. Derivați de morfolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că Z este -CH3.
6. Derivați de morfolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R1 este selectat din grupul constând din:
7. Derivați de morfolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R1 este selectat din grupul constând din:
8. Derivați de morfolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R1 este selectat din grupul constând din:
9. Derivați de morfolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală:
5025
5030 sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y și Z sunt definiți ca în revendicarea 1.
10. Derivați de morfolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală II:
5035
5040
5045 sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, și Z sunt definiți ca în revendicarea 1.
11. Derivați de morfolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală III:
5050
5055
5060 sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, în care R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, și Z sunt definiți ca în revendicarea 1.
12. Derivați de morfolină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt selectați din grupul constând din:
87) 2-(R)-(1-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
88) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-morfolină;
89) 2-(R)-(1-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
90) 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină;
5065
5070
RO 118203 Β1
93) 2-(R)-(1-(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
94) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-morfolină;
95) 2-(R)-(1 -(S)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-
13. Derivați de morfolină conform revendicării 12, caracterizați prin aceea că, includ 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b/s(trifluormetil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluor)fenil-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4triazolo)metil-morfolină, sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
RO96-01239A 1993-12-17 1994-12-13 Derivati de morfolina antagonisti ai receptorilor de tahikinina RO118203B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16988993A 1993-12-17 1993-12-17
PCT/US1994/014497 WO1995016679A1 (en) 1993-12-17 1994-12-13 Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO118203B1 true RO118203B1 (ro) 2003-03-28

Family

ID=22617632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-01239A RO118203B1 (ro) 1993-12-17 1994-12-13 Derivati de morfolina antagonisti ai receptorilor de tahikinina

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP0734381B1 (ro)
JP (1) JP3245424B2 (ro)
KR (1) KR100335704B1 (ro)
CN (1) CN1057296C (ro)
AT (1) ATE194336T1 (ro)
AU (1) AU701862B2 (ro)
BG (1) BG64775B1 (ro)
BR (1) BR9408351A (ro)
CA (1) CA2178949C (ro)
CO (1) CO4340628A1 (ro)
CY (2) CY2203B1 (ro)
CZ (1) CZ295381B6 (ro)
DE (2) DE69425161T2 (ro)
DK (1) DK0734381T3 (ro)
ES (1) ES2147840T3 (ro)
FI (1) FI109532B (ro)
FR (1) FR04C0010I2 (ro)
GR (1) GR3034095T3 (ro)
HK (1) HK1009046A1 (ro)
HR (1) HRP941000B9 (ro)
HU (1) HU224014B1 (ro)
IL (1) IL111960A (ro)
LT (1) LTC0734381I2 (ro)
LU (1) LU91069I9 (ro)
LV (1) LV11617B (ro)
MY (1) MY115164A (ro)
NL (1) NL300146I2 (ro)
NO (3) NO308742B1 (ro)
NZ (1) NZ278222A (ro)
PL (1) PL182521B1 (ro)
PT (1) PT734381E (ro)
RO (1) RO118203B1 (ro)
RU (1) RU2201924C2 (ro)
SA (1) SA95150523B1 (ro)
SI (1) SI0734381T1 (ro)
SK (1) SK282800B6 (ro)
TW (1) TW419471B (ro)
UA (1) UA47397C2 (ro)
WO (1) WO1995016679A1 (ro)
YU (1) YU49037B (ro)
ZA (1) ZA9410008B (ro)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG52217A1 (en) * 1993-12-29 1998-09-28 Merck Sharp & Dohme Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0758329A1 (en) * 1994-05-05 1997-02-19 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
JP2002502351A (ja) * 1994-08-15 2002-01-22 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド モルホリン誘導体及び治療薬としてそれらの使用
GB9417956D0 (en) * 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9505491D0 (en) * 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9511031D0 (en) * 1995-06-01 1995-07-26 Merck Sharp & Dohme Chemical process
GB9513118D0 (en) * 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9523244D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
HRP980370B1 (en) * 1997-07-02 2002-10-31 Merck & Co Inc Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
ZA985765B (en) 1997-07-02 1999-08-04 Merck & Co Inc Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist.
GB9813025D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
RU2238264C2 (ru) 1999-02-24 2004-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе
PT1394150E (pt) 1999-02-24 2011-02-17 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilização como antagonistas dos receptores de nc-1
RU2236402C2 (ru) 1999-02-24 2004-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 3-фенилпиридина и фармацевтическая композиция на их основе
US6291465B1 (en) 1999-03-09 2001-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Biphenyl derivatives
EP1103545B1 (en) * 1999-11-29 2003-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
US6452001B2 (en) 2000-05-25 2002-09-17 Hoffmann-La Roche Inc. Diazapane derivatives useful as antagonists of neurokinin 1 receptor and methods for their formation
AR030284A1 (es) * 2000-06-08 2003-08-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis de (2r, 2-alfa-r,3a) -2-[1-(3,5-bis(trifluorometil) fenil) etoxi]-3-(4-fluorofenil)-1,4-oxazina; dicho compuesto y sus formas polimorficas
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
SI1303490T1 (sl) 2000-07-14 2008-10-31 Hoffmann La Roche N-oksidi kot predzdravila NK 1 receptorskega antagonista 4-fenil-piridin derivatov
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
YU39503A (sh) 2000-11-22 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati pirimidina
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
EP1390372B1 (en) 2001-05-14 2008-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-oxa-3,9-diaza-spiro'5,5]undecan-2-ones derivatives and its use as antagonist of the neurikinin receptor
US6849624B2 (en) 2001-07-31 2005-02-01 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted amides
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
UA76810C2 (uk) * 2001-12-10 2006-09-15 Мерк Енд Ко., Інк. Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок
AR039625A1 (es) * 2002-04-18 2005-03-02 Merck & Co Inc Proceso para la preparacion de 5-((2(r)--(1(r)- (3,5-bis (trifluormetil) fenil)etoxi-3 (s) - (4-fluorfenil) -4-morfolinil) metil) -1,2-dihidro-3h-1,2,4-triazol-3-ona
RU2330022C2 (ru) 2003-01-31 2008-07-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 2-(3, 5-БИС-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-(1, 1-ДИОКСО-1 λ6-ТИОМОРФОЛИН-4-ИЛ)-4-(4-ФТОР-2-МЕТИЛФЕНИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ]-N-МЕТИЛИЗОБУТИРАМИДА
GB0310881D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical formulation
EP1643998B1 (en) 2003-07-03 2007-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
TWI280239B (en) 2003-07-15 2007-05-01 Hoffmann La Roche Process for preparation of pyridine derivatives
ES2246687B2 (es) 2004-02-11 2006-11-16 Miguel Muñoz Saez Utilizacion de antagonistas no peptidicos de receptores nk1 para la produccion de apoptosis en celulas tumorales.
CA2573271C (en) 2004-07-15 2015-10-06 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AU2006218179B2 (en) 2005-02-22 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag NK1 antagonists
ATE425144T1 (de) 2005-03-23 2009-03-15 Hoffmann La Roche Metaboliten für nk-i-antagonisten zur emesis
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
JP5258561B2 (ja) 2005-07-15 2013-08-07 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用
BRPI0616108A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-07 Hoffmann La Roche formulação de dosagem
KR20080048502A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 조절제로서의 아실화스피로피페리딘 유도체
WO2007044829A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of aprepitant
EP1984359A1 (en) * 2006-02-03 2008-10-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008026216A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Process for purification of aprepitant
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
MX2009007200A (es) 2007-01-10 2009-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
AU2008240804B2 (en) 2007-04-20 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual NK1/NK3 receptor antagonists
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
CA2695211A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine aryl-ether as nk3 receptor antagonists
EP2254420A4 (en) 2008-02-20 2012-02-15 Targia Pharmaceuticals CNS PHARMACEUTICALS AND METHOD FOR THEIR USE
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
EA023838B1 (ru) 2009-10-14 2016-07-29 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИПЕРИДИНЫ, КОТОРЫЕ ПОВЫШАЮТ АКТИВНОСТЬ p53, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
US8487102B2 (en) 2010-04-20 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrazolopyridine compounds as dual NK1/NK3 receptor antagonists
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
ES2376564B1 (es) 2010-08-12 2013-01-24 Manuel Vicente Salinas Martín Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer.
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
AU2011306391B2 (en) 2010-09-23 2016-12-15 Nuformix Limited Aprepitant L-proline composition and cocrystal
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
AU2012245971A1 (en) 2011-04-21 2013-10-17 Piramal Enterprises Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2012146692A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Sandoz Ag Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
JP6178799B2 (ja) 2011-11-25 2017-08-09 ナフォーミックス リミテッド アプレピタントｌ−プロリン溶媒和化合物−組成物及び共結晶
WO2013087964A1 (es) 2011-12-13 2013-06-20 Servicio Andaluz De Salud Uso de agentes modificadores del ambiente peritumoral para el tratamiento del cáncer
CZ304770B6 (cs) 2012-03-13 2014-10-08 Zentiva, K.S. Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
ME02925B (me) 2012-11-28 2018-04-20 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za liječenje kancera
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
ES2493693B1 (es) 2013-02-11 2015-07-07 Servicio Andaluz De Salud Método para predecir o pronosticar la respuesta de un sujeto humano que padece un cáncer al tratamiento con un antagonista del receptor NK1
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN103694146B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 深圳万乐药业有限公司 2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法
ES2541870B1 (es) 2013-12-27 2016-05-12 Servicio Andaluz De Salud Uso de antagonistas no peptídicos de NK1 en una determinada dosis para el tratamiento del cáncer
TW201613888A (en) 2014-09-26 2016-04-16 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of an NK-1 antagonist
US10005803B2 (en) 2015-10-06 2018-06-26 Helsinn Healthcare Sa Crystalline forms of fosnetupitant
PE20190347A1 (es) 2016-06-06 2019-03-07 Helsinn Healthcare Sa Formulaciones inyectables fisiologicamente balanceadas de fosnetupitant
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
EP4125875A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 NeRRe Therapeutics Limited An nk-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock,, acute respiratory distress syndrome (ards) or multiple organ dysfunction syndrome (mods)
BR112022024208A2 (pt) 2020-06-02 2022-12-20 Nerre Therapeutics Ltd Antagonistas do receptor de neurocinina (nk)-1 para uso no tratamento de condições de fibrose pulmonar promovidas por lesão mecânica aos pulmões

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0600952B1 (en) * 1991-08-20 1996-04-17 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
CA2152925A1 (en) * 1993-02-18 1994-09-01 Raymond Baker Azacyclic compounds compositions containing them and their use as tachykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HRP941000B9 (hr) 2014-11-07
SA95150523B1 (ar) 2006-03-15
EP0734381A1 (en) 1996-10-02
NO2018011I1 (no) 2018-04-04
HU9601634D0 (en) 1996-08-28
HRP941000A2 (en) 1997-06-30
CY2203B1 (en) 2002-11-08
LTPA2004002I1 (lt) 2016-11-10
YU74694A (sh) 1997-08-22
HU224014B1 (hu) 2005-04-28
MY115164A (en) 2003-04-30
KR100335704B1 (ko) 2002-11-18
BG64775B1 (bg) 2006-03-31
NO962523D0 (no) 1996-06-14
WO1995016679A1 (en) 1995-06-22
CY2004012I1 (el) 2010-07-28
IL111960A0 (en) 1995-03-15
HUT76476A (en) 1997-09-29
LV11617B (en) 1997-04-20
FR04C0010I1 (ro) 2004-05-21
DE69425161D1 (de) 2000-08-10
IL111960A (en) 1999-12-22
FI109532B (fi) 2002-08-30
NL300146I1 (nl) 2004-06-01
BR9408351A (pt) 1997-08-26
HK1009046A1 (en) 1999-05-21
BG100715A (bg) 1997-01-31
NO2004003I1 (no) 2004-06-28
FR04C0010I2 (fr) 2004-12-17
ZA9410008B (en) 1996-07-15
UA47397C2 (uk) 2002-07-15
CZ295381B6 (cs) 2005-07-13
FI962489A0 (fi) 1996-06-14
PL182521B1 (pl) 2002-01-31
AU701862B2 (en) 1999-02-04
CA2178949C (en) 2006-03-21
GR3034095T3 (en) 2000-11-30
FI962489A (fi) 1996-08-13
CN1057296C (zh) 2000-10-11
CZ177296A3 (en) 1996-12-11
LU91069I9 (en) 2018-07-24
LU91069I2 (fr) 2004-04-07
HRP941000B1 (en) 2001-04-30
NO962523L (no) 1996-08-16
LTC0734381I2 (lt) 2017-04-25
NL300146I2 (nl) 2004-07-01
DE122004000019I1 (de) 2004-09-30
NO2004003I2 (no) 2006-10-04
NZ278222A (en) 1998-05-27
CA2178949A1 (en) 1995-06-22
DE69425161T2 (de) 2001-02-15
NO2018011I2 (no) 2018-12-14
RU2201924C2 (ru) 2003-04-10
NO308742B1 (no) 2000-10-23
EP0734381B1 (en) 2000-07-05
SK75396A3 (en) 1996-12-04
LV11617A (lv) 1996-12-20
YU49037B (sh) 2003-07-07
DK0734381T3 (da) 2000-09-18
PT734381E (pt) 2000-12-29
PL315153A1 (en) 1996-10-14
CN1142819A (zh) 1997-02-12
JP3245424B2 (ja) 2002-01-15
SK282800B6 (sk) 2002-12-03
ATE194336T1 (de) 2000-07-15
SI0734381T1 (en) 2000-10-31
CY2004012I2 (el) 2017-04-05
AU1437595A (en) 1995-07-03
KR960706483A (ko) 1996-12-09
CO4340628A1 (es) 1996-07-30
ES2147840T3 (es) 2000-10-01
TW419471B (en) 2001-01-21
JPH09506628A (ja) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO118203B1 (ro) Derivati de morfolina antagonisti ai receptorilor de tahikinina
US5872116A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5512570A (en) Treatment of emesis with morpholine tachykinin receptor antagonists
EP0577394B1 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists