TW419471B - Morpholine derivatives useful as tachykinin receptor antagonists, preparation thereof and pharmaceutical composition containing same - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A194 7 \1_B7_ 五、發明説明（1 ) 掰明背# 止痛在歷史上已藉由具成嫌性之鴉片製劑及類似物於中 榧神經糸統*及於周圍神經糸統藉由具胃副作用之環氧合 酶抑制劑達到。P物質拮抗劑可在中樞及周圍引發止痛。 此外，P物質拮抗劑為抑制神經發生之發炎。 供P物質（神經激肽-1; NK-1)之神經肽受體廣泛分佈 於整個晡乳類神經糸統（尤其腦及脊髄神經節）、循環糸 統及周圍組織（尤其十二指腸及空腸）且涉及調節許多不 同的生物學過程。此包括嗅費、視覺、瞧货及疼痛之感覓 識別、移動控制、爾運動性、血管舒彊、流涎及排尿（B. Per now, Pharmacol . Rev.. 1 983, 3-5.» 85-141) 0 NK1 與 NK2受髏亞型涉及突觸傳遞（Laneuv i 1 le等人，Life ^L，，42: 1295-1305(1988))。 供P物質之受體為許多G蛋白質-偶聯之受賭之超族群 (superfami ly)。此超族群以活化配位體及生物之機能之 顴點為極不同之受體群。除了速激肽受體外》此受體超族 群包括視蛋白、腎上腺素能的受體、蕈毒鹼的受體、多巴 胺受體、5 -羥色胺受體、甲狀腺刺激激素受體、促黃體生 成激素-娀毛膜促性腺激素受體、致癌基因拉！L(「as)之 產物、酵母交配因子受體》網柄菌cAMP受體及供其他激 素之受體以及神經傳遞素（參見A. D. Hershey等人， Biol. Chfim. . 1991 , 22L·, 4366-4373) 〇 P物質（本文亦稱為"SP")為天然產之十一肽，靥於 肽之速激肽族|後者之如此命名乃因彼等對血管外之平滑 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS) Λ4規格（210X297公釐} (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印袋 ^ A194T1_^_ 五、發明説明（2 ) 肌姐織之迅速的致使收縮作用。速激肽藉由保留之羧基末 端順序Phe-X-Giy-Le«i-Met-NH2區別。除了 SP外》已知之 哺乳類之速激肽包括神經激肽A與神經激肽B 。目前之命 名對供SP及神經激肽A及神經激肽B之受體分別定名為 NK-1 ' N1C-2及 HK-3 〇 更特定言之》P物質為哺乳類中產生之藥理學上具活性 之神經肽，且具有特性之胺基酸順序說明於下：（Chang等 人 * M_a.±iire New Biol. Ζϋ, 86 (1 971 ) ; D · F · Veber 等 人，笔画恵Mmifi80.283號）。 P物質係哺乳動物製造藥理活性之神經肽作為血管擴張 劑、抑制蜊、剌激流涎及產生增加之微血管透過性。其亦 能在動物產生痛覺缺失及痛覚過敏 > 依劑量及動物之疼痛 反應性而定（參見 R.C.A. Frederickson 等人，Str i pnre , 1 9 9. 1 3 5 9 (1 978 ) ; P . 0 eh me等人，S ct i e η o ft . 208. 30 5(1 98 0))並在感覚傳遞及疼痛識別中擔任任務（T. M. J e s s e 1 1 , A d v a n . Biochem. PsvchoDharmarro 1 . 28 . 189(1981))。例如，P物質咸信涉及痛感之神經傳遞 [Otsuka等人，於1982年Ciba基金研討會91, 13-34 ，神 經条統中之P物質Ap物質作為脊髓與交慼神經節中之感 毙傳遞素之任務"（由Pitman出版）及Otsuka與 Yanasisawa，物質作為疼痛傳遞素嗎？々TIPS ( 1987年12月）8_ 506-510]。特定言之，p物質已顯示涉及 偏頭痛之疼痛傳遞（參見B.E.B. Sandberg等人， J ο a rn aJαΐ__He d i cXtLaJChemistry. 25 . 1 0 0 9 (1 982)； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .訂 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）
經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（5 ) M . A . Moskowitz, Tr an d s Pharmacol . S c i . . L2_> 307-311(1992),及關節炎（Levine* 等人 Sc i end Z2Sl 547-549 ( 1 984) ；M. Lotz 等人 Sc i ence, 3 93-8 95 (198 7))。速激肽亦已渉及胃腸（GI)失調及GI道之 病如發炎性腸病* (參見Mantyh等人* N q »「〇 s π ΐ e nn, &(3)，817-37(1988)及D. Resoli於 '"叢集性頭搔之傾 向# F. Sicuteri 等人編輯，Elsevier Scientific P u b 1 i s h e r s，A m s t e r d a m , p p . 8 5 - 9 5 1 9 8 7 。及水腫 fTrends Pharmacol, Sc i 1. 9. 3 3 4-341 (1 988), F.D. Tatersall等人.，Eur . .1 . Pharmacol . . 23SL> R 5 - R 6 ( 1 993)]。 亦假設有闞節炎之神經發生機制，於其中P物質可搶任 任務（ltidd等人，於The Lancet, 1989年11月11日之*對 於對稱性關節炎之神經發生機制*•及G「onblad等人於 RhPiimftt.fi 1 (1 988) 15 ( 12) 1807- 10)中之 * 於具風溻性 關節炎及骨關節炎病人之關節滑液中之神經肽# °因此， P物質咸信涉及如風濕性關節炎及费關節炎之病中之發炎 性反應（O’Byrne 等人，Arthritis and Rheumatism (1990) 11 1023-8)]。 P物質證撺顯示速激肽受體拮抗劑可用於疼痛、頭痛、 * (尤其是偏頭痛），阿茲海默症，多發性硬化，嗎啡脫 瘸之減弱•心血管改變，水腫（如由熱傷害引起之水腫· 慢性發炎症（如風濕性關節炎，氣喘/支氣管過度反應） 及其它呼吸道疾病包括過敏性鼻炎，腸道之發炎症包括潰 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -* 經濟部中央梯準局舅工消t合作衽印製 419471 A7 B7 五、發明説明（4 ) 瘍性结腸炎及柯享（Chrohn)症*眼部損傷及眼部發炎症* 增生性玻璃狀視網膜病、過敏性腸道症候群及膀胱功能之 病症，包括膀晄炎與膀胱迫肮反射過強可見於 > 速激肽受 體及速激肽受體拮抗蜊〃 ，C.A. Magsi，R. Patacchini ，P. Rovero 及 A. Giachetti，J . A u t ο n . Pharmacol . LI，23-93(1993)，亦見 R. M. Snider'等人.，Chsni . Ini., 1丄，792-794 (1991 )。單獨神經激肽-1受體拮抗劑 或結合（血管）舒緵激肽受體拮抗劑亦可用於預防及治療 尿道下方之發炎病況（尤其是膀胱炎）[Giuliani等人 ·，J. Urology. 150 ‘ 1014-1017 ( 1993)]。咸信速激肽 拮抗劑為有用之其他疾病方面為過敏情況（Ha me let等人· Can. .1 . Pharmacol . P h v s i ο 1 . (1988) 6_6_ 1361-7),免疫 調節（Lotz等人* Science (1988) ZAJL 1218-21,
Kimbal 丨等人，,1 . T mm ιι η ο 1 . (1988) ΙΑΙ_ (10) 3564-9 及 A. Perianin等人 » R ί ο π h e m. B ΐ o d h v s. Res. Commun. ：L6J_ 520 (1 989))手術後疼痛及噁心[C. Bountra等人， E u r. J. Pharmacol, ‘ 249. R3-R4C1993), F.D. Tattersall等人，Nsuropharmafrologv. 33，259-260 ( 19 94)]，血管擴張、支氣管痙班、內臓之反射或神經元控 制（Mantyh 等人.PNAS Π988) 3 2 3 5 - 9 )及於阿茲海 默型、阿玆海默氐病及唐氏（Downs)症候群之老年性痴杲 中可能地藉由停止或減慢/3 -澱粉狀蛋白-媒介之神經變 性變化（Yank ner等人，IcJjejLd, (1 9 9 0 ) 27 9 - 8 2)。 P物質亦可於脫髄鞘病如多發性硬化及肌蒌縮性外側硬化 -7- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X W7公釐） (討先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印策 419471! at B7 五、發明説明（5 ) 中擔任任務[J. Lube「-Narod等人，將於C.I.N.P. XVIIIth Congress, 1992 年 6 月 28 日一7 月 2 日張貼海 報]。及膀胱功能之病症如膀胱迫肌之反射過強 [Lap.^t , 1992年5月16日，1239]。對神經激肽 -l(NK-l)及/或神經激肽-2(NIC-2)受體具選擇性之拮抗劑 可有用於處捱氣喘病（Fr〇ssa「d等人》Li SH .，生i， 1941 - 1 953 ( 1 99 1 ) ; Advenier等人 * Biochem. Riophvs.
Res. Comm. 184 (3)， 1418-1424(1992)) 。 P. Barnes 等 人.，Trends Pharmacol . S c i . . 1 1 . 185-189 (1993) ° 速激肽拮抗劑亦可用於治療小细胞癌*特別是小细胞癌 (SCLC) [Langdon等人.》Cancer Research . 52 . 4554-7 (1992)]。 另外，頃建議速激肽受體拮抗劑用於下列病症：沮喪， 智能異常症，慢性阻塞性氣道症，過敏症如毒籐，血管痙 孿病症如心絞症及雷諾氏（Reynauid)症*成級維姐銪化及 膠蛋白症如硬皮症及嘈伊紅性瓜仁虫病（fascioliasis)， 反射交感性失養症如肩/手症候群*上鼸症如酒癍•壓力 有關之身體病症 > 神經病變 > 神經痛，與免疫增強或抑制 有關之病症如紅斑性狼瘡（EP0公報第0,436, 334號）， 眼部疾病如結合膜炎*春季結合膜炎等，及皮膚病如接觸 性皮膚炎*異位性皮虜炎f奪蹄接（urticaria)及其它類 濕症之皮膚炎（ΕΡ0公告第0,394, 989號）。 P物質拮抗劑可有用於媒介哺乳類氣道中之神經發生之 黏瞑分泌且因此於以黏膜分泌為待微之病特別是囊纖維化 本紙張尺度適用中國囷家橾芈（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 中，提供處理及症狀解除[S, Ramnarine等人，將於 1993年 5 月 16-19 日之 1993 ALA/ATS Int’l Conference 中提出之摘要，將於1993年5月出版於Am. . R_ev_.t..o..f.. Respiratory Dir.] 〇 近來*已做了一些嘗試提供為p物質拮抗劑之肽狀物質 及其他速激肽之肽以更有效地處理上列之各種失調及疾病 。參見例如 Lowe, Drugs of the Future. 17 (12) 1115-1121(1992)及（EPO 公告第 0,347,802 、0,401,177 及 0,412,452號*其揭示各種肽為神烴激肽A拮抗劑。此外 ，PCT専利公告W0 93/141 13揭示某種速激肽掊抗劑之肽 。類似地》ΕΡ0公告第0,336,230號掲示為P物質拮抗爾 之七肽有用於處理氣喘。Merck美國專利第4,680,283號 亦揭示P钧質之肽類似物》 速激肽之某些抑制劑已述於美國專利第4,501, 7 33號， 係藉由以1>P賤基代替P物質中之殘基。 另一類之速激肽受體拮抗劑包括以線型或環狀之簞聚或 二聚物之六或七肽單位*記述於英國專利GB-A-2216529。 此等物質之肽狀性質使彼等自代謝之觀點太不安定*而 不能在疾病之處理中供作實用之治療劑。呙一方面本發明 之非肽拮抗蜊不具此缺點，從代謝之觀點，彼等預期可比 前述之劑更稞定。 已知於技藝中者為氯苯胺丁酸（/3-(胺乙基）-4-氛苯丙 酸）於中樞神經糸統中有效地P且斷P物質之易於興奮之活 性 > 但由於於許多地方 > 對其他化合物如乙醯牖鯓及麩胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T κ 4 1 9 在 7 A A7 B7 五、發明説明（7 ) 酸酯之易於興奮反應亦受抑制*氯苯胺丁酸被認為是特異 性P物質拮抗劑。Pf izer WIPO專利申請案（PCT公告第 WO 90/05525, W0 90/05729' W0 91/18899、 W0 92/
12151 及 W0 92/1 2152 號）及出版物（SiLljaJUH 丄， 435-437 (1 991 )； Science, 251> 437-439 (1991 ) ； L
Med. Cheni. , 35 , 25 9 1 - 2600 (1 992 ))揭示 2 -芳甲基-3-經取代胺基-奎寧環衍生物》其揭示為有用的作為處理胃 腸失調、中樞神經条統失調、發炎性疾病及疼痛或偏頭痛 之P物質拮抗劑。Glaxo歐洲專利申請案（ΕΡ0公告第 0,360,390號）揭示各種螺内酿胺-取代之胺基酸及肽， 為P物質拮抗劑或激動劑。Pfizer WIP0專利申請案 (PCT公告第W0 92/06079號）掲示含氮非芳族雜環之稠合 環類似物有用於處理由過量P物質媒介之疾病。Pfizer WIP0專利申請案（PCT公告第W0 92/1 5585號）掲示卜氮 雜二環[3.2.2] 士 - 3-胺衍生物為P物質拮抗劑。 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Pfizer WIP0專利申請案（PTC公告第W0 93/10073)掲 示乙二胺衍生物當作P物質拮抗劑。PCT公告第W0 93/01 169揭示某種芳香族化合物當作速激呔受體拮抗劑。 Sanof i 出版物 Π. i f a Sf» i . . 5JL, PL101-PL1 06 (1992))揭 示4 -笨基六氫吡啶衍生物為神經激肽UfiKd受體之拮抗劑 Ο
Howson等人（Riorg. S. MpH. Chem. Lett. , Z (6 ), 559-564(1 992)掲示某些3-胺基及3-氧基奎寧環化合物及 彼等之結合於P构質受體。ΚΡ0公告Q丄499」丄揭示某些 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印策 4 194 ί L Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 3 -氧基及3 -硫基氮雜二環化合物為速激肽拮抗劑。美國專 利第3,506,673號揭示某些3-羥基奎寧環化合物為中揠神 經糸統刺激劑。Pfizer ΕΡ0專利申請案（ΕΡ0公告 0,436,334號）揭示某些3-胺基六氫吡啶化合物為P物質 拮抗劑。美画專利第5,064,838號揭示某些1,4-二取代之 六氫吡啶基化合物為鎮痛劑。PC T公告第W0 92/12128號掲 示某些六氫吡啶及六氫吡咯化合物為鎮痛劑。Peyrone丨等 人（Biorg & Med. Chem, Lett., 2(1), 37-40(1992))掲 示稠合之環六氬吡咯化合物為P物質拮抗劑。EPO公告第 0,36 0,390號掲示某些螺內醞胺衍生锪為P物質拮抗劑。 美國專利第4,304,661號揭示某些六氫吡畊化合物為縝痛 劑。美國專利第4 , 943 , 578號掲示某些六氫吡畊化合物有 用於處理疼痛。PC T公告第W0 92/01679號揭示某些1,4, 二取代之六氫吡畊有用於處理其中涉及多巴胺能之不足之 心理失調。PCT公告第W0 94/00440揭示某種嗎_化合物 當作P物質拮抗劑。 骑明摘沭 本發明係關Μ下列結構式I代表之新穎化合物： R3丫 X R4 R2人N人R5 R1 式中R 1、R2、R3、IT、Rs及X如上定義。 本發明亦闞含彼等新潁化合物當作活性成分之路藥姐合 -11- 本紙張尺度逋用中®國家樣準（CNS ) Λ4洗格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11Τ '419471 a? _B7五、發明説明（9 ) 症 炎 發 療 。治 途於 用用 之及 症劑 病抗 種拮 某體。 療受腫 治肽水 物激及 合速喘 姐係氣 與物 * 物合痛 合化頭 化之偏 穎明或 新發痛 及本疼 物 * 心 療 治 於 用 可 且 劑 斷。 阻病 道血 通絕 鈣或 係壓 物血 合高 化* 等痛 彼姣 些心 某如 ， 症 :、： 此管 ώ
职 説 農 兰I 示 表 I 式 構 結 列 下 由 物 合 化 穎 新 之 明 發 本
R4R5 fR1 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽 的 受 接 可 上 0 : 醫 自 其中選 或式R1 氫 取 基 代 取 個 多 或 1 面 下 自 選 或 代 取 未 基 烷
*1T 代 基基 羥氧 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印掣 基 氧 i烷 基 <1 氧1-烷-C, -β基基 C1笨苯 ι—J. \)/ c d e 碘 或 溴 氣 .V 氟 係 基 鹵 中 其 基 鹵 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4194 7 tl a7 B7 五、發明説明（1〇 ) (h ) - H R s R 1 °其中R a與R 1 °分別選自： (i )氫， (ii )Ci-e院基 * (iii )羥基-C i e烷基，及 (iv )笨基f U) -NReCOR1Q ，其中Rs與R1。如上所定義， (j) -NR^COd1。，其中[^與！?1。定義如上， (k) -C0MReR1Q ，其中Rs與R1«定義如上* (1 ) -C0Re，其中Re定義如上， U) -C02Rs，其中（ϊ0定義如上* (η)雜環，其中雜環選自： (Α)苯並眯唑基， (Β )苯並呋喃基， (C )苯並硫苯基， (D )苯並啤唑基· (Ε )呋哺基， (F )咪唑基》 (G )吲哚基* (Η )異噚唑基* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背而之注意事項再填寫本頁) (I)異噻唑基* (J )啤二唑基， (Κ)鸣唑基> (L)吡畊基> (Μ )吡唑基* -13- 本紙乐凡度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 41947^ A7 B7 五、發明説明（11 ) (N) 吡啶基> (O) 嘀啶基， (P) 吡咯基， (Q) 隨啉基* (R )四唑基> (S )噻二唑基> (T) 噻唑基， (U) 噻吩基> (V) 三唑基， (W) —氮四画基* (X) 1 , 4-二噚烷基* (Y) 六氫一氮七画基* (乙）六氫吡哄基， (AA)六氫吡啶基， UB)毗咯啶基* (AC) 四氫呋哺基，及 (AD) 四氫噻吩基， 及其中雜環為未取代或K 一或多個選自下列之取代基取 代： (i ) Ci-s烷基、未取代或Μ鹵基、-CF3、 -0 C Η 3或苯基取代， (ii ) C i - β烷氧基* (iii ) 氧基， (iv ) 羥基> -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ2?7公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
、1T 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（12 ) (v ) 硫氧基， (vi) -SRa，其中Rs定義如上， (vii ) 齒基， (viii )氰基， (ix ) 苯基， (X) 三氟甲基· (x i ) ~ (CH2) n、NReR10，其中 ia 為 0、1或 2 ，及 !?0與R1。定義如上* (xii ) -NI^COR1。，其中 R43 與 K1<J 定義如上 * (xiii) -COfiR®!?1。》其中[^與！？1。定義如上， (xiv) -COaRS*其中1?0定義如上*及 (xv) - (CHzh-OR0，其中ra與R8定義如上； (3) C2-s烯基，未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： U)羥基* (b)氧基， (C) Ci-a院氧基^ (d) 苯基-(^-3烷氧基， (e) 苯基， (f) -CN ， (g )鹵基> (h) -COHR43!?10 *其中Rs與R1。定義如上， (i ) -C0Ra，其中Ra定義如上► U ) - C 0 2 R β *其中R «定義如上， -15 — 本紙乐尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 A7 五、發明説明（B ) α)雜環，其中雜環定義如上， (4) C：2-e炔基； (5) 苯基，未取代或以—或多個選自下列之取代基取代 經濟部中央棣準局員工消费合作社印製 (a) 羥基* (b) 烷氧基， (c) Ci-e烷基， (d) 烯基， (e) 鹵基，(Π -CH » (s) -N〇a ，(h) ~CP3 , (I) - (C H 2) „ - N R a l?10，其中 m、R « 與 R 1 0 定義如上 (J) -NRsc〇R10 ，其中”與]^。定義如上， (k) ~NRsC〇2R10 ，其中Re與定義如上， (l) ~C〇NRaR10 »其中R*與Ru定義如上， (i〇 -COdR0!?1。，其中}?*>與|^° 定義如上， (n) -COP ，其中Re定義如上， ，其中定義如上， (请先閱讀背面之注意事項存填寫本育) 訂 i〇) ~COaRs 2與R 3分別選自 ⑴氫， (2 ) C 〇 焼基 取代： (a)羥基， 未取代或以一或多個遒自下列之取代基 16- 氏張尺度適用巾咖家轉（CNS )六4祕 (210X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 ；A1947t^ 、A7 t " B7 五、發明説明（14 ) (b) 氧基> (c) Ca -e烷氧基， (d) 苯基-Ca-3烷氧基》 (e) 苯基， (f) -CN ， (S)鹵基> (h) -NRSR1(>，其中Re與R1。定義如上， (i) -NRsCOR10，其中『與！?1。定義如上， U ) - N R e C 0 z R 1 ° *其中R »與R 1 °定義如上， (10 COUP R1。，其中「與！?1。定義如上， (1 ) -CORa ,其中Re定義如上，及 U) -C02Re，其中Re定義如上； (3) C2-e烯基，未取代或K 一或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基， (b) 氧基， (C) Ci-o院氧基* (d) 苯基-Ca-3烷氧基> (e) 苯基* (f) -CN · (s)鹵基> (h) -C0NRBR1Q·其中1^與！^°定義如上* (i ) - C 0 R a，其中ίϊ s定義如上， U) -C02Rfl，其中Re與定義如上， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準i CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr “^ , ； B7 五、發明説明（15 ) (4) C2-e缺基； (5) 苯基，未取代或Μ —或多個選自下列之取代基取代 (a) 羥基， (b) Ci-e院氧基f (c) G 烷基， (d) C2-5烯基， (e )鹵基， (f) -CN ， (g) -n〇2 , (h) -CP3, (i) -(CHzU-NRl1。* 其中 m、Re輿 R1.。定義如上，
Cj) -NR9C0R10 ，其中與R1。定義如上* (k) -Ν1?9(：〇21Γ°，其中 1^與|?10 定義如上， (I ) - C 0 N R s R 1 °，其中R s與R 1 °定義如上， U) C〇2NRsR10·其中Rs與R1。定義如上， (n) -C0ZRS,其中RSS義如上* (ο) -C02Rs，其中Re定義如上； 及Ri與R2基可連接在一起形成選自下列之雜環： 經濟部中失榡準局—工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (a) 吡咯啶基， (b) 六氫吡啶基， (c) 吡咯基* (d )吡啶基， (e) 眯唑基► _ 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公釐） 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印敢 r** f, * * A7 i;： : _ B7_______ 五、發明説明（16 ) (f )噚唑基，及 (g )噻嗤基’ 且其中雜環為未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： (i) Ci-e 院基 * (ii ) 氧基， (iii ) Ci-θ 院氧基， (iv) -NRI1。，其中Ra_R10定義如上， (v ) 鹵基》及 (W ) 三截甲基； 及R2與R3基可連在一起形成選自下列之碳環： U)環戊基， (b) 環己基* (c) 苯基， 且其中碳環為未取代或K一或多個選自下列之取代基 取代： (Ϊ ) Cl-3 院基 * (ii) C1-3病氧基1 (iii ) -HR0R10，其中1^與1?10定義如上* (iv ) 鹵基，及 (v ) 三氟甲基； 及R 2與R 3基可連在一起形成選自下列之雜環： (a )吡咯啶基， (b )六氫吡啶基， -19- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁)
*tT 五、發明説明（π A7 B7 (c) 吡咯基 (d) 吡啶基(e) 眯唑基 (f) 呋喃基 U)噚唑基 U)噻盼基 (i )噻唑基* 旦其中雜環為未取代或Μ—或多個選自下列之取代基 取代： C 1 - β院基* 氧基， C 1 - β焼氧基*-NPR1。，其中Rs與R1。定義如上* 鹵基*及 三氟甲基； (i ) (ii ) (ϋί ) (iv ) (v ) (vi ) 及 (請先閱讀f面之注意事項再填寫本頁) 選自： (1) 經濟部中央榡率局負工消费合作社印製 R6
(2) -Y-Ci-a烷基，其中烷基為未取代或以 自下列之取代基取代： (a)羥基， (b )氧基， 或多個選 -20- 本紙涞尺度適用中®國家標孪（CNS > A4说格（210X297公釐） 經濟部中央橾隼局員工消费合作社印製 _' A\9 厶飞'_B7_ 五、發明説明（18 ) (c) Ci-e燒氧基*_ (d) 笨基-C: -3烷氧基· U)苯基， (f) -CN * (g) 鹵基， (h ) - N R s R 1 c，其中R 8與R 1 σ定義如上， (i) -Nf^COR1。，其中Rs與R1Q定義如上， (j) -NlTCtUR1。，其中！^與1^°定義如上， (k) -CONl^R1。，其中『與}?1。定義如上， (1 ) -C0Re，其中1?0定義如上，及 (m) - C 0 2 R 0，其中R e定義如上； (3) -Y-C2-s烯基，其中烯基為未取代或以一或多個選 自下列之取代基取代： (a) 羥基* (b) 氧基， (c) Ci-e病氧基》 (d) 苯基-Ci-3院氧基> (e) 苯基， (f ) - C N， (s)鹵基* (h) -CONRI1。*其中Ra與R1Q定義如上· (i) -C0Re，其中Re定義如上， (j) -C〇2Re，其中R0定義如上； U) -o(co) -苯基*其中笨基為未取代或K 一或多個 -21 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4说格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填{馬本頁) 訂 經濟部申央標準局員工消费合作社印製 Λ ^ Α7 ^ Β7 五、發明説明（19 )
Rs、IT與RS取代；
Re選自： (1) 苯基，未取代或M —或多個R11、1?12與1?13取代； (2) Ca-a烷基*未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： U)羥基* (b) 氧基， (C) Ci-e综氧基* (d) 聚基_Cl-3焼氧基* (e) 苯基| (f) -CN ，
Cs)鹵基^ (h) -NRSR1Q*其中”與！?1。定義如上， (i) -Nt^COR1。，其中Rs與R1。定義如上， (j) -NR^COzR1。，其中IT與R1。定義如上► (k) -CONl^li1。，其中”與！?1。定義如上* (1 ) -C0Re •其中1?0定義如上，及 (m) -C〇2Rs *其中Rs定義如上； (3) C2-e烯基*未取代或M —或多個選自下列之取代基 取代： (a )控基， (ί))氧基， (c) (^―烷氧基， (d) 苯基- Ci-3烧氧基* -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ιίΛ Α7 Β7 五、發明説明（2〇 (e )苯基> (f) -CN * (g) 鹵基* (h) -CONR (i) -COR0 (j) -C〇2R' :1 ° *其中R e與R 1 Q定義如上， 其中Ra定義如上， >其中Re定義如上； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (4)雑環*其中雑環定義如上； 、1?7與Ra分別選自： (1) 氫； (2) Ci-e烷基，未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基》 (b) 氧基* (C) Ci-e病氧基* (d)苯基-Ci-3烷氧基> U)苯基， (f) -CN ， (g )鹵基* (h) -NRM1。，其中！^與1^°定義如上， (ί ) - H R 49 C 0 R 1 °，其中R s與R 1 °定義如上* (j) -NITCO：^1。，其中”與！？1。定義如上， (k) -CONRI1。，其中與R1。定義如上， (1 ) -C0Ra，其中Re定義如上， U) -C02Ru，其中Ra定義如上； -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 Β7 五、發明説明（21 ) (3) C2-e烯基*未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： (a )經基》 (b) 氧基， (c) Ci-e焼氧基1 (d) 苯基-Ci -3烷氧基* (e) 苯基， (f) -CN -(s)鹵基， (h ) - C 0 H R s R 1 °，其中R °與R 1 °定義如上， (i ) -CORs ►其中Rs定義如上》 (j ) -C〇zRe，其中Re定義如上； (4) Ca-e缺基； (5) 苯基•未取代或以一或多個選自下列之取代基取代 (a) 羥基* (b) Ca-e烷氧基* (C) Ci-e 院基， (d) C2-15婦基 * (e) 鹵基* (f) -CN ， (ε) -Ν〇2 - (h) -CF3 ， (i) -(Cl 丨 ak-NR^R1。，其中 m、”與！}10 定義如上. _ 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局另工消費合作社印袈 五、發明説明（22 ) A7 B7 (j) -NReCOR1Q，其中與定義如上， (k) -MITCOzR1。，其中 Ιϊ5^!?10 定義如上， (l) -CONITR1。，其中R8與R1。定義如上， U) -COaNPR1。，其中 Re_R1(5 定義如上 * (n) -C0Rs，其中Rfl定義如上* (〇) -C〇2Rs *其中Rs定義如上； (6) 鹵基* (7) -CN, (8) -CF3, (9 ) - N 0 a , (10) -SR14 ，其中R14為氫或Ci-e烷基， (11) -SOR1 - (12) -S〇2R: 其中R14為氫或h 其中R14定義如上 •其中R14定義如上 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣隼局負工消费合作社印製 (1 3 ) N R e C 0 R 1 °，其中R β與R 1 °定義如上， (14) CONRSCOR1Q，其中”與！?1。定義如上， (15) NRSR1Q，其中定義如上 * (1 6 ) N R e C 0 2 R 1 °，其中R 9與R 1 Q定義如上， (17) 羥基， (18) Ci-e院氣基* (19) C0RS>其中（^定義如上* (20) C02Re，其中RB定義如上； (2 1) 2 -吡啶基， (2 2 ) 3 -吡啶基， (2 3 Μ -吡啶基， 25 本紙張尺度適用中國S家標率（CNS > Α4現格（210 X 297公釐） , .id’* A7 -f 1 ' B7 五、發明説明（23 ) (24) 5-四唑基， (2 5 ) 2 -噚唑基，及 (2 6 ) 2 -噻唑基； R11，R12及R13分別選自R3、R7與1?*之定義； X選自： (1) (2) - S -， (3 ) - S 0 ~ ,及 (4) -S02-； Y選自： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 單鐽， (2J (3) -S-, ⑷ -C0-, (5) -ch3-, (6) -CHR16-，及 (7) -CRieR10~ > 其 中Ri5 與 R 1β 分 別 選 自： (a) Ci-e烷基， 未 取代或 Μ ..il. 多 個 選 自下列之取代 -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基取代： (i ) 羥基* (ϋ ) 氧基， (iii ) Ci-e 燒氧基 f (tv ) 苯基-C ^ - 3烷氧基， (v ) 苯基· -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 五、發明説明（24 ) (vi )
CN A7 B7 鹵基* -N R s R 1 °，其中R β與R 1 °定義如上， -NRQC0R10 -其中1?8與R 10定義如上， -H R e C 0 z R 1 °，其中R β與1?1 °定義如上， -C 0 N R β R 1 °，其中R β與R 1 °定義如上， (X ii ) -CORe，其中1?0定義如上，及 (xiii) -C〇2Rs*其中Rs定義如上； (b)苯基*未取代或以一或多個選自下列之取代基取 (vii ) (viii ) (ix ) (x) (x i ) 代： (i ) (ii ) (iii ) (iv ) 羥基· 烷氧基 C 1 - θ焼基* C 2 - 5稀基* 鹵基* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經 濟 部 中 央 標 準 局. 員 工 消 f 合 作 社 印 % (vi ) -CN , (vn ) -N0Z , (viii ) - C F 3， (i x) - (CH2)m-HReR10，其中 m 、 如上> (x) -NR^CORu *其中Re與R1。定義如上， (x i ) -NR0CO2R1G，其中R'與R1Q定義如上 (x ii ) - CO N R s R 1 ° ►其中R 41與R 1 °定義如上 (x iii ) - C 0 2 N R R 1 °，其中 R 0 與 R 1 ° 定義如上 與R1C>定義 -27- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 4\94T 1： a? B7 五、發明説明（) (Xiv) -CORe*其中1?9定義如上，及 (X v ) -C〇2Re，其中Re定義如上； Z選自： ⑴氫， (2) Ci -4烷基，及 (3) 羥基*附帶條件為若Y為-〇-，則Z為羥基以外者 ，'•或若Y為-CHR1S-，MZ與Rie可連在一起形成雙 鍵0 本發明化合物具不對稱中心*且本發明包括所有光學異 構物及其潖合物。 此外，具碳-碳雙鐽之化合物可KZ-與E-型式發生*而 化合物之所有異構型式包含於本發明。 當任何變異（例如烷基、芳基、Re、R7、R8、Re、R1Q 、R11、R12、R13等）於任何變數或式I中，存在1次以 上時，其在各存在上之定義與其於每一其他存在之定義無 關。 當本文使用· ''烷基* —詞包括那些直鏈、分支或環狀 姐態之指定碳原子數之烷基。*烷基〃之實例包括甲基、 經濟部中央標準局貝工消费合作社印农 {锖先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙基、丙基、異丙基、丁基、異-.、第二-及第三丁基、 戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、正栢基之類。*烷氧基〃表經由氧 橋鏈連接之指示碳原子数之烷基如甲氧基、乙氧基、丙氧 基、丁氧基及戊氧基。、、烯基〃表示包括直鍵或分支之姐 態及至少一個不飽和鐽（可沿著鍵存在於任何點上）之特 -28- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) a4現格（210Χ297公釐） 五、發明説明（26 A7 B7 定之碳原子數之烴鍵，如乙烯基、丙烯基、丁烯基 二甲基戊基之類，且當可應用時包括E與2；製 基 觜 本文使用，"鹵素#或*鹵基"意指氟基、氣_、渙驽 碘基芳基〃一詞意指苯基或萘基t其為未取代 及 — .’或 K 一或二涸選自鹵基、Ci-4-烷基、Ci-4-烷氧基、Nq C F 3 ' C 1 - 4 -烷硫基、OH、-N(Re)2 烷基、Ca-a-全氟環烷基及四唑-5-基之取代基取代 从雑芳基〃一詞意指未取代、單取代或二取代之s 思4 6 員芳族雜環包含1至3個選自0、N及S之雜原子，其中取 代基係選自-OH、-SH、-Ciy烷基、-Ci-A-烷氧基、 CF： 鹵基、-N〇2、-C〇2Re、-N(ReR10)及稠合苯並基 如將由精於此道者所了解的，醫藥上可接受之鹽包括但 不限於與無機酸之鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸 氫盥、氫溴酸鹽及硝酸鹽，或與有機醭之鹽如蘋果酸鹽、 馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸_、琥珀酸_、檸檬酸體、 醋酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺 酸鹽、巴奠酸鹽（pamoate)、水楊酸馥及硬脂酸鹽。類似 地，槩用陽離子包括但不限於納、鉀、鈣、鋁、鋰及銨。 本發明較佳之具體實施例係翮下式： f詩先開11背面之：iE意事項再镇寫本頁j 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製
-29 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A#規格（210X297公釐） A7aia4.Ii_ϋ五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消f合作杜印策 或其翳藥上可接受之鹽： 式中 R1選自： (1) 氫； (2) h-e烷基，未取代或Μ選自下面一或多個取代基取 代： (a) 羥基* (b) 氧基， (c) Ci-e院氧基* (d) 苯基-3烷氧基· (e) 苯基， (f) -CN * (g) 鹵基，其中鹵基係氟、氯、溴或碘， (h) -NReR1Q其中Re與R1Q分別選自： (i )氫- (ii ) C，- β 烷基， Ui )羥基-C i - β烷基，及 (iv )苯基· (i) -NI^CORu ，其中（^與！？145如上所定義， (j ) - H R n C 0 2 R 1 ° ，其中R a與R 1 °定義如上， (k ) - C 0 N 1? ° R 1 ° ，其中R s與R 1 °定義如上* (1 ) -COKs，其中Re定義如上， U) -C02Ra •其中Ru定義如上， -30- 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ί- 4194 71五、發明説明（28 ) A7 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 (η)雑環，其中雜環選自： (Α)苯並咪唑基， (Β)苯並呋哺基， (C) 苯並硫苯基* (D) 苯並噚唑基， (Ε )呋喃基， (F)咪唑基》 (G )蚓哚基， (Η )異噚唑基， (I)異噻唑基* U )噚二唑基， α)啤唑基· α)吡哄基， (Μ )吡唑基* (Ν)吡啶基， (0 )嘧啶基* (Ρ)吡咯基， (Q)喹啉基， (R ) 四唑基， (S )噻二唑基* (Τ) 噻唑基， (SJ)噻吩基， (V )三唑基， (W) —氮四圖基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f) ，1Τ -31 - 本紙張尺度適別中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 2奵公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作衽印取 B7 五、發明説明（29 ) (X ) 1 , 4 -二曙烷基， (Y)六氫一氮七園基* (乙）六氫吡畊基， (AA)六氫吡啶基， (A B )吡咯啶基* (AC) 四氫呋哺基►及 (AD) 四氫噻盼基* 及其中雑環為未取代或以一或多個選自下列之取代 基取代： (i ) Ci-s烷基、未取代或以鹵基、-CF3、 -OCH3或苯基取代， (ii ) Ci-s燒氧基* (iii ) 氧基》 (ίν ) 經基， (v ) 硫氧基， (vi ) -SRe •其中fie定義如上， (vii ) 齒基》 (viii )氰基* (ix ) 苯基* (x) 三氟甲基* (xi) -(CH2)ra-NReR10 ，其中 m 為 0 、 1或 2 ，及 R s與R 1 Q定義如上， (X ii ) -NR^COR1。，其中Ra與R1。定義如上， U iii ) - C 0 N K w R 1 ° * 其中 I? ° 與 R 1 ° 定義如上， -32- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4说格（210X297公釐）
m m n^n I ^ -- -- - - - - 1 j— n^i l J "Tfl (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁J 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30) h iv ) -C02i?e *其中定義如上，及 hv) - (CH2) „-01?3 > 其中 ια 與 1?0定義如上 ί h-e烯基，未取代或Κ 一或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基， (b) 氧基► (c) Ci-e烷氧基， (d) 笨基-Ci-3烷氧基* U)笨基t (f) - C Μ ► (g) 鹵基. (h) -C0NRsi?10 ，其中 1?«與]?10定義如上’ (i) - C 0 R β，其中（? 8定義如上， (j) -C〇2Re，其中R9定義如上， (k) 雜環，其中雑環定義如上， (4) C2-s炔基； (5) 苯基，未取代或以一或多個選自下列之取代基取代 * (a) 羥基， (b) h —β烷氧基* (C) Ci-α 焼基* (d) C2-s烯基 * (e) 鹵基* (f) -CN ， -33- ^1- 1^1 ^^1 1^1 ^^1 - —- --- n ^ I am 1^1 n^i 4 ·ν5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家橾準（CMS ) Α4说格（210Χ297公釐） 經濟部中央棟孪局員工消費合作社印农 毳' 9厶7 ' A7 B7 五、發明説明（31 ) (g) -N02， (h) -CF3 ► (i) -(CHsU-fiR0!?1。，其中 11、[^與！?1。定義如上， (j) -NRaCOR10 ，其中『與！?1。定義如上， U ) - N R s C 0 2 R 1 ° ，其中R s與R 1 °定義如上， (1 ) - C 0 fi R e R 1 ° ，其中R β與R 1 °定義如上， (m) - C Ο 2 Ν 1? β R 1。 * 其中 f? 0 與 R 1 c 定義如上， (n) -CORe *其中（^定義如上* (〇 ) - C 0 2 R ° *其中R β定義如上， R 2與R 3分別選自： (1) 氫， (2) Ci-e烷基、未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基* _ (b) 氧基， (c) 烷氧基· (d) 苯基-C：L-3烷氧基， (e) 苯基* (f) -CN * (S)鹵基， (h) -HRI1。，其中Ra與K1。定義如上， (i) -Nf^COR1。，其中與R1。定義如上， (j) -Nl^COzR1。，其中Rw與R1。定義如上► U) CONRI1。，其中Ra與R1。定義如上* -34- 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^_ 五、發明説明（52) U ) -CORe，其中定義如上，及 U) -C02R'其中Rs定義如上； (3) C2-e烯基►未取代或以一或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基* (b) 氧基， (c) Ci-e院氧基* (d) 苯基-Ci-3烷氧基* (e) 苯基· (f) -CN * (g) 鹵基* (h) -CONReR1Q*其中1?0與[^°定義如上， (i ) -CORs，其中Rs定義如上， ϋ) -cod®，其中Rs與定義如上， (4) Ca-s 缺基； (5) 苯基 > 未取代或Μ —或多個選自下列之取代基取代 (a) 羥基* (b) Ct -β烷氧基* 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (C) Ci-e 院基 * (d ) C 2 - es 婦基， (e) 鹵基， (f) -CN * (g) -N〇a , -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -Ξ- 五、發明説明（55 ) (h) -CFa, (i) -(CHaU-NPR1。，其中 m、Rs 與 R1。定義如上》 (j) -NR^COI?1。，其中|^與1?1°定義如上* (k) -NPCOzR1。，其中 定義如上， (l) -CONRIM*其中Re與定義如上， U) COdlTR1。，其中R0與R1。定義如上* (n) -C0Re，其中1^定義如上* (〇) -C〇2(?a ,其中Rs定義如上； 及R1與R2基可連接在一起形成選自下列之雜環： (a)吡咯啶基* U)六氫吡啶基► (c) 吡咯基， (d) 吡啶基► (e) 咪唑基> (f )噚唑基，及 (g)噻唑基* 且其中雜環為未取代或以一或多個選自下列之取代基取代 (i ) Ci-e烷基 * (ii ) 氧基， (iii ) C! - s 烷氧基 * (iv ) -HRaR10，其中！^與1?1。定義如上， (v ) 鹵基•及 (vi ) 三氟甲基； -36 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNSM4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 _____B7__ 五、發明説明（Μ ) 及R2與R3基可連在一靼形成選自下列之碳環： (a)環戊基， tb)環己基， (c)苯基》 且其中碳環為未取代或Μ—或多個選自下列之取代基取代 (i ) Ci-B焼基* (ii ) 烷氧基* (iii ) -HlieR10，其中Ra與R10定義如上， (iv ) 鹵基，及 (v ) 三氟甲基； 及R2與R3基可連在一起形成選自下列之雜環： (a) 吡咯啶基》 (b) 六氫吡啶基， (c) 吡咯基* (d) 吡啶基· (e) 眯唑基· (f) 呋喃基， (s)噚唑基* 經濟部中央揉準局—工消资合作社印製 ^1-^^1 31 I m I— ^^1 I 民 - - -I s - In m n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (h)噻吩基•及 (ί )噻唑基> 且其中雜璁為未收代或Κ一或多Μ選自下列之取代基取代 (i ) Ci-e院基 * -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央梂準局員工消費合作，壮卬製 ^_ 五、發明説明（35) (ii ) 氧基* (iii ) Ci-b 院氧基 * (iv ) -NR”1。，其中|^與R1。定義如上， (v ) 鹵基》及 (vi ) 三氟甲基；
Re、R7與Ra分別選自： ⑴氫； (2) C：i-S烷基，未取代或Μ—或多個選自下列之取代基 取代： (a) 羥基， (b) 氧基， (C) Cl-6院氧基， (cl)苯基-Ci-3烷氧基· (e)苯基，
Cf) -CN * (g)鹵基* (h ) - N R e R 1 ° *其中R 8與ΙΪ1 °定義如上， (i ) - N R 8 C 01?1 °，其中R s與R 1 °定義如上► (J) -NPCOaRM*其中Rs與R1。定義如上^ (k) -CONRsR1Q，其中Re與R1。定義如上* (l) -CORe，其中Rs定義如上， U) -C〇2R°，其中R9定義如上； (3 ) C 2 - 3烯基，未取代或K 一或多個選自下列之取代基 取代： -38- 本紙張尺度適用中國固家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）
In ^^^1 ι^ϋ I- - - ml I- 1 -^Γ - -- I (請先閡請背面之注意事項再镇寫本頁) 419471 A7 B7 五、發明説明（56 ) (a) 羥基* (b) 氧基， (c) Cx-e烷氧基， (d) 苯基-3烷氧基， (e) 苯基， (f) -CN - (g) 鹵基> (h ) - C 0 N R e R 1 0，其中R β與R 1 °定義如上， (i ) -COR® »其中Rs定義如上， (j ) - C 0 2 R 45，其中R s定義如上； (4) Cz-s 缺基； (5) 苯基，未取代或K 一或多個選自下列之取代基取代 (a) 羥基， (b) C^e烷氧基》 (C)Ci-e 院基 * (d) 烯基 * (e) 鹵基* (f) -CH * (g) - N Ο 2 · (h) -CF3 ， (i) -(CIUU-Nt^R1。，其中 ra、Rs 與 R10 定義如上， (j) -N1TC0R1Q，其中定義如上* (k) -NKaC〇2R1Q，其中Re與R1。定義如上， -39- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ^^^1· ti nn -- - n if 1^1^1 ^ Ji (請先閱讀背面之注意事項再镇寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央棟隼局貝工消費合作社印敢 419 4 7 1 A7 B7 五、發明说明（57 ) (I ) - C 0 N I? 0 R 1 ° *其中R 3與R 1 Q定義如上， U) -COzNR^R1。，其中以與！?1。定義如上， (η) -C0R3 *其中Re定義如上， (〇) -C〇2R°>其中Rs定義如上； (6) 鹵基· (7) -CN, (8) -CF3, (9) -N0Z, (10) -SR14 *其中R14為氫或Ci-s烷基， (11) - S 0 (ϊ1 4，其中R 1 4定義如上， (12) -502Κ1Λ，其中R14定義如上· (1 3 ) N R a C 0 R 1 °，其中f? s與R 1 °定義如上， (lOCONlTCOR1。，其中 Rs 與}?1<5 定義如上， (1 5 ) N R fl J?1 °，其中R β與P Q定義如上》 (1 6 ) N R e C 0 2 R 1 °，其中R s與R 1 °定義如上* (17) 羥基， (18) Cii烷氧基， (19) C0Re，其中Ra定義如上， (20) C02Rs ►其中Re定義如上； (21) 2-吡啶基* (2 2 ) 3 -吡啶基* (23) 4-吡啶基， (2 4 ) 5 -四唑基， (25) 2-啤唑基•及 -40- H. 1---- -1 I ^ ^^1 ^^1 I II - - - . I- ^J. 4-* (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中夬榡準局員工消t合作社印裝 \ ” 二 - A7 B7 五、發明説明（58 ) U6) 2-噻唑基； R11，R12及K13分別選自fis、R7與Ra之定義； X選自： (1) - 0 -， (2) -S-, (3 ) - S 0 ，及 (4) -S02-； Y選自： (1) 單鍵， (2) -0， (3) -S -， (4) -C0-, (5) -CHa-, (6) -CHR1S-，及 (7) _CR1SR1S-，其中與Rie分別選自： (a) Ci-s烷基，未取代或K 一或多個選自下列之取代 基取代： (i ) 羥基* (ϋ ) 氧基· (iii ) Ci-e 烧氧基 * (iv ) 笨基- C：v-3烷氧基》 (v ) 苯基， (vi ) - C N » (vii ) 齒基， -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 ‘ A? B7 五、發明説明（59 ) (viii ) -Nl^R1。，其中Rs與R1Q定義如上， (ix ) -HITCOR1。*其中1?°與R 10定義如上， (X) -NR^COd1。，其中1?θ與R10定義如上* (x i ) -CONR^R1。，其中”與R1Q定義如上， (X ii ) -COR0，其中義如上，及 (xiii) -COaR0*其中Rs定義如上； (b)苯基►未取代或以一或多個選自下列之取代基取 代： (i ) 羥基， (ii ) Ci-e 院氧基 * (m ) c! - β 烷基， (iv ) C2-S婦基 * (v ) 鹵基， (vi ) -CN , (vii ) - N 0 2 , (viii ) - CF3 , (ix) - (Chk-NI^R10，其中 m 、Rs 與 R1。定義 如上· (x) -HRsC0R 10，其中1?3與R 10定義如上， (xi ) - N R 0 C 0 a R 1 0 -其中（^與！?1。定義如上， (xii ) -CONR41!?1。，其中 Re 與 R1。定義如上，
Uiii ) -COzNR”1。，其中Re與R1。定義如上， (x iv ) - C 0 R °，其中R B定義如上*及 (xv) -C〇dfl，其中Re定義如上； -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AOg { 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --° Γ 4^947 i Α7 Β7 五、發明説明U〇) Z係Ci-θ院基。 在本發明較佳之具體實施例中，更佳者為： R1係Ca-e烷基* K 一或多個選自下列之取代基取代： 雜環，其中雜環選自： (A) 苯並咪唑基， (B) 眯唑基> (C) 異噚唑基> (D) 異噻唑基> (E )曙二唑基， (F )吡哄基， (G)吡唑基· (Η )吡啶基， (I)吡咯基， (J )四唑基， (Κ)噻二唑基* (L)三唑基*及 (Μ)六氫吡啶基> 且其中雜環為未取代或以一或多個選自下列之取 代基取代： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ι· ^^1 ^^1 —I - I ^^1 ml i -- - --- ^^1 ^^1 m I .¾. ，vs (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) (i ) C i - s烷基*未取代或以鹵基、-CF 3、 -D C H 3、或笨基取代， (ii ) Ci-s院氧基f (iii ) 氧基， (iv ) 硫氧基* -43- 本紙浪凡度適用中國國家標準（CNS )六4说格（210X297公釐） α Λ 五、發明説明（41 ) A7 B7 (v ) » 基 > (vi ) -SCH3， (vii ) 苯基> (viii )徑基， (ix ) 三氟甲基， (X) - (CHa) ,a-NRe 且其中1?9與R (I )氫， (II) Ci-e 焼基 ，其中Π1為0、1或2 分別選自： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I 水- 及 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (ΒΪ )羥基-Ci-e烷基 (IV )苯基* (xi) _NRaCOK 1<5 ，其中[^與R1。定義如上 及 (xii ) -CONRI1。*其中定義如上； 在本發明化合物較佳之具體實施例中，亦更佳者係： R 2與R 3分別選自： ⑴氫》 (2) Ci-s 焼基* (3) C2-s烯基*及 (4) 苯基； R a、R 7及R a分別選自： (1) 氫， (2) Ci-efes 基 * (3) 氟 44 - 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐} A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（42 ) (4) 氯 * (5) 溴 * (6) 碘，及 (7) -CFa ； R1，R12及R13分別選自： ⑴氫- (2) Ci-e烷基， (3) 氣 * (4) 氯， (5) 溴， U)碘*及 (7) -CFa ； X係♦; Y係-0-;及 乙係Cl-4焼基。 在本發明化合物中，較佳具體實施例包括其中Z係 Ci-4烷基之化合物。本化合物特佳之具體實腌例包括其中 Z係-CHa之化合物。這些化合物在2-碳原子上帶有一個取 代基可展琨儍良槩理性質，尤其假定是因生物穗定性及對 酶降解之抗性而增加溢出模式之作用期。 本發明之新穎化合物之具體實施例為其中X為0 為 -YCHZ-苯基，及RB為下面結構式之苯基： -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS M4規格（210X297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 V 4 A7 B7 五、發明説明（45)
經濟部中央揉準局貝工消f合作社印裝
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
五、發明説明（U )
t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 或其翳藥上可接受之鹽，式中R1、R2、R3、Rs、l?7、Ra、 尺11、[?12、|?13及2；定義如申請專利範圍第1項。 本發明斩穎化合物之另舛具體實施例為其中X為S ， R4為-Y-CHZ-苯基，及為下面結構式之苯基：
-47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 A7 B7 五、發明説明（45 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作枉印製 或其發藥上可接受之鹽，式中R1、R2、R3、R6、R7、R8、 R11、R12、R13、Y及Z定義如上。 本發明新穎化合物之另外具體實施例為其中X為S02， R4為- Y- CHZ-苯基1及Rs為下列結構式之笨基：
或其翳藥上可接受之Μ »式中R1、R2、R3、Rs、R7、R8、 R11、Ri2、R13、¥及Z定義如上。 本發明化合物中►較佳具體實施例為其中fi1選自下列之 取代基之化合物： 1 48- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7
經濟部中央橾準局I工消費合作社印製
-49- t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNSMOWM 210X297公釐) 4制Ή_ 五、發明説明（47 ) A7 B7
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Ms 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4規格（210X297公釐） Μ
經濟部令央樣準局貝X消f合作社印¾. ΑΊ _B7_ 五、發明説明（48 ) 本發明化合物之特佳具體實胞例包括其中R 1係（〗，2，4 -三唑並）甲基或（5-氧基-1H，4H-U2,4-三唑並）甲基 之化合物。 本發明化合物另一特佳具體實施例包括其中R1係（1,3- 咪唑並）甲基或（2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲基之化合物。 本發明之特佳化合物包括： 1) ( + /-)-2-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-苯基-嗎啉； 2) (2R , S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-(3R)-苯 基- (6R) -甲基-嗎啉； 3) (2R, S) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-(3S)-苯 基-(6 R )-甲基-嗎啉； 4) ( + /-)-2-(3 , 5-雙（三氣甲基）苄氧基）-3-苯基 -4-甲羧醯胺基-嗎啉； 5) 卜/-)-2-(3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基卜3-苯基 -4-甲氧基-羰甲基-嗎啉； 6) 2-(2-(3 , 5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯基）-3-苯基 -5 -氧基-嗎啉； 7) 3-笨基-2-(2-(3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙基） -嗎啉： 8) 2-(R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 -6-(S)-甲基-嗎啉； 9) 2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -6 - (S)-甲基-嗎啉； -5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 五、發明説明（49 ) 經濟部中央標準局員工消f合作杜印製 10) 2 ~ (S)- (3,5- 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基 )- 3 - (R)- 笨 基 -6 -(s)-甲基- -嗎啉 f 11) 2- (S) - {3,5- 雙（三 窟 甲 基） 苄 氧 基 )- 3- (S)- .苯 基 -6 -(S)-甲基- -嗎咐 t 12) 2 - (R)- (3,5- 雙（三 氟 7ΤΛ| 甲 基） 笮 氧 基 )- 3 ™ (R)- .苯 基 -5 -(R)-甲基- •嗎啉 t 13) 2- (R)-(3,5- 雙（三 藏 甲 基） 苄 氧 基 )- 3- (S)- .苯 基 -5 -(R ) ·甲基- •嗎啉 14) 2- (S)- (3,5- 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基 )-3- (R)- .苯 基 -5 -(R)-甲基- •嗎咐 % 15) 2- (S) - (3,5- 雙（二 热 甲 基） 苄 氧 基 )- 3- (S)- 笨 基 -5 -(R)-甲基- 嗎啉； 1 16) 2- (S) - (3,5- 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基 )- 3- (S)- 苯 基 嗎 啉； 17) 4- (3-(1,2,4- 三唑並 ) 甲 基）- 2- (S)- (3 ,5 -雙 ( 二 i^F 甲基）苄氧 基）-3- (S)- 苯基 - 喁 啉 t 18) 4- (3 - (5 -氧基 -1 Η , 4Η - 1 , 2 » 4 " 二 唑 並 )甲基）-2 - (S)-(3,5-雙 (三氟甲基） 苄氧基） -3- (S)-苯基- 嗎 m t 19} 2- (R) - (3, 5- 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基 ) 3- (R)-苯 基 -6 -(R)-甲基- 嗎啉； 20) 2- (S)-(3,5- 雙（三 献1 甲 基） 苄 氧 基 )- 3- (R)- 苯 基 -6 -(R)-甲基- 嗎啉； 21 ) 2 ~ CR)- (3,5- 雙（三 甲 基） 苄 氧 基 )- 3- (S)- 苯 基 (請先閲讀背面之注意事項再填{馬本頁) 訂 -52- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210Χί97公釐） 五、發明説明（50 ) 經濟部中央梯準局負工消費合作社印製 -6 - ( R )-甲 基 -嗎啉 > 22) 2,（S) - (3， 5 - 雙（三 Ά 甲 基） 苄 氧 基）- 3 (S) •苯 基 -6- (ίϊ)-甲 基 -嗎啉 > 23) 2 - (R ) - (3， 5- 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基）- 3- (S)-苯 基 -5- (S)-甲 基 -嗎附 ， 24) 2-(S)- (3, 5 - 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基）- 13 " (S) -苯 基 -5- (S)-甲 基 -嗎啉 ， 25) 2-(R)- (3, 5- 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基）- ‘3- (H) -苯 基 -5- (S)-甲 基 -嗎嘛： 26) 2-⑴-(3, 5- 雙（三 氣 甲 基） 苄 氧 基）- 3 - (S) -苯 基 -5- (R)-苯 基 -嗎啉； 27) 2-(S)- (3 , 5- 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基）- 3- (S)-苯 基 -5- (R)-苯 基 -嗎啉； 28) 2-(S)- (3, 5 ~ 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基）- 3- (R) -苯 基 -5 (S )-苯 基 -嗎啉； 29) 2- (R)- (3, 5- 雙（三 兩1 甲 基） 氧 基）_ 3 _ (R) -苯 基 -5_(S)-苯 基 -嗎啉； 30) 2*(S)- (3. 5- 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基）- 6- (R) -甲 基 -3(S) -策基- 4-(3-(1 ,2 ，4 _ 二 唑並） 甲基）-嗎 啉； 31) 2-(S)- (3 , 5- 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基）- 6- (R)-甲 基 -4-(3-(5- 氧 基 1 Η，4 Η - 1， 2,4 -二睡並） 甲基 )-3 - (S)-苯基- 嗎啉； 32) 2-(S) - (3， 5 - 雙（三 氟 甲 基） 苄 氧 基）** 3- (R) -苯 基 -嗎啉； -53- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 ^ A7 B7 五、發明説明（51 ) 33) 4-(：3-(1，2,4-三唑並）甲基）-2-(5)-(3,5-雙（三 氟甲基）苄氧基）-3-(m -苯基-嗎啉； 34) 4-(3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-嗎琳； 35) 4-(2-眯唑並）甲基）-2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3 - (R )-苯基-嗎啉； 36) 4-(3-眯唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3- (R)-苯基-嗎啉； 37) 4-(胺羰甲基）-2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧 基）-3-(R)~苯基-嗎琳； 38) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3 -(S)-苯基-嗎啉； 39) 4-(4-(眯唑並）甲基）-2-(S) - (3 , 5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 40) 4-(2-(咪唑並）甲基）-2-(S)-(3,5-雙（三氣甲基 )苄氧基）-3-(S)_苯基-6-(R)-甲基-嗎啉； 41) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基-嗎啉； 42) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-((6-羥基 )己基）-3-(R) -苯基-嗎啉； 43) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(5-(甲胺 羰基）戊基）-3 - (R )-苯基-嗎啉； 44) 4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-2-(3,5-二甲苄氧基 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <·ίτ
A 1 1 A7 B7 五、發明説明（52) )-3-笨基-嗎啉； 45) 4-(3-(5 -氧基2,4 -三唑並）甲基）-2-( 3,5-二甲基）苄氧基）-3-苯基-嗎啉； 46) 4-(3-(1 , 2,4-三唑並）甲基）-2-(3, 5-二（第三丁 基）-苄氧基）-3-苯基-嗎啉； 47) 4-(3-(5-氧基,2,4-三唑並）甲基）-2-( 3,5 -二（第三丁基）苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 48) 4-(3-(1 , 2, 4-三唑並）甲基）-2-(3-(第三丁基）-5 -甲苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 49) 4-(3-(5-氧基-1H , 4H-1 , 2,4-三唑並）甲基）-2-( 3 -第三丁基）-5 -甲苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 50) 4-(3-(1 , 2,4-三唑並）甲基）-2-(3-(三氟甲基）-5 -甲苄氧基）-3 -笨基-嗎啉； 51) 4-(3-(5 -氧基2, 4 -三唑並）甲基）-2-( 3-(三氟甲基）-5 -甲苄氧基）-3 -苯基-嗎啉； 52) 4-(3-(1 , 2,4〜三唑並）甲基）-2-(3-(第三丁基）-5 -(三氟甲基）苄氧基）-3-苯基-嗎啉； 53) 4-(3-(5 -氧基2 ,4 -三唑並）甲基）-2-( 3 -第三丁基）-5-(三氟甲基）苄氧基）-3 -苯基-嗎 啉； 54) 4-(2-(咪唑並）甲基卜2-(3,5-二甲苄氧基）-3 -苯 基-嗎啉； 55) 4-(4-(咪唑並）甲基）-2-(3,5-二甲苄氧基）-3 -苯 基-嗎晰； -55- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4ϋ格（2[〇X297公釐） 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-* 經濟部十央標準局貝工消费合作社印裝 經濟部t央橾準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（55 ) 56) 4- (2-(眯 唑 並 ) 甲 基 )- 2 - (3， 5-二 ( 第 ;三 丁 基 ) 苄 氧 基）-3- 苯 基 - 嗎 啉 57) 4- (4-（咪 唑 並 ) 甲 基 )- 2- (3, 5-二 (第 丁 基 ) 苄 氧 基）-3- 苯 基 - 嗎 啉 » 58) 4- (2-(眯 唑 並 ) 甲 基 )- 2-(3- (第三 丁 基 小5- 甲 苄 氧 基 )-3-笨 基 - 嗎 啉 » 59) 4- (4-( 眯 唑 並 ) 甲 基 )- .2 - (3 _ (第 三 丁 基 )-5- 甲 苄 氧 基）-3- 苯 基 - 嗎 > 60 ) 4 - (2 -(瞒 睡 並 ) 甲 基 )- 2- (3 - (三氣 甲 基 )- 5- 甲 氧 基 )-3-苯 基 - 嗎 啉 t 61 ) 4- (4 ™ ( 咪 唑 並 )- 甲 基 )- 2- (3-(三 氟 甲 基 )- 5- 甲 苄 氧 基_ 3 -苯基- 嗎啉； » 62) 4 - (2 -(蹄 哩 並 )- 甲 基 ) 2- ‘（3 - (第三 丁 基 )- 5- ( 二 氟 甲 基）苄 氧 基 )- 3 ™ 笨 基 - 嗎啉： 63) 2-（S) - (3 ,5 二 氯 苄 氧 基 )-3- (S)- 苯 基 - 嗎 啉 * 64) 2- (S)- (3 ,5 二 氯 苄 氧 基 )-4 -(3 - (5 - 氧 基 -1 ,2 » 4- 二 唑並） 甲 基 )- 3- (S)-苯 基嗎啉； 65) 2- (S)- (3 ，5 - 雙 ( 三 氟 甲 基） 苄氧 基 )- •4- ( 甲 氧 羰 甲 基）-3- (S)- 笨 基 嗎 啉 > 66) 2 - (S)- (3 ，5 - 雙 ( 三 氟 甲 基） 苄氧 基 )- .4- ( 羧 甲 基 ) -3-(S) - 笨 基 嗎 m 67) 2- (S) - (3 ,5 - 雙 ( rr 氟 甲 基） 苄氧 基 )- .4- ((2- 胺 乙 基 )胺羰 甲 基 )- 3- (S)- 笨 基_ 嗎啉 68) 2- (S)- (3 .5 — 雙 ( 三 氟 甲 基） 苄氧 基 )- 4- ((3- 胺 丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 么\9厶飞 A7 B7 五、發明説明（54 ) 基）胺羰甲基）-3-(S) -苯基嗎啉； 69) 4-苄基-5-(S) ,6-(R)-二甲基-3-(S)-笨基嗎啉酮 及4-苄基- 5-(R)，6-(S)-二甲基- 3-(S)-苯基-嗎啉 嗣； 70) 2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(S) ,6- (R) 或 5-(R),6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉嗣； 71) 2-(S) - ¢3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(R)，6- (S) 或 5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)_ 苯基嗎啉酮； 72) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(1 , 2, 4-三睡並）甲基）-[5-(S)，6-(R)或 5-(R),6-(S) -二 甲基]-3-(S卜苯基嗎啉_ ; 73) 2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧 基- H，4H-l，2,4-三唑並）甲基）-[5-(S)，6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉飼； 74) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(1 , 2， 4-三唑並）甲基）-[5-(R),6-(S)或 5-(S),6-U)-二 甲基]-3- (S)-苯基嗎啉_ ; 經濟部中央標準局負工消费合作社印敦 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 75) 2-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧 基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基）-[5-(R),6-(S)或 5 - (S ) , 6 - (R )-二甲基]-3 - (S )-苯基嗎啉 _ ; 76) 2-(S) - ( 3 , 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(2-(卜（ 4 -苄基）N -六氫吡啶基）-乙基- 3- (S) -苯基嗎啉； 77) 3-(S) - (4 -氟苯基）-4 -苄基-2-嗎啉酮； 78) 2，（S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) -( -57- 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS )六4说格（210 X 297公釐）
A
經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ A7 B7五、發明説明（55 ) 4-氟苯基）-4-苄基嗎啉； 79} 2-(S) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-CS)-( 4 -氣苯基）嗎啉； 80) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-( 4 -氟苯基）-4-(3-(5 -氧基1,2,4-三唑並） 甲基嗎啉； 81) 2- (S) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-( (3-吡啶 基）甲羰基）-3 -(R)-苯基嗎啉； 82) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲氧羰 戊基）-3-U) -苯基嗎_ ; 83) 2-U) - (3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-4-(羧戊基 )-3 - (R )-笨基嗎啉； 84) 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲胺羰 戊基）-6-氧基-己基）-3-(R)_苯基嗎啉； 85) 2-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-苄基-嗎啉； 86) 2-(R) - (1-(3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基 )-3 - (S)-苯基-4-节基-嗎啉； 87) 2-(R) - (1 - (S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 88 ) 2-(R)(l-U)-(3,5-雙（三氣甲基）苯基）乙氧基 )-3~(S) -苯基嗎 _ ; 89) 2-U) - (1-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-11^,4丨彳-1,2,4-三唑 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（56 ) 並）甲基-嗎啉； 90) 2-(R)-(卜（R) - (3,5-雙（三氣甲基）苯基）乙氧 基卜 3-(S)_ 苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4,三吨 並）甲基嗎啉； 91) 2-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）-苯基-4 -笮基-嗎啉； 92) 2-(R) - (1-(3, 5-雙（三氣甲基）苯基）乙烯基）-3-(S )-(4-氟）苯基-4-苄基-嗎啉； 93) 2-(R) - U-(S) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 94) 2-(R)-(卜（R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-U)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 95) 2-(ΙΪ) - (1-CS) - (3, 5-雙（三氟甲.基）苯基、乙氧 基）-3-(S)-U-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1, 2.4 -三唑並）甲基-嗎啉； 96) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氣甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）笨基- 4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1, 2.4 -三唑並）甲基-嗎啉； 97) 2-0?) - (1 - (R) - U - (3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(1,2, 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 98) 2-(K) - (1-(R) - (1-(3-(甲基）萘基）乙氧基）Ι-β)-苯基 -4-(4-(2-氧基 -1,3- 眯眯並 ） 甲 基-嗎 啉； 99) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(氟）-5-(三氟甲基}苯基）乙 59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------------ΐτ------I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 B7 經濟部中央橾準局員工消f合作社印製 五、發明説明（57) 氧基）-3 - ( S )-苯基-嗎啉； 100) 2-(R) - (1 - (10 - (3-(氟）-5-(三氣甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-If2t4-三唑 並）甲基-嗎啉； 101) 2-(R) - (1 - U) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3- (S)-笨基-嗎啉； 102) 2-(1?) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)_苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑 並）甲基 '"嗎_ ; 103) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 104) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲 基）-嗎嘛； 105) 2* (R) - (1 - (R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3- (S)-苯基-嗎啉； 106) 2-(R ) - U-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)_ 苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4 -三唑並 )甲基）-嗎啉； 107) 2-(R)-U_(R)-(3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基-嗎咐； 108) 2-(R) - U-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1丨彳，4^1,2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； -6 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度通用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消资合作社印繁 A! B7 五、發明説明（58 ) 109) 2-(R)-(卜（R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)_苯基-嗎咐； 110) 2-(R)-(卜（R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基} -3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 111) 2-(R) - (1 - U) - (3-(異丙氧基）笨基）乙氧基） -3 - (S)-苯基-嗎啉； 112) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基三唑並 )甲基）-嗎啉； 113) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-三氣甲基）苯基 )乙氧基）-3- (S)-苯基嗎啉； 114) 2-(R) - (1-(I?) - (3-(異丙氧基）-5-三類甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)_ 苯基- 4-(3-(5-氧基-1H.4H-1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 115) 2-(R)-(1 - (R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）_3-(S) -笨基-嗎琳； 116) 2-(R) - U-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)，苯基- 4-(3-(5-氧基三唑 並）甲基）-嗎啉； 117) 2-(R) - U-U) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 118) 2-(R) - U-(R) - U-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氣 基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-三唑 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 "! 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 厶'9 /V 1 '_B7_ 五、發明説明（59 ) 並）甲基）_嗎嘛； 119) 2-(R) - (1 - U ) - (1 - (3-(三氟甲基）萘基）乙氧基 -3-(S)_苯基- 4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 120) 2-(R)-(卜（R) - (1 - (3-(三氟甲基）萘基）乙氧基 -3-(S) -苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲基）-嗎啉； 121) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)_苯基-嗎啉； 122) 2-U) - (1-(K) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基- 3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-If2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 123) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3- (S)-苯基-嗎_ ; 124) 2-(R) - (1-(R)-(3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(3)-苯基-4-(3-(5-氧基-11411-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 125) 2-(R)-(卜（R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）笨基）乙氧 基）-3-(S) -笨基-嗎琳； 126) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(3)-苯基- 4-(3-(5-氧基2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 127) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 128) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -5
五、發明説明U〇 ) 經濟部中央梯隼局員工消費合作社印來 基）-3-(S)_ 笨基- 4-(3-(5-氧基-1Η,4Η-1,2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 129) 2-00 -(卜（R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 130) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基 f4-三唑並）甲基）-嗎啉； 131) 2-(}?)-(1-(1?)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 132) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-笨基- 4-(3-(5-氧基2 三唑並）甲基）-嗎啉； 133) 2-(10 - (1 - (R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 134) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二氯）苯基）乙氧基）Ι-β)-苯基 -4-(3-(5-氧基 -1H，4H-1,2,4-三唑並 ） 甲 基）-嗎晰； 135) 2-(R) - (1-00-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 136) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）Ια)-苯基 -4-(3-(5-氧基 -1ϋ,4Η-1,2,4-三唑） 甲基 )-嗎啉； 137) 2-(R) - (1 - (Κ) - C1 -(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； -63- 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS )如規格（210Χ2π公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（61 ) 138) 2-(R) - U - (R) - (1 -(萘基）乙氧基）-3-CS)-苯基-4-(3-(5 -氧基-1H,4^1,2,4 -三唑並）甲基嗎啉； 139) 2-(R) - (1 - (R) - (1-(4-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S)· -苯基-嗎啉； 140) 2-(R)-(卜 U) - (1-(4-(氟）萘基）乙氧基卜3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基 )- mm ； 141) 2-(R)-(卜（R) - (1-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 142) 2-(R)-(卜 U) - (1-(3-(氣）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧基-1H.4H-1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 143) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -笨基-嗎啉； 144) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-C氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 145) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 146) 2-(R) - (1-(R) - (1 - (3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4丨卜1,2,4 -三唑並）甲 基）-嗎啉； 147) 2-(R)-(1-(R ) - (1 - (3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S) -苯基-嗎琳； -6 4 - 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,?τ A — 本紙伕尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 , A 7 Z\'以 '_5Z_ 五、發明説明（62) 148) 2- (R)-(1-U)-(卜（3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)_苯基- 4-(3-(5-氣基-1H,4H-1,2,4-三唑並 )甲基）嗎啉； 149) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-羥 基卜苯基-嗎啉； 150) 2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-羥 基）-笨基-4-(3-(5-氧基三唑並）甲 基）-嗎啉； 151) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 152) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-嗎啉； 153) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)_苯基-嗎琳ί 154) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氣-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 155) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4 - (3 - (1 , 2, 4-三唑）甲基）-嗎啉； 156) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(3-(1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 157) 2-(R) - (1-(I?) - U-氟-5-三氟甲基）苯基乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 158) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(5)-(4-氟）苯基_4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） ----*-----,------ΐτ------f - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（65 ) A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印衆 啉； 159) 2-(S) - (2-氟-5-三氣甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(5-氧基,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉 > 160) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 161) 2-(R) - Cl-U) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基三唑並）甲 基）-嗎嘛； 162) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 163) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-〔4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 164) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-喁啉； 165J 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- (S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉 166) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）笨基-4-U-U-氧基-1,3-眯唑並）甲 基）-嗎啉； 167) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -66 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS >Λ4说格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^_ 五、發明説明（64 ) -4-(2-眯唑並）甲基-嗎啉； 168) 2-(S) - (2·氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-U-咪唑並）甲基-嗎啉； 169) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2-眯唑並）甲基-嗎啉； 170) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2〜咪唑並）甲基-嗎啉； 171 ) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4- (4-眯唑並）甲基-嗎_ ; 172) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基- 4- (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 173) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S卜苯基- 4- (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 174) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基卜3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-眯唑並）甲基-嗎啉； 175) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 176) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S卜（4-氟 )苯基-4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 經濟部中央梯準局員工消費合作社印取 ----------------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 177) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 178) 2-(1?) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 179) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -67- 本紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐} 4 A7 B7 五、發明説明（65) -4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 180) 2-(S) - (2-氟-5-三氣甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 181 ) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- (S)-苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉 > 182) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基 -嗎唞； 183) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）节氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 184) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-嗎啉； 185) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-笨基-嗎啉； 186) 2-(R) - (1-(R) - (2-氮-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氣）苯基-嗎_ ; 187) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基 -4-(3-1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 經濟部中央樣準局負工消費合作社印农 n - I - J— n n ϋ _ _ _ _ I 丁 -s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 188) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 189) 2-(K) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-ία)-笨基 -4-(3-(1,2,4-三唑並 ） 甲基 ）-嗎啉； 190) 2-(R)-(l~(R)-(2-M-5 -三氟甲基）苯乙氧基）-3- ~ 6 8 - 本紙張尺度逍用中國國家標隼（CNS )A4纟見格（210X29?公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 Α7 Β7 五、發明説明（66 ) (S)-(4-氟）笨基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 191) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(5-氧基-1H , 4H-1 , 2 , 4-三唑並）甲基）-嗎啉 > 192) 2-(S)，（2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 193) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基-1Η,4Η-1,2,4 -三唑並）甲 基）-嗎啉； 194) 2-(R)-Cl-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）笨基- 4-(3-(5-氧基,2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 195) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 196) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 197) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氣甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉 ， 198) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-U-C2-氧基-1,3-眯唑並）甲 基）-嗎啉； -69- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印m ...·ϊ，« ^ Λ Λ Α7 Β7 五、發明説明U?) 199) 2-(S) - (2-氯三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4 -(2-眯唑並）甲基）-嗎啉； 200 ) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基- 4- (2-咪唑並）甲基）-嗎啉； 201) 2-(n - (1-(R) - (2-氣-5-三氟甲基）笨乙氧基）Ια)-苯基 -4-(2-咪唑並 ） 甲基 ）-嗎啉； 202) 2-((〇 - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氣）苯基- 4- (2-咪唑並）甲基嗎啉； 203) 2-(S) - (2-氯-5-三氣甲基）苄氧基）-3-(S)苯基 -4 - (4 -眯唑並）甲基）-嗎啉； 204) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）节氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基- 4- (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 205) 2-(R) - (1-CR) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-眯唑並）甲基-嗎啉； 206) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 207 ) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）节氧基）-3-(S)-苯基 -4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 208) 2-(S) - (2-氯-5-三氣甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基- 4- (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 209) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 210) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氛-5-三氟甲基）苯乙氧基） β ) - (4 - 氟） 苯基 - 4 - ( 5 - 四唑並 ） 甲基- 嗎啉； -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、vs 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 …—— A7 B7 五、發明説明（68 ) 211 ) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基 -4-(2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 212) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 213) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-笨基-4-U-氧基- 5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉 > 214) 2-(K) - (1-(R) - (2-氢-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基 -嗎啉； 215) 2-(S) - (3-甲基）笮氧基-3-(S)-苯基-嗎啉； 216) 2-(S) - (3-甲基）笮氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎 啉； 217) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）笨乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 218) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氣 )笨基-嗎啉； 219) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(1，2 ,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 220 ) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4- (3-(1,2,4 -三唑並）甲基）-_啉； 221 ) 2-(f?) - (1-(K) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基嗎啉； 22 2) 2-(R)-(1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 -71 - 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（2丨OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印策
ArT ' A7 B7 五、發明説明（69 ) )苯基- 4- (3-(1,2 ,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 223) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧 基-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 224) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(5 -氧基-1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 225) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基卜嗎啉； 226 ) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟 )苯基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4 -三唑並）甲基）嗎啉 f 227) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧 基- U3 -眯唑並）甲基）-嗎啉； 228 ) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 229) 2-(R)-(l-(R)-(3 -甲基）-苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(4-(2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 230 ) 2-(R)-(l-(R)-(3 -甲基）-苯乙氧基）-3-(S)-U-氟 )苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 231 ) 2-(S)-(3-甲基）苄氧基）-3-(S)_苯基- 4- U-咪唑 並）甲基-嗎啉； 232) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基）-3-(S)-(4-_)苯基 Μ α-眯唑並 ） 甲基- 嗎啉； 233 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）笨乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎_ ; -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨Ο X 297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -* 'Α—. A7 B7 五、發明説明（) (請先閱讀背面之注意事項再填一馬本頁) 234) 2-(R) - (1-U) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )笨基-4 - (2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 235) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑並 )甲基-嗎啉； 236 ) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 237) 2-(R) - (1-U) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(4-眯唑並）甲基-嗎啉； 238) 2-(R)-(1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4 - ( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 239) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (5 -四唑並 )甲基-嗎啉； 240) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 5-四唑並）甲基-嗎啉； 241) 2-(R)-(卜CR) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 242) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )笨基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 經濟部中央標率局員工消资合作社印衷 243) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3- (S)-苯基-4-(2-氧基 -5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎唞； 244) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 Μ-Ο-氧基 -5Η-吡咯 -4- 基） 甲基- 嗎啉； 245) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)，苯基 -4-(2-氧基-5Η-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 本紙張尺度通用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印敦 4卜」 B7 五、發明説明（Ή ) 246) 2-(R)-(l-(R)-(3 -甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4'氟 )笨基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 247) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-笨基-嗎啉； 248) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉 > 249) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3- (S)-苯基-嗎 啉； 250} 2-U)-(l-(l〇-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）笨 基-嗎阐； 251) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-U , 2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 252) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 3-（1 ,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 253) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)_ 苯基- 4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 254) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 255 ) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基 -1 Η，4 Η - 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 256 ) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 257) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5-氧基三唑並）甲基）-嗎啉； 258 ) 2-(R) - (1· (R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 -74- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Α7 Β7 五、發明説明（72 ) 基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 259) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基 -1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 260) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 261) 2-(K)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)_苯基-4-(4-(2-氧基-U3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 262) 2-(R)-(1-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 263) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-眯唑並） 甲基-嗎啉； 264) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S 卜（4-氟）苯基-4-( 2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 265) 2- (R) - (1 - (R) - (3-溴）苯乙氧基）-3- (S)-苯基 Μα-眯唑並 ） 甲基- 嗎啉； 266) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 經濟部申央標孪局—工消资合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 267) 2-(S)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S)-苯基- 4- (4-眯唑並） 甲基-嗎啉； 268) 2-(S)-(3 -溴）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- ( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 269 ) 2 - (R ) - (1 - (R) - (3 -溴）苯乙氧基）-3 - (S )-苯基-4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； -75- 本紙張尺度速用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（2tOX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（75) 270) 2-(R)-(1-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氣） 笨基- 4- U-眯唑並）甲基-嗎啉； 271 ) 2-(S) - (3-溴）节氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑並） 甲基-嗎啉； 272) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 5-四唑並）甲基-嗎啉； 273) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 Μα-四唑並 ） 甲基- 嗎啉； 274) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎啉； 275) 2-(S) - (3-溴）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(2-氧基 -5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 276 ) 2-(S) - (3-溴）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 277) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-ί α-氧基 -5H-吡咯 -4-基） 甲 基-嗎 啉； 278 ) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 279) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎啉； 280) 2-(S)-(3-氮）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯基-嗎啉 t 281 ) 2-(R) - U-(R) - (3,氣）苯乙氧基）-3-(S)-笨基-嗎 啉； 282) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氣）苯 -76- 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7
五、發明説明（74 ) 經濟部t央橾準局員工消费合作杜印裝 基-嗎啉； 283) 2-(S) - (3-氛）苄氧基-3- (S)-笨基-4-(3- (1 , 2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 284) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 3-(1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 285 ) 2-(R)-(1-(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3- (S)-苯基-4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 286) 2-(R)-(1-(R)-(3-氛）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 287) 2-(S) - (3-氮）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基 -111,4[^-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 288 ) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 3- (5-氧基-1H,4H-1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 289) 2-(R) - (1-(R) - (3-氣）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 290) 2-Gfi) - (I-U ) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(3-(5-氧基-1H,0-1,2 ,4-三唑並）甲基） -嗎啉；291 ) 2-(S) - (3-氯）苄氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1 , 3 -眯唑並）甲基）-嗎啉； 292) 2- (S) - (3-氯）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4- (2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 293) 2-(R) - (1-U) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4_(4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； -77- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4%格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 經濟部中央梯準局貞工消f合作社印製 B7 五、發明説明（75 ) 294) 2-(R) - (1- (R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 295) 2-(S) - (3-氯）苄氧基）-3-(S)-犖基-4-(2-眯唑並 )甲基-嗎啉； 296 ) KS) - (3-氯）节氧基）-3- (S) - (4-氟）苯基-4-( 2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 297 ) 2-(R) - (1 - (1Ϊ) - (3-氯）苯乙氧基）-3- (S)-苯基 ί 2 - 眯唑並 ） 甲基- 嗎啉； 298 ) 2-U) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 299) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑並） 甲基-嗎啉； 300) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4,（ 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 301) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-笨基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 302) 2-(R) - (1 - (R) - (3-氯）笨乙氧基）-3-CS)-(4-氟） 笨基-4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 303) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑並） 甲基-嗎啉； 304) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基- 3- (S 卜（4 -氟）苯基- 4- ( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 305 ) 2-(R)-(卜（R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4- (5 -四唑並）甲基-嗎啉； -78- ^1. —I- -- - -----1 I -- - - -- - 11 - -- V I ---1 ! - - n - Τ» 、-fl (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央梯準局—工消費合作社印來 t. .…V 、 J A7 B7 五、發明説明（76 ) 306 ) 2-(R)-(卜（R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 307 ) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基 -5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 308 ) 2- (S) - (3-氛）节氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 2 -氧-5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 309) (R)-(1 - (R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(2 -氧基-5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 310) 2-(R) - (1-U) - C3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 311 ) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-嗎唞 » 312) 2-(S) - (3-三氧甲基）苄氧基）-3- (S) - (4-氟）苯基 -嗎咐； 3 13) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S卜苯 基-嗎琳； 314) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-嗎啉； 315) 2- (S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3- (S)-苯基-4-(3-1H,411,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 316) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基 -4-(3-11411-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 317) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - ( 3 - 1 H , 4丨卜1 , 2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； -79- 本紙浪尺度適用中國國家橾準{ CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印袈 五、發明説明（77 ) 318) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (3-(1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 319) 2-(S) - (3-三氣甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5 -氧基）-lH,4H-l,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 320 ) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）笨基 -4-(3-(5 -氧基_1H，4H~1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎琳 » 321) 2-(R) - (1-(I?) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-1[],4[]-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 322) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-笨 基- 4-(3-(5-氧基- (1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 323) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 324) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(4-(2-氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 325 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 326) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氣）苯基-4-U-U-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 327 ) 2-(S)-(3 -三氟甲基）苄氧基-3-(S) -苯基- 4- (2- 咪唑並）甲基-嗎啉； -80- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4現格（210X297公釐） (#先W讀背面之注意事項再填寫本頁) ’^
^I 五、發明説明（78 ) A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印袋 328 ) 2- (S) - (3-三氣甲基） -4-(2-眯唑並）甲基 329 ) 2- (R)-(卜（R) (3-三 基-4- (2-咪唑並）甲 330) 2- (R)-(1 -(R)- (3-三 4-氟）苯基- 4- (2 -咪 331 ) 2- (S) - (3-三氟甲基） 咪唑並）甲基-嗎啉 332) 2- (S) - (3-三氟甲基） -4 - (4 -咪唑並）甲基 333) 2 - (ίί) - (1 - U ) - (3 -三 基-4- (4-眯唑並）甲 334 ) 2 - (R)-(卜（R ) - (3 -三 4-氟）苯基-4- (4-咪 335 ) 2- (S) - (3-三氟甲基） 四唑並）甲基-嗎啉 336) 2-(S)-(3-三氟甲基） -4 - (5 -四唑並）甲基 337) 2- (R) - (1- (R) - (3-三 基- 4- (5-四唑並）甲 338 ) 2 - C R ) - U - (R ) - (3 -三 4-氟）苯基-4- (4-四 339) 2- (S) - (3-三氟甲基） 氧基-5 Η -吡咯-4 -基） 苄氧基-3- (S) - (4-氟）苯基 -嗎啉； 氟甲基）笨乙氧基卜3- (S)-苯 基-嗎啉； 氟甲基）苯乙氧基）-3- (S)-( 唑並）甲基-嗎啉； 苄氧基-3- (S)-笨基-4- (4- > 苄氧基-3- (S) - (4-氟）苯基 -嗎啉； 氟甲基）笨乙氧基）-3- (S)-苯 基-嗎啉； 氟甲基）笨乙氧基）-3- (S)-( 唑並）甲基-嗎啉； 苄氧基-3-($卜苯基-4-(5_ 苄氧基-3- (S) - (4-氣）苯基 -嗎啉； 氟甲基）苯乙氧基）-3- (S)-苯 基-嗎咐； 氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 唑並）甲基-嗎啉； 苄氧基）-3-(S)-笨基-4- (2-甲基-嗎_ ; 81- 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4说格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S1T '"__ 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 w..:._E_ 五、發明説明（79) 340) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 341) 2-(1?) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 342) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎 唞； 343) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S) -苯基-嗎啉 344) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-嗎琳； 345) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 346) 2-(R)-(卜（R) - (3-第三-丁基）笨乙氧基）-3-(S) -(4 -氣）苯基-嗎啉； 347) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 3-(1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 348) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(1,2 ,4-三唑基）甲基-嗎啉； 349) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎咐； 350) 2-(R)-(l-(R)-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基- 4- (3-(1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉 -82- 本紙張尺度逍用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消f合作社印製 ,’ A7 B7 五、發明説明（) 351) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-（ 3- (5 -氧基-1H,4H-1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 352) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 353 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧基三唑並）甲基 -嗎啡； 354) 2-(I?) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-三唑並 )甲基-嗎啉； 3 5 5 ) 2 -(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 4- (2-氧基-U3-眯唑並）甲基-嗎啉； 356 ) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (4-(2 -氧基-1，3 -眯唑並）甲基-嗎啉； 357 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基卜3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 358 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）笨乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基- U3 -畔唑並）甲基-嗎啉； 359 ) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基-3-(S)_ 苯基-4-( 2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 3 6 0 ) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4 - ( 2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 〇 X 2们公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 \\ A7 B7 五、發明説明（81 經濟部中央梯準局員工消费合作社印製 361) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(2-眯唑並）甲基-嗎啉； 362) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）笨基-4-(2-眯唑並）甲基-嗎啉； 363) 2-(S )-(3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)_ 苯基-4-( 4 -畔唑並）甲基-嗎啉； 364) 2-(S) - (3-第三-丁基）笮氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4-(4-眯唑基）甲基-嗎啉； 365) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- ( 4-咪唑並）甲基-嗎啉； 366 ) 2- (R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4- (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 367) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 5-四唑並）甲基-嗎啉； 368) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氣）苯 基- 4- (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 369) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -笨基- 4- (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 370 ) 2 -(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -U -氟）苯基- 4- (5 -四唑並）甲基-喁啉； 371 ) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S)_ 苯基- 4- ( 2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 372) 2-(S)-(3-第三-丁基）笮氧基- 3- (S)-(4-氟）苯 基-4 - (2 -氧基-5 1彳-吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4；tt格（2丨0Χ297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T \ A7 B7 五、發明説明（82) 373) 2- (R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(2 -氧基-5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 374 ) 2-(R) - (1 - 0?) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 375) 4-(4-咪唑基）甲基）-2-(3-(第三-丁基）-5-(三氟 甲基）-苄氧基）-3-苯基-嗎啉； 376) 2-(R) - (2,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟 苯基）-4 -苄基-嗎啉； 377 ) 2-(R) - (1-(2,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3 -(S) - (4-氟苯基）-4-苄基-嗎啉； ' 37δ) 2-(R) - (1 - (R) - (2, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟苯基）-嗎啉； 379) 2-(R) - (1-(R) - (2,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-U-氟苯基）-4-(3-(5-氧基-1丨彳，4»-1，2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 380 ) 2-(R) - (1-(R) - (2, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 381) 2-(R) - (1-(R) - U, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4 -氟苯基）-4-(4-(2 -氧基-1,3 -唑咪並） 甲基）-嗎啉； 382) 2-U) - (1 - (R) - (3-(硫甲基）笨基）乙氧基）-3-(S )-笨基-嗎啉； -85- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4说格（2丨0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 經濟部中央梯準局—工消費合作社印策 五、發明説明（83 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 383) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - ( 3 - (5 -氧基-1 Η , 4 Η - 1 , 2，4 -三唑並）甲基）-嗎 啉； 384) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (3-(1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 385 ) 2-(R)-(l-U)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)_ 苯 基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲基）-嗎啉； 386 ) 2-(R) - U-(R) - (3-(硫甲基）-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(5)-苯基-嗎啉； 387) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1， 2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 388) 2-(R) - U-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 389) 2-(li) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基- lt3-眯唑並）甲 基）-嗎啉； 390 ) 2-(R)-U-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉 391 ) 2-(!〇-(l-(l?)-(2t2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)_笨基- 4- (3-(5 -氧基-1 Η , 4 Η - 1，2 , 4 -三唑並）甲基卜嗎啉； 86- 本紙乐尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϊτ r. A7 r. A7 經濟部t央標準局員工消費合作杜印装 B7 五、發明説明（S4 ) 392) 2-(1?)-(1-(1?)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋哺-7-基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 393 ) 2-U)-U-U)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7 -基）乙氧基）-3-(S)_苯基- 4- (4-2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 394 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3 , 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)_苯基-嗎琳； 395 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)_笨基- 4-(3-(5-氧基-1H.4H-1 ,2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 398) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)_苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 397) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3 -CS)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 398) 2-(ii)-(l-(R)-(3-(氟）-5-(三氣甲基）苯基）-乙氧 基）-3-(S)-(4-氟笨基）-嗎啉； 399) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氟苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)_(4 -氟苯基）-4-(3-(5 -氧基2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 400 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-氟笨基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟笨基）-4-(3-(1，2,4-二唑並）甲基 )-嗎啉； 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填苑本頁)
、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 A 7 B7 五、發明説明（奶） 401) 2-(R) - (1 - (K) - (3-氟苯基）-5-(三氣甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並） 甲基）-嗎啉； 402) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）-5-(三氟甲基）苯基）-乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基）-嗎啉； 403) 2-(R) - U - (ίϊ) - (3-(氯苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）笨基- 4- (3-(5 -氧基-1Η，4Η-1,2， 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 404) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-U-氟）笨基-4-(3-(1,2, 4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 405) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-U -氟）笨基）-4-(4-(2 -氧基-1,3 -眯唑並 )甲基）-嗎啉； 406) 2-U) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基卜3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 407 ) 2-(R) - U-(R) - (3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- (S)-U-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基 唑並）甲基）-嗎啉； 408 ) 2 -(R)-(卜（R) - (3 , 5-(二甲基）笨基）乙氧基） β )-(4-氟） 苯基 -4-(3-(1,2, 4-三唑並 ） 甲基 ）-嗎 啉； 409 ) 2-(R) - U-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基卜3- (S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2ί〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央搮準局—工消費合作社印策 〆、_^_ 五、發明説明（86 ) 基）嗎咐； 410) 2-(R)-(l-(R)-(3-(氣）-5-(甲基）笨基）乙氧基 )-3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 411) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）笨基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2, 4-三唑並）甲基）-嗎啉； 412) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 413) 2- (R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氣）笨基-4-(4-(2-氧基- U3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 414) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 415) 2- (R) - (1-(R) - (3-(氛）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-CS)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4K-U2, 4 -三唑並）甲基）-鳴啉； 416) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 417) 2-U ) - U-(R ) - (3-(M )-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 418) 2-(R) - U-(R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -89- 本紙張尺度遙用中國國家標华（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央橾率局負工消費合作社印製 \ A 7 _ 五、發明説明（87 ) -3-(S)-(4 -氣）苯基-嗎琳； 419) 2-U) - (1-(R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基 -三唑並）甲基）-嗎啉； 420 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(溴）-5-(甲基）笨基）乙氧基） -3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1.2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 421) 2-(R) - (1-(1?) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 422) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 423) 2-(R) - (1-U) - (3-(異丙氧基）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1Η，4Η-1，2,4-5 唑並）甲基）-嗎啉； 424) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-C3-(l,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 425) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯唑並）甲 基）-嗎咐； 426 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 427) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）笨基 -90- 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS ) A4規格（210><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^
)乙氧基）-3 - (S ) - (4 -氟）笨基-4 - (3 - (5 -氧基-1 Η ,4卜1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 428 ) 2-(R) - U-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 429) 2-U)-U_(R)-(3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基 -1 , 3 -眯唑並）甲基）-嗎啉； 430) 2-(R)-(卜（R) - (3-(氯）-5-(異丙氣基）苯基）乙氧 基）-3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 431 ) 2-(I?)-(卜（R ) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1Η,4Η-1, 2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 432) 2-(1?) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(5)-(4-氣）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 433 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑 並）甲基卜嗎唞； 經濟部中央橾準局負工消費合作社印褽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 434) 2-(R) - Π-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）笨基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 435 ) 2-(R) - (1-(10 - (3-(氟）-5-(異丙氧基）笨基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基 2 , 4 -三唑並）甲基卜嗎啉； 9 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖0 X 297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印m A7 B7 '猛、'丨4明説明（的） 436 ) 2- (R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 437) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑 並）甲基）-嗎啉； 438} 2- (R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-嗎啉； 439) 2-(R) - (1 - U) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3- (S) - (4-氟）苯基-4- (3- (5-氧基-1H, Ο-ΐ , 2 , 4 - 三唑並 ） 甲基 ） - 嗎啉； 440) 2-(R)-U-(f?) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 441) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基卜5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯 唑並）甲基）-嗎啉； 442) 2-(R)-(卜（R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 443) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基 -1H,4H-U2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 444) 2- (R ) - (1 - U) - U-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）笨 基）乙氧基）-3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三 -92- 本紙張尺度適用中團國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IT 0五、發明説明（90 ) A7 B7 經濟部中央梯牟局貝工消費合作社印製 唑並）甲基）-嗎啉； 445 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基 -1 , 3 -畔唑並）甲基）-嗎啉； 446 ) 2 -(R)(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 447) 2 -(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基 2 ,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 448) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲 基卜嗎啉； 449) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1.3-咪唑 並）甲基）-嗎啉； 450) 2-(R)-U-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氧）苯基-嗎啉； 451) 2-(R) - (1 - (R)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基 2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 452) 2-(m-(l-U)-(3,5-(二甲基）-4-(氣）笨基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 45 3 ) 2-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氣）苯基）乙氧基）-3- -93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填4馬本頁)
，1T * A7 Ί \ Β7 五、發明説明（91 ) (S)-(4-氟）笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲 基）-嗎啉； 454) 2-(R) - (1 - U) - (3 , 5-雙（三氟甲基）-4-(氣）笨基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-嗎啉； 455) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H ,4H-U2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 456 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氣基）-3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑 並）甲基）-嗎唞； 457 ) 2-U) - (1-(R) - (3,5_雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1, 3-咪睡並）甲基）-嗎啉； 458) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 459) 2-(I?) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氣）苯基-4-(3-(5-氧基-1H ,4(1-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 t請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 460) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氣甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 461 ) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）笨基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基 -1 , 3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； -94- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐〉 \\^ \ A7B7 五、發明説明（92 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 462J 2-(R) - (1 - (1?) - (3 . 5-(二氯）苯基）乙氧基）Ι- β) - (4-氟） 苯基- 嗎啉； 463) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-(二氯）苯基）乙氧基）-3- i (S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1，2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 464) 2-(R) - (1 - (R) - (3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）笨基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 465) 2-(I?)-(l-(R)-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基）-嗎啉； 466) 2-CR) - (1-(R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 467) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1 ,2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 468) 2-(R) - (1-U) - (3，5-(二氟）笨基）乙氧基）ί S ) - (4 - 氟） 苯基 - 4 - ( 3 - (1 , 2 , 4 - 三唑並 ） 甲基 ） - 嗎 啉； 469) 2-(R) - (1-(R) - (3 , 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-畔唑並）甲 基）-喁啉； 4 7 0) 2-(R)-(l_(R)_(l·*(蔡基）乙氣基）-3MS)-(4-氟） 苯基-嗎啉； -95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（π) Α7 Β7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印装 471) 2-(R)-(卜（R) - (1-(萘基）乙氧基）_3_ (S) - (4-氟） 苯基- 4-(3-(5-氧基三唑並）甲基 )-嗎啉； 472) 2-(R) - (1-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基卜嗎啉；473) 2-(R)-(l-U)-(l-(萘基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 笨基-4 - (3 - (2 -氧基-1, 3 -眯唑並）甲基）-嗎啉；474) 2-U) - (1-(R)-(卜（4-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）聚基-嗎W ; 475) 2-(R) - (1 - (R) - (1-(4-氟）萘基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 476) 2-(R) - U-U) - (1 - U-氟）萘基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 477 ) 2-(R) - U - (R) - (1 - (4-氟）萘基）乙氧基）-3-(S)- (4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎 啉； 478 ) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-嗎啉； 479) 2-(R) - U-(R) - (1 - (3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 430) ·2-((〇-(1-(Ι?)-Π-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4 - ( 3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基）-喁啉； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ現格（210Χ2Μ公釐） 經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 五 '發明説明（94) 481) 2-(R) - U-(R) - (1-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-畔唑並）甲基） -嗎啉； 482) 2-(R ) - (1-(R) - (1-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-嗎啉； 483) 2-(R) - (1-(I?) - (1-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -U -氟）笨基- 4- (3-(5 -氧基-1Η,4Η-1,2Μ -三唑並 )甲基）-嗎啉； 484) 2- (R) - (1 - (R)-(卜（3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 485 ) 2-(R) - (1 - (R) - U-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -(4-氣）苯基-4-(3-(2-氧基-1,3-咪唑）甲基）-嗎 啉； 486) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 487) 2-(R) - (1 - (R) - (1-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1 ,2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 488) 2-U) - (1-(R) - (1-(3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 489) 2-(R) - (1 - (R)-(卜（3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）笨基- 4- (2-氧基-1,3 -咪唑並）甲基） -喁唞； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（95) Α7 Β7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 490) 2- (R) - (1 - (R)-(卜（3-(三氣甲基）葵基）乙氧基） -3- (S) - (4-氣）苯基）-嗎啉； 491 ) 2-CR) - (1-(R) - (1-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 492) 2-(R) - U-U) - (1-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基 )-嗎咐； 493) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並） 甲基）-嗎啉； 494) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基）苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 495) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲苯基）乙氯基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基三唑並） 甲基）-嗎啉； 496 ) 2-U)-(卜（R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-M)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 497) 2-(R)-(l-(l〇-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氣）苯基-4-(4-(2-氧基-1.3-眯唑並）甲基卜嗎 啉； 498 ) 2-(R) - (1-U) - (3-硫甲基）-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 499 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 -98 - 本紙伕足度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨)
'1T W “ Λ7 B7 五、發明説明（96) 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基 1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 500 ) 2-(R) - (1-(ΙΪ) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 501) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-畔 唑基）甲基）-嗎啉； 502) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 -嗎啉； 5 0 3 ) 2-(R)-(卜（R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 -4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉 \ 504 ) 2-a)-(l-(R)-2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）笨基 -4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎嚇； 505) 2-(R)-U-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3 -二 經濟部中央標準局員工消费合作社印裴 (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁) 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S )-(4-氟）苯基 -4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 5 0 6 ) 2-(R) - U-(R) - (3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 507 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3 , 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 經濟部中央操隼局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（97) -3-(S)-(4-氟）筆基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 5 08 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3 , 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 509) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-(二甲氧基）笨基）乙氧基） -3-(S)-( 4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-脒唑並） 甲基卜嗎啉； 510) 2-(R)-(l-(R)_(苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉 » 511) 2-(R)-(l-(R)-(苯基乙氧基）-3-(S)_ 苯基- 4-(3-( 5 -氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 512) 2-(R) - (1 - (R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-( 3- (1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 513) 2-(R)-(l-U)-(苯基）乙氧基）-3-(S) -笨基- 4- ( 4- (2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 514) 2-(R) - (1-(I?)-(苯基）乙氧基）-3-(S) ~ (4-氟）苯 基嗎啉； 515) 2-CR)-(卜（R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯 基-4-(3-(5-氧基-1丨彳，4^1，2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 516) 2-(R) - (1 - (K)-(笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）笨 基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 517) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 -100- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4現格（210Χ 297公釐） 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 B7 五、發明説明（98 ) 基- 4- (4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 518) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-嗎啉； 519) 2-(R)-(卜（R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基_111,411-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 520 ) 2-(ΙΪ)-(卜（R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 521) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 522) 2-(R) - (1 - (R) - U-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-嗎啉； 523) 2-(R) - (1-(1ί) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-111,4}1-1，2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 524) 2-(R)-(卜 U) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基卜嗎啉； 525 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-氟）笨基）乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）笨基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎 啉； 5 2 6 ) 2_(R)-(l_(R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯 基-嗎晰； 527) 2-(R)-(卜（R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - ( 3 - ( 5 -氧基-1丨丨，4 Η - 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基）-畴 -1 0 1 - 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
ιΛ^ 五、發明説明（"） 啉； 528) 2-(R) - (1-U) - (4-(氟）苯基）乙氧基卜3,（S)-苯 基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 529) 2-(R)-(1-(R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 530) 2-(R)-(卜（R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-嗎啉； 531) 2-(R) - U-(R) - (4-C氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並） 甲基）-嗎_ ; 532) 2-(R) - (1 - (R) - U-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 533) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪哇並）甲基）-嗎 啉； 534) 2-(R)-(1-(R)，（3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3 -氟）苯基-嗎啉； 5 35 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基2, 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 536 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基 )-3-(S)-(3-氟）苯'基 _4-(3-(1，2,4~三唑並）甲基 )-喁啉ί 5 37 ) 2-(R) - (1-(R卜（3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氣基 -102- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2t〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11Τ 經济部中央樣準局貝工消费合作社印策 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（1〇〇) )-3-(S)-(3-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯唑並 )甲基）-嗎啉； 538 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二氟）苯基-嗎啉； 539) 2- (R) - (1 - (R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-111,411-1 , 2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 540 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二氟）苯基-4- (3-(1,2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 541) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基 )-3-(5)-(3,4-二氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯 唑並）甲基）-嗎啉； 542) 2-(R)-(卜U) - (3, 5-雙（三氣甲基）苯基）乙氧基 )-3~(S)-(3,4 -二氯）苯基-嗎啉； 543) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氛）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 544) 2 -(R) - (1 - (R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(3,4-二氯）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 545 ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氯）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-晞 唑並）甲基）-嗎啉； -103- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
S1T A7 Λ <气 五、發明説明（1〇1) 546 ) 2-(R) - (1-(R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二甲基）苯基-嗎啉； 547) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3, 4-二甲基）苯基-4-(3-(5-氧基-1H， 4H-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 548 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(3,4-二甲基）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 549) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3f4-二甲基）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 5 5 0 ) 2 -(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-3,4-亞甲二氧苯基-嗎喵； 551 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙.（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-3,4-亞甲二氧苯基-4-(3-氧基-1H,4H-1, 2 , 4 -三唑並）甲基卜嗎啉； 552) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(5)-3,4-亞甲二氧苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並 )甲基）-嗎啉； 5 53 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-3, 4-亞甲二氧苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯 唑並）甲基）-嗎啉； 5 5 4 ) 2 -U) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基 )_3-(S)-(2_蔡基）_嗎咐； -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇2) 555 ) 2-(R) - (1-U) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2-萘基卜 4-(3-(5-氧基- ,2,4-三 唑並）甲基）-嗎啉； 556 ) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2-萘基）-4-(3-(1, 2, 4-三唑並）甲基）-嗎_ ; 557) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2 -蔡基）-4-(4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲 基）-嗎啉； 5 58 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)_苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 559) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)_苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基） -嗎嚇 ; 560 ) 2-(R) - (1-(ΙΪ) - (3-(氛笨基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)_苯基-4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 561) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基） -嗎响 ； 經濟部中央搮準局員工消费合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 562) 2- U) - (1 - (R) - (3 , 5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉 ； 563) 2-(R) - (1-U) - (3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉 -105- 本紙張尺度適用中國國家梂隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明说明（105) 564) 2-(R)-(卜（R) - (3-氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 565 ) 2-U)-(卜U) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基- lt3 -眯唑並）甲基）-嗎 m ； 566 ) 2-U ) - (1 - CR) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)_ 苯基- 4-(3-(-111,4(^1,2,4-三唑並）甲基 )-嗎啉； 567) 2-(R)-(卜（R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)~苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-媽咐； 568) 2-U)-(l-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）笨基）乙氧基） -3 -CS)-苯基- 4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 569) 2-U)-U_(R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)_苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎唞； 570 ) 2-(R) - (1-(I?) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）Ι Ο)-苯基 -4-(3-(1,2,4-三唑並 ） 甲基 ）-嗎啉； 經濟部中央標準局員工消费合作社印掣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 571) 2-(R) - (1-(I?) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-笨基-4- (4- (2-氧基-1 , 3-眯唑並）甲基）-嗎啉 t 572) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)_ 苯基- -三唑 並）甲基）-嗎[料； -106- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ^_ 五、發明説明（1〇4) 573 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-眯唑並 )甲基）-嗎啉； 574) 2-(R) - (1-(R) - (3-(M )-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4-(3~(-1Η,4Η-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 5 75 ) 2-(R)-(卜（1?) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基 )-嗎啉； 576 ) 2-(R) - Π-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1H , 4H-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎啉； 577 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)_苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基 )-嗎啉； 578 ) 2-(R) - Cl-U) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-111,411-1,：2,4-三唑並） 甲基）-嗎啉； 579) 2-(R) - U-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氛）苯基）乙 氧基）-3- (S)-笨基-4- (4 - (2-氧基-1 , 3-眯唑並）甲 基）-嗎啉； 5 8 0 ) 2-(R) - (1 - U) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(-lH，4H-l，2,4-S 唑並）甲基）-喁啉； -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ο A7 B7 五、發明説明（105 ) 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印裝 581 ) 2-(R) - U-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-咪唑 並）甲基）-嗎啉； 582) 2-(R)'-(1-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(3)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎 啉； 583) 2-(R) - (1-(1?) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氣 基）-3-(S)_苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基 )-嗎啉； 584 ) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-(二甲基卜4_ (M )笨基）乙氧 基）-3-(3)-苯基-4-(3-(-1}^，4}1-1，2,4-三唑並）甲 基）-嗎; 585) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氢）苯基）乙氧 基）-3-(S)~笨基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基 )-嗎谢； 5 8 6 ) (R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-19,4H-1,2,4-三唑 並）甲基）-嗎啉； 587 ) 2-(R)-(1-U) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並 )甲基）-嗎啉； 588) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氢）笨基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(-1ΙΚ4Η-1,2.4 -三唑 並）甲基）-嗎啉； 108 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Ϊ0Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4、〆卜 Λ7 B7 五、發明説明（1〇6) 589) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)_苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-畔唑） 甲基）-嗎啉； 590) 2-(R) - (1-(R) - C3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(-114[1-1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉 591 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S) -笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 592) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3- (1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 593) 2-(R)-(1 - (R)-(3,5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4- (4-(2-氧基-1,3 -咪唑並）甲基）-嗎啉； 594) 2-(R) - (1 - (R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-CS)-笨基 -4-(3-(1,2,4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 595 ) 2-(R)-(卜（R) - (1 -(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(4-(2 -氧基-1,3-眯唑並）甲基）-嗎啉； 5 96 ) 2-(R) - (1-(I?) - (1-(4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 597) 2-(R) - (1-(1?) - U-(4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3 -睐唑並）甲基）-嗎啉； 598) 2-(R) - (1-(K) - U-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基）-嗎啉； 599) 2-(R)-(l-(R)-(卜（3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ Λ λΑ7 __ 五、發明説明（1〇7) 600 ) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基）-嗎啉； 601) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基）-嗎啉； 及其豁藥上可接受之鹽。 本文所用命名之代表性實例如下：
CI
HNV NH Ο 439) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三丁基）-5-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)~(4-氣）苯基-4^(3-(5 -氧基 2,4-三唑並）甲基）嗎啉； (請先閱讀f面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 CH,
Ο -110- 本紙ί長尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（108) 449) 2-(R)-U-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基〉- 3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1，3-眯唑 並）甲基）嗎啉；
F
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準扃負工消费合作社印农 468 ) 2-(R)-(卜（R) - (3, 5-(二氟）笨基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）嗎 啉〇 涑激狀掊杭作宙Μ宙 本發明化合物有用於須處理之哺乳類中處理胃腸失調、 中樞神經系統失調、發炎性疾病、疼痛或偏頭痛及氣喘中 拮抗速激肽，特別是Ρ物質及神經激肽Α 。此活性可藉下 面測定証明。 A .於LCHS._JiL之-受體表琨 為於C 0 S中短暫地表琨選殖之人類神經激肽-1受體 (NKin將供人類NK1R之CDNA選殖於藉由插入安匹西林抗性 基因C得自BLUESCRIPT SK +之19?3至2964核苷酸）於_ pCDM8(INVn'R0GEN)之Sac II部位内而衍生之表琨載體 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4规格（210X297公釐） 訂 經濟部十央揉準局Wt：工消費合作社印袈 Α7 Β7 五、發明説明（109)
PCDM9中。20微克質體DNA之轉染於1千萬COS細胞中之 逄成係藉由於800微升之轉染緩衝液（135 mM NaCi，1,2 mM CaCU, 1.2 mH MgCU, 2.4raM K2HP〇4> 0.6mM iίH2P04，10IU^f葡萄糖、10mMHEPESpH7.4)中於 260 V及 950 uF下使用 IBI GENEZAPPER (IBI, New Haven, CT)之 電乳法（electroporation)為之。於結合測定前將細胞於 10¾眙牛血清、2 πΜ麩胺酸、100箪位/毫升青嫌素-鏈 徽素及 90¾ DMEM培養基（GIBCO, Grand Island, ΝΥ)中， 於5¾ C02、37¾下培菏3天。 B . CH0中之猙定表.現 為建立表現選殖之人類NK1R之穩定細胞糸，將cDNA繼代 選殖於載體pRcCMV(INVITROGEN)中。20微克質體DNA之轉 染於CH0细胞之達成藉由於補充K 0.625奄克/¾升 Herring精子DNA之S00微升轉染緩衝液中♦於300 V及 950 uF下使用IBI GENEZAPPER (IBI)之轚孔法為之。將經 轉染之细胞於CH0培養基[10$眙牛血清、10 0單位/奄升 青徽素-鏈讖素、2iuM麩胺酸、1/500次黃嘌呤-脾腺核 苷（ATCC) 、 90¾ IMDM培養基（JRH BIOSCIENCES, Lenexa, KS) 、0.7 毫克 / 毫升 G418 (GIBC0)]中，於5¾ C〇2、 37 ID下培菏直至可見到集群。分離各集群並使繁殖。選擇 具最高数目之人類NK1R之细胞無性繁殖糸供後縯之應用如 藥物篩選。 c 辟a π π ?;或[:η 〇之 g流稈 此表琨於C0S或CI10細胞之人頰NKIR之結合測定係基於 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•IT A\9A1 ^_B7_ 五、發明説明（110) 使用 12eI-P物質（12SI-SP ，得自DU PONT, Boston, MA) 作為與未經標記之P物質或任何其他配位體競爭結合於人 類NK1R之經放射性標記之配位體。藉由非酶促性溶液 (SPECIALTY MEDIA, Lavallette, NJ)解離 CGS 或 CH0 之 單層細胞培養物並再懸浮於適當體積之結合緩衝液（50 ibM Tris pH 7.5 ， 5 iiiM MnClz» 150 nM HaCl* 0.04 毫 克/奄升桿菌呔，0.004毫克/奄升亮肽素，0·2毫克/ 毫升83六，0.01»^碟肢_(?11〇3卩11〇「31^心11)，1|^致200 微升细胞懸浮液產生約1〇,〇〇〇〇〇111之特異性1251-5?結合 (約50,000至200,000個细胞）。於結合測定中》將200 微升细胞加至裝有20微升1.5至2.5 nM之125I-SP及20微 升之未標記之P物質或任何其他試驗化合物之管子中。將 管子於4υ 、室溫下培菏1小時並溫和振搖。藉由預先Μ 0.U 聚乙烯亞胺潤濕之 GF/C® 器（BRANDEL, Gaithersbu-rg, MD)將結合之放射性與未結合之放射性分離。滹器以 3 毫升洗滌緩衝液（50iqM T>is pH 7.5, 5 inM MnCU, 1 5 0 ra Μ Μ a C 1 )洗3次*且藉7計數器測定其放射性。 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 瞵脂酶C藉由HKIR之活化作用亦可在表琨人類之HK1R之 CH0 0胞中藉由測定為IP3之降解產物之肌酵磷酸之蓄 積而測量。將CH0细胞以每個孔洞250,000個龃胞種於 1 2孔洞之培養血中。於CH 0培養基中培裔4天後，以 0.025微居里/毫升之3H-肌酵負載於畑胞上過夜培菏。 藉由以磷酸鹽緵衝鹽水洗除去細胞外放射性。將LiCl以最 終濃度0 . U Μ (有或無試驗化合物）加至孔洞·繼續於3 7 T： -113- 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（111) 培菏1 5分。將P物質以最終濃度0 . 3η Μ加至孔洞活化人類 NK1R。於37Γ培菏30分後，除去培養基並加〇,1 H HC1 。 各孔洞於412下以超音波處理並以CHCU /甲醇（1:1)抽。 將水相施於1毫升Dowex AG 1X8離子交換管柱。管柱Κ 0.1N甲酸洗接普K 0.025M甲酸銨- 0.1N甲酸洗。肌醇-磷 酸M0.2M甲酸鞍-0·1Ν甲酸溶析並藉召計數器定量。 本化合物之活性可依Lei等人》British J . P h a r τπ π c; ο 1 26 1 -262 (1 992)掲示之分析法來證實。 經濟部中央標準局β：工消费合作社印«. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物有用於預防及處理廣泛不同之以過度速激 肽特別是P物質活性之存在為特激之臨床情況。這些病情 可包括中樞神經糸統之失調如焦應、沮喪、精神病及早老 性痴果；神經變性之失調如AIDS有關之痴呆、阿茲海默型 之老年性痴杲、阿茲海默症及唐氐症候群；脫骨鞘病如多 發性硬化及肌萎縮性外側硬化ULS; Lou Gehrig氏病）及 其他神經病理學之失調如周圍神經糸病，例如與AIDS有關 之神經系病、糖尿病之神經糸病、化學治療引發之神經系 病及治療後及其他神經痛；小細胞癌如小龃胞肺癌；呼吸 疾病特別是與過量粘膜分泌有酯之疾病如慢性梗阻塞性氣 道病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、急性支氣管炎、瀰散 性全細支氣管炎、氣腫、囊性纖維瘤、支氣管痙雄及氣喘 ;神經發炎調節之氣道病；咽喉炎；支氣管擴張症； c ο η 〇 i s i S ;百日咳；肺結核；減少腺體分泌之疾病包括流 淚如Sjogren氏症候群，高腊蛋白血IV及V ，血色素沉著 症·類肉廇病或澱粉樣變性病；虹膜炎；發炎性疾病如狻 -114- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2丨0Χ297公釐） -ί ' A7 -i.\» i *' 」_____B7 ___ 五、發明説明（112) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 炎性腸道疾病、發炎性腸疾病、牛皮癖、纖維継炎、眼發 炎、骨關節炎及類風濕性關節炎，搔癥病及日躧；肝炎； 過敏如濕疹及洚炎；過度敏感疾患如野葚；眼病如结膜炎 ，春季結瞑炎、乾眼症等；與細胞增生有關之眼部病況如 增生性玻瑰狀視網膜病變；皮病如接觭性皮炎、異位性皮 炎、奪麻疹及其他濕疹樣皮旖炎；血液透析有關搔癢；扁 平苔蘚；水腫如熱傷害引起水腫；成癇性疾患如酒精中毒 ;精神病尤其是焦慮及沮喪；壓力有關之身體之疾患；反 射交感神經營養性退化如肩/手症候群；心情抑鬱疾病； 隨髙脂血症產生腱痛；手術後神烴溷，尤其是乳房切除； 下前庭炎；不利的免疫學反應如移植姐纖之排斥作用及與 免疫促進或抑制有關之疾患，如全身性紅斑性狼搪；胃腸 (GI)失調及爾腸道病如與內臓之神經元控制有關之疾患如 潰摄性結腸炎，克隆氏病及過敏性腸症候群；噁心及嘔吐 包括急性、延遲、手術後，後期及先行嘔吐，例如由化學 治療、輻射、手術、偏頭痛、毒素如代謝或微生物毒素， 病毒或细菌感染、懷孕、前庭失調、運勡、機械刺激、胃 腸陣礙、縮減胃腸嬬動、内臟病、生理Μ力或失調、懼高 症、失重症、似鴉Η止痛，中毒（如濟費酒精）、顧内壓 之改變尤其如藥物或辐射引發嘔吐或手術後噁心及嘔H土；' 膀胱機能失調如勝胱炎、膀胱逼尿肌過度反射及大小便失 禁；維纖化及膠原病如皮硬化及晴伊紅細胞瓜仁由病；由 血管擴張及血管痙擊病所引起之血流疾患如狹心症、偏頭 痛及雷諾氏（Reynaud's)病：及疼痛或傷害感受例如可歸 -1 1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 五 '發明説明（113 ) 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因於或與前述任何情況尤其是偏頭痛之疼痛傳遞有關者。 如頭痛、牙痛、癌痛、背痛及作用在凍傷•燒傷，帶狀疱 疹或糖尿病神經病變之隱隠作痛。因此這些化合物可容易 地使適合供處理與過度之速激肽受體尤其是神經激肽-1之 刺激有關之生理學疾患之治療用途，及作為神經激肽-1桔 抗劑控制及/或處理於哺乳類包栝人之任何前述臨床情況 〇 本發明化合物亦在治療上述病況之結合症中有價值►尤 其是治療結合性手術後疼痛及手術後噁心及嘔吐。 本發明之化合物尤其可用於治療噁心嘔吐*包拮急性、 延遲、手術後 > 後期及先行嘔吐，例如由化學治療、輻射 、手術、偏頭痛、毒素如代謝或微生物毒素，病毒或細菌 感染、懷孕、前庭失調、運動、檝械剌激、雳腸障礙、縮 減胃腸蟠動*内臟痛、生理壓力或失調*懼高症、失重症 、似鴉片止痛、中毒（如消費酒精）顱内壓之改變尤其如 藥物或輻射引發嘔吐或手術後噁心及嘔吐。最特別是該化 合物可治療常規癌症化學療法之抗3Ϊ瘤（細胞毒性）劑所 引發嘔吐。 經濟部中央梯準局負工消费合作社印製 此化學治療劑之實例包括烷化劑*如氮芥、乙二胺化合 物，礦酸院酯及具焼化作用之其它化合物（如亞硝基腺、 西普拉丁（cisplatin)及達卡巴哄（dacarbazine);抗代 謝劑如Μ酸喋呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑如常春花 生物 _ (vinca alkaloids)及鬼白脂毒素（podophyllot-oxin)之衍生物；及细胞毒性之抗生素。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0Χ297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印袋 A7 B7 五、發明説明（1U) 所述化學洎療劑之特例如D.J. Stewart in "'噁心及嘔 吐：近期研究與臨床進展"* Eds. <J_ Kucharczyk，等人 ，CRC Press Inc., Boca Raton,佛州►美國（1991)第. 177-203頁（尤其第188頁）。常用化學治療劑包括西普 拉丁、達卞巴哄（DTIC)。放線菌素D ，美克羅沙敏（raec-hlor'ethamine)(氣芥），鍵腺佐菌素（streptozocin)，環 鱗臨肢*亞硝腺氮芥（BCNU)，羅姆斯汀（loraustine) (CCNU)，多索黻素（doxoubicin)(亞德里亞徽素）（adr-iamycin)，多諾徽素（daunorubicin) ·普羅卡巴因（ρΓΟ-ς· a r b a z i n e ) * 分 裂嫌素 （ m i t 〇 m y c i η ) * 西 特拉賨 （ c y t a r a -bine)，艾托普德（（etoposlde)，胺甲碟呤，5 -氟腺嗯陡 ，長春花驗，長春新驗，博菜徽素（bleomycin)及chlorambucil [R‘J. Gralla 等人 .， Cancer Trfiatmsnt. LePQ.f：.LS-, 68 ⑴，1 63- 1 72 (1 984 ) ] 〇 本發明化合物亦可用於治療由幅射（包括輻射治療）所 引起嘔吐，如用於治療癌症，輻射病及治療手術後噁心及 暇吐。 例如，本發明化合物可合宜地用於處理中榴神經系統失 調如焦應，精神病及早老性痴呆；神經變性疾患如阿玆海 默型之老年性痴呆，阿玆海默氏病及唐氏症候群，呼吸疾 病*尤其那些與過度黏膜分泌如慢性阻塞性氣道病、支氣 管肺炎、慢性支氣管炎、囊纖維化及氣喘K及支氣管痙雄 ;發炎性疾病如發炎腺病，傍闞節炎及類風濕性睏節炎； 不利之免疫反應如移植姐織之排斥；戽腸（G I)失調及G I道 -117- 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央橾準局—工消费合作杜印袈 五、發明説明（115) 病如與内臓之神經元控制有關之疾患如潰瘍性结腸炎、克 隆氏病及失禁；甶血管擴張引起之血流疾患；及疼痛或傷 患感受到如可歸因或與任何前述之情況或偏頭痛之疼痛傳 遞有關者（包括預防及緊急處理）。 作為鈣道阻斷劑，本發明之一些化合物有用於預防或治 療從抑制越過妞胞之漿膜之轉移而得到之臨床病況。這些 包括心臓與血管糸統之疾病與失調，如狹心症、心肌梗塞 、心律不整、心臓肥大、心臓血管痙孿、高血壓、腦血管 痙孿及其他局部缺血之病。而且，這些化合物當於適宜眼 用媒劑中K溶液劑局部投予高血颸之眼睛時，可降低提高 之眼内Μ。而且，這些化合物藉由促進化學治療劑之效力 ，有助於腫瘤细胞中逆轉多種藥构抗性。此外，此等化合 物於昆虫腦膜中具有阻斷鈣道之活性，所以可有用的作為 殺虫劑。 本發明化合物特別有用於處埋疼痛或傷害感受及/或發 炎及與其有闞之疾患*例如：神羥糸病如糖尿病或周圍神 經糸病及化學治療引發之神經糸病；疱疹後及其他神經痛 ;氣喘；骨關節炎；類風濕性關節炎；且尤其是偏頭痛。 本發明化合物亦特別有用於處理以神經發生之黏膜分泌為 特激之疾病尤其是囊纖維化。 於處埋上述之臨床情況中，本發明化合物可以姐合物如 供口服之錠劑、膠囊萷或酏削、供直陽給藥之栓劑、供腸 外或肌肉内給藥之滅菌溶液或懸浮液之類使用。 本發明之躲藥姐合物可以豳藥製劑之型式使用*例如以 -118- 本紙張尺度適州中國國家標芈（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (讀先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) ，1Τ 經濟部中央標準局員工消费合作社印11 、，， A7 Ί ; B7 五、發明説明（116 ) 固體、半固體或液體型式，其包含一或多種之本發明化合 物為活性成分，與適宜外用、內腋或腸外應用之有機或無 機載劑或賦形劑混合使用。可將活性成分例如與供錠劑、 九劑、膠囊劑、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他適 宜使用之型式之一般無毒性藥用載劑姐合。可使用之載劑 為水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、澱粉糊 、三矽酸鎂、滑石、玉米澱粉、角蛋白、膠體二氧化矽、 馬鈴薯澱粉、尿素及其他適宜用來製造以固體、半固體或 液體型式之製劑之載劑，此外》可使用輔肋、穗定、增稠 及著色劑與香料。活性之目的化合物以足κ對疾病之過程 * 或情況產生所須之作用之量包含於醫藥姐合物内。 為製備固體組合物如錠劑，將主要之活性成分與翳藥載 劑例如習用之製錠成分，如玉米滅粉、乳糖、蔗糖、山梨 醇、滑石、硬腊酸、硬腊酸鎂、磷酸二鈣或膠，及其他豁 藥稀釋劑例如水混合，形成含本發明化合物之均態琨合物 或其無毒性發藥上可接受之鹽之固體處方設計姐合物。當 論及這些處方設計姐合物為均態時，其意即活性成分均匀 地分散整個姐合物中以致姐合物可容易地再分成相等有效 單位劑型如綻劑、丸劑及膠典蜊。此固體處方設計姐合物 再分成上述類型之單位劑型》含0 . 1至約500毫克之本發 明活性成分。新穎姐合物之錠劑或丸劑可加κ塗佈或不然 的話加K姐合提供產生延長作用之好處之劑型。例如錠劑 或丸蜊可包含内曆劑虽及外層劑量姐份，後者係以覆於前 者之被膜型式。兩姐份可藉由可耐抗在胃中崩散而使内層 -119- 本紙張尺度適用中國®家榡準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
•1T 五、發明説明（117) 姐份得以完整進人十二指腸或被延遲釋放之腸衣層分離。 各種物質可用來供此種腸衣層或塗曆，此等物質包括許多 聚合之酸及聚合之酸與此等物質如虫膠、十六酵及乙酸撖 維素之混合物。 於其中併入本發明新穎姐合物供口服或藉由注射給藥之 液體型式包含水溶液、經適宜矯味之糖漿、水或油懸浮液 及經矯味之具食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油 之钆液，以及酏劑及類似之豁藥媒劑。供水懋浮疲用之通 宜分散或懸浮Μ包括合成及天然膠如黃蕃膠、金合歡膠、 藻朊酸鹽、葡聚糖、羧甲基孅維素鈉、甲基娥維素、聚乙 烯基吡咯啶_或明膠。 供吸入或吹入用之姐合物包括於藥用水或有機溶劑或其 混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體姐合物可 含如上述之適宜藥用賦形劑。較佳地》藉由口或箅呼吸途 徑投予姐合物供局部或全身作用。較佳地於滅菌稱用溶劑 中之姐合物可藉使用惰性氣體嗔耪。噴踩之溶液可直接自 噴耢装置吸入或可將嗔霧裝置連接至面罩、密封蓬或間戢 之正壓呼吸器。溶液、懸浮液或散劑姐合物較佳地可自以 適當方式输送調配物之裝置經口或箅投藥。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填女？本f ) 為治療上述之臨床病況及疾病*本發明化合物可經口、 局部、腸外、藉由吸入嗔耢或直腸*以含習用無毒性藥用 載劑、佐劑及媒劑之劑量犟位調配物給藥。當本文使用腸 夕卜一詞包括皮下注射、靜脈内·、肮肉内、胸骨内注射或_ 注技術。 -1 2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（118 為治療某些抦況，可使用本發明化合物與其他藥理上活 性劑連用。例如本發明化合物可與其它治療劑一起併用成 為一種結合製劑K同時*分別或連續使用減少嘔吐。此結 合製劑可例如形成一種雙包之形式。較佳結合包含本發明 之化合物與化學治療劑如上所述烷化劑，抗代謝劑，有絲 分裂抑制劑或细胞毒性抗生素。一般，可適用已知治療藥 劑之常用劑型。 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (錆先閏讀背面之注意事項存填寫本貰) 同樣地，治療呼吸方面疾病（如氣喘），可將本發明化 合物與支氣管擴張劑如点2 -腎上腺素功能之受體激動劑或 作用於NK-2受體之速激肽掊抗劑連用。亦可用於需拮抗 NK-1及NK-2之病況，包括與支氣管收縮及/或氣道中血漿 外瀋有關之病症如氣喘，慢性支氣管炎，吸吸道病或囊性 纖維變性，本發明化合物可與當作NIC-2受體之速激肽拮抗 劑併用或與當作HK-1及NK-2受體之速激肽受體拮抗劑併用 。同樣地 > 用於預防或治療嘔吐時》本發明之化合物可與 其它抗嘔吐劑（尤其5HT3受體拮抗劑）如奥丹斯壯（ondansetron) ， 革蘭 尼斯壯 （granisetron) ， S 批斯壯 （tro-pisetron)，得壯（decadron)及蔡地斯壯（zatisetron)併 用。同樣地•用於預防或治療偏頭痛時，本發明化合物可 與其它抗偏頭痛之藥劑如麥角胺（ersotaiu Ues)或5HTV激 動劑（尤其是s u E3 t r i p t a η )併用。同樣地*在治療行為性 痛覺過敏時，本發明之化合物可與H -甲基D -天冬胺酸鹽 (H M D A )之桔抗劑（如d i ?」〇 c i 1 ρ i n e )併用。在治療或預防大 部跋道之發炎病況（尤其是膀胱炎）時 > 本發明之化合物 -121 - 本紙張尺度適用中國困家梂率（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） 五、發明説明（119) 可與抗發炎劑如舒緩激肽受體拮抗劑併用。本發明化合物 與其它藥理活性劑可同時，依次或合併地投與病患。 本發明化合物可以將提供最佳藥效之劑量投予須此種處 理之患者（動物及人）須知，用於任何特別用k所須量視 病患間不同選甩化合物或姐合物，投藥路徑·、治療病況之 特質、病患之病況與年，病患接著所須共用投與藥品或恃 別飲食及精蕕者所認知之其它因素*而由看護之醫師決定 最終合宜之劑童。 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於洎療與過量之速激肽有關之病況中，適當之劑量含量 一般為每公斤患者體重每天約0 . 00 1至50毫克，可K單一 或多次劑量投予。較佳地劑量含量為每天約0.01至約25牽 克/公斤；更佳地 > 每天約0.0 5至約1 0毫克/公斤。例如 於處理涉及痛感之神經傳遞之情況中•適宜劑量含量為每 天約0 . 001至25毫克/公斤，較佳地每天約0.05至1〇毫克 /公斤，特佳是每天約0 . 1至5毫克/公斤。化合物可以 每天i至4次，較佳地每天1或2次之療法給藥。在使用 注射組合物治療嘔吐時，每天適合劑量約0.001至毫克 /公斤，較佳約0 · 0 0 5至5毫克/公斤*更佳0 . 0 5至5毫 克/公斤。化合物可Μ每天1至4次，較佳每天1或2 :欠 之療法給藥。 製備本發明化合物之數種方法於下面画示及實例中說明 ,其中 .、R a、Κ 3 .、.、R Β、、R 7 .、R a、R GR i 〇、 R 1 1 ' R 1 a及R 1 3如上定義。 渖田於is丨/〒、及甯刺中之縮竄 -1 2 2 - 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4*W«· ( 2丨Ο X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（12〇) 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製
EtaN 三乙胺 PhaP 三苯基膦 TFA 三氟乙酸 NaOEt 乙醇納 DCC Ν,Ν’-二環己基碳化二亞胺 DCU Ν , Ν ’ -二環己基脲 CDI 1 , 1 ’ -羰基二眯唑 MCPB A 間氮過苯酸 DBU 1,8-二氮雑二環[5.4,0]十一 Cbz-Cl 氯甲酸苄酯 ACE-C1 ct-氮乙基氯甲酸醋 i Pr2NEt^ DIEA N , N-二異丙基乙胺 NHS N-羥基琥珀醯亞胺 D IBAL 氫化二異丁基鋁 Me2S〇4 硫酸二甲醅 HOBt 水合卜羥基苯並三唑 EDAC 卜乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳 鹽酸锂 ML: DMF 二甲基甲醯胺 THF 四氫呋喃 M e 0 H 甲醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T -5 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2I0X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製
五、發明説明（121) EtOH AraOH AcOH MeCH DMSO 其他: Ph Ar Me Et i Pr Am Cbz BOC PTC cat. FAB-MS A7 B7 乙醇 正戊醇 乙酸 乙睛 二甲亞楓 苯基 芳基 甲基 乙基 異丙基 正戊基 羧苄氧基（苄氧羰基） 第三丁氧羰基 相轉移觸媒 催化性 快速原子撞擊質譜法 室溫 -124- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（210Χ2ί>7公釐） 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T '9 4飞 五、發明説明（122) 圃示1
{請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製
R1-X K2C03, iPrOH, Δ H+ 甲笨 Δ
-1 2 5 ~ 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS 現格（2〗〇><297公釐} A7 B7 五、發明説明（125) B ir, ?. 經濟部中央橾準局負工消費合作社印装
P-(OEt)2 )11 1) NaBH4 OH
R 6 1)NaH,ClCH(R3)C02Et 1) H2i Pd/(OH)2 2) BH3THF
vn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS M4規格（210X297公釐） 五、發明説明〇2〇 A7 B7 圖示
Z
ch3cosh Ph3P, DEAD THF R3 R' CH3COS R2 OH· or [H]
XII
R
R 11
Rz R6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »12
HS XIII R13 R R3 R1 Z,rlk
R6 H+ 甲笨，Δ
R >^TR11 R8 R7 13 R12 R6 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 R2AN XIV i -S…0
R8 R7 R11
Nal04 HOAc rt (n=1) 或 60°C (n=2)
XV R.s…0
r2 八 isr H
R
R8 FV R6 z R11 -127 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 五、發明説明（125) 圖示4
Br. Y^(och3)2 R5 HQ-R4 H+ rxi^(〇R4)； R5 R3 _R2 iPrOH, Δ
R3 HO
fl V^(〇R4)i R2 R5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T
R1-X K2C03, iPrOH，△
R3 HO
Ν' R2 R5
經濟部中央樓準局員工消費合作社印製 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐> Θ ' ‘_五、發明説明（126) A7 B7 亂.示·5_ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T
co2h 人 h2n " R
13 ^ R12
1) PhCHO, OH
Rn 2) NaBH4, MeOH/H20
BrCHR2CHR3Br
R 11
K2C03, DMF 100°C
DMF ：^CHaCN △ 或 R1 CHO, NaBH3CN THF, MeOH HN Ph一
11 R
DIBALH 或 L-Selectride -78°C R6
__^ NaH THF
EtOH, H20 or ACE-CI cich2ch2ci △
129 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4现格（210X29?公釐） 五、發明説明（127) A7 B7 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
.?T 經濟部中央榇準局貝工消f合作杜印裂
Me3C N CMe3
或 ACE-CI CtCH2CH2CI Δ
Me
1) (CF3S02)2〇, CC14 2) 於H2下^ 3) 濃縮溶於甲苯中
R6 -R7
1) L-Selectride, -78°C
r13 R12
'r8 R11 H2,10%Pd/C R2’^〆·. EtOH, H2〇 H
DMF 或 CH3CN Δ 或 R^HO, NaBH3CN THF, MeOH 130 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210X297公釐） λ A7 B7 五、發明説明（128) IM示7 R6 R7-
0 R8 1)三甲基乙醯氯r3n, m ,〇°c ΌΗ 2)
0-Li+ THF, -78°C 至 0°C I Ph (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R6 R7-
0 R8 义
1) KHMDS.THF, -78°C 、，… 2) Ar' S02N3, THF, -78°C N 〇 3) HOAc i Ph R6
1) LiOH,THF/水 2) H2, Pd/C, H〇Ac/ 水 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印來 R6
OH -m- 本紙張凡度適用中國國家標半（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐）
I 3'i I A7 B7 五、發明説明（129) 圃示8
R 11
請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
"Ti=CHR14" 訂 經濟部中央橾準局員工消费合作社印策
R7 或 H2, 10% Pd/C或 ACE-CI,CICH2CH2CI, Δ -132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4現格（210ΧΒ7公釐） r* a A7 B7 五、發明説明（150) R6
R7
LG-CH2R1, DIEA DMF 或CH3CN, Δ 或
R1CHO, NaBH3CN, THF, MeOH (請先閱讀背面之注意事項再填商本買)
R1J R1
-1T 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 -1 3 3 - 本紙張尺度適用中國國家橾芈（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 五、發明説明（151) 7F： A7 B7 Q丫、〇 r4/^n^·
選擇性h2
12
或 1) H2, 10% Pd/C, iPrOH
R
R1 2) TBS-CI, DIEA, cat. DMAP, CH2Ci? 3) PhCH2Br, DIEA, r 4) TBAF, THF, 0 °C
kQQI_[^p^ 3) PhCH2Br, DIEA, CHgCN 14 q = h2 或 r14~ch
r12 〇H S = H2 或 r14-ch2-
Tf20 4-Me-2,6-di-tBu-吡陡 Ch^C^, _78 °C 至室溫 (請先閒讀背面之注意事項再填寫本頁)
、?T 經濟部中央標準局員工消费合作社印取
R13SnR3,或 R13B(OH)2 或 R13ZnX 或 CO, R〇H —---- Pd-cat.或 Ni-cat. S =： H2 成 r14-ch2- 134 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210 X 297公釐） OH. 五、發明説明（g2) A7 B7 画元9 (譆
RJ 見圖示5或6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ry .?τ s = h2 或 r14-ch2- 經濟部中央標準局員工消t合作社印裝 -135 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21〇Χ297公釐〉 經濟部_央梯準局員工消f合作社印製 .A7
Or ί . x__Β7_ 五、發明説明（155) 本發明化合物其中Χ = Υ = 0者可藉圖示1中概要之一般途 徑製備。於是*適當地可將經取代之a -溴-苯基乙醛、二 甲基乙縮輕 I (使用 Jacobs 於.Journal of the American Chemical Socifttv. 1953, H 5500 之方法製街）藉由於 酸觸媒存在下播拌I與微過量之苄醇伴隨甲酵之除去，而 轉化成二窄基乙縮醛E。經取代之肢基醇藉由苄基溴I之 烷基化可提供N -烷基胺基酵I ;對掌性胺基醇之使用可致 成非鏡像異構物之形成*而這些可於此（或於稍後）之階 段使用標準®析法分離。Μ之N-烷基化或N-醸基化可提供 二烷基-或醸基/烷基-胺基醇IV，其中R1可供作保護基 或被用為或處理成最後標的化合物中之取代基。環化產生 經取代之嗎啉V可藉由加溫IV與酸觸媒之溶液而實現。可 脬成之V之非鏡像異構物可使用標準層析法分離。若R1為 保護基，其可使用已知方法（Greene, T.W., Wuts, P_G. Μ.有機合成中之保護基，第2版，John Wi ley & Sons 公司，New York, 1991)除去。若I - V 之製備致成非鏡 像異構物之形成，則這些可藉由K對掌性輔助劑將V (R 1 = Η )烷基化或醢基化，用已知層析法分離如此形成之 非鏡像異構物而離析，並除去對掌性輔助劑，提供V之非 鏡像異構物。替代地* V之非鏡像異構物可經由從V與對 掌性有機酸所肜成之非鏡像異構之鹽之適宜溶萷中之分段 結晶而分離。 本發明化合物其中X = 0及Y = c Η 2者可藉圖示2中概要之 —般途徑製備。於是，經保護之苯基甘胺酸VI之Ν -甲氧基 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ A7 B7 五、發明说明（154) 經濟部中央棣準局員工消费合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -N-甲基醯胺（自羧酸經由混合之酸酐依hp〇P〇rt於 Journal of Organic Chemistry, 1 9 8 5 , 5JL, 3 9 7 2 之方法 製備）可用來將二乙基膦酸甲醋之鋰烯醇化物醯基化產生 酮基膦酸酯讥。W之納鹽可與經適當取代之苯醛縮合產生 α，/3 -不飽和之酮W。酮之邋原及第三丁基胺甲酸醋保 護基之除去可產生胺基醇Κ;可形成之非鏡像異構物可於 此（或於稍後）之階段使用標準曆析法之技術分離。《使 用經取代之氯乙酸酿之Williamson酸化反應，接著加溫可 致成嗎啉酮X之形成。雙鍵及曄胺羰基之還原可以筆直之 方式完成，產生經取代之嗎啉若vi-xi之製備致成非 鏡像異構物之形成，則這些可藉由Μ對掌性輔助劑將XI ( RhH)烷基化或醢基化*用已知層析方法分離如此形成之 非鏡像異構物而離析*並除去對掌性輔助劑’產生XI之非 鏡像異構物。替代地，XI之非鏡像異構物可經由從X〗與對 掌性有機酸所形成之非鏡像異構鹽之適宜溶劑中分段結晶 分離。若須R1為除了 Η Μ外者’ XI之嗎啉氮可使用二級胺 之垸基化或豳基化之標準方法進一步使官能化。若須R 2為 除了 Η Κ外者，嗎啉酹）（可處理成甲醇胺甲酸酯（R 1 = RO2C, R2 = 0H),為中間物其可加以烷基化’及可令於R2上 變化。 本發明化合物其中x = s_(0)n(n = 0、1、2)及¥ = 0者可藉 圖示3中概要之一般途徑製備。因此’醇W (於圖示1中 製備）可使用已知方法（v 0】a n 1:e，R · P * T e t「a h e d r 0 n Utters, 1981, 22, 311 9)轉化成硫代乙 ^_Πί 。醋部 1 37 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS ) Λ4規格（21〇><297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印策 五、發明説明（135) 分之裂解提供硫醇XIII可以水性鹼或還原性地實行，依存 在之其他官能基強制之限制而定XI 11之環化成硫嗎啉）(IV 可藉由加溫XIII與酸觭媒之溶液為之。XIV使用偏過碘酸 納於醋酸中之氧化可提供亞楓或isxv。可形成之χι\/或 XV之非鏡像異構物可用標準層析法分皤。若ϋ1為保護基， 其可用已知方法（Greene, T.W., Wuts, P.G.M.有機合成 中之保護基，第2版，John Wiley & Sons公司，New York, 1991)除去。若XII-XV之製備致成非鏡像異構物之 形成，這些可藉由K對掌性輔助劑將X I V或X V ( R 1 = Η )烷基 化或豳基化•用已知層析法分離如此形成之非鏡像異構物 而離析，並除去對掌性輔助劑，產生XIV或XV之非鏡像異 構物。替代地，XIV或XV之非鏡像異構物可經由從XIV或 XV與對掌性有機酸所形成之非鏡像異構豳之適宜溶劑中之 分段结晶而分離。 本發明化合物其中Χ = Υ = 0亦可藉由圖示4中概要之途徑 製備。因此，經適當取代之a -溴-乙醛，二甲基乙縮醛（ 用 Jacobs 於.journal of ths American Chfimiral Society，1 95 3 , 5 50 0之方法製備）可藉由於酸觸媒 存在下攪拌微過量之適當之醇伴隨甲醇之除去而轉化成乙 縮醛。取代之胺基醇藉由溴化物之烷基化可產生N -烷基胺 基醇；對掌性胺基醇之使用會致成非鏡像異構物之形成. 這些可於此（或於稍後）階段使用標準曆析法分離。N -烷 基化或N -醯基化可產生二烷基-或醯基/烷基-胺基酵其 中R 1 ®可供作保護画或可被用為或處理成最終標的化合物 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T B7 五、發明説明（136) f請先閱讀背面之注意事硕再填寫本頁) 中之取代»。環化反應產生取代之嗎啉可藉由加溫具有酸 觸媒之溶液而實行。可形成之非鏡像異構物可用標準層析 法分離。若R1為保護基，則其可用已知方法（Greene, T+W·，WutS> p.G.M.有檄合成中之保護基，第2版》
John Wiley & Sons 公司 * New York, 1991)除去 ° 若此 種化合物之製備致成對非鏡像構物之形成，這些可藉由以 對掌性輔肋麵將最終產物（Ri = H)烷基化或醸基化，用已知 層析法分離而離析*並除去對掌性輔助劑產生所須之非鏡 像異構物。替代地，非鏡像異構物可經由從化合物與對掌 性有機酸所形成之非鏡像異構之鹽之適宜溶劑中分段结晶 而分離。 經濟部中夬榡準局負工消費合作社印製 合成非鏡像異構性純的經取代嗎琳之一方法說明於圖示 5 。非鏡像異構上純的苯基甘胺酸之保護為N-苄基衍生物 接著以1,2-二溴乙烷衍生物之雙烷基化導致嗎啉酮。以活 性氫化試劑如氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰、三（第二丁基 )硼氫化鋰（L-Selectride®)或其他堪原劑之遨原主要 地導致2,3 -反式嗎啉衍生物。酵之烷基化、氮上保護基之 除去（例如，以鈀氫化觸媒或K氯甲酸卜氯乙酯（01 of s〇n MJ. Qrs. Chem., i984，208 1 及 2795)及氮之烷基化（ 其中PC H 2-或ITCH 0 =適合R1之定義，且LG係合宜離去基） 產生2,3-反式化合物。 製造非鏡像異構上純的2,3 -順式嗎啉之一方法於圖示6 中說明。於第一步驟中 > 適當苄醇（尤其是以拉電子基如 -Ν ϋ η ' - p ' -Cl ' ~ [ϊ「_、_ C 0 R .、_ C F a 等取代之平醇）之三氟 -139- 本紙伕尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央椟準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（157) 甲烷磺醗醅之形成於非反應性鹼存在下、於惰性溶劑中進 行。亦可用其他離基如碘化物、甲磺酸賭、甲苯磺酸酯、 對硝笨基磺酸酯之類。適當之鹼包括2,6 -二第三丁基吡啶 、2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶、二異丙基乙胺、碳酸鉀 、碳酸納之類。適宜溶劑包括甲苯、己烷、苯、四氛化碳 、二氯甲烷、氣仿、二氯乙烷之類及其痗合物。再將三富 利酸酯（t r i f丨a t e )之經過溏溶液加至當嗎啉酮與活性氫化 物試劑如氫化二異丁基鋁、氫化鋁鋰，或三（第二丁基） 硼氫化鋰（L-Se丨ectride®)於低溫較好為-781C至-20 Ή下接觭時形成之中間物溶液中。於低溫下數小時後· 逐步處理及純化主要提供2,3 -順式取代之產物*其可如圖 示6中所示繼續至最後化合物。 在苯基環上有取代之非鏡像異構上純的笨基甘胺酸可藉 圖示7中所示方法（D.A. Evans等人* J . Am. Γ h ft ιπ .
Sjlsl. , LOliL, 112, 4011)製備。 製備用於圖示5及圖示6中之氮烷基化試劑I^CHzX之方 法偽基於已知之文獻方法（對於R 1 = 3 - (1 f 2,4 -三唑基）或 5-(1，2,4-三唑-3-嗣）-基及父=(：1，參見¥3“8!38以， I.; Hirata， Y.； Ishii，， Y. Journal of HeHffinal CiLemi slrx, 1 948，LL, 849 ;對於 R 1 = 4-( (2H )-眯唑 -2-酮卜基或5- (4-乙氧羰基-(2H)-眯唑-2-酮）-基及 X=Br* 參見 Ducschinsky, R,» Dolan, L.A. Journal qL t h ft American Chemical S o c i ft t. v , 1 984, 7 Q . 657 ) ° 一種製備C苄基醚其《位置被取代之非鏡像興構上純 -140- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局—工消費合作社印装 A7 Λ. . Β7 ____ ...... ....... . _ 1 ~ 五、發明説明〇 58 ) 2，3 -順式嗎_之方法見圖示8 。因此，經取代2 -嗎啉_ ( 如示5所述製備）與活性氫化試劑（如二異丁基鋁氫化 物、氫化鋁鋰.、或三（第二丁基）硼氫化鋰反應且所得反 應中間物用經取代苄醢鹵化物，酐或其它活性醯基移轉劑 淬火。水相操作得到如匾示δ所示2 -笮醱氧基化合物。用 由如氯亞甲基-[雙（環戊二烯基）鈦]二甲基鋁試 劑產生之*软之内鐵鹽〃 （^Tebbe Reagent# ，Tebbe， F.N., Parshall, G.W·. Reddy, G.S., JjuuiiLaJ_af- t Amfirinan Sr>r>iPt.v. 100· 3611(1978)),二甲基鈦西葸 (titanocene)(Petasis, N.A., Bzowej, E.I.,. J.Q u r π a..L of thfi Amfirif^an Chfimicai Society. 112^, 6392 (1990) )或在Ν,Ν,Ν'，Ν' -四甲基乙二肢存在下藉鋅及四氫化钛與 1，卜二溴烷之遨原作用所製備之試劑（Taka i, Κ等人·， Journal nf flrganic Cheniistrv. 4412(1987)，式中 R14-CH2 = 〖）將本化合物轉變成對應之烯酵醚。在以姥為主 觸媒（如铑/氧化鋁或碳）存在下，藉氫化將所得烯酵醚 遷原成其館和相似物；若須在嗎啉氮上伴隨移除卜节基’ 可在鈀/碳觸媒存在下進行氫化。若此時得到非鏡像異構 物，則可使用色析法或再結晶法分離非鏡像異構之混合物 。依圖示5及6所述相似方式進行嗎啉之精细操作以得到 終產物。 引入或改變本發明嗎啉其C - 3苯環之取代方法旯圆示9 。故，經取代喁啉可由純非鏡像14構物之經笮氧基取代的 芳基甘胺酸（如文獻製備（如L -對-笮氣笨基甘肝肢可砍 -141- 本紙張尺度遘用中囷國家橾準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之；f項再填寫本頁)
,1T 經濟部中夬橾準局貝工消費合作社印装 ^__ 五、發明説明（139) ft a m i y a 等人，Tetrahedron . 3i，323 (1979))之步嫌或如 圖示7所述之方法製備）。依圖示5、6或8所述製備。經 由氫解或非選擇性氫解苄醚之選擇性裂解，接著如圖示9 所示合成順序可提供合宜保護酚糸中間物。酚可轉化成對 應三氣磺酸芳酯（如所示，或在三趿胺鹼存在下*二氯甲 烷中N-苯基-三氟甲烷-亞磺醸胺）且如Ritter， Synthesis. 7 3 5 (1 9 9 3 )(併入本文參考）所述方法，用鈀 或鎳蹐媒將三氟磺酸醋轉化成所欲官能基。如圖示5或6 所述進行操作可得到所欲終產物。 根據如上面解釋之反應所得之式I之目的化合物，可Μ W用方式例如萃取，沈源，分段結晶*再結晶，曆析等單 離及純化。 本發明化合物能形成與各種無機與有機酸與鹼之鹽，且 此等鹽亦在本發明範圍內。此酸加成鹽之實例包括乙酸鹽 、己二酸鹽、笨酸鹽、苯磺酸鹽、氫硫酸Μ、丁酸鹽、檸 樣酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、 半硫酸邇、庚酸翻、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、2-羥乙基磺酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬 來酸鹽、甲磺酸鹽、2 -萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、巴Μ 酸鹽、過硫酸鹽、瞵酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽 、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺醏鹽 及十一酸鹽。齙翻包括胺鹽、鐮金屬鹽如納、鋰及鉀鹽、 鹼土金臑鹽如鈣與鎂鹽、與有機鹼之鹽如二環己胺鹽、 Κ -甲基-D-胺基葡萄糖及與胺基酸如精胺酸、離胺酸等之 -1 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4現格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) 訂 A7 ——;-^- 五、發明説明（140) 鹽。而且，鹼性之含氮基可K此等之劑成季鹼化：低碳烷 基鹵化物如甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴化物及碘化物 *二烷基硫酸醋如二甲基、二乙基、二丁基、二戊基硫酸 酯；長鏈鹵化物如癸基、十二基、肉豆寇基及硬脂基氯化 物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物如苄基溴及其他。無 毒性醫藥上可接受之鹽為佳*雖然其他鹽亦在如單離或純 化產物中為有用的。 可藉習用方式形成鹽，如藉由將產物之自由態餘型式與 一或多涸當量之通當酸與鹽於其中為不溶之溶劑或媒質中 •或於如水之溶劑中反懕，其溶劑於真空下或藉由冷凍乾 燥或藉由將存在之醱之陰離子與另外在適宜離子交換樹脂 上之陰離子交換而除去。 雖然本文所述之反應圖示為合理地具一般性，但精於此 有機合成技藝者將會了解的是*存在於指定之式I化合物 中之一或多個官能基可使分子與特定之合成順序不相容。 於此種情形可使用替代的途徑、改變之步驟次序、或保 護與脫保護之策略。於所有情形中，特別之反應條件包括 試劑、溶劑、溫度與時間應加Μ選擇以致彼等與存在於分 子中之官能度之性質一致。 經濟部中夬橾準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 下面實例提供供例証本發明之目的，而不應解釋為對本 發明之範圍或主旨之限軻。 當例1 1.丄丄^_二_〇^二溴-笼某7,胳》3.5-雔（二氩田甚）安某乙.涵1^腔·. 將2.50克（ίο.2奄莫耳）a -溴-苯基乙醛、二申基乙 -143- 本紙張尺度適用中國國家榡芈（CNS )八衫兄格（210Χ297公釐）
VI VI 經濟部中央榡準局負工消費合作社印掣 Α7 Β7 五、發明説明（Η1 ) 縮醛、8.00克（32.8¾箅耳）3,5-雙（三氣甲基）苄醇及 〇·50克（2.6毫舆耳）-水合對甲苯磺酸於10奄升甲苯中 之溶液於真空（35毫米H g)室溫下攪拌3天。反應混合物 於100毫升継及50毫升飽和NaHC〇a水溶液之間分配，分離 兩層。有機層K 25毫升飽和NaCl水溶鞔洗、於MgS04上乾 燥並真空濃縮。於200克矽膠上之驟層析法►用9 : 1 v/v(體積比）己烷/二氯甲烷為溶析劑提供5. 41克（8150 標題化合物為固體，mp (熔點）79-32¾ ·_ M NMR 4.47及 4 . 6 2 (A B q，2 H , J = 1 2 . 5 )，4 · 7 8 - 4.9 3 (2 Η ) , 5 . 〇 9 及 5 · 2 1 (ΑΒ q, 2Hf J=7.7), 7 . 31-7 . 44 (ία. 7H), 7.70(app s, 1 H ) , 7 . 8 2 (a p p s，1 H ) , 7 . 8 4 (a p p s 2 H ); IR(薄膜）1 363, 1 278，1 174, 1 130, 704, 682。 分析 對C2SH17BrF12〇2之計算值： C.46.76； Η,2.23； Br,11.64； F,33.7〇〇 實測值：C,46.65; Η,2.56; Br·，11.94; F,34. 06。 官例2 ( + (2-羥乙基）-苯基甘胺醛* 3,5-雙（三氣甲基） 爷某乙缩莳 ___ 將1,50克（2_2毫莫耳）（ + /1)-α -渙-苯基乙酸、 3, 5 -雙（三氟甲基）-笮基乙縮醛（貫例1) 、1〇〇奄克（ 0.67毫舆耳）碘化納及3毫升乙酵胺於6毫升異丙n中之 溶液於迴流下加熱20小時。冷卻溶液並真空濃縮至原體@ 之〜25¾ 。濃縮之溶液於50毫升醚及20奄升2H NaOH水溶 液間分配，分離兩層。有機曆以20¾升飽和NaCl水溶液洗 -144- 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS ) Λ4現格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 11Τ 經濟部中央梯準局員工消费合作杜印製 A7 ' B7 \ ·.‘_ _____ _ _ _ 五、發明説明（142 ) *於MsSCU上乾燥並真空瀟縮。於50克矽膠上之驟曆析法 ，用65 :35 v/v醚/己烷為溶析劑*提供1 . 18克（83¾)標 鼴化合物為油：M NMR 2,66(br s, 2H), 2.61及 2.68(ddAB q, 2H, Jab = 12.4, Ja.esi = 6,8, 6.2, «12 . e a = 6.2 , 6 · 2) , 3 . 5 7 及 3 · 6 6 (d d A B q t 2 H , J A B = 1 0 . 8 , J3.b7=6,2, 6.2). J3.ae=6.8, 8.2)> 4.02(d, 1H, •1 = 7.0),4.37及4.64(汽3<1，2只，』=12.5)，4.80及 4.87(AB q, 2H, J=l2.8)f 4.87(d, 1H, J=7.0), 7.31-7.40 (7H), 7.73(app s, 1H), 7.81(app s, 3H); II?(無接他物）3342, 1456, 1373，1278, 1173，1128， 704 f 682 ； FAB-MS 650 (H+l) * ° 分析 對C2aH23Pi2N〇3t計算值： C.51.78； Hf3.57i N,2.18； F,35.11° 實測值：C,51.80; H,3.67; N,2.10; F,35.41。 窗例3 ( + /-)-H- (2-羥乙基）-N-(丙-2-烯基）-苯基甘胺醛， :¾ . 5 -筚f三氩审某）笮基乙縮醒_ 將1.45克（2.2毫箅耳）（ + /〇-N-(2-羥乙基）-苯基甘 胺醛、3,5 -雙-(三氟甲基）苄基乙縮醛（實例2)、1.0克 (7.2毫舆耳）碳酸鉀、3.0毫升（35.0犖莫耳）烯丙基 溴及1 5毫升乙醇之混合构於6 0〗〕攪拌2 0小時。冷卻混合物 、於1 00毫升醚與25毫升水間分配*分離兩餍。有機曆於 MsS[〕4上乾燥。水靥Μ 毫升醚抽；乾燥醚抽提物並與 -145- 本紙伕尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夫標準局真工消費合作社印製 卜〆'__ 五、發明説明（145) 原本之有機層合併。合併之有機層真空濃縮。於50克矽膠 上之驟層析法用4:1 v/v己烷/醚為溶析劑提供1.36克 (δ83ί)標題化合物為油：M NMR 2.40(dt, 1H, J = 13.2. 2.8), 2.93-3.08 (3H) , 3.30(ddtf 1H, J = 12.0, 2.8, 1.6), 3.54(br ra, 2H), 3.65(dt, 1H, J=10.0, 2.8), 4.23((^,1»,』=8,4)>4,52及4.53(/^<?,2«，<1 = ：12.4), 4.85及 4.95(AB q, 2H, J=12.4}， 5.25(d, J=9.6), 5.28(df 1H, J = 16.4), 5.39(d, 1H, J = 8.4), 5.81(nt, 1H), 7.24-7.40 (7H), 7.68(s 1H), 7.83(s, lH)t 7.86 (s, 2H)； IR(無摻他物）3457，1362, 1278，1174，1132，1056， 759, 705, 682； FAB-HS 690(M+1)*〇 分析 對CslH27F12H03之計算值： C.53‘99; Η,3.95; 12.03; F,33,07。 實測值：C,54.11; Η,4.08; Ν,1.78; F,32.75。 啻例4 (+ / Ή - 2 - ( 3 . 5 -罅（三氤某）竿窟.甚）-3 -笼某媽瞅 步豳A : 將850毫克（1.2毫莫耳）（ + /-)-N- (2-羥乙基）-N-( 丙-2-烯基）-苯基甘胺醛、3,5 -雙（三氟甲基）苄基乙縮 醛（實例3)及700毫克（3.7毫莫耳）-水合對甲苯磺酸於 1 5奄升甲苯中之溶液於迴流下加熱1 . 5小時。冷卻反應混 合物並於1〇奄升醚及25毫升飽和HaHC〇3水溶液間分配。分 離兩層；有機曆K 25毫升飽和NaC丨水溶液洗，於MgS(U上 -146- 本紙張尺度適用1ί7國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再4,寫本頁) 訂 經濟部中央梯準局員工消費合作社印衆 卜〆_: 五、發明説明（U4) 乾燥並真空濃縮。於30克矽膠上之驟層析法用5〇:1 ν/νΞ 烷/醚為溶析劑►提供426毫克（78¾) N-烯丙基嗎啉，將 其用於下一步驟而無進一步純化。 步路t R : 將裝有瓶塞及短徑蒸餾裝置之50毫升2頸瓶充填N-稀丙 基嗎啉（實例4，步驟A) (540毫克，1 · 2萆莫耳）及80毫 克（0,09毫莫耳）氯化叁（三苯基瞵）姥（Wilkinson氏 觭媒）於25毫升4:1 v/v乙睛/水中之溶液。反應混合物 加熱至沸騰並令溶劑自反應混合物中蒸餾出。反應混合物 之體積藉經由塞住之入口加溶劑來維持於10與20毫升之間 。1小時及4小時後’反應物Μ另80毫克部分之Wilkinson 氐觸媒處理。6小時後，冷卻反應混合物並於75奄升醚及 50毫升水間分配。分離兩層，有機層於MsSCU上乾燥。水 層以75毫升醚抽；乾燥抽提物並與原來之有機曆合併。合 併之有機層真空濃縮。於35克矽膠上之驟層析法用1:1 v/v醚/己烷為溶析劑提供20 0毫克反式異構物及130毫 克之順式與反式舆構物之涓合物（總共68¾)。渴合物於3 克矽膠上之層析法用4:1 v/v己烷/酸為溶析削提供64毫 克順式-V及57毫克之標題化合钧之順式-與反式異構物之 混合物。 對於反式-V :1Η NMR 2.03(br s， 1H), 2.94(ddd, 1H, j=ll,〇, 2.5, 2.5), 3.08(dt, 1H( J=11.0, Z.2), 3.71(d, 1H, J=7.0), 3.83(dt, 1H, J=11.2, 2.8), 4.05(ddd, 1H, J=11.2, 3.2, 3.2), 4.43(d, 1H, -147- 本紙汝尺度適州中國國家樣率（CNS ) Λ4现格（210 x 297公着） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7
五、發明説明〇45) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 «I = 7 0 )，4 ‘ 5 3 及 4.8 8 (A B q，2 Η，J = 1 3 . 3 )，7 ‘ 2 6 - 7 ‘ 4 5 (7Η) , 7,70 (s, 1Η)； IR(無摻他物）3333，2859. 1 456，1374，1 278，1173， 1131, 1082， 757， 702， 682; FAB-MS 406 (M + l) * ° 分析 對CisHivFeNOa之算值： C.56.30; H,4.23; N，3.46; F，28.12 ° 實測值：C,56,39; H,4.28; Κ，3·36; F，28,32。 對於順式-V: 1 NMR 2.10(br s, 1H}，3.13(ddU 1H， J=12.4> 3,0), 3.26(dt, 1H, J=12.4, 3.6), 3.65(dd, 1H, J=11.6， 3.6)， 4.07(dt, I H f J=11.6, 3.0)， 4,14(d, 1H, J=2.4), 4.52及 4.82(AB q， 2H， J=13.6)， 4.76((^^ 1H, J = 2.4), 7. 30-7. 42 C6H) , 7.70(s, 1H), FAB-HS 406 (M+1)" 0 啻例5 ( + /-)-2-(3,5-雙（三M甲基）笮氧基）-3-笨基~4-甲基羧 締昤某til姐__—_______：----- 將105輋克（0.26毫箅耳）之（ + /-)-2- (3.5-雙（三氟 甲基）-苄氧基）-3 -苯基·•嗎啉（實例4)之反式異構物與 0.09毫升（0.50毫莫耳> NJ-二異丙基乙胺於3毫升乙睛中 之溶液KQ0毫克（〇_50毫莫耳）碘基乙醯胺處理，所得溶 液於室溫播拌1 6小時。真空濃縮溶液，殘留物於2 〇毫升乙 酸乙醋及10毫升0.5N KHS(U水溶液間分配。分離_層；有 機曆以1 0奄升5疏代硫酸納水溶液、1 〇毫升胞和N a H C 0 3水 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >?τ 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 ' ,.A7 B7 五、發明説明（U〇 溶液、10奄升胞和NaC1水溶液洗’於MsS〇4上乾燥並真空 濃縮。於5克矽膠上之驟層析法用2:1 v/v乙酸乙醋/己 烷為溶析劑，提供99毫克（823ί)標題彳b合物1之反式異構物 為油：1 Η N M R 2 . 5 6 (d t , 1 Η，J = 3 . 2 , 1 1 . 6 )，2 · 6 7 及 3.16(AB qf 2H, J=16.4), 2.96(dt, 1H, J=12.0, 1.6), 3.30(d, 1H, J=7.0), 3.86(dt* 1H, J=3.2, 1 2 · 0 ) , 4 . 0 8 (d d t，1 H，J = 1 1 . 6 , 3 . 2，1 . 6 )，4 ‘ 4 8 及 4.84(AB q, 2H, J=13.2)> 4.49(d, 1H, J=7.0), 5.98(br s, 1H). 6.83(br s, 1H), 7.33(app s, 7H), 7.70 (s , 1H)； IR(無摻他物）3445, 2838, 1682, 1278, 1173, 1132， 760, 704， 682; FAB-MS 463(M+1)'。 分析 對C21H2〇FeN03之計算值： C，54,54; H，4,36; N,6.06; F,24.65。 實測值：C.54.54; H,4.52; N，5_61; P，24.45。 對40毫克（0.99毫奠耳）之（ + /-)-2- (3,5-雙（三氟甲 基）-苄氧基）-3-苯基嗎啉（實例4)之順式異構物，使用 0.035奄升（0.2毫莫耳）Ν,Η-二異丙基乙胺及37毫克（ 0,2毫其耳）碘基乙醯胺於反應中進行類似實餘。遂步處 理及驟層析法提供30毫克（65¾)之標題化合物之順式異構 物為油：1 NMR 2.54 及 3.04UB q, 2H，J = 16_8)， 2 . 6 3 (d t, 1 Η , J = 3 . 6 , 1 2 . 0 ) , 3.0 4 (d , 1 Η，J = i 1 . 6 )， 3.65(d. 11), J = 2.8), 3.71(ddt, 1H, J = 11.6, 3.2, 1.2)，4.21(dt, 1H, J = 11.6, 2,4), 4.44及 4.89UB q, -149- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4说格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（147) 2H, J=13.6), 4.71(d, 1H, J=2.8), 5.86(br s, 1H). ?.15(br s, 1H5· 7,27-7.45 (7H) , 7.73(s, 1H); FAB-MS 463(M+1)"° 窗例 ( + /_)_2_ (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基卜3-苯基-4-(甲氣 德珥某）皭班一------ 經濟部中央樣準局貞工消費合作， 杜印裝 t请先閱讀背面之·Α意事項再填寫本寶)
<1T 將150毫克（0·37毫莫耳）之（+ /-)-2- (3,5-雙（三氣 甲基）-笮氧基）-3-笨基嗎啉（實例4)(R1 = H)之反式異構物 及0.18奄升（I·00鼍奠耳）N，K-二異丙基乙胺於2毫升乙 腈中之溶液Κ〇· 095毫升（1.00毫莫耳）溴乙酸甲酷處理 ，所得溶液於室溫播伴2〇小時。真空濃縮溶液’殘留物於 20毫升乙酸乙酶及5毫升〇.5 N KHSOt水溶液間分配。分 離兩層；有機曆Μ 10毫升飽和NaCl水溶液洗*於MsS〇4上 乾燥並真空濃締。於1〇克矽膠上之曆析法用4:1 v/v己烷 /醚為溶析劑，提供164毫克（93¾)標題化合物之反式異 構构為油：1 NMR 2.79(dt， 1H, J=3.2, 11.2), 2.93(dt, 1IK J=11.2, 1.6), 3.52(d, 1H, J=7.2), 3.63(s, 3H), 3.92(dt, 1H, J=2.8, 11.6), 4.04(ddd, 1H, J=11.6， 3.2, 1‘6), 4,45及 4.84(AB q, 2fK J = 13.2), 4.46(d, 1H, J=7.2), 7.31-7.38(1^ 6HK 7‘ 68 (s, 1H); IR(無摻他物）2861, 1744· 1 455，1 375，1 346, 1 278, 1170, 887, 759, 704, 682； FAB-MS 478(M+l)*〇 分析 對（:22丨丨ziFaNOd之&十算值： -150- 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） λ_ 五、發明説明（148)
Cf55.35; H,4.43; N.2,93; P.23.88。 實測值：C,55.74; H，4.50; Nt2.79; F，24.01。 n m 7 N-甲氬某-N-田甚- (N -第三丁氬餹某）-笼某-甘路酿胺 將20.0克（79.7毫莫耳）U-第三丁氧羰基）苯基甘胺酸 於150奄升乙酸乙醏中之溶液於-10^ 下以8.8奄升（ 79.7毫莫耳）4-甲基嗎啉處理。將氯甲酸異丁酯（10.3毫 升，79. 7毫莫耳）於10分内滴加維捋溫度於-l〇t!;所得 懸浮液冷卻攫拌15分°混合物以11.6克（119.0奄莫耳） Ν，0 -二甲基羥胺.HC丨處理。加第二部分之4 -甲基嗎啉（ 13.0牽升，119.0毫莫耳）並將反應物於-10t!下攪拌 15分並於2513下2小時。反應混合物於100毫升乙酸乙醋 及100毫升10¾檸樣酸水溶液之間分配，分雔兩層。有機 層以100毫升飽和NaHC03*溶液、100毫升飽和NH4C1水 溶液洗，於上乾燥並真空濃縮。自己烷中於-2010 下結晶72小時►提供8. 0克（34¾)搮題化合物為固體： NMR 1.40(S> 9H), 3.20(s, 3H), 3.40(sf 3H), 5 . 80 U, 2H) , 7 · 40 U, 5H)。 窨例8 經濟部中央搮準局員工消費合作社印聚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f -锸甚--镇H 丁氩脲基-3 -茉某）丙某魈酴二7,酷 將7. 45毫升（51.0毫莫耳）甲基膦酸二乙酯於四氬呋喃 中之溶液，於-78¾ Μ 31· 8毫升（51.0毫莫耳）1.6Μ正丁 基Μ於己烷中溶硖處理*所得混合物於冷卻下播拌30分。 加4.0克（14,0毫莫耳）Ν-甲氧菡-N-甲基-(Ν-第三丁氧 -151- 本紙張足度適用中國S家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7
五、發明説明（149) 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 羰基）苯基-甘胺醯胺（實例7)於20毫升四氫咲喃中之溶 液，反應物於- 78υ下播拌15分並於25υ下15分。M150 奄升飽和NJUC1水溶液中止反應，Κ 300毫升乙酸乙酯稀 釋*分離兩層。有櫬層於MgS〇4上乾煉並真空濃縮。於矽 膠上之驟層析法用7:3 v/v再用4:1 v/v乙酸乙醏/己烷 為溶析劑*提供4.8克（92¾)標題化合物為油：1 NMR 1 .20-1 .42 (1 5H) , 2.84(dd, 1H), 3.20(dd, lH)f 4.00-4.20 Cm, 4H), 5.50(d, 1H), 5.94(br st 1H), 7.32U, 5H) 〇 奮例9 N -第三丁氧羰基-1-笨基-2-氧基- 4- (3,5 -雙（三氟甲基 )罙某丁 - 3 -烯胺_ 將4.80克（12.5毫萁耳）（2-氧基-3-第三丁氣腺基-3-苯基）丙基膦酸二乙酯（實例8)於20奄升THF中之溶疲， 滴加至1 . 05克（26. 3毫萁耳，於礦油中之60¾分散液）氫 化納於30毫升四氫呋哺中之0TJ懸浮液中。15分後*將 2.06毫升（12.5毫莫耳）3,5-雙（三氟甲基）笨醛慢慢加 入*所得混合物於冷卻下攪拌15分。M SO毫升飽和HtUCl 水溶液中止反應* Μ 50毫升乙酸乙醋稀釋*分雜兩層。有 櫬層於MsS04上乾燥並真空濃縮。於矽膠上之驟層析法用 19: 1 v/v再用9: 1 v/v乙酸乙醋/石油醚為溶析劑，提供 3. 30克（56¾)標題化合物為固體：1 NMI? 1 . 40 (s, 9H), 5‘38(d, 1H), 5.90(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.70(s, 1H), 7.84(s, 3H)c -152- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 訂
五、發明説明（150)
實 M_liL (諸先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 _苯S - 2 —經基-4 - (3，5 -雙（三氟甲基）苯基）-丁 - 3 -烯 胺· Hn --- . _______________ 將1 〇 〇克（2 · 1奄莫耳）H -第三丁氧羰基-1 -笨基-2-®®-4~ί3,5-雙（三氟甲基）苯基）_ 丁 _3_烯胺（實例 8)於"30毫升·甲酵中之溶液於下以24ι毫克（6,3毫萁 耳）硼氫化納處理。30分後，反應以50毫升水中止並臭空 濃縮除去甲酵。混合钧於100毫升乙酸乙賄與50毫升水間 分S3’分離兩層。有機層於MsS〇4上乾燥並真空濃縮。自 醚/己院中之結晶提供680毫克（68¾)標題化合物為5:1 之非鏡像異構物混合物（各保護為第三丁基胺甲，酸酯）： 1 NMR(e指示較少量非鏡像異構物之共振）140(% 9H), 4.60{dd, 1H), 4.90(br s, 1H), 5.20(br d, 1H), 6.30(dd, 1H), 6.40(dd, 1H*), 6.70(dd, 1H), 6.80(dd, 1H*K 7.40U, 5H)t 7.30U，3H)。 令B0C-保護之標題化合物於甲酵（KHC1飽和）中之溶 液放置72小時。真空濃縮溶液。所得固體自醚/己烷中之 重結晶提供500毫克（80X)標題化合物pHCI為固體： ^ NMR 4.20(br s, 1H), 4.40(d, 1H), 6.20(dd, 1H), 6.60(dd，1H), 7.30U, 5H), 7,80(m, 3H)。 將檄題化合物•丨丨c 1溶於乙酸乙醋及1 N N a OH水溶液。 兩層；有機曆於MsS〇4上乾燥並真空濃縮提供標題化 由態鹼。 實—例η '53- 五、發明説明（151 ) Α7 Β7 Μ濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 2- (2-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙烯基）-3 -苯基-5-氧 基-暱嚇__________ 將1.95克（5.2毫莫耳）1-苯基-2-羥基-4-(3,5-雙（ 三氟甲基）苯基）-丁 -3-烯肢（實例10)於20奄升甲苯中 之溶液加至250毫克（6.2毫箅耳，於礦油中之60¾分散 液）氫化納於30奄升甲苯中之懸浮液 > 所得混合物於室溫 播拌15分。慢慢加入0.60毫升（1.15莫耳）氯乙酸乙醅於 5毫升甲苯中之溶液，所得混合物於迴流下加熱3小時。 冷卻反應物，以50毫升飽和N1UC1水溶液中止反應，以 50毫升乙酸乙酯稀釋，分離兩層。有機層於MsS〇4上乾燥 並真空濃縮。驟曆析法用乙酸乙醋/己烷（4 : 1 v/v *再 3:1 v/v ，再1:1 v/v)再K乙酸乙酯為溶析劑，提供300 毫克反式-標題化合钧及800毫克順式-標題化合物（總 共55¾) *皆為固體。對於順式異構物：1}|^!?1.20-1 . 40 (in，1 Η )，1 . 50 - 1 . 62 (ra , 1 Η)，2,60 -2 . 98 U，2Η)， 3.86(dt, 1Η), 4.24(d, 1Η), 4.34(dd， 1Η)， 4.45(d， 1H), 6.40(br S> 1H), 7.24(ni, 2H), 7.40(m, 3H), 7 . 50 (s , 2H) , 7 . 70 (s · 1H )。 窨例12 3- 苯基-2-(2-(3 . 5-雙（三蔺g基）_苯某1 7.甚）睚瞅 將95¾克（0.23牽莫耳）2-(2-(3, 5-雙（三氟甲基）苯 基）乙烯基）-3 -苯趣-5 -氧基嗎啉（實例].1)於丨〇毫升之 1 : 1 v / v乙醇/乙酸乙酯中之溶硖K1 〇奄升氫氧化鈀處理 ，所得混合物於氫大氣下攪拌2小時。過濾觭媒，真空灞 154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ί請先閱讀背面之注意事項再填，寫本頁) *1Τ A7 五、發明説明（152) 縮濾液。直接使用粗產物而無進一步純化。 65奄克粗嗎啉溶於10奄升四氫呋哺中之溶液以〇 84毫升 之一硼烷。四氫呋喃複合物於四氫呋喃中之1 Μ溶疲處理， 所得溶液於迴流下加熱1 6小時。反應藉加1 〇毫升甲酵及 7 0毫克碳酸鉀中止，並於迴流下加熱所得混合物3小時。 真空除去所有揮發性物•殘留物於20毫升乙酸乙酷及10毫 升飽和氯化銨溶液間分配。分離有機層，於碳酸納上乾燥 並真空濃縮。殘留物溶於館和HC1 (於甲酵中）並真空濃縮 。殘留物與醚研磨；過濾所得固體並乾煉提供32毫克（
46¾)標題化合物· HC1, hip 114-116¾ : 1 NMR 1.42U( 1H), 1 . 66 - 1 . 84 (m, 1H), 2 . 7 0 - 2 . 9 4 (ία , 2Η), 3.00(m, 1Η), 3. 30- 3. 46 (ία, 1H)( 3 . 8 0 - 3 . 9 4 (ία , 2H), 4.10(e, 1H), 4.20(d, 1H), 7.40(m, ZW) , 7.64 (m, 5H); CI-MS 402 (M + l) *。 甯例1 3 N-笮某-(S)-呆甚甘腌辟 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.51克（10.0毫萁耳）（S)-苯基甘胺酸於5毫升2N NaOH水溶液中之溶疲K1.0毫升（10.0¾莫耳）苯醛處理 並於室溫攪拌20分。溶液以5毫升甲醇稀釋、冷卻至〇t〕 並小心K 2 0 0毫克（5 . 3毫莫耳）硼氫化納處理。移去冷 卻浴，反應琨合物於室溫槻拌1 · 5小時。反應物K 20毫升 水稀釋並以2 X 2 5毫升二氣甲烷抽。水餍以濃鹽酸酸化至 出6 ‘過濾沈澱之固體* Μ 50毫升水、50毫升1 :1 v/v甲 醇/乙醚及50奄升醚洗並乾燦•提供1.83克（76¾)產物* -1 5 5 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X 29?公釐） Α7 Β7 五、發明説明（155 ) mp 230 -232 ¾ 〇 分析 對ClsHlsN〇22計算值： C.74.66； H,6.27； N.5.81 〇 實測值：C.74.17; H,6.19; 1^5,86。 官俐1 4
二C.S )-苯棊二笮基-2 -睚瞅E 4.00克（16.6毫萁耳）N-苄基- (S)-苯基甘胺酸（自實 例13) 、5.. 00克（36· 0毫莫耳）碳酸鉀、1〇 · 〇毫升丨，2_二 漠乙烷及25牽升N，N-二甲基甲醗胺之渇合物於ioo^c播拌 20小時。冷卻潖合物並於2〇〇毫升乙醚與1〇〇毫升水間分 配。分離兩曆•有機層以3X 50毫升水洗、於MgS〇4上乾 燥並真空濃縮。殘留物藉驟曆析法純化，於125克矽膠上 以9:1丫/¥’再以4:17/7己烷/乙醚溶析，提供2.41克 (54¾)產物為固體》nip 98_100*C 。 質譜（FAB) : ia/Z 268 (M + H , 100¾) 〇 NMR(CDC]3, 200 MHz, ppra)： d 2.54-2.68(ηι, 1Η), 2.96(dt, J=12.8t 2.8, 1H), 3.14{d, J=13.3, 1H), 3 7 5 (d，J = 1 3 . 3，1 H ) , 4 . 2 3 (s , 1 H ) , 4.2 9 - 4 ‘ 3 7 ( m , 1H)， 4.53(dt, J=3.2» 11.0)， 7.20_7,56(m, 10H)。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印袈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分析 對CuHivNOs之計算值： C.76.38； H.6.41 ； fi.5.24 〇 實測值：C,76.06; H,6.40; N,5.78。 實J丄 2“（S卜（3.5-雙L三氟甲某）氧某）Ί- (S)-贫甚眶ιιμ -156- 本紙張反度通用中國國家梂準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 〆乂 _^_五、發明説明（154) 步赚A ·· 藏甲基）苄酵>_._三_氟甲碯酸酷 1.00克（4.1毫莫耳）3,5-雙（三氟甲基）苄醇及 1.05克（5.12毫莫耳）2,6 -二第三丁基-4-甲基啦陡於 45毫升無水四氯化碳中之溶液’於氮大氣下M0.74毫升（ 4.38¾舆耳）三氟甲磺酸酐於室溫下處理。加酸酐後很快 地形成白色沈澱。90分後，在氮下KSchlenk濾器遇濾漿 *真空澹縮漶液。將為兩相油之殘留物於氮下溶於10毫升 無水甲笨。所得澄清溶液立刻用於下面步驟β 。 培驄R : 4-苄基-2-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3 -笼蓽嗎啉 ___ 0.500克（1.87毫奠耳）Ν-苄基-3-(S)-苯基嗎啉-2-酮（自實例14)於10毫升無水THF中之溶液於氮下冷卻至 -75t：，並以2.06毫升（2.06奄舆耳）之三（第二丁基） 硼氫化鋰（L-Select「ideOT)於THF中之1M溶疲滴加處理 。溶液於-75 t：攪拌30分，藉套管加3,5-雙（三氟甲基） 苄醇、三氣甲磺酸酯於甲苯中之溶液，Κ致内溫維持-60 t： Μ下。所得溶瘐於-7 5 Ό播拌1小時，再於-38 υ與 -50Ί2間2小時。再將溶液倒入25毫升乙酸乙醋與20毫升 飽和N a H C 0 3水溶液之混合液中，分離_層’水相Κ 2 X 3 0 牽升乙酸乙酯抽 > 合併之有機曆於Na2S〇4上乾燦，過濾混 合物、真空濃縮濾疲。殘留物藉驟曆析法於1 30克二氧化 矽上純化，以2升之1 0 0 : 5己烷：乙酸乙酯溶析*提供 〇 . 6 8克（7 3 % )油，其藉由1 Η N MR為20 : 1之順式··反式嗎啉 混合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X25*7公釐）
五、發明説明（155) lH NMR(CDCU，400 MHz, ppm):5 主要（順式）異構物： 2.37(td, J=12, 3.6, 1H), 2.86(app t, J=13, 2H)t 3.57(d, J=2.6, 1H). 3.63(dq, J=11.3, 1.6, lH)f 3.89(d, J=13.3( 1H), 4.l2(td, J=11.6, 2.4, 1H), 4.40(d, J=13.6, 1H), 4.69(d, J=2.9, 1H), 4.77(d, J=13.6), 7.2-7.4(ra, 8H), 7.43(s, 2H), 7.55(br d, 2H) , 7.69 (s，1 H)。 ^ m Γ. ： 2-(S)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) -苯 某媽瓶_______ 0.68克（1.37毫莫耳）4-苄基-2-(S)-(3,5-雙（三氟甲 基）笮氧基）-3-(S) -苯基嗎啉及28〇毫克10$ pd/“》36毫 升97:3乙醇：水中之混合物，於1大氫氣颸下攪拌15小 時。經由寅式鹽過漶混合物，溏餅以乙酵充分地洗，真空 濃縮溏液。殘留物藉驟層析法於68克二氧化矽上純化，以 1升33:67己皖：乙醚，再K1升25:75己烷：乙醚溶析 ，得0.443克（80¾)油，其藉由1H NMR為純的順式嗎啉。 "H NMR(CDC13> 400 MHz, ppm) ： δ 1 . 8(br s, 1H), 3.10 (dd, J=12.5> 2,9, 1H), 3.24(td, J=12.2f 3.6, 1H), 3.62(dd, J=11.3, 2.5, 1H), 4.04(td, J=11.7, 3, 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H), 4.11(d, J = 2.4, 1H), 4.49(d, ,1 = 13.5, lH)f 4.74(d, J=2.5, 1H), 4.80(d, J=13.3, 1H), 7.25-7.40(m, 5H), 7.40(s, 2H), 7.68(s, 1H)° 分析 對7FaNCU之計算值： C，5630; Η ,4.23; N，3.46 ; F.28·12。 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 五、發明説明（15@ 實測值：C,56.20; H,4.29; N,3.34; F,27.94。
窨例1 S Z1.K )-(3.5-^ (三氤田某1笮葡：某某晡瞅 自（R)-苯基甘胺酸使用實例13、14與15之方法製傷標題 化合物。 啻剜1 7 4-(3-(1，2,4-三唑並）甲基）-2-(5)-(3,5-雙（三氟甲基） 爷氬某）-3 - f S )-茉甚皤脱 -___ 步驟A ： N -甲疏某--氣7,眯脘 5克（66. 2毫奠耳）氯乙腈於30毫升無水甲醇中之溶液 於氮下冷卻至0¾ *並以0.1克（1,8奄奠耳）甲醇納處 理。令混合物溫至室溫並搜拌30分》加0. 106毫升（1. 8 毫莫耳）乙酸。所得混合物再加3.9克（64.9毫莫耳）甲 _肼，將此物質播拌30分。真空濃縮反應混合物成固賭* 並如此用於下面步驟B。 步嫌 B : 4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基）-2-(5)-(3,5_雙（三 氣申某）爷氬某卜笼某嗎啦_ 0.295克（0.73毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-3-(S) -苯基嗎啉（自實例15)於丨0毫升無水DMF中 之溶液以0.302克（2.18¾莫耳）無水碳酸鉀處理*再以 0.168克（1.24毫莫耳）甲醯基-2-氣乙胖腙（自實例 1 7，步驟A )處理，懸浮液於6 0 t：攪拌4小時。混合物再加 熱至1 20它歷4 . 5小時。冷卻後，反應物以S0毫升乙酸2« 酯稀釋*宵機層K 3 X 20奄升水洗。於MsS〇4上乾燦有機 -159- 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁)
*tT 五、發明説明（15力 閫，過濾並真空濃縮。殘留物藉驟層析法於67克二氧化矽 上純化，以1.5升100:2二氯甲烷·‘甲酵溶析，得0.22克 黃色固體，將其自己烷/二氯甲烷中重結晶，得0.213克 (60¾)白色结晶性固體，mp 134-135TD。 質譜（PAB):ra/2 437 (M + H, 1〇〇*), 259 (35%), 2 43 (6535)， 227 (40¾)，174 (25¾)。 ^ NMRCCDCU, 400 MHz, p p m ) ： δ 2.6 7 (t d , J = 11.9, 3.4, 1H), 2.90(br d, J = 11.7, 1H), 3.43(d, J = 15.2, 1 H )，3 . 6 6 (a p p d d，J = 1 3 , 1 . 9，2 H )，3 _ 8 8 (dU J = 1 5 . h 1 H ) , 4 . 1 7 (t d , J = 11 . 7，2 . 3 , 1 H ) , 4 · 4 2 (d，J = 1 3 . 5， 1 H ) , 4 . 6 9 (cL J = 2.6，1 H )，4 . 7 7 (d，J = 1 3 . 5 , 1 H )， 7.30 -7.50 U, 7H)，7.70(s, 1H)，7.94(s’ 1H)。 甯例18 4-(3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4-三唑並）甲基）-2-(S) -( 3 . S - (三餛甲某、笮M某某嗎糊____ 步驄A : N-珥撖某氮乙脒1 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將5.0克（66.2牽箅耳）氮乙腈於35毫升無水甲醇中之 溶液冷卻至（Π〕並以0.105克（1.9毫蓂耳）甲醇納處理 。移去冰浴，令混合物於室溫攪拌30分。於反應物中再加 0.U0毫升（1.9奄箅耳）乙酸*然後加5·8克（δ4·9毫 莫耳）肼羧酸甲酯。於室溫搜拌30分後，真空濃縮懸浮液 ，並置於高真空管線上過夜’得黃色粉末* 將其用於下面步驟C 。
Ml NMR(CI)3〇l), 400 MHz, p p m) ： δ 3 . 7 1 (s , 3HJ, 4.06 -160- 本紙張尺度適用令國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐）
經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（158) (s, 2H) « iLJLfi.： 4-(2-(N-甲羧基-乙胖腙基）-2-(S) - (3 , 5-雙（ 三氟甲某）窄氬某）-3-(s)-ag甚晡瞅 將2.30克（5.7毫莫耳）2-(3卜（3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基卜3-(S)-苯基嗎啉（自實例15) 、1.13克（6.8毫 莫耳）N-甲羧基-2-氯乙胖腙（自步驟A)、及1.50毫升（ 8.6毫箅耳）Ν,Ν-二異丙基乙肢於25毫升乙腈中之溶液， 於室溫下攪拌20小時。過溏已沈澱之產物*以5毫升冰冷 乙賸洗並乾燥，得1.83克白色固體。真空濃縮濾液•殘留 物於50毫升二氣甲烷及20毫升水間分配。分離兩層，有機 JS於MsS(U上乾燥。水層Μ 50毫升二氯甲烷抽；乾燦抽提 物、與原來之有機層合併，真空濃縮合併之有機層。殘留 物藉驟層析法純化於30克矽膠上Μ 50 : 1 :0 . 1 ν/ν/ν二氯甲 烷/甲醇/氫氧化銨溶析*提供另外之1.0 9克產物（共 96¾) 〇 質譜（FAB):m/Z 535 (M + H, 10030，462 (16¾). 291 (3030, 226 (35¾) , 173 (25¾)。 NMRCCDCU, 400 MHz, ρρπι)：δ 2.53(dt, J = 3.5, 12.2, 1H), 2.59(d, J=14.6, 1H), 2.94(d, J=11.8, 1H), 3.37(d, J=14.6, 1H), 3.58(d, J=2.8, 1H)( 3.62-3.72(ra, 1H), 3.75(s, 3H), 4.16(dt, J=2.2, 11 . 8 , 1 H ) , 4 . 4 4 (d , J = 1 3 . 2 , 1 H ) , 4 . 7 0 (d . J = 2 . 8 , 1H), 4.79(tit J = 13.2), 5.55(br s, 2H), 7.30-7.46 (m, ?H), 7.72(s, 1H). -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4规格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（159) 步_MJL: 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧 基-1H,4H-If2,4-三唑並）甲基）-3-(S)_笨基喁 m___— 將2.89克（5.4毫莫耳）4-(2-(^|-甲狻基21胖腺基）-2-(S)-(3,5 -雙-(三氟甲基）笮氧基）-3-(S) -苯基嗎啉（自 步驟B)於36毫升二甲苯中之溶液於迴流下加熱1.5小時。 冷卻溶液並真空濃縮。殘留物混於50毫升3:1 v/v己烷/ 乙酸乙酯其引起產物之結晶。過趙產物並乾燥提供1.85克 固體。固體自30毫升4:1 v/v己烷/乙酸乙酯中之重结晶 提供1.19克純產物為白色固體* mp = 156-157t：。合併所有 結晶疲並真空濃縮。殘留物藉臃層析法於30克矽膠上純化 * K50:l.‘0.1 v/v/v二氯甲烷/甲醇/氫氧化铵溶析，提 供另外之0.69克固體。自20毫升4:1 v/v己烷/乙酸乙酯 之3次重结晶提供另外之0. 39克鈍產物為白色固體（共 58¾)。 質譜（FAB): m/Z 503 (M + H)，259 (55¾). 226(40*；〉， 1 6 0 (30 ¾)。 ^ NMR(CDCU, 40 0 ΜΗζ, ρριβ) ： δ 2. 57 (app t, J = 9.6, lH)f 2. 87 -2. 97 (in, 2H), 3 . 5 8 - 3 . 71 (m , 3H), 4.18(aPP t, J=10.4, 1H), 4.48(d, J=13.6), 4.6B(d, J=2.8, 1H), 4.85((i, ,1 = 13.6, 1H), 7 . 30-7.45 (nt f 7H), 7.64 (s, 1H), 10.40(br s, IH), 10.73(br s, 1H) 〇 管例1 9 N- (2- U)-羥丙基卜苯基甘胺醛，3, 5-雙（三氟甲基）苄基 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1· p - I - -I I - - a^i I -I- I----11 X* 沐 、τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（160)
1.00克（1.5毫莧耳）（+ /- )- 3-溴-苯基乙醛、3,5-雙 (三氟甲基）-苄基乙縮醛（自實例12)、1.25奄升（R)-l-胺基-2-丙醇、225毫克（1.5奄箅耳）碘化納及3,75奄 升異丙酵之混合物於迴流下加熱20小時。冷卻溶液並真空 濃縮至原體稹之〜2531 。濃溶疲於50毫升醚及20毫升2N
NaOH水溶液間分配•分離兩層。有機層以20毫升飽和 NaCl水溶液洗、於上乾燥並真空濃縮。於50克矽膠 上之驟層析法用65:35 v/v醚/己烷為溶析劑，提供948 毫克（9 5%)產物為1:1之不可分離之非鏡像異構物混合物 Ο 質譜（FAB):ia/Z 664 (M + H, 25X)，420 (20¾). 226 (100%)。 審例20 ^-(2-($卜羥丙基）-苯基甘胺醛>3,5-雙（三氟甲基）苄基
ZlMM________ (S)-卜胺基-2 -丙醇於相同於前例之實驗中代替（R ) - ：1 -胺基-2-丙醇*提供940毫克（95¾)產物為1 U之非鏡像 異構物混合物。 窗例？.1 N-(2-(R)-羥丙基）-N-(丙-2-烯基）-(R)-苯基甘胺醛， 3,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛及1(2-(1〇-經丙基） -N-(丙-2-烯基）-(5)-苯基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基） 基乙縮醛_________ 9.33葡克（1.40毫舆耳）N-(2-(R) -羥丙基）-苯基甘胺 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋ. I..... —.....- - - --- I-- I 农-I - - I-- - - J. ID (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（161 ) 醛，3,5-雙（三氟甲基）-窄基乙縮醛（自赏例19)、1毫 升烯丙基溴、600毫克（4.3毫莫耳）碳酸鉀及5毫升乙 醇之混合物於60 t：攫拌20小時。冷卻混合钧’於毫升 乙醚及25毫升水間分配，分離之兩層。於50克矽膠上之驟 層析法用20:1 v/v醚/己烷為溶析劑，提供380毫克 (R，R) -胺基醇（Rr = 0.72 *以3:2 v/v _ /己院為溶析劑 )，220 毫克（R, S)-胺基醇（Rf = 0.62 ，以 3 : 2 v/v 链 / 己垸為溶析劑）及285奄克非鏡像異構之胺基醇之混合物 對於(R . R)-時某醅： 質譜（FAB): ra/Z 704(M+H)。 IR(無摻他物）3476，2932，1624, 1454, 1 36K 1278， 1 1 75, 1 1 32，760, 704，682。 "H NMR(CDC13> 400 MHZt ρρπ) 1.12(d, 3H, J=6.4), 2‘19及2.62({]/^<1，211，」*0 = 13.〇,』2.19 = 2.3，』2-02 = 10.4)( 2.97(dd, 1H, J = 14.0, 8.8), 3.25 - 3.30 (m, 1H), 3.76(s, 1H), 3.77-3.85(1, 1H), 4.21(d, 1H, 』=8.8),4.49及4.55(/^1，211，』=12.4),4.86及4.92 (AB q, 2H, J=12.4), 5.27-5.33(m, 2H), 5.39(d, 1H, .~ · 於 訂 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 析 分 值 算 計 之 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（162) 赏測值：C，54.72，H, 3.94; N, 1.95; F,32.17。 對於iS . S)-胺基酿： 質譜（FAB) : ra/Z 704 (M+1). IR(無摻他物）3451，2931, 1 624，1454, 1 362, 1 277, 704 t 6 8 3 ° aH NMR(CDC13, 400 MHz, p p in) 1.09(d, 3H, J = 6.0), 2.48及2,71(」為8<^，2只，*1八8 = 13‘2，（12.48 = 9.6，』2.32 = 3.6), 3.05(dd, 1H, J = 1 4.4, 6.8), 3.34 - 3.39 ( m, 1H), 3.35(s, 1H), 3.76-3.81(10, 1H), 4.21(d, 1H, J = δ · 4 ) , 4 . 5 0 及 4 · 5 4 (A B d , 2 H , J = 1 2 ‘ 8 ) , 4 8 6 及 4 · 9 6 (AB q, 2Hf J = 12.4), 5. 10-5.17 (η, 2H), 5.39(d, 1H, J-8.4 ), 5.68 -5.78 ((11 , 1 H), 7 . 2 3 - 7 . 32 (m , 4H), 7.34-7.39(m, 3H), 7.69(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.86(s, 2H) 〇 分析 對C33H20F12N〇32計算值： C，54.63; H，4.15; N,1.99; F.32.41。 實測值：C,54.80; H, 4.16; N,1.90; F,32,36。 官例22 N-(2-(S)-羥丙基）-N-(丙-2-烯基）-(S)-苯基甘胺醛， 3 , 5 -雙（三氣甲基）笮基乙縮醛及fi - U - (S )-羥丙基卜N-(丙-2-烯基）-α)-苯基-甘胺醛> 3,5-雙（三氟甲基） 爷某乙縮m__ 880奄克（1.33¾箅耳）N-(2-(S)_羥丙基）-苯基甘胺 醛、3 , 5 -雙（三氟甲基）苄基乙縮醛（實例20 )於前例之 165 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4说格（2丨0父297公釐） I----------衣 —1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 A7 B7 經濟部t央標準局員工消費合作社印焚 五、發明説明（163) 方法中代替卩-(2-(!?)-羥丙基）-苯基甘胺醛，3,5-雙（三 氟甲基）苄基乙縮醛，提供281毫克（S,S)-肢基醇（ Rf = 0.72 ，K3:2v/v醚/己烷為溶析劑），367毫克 (S,R)-胺基醇（Rf = 0.62 ，以3:2 ν/ν醚/己烷為溶析劑 )及197毫克非鏡像異構之胺基醇之混合物。 雷例23 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基- 6-((0-甲基嗎啉及2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)_笨 某-6- fR)- 审某睚嫩____ 2-(η - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-笨基 -4-(2-丙烯基）-6-(R)-甲基嗎啉及 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）_苄氧基）_3-(R)-苯基-4-(2-丙烯 某甚皭瞅 ___ 355毫克（0.50奄莫耳）N-(2-(R)-羥丙基）-N- (2-丙 烯基-(R)-苯棊甘胺醛，3f5-雙（三氣甲基）苄基乙縮醛 (自實例21)及2S5毫克（1 . 5毫箅耳）-水合對甲苯磺酸 於5毫升甲苯中之溶液於迴流下加熱40分。冷卻溶液並於 40毫升醚及15毫升飽和NaHCO 3水溶液間分配。分離兩層* 有機曆以10毫升飽和NaCl水溶液洗、於上乾燦並真 空濃縮。於1 0克矽膠上之驟層析法甩丨9 : 1 v / v己烷/醚為 溶析劑提供1 2 2毫克（2 R , 3 R , 6 R )產物（R r = 0 . 5 3 ，以 4:1 v/v己烷/醚為溶析劑）及62毫克（2S，3R, 6R)產 物（]?f = 0.23 ，K4:1 v/v己烷/醚為溶析劑）。 對於(2R , 3R.』1丄產物―： -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 210X297公釐） ---------笨-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 \9么1 五、發明説明（164) 質譜（FAB) : m/Z 460 (M + H，65¾) 1H NMR(CDCla> 400 MHz, ppm) 1.35(dt 3H, J=6.4), 2.53及2.63(廿点8<3,2^，1/18::12.0.«12.53 = 3，2，《12-6$3 = 6.8 ), 2.83-2.96 (ra, 2H), 3.60(d, 1H, J = 4.0), 4.27-4.32(1〇,1^)，4.57及4‘84(冉89，211>』=13.2)，4.87 (d，1H, J = 4,〇), 5.08-5.13(ια，2H)，5‘76-5.86(m， 1H)，7.31-7.37U, 3H), 7.50-7.52 (瓜 > 2H), 7.58(s, 2H) , 7.71 (s, 1H) ° 對於(2S. 3R. Rg)gi 物.： 質譜（FAB) : ra/Z 460 (M + H , 65¾) "H NMR(CDCU, 400 MHz, ppnt) 1.37(d, 3H, J = 6.8), 2.48 -2.50 U, 2H), 2.74及 3.01(dtAB q, 2H, J = 6.4， 1.2, 12.4) 3.84(d, 1H. J = 3.6)f 3.92-3.99 (m, 1H), 4.70及4.93(/^<!，2[1，〇：13.6),4.97((1，112 = 3.6), 5. 08-5. 14(id, 2H), 5.74-5.84 (m, 1H), 7 . 28 - 7 . 3 6 (m, 3H), 7.43 -7.46 U, 2H), 7.64(s, 2H), 7.75(s, 1H)。 步驄B : 2-(R) - (3t5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-笨基 -r- (m -田某睡脚_ 115毫克（0.25毫萁耳）2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-3-(1〇-苯基-4-(2-丙烯基）-6-(1?卜甲基嗎啉（自實 例23 >步驟A)及230毫克（0.25毫莫耳）氯化叁（三苯基 膦）铑於15毫升4:1 v/v乙睛/水中之溶液於迴流下加熱 3 0分。冷卻反應物並於5 0毫升乙酸乙醋及1 5毫升水間分配 。分離兩層，有機曆於MgS〇4上乾煉。水層以2X25奄升 -167- 本紙張尺度適用中國囷家標皁（CNS ) A4現格（210X297公釐） ----------^— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（165) 乙酸乙酷抽·，乾煉抽提物與原有機層合併。合併之有機層 真空澹縮。殘留物經由矽膠濾墊（〜20克）過濾*用2:1 v/v醱/己烷為溶析劑。濃縮濉液；於5克矽膠上之驟層 析法用17:3 v/v己烷/醚為溶析劑，提供67毫克（64¾) 2 - (R ) - (3 , 5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3 - (-苯基-6 - (R ) ，甲基嗎啉為油。 質譜（PAB) : ra/Z 420 (M + H , 90¾) XH NHR(CDCU, 400 MHz, ppib) 1.21(d, 3H, J = 6.4), 2.02(t>r s, 1H)，2.67及 2‘77(dAB q, 2H, Jab = 13.2, J2.e7=8.8, J2.77=3.2)> 3.89(d, 1H, J=2.4)> 4.07-4 . 1 5 U , 1 H )，4 . 6 8 及 4 . 9 0 (A B d , 2 H , J = 1 2 · 8 ) , 5 . 0 3 (d, 1H, J=2.4), 7.28-7.38(ra, 3H), 7.51-7.53(i, 2H) , 7‘ 77(s, 2H) , 7.79(s, 1H)。 C ： 2-(S) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-00-笨基 -- f R〗-珥某嗎¢1___ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 進行類似方法用55毫克（0.1_2毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙 (三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基- 4-U-丙烯基）-S-(R)-甲基嗎啉（自實例23*步驟A)及111毫克（0.12毫莫耳） 氯化叁（三苯基膦）姥於1 2毫升4 : 1 v / v乙腈/水中。於 4克矽膠上之驟阍析法用50:1 v/v二氯甲烷/乙腈為溶析 劑，提供14毫克（2830 2-(S )-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基 )-3-(R) -笨基，6-(R)-甲基嗎啉為油。 質譜（PAB):m/Z420(M + H,90!K)
Ml NMR(CDC 1 3, 400 MHz, ρριπ) 1.39(d, 3H. J = 6.8), 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央棹隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（166) 1.92(1^5,]^)，2.84及2.95((^8(^2}1，<]^ = 12.8, Ja.a4 = 6.4, Ja.〇B = 3.8 ), 3. 93 -4. 00 (in, 1H), 4.07(d, 1 H，J = 2 . 8 } , 4 ‘ 6 8 及 4 ‘ 9 5 ( A B q , 2 H , J = 1 3 ‘ 2 ) , 4 . 9 3 ( d , 1H, J=2.8), 7.28-7.3 7U, 3H), 7.48-7.52U, 2H), 7.55 (s f 2H) , 7 . 72 (s , 1 H )。 甯例？.4 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)~苯基-6-(S)-甲基嗎啉及2-U)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基） Ί (S)-茏某-fV- (S)-甲某睚瓶_ 350毫克N-(2-(S)-羥丙基）-N-(2-丙烯基）-(S)-笨基 甘胺醛* 3 , 5 -雙（三氟甲基）苄基乙縮醛（自實例22)於 .類似於前例之實驗中代替M-(2-(R)-羥丙基）-fi-(2-丙烯 基）-U)_苯基甘胺醛>3, 5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛* 提供50毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基嗎啉及14毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲 基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基嗎啉。
官例2S 2-U)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-(R) -甲基嗎啉及2-(S )-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3- (S )-茉某-fi - ( R)-甲某曝附_ 舟驄A : 2-(R)-(3f5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨 基- 4-(2-丙烯基）-6-(R)-甲基嗎啉及2-(S)-( 3,5-雙（三氟甲基）-笮氧基）-3-(5)-苯基-4_-( -闶烯某）-β - ( Π - g某嗯聪_____ 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS) A4規格（2 m X297公釐） -. -· - - ......- l^n I ^^^1 I —^1 In 牙 、v® (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 ___^_ 五、發明説明（167) 以類似於實例23，步驟A之方式製備標題化合物。300 毫克（0.43毫莫耳）N-(2-(R)-羥丙基）-N-(丙-2-娣基 )-(S) -苯基甘肢醛*3, 5 -雙（三氟甲基）苄基乙縮醛（自 實钶23)之瓌化用246奄克（1.29¾莫耳）-水合對甲苯磺 酸及5毫升甲苯實行。於8,克砂膠上之驟曆析法用20:1 v/v己烷/醚為溶析劑，提供149毫克（75¾)產物為不可 分離之非鏡像異構物° 質譜（FAB) : m/Z 460 (M + H，65»)。 步赇R : 2-(R) - (3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯 基-6-(R)-甲基嗎啉及2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 ) 笮鐘.某某- 珥某晡瞅 150毫克（0.33毫萁耳）2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3-(S)-笨基- 4-(2-丙烯基）-6-(R)-甲基嗎啉及 2-(S)-(3,5-雙（三氣甲基）_节氧基）-3-(S)-苯基-4-C 2 -丙烯基）-6-U)_甲基嗎啉（自實例25*步驟A)及318毫 克（0.32毫萁耳）氛化叁（三苯基膦）-鍩於20毫升4:1 v/v乙腈/水中之溶疲於迴流下加熱1小時。於5克矽膠 上之驟層析法用9:1 v/v己烷/醚為溶析削，提供35毫克 產物為混合物，及26毫克2-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄 氧基）-3-(S)-苯基-6-(K)-甲基嗎啉（Rf = 0.22 ，M3:2 v/v己烷/醚為溶析劑）。绲合物於5克矽膠上之勝析法 用20:1 v/v提供14毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧 基卜3-(S)-苯基-6-U)-甲基嗎啉（Rf = 0.14 ，以3:2 v / v己烷/醚為溶析劑）及1 7奄克2 - (R ) - (3 , 5 -雙（三氟 -170- 本紙張尺度適用中國國家樣準ί CNS ) Α4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装，
<1T rv 0 Β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（168) 甲基）苄氧基）-3-(S) -笨基- 6- (m-甲基嗎啉（41¾總產 率）。 對 ί 2 R . :¾ S . fi R )葙物: 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H，90¾) 1 Η N M R (C D C 1 3，4 0 0 Μ H z，p p in) 1 · 3 0 (d , 3 H , J = 6 · 4 ). 1.74(br s, 1Η), 2.73及 2.98(dAB q, 2Η, Jab=11,6* Jz.v3=10.0> Jz.sa=2.4)( 3.65(d, 1H, J=7.2)» 3.89-3.94(ra, 1H)， 4,45(d, 1H, J=7.2), 4.53及 4.90(AB q, 2H, J=13.2), 7.28-7.38(m, 3H), 7.41-7 . 4 3 (m , 2 H) , 7 , 4 5 (s，2 H ) , 7 . 7 0 (s , 1 H )。 對(2S . 3S . fiR)斋物· 質譜（PAB) : m/Z 420 (卜H , 90¾) NMR(CDC13> 400 MHz, ppm) 1.20(d, 3H, J=6.4), 2.04(b「s, 1H), 2.84及 3.15UAB q，2H, Jas = 12.8， Jz.a-i^lO.S, J3.1B-2.8)» 4.08(d, 1H, J-2.8), 4.08-4.15(1^,1}〇，4.53及4.80(為&9,2}1,』=13.2), 4.79(d, 1H, J=2.8 ), 7 . 2 8 - 7 , 3 8 (ta, 5H), 7.43(s, 2H)，7.70 (s, 1H)。 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）节氧基）-3-(R)-苯基-6-(S) -甲*嗎啉及2-(R)_(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3- (m -宏甚-Η - (S )-甲基嗯啦_ 25 0奄克N-(2-(S)-羥丙基）-Ν- (2-丙烯基）-（S)-苯基 甘胺醛，3 , 5 -雙-(三氟甲基）苄基乙縮醛（自質例22 )於 171 - 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Μ规格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i· 訂 A7 B7
A ^5^····------ 五v發明説明（169) 類似於前例之實驗中代替N-(2-(R)_控丙基）-N- (2-丙烯 基）-(R)-笨基甘胺醛，3,5-雙（三氟甲基）苄基乙縮醛* 提供42毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R) -苯基-6-(S)-甲基嗎啉及17毫克2-(S)-(3,5-雙（三氟 甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-6-(S)-甲基嗎啉。 g m 27 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）_3-(S)-苯基-5-(R) -甲基嗎啉.2-(S) - (3, 5-雙-(三氟甲基）笮氧基）-3-(S)-苯基-5-((0-甲基嗎啉，2- (R或S)-(3,5-雙（三氟 甲基）苄氧基）-3-(R)-笨基-5-(R)-甲基嗎啉，及2-(S或 R)- (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-5-0?) 木-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 二 田某腮瞅 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 執行實例19中所述之順序，以（R)-2_胺基-1-丙醇代替 (R)-1-胺基-2-丙醇提供55毫克高Rf物質及56奢克低卜物 質之混合物。高物質根據上面實例23,步驟A處理提供 10奄克高Rr物質（2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3-(S)-苯基-5-(R)-甲基嗎啉及7毫克低物質（2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(5)-苯基-5-(|〇-甲基嗎啉。低Rf构質（於與另外之30毫克物質合併後）根 據實例23步驟A處理，提供24毫克高Rf物質（2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(1?)-苯基-5-(1〇-甲基 -嗎啉及1δ奄克低Rf物質（2-(S或R)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(R)~苯基- 5- (R)-甲基嗎啉。 2-(1?卜（3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(3)-苯基-5-([?) -172-
-1T 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐）
A7 B7 五、發明説明（170 ) -φ 某瞧 ______ ϊ Kn In I I . r .^n 一 J. {諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 質譜（FAB) : m/Z 420 (M + H, 100¾)，227 (50¾)，1 92 (753J) ,1 76 (65¾) 〇 NMR(CDC13> 400 ΜΗε, ppm) ： 50.98(d, 3H, J=6.3 Hz), 3.16-3.20U, 1H), 3.43-3.47U，1HK 3.79(d， lHt J=7.5 Hz), 3.91(dd, 1H, J=3.2 & 11.5 Hz), 4.51(df 2H, J=13.4 Hz), 4.85(d, 1H, J=13.2 Hz). 7.29-7. 45 U, 7H) , 7‘67 (s, 1H)。 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-3-(S)-苯基-5-(R) - 甲某睚聪_ 質譜（FAB): ni/Z420(M + H, 48¾). 227 (35¾). 1 92 (39¾). 176(100*)。 NMR(CDCi3, 400 MHz, ppm)： «5 1.10(d, 3H , J = 6.4 Hz), 3.23-3.26U, 1H), 3.56-3.61U, 2H), 4.17(d, 1H, J=2.3 Hz), 4.51(d, 1H, J=13.7 Hz), 4.71(d, 1H, J-2.4 Hz), 4.78(d, 1H, J=3.5 Hz), 7.28-7.39 (m, 7H) t 7,68 (s, 1H)。 2-ΠΪ或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-5- fm - φ某睚賊_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 質譜（FAB): m/Z 281(3556), 221(55!〇, 207(45%), 192(40%), 147(100¾). NMR(CDC13, 400 MHz, ppm) ： δ 1.13(d, 3Η, J=6.6 Hz), 3.10-3. 14 (ra, 1H), 3,66(dd, 1H, J=6.6 & 11.4 Hz}, 3.76(dd, 1H, J=3.5 & 11.2 Hz), 4.04(d, 1H, 本紙張尺度適用令國國家梯準（CNS)八4说格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（171) J=4.0 Ηε), 4.61(d, 1H, J=13.2 Hz), 4.74(d, 1H. •J = 3.9 Hz), 4,89(d, 1H, 13.2 Hz), 7.26-7.35 U, 3H), 7. 47 -7. 49 (in, 2H), 7.64(s, 1H), 7.74(s, lH)〇 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-3-(R)-苯基-5- (m -甲甚睚 m_：_______ fiMR(CDCl3, 400 MHz, ppm)： d 1.36(d, 3H, J = 6.7 Hz), 3.27-3.31(πι, 1H), 3.39(dd, 1H, J = 2.2 & 11.3
Hz), 4.16(dd, 1H, J=3.2 & 11.0 Hz)f 4.37(d, lHt J=2.3 Hz), 4.53(d, 1H, J=13.5 Hz), 4.75(d, 1H, J = 2.5 Hz), 4.81(d, 1H. 13.6 Ηε), 7.26 - 7.35 (ra, 3H), 7.26-7.43 U, 7H), 7.68(s, 1H)° 窨例28 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）-苄氧基）-3_(s)_苯基-甲基 嗎啉， 2-(S 或 R)-(3,5-雙 （三氣 甲基） 苄氧基 ） -3-(S)-苯基- 5- (S)-甲基嗎啉及2-(R)-(3,5-雙（三氟 田甚）芊氬某）-3-(m -苤基..-5-(5J二- 執行實例19中所述順序*以（s)_2_胺基丙醇代替 (R) -：L-胺基-2-丙醇，提供78毫克高Rf物質及70毫克低 L物質之混合物。高R*·物質根據上面實例23，步驟A處理 提供少於1毫克之高Rf物質（2-(R)_(3,5 -雙（三氟甲基） 窄氧基）-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基嗎啉）及9毫克低Rf构 質（2-(S)_(3,5-雙（三氟甲基）1?氧基）-3-(S) -苯基-5- (S) -甲基嗎啉°低L物質依實例23步驟A處理*提供20毫 兒高物質2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3- -174- 本纸張尺度適用中國困家標準（CNS >A4規格（210x297公着》 ^^^1 In . - - II 1. In ^ J (請先閱讀背面之注^K項再填寫本頁) 1 1 A7 B7 五、發明説明（172) n m - I -- i— I n - -- I I. * (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-苯基-5-(S)-甲基嗎啉及14毫克低Rf物質2-(S或R)_ (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5-(S)_甲基嗎 啉。 2-(R或S)-(3,5-雙（三氣甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5- (S )-甲某嗎獻 質譜（FAB): B/Z 420(M + H, 60X), 227(68¾). 192(56¾). 176 (100¾)。 NMR(CDC13» 400 MHz, ppm) : δ 1.12(d, 3H, J=6.6 Hz), 3.09-3.14(mf 1H), 3.65(dd, 1H, J=6.6 & 11.0 ]\z) , 3.75(dd, 1H, J = 3.6 & 11.1 Hz), 4.04(d, 1H, J=3.9 Hz)f 4.61(d, 1H, J=13.2 Hz), 4.73(d, 1H, J=3.9 He), 4.89(d, 1H, 13.2 Hz), 7.28~7.35(m, 3H), 7.47(d, 2H, 7.0 Hz), 7.64(sf 1H), 7.74(s, 1H)。 2-(S或R)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-3-(S)-苯基-5_ (S ) - g 某 IE 脱_ 質譜（FAB): in/Z 420U + H, 50¾) , 227(45¾). 192(40*)， 176 (100¾)。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 NMRCCDCU, 400 MHz, ppm)： δ 1.36(d, 3H, J = 6-9 Hz), 3. 27-3. 29 (m, 1H), 3.39(dd, 1H, J = 2.2 & Π·1
Hz), 4.15(dd, 1H, J=3.3 & 11.1 Hz), 4.37(d, lH, J=2.5 Hz), 4.52(df 1H, J=13.3 Hz), 4.75(d, 1H, J = 2.4 iiz), 4.81(d, 1H, 13.5 Hz), 7.28-7.43(1, 7H) , 7.68 (s, 1H)。 -175- ______ 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS M4規格（210X297公釐） 、^> Α7 _____B7 _ 五、發明説明（175) 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-笨基-5-(S) -______ NMR(CDCU, 400 MHzf ppnt) ： Q 1.10(dt 3H, J = 6.4
Hz), 3.22-3.25 Cm, 1H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 4.17(d, 1H, J=2.3 Hz), 4.51(d, 1H, J=13.5 Hz), 4.71(d, 1H, J=2.4 Hz), 4.77(d, 1H, J=13.6 Hz), 7.28-7.38 (in, 7 H ) , 7 , 6 7 (s , 1 H )。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)_苯基-5-(R) -苯基嗎啉，2-(S )-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-笨基-5-(R)-苯基嗎啉，及2-(R或S)-(3,5-雙（三氟 .甲..基_ )-窄氧基某-H-iR) -笼某[1||聪_ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 ^1. -- -- 二 i I— n^i m m I In-- ]^i I— m I ^、-B (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 執行實钶19中所述順序，M (R)-2 -胺基-2-苯基乙醇代 替（1Ϊ)-：1-胺基-2-丙醇，提供6 2毫克髙1物質與52毫克低 Rf物質之混合物。高物質依上面實例23步驟Α處理，提 供16毫克高Rf物質（2-(R)-〔3,5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3-(S)-苯基-5-(R)-苯基嗎啉及4毫克低Rf物質（2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5-(R)-苯基嗎啉。低Rr物質依實例23步驟A處理提供4毫克產物 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)_笨基- δα ) - 苯基 嗎啉。 2-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基- 5-(m -茇某暇啦____ N M R {C i) C 1 3 , 4 0 0 MHz, ρ ρ ι) ： δ 3 . 6 2 (t, 1 H , .1 = 10.7 & -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2【〇X297公釐） Μ Α7 Β7 五、發明説明（η4) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 21.5 Hz), 3.93(d, 1H, J=7.4 Hz), 3.99(dd, 1H, J=3,l & 11.2 Hz), 4.18(dd, 1H, J=3.0 & 10‘2 Hz), 4.46(d, lHf J=7.4 Hz), 4.53(d, 1H, J=13.5 Hz), 4.89(d, 1H, J = 13.3 Hz), 7.28 - 7.55 (ra , 12H), 7.69(s , 1 H ) ° 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-5- (m -笼某媽脚_ NMR(CDCU, 400 MHz, ppm)： δ 3.67(dd, 1H, J = 3.5 & 11,0 Hz), 3.89(d, 1H, J=10.8 & 21.6 Hz), 4.25(ddt 1H, J=3.3 & 11.0 Hz), 4.34(d, 1H, J=2.2 Hz), 4.52 (d , 1 H，J = 1 3 . 8 H z ) . 4 · 7 8 - 4 . 8 7 (m , 2 H ) , 7 . 2 8 - 7 . 5 1 U, 12H) , 7. 69 (s , 1H)。 2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)_苯基-5- (I?)-茉某 _ __ NHR(CDC 1 3, 400 MHz, ρρηι)： δ 4.10~4.25(ra, 2H), 4.30 -4. 38 U, 1H), 4.48 -4.54 (1, 1 H), 4.59-4.66 U, 1H), 4.86 -5.00 U, 2H), 7.25 -7.74 U, 13H)。 窗剜30 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-5-(S) -苯基嗎啉，2 - (K ) - (3 , 5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3 -(R)-苯基-5-(S)-苯基喁啉，2-U或S)-(3,5-雙-(三氟甲 基）-苄氧基）-3-(S)_苯基-5-(S)-苯基嗎啉，及2-(R或S )-(3,5-雙（三氟甲基）1?氧基）-3-(S)-苯基-5- (S)-苯 某喁琳______„ 177- 本紙涑尺度適用中國國家橾準（CNS )八4規格（210X297公釐} lin li^i 1 HI PI^K. —L^i^i 一 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^_ 五、發明説明（175) .執行實例19中所述順序，M (S)-2 -胺基-2-苯基乙醇代 替-胺基-2-丙醇，提供75毫克高Rf物質及64毫克低 Rf物質之混合物。較高Rr物質依上面實例23步驟A處理* 提供23毫克高Rf物質（2-(S)-(3t5-雙（三氟甲基）苄氧基 )-3-(R)-苯基-5-(S)-苯基嗎啉[L-740, 930 ])及 7 罨克 低Rr物質（2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯 基- 5- (S)-苯基嗎啉。低物質依實例23步驟A處理，提 供26毫克較高Rr物質（2-(R或S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-3-(S)_苯基-5-(S)-苯基嗎啉及6奄克較低物質 (2-U或S)-(3,5-雙（三氟甲基）节氧基）-3-(S)-苯基 -5 - (S )-苯基嗎啉。 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基-5-(S) -笼甚暇附_ NMRtCDCU. 400 MHz, ρριβ)： δ 3.60 -3.74 (m, 1Η), 3.94(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.00(dd, 1H, J=3.2 & 11.3 Hz), 4.18-4.21(in, 1H), 4.5〇-4.55(m, 2H), 4.89(m, 1H), 7‘26-7.55(m， 12H), 7.69(s, 1H)。 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-3-U)-苯基-S-(S) -茉某睱晰_ 經濟部中央梂準局員工消費合作社印策 n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(CDCI3, 400 MHz, ppm) ： δ 3.68(dd, 1H, J=3.0 & 11.0 Hz), 3 . 88 -3 . 94 (ia , 1H), 4 . 2 6 - 4 . 3 0 ( m , 1H), 4 . 3 6 (s , 1 H ) , 4 · 5 2 (d , 1 H，J = 1 3 . 5 H z) , 4 . 7 7 - 4 , 8 6 (ro , 2 H ) , 7 . 2 7 - 7 . 5 1 (m , 1 2 H ) , 7 . 6 9 ( s , 1 H ) 〇 2 - (R成S ) - (3 , 5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-3 - (S )-苯基-5 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210 X 297公釐） 經滴部中央榡华局員工消費合作杜印製 1 r 4t94 r t A7 B7 五、發明説明（176) (S )-茏某睚晰________________________________ HMRCCDCU, 400 MHz, pPm) ： δ 3.93-3.95(ra, 1Η), 4.06-4.21(m, 2Η), 4.38 - 4.42 (m, 1Η), 4.59-4.68 (^, 2Η), 4.83 - 4,94 (m , 2H)f 7.25 - 7 . 8 1 ( m , 13H)° 2-U或S)-(3,5-雙（三氤甲基）节氧基）-3-(S)-苯基.-5_ 〔S ) S 某媽嫩______ NMR(CDC13, 400 MHzf ppm) ： δ 3.43-3.59(m, 2H), 3 . 8 2 (d , 1 H , J == 7 . 2 H z ) > 4 · 2 5 (d , 1 H , J = 1 2 _ 5 H z), 4 . 5 2 - 4 . 6 3 (m , 3 H )，4 . 8 0 - 4 . 9 0 (b r s , 1 H )，7 . 1 卜 7 _ 8 1 U, 13H)。 宙剜3 1 2-(S)_(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-6-(R)-甲基-3- (S) - ¾ - 4· - .2.4-二-邮狀）申某）-嗎聪_____ 依實例17步驟B中之方法，98毫克（0.24毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)-苯基-6-〇?)_ 甲基嗎啉（自上面實例25) 、38毫克（0.28毫莫耳）i甲 醢基-2-氯乙胖腙（自上面實例17步驟A)及97毫克（ο.? 奄冥耳）無水碳酸鉀*於2 8克二氧化矽上驟餍析法Μ 1升 100:4:0,5二氯甲烷：甲醇：氨水溶析後，提供淡黃色固 體，其自己烷/二氯甲烷中重結晶後，提供77毫克（6 6¾) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-6-(R)_甲基-3-(S> -苯基- 4- (3_(l，2,4 -二哇並）甲基）嗎咐為白色粉末。 N M R t C D (： 1 ；,, 4 0 0 M If z f p p m ) ： 5 1 . 1 7 ( d , J = 8 . 3 , 3 H ), -179- 本紙張尺度適用中國國家愫準（CNS ) A4規格（210X 297公麓} ---------裝------1T------線---- (請先閔讀背面之注意亨項再填寫本頁〕 A7 五、發明説明（177) 2.29(t, J=ll.lt 1H), 2.92(d, 1H), 3.42(d, J二15.3， 1H), 3.58(s, 1H), 3.83(d, J=15.4, 1H)， 4.20-4.33 (m, 1H), 4.43(d, 13.5, 1H), 4.71(d, J = 2.4, 1H), 4.74(d, J = 13.3, 1H), 7.30 - 7.55 ( m, 7H) , 7.69 (s , 1H) , 7.95 (s，1H)。 音例32 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-6-(R)-甲基-4-( 2 - (Μ氬某-1 Η 4 Η - 1 . 4 -三啤枋）审某-(S)-茉某睚瞅 96毫克（0.23毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基嗎啉（自上面實洌25)、 46毫克（0,28毫莫耳）N-甲羧基-2-氯乙脒腙及95毫克（ 0.6Q毫莫耳）無水碳酸鉀於3毫升無水DMF中之混合物於 室溫播拌20分，於6 0 t： 00分再於1 20 υ 2小時。混合物 冷卻至室溫、混於15毫升乙酸乙醋中並以3X10毫升水洗 。合併之水層Κ10毫升乙酸乙酯回抽，合併之有機層以 10毫升鹽水洗、於Na2SCU上乾燥、過濾並真空濃縮。殘留 物藉驟層析法於28克二氧化矽上純化以1升1 00 : 4二氯甲 烷：甲醇溶析，提供65毫克（55$)2-(S)-(3,5-雙（三氟甲 基）苄氧基）-6-(R)_ 甲基-4-(3-(卜氧基2,4 - H- I !— n n n I I n - m —II ϋ T ^ 、T (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 唑 並）-甲基 -3- (S)- 苯基嗎啉為淡 黃 色粉 末 〇 NMR (C D C 1 3 , 400 MHz, p; )m ): δ 1 . 18 (d , J = 6 . 2, 3H) 2. 15 (t, J=ll • 1，1H)， 2 . .89 (d ,J = 1 4, 2H ) » 3 . 49 (d, J = 2 . 2( 1H), 3.61 (d， J =： [4.4, 1!0 , 4 .20- 4 · 30 (m， 1 Η )， 4 . 4 5 (d , ,J 二 1 3 . 6， 1H) , 4 .67 (d » J = 2. 5, 1 H), -1 8 0 - 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2】0X297公釐） 經濟部t央梯芈局貝工消费合作社印製 ^ \ 9 4 7 ' a7 _B7_ 五、發明説明（178 ) 4.79(d, J=13.5, 1H), 7.25-7.50(b, 7H), 7.62(s, 1H), 10,07(s, 1H), l〇.35(s， 1H)。 宵俐 2 - ( S ) - ί 3 . S -鲽f二.彘甲某1爷氬基）-3 - (Κι -笨基喁啉 步驄A : 4 -芊甚-KS) -捽基Ί(ίΠ -苯基嗎啉 3.72克（13.9毫莫耳）4-苄基-3(R)_苯基-2-嗎啉_ ( 自（R卜苯基-甘胺酸如實例14中所述製備）於28奄升 CFUCU中之溶液，於-78¾浴中、Na大氣下冷卻，加14毫 升之DIBAL-H(21毫莫耳）於甲苯中之1.5M溶液。播拌所得 溶液0.5小時，令其溫至_50t：並維持於此溫度0.5小時 。反應混合物藉由加10毫升酒石酸鉀納水溶液中止反應。 混合物M CH2CU稀釋，分離兩層。水層M CH2CU抽3次。 CHZCU層K鹽水洗、於Na2S04上乾燦、過濾。溏液濃縮提 供3.32克（88¾) 4-笮基-2-(S)-羥基-3-0?)-苯基嗎啉適 宜用於下一步驟。 NMR (CDC13) 2. 28 (m, 1H), 2.71(ια, 1Η)( 2.91(d, J = 13 Hz, 1H), 3.09(d, J=6 Hz, 1H), 3.69(d, J=13 Hz, 1H), 3.82(td, J=10 Hz 及 2 Hz, 1H), 3.91(d. J:10 Hz, 1H), 4.73(t, J=6 Hz, 1H), 7.2-7.52U, I0H)。 步驟B : 4-苄基-2-(S )-(3,5-雙（三氟甲基）节氧基） -3 W ) '裝某喁嫩__ 於0.592克（14.8¾莫耳）NaH於30毫升無水THF中之懸 浮液，於0C下加3. 32克（12. 3奄莫耳）4-苄基-2-(S)-羥 基-3 - (m -苯基喁啉（於步驟A中製俑）。1 5分後，加 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 經濟部中央楢率局K工消贤合作社印製 4\θ4ΐ'ι A7 B7 五、發明説明（179 ) 0.915克碘化四丁基銨（2·47毫莫耳）及2,4毫升（13牽 箅耳）3,5 -雙（三氟甲基）苄基溴。所得混合物於冰浴溫 度下攪拌1小時f再倒入飽和NaHC0 3溶液中並以乙酸乙醱 (EtOAc)抽。合併有機層以謅水洗、於NazS04±乾燥並過 溏。真空濃縮濾液，殘留物於Wate「s PreP 500 HPLC系統 上用50¾ EtOAc/己烷餍析’單離3.6克（59¾) 4-苄基- 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3(R)-苯基嗎啉。 1 Η N M R ( C D C J s) 2 _ 3 (t d , J = 11 Η z 及 3 H z . 1 Η )，2,7 1 (d, J=ll Hz, 1H), 2.90Cd, J=13 Hz, 1H), 3.22(d, J=7.3 Hz, 1H), 3.75(ra, 2H), 3.93(m, 1H), 4.43(d, J=13 Hz, 1H), 4.45(df J=7.3 Hz, 1H), 4.82(d, J=13 Hz, 1H) , 7.19~7.5 (ra, 12H) , 7.67 (s> 1H) 〇 弗鋰C : 2-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(R)-苯基 P.1 脚_____ 3_6克（7.27毫奠耳）4-苄基-2-(5)-(3,5-雙（三氟甲 基）苄氧基）-3-(R)_苯基嗎咐於100毫升乙酵及5毫升水 中，含0.72克10¾ Pd/C之溶液於巴耳（Parr)裝置上氫化 36小時。過濾觸媒徹底以EtO Ac洗。濃縮濾液，殘留物於 水與EtOAc間分配。EtOAc層Μ鹽水洗、於Na2S〇4上乾煥 、過逋並濃縮。殘留物藉驟層析法純化用1 〇 - 6 〇 3S E10 A c / 己烷梯度溶析，單雔2.05克（70S：)2-(S)-(3,5-雙（三氟甲 基）节氧基）-3-(R)_苯基嗎啉。 1 NMR(CDCU) 1.92(br s, 1H), 2.91(nu 1H), 3.05 (td, J=llHz 及 3 H?" 1H), 3,68(dt J=7 Hz, 1H), -182- 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS ) A4規格（210X297公釐} ---------i------IT------^ (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
Λ1S B7 五、發明説明（1 SO) 3.81(td, J = ll Hz 及 3 Hz, 1H), 4.01U，1H), 4.44 (d, J'=7 Hz), 4.5(d, J = 13 Hz, 1H), 4.85(d, J = 13 Hz, 1H), 7.28-7.42(mt 7H), 7.67(s， 1H)。 啻例3 4 4-(3-(1, 2,4 -三唑並）甲基）-2-( S)-(3,5-雙（三氟甲基 ) 书氬某(R )-茉某媽瞒_ 藉實例17，步驟B方法》用實例33歩驟C之產物為靼始 物質製備標題化合物。 1 NMR(CDCU) 1.75(br s, 1H), 2.61(td, J = 12 Hz 及 2 Hz, 1H), 2.83(d, J=12 Hz, 1H), 3.33(d, J=7 Hz, 1H), 3.48(d, J=15 Hz, 1H), 3.78(d, J=15 Hzt 1H), 3.85(ra, 1H), 3.99(ra, 1H), 4.44(d, J=13 Hz, 1H), 4.49(d, J=7 Hz, 1H), 4.81(d, J=13 Hz( 1H), 7.23-7.45U，7H) , 7.67(s, 1H) , 7‘96(s, 1H)。
甯例3 S 4-(3-(5-氧基三唑並）甲基）-2-(S) -( -H嘩-(=氩田某）爷氬某）-3 ( R)-茏某喁賊_ 藉實例18，步驟B&C方法，用實例33步驟C產物為起 始物質製備標題化合物。 甯例36 4-(2-(眯唑並）甲基）-2-(5)-(3,5-雙（三氟甲基）节氧 摇）-.W S )-茇某睱脚_____ 101奄克（0.25¾莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氣甲基） 节氧基）-3 - ( S )-苯基嗎啉（實例1 5 )、9 3笔克（1 . 0奄莫 -18 3- 本紙張义度適用中阈國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） f 裝 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)_ 經濟部中央標準局Η工消费合作杜印裝 經濟部t央標準局員工消费合作社印裝 4'M!' A7 ______ B7 五、發明説明（181) 耳）咪唑-2 -羧醛及5滴冰乙酸於3奄升甲醇中溶液，以 1 · s毫升之氣硼氫化鈉於THF中之1M溶液處理。16小時後 ’以5毫升飽和NaHC〇3水溶液中止反應，並於4〇毫升乙酸 乙酯及20毫升水間分配。分離有檄層，於]^s〇4上乾燥並 真空澹縮。於8克砂膠上之驟層析法用50 :1:0.1二氣甲 烷/甲酵/氫氧化銨為溶析蜊，提供54毫克（44¾產率） 標題化合物為白色固體。 M NMR(CDCU) 2.60(dt, J = 3.2 Hz 及 12.4 Ηζ, 1Η>, 2.85(d, J=12.4 Hz, 1H), 3.28(d, J=14.4 Hz, 1H), 3.59(d, J=2.8 Hz, 1H), 3.66(dd, J=2.0, 11.6 Hz, lH)f 3.84(d, J=14.4 Hz, 1H), 3.94(app s, 2H), 4.14(dt, J=2,0, 12.0 Hz, 1H), 4.43(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.71(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.78(d, J=13.6 Hz, 1H), 6.99(app s, 2H), 7.25-7.43U, 6H), 7.72(s, 1H)。質譜（FAB) : m/z 486 (100¾. M + H) g 例7 4-(2-咪唑並）甲基）-2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧 某）-X R )-笼基睚瓶__ 藉實Μ 36方法用適當起始物質製備標題化合物。 1 Η N MR (C D C 1 3) 2 . 5 3 (t d , J = 11 Η ζ 及 3 Η ζ , 1 Η ), 2.74(d, ,J = 12 Hz, 1H), 3.23(d, J = 7 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 15 Hz, 1H) , 3.6 6 (d , J = 15 Hz, 1H) , 3.77(10, J = ll Hz 及 2 HZ, l[i), 3.99U, 1.H), 4.44U, 2H), 4.8(d, J=13 Hz. 1H), 6.94(s, 2H), 7.2-7.45(e, -----------#------IT------it (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 4- 本紙張尺度適用中圉國家標隼（CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 經濟部中央椋準局Μ工消費合作社印装 五、發明説明（182 ) 4-(5-咪唑並）甲基）-2-(3)-(3>5-雙（三氟甲基）苄氧 基某瞧附_____ 藉實例36方法用適當起始物質製備標題化合物。 1 NMR(CDCU) 2.47(td, J= 12 Hz 及 3 Hz, 1H), 2.83(d, J=12 Hz, 1H), 3.2(ra, 2H), 3.61(d, J=14 H z，1 H )，3 . 7 9 (t 夂 J = 1 2 H z 及 2 H z，1 H ) , 3 . 9 6 (m , 1H), 4.44U, 2H), 4_80(d, J = 13 Hz. 1H)，6.81(s， 1 H )，7 . 2 8 - 7 · 4 5 (nt, 7 H ) , 7 . 6 0 (s，1 H ) , 7 . 6 6 (s , 1 H )。 啻例39 4-(胺羰甲基）-2 -(S )-(3, 5-雙（三氣甲基）苄氧基） -:¾ - (m -茏某嗎《Η：_ 藉實例15方法用適當起始物質製備標題化合物。 NMR(CDCU) 2,54(td，J = ll Hz及 2 Hz，1H)，2,64 (d, J=17 Hz, 1H), 2.93(d, J=12 Hz, 1H), 3.14(d, J=17 Hzf 1H), 3.27(d, J=7 Hz, 1H), 3.83(td, J=ll H z 及 2 H z，1 H ) , 4 0 5 (m , 1 H ) , 4 . 4 6 (n，2 H ) , 4 . 8 1 (d, J=13 Hz, 1H), 5.62(br s, 1H), 6.80(br s, 1H), 7.28-7.32 (m, 7H). 7.67 (s, 1H) 〇 啻M 4 0 -在3 4-(3-(1, 2,4 -三唑並）甲基）-2-(3-第三丁基）-5 -甲苄氧 基）-3-苯基-嗎啉* 4-(3-(5 -氣基2,4-三唑並 )甲基）-2-(3-第三丁基）-5 -甲节氧基）-3 -苯基嗎啉， 185 本紙張尺度通用中阐國家樣华（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------#------、玎------ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 V Αθ4” 五、發明説明（1奶） 4-(2-_唑並）甲基）_2**(3-第三丁基）-5.-甲节氧基\-3-笨基-嗎啉，4- (4-(咪唑並）甲基）-2- (3-(第三丁基） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) T ：y -竿氬某）-3-苯基嗎啉._ 標題化合物各藉實例15· 17及18之方法，用適當取代之 起始物質及試劑製備。 官剜44 2—w? 二氩笮氧基）-3-(S)-苯蓽瞧瞅 步驄A : V 5 -二氣苄醇》三氟甲碏醚醋 6.09克（34.4毫萁耳）3,5-二氯苄醇及8.48克（41.3毫 舆耳）2,6-二-第三丁基-4-甲基吡啶於280毫升無水四 氯化碳中之溶疲，於氮大氣下以5. 95奄升（35. 4毫萁耳） 三氟甲磺酸酐於室溫下處理。加酸酐後很快地形成白色沈 澱。90分後*於氮氣下以Schlenk濟器過濾漿*嫌疲真空 濃縮。殘留物（為兩相油）於氮氣下溶於60毫升無水甲苯 中，所得溶液立刻用於下面步驟B中。 步驄B : 4-苄基-2 - (S) - (3, 5-二氯苄氧基）-3- (S)-苯基嗎 ®_ 鯉濟、邱中央榡準局員工消費合作.杜印聚 5.11克（19.1毫莫耳）Η-苄基-3-(S)-苯基嗎啉-2- _ (自實例14)於100奄升無水THF中之溶液於氮下冷卻至 -75T：，並Μ三（第二丁基）硼氩化鋰（L-西雷翠於 THF中之1Μ溶液20. 5奄升（20. 5毫莫耳）滴加處理。於 -75 10搜拌溶衩30分後*藉由套管加3,5 -二氯苄醇、三氟 甲碕酸酯於甲苯中之溶液（自苜例44步驟Α)，以致內溫維 持-60TJ Μ下。所得溶液於_38·Ό與-5〇υ間攪拌9小時 -186- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準爲負工消资合作社印裝 A7 五、發明説明（1S4 ) ，再以1 4毫升氨水處理並貯於-20 ΐ：下1 2小時。再將溶液 倒入50毫升乙酸乙酿及100奄升水之混合物中，分離兩層 。水相以2X100毫升乙酸乙醋抽，各抽提物以鹽水洗、於 Na2S04上乾燥合併之有機層，過濾混合物並真空濃縮濾液 。殘留物藉驟層析法於2 3 5克二氧化矽上純化先以1 . 5升 100:2己烷：乙酸乙酯、再以1.5升100:3己烷：乙酸乙 酯、再K1.9升100:5己烷；乙酸乙醅溶析，得4.4克 (54%)油*其藉由Μ N MR為8:1之順式：反式嗎啉潖合物 0 質譜（PAB): m/Z 430, 423，426(M + H, 〜60!S)，268(M-
ArCH2> 100¾). 252 (M-ArCH2〇, 75¾). 222 (20¾). 159 (45*)。 NMR(CDCU, 400 MHz, ppm):S 主要（順式）異構物： 2 . 3 2 (t d，J = 1 2 , 3 . 6，1 H )，2 ‘ 8 4 (a p p t，J = 1 3 , 2 Η ) > 3.52(d, J=2.6, 1H)， 3.55(dq, J=11.3, 1.6, 1H). 3.91(d, J=13.3. 1H), 4.12(td, J=11.6, 2.4, 1H), 4.29(d, J=13.6, 1H), 4.59(d, J=2.9, 1H), 4.60(d, J=13.6), 6.70(s, 2H), 7.13(t, J=1.9, 1H), 7.2-7. 6 (in, 8H) , 7. 53 (br d , 2H) 〇 舟驄i: : 2-iW-dR -二氡书氣基茏某.喔JIL 0.33克（0.77毫舆耳）4-节基-2-(S)-(3,5-二氯节氧基 )-3- (S)-苯基-嗎啉（自實例44，步驟B)及〇 . 22克（1 · 54 毫舆耳）Μ甲酸】.-氯乙酿於4 . 5奄升1 , 2 -二氯乙烷中之溶 液置於壓力小瓶中將其降低於加熱至1 1 〇 C之油浴内。携 -187- 太紙悵尺度適用中阐國家標準{ CNS ) Α4規格（210Χ297公疫） ----------^------11------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印裂 Α7 Β7 五、發明説明（185 ) 拌60小時後，冷卻溶液並真空濃縮。殘留物溶於7毫升甲 酵並將所得溶液於迴流下加熱30分。冷卻混合物並以幾滴 濃氨水處浬，濃縮溶液。殘留物藉驟曆析法於67克二氧化 δ夕上部分地純化，以1.5升100:1二氯甲烷：甲醇溶析’ 富於成分之切割部分再藉驟層析法於32克二氧化砂上純化 *以50: 50己烷：乙酸乙酯、再Μ5〇:50:5己烷：乙酸 乙酯：甲酵溶液得0.051克（20¾)油’其藉由1H NMR為 純的順式嗎啉。 質譜（FAB): m/Z 468，466，464 (最高 8¾). 338 , 340 (M + H，25¾). 178U0%), 162 ( 1 00¾). 132 (20*)。 NMRCCDCU, 400 ΜΗε, ppm) ： δ 1.89(br s, lH)t 3.08(dd, J=12.5, 2‘9, 1H), 3‘23(td， J=12.2, 3.6, 1H), 3.59(dd, J=11.3, 2.5, 1H). 4.03(td, J=11.7, 3, 1H), 4.09(d, J=2.4, 1H), 4.37(d, J=13.5, 1H), 4.62(d, J=13.3. 1H), 4.67(d, J=2.5, 1H), 6.72(d, J = 1 . δ , 2 H )，7 · 1 4 (t, J = 1 · 8，1 H) , 7 . 2 5 - 7 _ 4 0 (m，5 H)。 g M 45 2-(S)-(3,5-二氣笮氧基）-4-(3-(5-氧基-1，2,4-三唑基 )田某）3 (S )-笼某嗎咐_____ 弗娌A : I审羧基-2 -氮乙胖腺 5.0克（66.2毫莫耳）Μ乙腈於35奄升無水甲酵中之溶 液冷卻至0 ‘C ，再Κ 0 · 1 0 5克（1 . 9毫莫耳）甲醇納處理 。除去冰浴·令混合物於室溫播拌3 0分。於反應中再加 0.110奄升（1.9葡莫耳）乙酸 > 再加5.8克（64· 9毫莫 ct
衣紙張尺度適用中國國家蜾羋（CNS)A4規格（210x 297公麓） 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). -1Τ 線 經濟部中央標华局員工消f合作杜印裝 厶\941 ' A7 —B7 五、發明説明（186 ) 耳）肼羧酸甲酯。室溫攢拌30分後，真空濃縮懸浮液並置 於高真空管線上過夜，得10.5克（98¾)黃色粉末*其一部 分用於下面步驟C。 步驄B : 4-(2-(N-甲狻基-乙胖脘基）-2-(S)-(3,5-二氯 :好氲某）-h (S )-茏某嗎糊_ 〇.050克（0.15毫莫耳）2-(3)-(3,5-二氯苄氧基）-3-(S) -苯基嗎啉（自實例44，步驟C)、0.034克（0.21奄莫 耳）N-甲羧基-2-氯乙胖脘（自步驟A)及0.044毫升（0·25 毫莫耳）Ν，Ν -二異丙基乙胺於1奄升乙膳中之溶液*於室 溫攪拌3小時。混合物於20毫升二氯甲烷及10毫升水間分 配》分離兩曆，有機厨於NadO 4上乾燥再真空濃縮。殘留 物藉驟層析法於3S克二氧化矽上純化，K1升5 0:1二氣 甲烷/甲醇、再K500毫升25:1:0.05二氣甲烷：甲酵： 氨水溶析得70毫克（〜100¾)產物為白色固體。 質譜（FAB): m/Z 469 (M + H, 60¾). 467 (K + H, 100!«)， 291 (40¾)，160 (20¾) , 158 (25¾)。 HMR(CDC13, 400 MHz, ppm)· 52.48(td, J=3.5, 12,2，1H), 2_53(d, J = 14.6, 1H)，2.90(d, <1 = 11.8， 1H)，3,37(d, J = 14.6, 1H)，3‘52(.d, J=2.8)，1H)， 3.62(dni, J = 11.4, 1H), 3.75(sf 3H), 4.14(td, J = 2.2 ,11.8, 1H), 4.28(d, J=13.5, 1H), 4.58(dt J=13.6) ,4.60(d, J=2.8, 1H), 5.45(br s, 2H), 6.74(d, J= 1.9, 2 H) , 7.15(t, J = 1.9, 1H) , 7.3 0 - 7.4 6 (ra, 6 H) ^ 舟驄（：：2-(S)-(3,5 -二氯苄氧基）-4-(3-(5 -氧基- i,2,4 -189- 本紙张尺度適用中因國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------和衣------1T------^ (錆先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央摞準扃员工消贽合作社印製 五、發明説明（187) _-._三.唑並）甲基）- - ¾某暱嫩_ 〇.〇69克（〇.15奄莫耳）4-(2-(1^甲羧基乙脒腙）-2-(3)-(3,5-二氯苄氧基）-3-(3卜苯基嗎啉（自步頻^)於6毫 升二甲苯中之溶液於迴流下加熱2小時。冷卻溶液並真空 瀝縮。殘留物藉驟層析法於35克矽膠上純化，K500毫升 50:1:0.1二氯甲烷/甲醇/氨水、再以500毫升20:1: 〇_1二氛甲烷/甲醇/氨水溶析，得56毫克（88¾)產物為 白色粉末。 質譜（FAB): ra/Z 437 (Μ + Η, 65ϋ〇，435 (M + H, 100!〇, 259 (85¾) , 161 (55%)。 ^ NMRCCDC1 3 t 400 MH z f ppm) ： δ 2. 53 (t, J = 11. 7, 3.6, 1H) , 2 .88 (d, J = 11.6, 1H), 2. 96 (d, J = 14. 3, 1H), 3. 54 (d ,J = 2.6 ， 1H), > 3.63 (ddU J = 11.6 ,1 . 9, 1H)， 3 . 68 (d ，J = 14. 6. 1H) |，4.16(t， J = 11.7 ,2. 2, 1H)， 4. 30 (d ，J = 13. 6) ，4. 58(d, J =2 .7 ,1H) ，4. 67 (d, J = 13. .6, 1H) ，6 .65 (d， J =] ί.8, 2H) f 7. 〇7(t, J = 1 .9, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H), 10.25(br s, 1H), 10.75(br s, 1H)。 管例 2-(S)_ (3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(甲氧羰甲基） 笼某嗎阳i______ 3 0〇犟克（〇.74毫莫耳}2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-3 - (S卜苯基喁啉（自筲例1 5，步驟C)及0.35奄升 (2 . 0奄箅耳）IH EA於5奄升乙_中之溶液，以〇 . 1 9奄升 -1 9 0 - 本紙張尺度適用中阐國家搮準（CNS >A4現格（210x297公着） ---------^------,玎------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局與工消費合作社印製 \ '· A7 ______£7__ 五 '發明説明（188) (2.0¾莫耳）溴乙酸甲醅處理，混合物於室溫下播拌 16小時。再將溶疲真空濃縮，殘留物於30毫升醚及15毫升 0.5M iCHS〇4水溶液間分配。分離兩層，有機相以10毫升鹽 水洗並於MgS〇4上乾燦。過滹後，有機相真空濃縮•殘留 物藉驟層析法於20克二氧化矽上純化，K80:20己烷：醚 溶析* 得 351 毫克（99¾)產物。[a]D = + 147.3° (c = 1.6, CHCU)。 質譜（FAB): m/Z 478(M+H, 40%), 477(6530, 418(50%)， 250 (95¾) , 234 (90¾) , 227 ( 1 00¾) 0 1W NMRCCDCU, 40 0 MHz, ppm)：5 3.02(br dt 2H)t 3.13(d, J=16.9, 1H), 3.36(d, J=16.8), 3.62(s, 3H), 3.69(dt, J=11.7, 2.2, 1H), 4,03(br s, 1H), 4.23- 4.32 (ra, 1H), 4.44(df J = 13.3t 1H), 4.68(d, J = 2.6t 1H), 4.81(d, J = 13.5t 1H), 7 . 30 - 7.3 8 (ra,. 3H) , 7. 4-7. 5U, 3H) , 7.70(s, 1H)。 分析 對C22H21FsN0<i之計箕值： C,55.35* Η,4.43» Ν,2-93> F.23.88 實測值：C,55.09; Η，4.43; Ν，2,83; F’24‘05 g Μ 47 2-( § ) - (3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(羧甲基）-3- f S )-茉某嚙 _ ___-—-- 0.01S克（（K 034毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )卡氧基）_4_ (甲氧鑛甲基）_3_(S)-本基嗎_ (自實例 4 6 )於2菊升ΤΗ F及〇 . 5奄升水中之溶液’以0 · 027毫升 -19 1 - ---------¾.------.玎------.it (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)_ 經濟部令央樣牟局Μ工消f合作杜印裝 ' a7 __B7____ 五、發明説明（189) (0.067毫舆耳）之2.5 H MaOH水溶液處理*混合物於室 溫搜拌5小時。混合物以2滴2N HC1水溶液及3毫升水處 理，溶液以1 5奄升1 : 1己烷：乙酸乙酯抽。有機相於 MsSO*上乾燥、過滤並真空濃縮。殘留物藉驟曆析法於 13克二氧化矽上純化以250毫升100:3:0.1二氯甲烷：甲 醇：乙酸、再K100毫升50:2:0.1二氮甲烷：甲酵：乙 酸溶析*得0.014克（90¾)油。 質譜（FAB): ra/Z； 464 (M + H, 90*), 420 (M-C02, 10幻， 227UrCH2, 35*), 220 (M-0CH2Ar, 100¾). 161(2030。 NMRCCDCU, 400 MHz, ppib)： 5 2.9(aPP d, 2H), 3.03Cd, 1H), 3.33(d, 1H), 3.72(d, 1H), 3.90(d, 1H), 4.25(t( 1H), 4.44(d, 1H), 4.71(d, 1H), 4.79 (d, 1H), 7.3-7.4U, 5H), 7‘44(s, 2H)，7.71(s，1H) 窨例 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-4-((2-胺乙基）胺 锻甲某某睸瞅糊酪餓___ 54奄克（0.11毫莫耳）2-(S)_ (3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-4-(羧甲基）-3-(S)-苯基嗎啉（自實例46)及0.15 毫升乙二胺（2.3毫箅耳）於1毫升甲醇中之溶液，於 5 5 °C攪伴48小時。濃縮混合物，殘留物藉驟層析法於1 6克 二氧化矽上純化，M500奄升50:4:0.1二氣甲烷：甲酵 :水溶析，提供57毫克（10050油。將油溶於醚中並以氣 體H C丨飽和之醚處理。真空濃縮後*得5 8奄克（9 5 Si)固婿 -192- 木紙張尺度適用中國國家樣羋（CNS ) A4規格（210X297公釐） I.--------¾------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 4\94l 經濟部中爽標準局員工消费合作社印¾ A7 B7 五、發明説明（190) 油。 質譜（FAB;自由態齙）：ra/z 506(M + H, 10050，418(15¾) ,262 (35¾) , 227 (30%) , 173 (40Ϊ) ^ fiHR(CDCla, 400 MHz. ρρια)：δ 2.56(d, J = 15.5, 1H), 2.59(td, J=12.0, 3.6, 1H), 2.82(t, J=6.5, 2H), 2.96(df :=11.8, 1HJ, 3.21(d, J=15.8, 1H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.65(df J = 2.6, 1H), 3.67(app dt, J=11.4,〜2， 1H), 4.1S(td, J=11.8, 2.6， 1H), 4.33(d( J=13.5, lH)f 4.69(d, J=2.7, 1H), 4.79(d, J=13.5, 1H), 7.25-7.40(m, 5H), 7.46 (s, 2H), 7.59(br tf 1H), 7.71(sf 1H)。 音例49 2-(S)- (3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-4-(3-胺丙基）胺 基锶甲蓽）-3-以卜笼某睚_豳酴甜 _ 59牽克（0.12毫萁耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笮 氧基）-4-(羧甲基）-3-(S)-苯基嗎啉（自實例46)及0. 21 毫升1,3-丙二胺（2.5毫萁耳）於1毫升甲醇中之溶液於 5 5 Ό下搜拌72小時。濃縮混合物*殘留物藉驟層析法於 16克二氧化矽上純化，Μ500毫升10 :1:0.05二氣甲烷： 甲醇：氨水溶析，提供56奄克（88¾)油。將油溶於二氯甲 烷並K氣體H C 1飽和之二氯甲烷處理。真空濃縮後，得白 色糊。 質譜（ΡΛ8;自由態鹼5 20 (M + H, 100¾). 418(10¾). 276(30¾). 227(20¾). 174(30¾) -193- 本紙張尺度適/丨】中國國家標率（CNS)M規格（210x297公釐〉 -----------裝------訂------線 (請先閱讀背面.之注意事項再填寫本頁)_ 經濟部中央標準局負工消贽合作¾印製 A7 B7 五、發明説明（191) 1 NMR(CDC13, 400 ΜΗζ，ρρηι):δ1·64(五重峰，J = 6,6, 2H), 2.53(d, J=15.5, 1H)( 2.58(tdf J=12.0, 3.6, 1H), 2.73(t, J=6.5, 2H), 2.92(d, J=11.8, 1H), 3.19(d, J = 15.8, 1H), 3.25-3.40(ia> 2H), 3.62(d, J=2.6, 1H), 3.65(app dt» J=11.4，〜2， 1H), 4,16 (t d , J = 11 . 8 , 2 . 6 , 1 H )，4 · 4 1 (d , J = 1 3 . 5，1 H )， 4.68(d, J=2.7, 1H), 4.79(d, J=13.5, 1H), 7.25-7.40(m, 5H), 7.45(s, 2H), 7.57(br t, 1H), 7.7〇(s, 1H) 〇 g m 5 〇· 4-苄基- 5-(S)，δ-on-二甲基- 3-(S)-苯基嗎啉酮及4-节 某- .wm-，fi-(s) -二甲某- 某瞧瞄 ag 1.7克（7.0毫莫耳）H -笮基_(S)-苯基甘胺酸（實例 13)於15毫升二氮甲烷中之懸浮液*於〇t：下加6.9奄升 (13. 9毫莫耳）三甲基鋁（於甲苯中，2. 0M)。於〇它下 1小時後，滴加0.625毫升（7_0毫奠耳）（+ /-)-反式 -2,3-環氧基丁烷（溶於2.0毫升二氯甲烷中）再令於 22υ攪拌16小時。再將反應物移至另外裝有30奄升1 : 1己 烷：二氯甲烷及30毫升1 Μ酒石酸鉀納之瓶中並於22t搜拌 2小時。分離兩層，水層Μ二氯甲烷（3X100毫升）抽。 合併之有機曆Κ 2 5毫升飽和N a C !水溶液洗、於無水 “2504上乾燫、過滷並真空濃縮。 將粗醇溶於25奄升甲笨，以93奄兒（〇 . 49鸯莫耳）對甲 笨磺酸處理，並於5 (TC加熱2 0小時。再將反應物冷卻、真 -194- 本紙張尺度逋用中阈國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^----^---’玎—-----ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局N工消f合作社印¾ A7 B7 五、發明説明（192) 空濃縮。殘留物於15毫升乙醚及10毫升飽和NaHC〇3間分配 。分離兩層》有機層K水（3X10毫升）洗。合併之有機 層K 25毫升飽和NaCl溶液洗、於無水MgS〇4上乾燥、過濾 並真空濃縮。於1 4 5克矽膠上之驟層析法用1 ·· 4 v / v乙酸 乙酯/己烷為溶析劑，提供567毫克高内醋（異構物 A)及388毫克低Rr内酯（異構物B)。 HMRMOO MHz, CDC13)5 異構物 A: 1.04(d, 3H, J=8.0 Hz), 1.24(d, 3H( J=8.0 Hz), 2.92(br qd, 1H), 3.41(d, 1H, J=16.0 Hz), 3.62(d, 1H, J=16.〇 Hz), 4.38(s, 1H)( 4.96(br qd, 1H), 7.20-7.42(m, 8H), 7.58-7.64(in, 2H);異構物 B: 1.04(cL 3H, J=10.0 Hz)> 1.39(d, 3H, J=10.0 Hz), 3.06(br qd, 1H), 3.53(d, 1H, J=16.0 Hz), 3.81(d, 1H, J=16.0
Hz), 4‘33(s, 1H), 4.67(br qd, 1H), 7.18-7.50(nu 10H) ° 光譜（FAB): m/z 異構物 A: 296 (M + H, 1003S), 294 (503；);異構物 B: 296(M + H, 100%), 294 (50：«)。 當例5 1 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(S)-，S-(R)或 5 ( R )，R - (S )-二甲基 1 - 3 - f S )-笼某眶 _ 醐__ 绝.H: 4-笮基-2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基-[ 5-(S)…6-(R)或 5-ΟΪ)，6-(S)-二甲基 J-3- (S )-茏某喁_嗣_________ 依實例15步驟B中之方法*251毫克（0.85奄莫耳）之 -195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X297公釐） -----------^------ΐτ------,il (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)_ 經濟部中央標準局貝工消贽合作杜印製 Χ__^_ L ._ — _ _ 一 五、發明説明（195 ) 得自實例50之異構物6(4-苄基-[5-(5)*6-(1?)或5-(1?)， 6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉飼）提供238毫克（53¾) 產物為油。 1H-NMR(400 MHz, CDC13) δ 1. Ο 3 (d, 3Ht J = 6.7 Hz), 1.13(d, 3H, J=6.6 Hz), 2.61(qd, 1H, J = 2.2 8, 6.6 Hz), 3.26(d, 1H, J=13.9 He), 3.55(d, 1H, J=13.9 Hz), 3.63(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.01(qd, 1H, J=2.3 & 6.6 Hz), 4.44(d, 1H, J=13.1 Hz). 4.53Cd, 1H, J=7.7 Hz), 4.71(s, 1H), 4.85(d, 1H, J=13.2 Hz), 7.20-7.35 U, 9H), 7.46-7.48 U, 2H)f 7.67U, 1H), 7. 31 U, 1H)。 質譜（FAB): ra/z 523(M+H, 100Ϊ), 296(95¾). 280(40¾) ,227 (50¾)。 步魈B : 2-(1〇_(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(5)， 6-(1〇或5-(1?)，6-(5)-二甲基]-3-(5)-苯基嗎啉 m___ 依實例15步驟C中之方法，260毫克之得自步驟A[自實 例50衍生之異構物A (4-苄基- 2-(R)_ (3,5-雙（三氟甲基） 苄氧基）-[5-(S)，6-(R)或 5-(R) » 6-(S)-二甲基]~3-(S) -苯基嗎啉嗣）]之起始物質*提供122毫克（57¾)產物為 油。 UMRMOO MHz, CDC13)3 1.19(d. 3H, J=6.5 Hz), 1.27(d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.97(qd, 1H, .1 = 2.9 & 6.9 Hz), 3.9 6 (d , 1H, J = 7 . 7 Hz), 4.08-4.11(^, 2 H), -196- ‘紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) A4規恪（210X297公釐）
I---------1^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（19〇 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.39(d, 1H, J=7.? Hz), 4.50(d, 1H, J=13.3 Hz), 4.88(d, 1H, J = 13.2 Hz), 7 . 27 - 7.33 (m, 3H), 7.40-7· 42 U, 4H)，7 ‘ 67 (s，1H)。 質譜（FAB): m/2 434(m+H, 45%), 227(35¾). 206(40%), 190(100¾) 〇 甯例52 2-(S)-(3,5-雙（三氣甲基）苄氧基）-[5-(R)，6-(S)或 5- iS), ’ 6-(1Π-二甲某茏某睚瞅師_ 步驟-.A : 4-笮基-2-(S) - (3 , 5-雙（三氟甲基）-笮氧基-[ 5- (R)-，6-(S)或 5-(S)，6-U)二甲基]-3-(S) -茏某睚瞅翮 ____ 依實例15步驟B中之方法· 449毫克（1.52毫莫耳）之 得自實例50之異構物B(4-苄基-[5-(n，6-(S)或5-(S)- 二甲基]-3-(S)-苯基嗎啉）提供400毫克（51¾)產 钧為油。 ^-NMRCiOO MHz, CDC13)5 0.90(d, 3H. J=6.8 Hz), 1.37(d, 3H, J=6.6 Hz), 2.86-2.89(br qd, 1H), 3.47 (d, 1H, J = 15.0 Hz)f 3.82-3.85 (m, 2H). 3.99-4.02 (br qd, 1H), 4.45(d, 1H, J=13.6 Hz), 4.81(d, lH, 經濟部中央標準局買工消费合作杜印裝 J = 2.0 Hz), 4.87(d, 1H, J = 13.5 Hz), 7. 1 7 - 7.83 (m, 13H) 〇 步驄B : 2-(3)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-[5-(3)’ 6- (R)^5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-笨基 ® 琳 SI_________________ -1 9 7 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標半局買工消资合作社印敦 五、發明説明（195 依實例15步鲢C中之方法，400毫克之得自步驟a[自實 例50彳行&之異構物B (4-苄基-2-(S )-(3,5-雙（三氟甲基） ’氧基）-[5-(R) t 6-(S)或 5-(S)，6-U)-二甲基]-3-(S) -苯基嗎__)]之起始物質，提供230毫克（69¾)產物為 油。 1H-NMR(400 MHz, CDCU)5 1.08(d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.38(d, 3Hf J=7.〇 Hz)f 3.41-3.45(br qd, 1H), 3.85-3.89(br qd, 1H), 4.16(d, 1H, J=2.9 Hz), 4.49((3, 1H, J = 13.6 Hz), 4.71(d, 1H, J = 2.9 Hz), 4.82(d, 1H, J=13.6 Hz), 7.25-7.36(m, 7H), 7.66(st 1H) 〇 質譜（FAB^m/z 434 (M + H, 35¾). 227(40¾). 206(40%), 1 90 ( 1 00¾) 〇 2-((0-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(1,2,4-三唑並 )甲基）-[5-(S)，6-(R)或 5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S) -荣某睚瞅嗣 ________ 62毫克（0.14毫莫耳）2-(10-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基卜[5-(S)> 6-(R)或5-(R)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯 基嗎啉酹（自實例51»步驟B)、62罨克（0.45毫莫耳）無 水碳酸鉀及26犖克（0.19奄莫耳）N-甲醯基-2-氯乙胖脘 (自赏例17，步驟Λ)於2.0毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺中之裾 合物加熱至60 2小時，再於11 3 ” 1 . 5小時。令混合物 冷至室溫再以5奄升水中止反應並Κ 1 5毫升乙酸乙醅稀釋 ' 1 9 8 * 本紙張尺度適用中闼國家榫率（CNS ) A4規格（2丨〇><297公董）
In n^i —^—^1 ^^^^1 1ft iflu I ·11 B^i^i ml 4f^^i 0¾-5 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央標準局；^工消资合作杜印製 A7 ______B7____ 五、發明説明（196) 。分離兩廇，有機層Μ乙酸乙醋（2X10奄升）洗。合併 之有機層Κ 10毫升鹽水洗、於無水MgSCU上乾燥、過濾並 真空濃縮。於42克矽膠上之驟曆析法用95:5 v/v二氮甲烷 /甲酵為溶析劑，提供42毫克（57¾)澄清之油。 1H-NMR(400 MHz, CDC13)5 1.13(d, 3H, J=6.5 Hz), 1.19(d, 3H. J=6.5 Hz), 2.65(qd， 1H, J=1.9 & 6,5
Hz), 3.58(d, 1H, J=15.5 Hz)f 3.65(d, 1H, J=7.7 Hz), 3.75(d, 1H, J=15.4 Hz), 4.06(qd, 1H, J=2.2 & 6.6 Hz), 4.45(d, 1H, J=13.2 Hz), 4.54(d, 1H, J=7.7 Hz), 4‘84(d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.2δ-7.37(ια， 7H), 7.67(s, 1H) , 7.89(s, 1H)。 質譜（FAB): m/z 516(M + H, 52¾). 287(28¾). 27Π100Χ) ,227 (40¾) ( 202 (38¾) ° 甯M R 4 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1,2, 4-三唑並）甲基）-[5-(S) » 6-(R)或 5-(R)，6-(S 卜二甲基 1 -(S)-笼某睚瞅嗣_. 96毫克（0.22毫莫耳）2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄 氧基）-[5-(S)，6-(1?)或 5-U)，6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯 基嗎啉嗣（自實例5 1，步驟B )、9 2毫克（〇 . 6 6毫莫耳）碳 酸鉀及48奄克（0.29毫莫耳）N-甲羧基-2-氯乙胖腙（自 實例1 8步驟A )於4毫升D MF中之溶液*於6 0 t：加熱1 . 5小 時，於1 2 0 ‘C 3 . 5小時。冷卻混合物至室溫並於1 5毫升水 與2 5奄升乙酸乙醋間分配。水曆以3 X 1 0奄升乙酸乙醏抽 -199- 表紙張尺度適用中闺國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------i-------ΐτ------.41 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 丨 ___B7_ 五、發明説明（197) ，合併之有機曆K 10毫升鹽水洗、於Na2S〇4上乾燥、過濾 並真空濃縮。殘留物藉鼸廇析法於4 2克矽膠上部分地純化 *以2升98:2 v/v二氯甲烷/甲醇為溶析劑，再將富於成 分之切割部分在同一條件下純化得38毫克（33¾)澄清之油 〇 1H-NMR(400 MHz, CDCU)5 1.09(d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.20(d, 3H, J=6.6 Hz), 2.64(qd, 1H, J=2.4 & 6.6 Hz), 3.33(s, 1H), 3.56(dt 1H, J=7.6Hz), 4.11(qd, 1H, J=2,4 & 6.6 Hz), 4.41(d, 1H, J=13.2 Hz), 4.57(d, 1H, J=7.7 Hz), 4.82(d, 1H, J=13.2 Hz), 7.25-7.30(ια, 5H), 7.40(d, 2H, J = 5,7 Hz), 7.65(s, 1H) , 9.46 (s, 1H) , 10. 51 (s, 1H)。 質譜（PAB): s/z 531(M + H, 985Π, 237 (1 00¾). 227(80¾) ,1 8 9 (6 5 ¾卜 窗例B 5 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）窄氧基）-4-(3-(1,2,4-三唑並 )甲基卜[5-(n，6-(S)或 5-(S)，6-(R)-二甲基]-3-(S)- 笨基媽瞅厢_____ 依實例53中之方法，75毫克（0.17奄莫耳）2-(S)-( 3,5-雙（三氟甲基）-_氧基）-[5-(1?)，6-(3)或5-(3), 6-U) -二甲基〕- 3- (S) -苯基嗎啉酮（自實例52，步驟B>, 於73克矽膠上之驟層析法用98:2 v/v二氮甲烷/甲醇為溶 析後•提供46奄克（52¾)黃色油。 1II - N M R ( 4 0 0 Μ Η X , C D C 1 3) δ l.〇4(d, 3H, J = 6.6 Hz), - 20 0 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------扣衣------1T------il (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)_ 經漪部中央橾窣局只工消費合作杜印敦 419471 A7 B7 五、發明説明（198) 3H, J = 6.7 Hz), 3.0 5 -3.08 (m, 1H), 3.74-3.8l(ra> 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 4.41(d, 1H, J = 13.2 Hz), 4.69(d, 1H. J=3.2 Hz)f 4.82(df 1H, J=13.5 Hz)，7.3 卜 7.35U, 5H)t 7.43-7.45(nu 2H), 7.68(s， 1H), 7.91(s, 1H)° 質譜（El): m/z 432(36%), 287(60¾). 270(65%), 227 (30¾)，1 87 (48¾) , 83 ( 1 00¾)。 g W 56 2-(S)-(3, 5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(3-(5-氧基-1,2, 4 -三唑並）甲基）-[5-(R)，6-(S)或 5-(S)，6-(R)_二甲基 l-3-(S) -苯某睱瞅翻___ 依實例54中之方法，86毫克（0.2毫蓂耳）2-(S)-( 3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-[5-(1?)，6-(5)或5-(3)， 6-(R)_二甲基]-3-(S}-笨基嗎啉酮（自實例47，步驟B)· 於73克矽膠上之餍析法K 95 : 5 v/v二氯申烷/甲醇為溶析 劑之後，堤供32毫克（30¾)黃色油。 lH：NMR(400 MHz, CDC13)5 1.03(d, 3H, J=6.7 Hs), ---------‘策------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 經漪部中央揣率局負工消f合作社印製 1.40 (d, 3H, J = 6 . 8 Hz) t 3. 〇 0 (q d f 1 H , J = 3. 8 & 6. 8 Hz) , 3.44 (d, 1H, J = 16 .1 H z) . 3.63 (d. 1H, J = 16. 0 Hz), 3 . 8 2 (ci, 1H , J = 3 . 3 Hz ),3.95 (qd , 1H， J = 3 . 7 B . 7 H ?J , 4 . 4 3 (d , 1H , J = 13 .5 Hz), 4.7 3 (d, 1H , J = 3.3 Hz). 4 .84 (d .1H ，J = 13.6 Hz). 7 .28' 7,47(m, 7 H ) , 7 . 6 8 (s , 1H). 9.52 (d, 2H) ° 質譜（F Λ B ) : m / z 5 3 1 (M + H , 1 0 0 % )，2 8 7 (5 5 3S) , 2 2 7 (2 5 iU) -20 1- )識格（21GX297 公着） 94五、發明説明（199 ) A7 B7 ，1 47 (50¾)。 管例57 2-(S)-(3 ,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-4-(2-(1-(4-苄基） H -六Μ PH：晾某1 Z,某）-3 - ( S )-苯_基嗎瓶_ 於2-(5)-(3,5-雙 啉（50弯克* 0,12毫 吡啶醱酸鹽（50毫克 中之溶液，於室溫加 莫耳）。60小時後· 示反應只是部分完全 鹽水洗》於[<325〇4上 2¾ Et3N/93% EtOAc) (三氟甲基）苄氧基）-3-(S)_苯基嗎 莫耳）及4-节基-1-(2-氯乙基）六氫 ，0.18毫莫耳）於乙腈（〇.5毫升） 二異丙基乙胺（0.065毫升，0.36毫 TLC(5S! MeOH/2S； Et3N/· EtOAc)指 。反應物M二氛甲烷稀釋、K水再以 乾燦並蒸發。Prep TLC (5¾ MeOH/ 提供36毫克（50¾)標題化合物為油 經濟部中央標準局®:工消贽合作杜印製 ^-HHR (40 0 MHz, CDCla)5 l.l-1.4(m, 2H), 1.4-1.65U m, 4H), 1.65-2.05U，3H), 2.05-2.3U, 1H)， 2.35-2.5U 及 d，J=7 Hz, 3H), 2.55(br t, J = ll Hz, 1H), 2.65-2.8(ra, 2H), 3.09(d, J=ll Hz, 1H), 3.50 (d , J = 2 , 5 H z , 1 H ) , 3 ‘ S 6 (d d，J = 2 及 11 H z , 1 H ), 4.15(dt, J = 2 及 12 Hz, 1H), 4.38 及 4.75 UB q， J=13 Hz, 2H), 4.61(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.06(d, J=7 Hz, 2 H ) , 7 . 1 5 (t , J = 7 Hz, 1 (I) , 7 . 2 ~ 7 . 3 5 (m , 5 H ), 7 . 3 6 U , 4 H ) , 7 . 7 5 (s，3.H )。 竄例58 (S ) - U -親：¾苺）甘-胺酸 -202- 本紙張尺度適用中闯囤家櫺準（CNS > A4現格（2丨0X297公釐） ---------^------tr------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). A7 A\^a1 _____B7_ 五、發明説明（2〇0) 步驄A : :¾ - ( 4 -蔵茏某）乙縮某-4 - f S )-爷基-2 - flg睞pg酹 將經烘箱乾燥之裝有隔膜、氮氣入口、溫度計及磁攪棒 之1升3頸瓶以氮氣冲洗並充填5.0 9克（33,0毫莫耳） 4_氟苯基乙酸於100毫升無水醚中之溶液。將溶液冷卻至 -lot：並以5.60毫升（40.0毫莫耳）三乙胺處理，接著K 4.30毫升（35.0毫莫耳）三甲基乙釀氯處理。立刻形成白 色沈豭。所得混合物於-lOt 播拌40分，再冷卻至-78 t： Ο 將經烘箱乾燥之裝有隔膜及磁播棒之250毫升圓底瓶以 氮氣冲洗並充填5.31克（30.0毫莫耳）4-(S)-苄基-2-嗶 唑啶酮於40奄升無水THF中之溶液。將溶液於乾冰/丙酮 浴中攒拌10分*再慢慢加18.8毫升之1,6Μ正丁基鋰溶液（ 於己烷中）。10分後，將鉀化之曙唑啶铜溶液經由套管加 至於3-頸瓶中之混合物。自所得混合物除去冷卽浴*令湛 度升至01 。以100毫升飽和氯化銨水溶液中止反應，移 至1升瓶中 > 真空除去醚及THF 。瀕縮混合物於300毫升 二氯甲烷及50毫升水間分配，分離兩層•有機層以20 0毫 升2Ν HC1水溶液、300毫升飽和NaHC03水溶液洗、於 上乾燥並真空濃縮。於400克矽膠上之驟層析法用 3:2 v/v己烷/醚為溶析劑提供8.95克油*其經放置慢慢 画化。自10:1己烷/醚中重結晶提供7. 89克（83¾)標題 化合物為白色固體，mp 64-66t：。 質譜（ΡΑΒ): πι/Χ 31HM + H, 100%), 177(M-ArCH2C0 + H, 85%) ^ -203- 本紙張尺度適用中阈囤家樣隼（CNS ) Α4現格（210 X 297公澄） ---------袭------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ濟部中央標率局K工消费合作杜印製 經滴部中夾螵卒局贺工消费合作杜印裝 Α7 _____Β7 ___ 五、發明説明（201) "H-NMR (400 MHz, CDCla)； δ 2.76(dd, 1H. J=13.2, 9.2)，3.26(dd, J = 13.2, 3.2), 4.16-4.34U, 4H). 4 . 65 -4 . 70 (ra . 1H), 7 . 0 2 - 7 . 3 3 ( ib , 9H)〇 分析 對CiaHieFN〇3之計算值： C.69.00； Η,5.15； N,4.47； F,6.06 實測值：C,68.86; H,5.14; N,4.48; F,6,08 步3-( (S)-蟠氮基-(4-氟苯基）乙酵[基-4-(S)-苄 基-2 -暉唑啶願__ 將經烘箱乾燥之裝有隔膜、氮入口、溫度計及磁攪棒之 1升3頸瓶以氮沖洗 > 再充填5S.0毫升1M雙（三甲矽院基 )胺基化鉀溶液（於甲苯中）及85毫升THF之溶液並冷卻 至-78¾ 。將經烘箱乾燥之裝有隔膜及磁播棒之25 0毫升 圓底瓶，Μ氮冲洗並充填7.20克（23.0¾莫耳）3- (4-氟 笨基）乙醯基-4-(S)-苄基-2-聘唑啶嗣（自赏例58,步 驟A)於40毫升THF中之溶液。將醸基鸣唑啶嗣溶疲於乾冰 /丙嗣浴中搜拌10分*再經由套管以使混合物之内溫維持 -70t：以下之速率，移至雙（三甲矽烷基）胺基化鉀溶液 。醸基曙唑啶嗣瓶以15毫升THP清洗，並將清洗液經由套 管加至反應混合物*所得混合物於-7 8它攪拌3 0分。將經 烘箱乾燥之裝有隔膜及磁搜棒之250毫升圓底瓶以氮沖洗 並充填1 0 . 8 9克（3 5 · 0毫莫耳）2，4,6 -三異丙基苯基磺醢 盤氮於40奄升THF中之溶液。！II氮化物溶液於冰浴/丙稱 浴中攪拌10分，再K維持混合物之内溫低於-70 t：之速率 ，經由葚膂移至反應混合物。2分後，以6 . 0毫升冰乙酸 -204- 本纸張尺度適用中®國家標隼（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁广 Λ
i-V A7 B7 經濟部中央椋率扃努工消贽合作社印製 五、發明说明（2〇2) 中止反應，移去冷卻浴*混合物於室溫攪拌1 8小時。將中 止反應之反應绲合物於300毫升乙酸乙酯及300鸯升50¾ 館和NaHC〇3水溶液間分配。分離有機層、於上乾燥 並真空濃縮。於500克矽膠上之驟層析法用2:1 v/v ，再 用1:1 v/v己烷/二氯甲烷為溶析劑，提供5,45克（67¾) 標題化合物為油。 IR 光譜（無摻他物，cm-1): 2104, 1781, 1702。 iH-HMR (400 MHz, CDCU)： δ 2.86(dd, 1H, J = 13.2, 9.6), 3.40(dd，1H, J = 13.2f 3.2), 4.09-4.19U, 2 H )，4 . 6 2 - 4.6 8 (m，1 H ) , 6 · 1 4 (s , 1 H ) , 7 _ 0 7 - 7 · 4 7 (m , 9H) ° 分析 對CleH leFfUG3之計算值： C»61.01； H.4.27； N.15.81； F.5.36 實测值：C，60.99; H，4.19; N，15.80; F,5.34 步驟C : _(.S )-鼸窟.某- U-蘊埜某）乙酴 5.40克（15.2毫莫耳）3-((3)-#氮基-(4-氟苯基）乙 隨基- 4- (S) -苄基-2-啤唑啶嗣（自實例58，步驟B)於200 毫升3:1 THF/水中之溶液，於冰浴中播拌1〇分。將 1.28克（30.4毫莫耳）一水合氫氧化鋰以一份加人，所得 渴合物於冷中攪拌30分。反應混合物於1〇〇毫升二氮甲烷 與鸯升25¾飽和NaHCG3水溶液間分配，分離兩曆。水 歷K 2 X 1 〇 〇笔升二氯甲烷洗並以2 κ η C 1水溶液酸化至出 ^所得混合物以2 X 1. 0 〇毫升乙酸乙醏油；合併抽提物 以50笔升飽和HaC 1水溶莜洗，於MgStU上乾燦並舆空濃縮 - 2 0 5 - 木紙張纽制巾1¾财縣（CNS)爾格（2戲2„公4 ) ---------¾------11------^ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 紹濟部中央標枣跔員工消費合作社印策 A ^ A7 ___B7___ 五、發明説明（2〇5) •提供2. 30克（77¾)標題化合物為油，將其用於下面步驟 而無進一步純化。 IR 光譜（無摻他物，cm一 2111， 1724。 ^-NMR (400 MHz, CDC13}：5 5.06(s, 1H), 7.08-7.45 (η, 4H), 8.75(br s, 1H)。 步讎I) : (S) - (4-氩茏某）甘胺酴 將2.30克（11.8奄其耳）（S)-ll氮基-(4-氟苯基）乙酸 (自實例58，步驟C)、250毫克10¾ Pd/C觸媒及160罨升 3:1 v/v水/乙酸之混合物於氫大氣下攪拌18小時。經由 寅式鹽過滹反應混合物*瓶及溏餅以〜1升之3:1 v/v水 /乙酸徹底清洗。真空濃縮濾液至約50毫升體稹。加300 毫升甲笨•渴合物濃縮提供固體。將固體懋浮於1:1 v/v 甲醇/醚中，過瀘並乾燦提供1.99克（100¾)搮題化合物。 "H-NMR (400 MHz, D2〇 + HaOD)： δ 3.97(s, 1H), 6.77(app t, 2H, J=8.8), 7.01(app t, 2Hf J=5.6)° 實_例..5..9. i 氨笼某）-4-爷某-2-暱瞅齟 IS fl : M-苹某（S) - (P氟苯基）甘胺酴 將1.87克（11.05奄莫耳）（S)-(4-氟苯基）甘胺酸（ 自實例5 8)及1.12毫升（11,1毫莫耳）苯醛於11·1奄升之 IN Na(HI水溶液及11毫升甲醇中之溶液，於0t:下拟I65 犖克（4 . 4奄舆耳）硼氫化納處理。除去冷卻浴，所得混 合物於室溫搅伴30分。將第二份苯醛（_1 · 1 2奄升’ （11 . 1 奄舆耳））及硼氫化納1 65翬克U . 4奄莫耳）加至反應混 -206 - ® 家標率 KNS ) A4規格 u 10X297公釐） [--------扣衣-------tT------線- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁). A7 B7 五、發明説明（204 ) 合物並繼續攪拌1.5小時。反應混合物於1〇〇毫升醚與 50毫升水間分配，分離兩層。分離水層並過濂除去少量不 溶性物。逋液Μ 2 N H C 1水溶液酸化至出5，過濾已沈澱之 固體，Κ水再以醚徹底清洗，乾燫提供1.95克標題化合物 〇 "H-NMR (400 MHz, Dz0 + NaOD)： δ 3.33(AB q, 2H, J=8.4), 3.85(s, 1H), 6.79-7.16(i, 4H)° 步驟B : 氟苯基）-4-爷某-2-嗎瓶縮 1.95克（7.5毫奠耳）N-苄基（S)- (4-氟苯基）甘胺酸 、3,90毫升（22.5毫莫耳）Ν,Ν -二異丙基乙胺、6,50奄升 (75.0毫莫耳）1，2 -二溴乙烷及40毫升Ν,Ν -二甲基甲醸胺 之混合物於1 0 0 t 攪拌2 0小時（一加溫即發生所有固體之 溶解）。冷卻反應混合物並真空濃縮。殘留物於250毫升 醚及100毫升0. 5H KHS04溶液間分配’分離兩層。有機層 以100毫升飽和NaHC〇3水溶液+、3X 150毫升水洗、於 上乾燥並真空溏縮。於125克矽膠上之驟層析法》 用3:1 v/v B烷/醚為溶析劑，提供1.58克（74¾)標題化 合物為油。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)：5 2.65(dt, 1H, J = 3.2, 經濟部中央標卒局Μ工消f合作杜印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12.8), 3.00(dt, 1H, J=12.8, 2.8), 3.16(d, 1H, J=13.6), 3.76(d> 1H, J=13.6), 4.24(s, 1H), 4.37 (dt, 1H, J=13.2f 3.2), 4.54(dt, 1H, J=2.8, 13.2), 7 . 07-7 · 56 U, 9H)。 -207 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!ΟΧ297公羡） A7 經濟部中央標準局Μ工消f合作社印 五、發明説明（205) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)- (4-氟苯基） r_4 -__韦..基嗎.-¾_ 自3-(S) - (4-氟笨基）-4-苄基-2-嗎啉_(自實例59) 用類似霄例15中步驟A與B之方法*Κ723ί產率製備標題 化合物。 "H-NMR (200 MHz, CDCU)： δ 2.37(dt, 1Η, J = 3.6 , 1 1.8 ), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.5 5 - 3.6 3 (m, 2H), 3.85 (d, 1H, J=13.4), 4.14(dt, 1H, J=2.0, 11.8), 4.44 (d, 1H, J=13.6), 4.66(d, 1H, J=2.8)f 4.79(df 1H, J = 13.4)，7.00-7.70 (12H)。 曹例 2-(S)-(3,5_雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)- (4-氣苯基）mjm_ 自2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S) - U-氟 苯基）-4 -苄基嗎_(自實例60 )用類似實例1 5，步驟C中 之方法*以70¾產率製備標題化合物。 質譜（FAB) : m/Z 424 (M + H，40¾). ^-NMR (400 MHz, CDCU)： 5 1.80(br s, 1H), 3.11 (app dd, 1H, J=2.2, 12.4), 3.25(dt, 1H, J=3.6f 1 2 . 4) , 3 . 6 5 (a p p d d , 1 H , J = 3 . 6 , 11 . 4 ) , 4 . 0 5 (d t, 1H, j=2.2, 11.8), 4.11(d, 1H, J=2.2), 4.53(d, lHf J=13.6), 4.71(d, 1H, J=2.2), 4.83(d, 1H, J=13.6)f 7.04(t, 2H, .1 =7,2). 7.33-7.37(m) 2H), 7,42(s, 2 H) , 7 . ? 2 (s , 1 H )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 柒. j -β 20 8 本紙張尺度適内中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經湳部中央掠準局貞工消f合作社印製 五、發明説明（206) 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3- (S)- (4-氟苯基） -4 - U - (Fi -氬某-1 Η 4 2 · 4 -三啤並）甲基嗎瞅 自2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基）-3-(S)_ (4 -氟 苯基）嗎啉（自實例6 1)用類似實例1 8中之方法，以6 9¾ 產率製備標題化合物。 質譜（FAB): m/Z 521 (M+H, 100¾)。 ^-NMR (400 MHz, CDCla)·· δ 2.55(dt, 1Η, J = 3.6, 12.0), 2.91(d, 1H, J=11.6), 2.93(df 1H, J=14.4), 3.57(d, 1H, J=2.8), 3.59(d, 1H, J=14.4), 3.67-3.70(ra, 1H), 4.l8(dt, 1H, J=2.4, 11.6), 4.48(d, 1H, J=13.6), 4.65(d, 1H, J=2.8), 4.84(d, 1H, J=13.6), 7.07(t, 2Hf J=8.4), 7.40(s, 2H), 7.45-7.48(m, 2H), 7.68(s, 1H), 10.04(br s, 1H), 10.69 (b r s , 1 H ). 分析 對C^Hl9F7N4〇3之計算值： C.50.78； H.3.68； H,10.77； F.25.55 貫測值：C,50,89; H,3.76; N,10,62; P,25.56 2-(3)-(3,5 -雙（三氟甲基）苄氧基）-4-((3-吡啶基）甲羰 某）-( R )-茏某晡術_ 將5 5毫克（0 . 3 1 5毫莫耳）4 -吡啶基乙酸於含0 . 0 7 9毫 升（0 . 7 1 5奄莫耳）N -甲基嗎啉、5 3笔克（0 . 37奄箅耳） HOBt及73奄克（0.37奄莫耳）EDC之1毫升CHCU中之溶 209 - 衣紙張尺度適用中阁囤家樣隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------1¾------ΐτ------il (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(V (V 經濟部中央標準局只工消f合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（207) 筱攪拌10分。加2-(S )-(3,5-雙（三氟甲基）苄氧基） -3-(R)-苯基嗎啉（自實例33)於1毫升CH2CU中之溶液 。搜拌混合物2小時後》將其於水與CHZCU間分配。有機 曆以水、锂水冼再藉經由Na2S0 4過雒而乾燥。湄縮濾液， 殘留物藉驟層析法用70X EtOAc/己烷鈍化，提供152毫克 (100¾產率）產物。 ^-NMR (400 MHz, CDCU)： δ 3.0-3.85(mf 5Η), 3.95 6 4.4(br st 1H), 4.66(d, J=13 Hz, 1H), 4.82(d, J=13 Hz, 1H), 5.0 & 5.9(br s, 1H), 5.23(s, 1H), 7 · 1 - 7 . 6 5 U , 7 H ) , 7 · δ (m，3 H ) , 8 · 4 3 (b r s , 2 H )。 竄.紅4_ 2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）笮氧基）-4-(甲氧羰戊基） -3 - ( R 笼某睚瞅_______ 於0.259克（0.64毫莫耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基 )苄氧基）-3-(R)-苯基嗎啉（自實例33)於2毫升DMF中 之溶疲加0.16克（0.77奄莫耳）6 -溴己酸甲醋、0.155克 (1.12毫奠耳）KaC〇3及2粒正BudNi晶體。所得溶液於 6 0 G浴中加熱36小時，於其時由11 c指示不完全之反應。 將浴溫提高至1 〇 〇艺° 3小時後，冷卻反應混合物並K EtOAc稀釋。Μ水（2x)、鹽水洗EtOAc溶液，並於Na2S04上 乾燥。濃縮濟液，殘留物用3 0 S! E t 0 A c /己烷層析，單離 220奄兖（65%)產物。 ---------批衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). LR (400 MHz, CDC1 3) ： δ 1, ,0 - 1 ‘ 4 (m， 4H)， 1 . 47 (in , J = 8 Hz , 211), 1 . 9 5 U , 1 in , 2 2 (t，[ =8 Hz, ,2H) -210- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 五、發明说明（208 ) 經濟部中央標準局员工消费合作杜印製 2 . 35 (m ，2H)， 2 . 9 丨（d , J = 13 Hz, 1H) f 3 . 07 (d > J =7 Hz, 1Η) , 3 ,62 (s， 3H) ,3. 8 1 (t d t J = 8 Hz 及2 ,H 2 » 1H), 4 . 04 (dd , J = 10 Hz R 2 Hz , 1H), 4,36 (d， J =7 [] lz , 1H) f 4 , 4 (d, J = 13 Η z » 1H), 4.79 (d, J = 13 H z » 1H), 7.2- 7 . 4 ( iu , 7H), 7.66 (s , 1H) ^ ϋ /Η 丨 C； C 2- (S)- (3,5- 雙（ 三氟 甲基 )笮氧基） -4 -( 羧 戊 基）-3- fR )-苯 某瞧瞅 將0 · 15克（ 0 . 28 毫莫 耳） 2- (S) -(3, 5- 雙 ( 三 氣甲基） 苄 氧基 )-4-(甲氧 羰戊 基）- 3- (R) -苯基嗎 m ( 自 實例S 4 ) 於 3奄 升MeOH中之 溶液 ，藉 由以0 .5毫升 5N N a 0 Η 於 6 5 下 處理 40分而 皂化 。溶 液冷 卻並濃縮* 殘 留 物 以 水稀釋。 水 溶液 藉加2N HC 1 調至 出 6 ^ M EtOAc 將 其 抽 提 。有機層 Μ 鹽水 洗、乾 燥、 濃縮 。殘 留物經於杉 ΐ速 管 柱 上 K 50¾ EtOAc/ 己烷曆 析* 提供 0 13克（89%)產物 0 -NMR (400 MHz, CDC 1 3)： δ 1 .0-1 * 5 (m t 4H) , 1.5 (m ，2H ),2.2 (m , 2H), 2.35 (mf 2H), 2. 9 (d, J =13 Hz , 1H) , 3 .08 (d, j = 7 Hz , 1H) ,3,82 (t， J = 8 Hz 1H), 4 . 09 (d ,J = 7 Η z , 1H)， 4.38 (s, 1HK 4 . 4 (d, J =13 Hz, 1 H )，4 .79 (d , J = 1 3 Hz ,1 Η ) , 7 . 2-7 . 4 U t 7H), 7.66 (s ，1H)。 宵 例fifi 2- (S)- (3 , 5 - 雙（ 三氟 甲基 )苄氧基） -4 -（甲 胺 羰戊基） -Η - Μ某-R某）-3 - ( Π -苯某腮瞅 -211- 本紙張尺度適用中阁國家標準（CNS ) Α<4規格（210Χ297公釐） ---------I------1Τ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失榡华局Μ工消費合作Ti印製 在、94 Ή A7 B7 一 - ""1 1 . 五、發明説明（2〇9) 116毫克（0.22毫箅耳）2-(S)-(3,5-雙（三氟甲基） 笮氧基）-4-(羧戊基）-3-U)-苯基嗎啉（自實例65)於1 毫升（：Η2(：12φ之溶液，Μ40毫克（0,29毫莫耳）HOBt、 57毫克（0.29奄莫耳）EDC及0.037毫升N -甲基嗎啉處理 。10分後*加〇.〇 27毫升（〇.3毫箅耳）含水甲胺（40») 所得混合物播伴4小時。反應混合物以水稀釋’再以 CH2CU抽。合併之CH2CI2層以水 '鹽水洗並於Na2S(U上乾 燥，濃縮濾液。賤留物於快速管柱上M E t ϋ A c純化，提供 0 . 10克產物》 "H-NMR (400 MHz, CDC13)： d 1 .0 - 1 .4 (π , 4Η), 1.47 (iu, 2Η), 1.95(m, 1H)* 2.04(t, J = 8 Ηε, 2H), 2.35 (ra, 2H), 2.74(d, J=5 Hz, 3H), 2.89(d, J=12 Hz, 1H), 3.08(d, J=7 Hz, 1H), 3.81(t, J=7 Hz, 1H), 4.02(d, J=ll Hz, 1H). 4.36(d, J=7 Hz. 1H), 4.39 (d, J=13 Hz, 1H), 4.79(^, J=13 Hz, 1H), 5.03(br s, 1H)，7.2-7.4U, 7H)，7.65(s, 1H) 〇 當例67 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苄豳氧基）-3-(S)-苯基-4-苄 某睚瞅 ___-___ 將2.67克（10.0毫舅耳）3-(S)-苯基-4-笮基-2-嗎啉酮 (來自實例1 4 )於40毫升無水THF的溶液冷卻至78 Ί2。用 1 2 . 5憑升* 1 , 0 fL L - S e 1 e c t r i d e⑪，於TH F的溶液處理冷 卻的溶液，維持内部的反應溫度低於-7 〇 t 。播拌冷卻所 得的溶液45分鐘並用3.60¾升（20_0奄莫耳）3.5-雙（三 -2 1 2 - 本紙張尺政適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------1Γ------it (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央播準局員工消费合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（210 ) 氟甲基）笮豳基氯化物進料反應。攪拌冷卽所得之胃&渴 合物30分鐘並且用50毫升經飽和之碳酸氫納水溶液萍火反 應。將淬火之混合物分配於300毫升之©及50毫升之水並 分隔各層。K硫酸鎂乾燥有機層。甩300毫升之醣萃取水 層；乾燥萃取物且用原始之有機層來結合》真空乾燦結会_ 的有橢物。用37 : 3 v/v己烷/醚當作溶析劑並在15〇+克砂 膠上行驟層析產生4.06克（80¾)如固體之標題化合物。 ^ NHRtCDCU, 200 MHz, ppm)： a2.50(dt, J = 3.4, 12.0, 1H), 2.97(apP d, J=12.0, 1H), 2.99(d, J = 13.6, 1H), 3.72-3.79 (m. 1H), 3.82(d, J = 2.6, 1H) ,4.00(d, J=13.6, 1H), 4.20(dt, J=2.4, 11.6), 6.22(d, J=2.6, 1H), 7.22-7.37(ra, 7H), 7,57(aPP d, J=6,8， 2H), 8.07(s, 1H). 8.47(s, 2H)〇 分析 對C：^H21F^N〇32計算值： C，61‘29; H，4‘16; N，2‘75; Ρ，22·38 。 實測值：C,61.18; Η,4.14; N，2,70; i7,22.13。 甯你丨R8 2-(R)-(3,5-雙（三氣甲基）苯基）乙稀氧基）-3-(S) -苯 某-4 -爷某 _ _ ______ 步魃 A ： iirffiM (titanocenel. 在0 C黑暗中用1 7 . 5輋升，i . 4 甲基鋰於II的溶疲處 埋2. 49克（1〇.〇奄莫耳）鈦西葸二氛化物於50毫升醚的溶 液，並且維持内部溫度低於5 t 。在室溫時攪伴所得之黃 色/搞色混合物30分鐘並慢慢加人25兒之冰來掩火。用 -2U- 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS } A4規格（210X297公釐） --------1¾I------ΪΤ------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 avHT'、 五、發明説明（211) 5 0毫升之醚及25毫升之水稀釋經淬火的反應混合物並分隔 各曆。以硫酸鎂乾燥有櫬層並在真空中濃縮以產生2 . 0 3克 (93¾)如感光固體之標題化合物。二甲基钛西葸可在 貯存於甲苯溶液至少二個星期不會有顯著的化學降解。 ^ NMRCCDCU, 200 MHz, ppe)^ 3-0.15(s, 6HJ, 6.60 (s, 10H)。 朱陳B : 2-(R) - (1-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） - f 5)-¾甚-4-竽某嗎趟___ 在油浴中80^：時攪拌2.50克（4.9牽萁耳）2-(1?)-( (3,5-雙（三氣-甲基）笮醯氧基）—3_(3)_苯基-4-笮基嗎 啉（來自實例67)及2·50克（12,0毫箅耳）二甲基鈦西窻 (來自實例68之步驟Α)於35毫升* 1 : 1 v/v THF /甲苯的 溶液達16小時。冷卻反應绲合物且在真空中濃縮。用3;1 ν/ν己烷/二氯甲烷當作溶析劑並在150克矽膠上行驟層 析Μ產生1.71克（6 9¾)如画體的標題化合物。 質譜（FAB) : m/z 508 (M + H，25ΪΚ)
Ml NMRiCDCU, 400 MHz, ppe) ： 5 2.42(dt, J = 3.8, 12.0, 1H), 2.89(app d, J=11.6)t 2.92(d, J=13.6, 1H), 3. 61-3.66 (m, 1H), 3.73(d, J = 2.8), 1H), 4.00 (ci, J = 13.6, 1H), 4.09(dt, J = 2.4, 11.6, 1H), 4.75 (d, J=2.8, 1H), 4.79(d, J^2.8, 1H), 5.36(d. J=2.4 ,1H), 7.23-7.41(ni, 7H), 7.63(app, d, J=7.2, 2H), 7‘79(s, 1H) , 7.91 (s, 2H)。 分析 對C μ H 2 3 F a N 0 2之計算值： 本紙張尺度通用中闽囤家懔羋（CNS } A4規格（210X297公釐） ---------夢------II------線 {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央摞準局M工消費合作社印裝 A ό
A
7 B 經濟部4-夬標準局負工消资合作杜印製 五、發明説明（212 ) C，63.90; H,4.57; N>2.76; Ft22.46° 實測值：C.63.71; H，4.53; N，2.68; F，22.66° 置例 2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3_ (S) -苯基嗎啉及2-(S)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯 蓽} 乙氬某）-?-( F、-笼基嗎琳_—--- 在氫氣環境中攪拌1·5〇克（2.9毫舆耳）2-(R)-U-( 3,s_雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基）-3-(S)-苯基-4- ^ 基嗎啉（來自實例68)及750毫克，10¾鈀/碳觸媒於 2 5毫升3 : 2 v / v異丙醇/乙酸乙酯之混合物逹4 8小時。將 觸媒經由矽藻土墊狀物過濾；用500毫升乙酸乙酯濁濕反 應燒瓶及溏紙墊。真空濃縮濾液。用2:1 v/v己烷/醚· 然而用2:1 v/v己烷/链且在6〇克砂膠上行驟層析以產生 106毫克2-(R)-(i-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-苯基嗎啉及899牽克2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙 (三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基嗎琳’二者均為 油體（84¾之總產率）° 對2-(R)-(l-(R)-(3,5_雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3_(S) -聚基嗎咐： 質譜（CI):ia/Z 420 (M' 20¾). 178(100¾)° NMR(CDCU, 400 MHz, ppm)： 5 1.46(d, J = 6.8), 1.92(br s, 1H), 3.13(dd, J = 3,0, 12.6, 111), 3.24 tdt, J=3.6. 12.6, 1H), 3.62(dd, J=3.8, 11.2), 4.04(d, J-2.4, 1H), 4.14(dt, J=3.0, 11.2, 1H), -215- 本紙張尺度適用中國IS家標羋（CNS ) A4規格（；M〇x297公釐) ----------^------1Τ------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經.濟部中央標準扃B工消赀合作.杜印製 4194 71 A7 B7 五、發明説明（215 ) 4.48(d, .1 = 2.4, 1H), 4.90(q, J = 6.8, lH)f 7.21-7.32 (ra, 7H) , 7· 64 (s, 1H)。 分析 對C2〇H1〇F3N02之計算值： C，57.28; H，4.57; N，3‘34; F,27.18° 實測值：C,57.41; H,4.61; N,3.29; F,27.23。 W M 70 2-(R)-U-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3 - ( S )-茏某-4 - ( 3 (F；-氬某-1 . 2.4 -芑皞妝）审苹嗎咐 步驟A : 2-(R)-(卜（R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S) -苯基- 4~(2-(N -甲俊基-乙酿胺腺 並）m m_____ 在室溫下播拌945毫克（2.3毫莫耳）2-(1?)-(1-(1〇-( 3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基嗎啉（來 自實例69) ，447毫克（2.7毫萁耳）N-甲羧基-2-氮- 乙醯胺脘（來自實例45之步驟A)，及0.78毫升（4.5毫莫 耳）H, 二異丙乙基胺於17毫升乙臍的溶液達20小時。真 空中濃縮反應混合物並將殘餘物分配於60¾升的二氯甲烷 及25毫升之水。分隔有機層，以疏酸鎂乾燦並真空湄縮。 用5 0 : 1 : 0 . 1之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨當溶析劑並在 50克的矽膠上行驟層析K產生1 . 12克（90¾)如泡沫體的標 題化合物。 步驄B ： 2-(R)-U-(R)_(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙 氧) - 3 - (S )-苯基-4 - (3 - (5 -氧基-1, 2 , 4 -三唑並 )申某喁m___________________ -2 1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------^----^---’玎 1^-----Μ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 4 194 7 1 五、發明説明（214 ) 加熱迴流1.01克（1,8毫莫耳）2-(R)-(l-(Rレ（3,5-雙 （三氟 甲基） 苯基） 乙氧基 ）-3-(S)-苯基 -4-(2-(N-甲 羧乙醢胺腙並）嗎啉（來自實例70之步驟/〇於15奄升二甲 苯的溶液達2小時。冷卻反應混合物並在真空中濃縮。用 50:1:0.1之二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨當作溶析劑並在 50克的矽膠上行驟曆析K產生781毫克（76¾)如固體之標 題化合物。 質譜（F A B ) iu / Z 5 1 7 (M + Η，1 8 ) , 1 7 8 (1 0 0 % )。 ΧΗ NMR(CDCU, 400 MHz, ρρπι)： 5 1.47(d, J = 6.8), 2.01-2.05 Cm, 2H), 2.55(dt, J = 3.6, 12.0, 1H), 2.91 (d, J=10.8, 1H), 2.95(df J=14.8, 1H), 3.49(d. J= 2.4, 1H), 3.65(d, J=14.8, 1H), 3.69(d, J=10.8, 1H), 4.29(dt, J=2.4, 10.0), 4.38(d, J=2.8, 1H). 4.88(qf J=6.8, 1H), 7.14(s, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 5H), 7.62(s, 1H), 9.91(br s, 1H), 10.16(br s, 1H) ΰ 分析 對C23H22FeN4〇3之計算值： C，53.49; H,4.06; N,10.85; F.22.07。 實測值：C，53.64; Η·4.33; N，10.81; F，22.27。 IF 例 7 1 2 - ( R ) - U - (s ) - (3 , 5 -雙（三氣甲基）苯基）乙氧基）-3 -^卜y尨-Λ - ( 3 - ( 5 -氬基-1 · 2 , 4 -三啤並）甲某睚ΡΜί 使用相似於實例之步驟，以32¾產率來由2- (R) - (1-(n-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基喁 -2 1 7 - ( CNS ) A4^ ( 21〇X 297^t ) I--------^------11-------線 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失標率局只工消费合作社印裝 經濟部中央摞準局Μ工消资合作社印裝 、：。 ； A7 B7五、發明説明（215) 啉（來自實例69)製備標題化合物。 質譜（FAB) ia/Z 517U + H, 10030, 259 (5035)。 NMR(CDCU, 400 MHz, ppm)：0 1.09(dt J = 6.4, 3H)t 2.47-2.53(m, 1H), 2.83(app d, J=11.6, 1H), 2.95 (d, J=14.0, 1H), 3.51-3.65(m, 3H), 4.01(app t, J=11.6, 1H), 4.60(q, J=6.4, 1H), 4.84(d, J=2.4, 1H), 7.33-7.51 (ra, 5H), 7.74(sf 2H)( 7.76(s, 1H)> 9.51 (bt s, 1H), 10.00 (br s, 1H)。 啻例72 2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笮藤氧基）-3-(S)-(4-氟）笨 某-4 - __ 用相Μ於實例67之步驟，K 83¾之產率由3-(R) - (4-氣 )笨基-4-苄基-2-嗎啉酮（來自實例59)製備標題化合物 Ο 質譜（FAB):m/Z 528(M+H, 25¾). 270(100%)。 NMRCCDCU, 400 MHz, ppih)：5 2.50(dt, J = 3.2. 12.0, 1H), 2.98(app d, J=12.0, 1H), 2.98(d, J = 13.6, 1H), 3. 74-3. 78 (in, 1H), 3,81(d, J = 2.8, 1H) ,3.94(d, J=13.6, 1H), 4.19(dt, J=2.0, 12.0), 6.20(d, J=2.8, 1H), B.99(t, J=8.4, 2H). 7.27-7.38 U, 5H), 7.5 2 - 7.5 6 U, 2H), 3.09(s, 1H), 8.46(s, 2H)。 窗例7 3 2-(R)-(l_(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基）-3-(S) -----------f------ΐτ--------级 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國围家禪準（CNS ) Α4規格（2〗0Χ297公釐） 經濟部中央標準扃只工消Φ；合作社印取 Α7 Β7 五、發明説明（216 ) -U-氟卜笼某-4-笮某喁晰__ 用相似於實例68之步驟* Μ60»；之產率由2-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笮醯氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-笮基嗎 啉（實例72)製備標題化合物。 質譜（FAB) : m/Z 526(M+H, 75%)f 270(100¾)。 XH NMR(CDCU, 400 MHz, ΡΡία)：δ 2.42(dt, J = 3.6, 12.0), 2.90(aPP d, J=12.0, 1H)> 2.91(d, J=13.6, 1H), 3.62-3.66 U, 1H), 3_72(d, J = 2.6)，3.94(d, J=13.6， 1H)， 4.09(dt, J=2.4， 12.0， 1H), 4.75(d, J=3.2, 1H), 4.82(d, J=3.2, 1H), 5.32(d, J=2.6, lH)，7,09(t,J = 8.8，2i〇，7.24-7.33 U，5H)，7.58-7.62U, 2H)t 7.80(s, 1H)，7_90(s, 2H)。 甯刺74 2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）-苯基嗎啉及2-(S)-(l-(K)-(3,5-雙（三氟甲 某）茏某ΐ乙氬甚荥某嗎嘛_ 在氫氣環境中攪拌1.83克（3.5毫莫耳）2-(R)-(l-( 3,5-雙（三_甲基）苯基）乙烯氧基）_3-(5)-(4-氟）苯 基-4-苄基嗎啉（來自實例73)'及800毫克，5¾姥/鋁 觸媒於40毫升絕對乙醇的混合物逹24小胯。經由矽藻土墊 狀物過滹觸媒；用2 0 0鸯升乙酸乙醋潤濕反應燒瓶及濾餅 。真空濃縮滹液並在高度真空中U ramH S，室溫）油乾。 殘餘物再溶於40¾升之異丙醇；加入800奄克，10¾鈀 /碳觸媒並在氫氣環谠摑伴混合物達2 4小時。蹯由砂顒土 -2 1 9 - 本紙張尺渡適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（；MOX297公釐） ------------^------’玎------.^. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
M9471 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（21 7) 墊吠物過滴觸媒；用200毫升乙酸乙醋潤濕反應燒瓶及滷 餅。真空中濃縮濾液。甩2:1 v/v己烷/醚，然後用3:2 v/v醚/己烷當作溶析劑並在50克之矽膠上驟層析以產生 283毫克2-(I?)-(l-(S)-(3,5-雙（三氣甲基）苯基）-乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）-苯基嗎啉及 763 毫克 2-(R)-(i-(r)-( 3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基 嗎啉，二者物為油體（總產率68¾)。 對2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）-乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基嗎啉： 質譜（PAB) : m/Z 43S(M+H, 65¾). 180(100¾)。 XH NMR(CDCi3, 400 MHzt ppiqJ：5 1.47(d, J = 6.8, 3H), 1.87(br s, 1H), 3.03(dd, J=2.8, 12.8), 3.17 (dt, J = 4.0, 12.4, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.80 (dt, J=3.2, 11.6), 4.10 (d, J=2.2, 1H), 4.70(q, J=6.8. 1H). 4.87(d, J = 2.2, 1H), 6.99~7.03 (m, 2H)( 7.23-7.27(iaf 2H) , 7.63{s, 2H), 7.66(s, lH)〇 對2-U)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基） -3~ (S) - (4-氟）苯基嗎啉： 質譜（FAB) : m/Z 438 (M + H, 75¾). 1 80 (1 00¾)。 ΧΗ NMR(CDC13, 400 MHz, ρρπι)：δ 1.16(d, J = 6.8), 1.80(br s, 1H), 3.13(dd, J=3.2, 12.4), 3.23(dt, J=3.6, 12.4), 3.63(dd, J=2.4, 11.2), 4.01(d, 1H), 4.13(dt, J=3.2( 12.0), 4.42(d, J=2.4, 111), 4. 19(q, J = 6.8, lif), 7 . 0 4 - 7 . 0 9 (in, 2H), 7.27- -220- 本紙張尺度適用中國國家榫準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ----------M-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). *17 線 經濟部中夾標準局Η工消费合作杜印^ A7 B7 五、發明説明（218 ) 7 . 40 U, 4H) , 7. 73 (s, 1H)。 甯例7 5 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基嗎 m_ 使用相似的實例7Ό之步驟* M 79¾產率由2-(R) - (Ια)-(3f5-雙 （三氟 甲基） 苯基） 乙氧基 ）-3-(S )-(4-氣） 苯基嗎_ (來自實例74)製備標題化合物》 質譜（PAB) : ra/Z 535(Μ+Η, 100Ϊ), 277(60*)。 ΧΗ NMR (CDC1 3 + cd3 0D， 400 MHz ，ppm) δ i .48 (d, J = 6 . 8 , 3H), 2 . 52 (a p p t , J:1 0.4, 1 H) ,2 .85 -2.88 (ra, 2Η), 3. .47 td, J = 2 .8, 1H), 3 . 63 (d, J = 14. 4, 1H), 3.70(dd, J=2 .0, 11 . 6, 1H), 4 . 24 (a P P t, J = 1 0 . 8 , 1H), 4. 35 (d , J=2 .8, 1H)， 4, 91 (q , J = 6,8 » 1H) , 7.07 (a p p t, ,J = 8 , 4, 2H)， 7.15 (s , 2H)， 7. 37- 7. 40 U, 2H), 7. 6 5 (s , 1H) 0 分析 對 3 H 2 1 F7N 4 0 3之 計算值： C, 51 • 69 ; H, 3.96； N , 10.48； F ,24 .88 ° 質測值 :C，51 .74 ； H , 4.04； N， 10.50; F .24 .59°
If Μ 7B 2-(1^)-(丨-(5)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲基嗎 1________________________________ 使用相似於實例7 〇之步驟，Μ 6 0 產率由2 - (R ) - U - -221 - 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I---------批衣------ΐτ_------^ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)' 經濟部中央梯準局只工消f合作社印获 A7 B7 五、發明説明（219) (R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基嗎啉（來自實例74)製備標題化合物。 質譜（FAB) : m/Z 535(M+H, 50%), 293(100¾)。 NMR (CDC1 3 + CD30D, 400 MHz, ppm)： Sl.ll(d, J=6.4, 3H)t 2,49(dt, J=2.4, 11.2), 2.83(app d, J = 11.2, 1H), 2.95(d, J = 14.4, 1H), 2 . 4 8 - 2 . 5 8 ( ib , 3H), 3.99(app t, J=9.6, 1H), 4.61(q, J=6.4, 1H), 4.81(d, J=2.4, 1H), 7.09(t, J=8.8k 2H), 7.05-7.53 (m, 2H)t 7.75(app s, 3H), 10.40(br s, 1H), 11.00 (b r s , 1 H ) ° 奮例77 2-(R)-U-(R)_(3-(三氟甲基）苯'基）乙氧基）-3-(S)_苯 某-4 - (:¾ - M - Μ某-1 2 . 4 -三睞、If;) 申某聴啦_ 步魃A : 2-(R) - U-(R) - (3-(三氟甲基）苯基）乙氧基） -XS)-茉某瞧聪_ 使用相似於.實例67-69之步驟*以25¾產率由3-(S)-苯 基-4-苄基-2-嗎啉酮（來自實例14)製備標題化合物。 XH NMR(CDCU, 400 MHz, p p m) ： δ 1 . 3 9 C d , J = 6.6, 3H), 1.93(br s, HI), 3.10(dd, J=3.0, 12.7, 1H), 3.20 (dt, J=3.6, 12,4, 1H), 3.58(ddd, J=l.l, 3.8, 11.2 ,1H), 4.00(d, J=2.4, 1H), 4.12(dt, J=3.0, 11.2, 1H) , 4.4 4 (d , J = 2 . 4, 1H) , 4.7 9 (q , J = 6 . 6 , 1 H) , 6.72 (d，，1 = 7 . 7 , 1 H ) , 7 ‘ 0 1( s ‘ 1 H ) , 7 , 0 9 (t , J = 7 . 7，1 H ), 7.18-7.25(ra, 2 SI), 7.25-7.3tra, 3H), 7.34(d( J = 7.7, - 222- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（；!丨0X297公釐） ---------^------iT------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Η工消费合作社印t 9Α·1 ^ Α7 Β7 五、發明説明（22〇) 1Η) ° 分析： 對之計算值： C-65 . 14 Η -5 . 47 Ν-4.00 F- 16.27 實測值：C - 6 4 . 8 9 Η - 5 · 7 3 Ν - 3 . 8 3 F - 1 5 . 9 5 堆Μ Β : 2-U) - (1-U) - (3-(三氟甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑並）甲 某腺附_ 用相似於實例70之步驟* K90SJ產率由2-(J?)-(l-(R)-(3-(三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S)-苯基嗎啉（來自實 例77之步驟A)製備標題化合物。 ^ NMR(CDC 1 3, 400 MHz, ppm) ： 0' 1 . 40 (d t J = 6.3, 3H) ,2 . 5 3 (b t U J = 11 . 2 , 1 H )，2.8 6 (a p p d , J = 1 2 ‘ 2，1 H ) ,2.94(d, J=14.3, 1H), 3.44(br s； 1H), 3.63(br d, J=14., 2h), 4.27(app t, J=ll,5» 1H), 4.34(d, J=2.1, 1H), 4.76(q, J=6.7, 1H), 6.63(d, J=7.7, 1H), 6.93(s, 1H), 7.06(t, J=7.6, 1H), 7.25-7.45 (m, 6H), 9.63(br s, 1H), 9.74(br s,.lH)。 分析： 對“2H22F3N4〇3之計算值： C-59.0"-4.96N-12.52F-12.74 實測值：058.84 H-5‘17 N-12.37 F-12,50 甯例78 2 - (R ) - (1 - (R ) - (3 -氟）-5 -(三氟甲基）苯基）乙氧基）-3- ---------种衣------II------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局K工消f合作杜印製 '' 9 4 Ή Α7 Β7 五、發明説明（221) (S )-茏某-4 - ( 3 (5 -氬某-1 . 4 -三啤祐）申某喁瞅 带讎A : 2-(R) - U- (R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙 .某 1-3-(?；)-茏某-睚 ___ 使用相似於67-69之步驟*以44%產率由3-(S) -苯基 -4 -苄基-2-嗎啉酮（來自簧例14)製備標題化合物。 1 Η N M R (C D C i s , 4 Ο Ο Μ H z，p p m) : δ 1 · 3 8 ( d , J = 6 . 6，3 H ) f I. 90Cbr s, 1H), 3.17(dd, J=3.0, 12.7, 1H), 3.18 (dt, J=3.6, 12.7, 1H), 3.58(ddd, J=l.l, 3.8, II. 2， 1H), 4.02(d, J:2.3, 1H)， 4.11(dt， J=3‘0, 11.2, 1H), 4.44(0, J=2.3, 1H), 4.78(q, J=6.6, 1H), 6.29(df J=9.2, 1H), 8.85(s, 1H), 7.03(d, J = 8.4, 1H), 7.18-7.26U, 2H), 7.26-7.3U, 3H)。 分析： 對CieHisFitNiOz之計算值： C-61.75 H-4.93 N-3.80 F-20.63 實測值：061.78 H-5.14 N-3.71 F-20.35 Μ R ： 2-((〇 - (1-(R) - (3-氟）-5-(三氟甲基）苯基）-乙 氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-(氟基-1,2,4-三唑 审甚嗎咐_ 使用相似於實例7 〇之步驟* K 7 7 %產率由2 - (R ) - (1 -(R)-(3-氟）-5-(三氣甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基嗎 啉（來自實例78之步驟A)製備標題化合物。
Mi Η M R (C I) C 1 3 , 4 0 0 MHz, p p ia) ： 0' 1 . 4 Ο (d , J = 6 . 3 , 3 H), 2 . 5 4 ( b r t, J = 1 1 , 1 H) , 2.8 7 (a p p d, J = 1 2 , 1H) , 2.94 未紙張尺度適用中國园家標準（〔〜5)八4規格（210乂297公釐） ---1------装------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部中央標準局^:工消f合作·杜印製 〜一1、 B7 五、發明説明（222) (a p p d ，J=14, 1Η)，5 [.47 (br s > 1 H) ,3 .63 1 [b r t » J = 14 .2 ,2H), 4,2 5 ( a ρ ‘ ρ t , J ~11> 1H), 4 . 3E i (d , J = 1 . 5， 1Η) , 4 .75 (q , J = 6.3 , 1H)， 6 .62 (d, J ~ 8 , 7, 1H), 6 .78 (s , 1Η) , 7 . 01 (d， J = 8 . 4 ， 1H) ，7. 24 (d ， J = 3. 9, 1Η)，7 .35 (br s , 1Η) ，9 · 6 1 (b r s , 1 Η), 9. 89 (br s , 1Η卜 分析 : 對C2 a Η z l F 4 N 4.0 3之計算 值： C - 5 6 . 77 Η -4. 55 Ν-12.04 F- 18 , 33 實測 值 ：C-56 . 57 Η-4. 65 Ν-1 1.94 F- 16 . 13 W例 79 2- (S)- (3-氟-5 -三氟甲 基）苄 醯氧基） '3- (S) - (4-氟） 苯 某-4 _ 芊某瞧 使 用 相似於實例6 7之 步驟， K 57¾ 產率 由3- (S)- (4 Jp7rji "m )苯 基 -4-苄基 -2 -嗎咐 m (來 自實例5 9) 製備 標題 化 合物 質譜 (CI) ： ra/Z 478(Μ+Η, 100¾) ^ NMR CCDCU, 360 ΜΗ z » ρ p ra ):52 ,5 0 (d t * J = 3.3 12.0 t 1H), 2. 96(dt J =12.0, 1H), 2 .98 (d , J = 13 .6 * 1H)， 3 .75 (dd , ,1 = 1.7 , 11,5, 1H), 3 .80 (d , J 二 13 ,6 > nn , 3 .75(dd， J = 1 . 7 , 1 1 ‘ 5， 1H)( 3 .80 (d, J = 2. 5, 1H)， 3 .92 (d , J = 1 3 . 6 , 1Η), 4.19 (dt ,J = 2.1 ,12 ,0 1 in , 6 .20(d , J = 2 · 5 * 1Η ) , 6 .99 (t > J = 8 .7 , 2H)， 7 .2- 7 . 37 (ra ,5 Η )， 7.51-7. 5 5 (ra , 3H), 7 ‘ 89(d, J =δ . 4 V 1H) -225 - ---------------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐} 經濟部中央榇準局Η工消贽合作社印製 ^ A7 B7 五、發明説明（223) Ο 甯例80 2-(S)-(3 -氟-5-三氟甲基）苯基）乙烯氧基）-3-(S)-(4- 氣）笼某-4-苹某睚嘛_ 使用相似於實例6 8之步驟* Μ 8 5 !K產率由2 - (S ) - (3 -氣 -5-三氟甲基）苄醯氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-苄基嗎 啉（來自實例7 9 )製備標題化合物。 質譜（Cl) : m/Z 476 (M + H, 100¾) XH NMR(CDCl3f 360 MHz, ppm) ： 5 2.42 (dt, J = 3.6, 1 2 . 0 H z，1 H )，2 . 9 0 (d , J = 1 2 ‘ 0，1 H ) , 2 . 9 1 (d , J = U . 6 ,1H), 3.60 -3.62 (m, 1H), 3.72(d, J = 2.6, 1H), 3.92 (d, J=13.6f 1H), 4.09(dt, J=2.4, 12.0, 1H), 4.67 (d, J=2.9, 1H), 4.76(d, J=2.9, 1H), 5.28(d, J=2.6 ,1H), 7.07(tf J=8.7, 2H), 7.2-7.37(m, 7H), 7.53 (s, 1H), 7.57-7.61U, 2H)。 啻例 2-(S)-(l-(S)-(3-氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基嗎啉及2-(S)-(l-(R)-(3-氟-5-三氣甲基 1茏某）Λ Μ某）-3 - ( S ) - ( 4 -氣）茏某眼_ 使用相似於實例74之步驟*但用1 0¾的鈀/活性碳當作 觸媒，可由2 - (S ) - (1 - ( 3 -氟-5 -三氟甲基）苯基）乙烯氧 基）-3-(S )-(4-氟）_苯基-4-苄基嗎啉（來自實例80)製備 樑題化合物。 對2 - ( S ) - (1 - (S ) - ( 3 -氟-5 -三氟甲Ϊ )苯基）乙氧基） - 226 - 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) Α4現格（210X297公釐） ---------¾------ΪΓ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局；^工消费合作社印裝 a 1 m :彳- A7 B7 五、發明説明（224) -3-(S)-(4 -氣）苯基嗎啉： 質譜（CI) : ια/Ζ 388 (M + H , 100¾) NMR(CDCl3, 360 MHz, p p in) ： <5 l . l 2 (d , J = 6.5, IH), l.83(s, IH), 3.02(d, J=l0.l, lH), 3.l6(dt, J=3.6, 12.5, lH), 3.43(dd, J=2.7, ll.4, lH), 3.8l(dtt J=2.9, ll.7, 1H), 4.09(d, J=2.l, lH), 4.62(q, J=6.5f lH), 4.84(d, J=2.l. lH), 7.05(t, J=8.8, 2H), 7.2(d, J=8.8f 2H), 7.32(sf lH), 7.38(dd, J=5.5， 8.5, 2H)。 對2-(S)-(l-(R)-(3-氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氣）輩基嗎啉： 質譜（CI) : ια/ζ 387(M+, 100¾) αΗ NMRCCDCU, 360 MHz, p p m ) ： δ 1 . 4 2 (d f J=6.6, 3H)t 1.91(s, 1H), 3.1lCdd, J=3.2, 12.4, 1H), 3.22(dt, J=3.6f 12.4, 1H), 3.58-3.62(m, lH)f 4.01 (d, J=2.3, 1H), 4-llCdt, J=3.2, 12.0, 1H), 4.41 (d, J=2.3, 1H), 4.80(q, J=6.6, 1H), 6.41(d, J=9.2, 1H), 6.86(s, 1H), 7.02(t, J=8.7f 2H), 7.08 (d, J = 9.2, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H) °
MLAZ 2-(S)-(]-(R)-(3 -氟-5-三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4_氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑基）甲基嗎 啦_______________________________________ 使用相似於實例7 0之步驟ώ 2 - ( S ) - (1 - ( η - ( 3 -氟-5 -三 -227 - 本紙張尺度適用中闽國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） --------I i 裝------訂------- -線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局工消f合作杜印裝 4\94l A7 ____B7_________ 五、發明説明（225 ) 氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基嗎啉（來自實 例81)製備標題化合物*熔點20 9-211¾。 [a]i3 = + 65.1(c = l.〇，甲酵） ΧΗ NMRCCDCU, 360 MHz, ppm) ·* δ 1 . 32 (d, J = 6.4. 1H), 2.38(t, J=11.9> 1H), 2.76(d, J=13.9, 1H), 2.84(d, J=ll,5, 1H), 3.32(s, 1H), 3,40(d, J=13‘9, 1H)， 3,49(s， 1H)， 3.61(d， J=ll,2， 1H)， 4.11(t, J=11.3， 1H), 4.8(q, J=6.4, lH)f 6.57(d, J=9.4, 1H), 6.94 U，1H), 7.1U, J = 8.7, 2H), 7、39(d, J = 8.7, 2H), 7.51(s, 2H), 11.26(s, 1H), 11.38(s, 1H)。 管例83 2-(S)-Cl-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基）-3-(S ( 4 -鍍）笼某-4 - (4 - (-氬某-1 · 3 -眯皞# )甲基嗎I 步驄A : N . N -二乙醣某-4 -痗珥某-2 -眯啤醐 依照都蘭（Dolan)及杜辛斯基（Dushinsky)之步驟 (.1 〇 u r n a 1 r> f the A tn p r i c a n Chemical S Q c i e t Y., 70 . 6 57 (1 948))製備標題化合物。 步髅B : 2-(S) - (1-ΟΠ - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)~(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -牌 邮某）审某睚_ _ 在室溫下播拌1.00克（2.28¾箅耳）2-(S)-(l-(R)-( 3,5-雙（三氟-甲基）苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯 基嗎啉（來自實例74) ，0.62克（2. 4 0奄莫耳）Ν,Ν -二乙 醯基-4 -溴甲基-2 -眯唑_ (來自實例8 3之步驟A )及0 , 6 3克 本紙張尺渡適用十阁國家橾準{ CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------—^.------tr------線’ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（226) (4.56毫莫耳）碳酸鉀於10毫升之Ν,Ν -二甲基甲醱胺的混 合物達15分鐘》用100奄升乙酸乙醋稀釋反應並用水*飽 和的氛化納溶液冲洗*以硫酸鎂乾燥並在真空中蒸發。將 所得之油體溶於10毫升之乙醇；用1.05毫升33¾醇性甲胺 溶菝處理所得之溶液並在室溫時攒拌分鐘。真空中濃縮 反應混合物以產生固體。由乙酸乙醋/甲醇中再結晶以產 生0.63克的標題化合物，熔點192-194T3。 NMR (de-DMS0， 360 MHz, PP m) i δ 1 .35 (d, J = 6.5, 3Η) ，2. 25(dt. J: = 8.7, 1H), 2 •60(d， J = 1 3 . 8 , 1H)， 2.89 (d, J = 1 1 . 6 , 1H), 3. 28 -3 ,3 6 (m » 2H), 3. 62 (d， <1 = 10.2, 1H), 4.： ί Ct, J = 1 0 . 0, 1H)， 4.31(d, J = 2‘ 7, 1H) ,4. 9 2 ( q » J - 6 . 5 , 1H)， 5.97 (s , 1H), 7.06 (t, J = 8 .8 , 2H)，7·36 (s， 2H), 7. 65-7,85(m, 2H) ,7.84 (s， 1H) , 9.58 (s, ,1H) ,9. 8 (s ,1H)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標隼局H工消费合作社印聚 啻例8 4 2-(S)-(l-(R)-(3 -氟- 5- (三氟甲基）苯基）乙氧基卜3_ (S)-(4-氟）笼某氲甚-1,?-啤睞雒） 使用相似於實例83之步驟，由2-(S卜（l-(R)-(3-氟_5_ 三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基嗎啉（來自 實例82)製備標題化合物•熔點209-21 〇υ。 [cx ] D = + 9 2 . 8 (c = 1 . 0 ,甲醇）。 Ml NMR(da-DMS0, 360 MHz, ppm) δ 1.31 (d , J = 6.5, 3H) ,2 ‘ 2 4 ( d t，J = 3 . 0 , 1 1 · 9 , 1 H )，2 . 6 (d , J = 1 3 · 9，1 H )， ：3 . 6 1 ( d ( J = 11 . 2 , 1 H ) , 4 . 1 (t , J = Π . 0 , 1 H ) - 4 . 2 9 C d , -2 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CN'S ) A4現格（210X297公釐） .經濟部中央播準局舅工消费合作杜印製 A7 __________B7_ 五、發明説明（227) J=2.3, 1H), 4.8(qf J=6.5, 1H), 6.00(s, 1H), 6.55 (d, J=9.3, 1H), 6.94(s, 1H), 7.11(t, J=8.7, 2H), 7.39(d, J=8.4, 1H), 7.51(s, 2H)f 9.59(s, 1H), 9,84(s, 1H)。 US 5 2-(S)-(l-(S)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(R)-(4 -氟苯基）-4-(3-(5 -氧基-1H,4H-U2,4-三唑並）甲 __________ 使用相似於實例59，67，68* 6.9及70之步驟由（R)-(4-氟）苯基甘胺酸製備標題化合物。 [α ] 〇 =-67 . 7 (c = 0 . 7 , MeOH, 20¾) 窖例 使用相似於實例15，67-69及74之步驟由3-(S) -苯基 -4-窄基-2-嗎啉醒（來自實例14)或3-(S )-(4-氟）苯基 -4 -苄基-2-嗎啉嗣（來自實例59)製備下列之化合物。用 10¾鈀/碳（實例70)或5¾铑/铝觭媒（實例74)可氫化 1-(經取代的芳基）乙烯氧基中間物以產生快速邐原之烯 醇醚。用10¾鈀/碳或5¾铑/鋁觴媒或（當醚在鹵化作用 或裂解作用可能發生時）延長氫化作用可催化移除4 -苄基 之取代基，其第二步驟係用如實Μ 4 4步驟C之卜氯乙基氛 甲酸醏。 1) 2 - (R ) - (1 - (I?) - (3 -(氮）-5 -(三顧甲基）苯基）乙氧 基）-3 - (S )-苯基-嗎琳； 2) 2-(R) -U_(R)-(3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- -2 3 0 - 本紙張尺度適用中國囤家堞準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） --------—裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消费合作杜印装 4194 7 1 A7 B7 五、發明説明（228) (S)-聚基-喁啉； 3) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S卜苯基-嗎啉； . 4) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氣）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3- (S)-苯基-嗎啉； 5) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)_笨基-嗎啉； 6) 2-U) - (1-(R) - (3-異丙氧基）笨基）乙氧基）-3-C S )-苯基-嗎啉； 7) 2-(R) - (1-(R) - (3-異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3- (S)-笨基-嗎啉； 8) 2-(R) - (1 - U) - (3-(氯）-5,（異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)_苯基-嗎_ ; 9) 2-(1?) - u-α) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）_3-(S)_苯基-嗎琳； 10) 2-(R)-(l-(R)-(3-(第三-丁基）苯基）乙氧基） -3 - (S)-苯基-嗎啉； 11) 2-(R)-(卜（R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 12) 2-(R)-(卜（R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3 - (S )-苯基-嗎啉； 13} 2-(R)-U-(R)-(3,5-C二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 ® ) - 3 - (S )-苯基-嗎啉； 14) 2-(K )-(1-(K )-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 ----------^------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標华（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ Α7 Β7 五、發明説明（229) 基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 15) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 16) 2-U) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(M )苯基 )乙氧基）-3 -(S)-苯基-嗎啉； 17) 2-U) - (1-(R) - (3, 5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； 18) 2-U) - (1-(R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎咐； 19) 2-(R)-(l-(R)-U-萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎 啉； 20) 2-(R)-(l-(R)-(l-(4-(氣）蔡基））乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎啉； 21) 2-(R)-(1-(R) - (1 - (3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-嗎琳； 22) 2-(ji)-(l_(f?)-(l_(3-(氣）蔡基）乙氧基）-3_(S) -苯基-嗎_ ; 23) 2-(R) - (1-(R) - (1 - (3-(甲基）萘基）乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； 24) 2-(R) - (1-(R) - (1-U-三氟甲基）萘基））乙氧基 )-3 - (S )-苯基~嗎咐； 25) 2-(S) - (2-氟-5-三氣甲基）苄氧基-3-(S)-苯基~ 喁啉； 26) 2-(S) - (2-蘋-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） - 232 - 衣紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------—赛------1T------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局只工消f合作社印製 Α7 Β7五、發明説明（25〇 ) 苯基-嗎啉； 27) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； 28) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 29) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄乙氧基-3_ (S)-苯基 -嗎附； 30) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄乙氧基-3-(S) - (4-氟 )苯基-嗎啉； 31) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-嗎啉； 32) 2-CR) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氣）苯基-嗎啉； 33) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎啉； 34) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氣）苯基-嗎 啉； 35) 2-(R) - (1-U) - (3_ 甲基）苯乙氧基）-3· (S)-苯基-嗎啉；36) 2 - (R ) - (1 - (R ) - (3 -甲基）苯乙氧基）-3 - (S ) - (4 -氟 )笨基-嗎啉；37) 2 - (S ) - (3 -溴）苄氧基-3 - (S )-苯基-嗎啉； 38) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉39) 2 ( R ) - (1 - ( R) - ( 3 -溴）苯乙氧棊）-3 - (S )-苯基-嗎 私衣 訂 i 線 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -233 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 419A71 A7 經濟部中央標卒局员工消f合作社印製 B7 五、發明説明（⑸） 啉； 40) 2-_((?)-(1-(1?卜（3-溴）笨乙氧基）-3-(3)-(4-氟） 苯基-嗤咐； 41) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎啉； 42) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基-嗎啉 > 43) 2-(R)-(l-(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎 啉； 44) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-嗎啉； 45) 2-(S) ~ (3-三氟甲基）窄氧基-3-(S)-苯基-嗎啉； 46) 2-(S) - (3·三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -嗎咐； 47) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-嗎啉 f 48) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氣）苯 基-嗎啉； 49) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基）苯基）乙氧基）-3-(S卜苯基-嗎啉； 50) 2-(R)-(l-(m-(3-(硫甲基）-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3 - (R )-苯基-嗎啉； 51) 2-U)-U-U) -(2, 2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7 -基）乙氧基-3- (S)-苯基-嗎啉； 52) 2 - (R ) - (1 - (R ) - (3 : 5 -(二甲氧基）苯基）乙氧基） ---------裝------ΐί------.^ (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -234- 本纸張尺度適用中國國家捸準（CNS ) A4規格（2〖OX297公釐） 經濟部中央標準局負工消赀合作社印裝 五、發明説明（乃2) -3-(S) -苯基-嗎咐； 53) U) - (1 - (R)-(3-(三氟甲基）苯基）乙氧基）Ι-β) - (4-氟） 苯基- 嗎啉； 54) 2-(R)-(卜（R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 55) 2-(I?) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎_ ; 56) 2-U) - (1-U) - (3，5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氣）苯基-嗎噃； 57) 2-((?) - U-(R)-(3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S )-(4 -氟）苯基-嗎啉； 58) 2-(R) - U-U) - (3-C氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 59) 2-(R)-U-(R)-(3-(溴）-5-(甲基）笨基）乙氧基） _3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎·琳； 60) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）笨基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 61) 2-(R) - U - 0?) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）笨基 )乙氧基）-3- (S)-(4 -氣）笨基-嗎啉； 82) 2-(R)-(卜（R) - (3-(M )-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4*"氟）聚基-嗎咐i 63) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎啉； 64) 2 - (R ) 4 1 - (R) - (3 -(第三-丁基）苯基）乙氧基） - 2 3 5 - 本紙张尺度通用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ----------參------,π------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) {' 41947 1 A7 B7 五、發明説明（235 ) 經濟部中央摞準局Μ工消費合作社印袈 -3- (S)- (4 氟 )苯 基-嗎啉 65) 2- CR)- (1- (R) -(3- (第三 - 丁 基 )- ‘5- (氣 ) 苯基 )乙 氧 基）-3-(S)- (4-氣）苯 基 - 嗎 啉 9 66) 2 - (R)- (1- U) -(3 - (第三 - 丁 基 )- 5 (三 氟 甲基 )苯 基 )乙氧基）- 3-(S)- (4- 氟 ) 苯 基 - 嗎咐 > 67) 2- (R)- (1- (R) ~ (3 , 5-(二 甲 基 )- 4- (氟） 苯 基） 乙氧 基 )-3- (S) -(4 -氟） 苯基 - 嗎 啉 ， 68) 2- (R)- (1- (R) ~ C 3 , 5 -(二 甲 基 )- 4- (1 %) 苯 基） 乙氧 基 )-3- (S) -(4 -氣） 苯基 - 嗎 m * 69) 2 ~ (R)- (1- (R) ~ (3 , 5-雙 (三氟甲基） -4 - -(氟）苯基 ) 乙氧基） -3- (S)- (4-氟 ) 苯 基 - 嗎 啉 > 70) 2- (R ) - (1 - (R) -(3 , 5-雙 (三氟甲基） -4- (氛）苯基 ) 乙氧基）-3 - (S)- (4-氟 ) 苯 基 - 嗎 啉 » 71) 2 _ (R)-(卜 ⑴-(3, 5-(二 氣 ) 苯 基 ) 乙氧基）-3 - (S)- (4-氟 )苯基- 嗎啉 72) 2 ™ (R)- (1- (R) * (3 , 5-(二 氣 ) 苯 基 ) 乙氧基）-3 - (S)- (4-氟 )苯基- 嗎啉 ， 73) 2- (R) - (1- (R) -(1- (萘基 ) 乙 氧 基 )- 3 - (S) -(4 - 氟） 苯 基-嗎啉； 74) 2- (R ) - (1 - ⑴ -(4 - (氟） m 基 ) 乙 氧 基） -3 -(S) - (4 -氟）苯 基- 嗎琳； 75) 1- ⑴-(1- (R) · -(卜 (3-(氟） 萘基） 乙氧 基 )-3 ~ (S) -(4 -氟）苯基· -喁 啉； 76) 1- (R)- (1- (R) -(1 - (3-(氣） 萘基） 乙氧 基 )-3- (S) -236 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------_抑衣------訂------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消资合作杜印贤 A7 五、發明説明（2M) -(4 -氟）苯基-嗎啉； 77) 2~ (R) - (1 - (R) - U - (3-(甲基）萘基）乙氧基） ί S ) - (4 - 氣） 苯基- 嗎啉； 78) 2-(R) - (1 - (R) - U - (3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基-嗎咐； 79) 2-(R)-(卜（R) - (3-(硫甲基）苯基）乙氧基）-3_ (S ) - (4 -氟）苯基-嗎啉； 80) 2-(R) - (1 - (R)-(3-(硫甲基）-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-嗎啉； 81) 2-(R)-U_(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并卩夫喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 -嗎啉； 82) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 83) 2-(R) - (1-(R)-(笨基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉 5 84) 2-(R) - (1-(R)-(笨基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）-苯 基-嗎啉； 85) 2-(R) - (1 - (R) - (3-氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基 -嗎咐； 88) 2-(η - (1-(I?) - (3-氟）苯基）乙氧基）-3-(S) - (4- 氟）-苯基-嗎啉； 87) 2-(R)-U-(R)-(4 -氣）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基 -嗎啉； -237 - 本纸張尺度適用中阈國家標準（CNS) Α4規格（2[0Χ297公嫠） I----------^------1T------.^ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁)i 經濟部中央榡準局K工消费合作社印製 am 了 11 A7 B7 五、發明説明（255) 88) 2-(β)-(1 -(R) - (4-氟）苯基）乙氧基）(S)-(4- 氣）苯基-嗎唞； 8 9) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氣甲基）苯基）乙氧基 )-3- (S) - (3-氣）笨基-嗎啉； 90) 2-((?) - (1 - (R) - (3 , 5-雙（三氣甲基）笨基）乙氧基 )-3-(S )-(3,4-二氟）苯基-嗎啉； 91) 2-(1?卜（1-(1?)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基’）乙氧基 )-3-(S)-(3f4 -二氯）苯基-嗎啉； 92) 2-(R) - (1-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二甲基）苯基-嗎啉； 93) 2-(R) - (1-(R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基 )-3-(S)-3,4 -亞甲二氧苯基—嗎啉； 94} 2-(R)-(l-U)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2-萘基）-嗎啉； g刺8 7 下列化合物係用相似於實例1 7，1 8，3 6，3 8，8 3之步驟 由對應- 2(S)-(經取代苄氧基）_3_(s)_芳基嗎咐或2_(R) (烴取代-芳基）乙氧基）-3-(S)-芳基嗎咐（來 自實例86)製備，若為4- ( 5-四唑基）甲基經取代嗎啉， 則在溶於乙腈之三級胺鹼存在’用氣乙睛焼化嗎_(來 自實例8 6)，接著在合宜溶劑用鏈氮化鈉或三甲矽院®氮 與所得肼反應而形成終產物。 n 2-(i〇 - Π-(Κ) — (3-(氯）-5-(三氟甲苯基）乙氧基） -3-($)-苯基-4-(3-(5-氧基-1〖丨，4卜1，2,4-三唑並 -238 - 本纸張尺度適用中國國家律準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） ----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬41準局Μ工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（236 ) )甲基-嗎啉； 2) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4 -三唑並）甲 基-嗎啉； 3) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氣）-5-(甲基）苯基）乙氧基 j -3-(S)_ 苯基- 4-(3-(5-氧基2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 4) 2-(R) - Π-U ) - (3-(氯）-5-甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 5) 2-(R)-U-U)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)_苯基- 4-(3-(5-氧基三唑並 )甲基-嗎啉； 6) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）3 基-嗎啉； 7) 2-(i?) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(3)-苯基- 4-(3-(5-氧基 2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； δ) 2-(R)-(l-〇i)-(3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯甚- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4 -三唑 並）甲基-嗎啉；9) 2-(R) - U - (R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3 - (S )-苯基-4 - ( 3 - ( 5 -氧基-1 Η , 4 Η - 1 , 2 , 4 -三唑 ---------i^------ΐτ-------線’ (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 3 9 - 木紙張尺度適用中國國家標羋（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） ⑽4” 五、發明説明（2?7) 並）甲基-嗎啉； 10) 2-(R) - (1 - (R) - U-(3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 11) 2-(R) - U - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）笨基）乙 氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基三 唑並）甲基-嗎啉； 12) 2-(R)-(卜（R)-(3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）笨 基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1141^ 1，2，4 ~三唑並）甲基-嗎啉； 13) 2-(R)-(l-(R 卜（3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-笨基- 4-(3-(5-氧基三唑 並）甲基-嗎啉； 14) 2-(R)-(卜（R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-U2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； 15) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4,（氟）苯基 )乙氧基）-3-(S卜苯基-4-(3-(5-氧基-11^,4丨丨-1, 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 18) 2-U) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 17) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3_ (S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基三唑並）甲 摇-喁啉； -240 - 本紙張尺度適用中阐闺家標準（CNS )Λ4規格（210Χ2?7公釐） ----------^------ΐτ—~-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央標率局負工消贤合作杜印製 B7 五、發明説明（258) 18) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(5-氧基三唑並）甲 基-嗎琳； 19) 2-(R)-U-(R)-(l-(萘基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-K2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 20) 2- (R)- (1 - (R) - (1- (4-(氟）萘基）乙氧基）-3- (S) -苯基- 4- (3-(5-氧基〜1Η,4Η-1,2,4-三唑並）甲基 -嗎咐； 21) 2-(R)-(卜 Οι) - (1-(3-(氟）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧基-11411-1,2,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 22) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯）萘基）乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧基-1Η,4Η-1,2,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 23} 2-(R) - (1 - (R)-(卜（3-(甲基）萘基）乙氧基）-3- (S)-笨基- 4-(3-(5-氧基-1Η,4Η-1,2,4-三唑並）甲 基-嗎咐； 24) 2-(R) - (1 - U)-(卜（3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 25) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1 , 2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 26) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-4-(氟） 苯基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； -24 1- 本烺張尺度適用中阈國家樣準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐} ---------^------ΐτ------ii (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Η工消f合作杜印策 A7 B7 五、發明説明（239 ) 27) 2-(R) - (1-U) - (2-氟-S-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 28) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 29) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S卜苯基 -4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉 t 30) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-2-(4-氟 )苯基~ 4 - (3 - ( 5 -氧基-1 Η , 4 Η - 1 , 2，4 -三唑並）甲基 -嗎琳； 31) 2-(R) - (1-U) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）·3-(S)-苯基- 4- (3-(5-氧基-1Η，4Η-1 ,2,4-三唑並）甲 基-嗎咐； 32) 2-(R)-(l- U)-(2 -氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1 丨丨，4H-1 ,2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 33) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3- (S)-苯基 -4-(4-(2 -氧基-1,3 -啸唾並）甲基-嗎咐； 34) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - U-氟） 苯基-4 - U - ( 2 -氧基-1 , 3 -眯唑並）甲基-嗎啉； 35) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氣甲基）苯乙氧基）-3- (S )-苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -眯唑並）甲基-嗎啉 - 242- 本紙張尺度適用中阐國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------▲-------1T—-----1^ (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 { 1 五、發明説明（2斗〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 36) 2-(R)-(l-(R)-(2-氟-5-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-U-U-氧基-1,3-眯唑並）甲 基-嗎琳； 37) 2-(S)-(2 -氟-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基 -4-(2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 38) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 笨基-4 - (2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 39) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(.2-眯唑並）甲基-嗎啉； 40) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氣甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (2 -咪唑基）甲基-嗎啉； 41) 2-(S) - (2-氟-5-三氣甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 42) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基-4- (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 43) 2-U) - (1-U) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 44) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基〜4-(4-眯唑並）甲基-嗎啉； 45) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4 ~ ( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 46) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 笨基-4 -〔 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 47) 2 - U ) - (1 - ( R) - ( 2 -氟-5 -三氟甲基）苯乙氧 ffi )-3- - 2 4 3 - 本紙張凡度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（；Π〇Χ 297公釐） \ Α7 Β7 五、發明説明（241) (S )-苯基-4 - ( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 48) 2-(R)-(l-(R)-(2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 49) 2-(S) - (L氟-5-三氟甲基）〒氧基-3-(S)-笨基 -4-U -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 50) 2-(S) - (2-氟-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 51) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氟-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - (2 -氧-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 52) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟基-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3-(S)-(4-氣）苯基- 4-(2-氧基- 5Η-吡咯-4-基） 甲基-嗎啉； 53) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4-(3-(1,2, 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 54) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 55) 2-(R) - (1 - (R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 56) 2-U) - (1-(R) - (2-氛-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 57) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4 - ( 3 - ( 5 -氧基-U , 4 Η - 1，2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉 - 2 4 4 - 本紙張尺度適用中國囡家標隼（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ----------^------ΐτ------# {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局Κ工消奸合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（242) 58) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4- (3-(5-氧基-1H,4H-K2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 59) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲 基-嗎咐； 60) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2,4-H 唑並）甲基-嗎啉； 61) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4-(4 -〔2-氧基-1,3-眯唑並）甲基-嗎啉； 62) 2-(S) - (2-氣-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氣） 苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 63) 2-(R) - (1-U) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基-嗎啉 64) 2-(R) - (1-(R) - (2-氣-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎琳； 65) 2- (S ) - (2-氯-5 -三氟甲基）苄氧基-3- (S )-苯基 -4 - (2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 66) 2-(S) - U-氮-5-三氟甲基）节氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - ( 2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 67) 2-(R) - (1-(R) - U-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3- -245- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AA规格（2!〇Χ297公釐） ----------^------.玎------.it (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消资合作社印裝 經濟部中央標準局EC工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（245) (S )-苯基-4 - (2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 68) 2-(R)-(l-(R)-(2 -氯-5 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S ) - ( 4 -氟）苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎_ ; 69) 2- (S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基 -4 - ( 4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 70) 2-(S) - (2-氮-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 71 ) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基卜3_ (S )-笨基-4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 72) 2-(R)-(l-(R)-(2,氯-5-三氣甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-咪唑並）甲基-嗎琳； 73) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基-3- (S) -苯基 -4 - (E -四唑並）甲基-嗎啉； 74) 2-(S) - (2-氯-5-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 75) 2-U) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 78) 2-(R) - (1 - U) - (2-氛-5-三氟甲基）苯 2 氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 77) 2-(S)-(2 -氯-5-三氟甲基）苄氧基- 3- (S卜苯基 -4-(2 -氧基- 5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 78) 2 - ( S ) - (2 -氯-5 -三氟甲基）苄氧基-3 - (S ) - U -氟） 笨基-4 - (2 -氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 79) 2-(n-(l-(R)-(2 -氯-5-三氣甲基）苯乙氧基）-3- -24B- 本紙張尺度適用中阈闯家標準（CNS ) A4规格{ 2丨0X297公釐） I----------篆------1T------,ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（2M ) (S)·苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基-嗎啉 » 80) 2-(R) - (1-(R) - (2-氣-5-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-氧基-5H-吡咯-4-基）甲基 -嗎琳； 81) 2-(S)-(3 -甲基）苄氧基）-3-(5) -苯基- 4- (3-(1, 2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 82) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(1，2>4-三唑並）甲基-嗎啉； 83) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(；1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 84) 2-0?) - (1-U) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 85) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧 基-114}5-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 86) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 87) 2-(R)-U-U)-(3 -甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 -4 -〔 3 - (5 -氧基-1 Η , 4 Η - 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉 經濟部中央標率局員工消费合作社印聚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 88) 2 - ( R ) - (1 - (R ) - (3 -甲基）苯乙氧基）-3 - (S) - (4 -氟 )苯基-4 - ( 3 - ( 5 -氧基-1 Η , 4 Η - 1 f 2 , 4 -三唑並）甲基 -嗎啉； 8 9) 2 - ( S ) - (3 -甲基）节氧基-3 - (S )-苯基-4 - (4 - (2 -氧 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（2ί〇Χ297公釐） Μ Β7 五、發明説明（245 ) 基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 90) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 91) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 -4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 92) 2- (R) - (1- (R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )華基-4_(4_(2_氧基_1，3~啼唾並）甲基-嗚琳； 93) 2-(S)-(3-甲基）苄氧基- 3- (5)-苯基- 4- (2-咪唑並 )甲基-嗎啉； 94) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4 -畔睡並）甲基-嗎琳ί 95) 2-(R)-(l-(R)-(3 -甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 -4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 96) 2-(R) - (1-(R) - (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 97) 2-(S) - (3-(甲基）苄氧基-3-(S卜苯基-4-(4-咪唑 並）甲基-嗎啉； 98) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-( 4 -畔唑並）甲基-嗎啉； 99) 2-(tn-(i-(m-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4 - ( 4 -畔唑並）甲基-嗎啉； 100) 2-U) - (1-- (3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4 - (4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 1.01 ) 2 - (S ) - (3 -甲基）1?氧基-3 - (S )-苯基-4 - (5 -四唑並 - 248 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣枣局只工消贤合作杜印製 經濟部中史梂年局只工消費合作杜印裝 A 1 ' \ 〇； . A7 B7 五、發明説明（246) )甲基-嗎啉； 102) 2-(S)-(3-甲基）苄氧基- 3- (S)-(4 -氟）苯基- 4- ( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 103) 2-(R)-(l-(K)-(3 -甲基）笨乙氧基）-3-(S) -苯基 -4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 104) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟 )苯基- 4- (5-四唑並）甲基-嗎_ ; 105) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3-(S)-笨基_4-(2-氧基 -5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 106) 2-(S) - (3-甲基）苄氧基-3- (S) - (4-氣）笨基-4-( 2 -氧基- 5Η -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 107) 2-(R)-(l-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 -4-(2-氧基-5H-吡喀-4-基）甲基-嗎啉； 108} 2-(R) - (1-(R)-(3-甲基）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基- 4- C2 -氧基- 5H -吡喀-4-基）甲基-嗎啉； 109) 2-(S)-(3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 110) 2-(S) - (3-溴）节氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(3-(1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 111) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4_ (3 - (1，2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 112) 2-U) -〔1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S)，（4-氟） 苯基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 113) 2-(S) - (3-溴）笮氧 ffi -3™ (S)-苯基-4-(3-(5-氧基 - 249 - 本纸張尺度適用中國囤家樣羋（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） ---------^.—-----1T------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十央標芈局只工消f合作杜印t A7 B7 五、發明説明（247) -1 H , 4 Η - 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 114) 2-(S)-(3-溴）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5 -氧基-1H，4H-1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 115) 2-(R) - (1 - (R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-lHMH-UM-三唑並）甲基-嗎啉； 116) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3--(3)-(4-氟） 苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 117) 2-($)-(3-溴）苄氧基-3-(5)-苯基-4-(4-(2-氧基 -1 , 3 -眯唑並）甲基-嗎啉； 118) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(4-(2 -氧基-1，3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 119) 2-(R) - ¢1-(R) - (3-溴）笨乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 120) 2-(R) - U - (R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 121) 2-(S)-(3 -溴）苄氧基- 3- (S)-苯基- 4- (2-眯唑並） 甲基-嗎啉； 122) 2-(S)-(3-溴）苄氧基-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2- 咪唑並）甲基-嗎啉； ‘ 1.23) 2-(Π-(1-(η-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- ( 2 - 咪唑並 ） 甲基- 嗎啉； 1 24) 2 - ( R ) - (1 - ( S ) - (3 -溴）苯乙氧基）-3 - (S ) - (4 -氟） 笨基-4 - (2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 本紙張尺度適用中囡國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） ----------------ΐτ------ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央標準局：只工消资合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（248) 125) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑並） 甲基-嗎啉； 126) 2-(S)- (3-溴）苄氧基-3-(S)- (4-氟）苯基-4- (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 127) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4-(4 -咪唑並）甲基-嗎啉； 128) 2-(K)-(1 - (R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 軍基- 4- (4 -味唾並）甲基-嗎啉； 129) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑並） 甲基-嗎啉； 13 0) 2-(S)-(3-漠）节氧基- 3~(S)-(4·-氣）苯基- 4- (5- 四唑並）甲基-嗎啉； 131) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S)_ 苯基- 4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 132) 2-(R) - (1-U) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-45 -四唑並）甲基-嗎啉； 133) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基-5H _阳：略-4 -基）甲基-喂琳； 134) 2-(S) - (3-溴）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(2-氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 135) 2 - U )-(卜（R ) - (3 -溴）苯乙氧基）-3 - (S)-苯基-4 -(2 -氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 136) 2-(R)-(1-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氣） 笨基-4 - ( 2 -氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； -25]- 本紙張尺度適用中阖國家標芈（CNS ) Α4規格（2丨0X2W公釐） I---------裝------1Τ------^ ί请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局只工消f合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（249) 137) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3- (1 , 2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 138) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(ί-Π,2 ,4-三唑並 ） 甲基- 嗎啉； 139) 2-(R) - (1-(R)-(3-氯）苯乙氧基）-3-〔S)-苯基-4~ (3 - (1 , 2，4 -三唑並）甲基-嗎啉； 140) 2-(R) - (1 - (R)，（3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 141) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基 -1 Η , 4 Η - U 2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 142) 2-(S)-(3-氯）节氧基-3-(S) - (4-氟）聚基-4-(3-(5-氧基三唑並）甲基-嗎啉； 143) 2-(R) - (1 - (R) - (3-M )苯乙氧基）-3- (S)-笨基-4-(3 - (5 -氧基-1 Η , 4 Η -1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-媽啉； 144) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4-(3-(5 -氧基-1H,4H-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 145) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4-(2 -氣基 -1,3 -眺哩並）甲基-嗎啉； 146) 2-(S)-(3-氮）苄氧基- 3- (S)-(4-氟）苯基- 4- U-(2 -氧基-1 , 3 -眯唑並）甲基-嗎啉； 147) 2- (R ) - (1 - (R ) - (3 -氯）苯乙氧基）-3- (S )-苯基 Μα - (2 - 氧基 -1 , 3 - 眯唑並 ） 甲基- 嗎啉； 148) 2 - U ) - (1 - (R) - (3 -氯）苯乙氣基）-3 - (S) - (4 -氟） -252 - 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------------1------ΐτ------.^ (請先閲#背面之注意事項再填寫本頁). A7 經濟部中央標卒局員工消费合作杜印裝 五、發明説明（25〇) 苯基- 4- (4-(2 -氧基- -眯唑並）甲基-嗎啉； 149) 2-(S) - (3-氣）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑並） 甲基-嗎啉； 150) 2-(S)-(3-氮）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 151 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 Μ α-眯唑並 ） 甲基- 嗎啉； 152) 2-(R) - (1 - (R) - (3-氯）苯乙氧基）-3- (S) - (4-氟） 苯基- 4- (2-眯唑並）甲基-嗎啉； 153) 2-(S)-(3 -氯）苄氧基- 3- U)-苯基- 4- (4-咪唑並） 甲基-嗎啉； 154) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(4-眯唑並）甲基-嗎啉； 15 5) 2-(R)-(l-(R)-(3 -氯）苯乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (4-眯唑並）甲基-嗎啉；156) 2-U) - ¢1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基-4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 157) 2-(S)-(3 -氯）节氧基- 3- (S)-苯基- 4- (5-四唑並） 甲基-嗎啉； 158) 2-(S) - (3-氛）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(5-四唑並）甲基-嗎啉； 159) 2-U) - (1-U) - (3-氯）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(5 -四唑並）甲基-嗎啉； 160) 2 - ((Ϊ) - (1 - (R ) - ( 3，氯）苯乙氧基）-3 - (S ) - ( 4 -氟） -253- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） ---------种衣------1T------,41 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 『:v ·' ·.. A7 B7 五、發明説明（251) 苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 161) 2-(S) - (3-氣）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧基-5H -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 162) 2-(S) - (3-氯）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基-4-(2-氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 163) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）苯乙氧基）-3- (S)-苯基-4-(2 -氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 164) 2-(R)-(l-.(R)-(3 -氯）苯乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 165) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-( 1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 166) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4 - (3 - (1 , 2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 167) 2-(R) -〔1 - (R) - (3-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉；
168) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S) - C 4- 氟）苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 189) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-( 5- 氧基-1H,4H-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 170) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(3-(5-氧基-1149-1,2, 4-三唑並）甲基-嗎啉 171J 2-(K) - (1 - (R) - U _ (3-(三氟甲基）萘基）乙氧基） -3 - (S卜苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基- 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) A4規格（210X297公釐} ---------^-------iT------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央掠準局•只工消费合作社印製 經濟部中央榇準局男工消費合作社印裝 w1'_^_ 五、發明説明（252) 嗎啉； 172) 2-(R)-(l-U)-(3 -三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4-氣）苯基- 4- (3-(5-氧基-1H，4H-1,：2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 173) 2-(5)-(3 -三氟甲基）苄氧基- 3- (S) -苯基- 4- (4-( 2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 174) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3- (S) - (4-氟）苯基 -4-(4-(2-氧基-lf3-眯唑並）甲基-嗎啉； 175) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）笨乙氧基卜3-(S)-苯 基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 176) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基- U3 -咪唑並）甲基-嗎 啉； 177) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪 哇並）甲基-嗎琳； 178) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4-(2-咪唑並）甲基-嗎啉； 179) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4- (2-眯唑並）甲基-嗎啉.； 180) 2-(R) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基-4 - (2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 181 ) 2 - ( S ) - ( 3 -三氟甲基）苄氧基-3 - ( S )-苯基-4 - (4 -眯 唑並）甲基-喁啉； 182) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧棊-3-(S)-(4-氟）苯® - 2 5 5 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------^--1衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央榡準局只工消费合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（255) -4 - ( 4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 183) 2-(R)-(l-(R)-(3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4- (4-眯唑並）甲基-嗎啉； 184) 2-(K) - (1 - (R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (4-咪唑並）甲基-嗎啉； 185) CS) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四 啤並）甲基-嗎淋ί 186) 2-(S) - (3-三氟甲基）笮氧基-3-(S) - (4-氟）苯基 -4 - ( 5 -四唑並）甲基-嗎啉； 187) 2-(R) - (1-(R)-(3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 188) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 189) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧 基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 190) 2-(S) - (3-三氟甲基）苄氧基-3-(S)，（4-氟）苯基 -4-(2 -氧基- -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 191) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- (2 -氧基- 5Η -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 192) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-( Ί-氟）苯基- 4M2-氧基- 5H-吡咯-4-基）甲基-嗎 啉； 193) 2 - ( S ) - ( 3 -第三-丁基）苄氧基-3 - (S )-笨基-4 -( 3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； -25 6 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央標準局男工消费合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（254 ) 194) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 195) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - ( 3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 196) 2-(R) - (1 - (R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (3 - (1 , 2 t 4 -三唑並）甲基-嗎啉 赘 197) 2-(S) - ¢3-第三-丁基）苄氧基-3- (S)-苯基-4-( 3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 198) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(5 -氧基-1,2,4-三唑並）甲基-嗎_ ; 199) 2-(R) - (1-U) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (3 - (5 -氧基-1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉 t 200 ) 2-(R) - (1 - U) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基- l，2f4-三唑並）甲基 -嗎琳； 201) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 202) 2 -(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -眯唑並）甲基-嗎啉； 20 3 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-畔唑並）甲基-嗎啉； 204) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -257 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0乂29^公釐） 裝 訂 線 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（255 ) -(4-氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 205 ) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基- 3- (S) -笨基- 4- ( 2 -眯唑並）甲基-嗎啉； 206) 2-U) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4 - (2 -咪唑並）甲基-嗎啉； 207) 2-U) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(2-眯唑並）甲基-嗎啉； 208 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基- 4- (2-眯唑並）甲基-嗎啉； 209) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S)-苯基-4-( 4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 210) 2-(S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基-4- (4-眯唑並）甲基-嗎啉； 211) 2-(R)-(l-(l〇-(3 -第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4 - (4 -眯唑並）甲基-嗎啉； 212) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(4-咪唑並）甲基-嗎啉； 213) 2-(S)-(3 -第三-丁基）苄氧基-3_(S) -苯棊- 4- ( 5 -四啤並）甲基-嗎琳； 214) 2 - (S ) - ( 3 -第三-丁基）苄氧基-3 - (S ) - (4 -氟）苯 基-4 - ( 5 -四唑並 > 甲基-嗎啉； 2 15) ϋ - ( R ) - U - ( R ) - ( 3 -第三-丁®)苯乙氧基）-3 - (S ) -苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； - 258 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------私水------ΐτ------^ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十央標準局員工消f合作杜印製 A7 B7 五、發明説明U5〇 216) 2- U) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4 - (5 -四唑並）甲基-嗎啉； 217) 2-(S) - (3-第三-丁基）笮氧基-3-(S)-笨基-4-( 2 -氧基-5 Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 218) 2- (S) - (3-第三-丁基）苄氧基-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (2 -氧基- 5Η -吡咯-4 -基）甲基-嗎啉； 219) 2- (R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -笨基- 4- (2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎啉； 220) 2-(R) - (1-(R) - (3-第三-丁基）苯乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）苯基-4-(2 -氧基- 5H -吡咯-4-基）甲基-嗎咐； 221) 2-(R) - U - (R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-1[],4}]-1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 222) 2-U)-(卜（R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基- 4- ( 3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 223) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 224) 2 -(R) - U - (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- (3-(5 -氧基- lt2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 225) 2 - ( R ) - (1 - ( K ) - ( 3 -(硫甲基-5 -(三氟甲基）苯基） 乙氧基）-3 - ( S )-笨基-4 - (3 - (1，2 , 4 -三唑並）甲基 -嗎咐； - 259- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[0X297公釐） I---------1衣------1T------# (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（巧7 ) 228) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）笨基） 乙氧基）_3-(S) -苯基-4- (3_(2-氧基-1,3-畔唑並） 甲基-嗎啉； 227) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3 -二 羥基苯并呋哺-7 -基）乙氧基）-3-(S)_苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H-1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 228 ) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2t3-二 羥基苯并呋哺-7-基）乙氧基）-3-(5)-笨基-4-(3-(1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 229) 2-(R)-(l-(R)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S) -苯基- ί 2 - 氧基 - 1 , 3 - 咪唑並 ） 甲基- 嗎啉； 230) 2-(R)-(卜（R)-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並 )甲基-嗎咐； 231) 2-(R) - (1-(R) - (3 , 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基卜 3-(S) -(苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 232) 2-U) - U-(R) - (3，5-(二甲氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(苯基- 4-(3_U-氧基-K3-眯唑並）甲基-嗎 啉； 23 3 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）乙氧基）- 3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 2 3 4 ) 2-(R) - (1-U) - (3-(氟）-5-(三氣甲基）乙氧基）- -2 6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2I0X297公釐} ----------參------ΪΤ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 五、發明説明（ 258) 3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(l,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 235 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）乙氧基）- 3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲 基-嗎啉； 236 ) 2-U)-(l-(R)-(3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）- 3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 23?) 2-U) - (1 - (ΙΪ) - (3-(氯）-5-(三氣甲基）乙氧基）- 3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(l，2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 238 ) 2-U) - U-(R) - (3-(氛）-5-(三氟甲基）乙氧基）- 3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲 基-嗎啉； 239) 2-(R)-U-(R)-(3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4」氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2,4-S 唾並）甲基-嗎咐； 240 ) 2-(R)-(l-U)-(3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- 經濟郎中央標苹局Π工消费合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2 ,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 241) 2-(Π - (I-(R) - (3，5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎咐； 242 ) 2 - ( R )-(卜U ) - ( 3 -(氟）-5 -(甲基）苯基）乙氧基） -26 1- 本紙张尺廋適用中國國家標準（CNS) A4規格{ 210X297公釐） 五、發明説明（259) -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 243) 2-U ) - (1 - (R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(U2,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 244) 2-(R) - (；! - (R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -眯唑並） 甲基-嗎啉； 245 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）笨基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4H_1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 246 ) 2 -(R)-(卜（R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 247) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並） 甲基-嗎啉； 經濟部中央榡卒局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 248) 2-(R) - (1-(R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氣）苯基 _4-(3-(5-氧基-1H，4H-1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 249 ) 2 - (R ) - (1 - (R ) - (3 -(溴）-5 -(甲基）苯基）乙氧基） _3-(S)-(4_氟）笨基- 4- (3-(1, 2,4~三唑並）甲趣 -嗎啉； 250 ) 2 - ( R) - (1. - ( R ) - ( 3 -(溴）-5 -(甲基）苯基）乙氧基） -262- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局—工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明&60 ) -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並） 甲基-嗎啉； 251) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3，（5-氧基-111，411-1，2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 252) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 253) 2-(I?) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲 基-嗎啉； 254) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-C4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H ,4^1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 255) 2-(R) - (i-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3"(1，2,4-三唑 並）甲基-嗎_ ; 256 ) 2-(R) - (1-U) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）笨基-4-(4-(2-氧基-1, 3 - _哩並）甲基-嗎咐； 2 5 7 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 棊）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 2 5 8 ) 2-(R)-(l-U)-(3-(氯）-5-(異丙氣基）苯基）乙氧 -26 3 - 衣紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I----------批衣------_ίτ------.ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ A7 B7 五、發明説明（261) 基）-3 - (S ) - (4 -氟）笨基-4 - (3 - (1，2，4 -三唑並）甲 基-嗎咐； 259) 2-(R) - Cl - (R) - (3-(氣）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）~3_(S)-(4_氣）苯基- 4- (4-(2_氧基 _1»3_蹄唾 並）甲基-嗎啉； 260) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1, 2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 261) 2-00 -(卜（R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-U-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲 基-嗎咐； 262) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑 並）甲基-嗎啉； 263) 2-(R) - U-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 264) 2-(R)-(卜（R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三哩並） 甲基-嗎啉； .26 5 ) 2-(R) - U-(R) - (3-C第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯 唑並）甲基-嗎啉； 266} 2-(R) - U - (R) ~ (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）笨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2?7公釐） ---------^.------ΐτ------.41 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局！工消费合作杜印敦 h、 A7 B7五、發明説明（262 ) 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基 -1 Η , 4 Η - 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 267 ) 2-(R) - Cl-(R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(8)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 268 ) 2-(R)-(卜（I?) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基 -lt3 -牌哇並）甲基-嗎琳； 269) (R) - (R 卜（3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3- (S) - (4-氟）苯基-4- (3 - (5-氧基-1H , 4H-1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 270) 2-(K) - U - (R 卜（3, 5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑並）甲 基-嗎啉； 271) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-U-氟）苯基- 4-U-U-氧基-1,3-咪唑 並）甲基-嗎咐； 272) 2,（R) - U-(R)-(3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基-1H，4 丨卜 1， 2,4 -三唑並）甲基-嗎琳； 27 3 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）-4-(氣）苯基）乙氧 基）-3-(S)-U-氣）苯基-4-(3-(1,2, 4-三唑並）甲 基-嗎啉； 274) 2"(R)-(l-U)-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 I I 批衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). - 26 5 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2[0Χ 297公釐） 。 B7 五、發明説明（263) 基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4- (4-(2 -氧基-1,3 -邮唑 並）甲基-嗎啉； 275 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3 - C S ) - (4 -氟）苯基-4 - (3 - ( 5 -氧基-1 Η ，4 Η - 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 276) 2-(Κ) - (1-(R) - (3, S-雙（三氣甲基）~4-(氣）苯基 )乙氧基）-3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑 並）甲基-嗎咐； 277 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1, 3 -脒唑並）甲基-嗎啉； 278 ) 2-U)~ (1-(R)-(3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基(S)-(4-氟）苯基-4-(3^(5-氧基-1H ,4 Η - 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 279) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑 並）甲基-嗎啉； ΕδΟ) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1, 經濟部中央榡準局負工消f合作社印^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 3 -畔唑並）甲基-嗎啉； 28 1 ) 2-”）-(1-(1〇-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基），3- (S ) - ( 4 -氟）苯基-4 - ( 3 - (5 -氧基-1 丨丨，4 H - 1 , 2 , 4 -三 唑並）甲基-嗎啉； 28 2 ) 2 - ( R ) - (1 - (10 - ( 3，5 -(二氯）苯基）乙氧基）-3 - - 20 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印裝 , A7 B7 五 '發明説明（264) (S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(1,4 -三唑並）甲基-嗎 啉； 283) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎啉； 284) 2-(R)-(卜（R) - (3 , 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-U2,4-三 唑並）甲基-嗎啉； 285 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基嗎 啉； 286) 2-(R)-(1 - (R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲 基-嗎琳； 287) 2-(R) - (1-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基-嗎琳； 288 ) 2-(R)-(l-(R)-(l-(萘基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 苯基-4-(3-(1 , 2, 4-三唑並）甲基-嗎啉； 289 ) 2-U) - U-(R) - (1-(萘基）乙氧基）(S) - (4-氟） 苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基，嗎啉； 2 9 0 ) 2-U)-(l~U)-(l-(4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基- 4- (3-(5-氧基- 2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； I--------襄------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -267 - 本紙張尺渡適用^闽國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 -V A7 B7五、發明説明（265) 291 ) 2-U)-(l-(R)-U-(4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(5) -(4-氟）笨基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉 » 292) 2-(R) - (1 - (R) - U - (4-(氟）萘基））乙氧基）·3_ (S) -(4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -咪唑）甲基-嗎 啉.； 293) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3~ (氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4 -氟）笨基- 4- (3-(5-氧基2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 294) 2-U) - (1-(R)-(卜（3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉 > 295 ) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基-U3-眯唑並）甲基-嗎啉； 296 ) 2-U) - Cl-(R) - (1-(3-(M )萘基））乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(3- (5-氧基-1H,4H-1，2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 297) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(氯）萘基））乙氧基}-3-(S) -(4 -氟）苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉 t 298) 2-(R) - U - (R) - U - (3-(氯）萘基））乙氧基）-3-CS) -(4 -氣）笨基-4 - ( 4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎啉； ---------參------ΐτ------.ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 26 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局只工消f合作杜印裝 B7五、發明説明（266) 299) 2-(R) - (1-(1?) - (1-(3-(甲基）萘基））乙氧基）-3-(S) - U-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1Η , 4Η-1 , 2，4-三 唑並）甲基-嗎啉； 300) 2-(R)-(l-(R)-(卜（3-(甲基）萘基））乙氧基）-3-(S)-U-氟）苯基-[(3-(1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 301) 2-(R)-(l-(R)_U-(3-(甲基）萘基））乙氧基）-3-(8)-(4-氟）笨基-4-U-U-氧基-1,3-咪唑並）甲 基-嗎咐； 302) 2-(S?)-(l-(R)-U-(3-(三氟甲基）萘基））乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1，2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 303 ) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(三氣甲基）萘基））乙氧基） -3-(5)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基 -嗎琳； 304) 2-(1Ϊ) - (1-(R)-(卜（3-(三氟甲基）萘基））乙氧基） -3~(S)-(4_氟）苯基 _4-(4_(2_氧基 _1,3 -蹄唑並） 甲基-嗎啉； 30 5 ) 2-U)-(卜（10-(3-(硫甲苯基）乙氧基卜3-(S)-( 4-氟）苯菡-4-(3-(5-氧基-114丨卜1，2,4-三唑）甲 基-嗎啉； 306) 2-(R)-U-(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4 -氣）笨基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 307 ) 2-(R)-U_(R)-(3-(硫甲苯基）乙氧基）-3-(S)-( ---------------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -Z69- 本紙張尺度適用中國國家搮隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 經濟部中央掠準局只工消費合作社印^ B7五、發明説明（267) 4 -氟）苯基-4 - (4 - (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-嗎 啉； 308 ) 2-(1?) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧基- ΙΗ,Μ-ΐ,Ζ,Ι 三唑並 ） 甲基- 嗎啉； 309) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並） 甲基-嗎啉； 310) 2-(R) - (1-(R) - (3-(硫甲基-5-(三氟甲基）苯基）乙 氧基）-3-(S)-(4-氟）笨基- 4-(4-(2-氧基- U3-咪 唑並）甲基-嗎啉； 311) 2-(R)-(l-U)-U，2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3-二 羥基笨并咲哺-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基 -4-(3-(5-氧基-1H.4H- 1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 312) 2-U)-(l-(R)-(2,2-(二甲基卜5-(硫甲基）-2,3-二 羥基苯并呋喃-7-基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基 -4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 313) 2-U)-(卜 U)-(2,2-(二甲基）-5-(硫甲基）-2,3 -二 羥基苯并呋喃-7 -基）乙氧基）-3 - (S ) - ( 4 -氟）苯基 -4-C4-U -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 314) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3 - (S ) - (4 -辋）苯基-4 - (3 - (5 -氧基-1 Η，4 Η - 1 , 2 , 4 ，三唑並）甲基-喁啉； ---------^------ΪΤ------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -270 - 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 經濟部中央標_局負工消费合作社印裝 五、發明説明（268) 315) 2-U)-(l-(R)-(3,5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(5)-(4-氟）笨基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基 _嗎啉； 316) 2-(R) - (1-((〇-(3, 5-(二甲氧基）苯基）乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並） 甲基-嗎啉； 317) 2-(R)-(l-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- ( 3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑並）甲基-嗎_ ; 318) 2-(R)-(l-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) -苯基- 4- ( 3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 319) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-( 4 - (2 -氧基-1，3 -眯唑並）甲基-嗎啉； 320 ) 2-(R) - (1-U)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基-4-(3-(5-氧基三唑並）甲基-嗎 啉； 321) 2-(R) - (1 - (R)-(笨基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯 基- 4- (3-(1,2 ,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 322) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氣）苯 基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基-嗎啉； 3 23) 2-(i?) - U - (R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3MS)-苯 基-4 - ( 3 - ( 5 -氧基-1 Η , 4 Η - 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎 啉； 324) 2-(R)-U-(R)-(3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯 基-4 - (3 - (1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； "271^ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I---------^-------ΪΤ------^ (請先閲婧背面之注意事項再填寫本頁) A7B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印¾ 五、發明説明（2的） 325) 2-(R)-(卜（R) - (3-(氟）笨基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基-嗎啉； 326) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S卜（ 4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基- ΠΚ4Η-1,2,4_三唑並） 甲基-嗎啉； 327) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4 -氣）苯基- 4- (3-(1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉；328) 2-(R) - (1 - (R ) - (3-C氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4 -氟）苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲基-嗎 啉； 329) 2-(R) - (1-(R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯 基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-；U2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 330 ) 2-〔R)-U~(R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S) -苯 基- 4- (3-(1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 331) 2-(R)-(l-(R)-(4-(氟）笨基）乙氧基）-3-(S) -苯 基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯唑並）甲基-嗎啉； 332) 2-U) - (1 - (R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4-氣）苯基- 4- (3-(5-氧基-lHJH-l,2,4-三唑並） 甲基-嗎啉；332) 2-(R)-(1 - (R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-( 4~氟）苯基- 4- (3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉；3 33) 2 - (R)- (1 - ( R)- (4 -氟）苯基）乙氧基）-3 τ (S) - (4 -氟）笨基-4 - ( 4 - ( 2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲基-喁啉 272- 卷紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Μ Α7 Β7 五、發明説明（27〇) 334) 335) 336) 337) 338 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3-氟）絮基- 4- (3-(5-氧基2, 4 -三唑並）甲基-嗎唞； 2-(R)-(l-a)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(5)-(3-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基 -嗎啉； 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3_氟）苯基- 4- (4-(2 -氣基-1,3-眯哩並 )甲基-嗎啉； 2-(R)_(卜（10-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基 )-3-(S)-(3, 4 -二氟）苯基-4-(3-(5 -氧基 1,2,4-二哇並）甲基-嗎_; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 3-(S)-(3，4-二氣）苯基-4- (3-(1，2,4_ 唑並） 339) 經濟部中夾標準局只工消費合作杜印贤 340 ) 341) 甲基-嗎啉； 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯 唑並）甲基-嗎啉； 2-(R)-(l-U)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(3)-(3,4-二鼠）苯基~4-(3~(5-氧基-11彳，4!1- 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 2 - (R) - (1 - (R) - (3 , 5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3 - (S) - ( 3 , 4 -二 Μ )苯基-4 - (3 - (1，2 , 4 -三唑並） 27 3 本紙張尺度適用中阐國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -----------^------1Τ------0 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夾標卒局負工消费合作社印製 五、發明説明（271 ) 甲基-嗎啉； 342) 2-U) - (1 ~ (R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氣基 )-3-(8)-(3,4-二氯）軍基-4-(4-〔2~氧基_1，3-畔 唑並）甲基-嗎啉； 343) 2- (R) -(l-α) - (3.5-雙（三氣甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S) - (3, 4-二甲基）苯基-4-(3-(5-氧基-1Η， 4Η-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 344) 2-(R)-(1 - (R) - (3，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4 -二甲基）苯基- 4~(3-(U2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 345 ) 2-(R)-(l-(R)_(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(3,4-二甲基）笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 346 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-3,4-亞甲二氧苯基）-4-(3-(5-氧基-1Η, 41^1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 347 ) 2-(K) - (1 - (R) - (3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3_(5)-3,4-亞甲二氧苯基-4-(3-(1,2,4-三唑並 )甲基-嗎啉； 348 ) 2-(R) - (1 - U) - (3 , 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-3,4-亞甲二氧苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪 唑並）甲基-嗎啉； 349 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3 - (S ) - U -萘基）-4 - (3 - ( 5 -氧基-1 Η Μ Η - 1，2 , 4 -三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ----------私衣-------1Τ------0 (讀先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ρ. " _Β7_ 五、發明説明（272) 唑並）甲基-嗎啉； 350 ) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-(2-萘基）-4-(3-(1,2,4-三唑並）甲基-嗎明； 351) 2-U)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氣甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-U -萘基）-4-(4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲 基-嗎啉： 352 ) 2-(R)-(卜（R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）乙氧基）- 3-(S)-苯基-4-(3-(-:1,2 ,4-三唑並）甲基-嗎啉； 353 ) 2- (R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(三氣甲基）乙氧基）- 3-(S) -苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基-嗎 啉； 354) 2-(R) - U-(R) - (3-(氯）-5-(三氟甲基）乙氧基）- 3-(S) -笨基- 4- (3-(-1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 355 ) 2-(R)-(卜（R) - (3-(氛）-5-(三氟甲基）乙氧基）- 3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎 啉； 356) 2-(R) - (1 - (R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基）Ι- β)-苯基 -4-(3-(-1,.2,4-三唑並 ） 甲 基-嗎 啉； 357 ) 2-U)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）苯基）乙氧基）-3- (S) -苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3-眯唑並）甲基-嗎啉 3 5 8 ) 2-(R)-(i-(R)-(3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3 - (S )-苯基-4 - (3 - (-1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉 - 275 - 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） ^1T線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)_. 經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 A7 B7 經濟部中央栳準局負工消费合作社印製 五、發明説明（275 ) 359 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）笨基）乙氧基） -3-(S) -苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3 -咪唑並）甲基-嗎啉； 360 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4- (3-(-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉 t 361 ) 2-(R)-(卜（R)-(3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)_苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 362 ) 2-(R)-(卜（R)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-笨基-4-(3-(-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉 t 363 ) 2-(R) - (1 - (R) - (3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑並）甲基-嗎啉； 364 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基）Ι- β)-苯基 -4-(3-(-1, 2,4-三唑並 ） 甲基- 嗎啉； 365 ) 2-(Π - (1-U) - (3-(異丙氧基）苯基）乙氧基卜3- (S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基-嗎啉 3 6 6 ) 2-(R)-(l-(R)-(3-(異丙氧莛）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1,2, 4-三唑並）甲 基-嗎啉； -276 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------i------iT------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 經濟部中央樣準局Μ工消f合作杜印賢 A'必1 A7 B7五、發明説明（274) 367 ) 2-(R) - (1-(R) - (3-(異丙氧基）-5-(三氟甲基）苯基 )乙氧基）-3-(S)-苯基- 4- (4-(2-氧基-1,3-眯唑並 )甲基-嗎啉； 368 ) (R ) - (1-U) - (3-(氯）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4- (3-(-1 ,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 369) 2-00-(卜（R)-(3-(氮）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯唑並）甲基 -嗎琳； 370) 2-(R)-(卜（R) - (3-(氟）-5-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3-(S卜苯基-4-(3-(-l,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 371) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-S-(異丙氧基）苯基）乙氧 基）-3 -(S) -苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3-眯唑並）甲基 -嗎琳； 372) 2- 0?) - U - (R) - (3-(第三-丁基）-5-(氯）苯基）乙 氧基）-3-(S)~苯基-4-(3-(-1,2,4-三唑並）甲基-嗎啉； 373) 2-(R) - (1-(R) - (3~ (第三-丁基）-5-C氯）苯基）乙 氧基）-3 - (S )-苯基-4 - (4 ~ (2 -氧基-1 , 3 -咪唑並）甲 甚-嗎啉； 374) 2-(R)-(卜（R) - (3-(第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 S )乙氧基）-3 - (S )-苯基-4 - ( 3 - ( - 1 , 2 , 4 -三唑並） 甲基-嗎啉； t---------^------11------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)_ -277 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X297公釐} 經濟部中央標準局员工消费合作杜印裝 A7 ' ' 4 ~B7 五、發明説明（275) 375 ) 2-(R)-U-(R)-(3-C 第三-丁基）-5-(三氟甲基）苯 基）乙氧基）-3-(S)-笨基- 4-C4-U-氧基-1,3-咪唾 並）甲基-嗎啉； 376 ) 2-(R)-(l-U)-(3,5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(S)-笨基-4-(3-(-1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 377) 2-(R)-(卜（R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氟）苯基）乙氧 基）-3-(5) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯唑並）甲基 -嗎啉； 378 ) 2-(R) - U-(R) - (3, 5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1,2,4-三唑並）甲基-嗎 啉； 379 ) 2-(R)-(l-(i〇-(3,5-(二甲基）-4-(氯）苯基）乙氧 基）-3-(S)_苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基 -嗎啉； 380 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, S-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(5)-苯基-4-(3-(-1,2,4-三唑並）甲 基-嗎啉； 381) 2-(R)-(l_(S)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)-笨基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並 )甲基-嗎啉； 382 ) 2 -(R)-(卜（R)-(3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基'）"3-(S)-苯基(3-(-1,2, 4-三唑並）甲 基-嗎啉； -2 7 8 - 本紙張又度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Η^-iT線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)_ 五、發明説明（27S) 經濟部中央標準局負工消f合作杜印製 383) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯基 )乙氧基）-3-( S)-苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-咪唑並 )甲基-嗎啉； 384) 2-(R)-(l-(R)-(3，5-(二氯）笨基）乙氧基）-3-(S )-苯基-4 - (3 - ( - 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 385 ) 2 -(R ) - (1 - (R) - (3,5-(二氯）苯基）乙氧基） ί S ) - 苯基 - 4 - (4 - U ~ 氧基 - 1 , 3 - 咪唑並 ） 甲基 -嗎啉 » 386) 2-(R) - (1 - U) - (3 , 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3- (S)-苯基-4-(3-(-1,2, 4-三唑並）甲基-喁啉； 387 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氟）笨基）乙氧基）-3- (S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基-嗎啉 * 388) 2-(R) - (1-(R) - (1-(萘基）乙氧基）-3-(S) 笨基 -4-(3-(-1,2,4 -三唑並）甲基-嗎啉； 389 ) 2-(R) - (1-(R) - (1-(萘基）乙氣基）-3-(S)-苯基 -4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基-嗎啉； 390 ) 2-(R) - (1-U) - (1-(4-(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -笨基- 4- (3-(-1,2,4-三唑並）甲基-喁啉； 391 ) 2-(R) - (1 - (R)-(卜 U-(_ )萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑並）甲基-嗎啉； 392 ) 2-(R)-(l-(R)-U-(3~(氟）萘基））乙氧基）-3-(S) -笨基-4 - ( 3 - ( - 1 , 2 , 4 -三唑並）甲基-嗎啉； 39 3) 2 - U 卜（1 - ((Π - (：1 - ( 3 -(氟）萘基））乙氧基）-3 - (S ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ‘ B7 五、發明説明（277) -苯基- 4- (4-(2 -氧基-1,3-眯唑並）甲基-嗎啉； 394) 2-(R) - (1-(R) - (1-(3-(氯）萘基））乙氧基）-3-(S) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -苯基-4-(3-(-1,2,4-三唑並）甲基-嗎琳； 395 ) 2-(R)-(卜 U) - (1 - (3-(氮）萘基））乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(4-(2 -氧基-1，3-眯哇並）甲基-嗎啉； 396) 2-(R) - (1-(R)-(卜（3-(甲基）萘基））乙氧基）-3- (S)-笨基- 4- (3-(-1, 2,4-三唑並）甲基-嗎啉；及 397 ) 2-(R) - (1 - (R) - (1-(3-(甲基）萘基））乙氧基）-3 - (S) -苯基-4-(4-(2 -氧基-1,3 -眯唑並）甲基-嗎咐 σ 2-(R)-(2,S -雙（三氟甲基）苄醯氧基- 3- (S)-(4 -氟苯基 )-4-笮某-暇咐_ 使用相似於實例67之步驟由3-(S)-(4-氟苯基）-4-苄基 -2 -嗎啉酮（來自實例5 9 )製備標題化合物。 質譜（Cl) : ia/Z 528 (M + H) XH NMR(CDC13, 360 MHzf ppm) ： δ 2.46 (dt , 1H), 2.90 (dd, 2H), 3.76(dd, J-11.6, 2.0, 1H), 3.88(d, J=13.6, 1H). 4.18(t, 1H), 6.20(d, J=2.8f 1H), 經濟部中央標準局貝工消费合作社印敦 7.04 (dr .1-8.4, 2H), 7.24-7.32(m, 5H), 7.50(ra, 2H) , 7. BO (s , 1H) , 7.88 (dd, 2H) ° 甯例 2 - ( R ) - U - (2 , 5 -雙（三餒甲基）苯基）乙烯氧基）-3 - (S ) -Μ -僦策戚）-4 -节某-媽晰_____________ - 28 0 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS Μ4規格（210Χ297公釐）
五、發明説明（278) 使用相似於實例6δ之步驟由2,（R) - (2, 5-雙（三氟甲基 )苄醯氧基-3-(S)-(4-氟苯基）-4-苄基-嗎啉（來自實例 8 8 )製備標題化合物。 aH NMR(CDC 1 3, 250 MHz, p p ra ) ·* 5 2 . 3 0 (d t, J = 3.5, 11.9, 1H), 2.74(app, d, J=9.4, 1H), 2.82(df J = 13.5, 1H)，3.55- 3.60 U, 2H), 3‘72(d，J = 13.5, 1H), 4.10(dt, J=2.4, 11.7, 1H), 4.22(df J=2.7, 1H), 4.67(d, J=2.S, 1H), 5.1S(d, J=2.8， 1H), 6‘90 (t, J = 8.7, 2H), 7.08(s, 1H), 7.13-7.23U, 5H), 7.36(dd, J=5.6, 8.7, 2H), 7.62(d, J=8.4, 1H), 7.72 (d, J = 8 · 4，1H)。 審例Q0 2-(R)-(l-(R)-(2,5-雙（三氣甲基）苯基）乙氧基卜3- (S ) - (4 -氟笼某1 -睚嫩_ 使用相似於實例74之步驟由2- (R) - (1- (2,5-雙（三氟甲 基）苯基）乙烯氧基）-3-(S)-(4-氟苯基）-4-苄基-嗎啉 (來自實例89)製備標題化合物。. 質譜（Cl) : m/Z 438 (M+H) Mi 光譜（HC1 鹽，ds-DMS〇, 360 MHz，ppm):5 1‘47 ----------袖衣------ΐτ------.4^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夾標準局負工消t合作杜印¾ (d， J =8 .7 , 3H )，3 .88 (d , j = 11.8, 1H), 4 . 20 (dt t J = 3 .7 * 1 1 . 8 , 1 H). 4. 50 (s ♦ 1 H ) , 4 .58 (s ， 1H), 5.17 (in , 1 H) (7.04 (s , 1H) ,7. 23 (t , J = 8 , 8 , 2 H ) , 7 , 5 5 (® f 2 H ) * 7 . 77 (d , J 二8 . 1 . 1H), 7 .88 (d， J =8 . 3， 1H), 10.1 (b「 s t 1H)。 木紙浪尺度適用尹1國家標準（〇^)六4規格（210乂297公釐） 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 一1'_^_— 五、發明説明（279) 甯例ΪΠ 2-(R )-(1-(R )-(2 ,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-U -氟苯基）-4-(3-(5 -氧基14 -三唑並）甲 某-嗎舳 _ 使用相似於實例70之步驟由2 - (R) - (1- (R) - (2, 5-雙（三 氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟苯基）-嗎啉（來自實 例90)製溝標題化合物，熔點162-168υ。 XH NMR(ds-DMS0, 360 MHz, p p m) ： 5 1 . 3 ? C d., J = 6.4, 3H), 2.40(dt, J=3,3, 11.9, 1H), 2.77(d, J=14.0, 1H), 2.86(d, J=11.5, 1H), 3.37(d, J=14.4, 1H), 3.48(d, J=2.7, 1H), 3.64(d, J=11.0f 1H), 4.11(t, J=9.8, 1H), 4.18(d, J=2.8, 1H), 5.16(q, J=6.2, 1H), 6.90(s, 1H), 7.08(t, J=8.8, 2H), 7.50(br tf 1H), 7.74(d> J=8.3, 1H), 7.85(d, J=8.3, 1H), 11.25 s, 1H) , 1 1 . 35 (s, 1H) ° 甯例92 2-(R)-(l-(R)-U,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S ) - ( 4 -氩茏某）-4 - (3 - (- 1 . 2 . 4 -三睥祐1 电基-瞩瞅 使用相似於實例1 7之步驟由2 - (R ) - (1 - (R ) - (2 · 5 -雙（三 氟甲基）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟苯基）-嗎啉（來自 實例9 0 )製備標題化合物 > 熔點9 8 - 1 0 0 υ。 質譜（CI) ·· m/Z 519 (Μ + Η) "H HMR(de-DMS0, 3B0 MHz, ppra)：(5 1.36(dt J = 8,4, 3 H ) , 2 . 4 6 ( d t , ,1 = 3.26, 1 1 . 9 , 1 H ) ( 2 . 8 9 (d , J = 1 1 . 0 , -282- 本紙張尺度適用中國國家標辛（CNS M4規格（210X297公釐） I---------------IT------.^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) A· 經濟部中央榇卒局舅工消費合作杜印製 '2>“V A7 B7五、發明説明（280 ) 1H)，3.16(d，J = 13‘9, 1H), 3.57-3.64U, 3H), 4.09 (t, J=10.5, 1H), 4.18(df J=2.6, 1H), 5.14(q, J=6.4, 1H), 6.90(s, 1H), 7.11(t, J=8,7f 2H)t 7.48 (a, 2H), 7.72(d, J=8.3, 1H), 7.83(d, J=8.3, 1H), 8.38(br s), 13.8(s, 1H)° 奮例93 2-(R)-(l-(R)-(2,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S - f 4 -鏡笼某）-4 - ( 4 - ( 2 -氬某-1 . :¾ -眯睥邰}甲某-睚瞅 使用相似於實例8 3之步驟由2 - (R ) - (1 - (R ) - (2 , 5 -雙（三 氟甲基）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟苯基）-嗎啉（來自_ 實例90)製備標題化合物，由乙醇溶液中再結晶樣本*熔 點 203-205Γ。 "H NMR(ds-DMS0, 360 MHz, ppih) ： δ 1 . 35 (d , J = 6.4, 3H)f 2.25(dtf J=3.1, 11.8, 1H), 2.58(d, J=13.9, 1H), 2.88(d, J=11.6f 1H), 3.24(d, J=14.0, 1H), 3.35(d, J=2.7, 1H), 3.64(dd, J=9.6, 1H), 4.09(t, J=9.8, 1H), 4.16(d, J=2.7, 1H), 5.14(q, J=6.5, 1H), 5.97(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.07(t, J=8.7, 1 H ) , 7 . 4 9 (m , 1 H ) , 7 . 7 2 (d , J = 8 . 1 , 1 H ) , 7 . 8 3 (d , J = 8.3, 1H) , 9.57(s, 1H) , 9.80(s, 1H) 〇 典邸之含太骄明化合物之翳凝姐合物 A : 祖矂森含5毫克活性成分之乾燥充域之膠躲 成—分— 每一【叛.—之_邏—上_蜜-克 和衣1T-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). 本纸張尺度適用中阐國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） Α7 Β7 發明説明（281) 活性成分 5 乳糖 194 硬脂酸鎂 1 膠藭（1號尺寸） 200 將活性成分縮減成60號粉末•再將乳糖及硬腊酸鎂通過 60號吸墨布於粉末上。再將合併之成分混合約10分並充填 於1號乾明膠膠囊内。 經濟部中央標牟局Μ工消t合作社印製 典型之錠劑含活性成分（25毫克）►預先 澱粉（82毫克），微晶粒纖維素（82毫克） 1毫克）。 C ： 挣削 供直腸給藥之典型栓削調配物含活性成分 克）*乙二胺四乙酸二納鈣鹽（0.25-0.5毫 醇（775-1600奄克）。其他之栓劑調配物可 基化之羥基甲苯（0.04-0.08毫克）代替乙 納鈣鹽，及氫化之植物油U75- 1400毫克） L，Wecobee FS, Wecobee M, W-itepsols 之 醇而製造。 D ： 沖射酬 典型之注射用調配物含活性成分無水磷酸 奄克）、笮醇（0 · 0 1毫升）及注射用水（1 . 當用本發明某些特定之具體實施例記敘及 ，精铥者將知悉不同改造、變化、改良、刪 明膠.化之U S P 及硬腊酸鎂（ (0·08-1·0毫 克）及聚乙二 藉由例如以丁 二胺四乙酸二 如 Suppoc i re 類代替聚乙二 氫二納（11 , 4 〇弯升）。 描繪本發明時 減或增加程序 ---------^------,玎------^ (請先閲婧背面之注意事項再填寫本頁)' -2 8 4 - 木紙悵尺度適汛中國國家標隼（CNS )六衫兄格（2I0X297公釐） 經濟部中央榡準局負工消f合作杜印裝 A7 ____________ B7五、發明説明（282 ) 及流程可在不偏離本發明之精神及範圍中進行。例如，本 文中所用非特定劑董之有效劑量依哺乳動物之不同而可用 上面指示任一本發明之化合物予κ治療。同樣地，所觀察 之特定藥理反應可依所選之特定活性化合物或是苔存有載 劑Μ及組合物之類型和所甩之投藥方式而有不同，且此種 結果中預期變異或不同視本發明之標的及實務而定。因此 ，以申請專利範圍定義本發明旦此申請專利範圍儘可能廣 被解釋。 --------------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). -285- 本紙张尺度適用中闽國家標準（CNS ) Α4规格（210x297公廣）

Claims (1)

  1. 第專利申請案 P A4身着請專利範圍修正本（39年δ月丨 申請專利範圍 公备
    如 具 tc 種
    7 R 13 R1 R 嫌 受 接 可 上 藥0 . 其中 或式R1 羰基 氧甲 甲并 ' 唑 , 基眯基 胺，甲 醸基羰 甲胺 并— 唑 三 基 基 乙 胺 -羰羰 基胺胺 甲 ， } 基 丙 胺 基 乙 基 啶 吡 氫 六 - N 4 基 基 啶 吡 咪 氧 或 基 戊 羰 胺 甲 群 之 成 組' 下 Μ , 自 基 選 戊；別 羧氫分 ， ,為R8;基 基各與氫鹵 戊R3R7、 與、h 2 β R R 2 -( 與 氧，苄羰 ，基，氧 基甲基甲 ·* 甲羧苄，基 并 * , 基甲 唑基基羰并. 三甲甲甲唑 / — ί ^------訂1 f ϋΕ婧肾&之注意事項再填寫本贸) I 11 . 經眘部尹失樣隼局貝工消費合作.社印裝 2 基 0 和 氫 0 選 riu οΰ 分 3 1 R 及 中 其 物 合 化 之 項 1 第 圍. 範 利 〇 專 基請 -0? 甲申 為為為據 X Y z« 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4洗格（2丨0X297公嫠） ------------------ 申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 R1為甲基羧酸醢胺基，甲氧羰甲基*三唑并甲基*氧基 三唑并甲基，咪唑并甲基，胺羰甲基，羧甲基* (胺乙 基）胺羰甲基•（胺丙基）胺羰甲基或苄基。 3. 根據申請專利範園第1項之化合物，其中： R 2與R 3各為氫； Ra* R7及83分別選自Μ下姐成之群： (1) 氫•及 (2) 碘； R11，R1 2及R13分別選自Κ下姐成之群： (1) 氫，及 (2) 碘； X 係-0-: Υ係-0-;及 Ζ係甲基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物•其中R1選自：
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經济部中央榡隼局舅工消費合作社印製 Η 'Ν-Ν ' N 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物•其中R1選自： 本紙伕尺度逍用中國國家梂率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 以9“ '六、申請專利範圍 并4H 唑H, -1X 三 - 4-基 2氧 及 基 甲 6 第 圍 範 利 專 請 申 據 根 自 選 1 R 。 中 基其 甲， }物 并合 唑化 三之 4-項 并’ 唑-1 眯基 3氧 I - 1 2 及 基 甲 式 構 結 下 如 有 具 其 物 ο 合 基化 甲之 }項 并 1 唑第 眯圍 3-範 1,利 11-IV 專 請 申 據 根 6 R R X 3 R
    R7 3 R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R8義 、定 R7之 、項 ο R 1 第 画 、範 2 J R 和 、 專 81請 中申 式如 f Z 鹽及 受Y 接、 可 上 藥 醫 其 或 δ 式 構 結 下 如 有 具 其 物 合 化 之 項 TA 第 圍 範 利 專 請 申 據Ί 根 I 經濟部中夬梂隼局貝工消费合作社印製
    3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4胡名·（ 210Χ297公釐）
    Λ、申請專利範圍 Λ8 B8 C8 D8 9. 或其B藥上可接受鹽.式中Rl、R2、R3、jje、R7、 Ιϊ11、！^2、？^3及Z如申謫專利範圍第1項之定義（ 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有如下结 H : 構式 R
    經濟部中央橾丰局W：工消費合作社印製 或其B槩上可接受邇，式中R1、R2、R3、Re' R7、R8、 R11、R12、R13及Z如申請專利範圍第1項之定義。 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係遵自以下姐成 之if : 87) 2-(R) - (1-(S) - (3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧 塞）-3- (S)-笨基-嗎啉； 2-n〇-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧 基卜3-(S)-苯基-嗎啉； 2-(R)-(l-(S)-(3,5-雙（三氣申基）笨基）乙氧 基）-3-(S)-笨基-4-(3-(5-氧基-1H，4H_1，2’4 - 88) 89) 本紙浪尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------訂------铭 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央櫺率局負工消費合作社印製 三唑并）甲基-嗎啉； 90) 2-(R) - (1-(R) - (3 , 5-雙（三氣甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-笨基- 4-(3-(5-氧基2,4 -三唑并）甲基-嗎啉； 93) 2-(R) - (1-(S) - (3, 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氣 基）-3- (S) - (4-氟）笨基-嗎啉； 94) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氣 基）-3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 95) 2-(R) - (1-(S) - (3，5-雙（三氟甲基）苯基）乙氣 基）-3-(S) - (4-氟）笨基-4-(3-(5-氧基, 4H-1 , 2,4-三唑并）甲基-嗎啉； 96) 2-(R) - (1-U) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-U-蕹）苯基-4-(3-(5-氧基-1H, 4H-1 , 2, 4-三唑并）甲基-嗎啉； 9δ) 2-(R)-U-(R)-(l，（3-(甲基）萘基）乙氧基） -3-(S)-苯基-4，（4-(2-氧基-1,3-咪眯並）甲基 嗎啉； 99) 2-(R)-(卜（R)-(3-(氰）-5-(三氪甲基）笨基）乙氧 基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 100) 2-(R)-(l-(R)-U-(3-(氟）-5-(三氟甲基）笨基） 乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基 2, 4-三唑并）甲基-嗎啉； 101) 2-(R)-U-(R)-(3-(氮）-5-(三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3- (S)-苯基-嗎啉； t 裝 訂 销 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規潘·（ 210X297公釐） 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 102) 2-(R)-(l-(l?)-(3-(氯）-5-(三氟甲基）笨基）乙氧 基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4 -三唑并）甲基-嗎啉； 103) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-(二甲基）笨基）乙氧基） -3-(S)-苯基-嗎啉； 104) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二甲基）苯基）乙氧基） -3-(S)-笨基- 4-(3-氧基三唑并） 甲基）-嗎啉； 105) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-笨基-嗎啉； 106) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-笨基- 4-(3-(5-氧基三哩 并）甲基）-嗎啉； 107) 2-(R) - U-(R) - (3-(氣）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3- (S)-苯基-嗎啉； 108) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唾 ~ 并）甲基）-嗎啉； 109) 2-U)_(l-(l?)-(3-(溴）-5-(甲基）苯基）乙氧基 )-3- (S)-苯基-嗎啉； 110) 2-(R)-(l-(R)-(3-(漠）-5-(甲基）笨基）乙氧基 )-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三哩 并）甲基）-嗎啉； 129) 2-U) - (1-(R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）笨基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困國家揲率（CNS >八4说格（21〇><297公釐） λ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 々、申請專利範圍 )乙氧基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 130) 2-(1?) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯基 )乙氧基）-3-(S)_苯基-4-(3-(5-氧基-1H, 4H-1 , 2 , 4-三唑并）甲基）-嗎啉； 131) 2-(R)-(l-(i〇-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氯）笨基 )乙氧基）-3- (S)-苯基-嗎啉； 132) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氯）笨基 )乙氧基）-3-(S)-笨基-4-(3-(5-氧基-1H, 4H-1 , 2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 133) 2-U) - Π-(R) - (3, 5-(二氛）苯基）乙氧基）-3-(S)-笨基-嗎啉； 134) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氯）笨基）乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑并） 甲基）-嗎啉； 135) 2-U) - U-(R) - (3 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 136) 2-(R) - (1-(R) - (3 , 5-(二氟）笨基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H.4H-1,2,4-三唑）甲 基）-嗎啉； 153) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）笨乙氧基） -3- (S)-笨基-嗎啉； 154) 2-(R) - (1-U) - (2-氟-5-三氣甲基）苯乙氧基） -3-(S)-(4 -氟）笨基-嗎啉； 157) 2-(R)-(l-(R)-(2-氣-5-三氟甲基）笨基乙氧基） -7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本！) 本紙張尺度適用中困困家標準（CNS ) Α4規格（210 X四7公釐） 六、申請專利範圍 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -3-(3)-笨基-4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基）-嗎咐 i 158) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氣甲基）苯乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基 _4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基 )-嗎啉； 161) 2-(8)-(1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）笨乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑并 )甲基）-嗎啉； 162) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）笨乙氧基） -3-(S)- (4-氟）笨基- 4-(3-(5-氧基-1H.4H-1, 2, 4-三唑并）甲基）-嗎啉； 165) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3- (S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑并）甲基 )-嗎啉； 166) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑并 )甲基）-嗎啉； 169) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3-(S)-苯基-4-(2-咪唑并）甲基-嗎啉； 170) 2-(R) - (1-(R) - (2-氟-5-三氟甲基）笨乙氧基） -3MS)-(4-氟）苯基-4-(2-眯唑并）甲基-嗎啉； 173) '2-(R)-(l-(R)-(2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3-(S)-苯基-4-(4-咪唑并）甲基-嗎啉； 174) 2-(R) - (1-U) - (2-氟-5-三氟甲基）苯乙氧基） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家#準（CNS)A4規格（210X297公嫠）
    D8六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 -3-(S)-(4-氟）笨基-4-(4-咪唑并）甲基-嗎啉； 185) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氣甲基）苯乙氧基） -3- (S)-苯基-嗎啉； 186) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3- (S) - (4-氟）苯基-嗎啉； 189) 2-(R) - (1-(R) - (2-氛-5-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S)-苯基- 4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 190) 2-(R) - (1-(R) - (2-氛-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3-(S)-(4-氣）笨基-4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基 )-嗎啉； 193) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3-(S)-苯基- 4-(3-(5-氧基-1H，4H-1.2,4-三哩 并）甲基）-嗎啉； 194) 2-(R) - (1-U) - (2-氛-5-三氟甲基）笨乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-1H.4H-1,2 ,4-三唑并）甲基卜嗎啉； 197~) 2-U) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）笨乙氧基） -3-(S)-笨基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并）甲基 )-嗎啉； 198) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）笨乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并 )甲基）-嗎啉； 201) 2-(R) - (1-(R) - (2-氮-5-三氟甲基）苯乙氧基） 裝 訂 鍵(讀先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中囷®家揉準（CNS )八4規及（2tOX297公釐） ak hi 8 8 8 8 ABCD 、申請專利範圍 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 -3-(S)_笨基-4-(2-咪唑并）甲基）-嗎啉； 202) 2-(R)-(l-U)-(2-氮-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(2-咪唑并）甲基）-嗎啉； 205) 2-(R) - (1-(R) - (2-氯-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3-(S)_苯基-4-(4-咪唑并）甲基-嗎啉； 206) 2 -(R) - (1-(R) - (2-氛-5-三氟甲基）苯乙氧基） -3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-咪唑并）甲基-嗎啉； 249) 2 -(R) - (1-(R) - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 250) 2 -(R) - Π-(R) - (3-漠）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-嗎啉； 253) 2-(R) - U-(R) - (3-溴）苯乙氧基卜3-(S)-苯基 -4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基-嗎啉； 254) 2-(R) - (1-(1〇 - (3-溴）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基-嗎啉； 257) 2-(R) - (1-(R') - (3-溴）笨乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑并）甲基）-嗎 啉； 258) 2-U)-(l-(R)_(3-漠）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氟） 笨基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑并）甲基 )-嗎啉； 261) 2-(R)-(l-(R)-(3 -溴）苯乙氧基）-3-(S) -笨基 -4-(4-(2 -氧基-1,3 -咪唑并）甲基}-嗎啉； -10 - ----------^------1T------β C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困囷家揲率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 262) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S)-(4-氣） 苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并）甲基）-嗎啉； 265) 2-(R)-(l-(R)-(3-溴）苯乙氧基）-3-(S) -苯基 -4- (2-咪唑并）甲基-嗎啉； 266) 2 -(R)-U-(R) - (3-漠）苯乙氧基）-3-(S卜（4-氟 )笨基-4-(2-眯唑并）甲基-嗎啉； 269) 2 -(R) - (1-(ίί) - (3-溴）笨乙氧基）-3-(S)-苯基 -4- (4-咪唑并）甲基-嗎啉； 270) 2-(R) - (1-(R) - (3-溴）笨乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )笨基- 4-(4-咪唑并）甲基-嗎啉； 281) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）笨乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 282) 2-(R) - (1~ (R) - (3-氯）笨乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )笨基-嗎啉； 285) 2-(R) - (1-(R) - (3-氛）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 286) 2-(R) - (1-(R) - (3-氛）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 ~ )笨基-4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 289) 2-(R) - (1-(R) - (3-氣）笨乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑并）甲基）-嗎 啉； 290) 2-(R) - (1-(R) - (3-氯）笨乙氧基）-3-(S)- (4-氟 )苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑并）甲 基）-嗎啉； -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中8國家揉準（CNS ) A4礼格（210 X 297公釐） 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 293) 2 -(R) - (1-(R) - (3-氮）苯乙氧基）-3-(S)-苯基 -4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑并）甲基）-嗎啉； 294) 2-(R) - (1-(R) - (3-氛）笨乙氧基）-3-(S) - U-氟 )笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑并）甲基）-嗎啉 297 ) 2 -(R) - (1-(R) - (3-氛）苯乙氧基）-3-(S)-笨基 -4- (2-咪唑并）甲基-嗎啉； 298) 2-(R) - (1 - (R)-(3-氛）笨乙氧基）-3-(S)- (4-氟 )笨基-4-(2-眯唑并）甲基-嗎啉； 301) 2-(R) - (1-(R) - (3-氛）笨乙氧基）-3-(S)-苯基 -4- (4-咪唑并）甲基-嗎啉； 302) 2-(R)-(卜（R) - (3-氛）苯乙氧基）-3-(S) - (4-氟 )苯基-4-(4-眯唑并）甲基-嗎啉； 313) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）笨乙氧-3-(S)-苯 基-嗎啉； 314) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) 氟 I 1 裝 訂 封 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央標準局貝工消費合作社印裝 啉 嗎 氣 基 甲 V)/ 并 基唑 氧三 乙4- 笨2’ \1/ 1 基H-Ϊ 4 甲 ， ΐ Η •’氟 1 啉三3- 嗎3--( ( 4 - t I 基R)基 苯-(苯 基 氧 乙 苯 基 甲 氟三 基 苯 并 唑三 啉 嗎 基 甲 基 氧 乙 苯 \ί/ 基 甲 氟三 2 1Μ 本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) Α4見格（2ΙΟΧ297公釐） 申請專利範圍 經濟部中央棣隼局員工消費合作社印策 -苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑并）甲 基）-嗎啉； 322) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -笨基- 4-(3-(5-氧基- (1H,4H-1,2,4-三唑并） 甲基）-嗎啉； 325) 2 -(R) - (1-(R) - (3-三氣甲基）笨乙氧基）-3-(S) -苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并）甲基卜嗎琳 326) 2-U)-(l-U)-(3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氣）笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并）甲 基）-嗎啉； 329) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -笨基-4-(2-咪唑并）甲基-嗎啉； 330) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）苯基-4-(2-眯唑并）甲基-嗎啉； 333) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氟甲基）苯乙氧基）-3-(S) -苯基-4- (4-眯唑并）甲基-嗎啉； 334) 2-(R) - (1-(R) - (3-三氣甲基）苯乙氧基）-3-(S) -(4-氟）笨基-4-(4-眯唑并）甲基-嗎啉； 378) 2-U)-(l-(R)-(2,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧基 )-3- (S) - (4-氟苯基）-嗎啉； 379) 2-(1〇-(1-(1?)-(2,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氣 基）-3-(S)-(4-氣笨基）-4-(3-(5-氧基 1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； -13 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國两家揉準（CNS ) A4規洛（210 X 297公釐） 六、申請專利範圍 經濟部中央揉隼局負工消費合作社印裝 380 ) 2 -(R) - (1-(R) - (2 , 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(3-(1,2,4-三唑并） 甲基）-嗎啉； 381) 2-(R) - (1-(R) - (2, 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧 基卜3-(S)-(4-氟苯基）-4-(4-(2-氧基-1,3-唑咪 並）甲基）-嗎啉； 398) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）-5-(三氟甲基）苯基）-乙 氧基）-3-(S)-(4-氟笨基）-嗎啉； 399) 2，（R)-(l-(R)-(3-氟苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S>-(4-氟笨基）-4-(3-(5-氧基 1 , 2, 4-三唑并）甲基）-嗎啉； 400) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟笨基）-5-(三氟甲基）乙氧 基 9-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(3-(1,2,4-三唑并） 甲基）-嗎啉； 401) 2-(R)-(l-(R)-(3-氟苯基）-5-(三氟甲基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟苯基）-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并 )甲基）-嗎啉； 402) 2-(R) - (1-(R) - (3-氛）-5-(三氟甲基）笨基）-乙 氧基）-3- (S) - (4-氟笨基）-嗎啉； 403) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氯笨基）-5-(三氟甲基）乙氧 基）-3- (S) - (4-氟苯基）-4- (3 - (5-氧.基-1 Η , Μ- ΐ , 2, 4-三唑并 ） 甲基 ）-嗎啉； 404) 2-(]ί) - (1-(R) - (3-(氮笨基）-5-(三氟甲基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1，2,4-三唑并） -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9 A UO 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 經濟部t夬標準局員工消費合作社印$L 甲基）-嗎啉； 405) 2-(R)-(卜（R) - (3-(氛笨基）-5-(三氟甲基）乙氧 基）-3-(S)-(4-氟）苯基）-4-(4-(2-氧基-1,3-眯 唑并）甲基）-嗎啉； 454) 2-(R)-(1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）笨 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-嗎啉； 455) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）笨 基）乙氧基）-3-(S)-<4-氟）笨基-4-(3-(5-氧基 -1{1,4}1-1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 456) 2-(1〇-(1-(!〇-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯 基）乙氧基）-3-(5)-(4-氟）笨基-4-(3-(1，2,4 -三唑并）甲基）-嗎啉； 457) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基 -1 , 3-咪唑并）甲基）-嗎啉； 45δ) 2-(R) - (1-(ίί) - (3, 5-雙（三氣甲基）-4-(氯）苯 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯棊-嗎啉； 459) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氣甲基）-4-(氯）笨 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基 -111,411-1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 460) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氣甲基）-4-(氯）苯 基）乙氧基）-3-(5)-(4-氟）笨基-4-(3-(1，2,4 -三唑并）甲基）-嗎啉； 461) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯-15" ---------^------ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙乐尺度適用中國國家梯準（CNS >以说格（210Χ297公釐） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央橾準局男工消费合作社印策 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(4-(2-氧基 -1，3-眯唑并）甲基）-嗎啉； 462) 2-(R) - U-(R) - (3，5·(二氯）苯基）乙氧基）Ια) - (4-氟） 笨基- 嗎啉；463) 2-U) - U-U) - (3，5-(二氛）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1Η.4Η-1,2,4-三唑并）甲基）-嗎_ ; 464) 2-(R) _ (卜（R) - (3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）笨基-4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基） -嗎啉； 465 ) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氮）苯基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟）笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并） 甲基）-嗎啉； 466) 2-U) - (1-(R) - (3, 5-(二氟）笨基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟）苯基-嗎琳； 467) 2· (R) - (1-(R) - (3, 5-(二氟）苯基）乙氧基）-3-<S)-(4-氟）笨基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4- ~ 三唑并）甲基）-嗎啉；468 ) 2-(R) - U-(R) - (3 , 5-(二氟）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基 )-嗎啉； 469) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二氟）笨基）乙氧基）-3- (S)-(4-氟）笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑并） 甲基）-嗎啉； -16- 本紙张尺度適用中國國家揉车（CNS ) A4規格（210〆297公釐） — I I I裝 I I訂 絲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 六、申請專利範圍 經濟部中央橾隼局貝工消费合作杜印製 510) 2-(R) - (1-(R)-(笨基）乙氧基）-3-(S)-笨基-嗎 啉； 511) 2-(R)-(l-(R)-(笨基乙氧基）-3-(S)_ 笨基- 4-( 3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 512) 2-U) - (1-(R)-(笨基）乙氧基）-3-(S) 笨基-4_ (3- (1 , 2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 513) 2-(i?) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑并）甲基）-嗎啉； 514) 2-(R) - (1-(R)-(笨基）乙氧基）-3-(S)- 氟） 笨基嗎啉； 515) 2-(R) - (1-(R)-(笨基）乙氧基）-3-(S) - (4-氟） 笨基- 4-(3-(5-氧基-1,2,4-三唑并）甲基 )-嗎啉； 516) 2-(R)-(l-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟） 苯基-4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 517) 2-(R) - (1-(R)-(苯基）乙氧基）-3-(S) - (4-氣） 苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并）甲基）-嗎啉； 518) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-嗎啉； 519) 2-(R) - U-(R) - (3-(氟）笨基）乙氧基卜3· (S)-笨基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑并）甲基 )-嗎啉； 520) 2-(R) - U-(R) - (3-(氣）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(1 ,2,4 -三唑并）甲基）-嗎啉； -17- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家揉率（CNS) A4说格（210X297公釐） 419471 A8 BS C8 D8 申請專利範園 經濟部中央標率局貝工消費合作社印装 521) 2-(R) - u-(R) - (3-(氟）笨基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1，3-眯唑并）甲基）-嗎啉； 522) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氣）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氣）笨基-嗎啉； 523) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑 并）甲基）-嗎啉； 524) 2-(R) - (1-U) - (3-(氟）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉 ί 525) 2-(R) - (1-(R) - (3-氟）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-秫唑并）甲基 )-嗎啉； 526 ) 2-(R)-(l-(R)-(4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)_ 笨基-嗎啉； 527) 2-(R) - (1-(R) - (4-(氣）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧基-1H,4H-1,2,4-三唑并）甲基 )-嗎啉； 528) 2-(R) - (1-(R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唯并）甲基卜嗎啉； 529) 2-(R)-(卜（R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并）甲基）-嗎_ ; 530) 2-(R) - (1-U) - (4-(氟）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-嗎啉； -18- 本紙張尺度速用中國國家梯隼（CNS)八4規潘 ( 21〇X297公釐） I I - 裝 . 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A841947f ll D8六、申請專利範圍 經濟部中央樣準局Μζ工消費合作社印製 531) 2-(R) - U-(R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-氧基-11^，4}1-1，2,4-三唑 并）甲基）-嗎啉； 532) 2-(R) - (1-(R) - (4-(氟）苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氣）笨基-4-(3-(1, 2,4-三唑并）甲基）-嗎解 ί 533) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氣）笨基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）笨基-4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑并）甲基 )-嗎啉； 534) 2 -(!〇-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(3-氟）苯基-嗎啉； 535) 2-(1?)-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 棊）-3-(S)-(3-氟）笨基-4-(3,（5-氧基-1H，Ο-ΐ, 2, 4-三唑并 ） 甲基 ）-嗎啉； 536) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧 基）-3-(S)-(3-氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑并） 甲基）-嗎啉； 5 3 7") 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧 基）-3-(S)-(3-氟）笨基-4-(4-(2-氧基-1，3-眯 唑并）甲基）-嗎啉； 538) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氣甲基）笨基）乙氧 基）-3-(S)-(3,4 -二氟）苯基-嗎啉； 539) 2-(1〇-(1-(1?)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧 基）-3-(S)-(3,4-二氟）笨基-4-(3-(5-氧基-1H -19- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度速用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（2丨〇X；297公釐） 六、申請專利範圍 經濟部令央標準局属工消費合作社印装 ，4H-1 ,2, 4-三唑并）甲基）-嗎啉； 540) 2-U) - U-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧 基）-3-(5)-(3,4-二氟）苯基-4-(3-(1,2,4-三唑 并）甲基）-嗎啉； 541) 2-(R) - (1-(R) - (3 , 5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧 基）-3 -(S )-(3,4-二氟）苯基- 4-(4-(2-氧基-1, 3-咪唑并）甲基）-嗎啉； 542) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氣甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(3,4-二氛）笨基-嗎啉； 543) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧 基）-3-(S)-(3,4-二氛）苯基- 4-(3-(5-氧基-1H ,411-1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 544) 2-U)-(l-(R)-t3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧 基）-3-(5)-(3,4-二氛）笨基_4-(3-(1,2,4-三吨 并）甲基）-嗎啉； 545) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）笨基）乙氧 基）-3-(S)-(3,4-二氯）苯基- 4-U-(2-氧基-1, ~ 3-眯唑并）甲基）-嗎啉； 558) 2-(R) - U - (R) - (3-(氟笨基）-5-(三氟甲基）乙氧 基）-3-(5)-笨基-4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 559) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氣苯基）-5-(三氟甲基）乙氧 基）-3-(S)-笨基- 4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并）甲 基）-嗎啉 ； -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度逍用中圃國家揲丰（CNS) A4说格Γ210Χ297公釐） A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 560) 2-U) - U-(R) - (3-(氯笨基）-5-(三氟甲基）乙氧 基）-3-(5)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基）_ 嗎啉： 561) 2-(R) - (1-(R) - (3-(氮苯基）-5-(三氟甲基）乙氧 基）-3-(S)-苯基- 4-(4-(2-氧基-1,3-眯唑并）甲 基）-嗎啉； 586) 2-(R) - (1-(R) - (3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）苯 基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-lff.4H-l,2， 4-三唑并）甲基）-嗎啉； 587) 2-(!〇-(1-(1〇-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氟）笨 基）乙氧基）-3 -(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-蹄 唑并）甲基）-嗎啉； 588) 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）-4-(氯）笨 基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(3-(-1Η，4Η-1,2, 4-三唑并）甲基）-嗎啉； 589 ) 2-(R) - (1-(R) - (3，5-雙（三氟甲基）-4-(氯）苯 基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-畔 " 唑）甲基）-嗎啉； 590) 2-(1〇-(1-(1〇-(3,5-(二氯）苯基）乙氧基）-3-(5)-苯基-4-(3-(-11},4}1-1,2,4-三唑并）甲基） -嗎啉； 591) 2-(R)-U-U)_(3,5-(二氛）苯基）乙氧基）-3-(S)-苯棊-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并）甲基）-嗎 啉； -21- ---------^------tr------.^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本育) 本紙浪尺度逍用中國國家揉準< CNS ) A4規/格 ( 210X297公釐） 4194T 1 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 592) 2 -(R) - u-(R) - (3, 5-(二氣）笨基）乙氧基）-3-(S)-笨基-4-(3-(1,2,4-三唑并）甲基）-嗎啉； 593) 2-(R) - (1-(R) - (3, 5-(二 Μ )笨基）乙氧基）-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧基-1,3-咪唑并）甲基）-嗎 經濟部中央揉率局負工消費合作社印製 或其 11 一種 可接 12 .根據 物髑 體之 13. 根據 物體 -2受 14. 根據 預防 傷害 15. 根據 預防 性神 引發 16. 根據 預防 拮抗 啉； B藥上可 作為速激 受載劑及 申請專利 内拮抗物 醫藥品。 申諸専利 内拮抗神 髁之S藥 申謫專利 晡乳動物 之»藥品 申諳専利 哺乳動物 經病；周 神烴病； 申請專利 哺乳1^物 劑或與召 接受鹽。 肽受體拮抗劑之S槩姐合物•包括醫蔡上 有效量之申請專利範圍第1項之化合物。 範圍第1項之化合物，其用於製備哺乳動 質P作用其受發位置或阻斷神經激肽-1受 範圏第1項 經激呔A作 OT。 範圍第1項 體內由於或 〇 範圍第1項 下列病況之 邊神經病； 及神經痛。 «§圍第1項 氣I之-»第 之化合物*其用於製備哺乳動 用其受腰位置或阻斷神經肽 之化合物，其用於製備治療或 與偏頭痛有闢引起疼痛或感受 之化合物，其用於製備治療或 轚槩品，這些病況選自糖尿病 AIDS有關神經病；化學治療所 之化合物•其用於製備治療或 晶*_顰满—或與神涇逋肽-2受—體_ 2 -腎上腺素功能受體之激勡劑结合。 -22 本纸張又度遙用中國β家橾率（CNS ) A4规格（210X：297公釐） (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) ns D8六、申請專利範圍 17. 根據申請専利範圍第1項之化合物，其用於製備治療或 預防哺乳動物囊性纖維麥性之Β藥品。 18. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其用於製備治療或 預防哺乳動物暱吐之»藥品。 19. -種製備结構式XI之化合物之方法：
    (请先閲讀背面之注項再填寫本i W 經濟部4-央標準局貝工消费合作社印製 或其路藥上可接受Μ * 其中： R1 為甲基羧酸醢胺基•甲氧羰甲基，三唑并甲基*氧 基三唑并甲基*眯唑并甲基，胺羰甲基*羧甲基， (胺乙基）胺羰甲基* (胺丙基）胺羰甲基，苄基，苄 ''基-Ν-六氫吡啶基乙基·（吡啶基）甲羰基•甲氧羰 戊基，羧戊基，甲胺羰戊基或氧眯唑并甲基； R2與R3各為氫； Ra、1Τ與Re分別選自Μ下姐成之群： (1) 氫； (2) 鹵基，與 (3) -CFa ； -23 - 本紙張尺度逋用tsia家標準（CNS ) Μ規淋·（ 2丨〇Χ：297公釐） 419六、申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 R 1 1，ϋ 1 2及R 1 3分別選自氫和鹵基； Ζ為甲基； 其包括在有櫬溶劑低溫中將下式IX化合物 ΎΛ 3 2 R R
    R1 R 式中R1，R2，i?3，R11、ϋ12及R13如上定義，與選自二 異丁基鋁氫化物，三（第二丁基）硼氫化鋰及氫化鋁鋰 之氮化堪原劑接觸；接著在有機溶劑*低溫時，足夠時 間將所得酵/烷醇用羥取代苄醯鹵化物，經取代苯甲酸 酐*經取代苯甲酸混合酐或纆取代活化之苯甲酸酯（如 對笨基酯或H -羥氧基琥珀亞醣胺酯）醯化，其中彼 等醢化劑之苯環用如上定義R8，R7及R8取代· Μ產生如 下运構式X之化合物： If 裝 i 絲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉丰局員工消費合作社印复 / 夕1 o NIR }丄 3 2 R R
    本紙張尺度逍用中國國家棵準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ‘十· A8 BB C8 D8 申請專利範圍 物基產 合烯劑 化二試 之戊e) X 環en 式 i0C 將雙an 著-(it 接基U 與 生 内或 f SS 鹽基 鳝甲 内二 之 } 钛钛或 氮 在 甲存 西胺 - 葸二 =一 西乙 钛基 甲甲 二四 下劑之 在試碳 藉 觸 之 \ 備铑 製或。 所碳物 用/合 作鉑化 原,之 堪碳XI 之 \式 烷鈀生 溴自產 二選Μ 卜在醇 1,後烯 與然該 鈦，化 化醇氫 氯烯下 四生在 及產存 鋅 Κ媒 基 氧 其基 , 笨 物丨 合 化 之 項 10雙 第5-範 3 圍-( 利⑴ 專-( 請(1 申 } 據(R 根 2 基 甲 氟三 氟 基 氧 鹽 受 接 可 (5上 3-藥 -(酱 Τ其 基或 笨； 啉 嗎 * 基 甲 并 唑 三 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4r 訂 經濟部中央梯隼局月工消費合作社印掣 5 2 本紙浪尺度逋用中國國家梯準（CNS ) Μ洗格（210X297公釐） 4·,ν A.ii ti 印 公告表 申請日期 33. 12. 14. 猶王中文說&書搭 ί充，〆β 案 號 S3111698 類 別 正頁（89年4月） 419471 (以上各欄由本局填註） 4 "J 备4專利説明書 中文 作為速濫肽受體拮抗劑之嗎咐衍生钧，其製法及含妓莽之Η 發明 ， 藥组合物 一、 名稱 新型 英 文 MORPHOLINE DERIVATIVES USEFUL AS TACHYKININ RECEPTOR ANTAGONISTS, PREPARATION THEREOF AND PHARMACr；UTICAL COMPOSITION CONTAINING ShME 發明 姓 名 國 籍 1.康位德· P ·多M 2.係羅· E ·芬克 3.傑夫利.J .哈利 4.馬寇·麥克斯 5.山德‘ G .米爾士 6.薛尼克_ K ·夏 7.馬克·史韵華·強伯特8.堤孟S ·哈里森 S.它馬拉·拉g卩瓦堤 10.市萊安·鍾·威廉 1.2.3.5.為美國4.7.8.9.10.為英國6.為印度 一、創作人 1. 美國纽澤西州市蘭菲市芬伍路972號 2. 美國紐澤西州米當市因伍路34號 住、居所 3. 美國紐澤西州西菲市哈瑟路233號 4. 美國紐澤西州福利何市洛士路43號 5. 英國纽澤酉州木橋市木撟路13 A號 6. 美國紐澤酉州美它晨市丹尼士路25號 7. 英國哈Η.适瓦佛郡N巴夏市麥森堤靳區巳克路1 〇猇 3.英國艾g克斯市格利當姆區諾曼士菲路11號 9. 英國艾瑟克斯市布克何Η山右克何Η路IS5號 10. 英國艾瑟空斯市格利當瑙區加福瑞路73Μ 姓 名 (名稱） 美國默克大藥镦 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 遇國新西出雷维市東钵t大道126¾ 姓 名 約瑟*夫·迪普瑞瑪 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨0X297公釐）-2- 装 線 第專利申請案 P A4身着請專利範圍修正本（39年δ月丨 申請專利範圍 公备
    如 具 tc 種
    7 R 13 R1 R 嫌 受 接 可 上 藥0 . 其中 或式R1 羰基 氧甲 甲并 ' 唑 , 基眯基 胺，甲 醸基羰 甲胺 并— 唑 三 基 基 乙 胺 -羰羰 基胺胺 甲 ， } 基 丙 胺 基 乙 基 啶 吡 氫 六 - N 4 基 基 啶 吡 咪 氧 或 基 戊 羰 胺 甲 群 之 成 組' 下 Μ , 自 基 選 戊；別 羧氫分 ， ,為R8;基 基各與氫鹵 戊R3R7、 與、h 2 β R R 2 -( 與 氧，苄羰 ，基，氧 基甲基甲 ·* 甲羧苄，基 并 * , 基甲 唑基基羰并. 三甲甲甲唑 / — ί ^------訂1 f ϋΕ婧肾&之注意事項再填寫本贸) I 11 . 經眘部尹失樣隼局貝工消費合作.社印裝 2 基 0 和 氫 0 選 riu οΰ 分 3 1 R 及 中 其 物 合 化 之 項 1 第 圍. 範 利 〇 專 基請 -0? 甲申 為為為據 X Y z« 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4洗格（2丨0X297公嫠） ------------------
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