KR20180108600A - Mglur7 조절제로서 인단 유도체 - Google Patents

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마틴 틸
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Abstract

본 발명은 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
Figure pct00410

(식 중 R1, R2, R3, R4a 및 R4b는 본 명세서에서 정의된 바와 같음), 그것의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 요법에서의 그것의 용도를 제공한다. 상기 (I)의 화합물은 mGluR7 조절제이다.

Description

MGLUR7 조절제로서 인단 유도체
본 발명은 인단 유도체, 그것의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 요법에서의 그것의 용도, 특히 대사지향성 글루타메이트 수용체 7 (mGluR7)에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 조절된 글루타메이트성 및 가바성 신호전달 경로 중 하나 또는 둘 모두에서의 변형과 관련된 장애를 치료하는 용도에 관한 것이다.
L-글루타메이트는 포유동물 중추신경계에서 주요 신경전달물질이고 이온요구성 및 대사지향성 글루타메이트 수용체 둘 모두를 활성화시킨다. L-글루타메이트는 수많은 생리적 기능 예컨대 학습 및 메모리 (1), 감각 지각, 시냅스 가소성의 발달, 운동 제어, 호흡 및 심혈관 기능의 조절에서 중추적 역할을 수행한다. 따라서 글루타메이트성 신경전달에서의 불균형은 종종 많은 신경병리 상태의 근거가 된다.
대사지향성 글루타메이트 수용체는 서열 상동성, 추정 신호 형질도입 기전 및 약리적 특성에 기초하여 3개의 군으로 분할된 G 단백질-커플링된 수용체의 계열이다. 그룹 I은 mGluR1 및 mGluR5를 포함하고 이들 수용체는 포스포리파제 C를 활성화시키는 것으로 나타났다. 그룹 II는 mGluR2 및 mGluR3을 포함하고 반면 그룹 III은 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8을 포함한다. 그룹 II 및 III 수용체는 환형 AMP 캐스케이드의 억제에 연결되지만 그것의 효능제 선택성이 다르다.
mGluR7은 가바성 및 글루타메이트성 뉴런 상의 시냅스 틈에서 시냅스 전으로 발현된 억제성 GPCR이다. 위치에 의존하여 이것은 시냅스 활성을 억제할 수 있거나 억제하지 않을 수 있고 따라서 뉴런의 기능의 조절제로 보일 수 있다. 따라서, mGluR7 조절제는 다양한 신경적 및 정신과 장애 예컨대 파킨슨병 (2, 3); 파킨슨병과 관련된 치매 (3, 4); 알츠하이머병 (5); 헌팅턴 무도병 (6); 근위축 측삭 경화증 및 다발성 경화증; 양극성 장애 (6, 7); 정신과 질환 예컨대 정신분열증, 외상후 스트레스 장애, 불안 장애 및 우울증 (1,4, 6, 8-11); 중독; 및 연령 관련 청력 상실/이명을 치료하는데 유용한 것으로 기대된다.
화합물 N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카복사미드는 화학 시약으로서 공지된 약제학적 또는 다른 용도을 가지고 있지 않은 화학적 라이브러리 화합물 (CAS 등록번호 1434131-28-8) (ChemBridge Corporation로부터 상업적으로 입수가능)이다.
mGluR7 조절제인 화합물에 의한 본 명세서에 기재된 상기 병태 및 기타의 치료가 필요하다. 본 발명은 mGluR7의 조절제를 제공한다.
본 발명에 따른, 식 (I)의 화합물이 제공된다
Figure pct00001
식 중,
R1는 하이드록실, -CH2OH, 시아노, -SO2R1a, -(CH2)m-(O)n-R5 또는 -(CH2)pNR6R7을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
R1a는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고;
R4a는 (X)t-(CH2)v-R16 또는 -CH2O-R17을 나타내고, 그리고 R4b는 수소, 메틸 또는 불소를 나타내고, 또는
R4a 및 R4b는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 또는 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 질소 및 산소 원자로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 탄소환형 또는 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아미노 (NH2), 메틸아미노, 디메틸아미노 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
R5는 C3-C6 사이클로알킬기, 질소인 단일 고리 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리 (여기서 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환됨), 또는 C1-C6 알킬기 (이는 비치환되거나 C3-C6 사이클로알킬, -NR22R23 및 질소 및 산소 원자로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리 (이 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐으로 치환됨)로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환됨)을 나타내고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, -(CH2)q-R8, -SO2R9, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C3-C6 사이클로알킬카보닐 또는 C1-C6　알콕시카보닐을 나타내고, 여기서 각각의 상기 후자 4개의 치환체 중 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시 모이어티는 비치환되거나 할로겐, C1-C4 알콕시 및 -NR10R11로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되거나, 또는
R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화 또는 불포화된 4- 내지 7-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬메틸, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, C3-C6 사이클로알킬메틸옥시 및 -NR12R13로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R8는 포화 또는 불포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 또는 복소환형 고리를 나타내고, 여기서 상기 복소환형 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 상기 탄소환형 또는 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬메틸, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, C3-C6 사이클로알킬메틸옥시 및 -NR14R15로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
R9는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 적어도 1종의 할로겐 원자로 치환되고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
R10 및 R11는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
R12 및 R13 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
t는 0 또는 1이고;
v는 0, 1 또는 2이고;
R16는 -R17, -NR18R19 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 나타내고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 옥소, 할로겐, 시아노, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
X는 O, NH, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -C(O)NH-, -NHSO2- 또는 -SO2NH-이고, 단, X가 O, NH, -C(O)NH- 또는 -SO2NH-이고 R16이 -NR18R19를 나타낼 때, 이때 v는 2이고;
R17는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 하이드록실, 할로겐 및 -NR20R21로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
R18 및 R19 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C3-C6 사이클로알킬카보닐, C1-C6 알킬설포닐 또는 C3-C6 사이클로알킬설포닐을 나타내고, 여기서 후자 5개의 치환체 중 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 모이어티는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되거나, 또는
R18 및 R19는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
R20 및 R21 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
R20 및 R21는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고; 그리고
R22 및 R23 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
R22 및 R23는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
단, 식 (I)의 화합물은 N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카복사미드가 아니고;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
명세서의 문맥에서 본 명세서, 달리 언급되지 않는 한, 치환체 그룹 (예컨대 알콕시 그룹) 중 "알킬" 치환체 그룹 또는 "알킬" 모이어티는 선형 또는 분지형일 수 있다.
C1-C6 알킬기 /모이어티의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실을 포함한다.
치환체 기 중 "사이클로알킬" 치환체 그룹 또는 "사이클로알킬" 모이어티는 예를 들어, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 하이드로카르빌 고리를 지칭하고 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
치환체 기 중 "할로알킬" 치환체 그룹 또는 "할로알킬" 모이어티는 알킬기 또는 모이어티를 지칭하는데, 여기서, 1개 이상, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개, 수소 원자는 독립적으로 할로겐 원자, 즉 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 대체된다. 할로알킬기/모이어티의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
용어 "옥소"는, 부착되어 케톤 또는 알데하이드의 카보닐을 형성하는 탄소 원자에 이중 결합된 산소 원자를 지칭한다.
용어 "할로겐"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
R10 및 R11, 또는 R12 및 R13, 또는 R14 및 R15, 또는 R18 및 R19, 또는 R20 및 R21, 또는 R22 및 R23 중 임의의 것이, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성할 때, 복소환형 고리는, R10 및 R11, 또는 R12 및 R13, 또는 R14 및 R15, 또는 R18 및 R19, 또는 R20 및 R21, 또는 R22 및 R23이 부착된 질소 원자 외에, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 하나의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있다. 치환체가 고리 상에 존재하면, 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있다. 그와 같은 복소환형 고리의 예는 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐 및 피페라지닐을 포함한다.
기 또는 모이어티가 '불포화된' 것으로 기재될 때, 그룹 또는 모이어티는 부분적으로 또는 완전 불포화될 수 있고 따라서 지방족 또는 방향족 특성을 가질 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명을 위해, 모이어티의 조합이 하나의 그룹, 예를 들어, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐으로 칭하는 경우, 마지막 언급된 모이어티는, 기가 상기 분자의 나머지에 부착된 원자를 함유한다.
식 (I) 중 임의의 화학기 또는 모이어티가 치환된 것으로 기재될 때, 치환체의 수 및 본성이 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 피하도록 선택될 것으로 인정될 것이다.
또한, 본 발명은 임의의 불안정한 고리 또는 다른 구조 (예를 들어 >NCH2N<, >NCH2O- 또는 유형 >C(NRaRb)(NRcRd)의 아미날 그룹화) 또는 임의의 O-O 또는 S-S 결합을 포괄하지 않는 것으로 인정될 것이다.
R1는 하이드록실, -CH2OH, 시아노, -SO2R1a, -(CH2)m-(O)n-R5 또는 -(CH2)pNR6R7을 나타낸다.
일 구현예에서, R1는 하이드록실, -(CH2)m-(O)n-R5 또는 -(CH2)pNR6R7을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, R1는 -(CH2)m-(O)n-R5 또는 -(CH2)pNR6R7을 나타낸다.
추가 구현예에서, R1는 -(CH2)pNR6R7을 나타낸다.
R1이 -SO2R1a을 나타낼 때, 이때 R1a는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬, C3-C6, 또는 C4-C6, 또는 C5-C6　사이클로알킬 또는 C3-C6, 또는 C4-C6, 또는 C5-C6　사이클로알킬메틸을 나타낸다.
일 구현예에서, R1a는 C1-C4, 또는 C1-C3, 또는 C1-C2　알킬, C3-C6 또는 C3-C5　사이클로알킬 또는 C3-C6 또는 C3-C5　사이클로알킬메틸을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, R1a는 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸, 특히 메틸을 나타낸다.
R1이 -(CH2)m-(O)n-R5을 나타낼 때, 이때 m은 0 또는 1이고, n은 0 또는 1이고, 그리고 R5는 C3-C6, 또는 C4-C6, 또는 C5-C6　사이클로알킬기, 질소인 단일 고리 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리 (예를 들어 아제티딜)을 나타내고 여기서 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), C1-C3 알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 C1-C3 할로알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되거나, 또는 R5는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬기를 나타내는데, 이는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 C3-C6, 또는 C4-C6, 또는 C5-C6　사이클로알킬, -NR22R23 및 적어도 1개의 고리 헤테로원자, 예를 들어 질소 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 (예컨대 불소 또는 염소) 원자에 의해 치환된다.
R5 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리의 예는 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 옥소라닐 (테트라하이드로푸라닐) 및 옥사닐 (테트라하이드로피란일)을 포함한다.
일 구현예에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 수소, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬, C3-C6, 또는 C4-C6, 또는 C5-C6　사이클로알킬 또는 C3-C6, 또는 C4-C6, 또는 C5-C6　사이클로알킬메틸을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 수소, C1-C2　알킬, C3-C4　사이클로알킬 또는 C3-C4　사이클로알킬메틸을 나타낸다.
추가 구현예에서, R22 및 R23 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
대안적으로, R22 및 R23은, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성할 수 있고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예컨대 불소 또는 염소) 및 C1-C3 알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
일 측면에서, 포화된 복소환형 고리는 단일 고리 헤테로원자 (R22 및 R23이 부착된 질소 원자)를 함유할 수 있다.
제2 측면에서, 포화된 복소환형 고리는 질소 또는 산소로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 함유할 수 있다.
제3 측면에서, R22 및 R23는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아제티딜 또는 피롤리디닐 고리를 형헝하고, 이는 비치환되거나 불소, 염소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, m은 0이고 n은 0이고; 또는 m은 0이고 n은 1이거나; 또는 m은 1이고, 그리고 n은 0이고; 또는 m은 1이고 n은 1이고; 그리고 R5은 상기에 정의된 바와 같다.
추가 구현예에서, m은 0이고; n은 0 또는 1이고; 그리고 R5는 질소인 단일 고리 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리 (예를 들어 아제티딜)을 나타내고 여기서 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), C1-C3 알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸) 및 C1-C3 할로알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되거나, 또는 R5는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬기을 나타내고 이는 비치환되거나 적어도 1개의 -NR22R23로 치환된다.
또 추가의 구현예에서, m은 0이고; n은 0 또는 1이고; 그리고 R5는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬 (이는 비치환되거나 상기에서 정의된 바와 같이 치환됨), 특히 비치환된 C1-C2　알킬기을 나타낸다.
R1이 -(CH2)pNR6R7을 나타낼 때, R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, -(CH2)q-R8, -SO2R9, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬카보닐, C3-C6, 또는 C4-C6, 또는 C5-C6　사이클로알킬카보닐 또는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알콕시카보닐을 나타낼 수 있고, 여기서 각각의 상기 후자 4개의 치환체 중 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시 모이어티는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), C1-C4 또는 C1-C2　알콕시 및 -NR10R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
R8는 포화 또는 불포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 또는 복소환형 고리를 나타내고, 여기서 상기 복소환형 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 탄소환형 또는 복소환형 고리를 포함하고, 이 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬, C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬메틸 (예를 들어 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸), C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　할로알킬 (예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸), C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알콕시, C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬옥시 (예를 들어 사이클로프로필옥시 또는 사이클로부틸옥시), C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬메틸옥시 (예를 들어 사이클로프로필메틸옥시 또는 사이클로부틸메틸옥시) 및 -NR14R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
R8 포화 또는 불포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 또는 복소환형 고리의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 페닐, 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 옥소라닐 (테트라하이드로푸라닐), 옥사닐 (테트라하이드로피란일), 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 퓨릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴 및 테트라지닐을 포함한다. 바람직한 고리는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 옥사닐, 피롤리디닐, 모폴리닐 및 피리디닐을 포함한다.
R14 및 R15은 상기 R22 및 R23에서와 같이 정의된다.
일 측면에서, R8는 포화 또는 불포화된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 탄소환형 고리 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸) 또는 포화 또는 불포화된 4-, 5- 또는 6- 원 복소환형 고리를 나타내고, 이 고리는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자 (예를 들어 옥사닐, 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 피리디닐)를 포함하고, 상기 탄소환형 또는 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, C1-C2　알킬, C3-C6 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), C3-C6 사이클로알킬메틸 (예를 들어 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸), C1-C2　할로알킬 (예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸), C1-C2　알콕시, C3-C6　사이클로알킬옥시 (예를 들어 사이클로프로필옥시 또는 사이클로부틸옥시), C3-C6　사이클로알킬메틸옥시 (예를 들어 사이클로프로필메틸옥시 또는 사이클로부틸메틸옥시) 및 -NR14R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
또 다른 측면에서, q는 0 또는 1이고 R8는 포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 고리 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸) 또는 포화된 4- 내지 6- 원 복소환형 고리를 나타내고, 이 고리는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자 (예를 들어 옥사닐, 피롤리디닐 또는 모폴리닐)를 포함하고, 탄소환형 또는 복소환형 고리는 비치환되거나 불소, 염소, 시아노, C1-C2　알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C2　알콕시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로프로필메틸옥시, 사이클로부틸메틸옥시 및 -NR14R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
또 다른 측면에서, q는 0이고, 그리고 R8는 포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 고리 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸) 또는 포화 또는 불포화된 5- 내지 6- 원 복소환형 고리를 나타내고, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자 (예를 들어 옥사닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 피리미디닐)을 포함하고, 상기 탄소환형 또는 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1종의 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 치환된다.
또 다른 측면에서, q는 1이고 R8는 포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 고리 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸) 또는 포화 또는 불포화된 5- 내지 6- 원 복소환형 고리를 나타내고, 이 고리는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자 (예를 들어 옥사닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 피리미디닐, 또는 예를 들어 옥사닐, 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 피리디닐)을 포함하고, 상기 탄소환형 또는 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1종의 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 치환된다.
R9는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬, C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬메틸 (예를 들어 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸)을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 적어도 1, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소) 원자로 치환된다.
일 측면에서, R9는 C1-C4, 또는 C1-C3, 또는 C1-C2　알킬, C3-C5 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), C3-C5 사이클로알킬메틸 (예를 들어 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸)을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 원자로 치환된다.
또 다른 측면에서, R9는 C1-C4, 또는 C1-C3, 또는 C1-C2　알킬 (예를 들어 메틸 또는 에틸)를 나타내는데, 이는 비치환되거나 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 원자로 치환된다.
R10 및 R11은 상기 R22 및 R23에서와 같이 정의된다.
일 구현예에서, R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, -(CH2)q-R8, C1-C2　알킬 (예를 들어 메틸), C1-C2　알킬카보닐 (예를 들어 메틸카보닐) 또는 C1-C4　알콕시카보닐 (예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐)를 나타내고, 여기서 후자 3개의 치환체 중 알킬 또는 알콕시 모이어티 각각은 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 불소, 염소, C1-C2　알콕시 및 -NR10R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
추가 구현예에서, R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, -(CH2)q-R8, 또는 메틸, 에틸, 메틸카보닐 또는 t-부톡시카보닐 그룹을 나타내고, 여기서 각각의 후자 4개의 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된다.
본 발명의 대안적인 구현예에서, R1이 -(CH2)pNR6R7을 나타낼 때, R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화 또는 불포화된 4- 또는 5- 내지 6- 또는 7-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬, C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬메틸 (예를 들어 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸), C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　할로알킬 (예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸), C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알콕시, C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬옥시 (예를 들어 사이클로프로필옥시 또는 사이클로부틸옥시), C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬메틸옥시 (예를 들어 사이클로프로필메틸옥시 또는 사이클로부틸메틸옥시) 및 -NR12R13로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
그와 같은 복소환형 고리의 예는 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 1,4-옥사아제파닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 트리아지닐을 포함한다. 바람직한 고리는 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모폴리닐을 포함한다.
R12 및 R13은 상기 R22 및 R23에서와 같이 정의된다.
일 구현예에서, R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화 또는 불포화된 5- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬, C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬메틸 (예를 들어 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸), C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　할로알킬 (예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸), C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알콕시, C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬옥시 (예를 들어 사이클로프로필옥시 또는 사이클로부틸옥시), C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬메틸옥시 (예를 들어 사이클로프로필메틸옥시 또는 사이클로부틸메틸옥시) 및 -NR12R13로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
추가 구현예에서, R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 5- 내지 6-원 복소환형 고리 (예를 들어 피롤리디닐 또는 모폴리닐)를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 불소, 염소, 시아노, C1-C2　알킬, C3-C6 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), C3-C6 사이클로알킬메틸 (예를 들어 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸), C1-C2　할로알킬 (예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸), C1-C2　알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시 (예를 들어 사이클로프로필옥시 또는 사이클로부틸옥시), C3-C6 사이클로알킬메틸옥시 (예를 들어 사이클로프로필메틸옥시 또는 사이클로부틸메틸옥시) 및 -NR12R13로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
또 추가의 구현예에서, R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 상기에서 정의된 바와 같이 치환된 피롤리디닐, 모폴리닐 또는 아제티딜 고리를 형성한다.
또 추가의 구현예에서, R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 상기에서 정의된 바와 같이 치환된 피롤리디닐 또는 모폴리닐 고리를 형성한다.
본 발명의 특정 구현예에서, R1는 다음과 같은 모이어티 중 임의의 1개를 나타내거나, 그와 같은 모이어티 중 임의의 2개 이상을 함유하는 그룹으로부터 선택된다:
(i) 하이드록실
(ii) 메톡시
(iii) 에톡시
(iv) 메틸
(v) 아미노 (NH2)
(vi) 메틸아미노
(vii) 디메틸아미노
(viii) 메틸카보닐아미노
(ix) t-부톡시카보닐아미노
(x) 피롤리디닐
(xi) 모폴리닐
(xii) 2,2,2-트리플루오로에틸아미노
(xiii) (옥산-4-일메틸)아미노
(xiv) (사이클로프로필메틸)아미노
(xv) 에틸아미노
(xvi) 2,2-디플루오로에틸아미노
(xvii) (사이클로부틸메틸)아미노
(xviii) (3-플루오로피리딘-2-일메틸)아미노
(xix) (사이클로부틸)아미노
(xx) (피리미딘-2-일)아미노
(xxi) 비스[(1,3-옥사졸-5-일)메틸]아미노
(xxii) 3-플루오로아제티딘-1-일
(xxiii) 메탄설폰아미도
(xxiv) 메탄설포닐
(xxv) 에탄설포닐.
또 다른 본 발명의 특정 구현예에서, R1는 다음과 같은 모이어티 중 임의의 1개를 나타내거나, 그와 같은 모이어티 중 임의의 2개 이상을 함유하는 그룹으로부터 선택된다:
(i) 하이드록실
(ii) 메톡시
(iii) 에톡시
(iv) 메틸
(v) 아미노 (NH2)
(vi) 메틸아미노
(vii) 디메틸아미노
(viii) 메틸카보닐아미노
(ix) t-부톡시카보닐아미노
(x) 피롤리디닐
(xi) 모폴리닐
(xii) 2,2,2-트리플루오로에틸아미노
(xiii) (옥산-4-일메틸)아미노
(xiv) (사이클로프로필메틸)아미노.
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다.
일 구현예에서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 디플루오로메톡시를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, R2는 수소, 불소, 염소, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고, 그리고 R3는 수소, 불소 또는 염소를 나타낸다.
또 다른 구현예에서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 또는 불소를 나타낸다.
본 발명의 일 측면에서, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16 또는 -CH2O-R17 (특히 (X)t-(CH2)v-R16)을 나타내고, 그리고 R4b는 수소, 메틸 또는 불소, 특히 수소를 나타낸다.
일 구현예에서, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16(여기서 t는 0 또는 1이고v는 0 또는 1임)을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16(여기서 t는 1이고, v는 0 또는 1이며, X는 O, NH, -NHC(O)-, -NHC(O)O- 또는 -NHSO2-임)을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16(여기서 t는 0이고, v는 0임)을 나타내고, 그리고 R16는-NR18R19을 나타낸다.
R16는 -R17, -NR18R19 또는 포화 또는 불포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 나타내되, 이 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 옥소, 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알콕시 및 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　할로알킬 (예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
R16 포화 또는 불포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리의 예는 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 옥소라닐 (테트라하이드로푸라닐), 옥사닐 (테트라하이드로피란일), 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 트리아지닐. 특히 복소환형 고리는 아제티딜, 이미다졸릴, 피리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴을 포함한다.
일 구현예에서, R16는 아제티딜, 피롤리디닐, 옥사닐 (테트라하이드로피란일), 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐 또는 피리다지닐을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 상기에서 정의된 바와 같이 치환된다.
R17는 C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬, C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬 (예를 들어 사이클로프로필 또는 사이클로부틸) 또는 C3-C6 또는 C3-C5 사이클로알킬메틸 (예를 들어 사이클로프로필메틸 또는 사이클로부틸메틸)을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 하이드록실, 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소) 및 -NR20R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
R20 및 R21은 상기 R22 및 R23 에 대해 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, R17는 C1-C4, 또는 C1-C3, 또는 C1-C2　알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 하이드록실, 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소) 및 -NR20R21로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R17는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸 또는 사이클로프로필, 특히 메틸을 나타낸다.
R16이 -NR18R19을 나타낼 때, R18 및 R19 각각은 독립적으로 수소, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬카보닐, C3-C6, 또는 C4-C6, 또는 C5-C6　사이클로알킬카보닐, C1-C6, 또는 C1-C4, 또는 C1-C2　알킬설포닐 또는 C3-C6, 또는 C4-C6, 또는 C5-C6　사이클로알킬설포닐을 나타낼 수 있고, 여기서 후자 5개의 치환체 중 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 모이어티는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소) 및 C1-C4 또는 C1-C2　알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
일 구현예에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 수소, C1-C4, 또는 C1-C3, 또는 C1-C2　알킬, C1-C2　알킬카보닐, C3-C4　사이클로알킬카보닐, C1-C4, 또는 C1-C3, 또는 C1-C2　알킬설포닐 또는 C3-C4　사이클로알킬설포닐을 나타내고, 여기서 후자 5개의 치환체 중 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 모이어티는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소) 및 C1-C2　알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
추가 구현예에서, R18 및 R19 각각은 독립적으로 수소, C1-C2　알킬, C1-C2　알킬카보닐, 사이클로프로필카보닐, C1-C2　알킬설포닐 또는 사이클로프로필설포닐을 나타내고, 여기서 후자 5개의 치환체 중 각각의 알킬 또는 사이클로프로필 모이어티는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 불소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
또 추가의 구현예에서, R18 및 R19 둘 모두는 수소를 나타낸다.
대안적으로, R16이 -NR18R19을 나타낼 때, R18 및 R19는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4-, 5- 또는 6-원 복소환형 고리를 형성할 수 있고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소) 및 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
일 구현예에서, R18 및 R19는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 포화된 4- 또는 5-원 복소환형 고리 (예를 들어 아제티딜)를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 불소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
일 구현예에서, R16는 -R17, -NR18R19 또는 포화 또는 불포화된 5- 내지 6-원 복소환형 고리를 나타내고, 이 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 옥소, 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), 시아노, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C1-C4, 또는 C1-C3, 또는 C1-C2　알킬, C1-C4, 또는 C1-C3, 또는 C1-C2　알콕시 및 C1-C4, 또는 C1-C3, 또는 C1-C2　할로알킬 (예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R16는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 4-, 5- 또는 6-원 복소환형 고리를 나타내고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 옥소, 불소, 염소, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R16는 C1-C4　알킬, 사이클로프로필, NH2 또는 불포화된 5- 내지 6-원 복소환형 고리를 나타내고, 이 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자 (예를 들어 이미다졸릴, 피리디닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴)을 포함하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 옥소, 불소, 염소, 시아노, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C1-C2　알킬, C1-C2　알콕시 및 C1-C2　할로알킬 (예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환된다.
또 다른 구현예에서, R16는 C1-C4　알킬, 사이클로프로필, NH2 또는 불포화된 5- 내지 6-원 복소환형 고리계를 나타내고, 이 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자 (예를 들어 이미다졸릴, 피리디닐, 티아졸릴 또는 피라졸릴)를 포함하고, 상기 고리계는 비치환되거나 옥소 및 C1-C2　알킬 (특히 메틸)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 특정 구현예에서, R4a는 다음과 같은 모이어티 중 임의의 1개를 나타내거나, 그와 같은 모이어티 중 임의의 2개 이상을 함유하는 그룹으로부터 선택된다:
(i) 메틸
(ii) 에틸
(iii) 프로필
(iv) 이소프로필
(v) 메톡시
(vi) 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일
(vii) 아미노 (NH2)
(viii) (사이클로프로필메틸)아미노
(ix) [(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노
(x) 사이클로프로필포름아미도
(xi) (1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미도
(xii) t-부톡시카보닐아미노
(xiii) 메탄설폰아미도
(xiv) (피롤리딘-1-일)메틸
(xv) (사이클로프로필)메톡시
(xvi) (옥산-4-일)포름아미도
(xvii) (3,5-디메틸-1,2-이속사졸-4-일)설폰아미도
(xviii) 사이클로프로필
(xix) 피라졸-1-일
(xx) 2-메틸-이미다졸-1-일
(xxi) 아제티딘-1-일
(xxii) 3-플루오로아제티딘-1-일
(xxiii) 3,3-디플루오로아제티딘-1-일
(xxiv) 3-메톡시아제티딘-1-일
(xxv) 3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일
(xxvi) 6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일
그리고 R4b은 상기에 정의된 바와 같고, 특히 수소 또는 불소이다.
또 다른 본 발명의 특정 구현예에서, R4a는 다음과 같은 모이어티 중 임의의 1개를 나타내거나, 그와 같은 모이어티 중 임의의 2개 이상을 함유하는 그룹으로부터 선택된다:
(i) 메틸
(ii) 에틸
(iii) 프로필
(iv) 이소프로필
(v) 메톡시
(vi) 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일
(vii) 아미노 (NH2)
(viii) (사이클로프로필메틸)아미노
(ix) [(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노
(x) 사이클로프로필포름아미도
(xi) (1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미도
(xii) t-부톡시카보닐아미노
(xiii) 메탄설폰아미도
및 R4b은 상기에 정의된 바와 같고, 특히 수소 또는 불소이다.
본 발명의 대안적인 측면에서, R4a 및 R4b는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 또는 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 적어도 1개의 고리 헤테로원자, 예를 들어 질소 및 산소 원자로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 탄소환형 또는 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1개의 치환체, 예를 들어 할로겐 (예를 들어 불소 또는 염소), 옥소, C1-C3 알킬 (예를 들어 메틸), C1-C3 알콕시 (예를 들어 메톡시), 아미노 (NH2), 메틸아미노, 디메틸아미노 및 C1-C3 할로알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
그와 같은 탄소환형 및 복소환형 고리의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 옥세타닐, 옥사닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐를 포함한다.
특정 구현예에서, R4a 및 R4b는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 고리를 형성한다.
또 다른 본 발명의 특정 구현예에서, R4a 및 R4b는 함께, 다음과 같은 모이어티 중 임의의 1개를 나타내거나, 그와 같은 모이어티 중 임의의 2개 이상을 함유하는 그룹으로부터 선택되고:
(i) -CH2CH2CH2-
(ii) -CH2-C(O)-CH2-
(iii) -CH2OCH2-
(iv) -CH2CH2-NH-CH2-
(v) -CH2-C(O)-NH-CH2-
(vi) -CH2CH2OCH2CH2- .
본 발명의 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기인 것이다:
R1는 하이드록실, -(CH2)m-(O)n-R5 또는 -(CH2)pNR6R7을 나타내고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R4a는 (X)t-(CH2)v-R16을 나타내고 R4b는 수소 또는 불소를 나타내거나, 또는
R4a 및 R4b는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 고리를 형성하고;
R5는 C1-C6 알킬기을 나타내고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, -(CH2)q-R8, 또는 메틸, 에틸, 메틸카보닐 또는 t-부톡시카보닐 그룹을 나타내되, 여기서 각각의 후자 4개의 기는 비치환되거나 1 내지 3개의 불소 원자로 치환되거나, 또는
R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 5- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R8는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 고리 또는 포화된 5- 내지 6-원 복소환형 고리를 나타내고;
t는 0 또는 1이고;
v는 0, 1 또는 2이고;
R16는 -R17, -NR18R19 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 나타내고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 옥소, 할로겐, 시아노, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
X는 O, NH, -NHC(O)-, -NHC(O)O- 또는 -NHSO2-이고, 단, X가 O 또는 NH이고 R16는-NR18R19을 나타낼 때, 이때 v는 2이고;
R17는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타내고; 그리고
R18 및 R19 둘 모두는 수소를 나타낸다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기인 것이다:
R1는 -(CH2)pNR6R7을 나타내고;
p는 0 또는 1이고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R4a는 (X)t-(CH2)v-R16을 나타내고;
R4b는 수소, 메틸 또는 불소를 나타내고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, -(CH2)q-R8, -SO2R9, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C3-C6 사이클로알킬카보닐 또는 C1-C6　알콕시카보닐을 나타내고, 여기서 각각의 상기 후자 4개의 치환체 중 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시 모이어티는 비치환되거나 할로겐, C1-C4 알콕시 및 -NR10R11로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되거나, 또는
R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화 또는 불포화된 4- 내지 7-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬메틸, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, C3-C6 사이클로알킬메틸옥시 및 -NR12R13로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R8는 포화 또는 불포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 또는 복소환형 고리를 나타내고, 여기서 상기 복소환형 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 상기 탄소환형 또는 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬메틸, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, C3-C6 사이클로알킬메틸옥시 및 -NR14R15로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
R9는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 적어도 1종의 할로겐 원자로 치환되고;
R10 및 R11 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
R10 및 R11는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
R12 및 R13 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
t는 0 또는 1이고;
v는 0, 1 또는 2이고;
R16는 -R17을 나타내고;
X는 NH, -NHC(O)-, 또는 -NHSO2-이고;
R17는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 하이드록실, 할로겐 및 -NR20R21로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고; 그리고
R20 및 R21 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
R20 및 R21는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기인 것이다:
R1는 -(CH2)pNR6R7을 나타내고;
p는 0이고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R4a는 (X)t-(CH2)v-R16을 나타내고;
R4b는 수소를 나타내고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소를 나타내거나, 또는
R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화 또는 불포화된 4- 내지 7-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬메틸, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, C3-C6 사이클로알킬메틸옥시 및 -NR12R13로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
R12 및 R13 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
t는 0 또는 1이고;
v는 0, 1 또는 2이고;
R16는 -R17을 나타내고;
X는 NH, -NHC(O)-, 또는 -NHSO2-이고; 그리고
R17는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타낸다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기의 것이다:
R1는 -(CH2)pNR6R7을 나타내고;
p는 0이고;
R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R4a는 (X)t-(CH2)v-R16을 나타내고;
R4b는 수소를 나타내고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소를 나타내고;
t는 0 또는 1이고;
v는 0, 1 또는 2이고;
R16는 -R17을 나타내고;
X는 NH, -NHC(O)-, 또는 -NHSO2-이고; 그리고
R17는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, R1, R2, R3, R4a 및 R4b 모두는 동시에 하기가 아니고:
R1: -NR6R7, 여기서 R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 복소환형 고리를 형성하되, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 C1-C4 알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 치환됨;
R2: 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 메톡시;
R3: 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 메톡시;
R4a: C1-C7 알킬; 및
R4b: 수소 또는 메틸.
또 다른 구현예에서, R1, R2, R3, R4a 및 R4b 모두는 동시에 하기가 아니다:
R1: -NR6R7;
R2: 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 메톡시;
R3: 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 메톡시;
R4a: 알킬; 및
R4b: 수소 또는 메틸.
또 다른 구현예에서, R1는 -NR6R7을 나타내고, 여기서 R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 복소환형 고리를 형성하되, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 C1-C4 알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되고, 그리고 R4b는 수소 또는 메틸을 나타낼 때, 이때 R4a는 C1-C7 알킬을 나타내지 않는다.
또 다른 구현예에서, R1는 -NR6R7을 나타내고, 여기서 R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 복소환형 고리를 형성하되, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 C1-C4 알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되고, 그리고 R4a는 C1-C7 알킬을 나타낼 때, 이때 R4b는 수소 또는 메틸을 나타내지 않는다.
또 다른 구현예에서, R4a는 C1-C7 알킬을 나타내고 R4b는 수소 또는 메틸을 나타낼 때, 이때 R1은 -NR6R7를 나타내지 않되, 여기서 R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬을 나타내거나, 또는 R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화 또는 불포화된 5- 또는 6-원 복소환형 고리를 형성하되, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 C1-C4 알킬로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화합물의 예는 하기를 포함한다:
(2R)-N-((트랜스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드;
(2S)-N-((트랜스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드;
(2S)-N-((시스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드;
(2S)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드;
(2S)-N-((시스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드;
(2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드;
(2S)-N-[(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드;
(2S)-N-[(1S,2S)-1-아세트아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미드;
N-[(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미드;
tert-부틸N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-페닐프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
(2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄아미드;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
(2S)-N-[(1S,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
(2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
(2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
(2S)-N-((트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
(2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드;
(2S)-N-[(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-{[(옥산-4-일)메틸]아미노}-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
tert-부틸N-[(1R,2R)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)부탄아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
tert-부틸N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)부탄아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)부탄아미드;
(2S)-N-[(1S,2S)-1-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일)아세트아미드;
(2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)부탄아미드;
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(2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
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N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메톡시페닐)프로판아미드;
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(2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
(2S)-N-(트랜스)-(1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-{[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노}아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미도]아세트아미드;
(2S)-2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-클로로페닐)프로판아미드;
tert-부틸N-[(S)-(4-플루오로페닐)[(트랜스)-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바모일]메틸]카바메이트;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메탄설폰아미도-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(모폴린-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
(2S)-N-(트랜스)-[1-(디메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-플루오로-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
(2S)-2-페닐-N-(트랜스)-[1-(피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-1-(2-클로로페닐)사이클로프로판-1-카복사미드;
(2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-아세트아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
(2S)-2-(3,5-디메틸-1,2-이속사졸-4-설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
(2S)-N-{(트랜스)-1-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메탄설폰아미도-N-((트랜스)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
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(2S)-N-[(1S,2S)-1-(사이클로부틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드;
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N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판아미드;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세트아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세트아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)아세트아미드;
(2S)-N-[(1R,2R)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
(2S)-N-[(1S,2S)-1-{비스[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]아미노}-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-3-페닐피롤리딘-3-카복사미드;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-(5-옥소-3-페닐피롤리딘-3-아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-5-옥소-3-페닐피롤리딘-3-카복사미드;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-(3-옥소-1-페닐사이클로부탄아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
2-(2,4-디플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
(2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-[(피리미딘-2-일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
(2S)-N-[(1S,2S)-1-(에틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
2-(사이클로프로필메톡시)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐아세트아미드;
2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
(2R)-2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
(2S)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
(2S)-N-(트랜스)-[1-(에탄설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-{2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로판아미도}-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-{2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미도}-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
(2R)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
(2S)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드; 및
거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물; 및
전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
상기에 열거된 각각의 화합물이 본 발명의 특정하고 독립적인 측면을 나타낸다는 것에 유의해야 한다.
본 발명은 추가로, 상기에서 정의된 바와 같식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 식 (II)의 화합물, 또는 이의 염 (예를 들어 하이드로클로라이드 염),
Figure pct00002
(식 중, R1 은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음)을, 식 (III)의 화합물, 또는 이의 염 (예를 들어 리튬 염, 또는 하이드로클로라이드 염),
Figure pct00003
(식 중, R2, R3, R4a 및 R4b는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같음)과 반응시키는 단계를 포함하고;
그리고 선택적으로 그 후에 다음과 같은 절차 중 하나 이상을 수행하는 단계를 포함한다:
ㆍ 식 (I)의 화합물을 식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계
ㆍ 임의의 보호 기를 제거하는 단계
ㆍ 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계.
상기 방법은 식 (II)의 아민을 식 (III)의 카복실산과, 커플링 시약 예컨대
(1) EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드) 및 HOAt (7-아자-1-하이드록시벤조트리아졸)의 존재에서, 디클로로메탄 중 트리에틸아민과 함께 실온에서 배합시키거나, 또는
(2) HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트)의 존재에서, 디클로로메탄 중 트리에틸아민과 함께 실온에서 배합시킴으로써 수행될 수 있다.
식 (II) 및 (III)의 화합물은 공지된 화합물이거나 당해 분야에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (I)의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 하이드록실 그룹을 나타냄)은 전자를 산화은 및 적합한 할라이드 (예를 들면, 알킬 할라이드 예컨대 요오드화메틸 또는 에틸 아이오다이드)과, 극성 용매 예컨대 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴의 존재에서 18 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)m-(O)n-R5 그룹을 나타내되, 여기서 m은 0 또는 1이고, n은 1이고, 그리고 R5은 C1-C6 알킬임)로 전환될 수 있다.
대안적으로, 식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 식 (I) 중 NHC(O)의 NH에 대해 시스 위치인 하이드록실 그룹을 나타냄)은 전자를 테트라하이드로푸란 중 메탄설폰산 무수물 및 트리에틸아민과 -78 ℃ 내지 0 ℃ 범위의 온도에서 반응시키고, 이어서 식 HNR6R7 (식 중, R6 및 R7은 상기에 정의된 바와 같음)의 아민과, 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 식 (I) 중 NHC(O)의 NH에 대해 트랜스 위치인 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내고, 그리고 p는 0임)로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 t-부톡시카보닐임)은 전자를 메탄올 중 염산과 실온에서 반응시키거나 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 (TFA)과 실온에서 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 수소임)로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 t-부톡시카보닐임)은 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 전자를 테트라하이드로푸란 중 환원제 예컨대 리튬 알루미늄 수소화물과 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 메틸임)로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 t-부톡시카보닐임)은 실온에서 전자를 디메틸포름아미드 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 식 R8-L1 (식 중, L1는 할로겐 원자 또는 이탈기 예컨대 메실 (메탄설포닐) 또는 토실 (톨루엔설포닐)를 나타내고, R8은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키고, 이어서 염산과 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 -(CH2)q-R8 (식 중, q는 0임))으로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 수소임)은 실온 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 전자를 적합한 설포닐 염화물 (예를 들어 메틸설포닐 염화물) 또는 산 염화물 (예를 들어 아세틸 염화물)을 디클로로메탄 중 트리에틸아민과 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 -SO2R9 (식 중 R9은 상기에 정의된 바와 같거나 C1-C6 알킬카보닐 또는 C3-C6 사이클로알킬카보닐임)임)으로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 수소임)은 에탄올 중 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재에서 실온에서 전자를 식 R8-L1 (식 중, L1는 할로겐 원자 또는 이탈기 예컨대 메실 (메탄설포닐) 또는 토실 (톨루엔설포닐)를 나타내고, R8은 상기에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시킴으로써, 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 -(CH2)q-R8 (식 중,q는 0임)임)으로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 수소임)은 디클로로메탄 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 빙초산의 존재에서 실온 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 전자를 적합한 알데하이드 (예컨대 사이클로프로판 카브알데하이드) 또는 케톤 (예컨대 사이클로부탄온)과 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 -(CH2)q-R8 (식 중, q는 0 또는 1임)임)으로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 수소임)은 디클로로메탄 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 빙초산의 존재에서 실온 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 전자를 적합한 알데하이드 (예컨대 사이클로프로판 카브알데하이드) 또는 케톤 (예컨대 사이클로부탄온)과 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, 그리고 R6 및 R7은 -(CH2)q-R8 (식 중, q는 0 또는 1임)임)으로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 수소임)은 아세톤 중 탄산칼륨의 존재에서 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 또는 마이크로웨이브 조사 하에서 최대 250 ℃에서 전자를 2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄설포네이트과 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, R6은 수소이고, 그리고 R7은 -CH2CF3임)으로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, 그리고 R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께,-OSi(R')3 (식 중, R'은 C1-C6 알킬임)로 치환된 포화된 4- 내지 7-원 복소환 고리를 형성함)은, 전자를 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)와 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, 그리고 R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, -OH로 치환된 포화된 4- 내지 7-원 복소환 고리를 형성함)로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, 그리고 R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, -OH로 치환된 포화된 4- 내지 7-원 복소환 고리를 형성함)은, 전자를 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST)와 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 -(CH2)pNR6R7 그룹을 나타내되, 여기서 p는 0이고, 그리고 R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, -F로 치환된 포화된 4- 내지 7-원 복소환 고리를 형성함)로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16 (식 중 t는 1이고, v는 0이고, X는 NHC(O)O 및 R16 = R17 = t-부틸)을 나타냄)은 실온에서 전자를 메탄올 중 염산과 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16(여기서 t는 0이고, v는 0임)을 나타내고, 그리고 R16 = NR18R19 = NH2)으로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16(여기서 t는 0이고, v는 0이고, 그리고 R16 = NR18R19 = NH2)를 나타냄)은 디클로로메탄 중 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 빙초산의 존재에서 실온 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 전자를 적합한 알데하이드, 예를 들어 아세트알데하이드와 반응시킨으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16(여기서 t는 0이고, v는 0임)을 나타내고, 그리고 R16 = NR18R19 = NH(C1-C6 알킬)를 나타냄)로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16(여기서 t는 0이고, v는 0이고, 그리고 R16 = NR18R19 = NH2)을 나타냄)은 디클로로메탄 중 트리에틸아민의 존재에서 실온 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 전자를 적합한 산 염화물 (예를 들어 아세틸 염화물) 또는 설포닐 염화물/설포닐 무수물 (예를 들어 사이클로프로판설포닐 염화물 또는 메탄설포닐 메탄설포네이트)과 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 식 중, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16(여기서 t는 0이고, v는 0이고, 그리고 R16 = NR18R19 = NHC(O)C1-C6 알킬 또는 NHC(O)C3-C6 사이클로알킬 또는 NHSO2C1-C6 알킬)을 나타냄)으로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16(여기서 t는 0이고, v는 0이고 나타내고, 그리고 R16 = NR18R19 = NH2)을 나타냄)은 디클로로메탄 중 트리에틸아민의 존재에서 실온 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 전자를 적합한 설포닐 염화물/설포닐 무수물 (예를 들어 사이클로프로판설포닐 염화물 또는 메탄설포닐 메탄설포네이트)과 반응시킴으로써 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16 (식 중 t는 1이고, X는 NHSO2이고, v는 0이고, 그리고 R16은 포화 또는 불포화된 4- 내지 6-원 선택적으로 치환된 복소환형 고리임)을 나타냄)으로 전환될 수 있다.
식 (I)의 화합물을 식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 추가 방법은 다음과 같은 반응식 1 내지 3에서 나타내되, 여기서 R2, R3, R4a 및 R4b은 상기에 정의된 바와 같다.
R1이 NHC(O)의 NH에 대해 시스 위치인 하이드록실 그룹을 낼 때, 이는 아래에서 설명한 바와 같이 NH(CO)의 NH에 대해 트랜스 위치인 시아노 그룹으로 전환될 수 있다:
반응식 1
Figure pct00004
상기 반응은 2 단계로 수행된다. 먼저 화합물 (A)은 약 -78 ℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 중 메탄설폰산 무수물 및 트리에틸아민과 반응되고, 이어서 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 시안화나트륨과 반응되어 화합물 (B)를 얻는다.
R1이 NHC(O)의 NH에 대해 시스 위치인 하이드록실 그룹을 나타낼 때, 아래와 같이 NHC(O)의 NH에 대해 트랜스 위치인 -SO2R1a 그룹로 전환될 수 있다:
반응식 2
Figure pct00005
화합물 (C)은 약 -78 ℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 중 메탄설폰산 무수물 및 트리에틸아민과 반응되고, 이어서 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 식 R1a-SH (식 중, R1a은 상기에 정의된 바와 같음)의 티올과 반응되어 화합물 (D)를 형성한다. 화합물 (D)은, 그 다음 0 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 산화제 예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산과 반응되어 화합물 (E)를 형성한다.
R1는 시아노 그룹을 나타낼 때, 이는 아래와 같이 -CH2OH 또는 -CH2NR6R7로 전환될 수 있다:
반응식 3
Figure pct00006
화합물 (F)은 약 -78 ℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 중 환원제 예컨대 디이소부틸알루미늄 수소화물과 반응되어 화합물 (G)를 형성한다. 화합물 (G)은 (i) 디클로로메탄 중 아세트산 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재에서 그리고 실온 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 식 HNR6R7 (식 중, R6 및 R7은 상기에 정의된 바와 같음)의 아민과 반응되어 화합물 (H)를 형성할 수 있거나, 또는 (ii) 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 메탄올 중 환원제 예컨대 나트륨 보로하이드라이드와 반응되어 화합물 (I)를 형성할 수 있다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 NHBoc (Boc = t-부톡시카보닐)을 나타내고, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16 (식 중, t는 0이고, v는 1이고, R16 = NR18R19)을 나타냄)은 다음과 같은 반응식 4 (식 중, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같음)에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다:
반응식 4
Figure pct00007
화합물 (J)는 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 디클로로메탄 중 산화제 예컨대 데스-마틴 페리오디난과 반응되어 화합물 (K)를 형성할 수 있고, 이는 차례로 디클로로메탄 중 아세트산 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재에서 그리고 실온 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 식 HNR18R19 (식 중, R18 및 R19은 상기에 정의된 바와 같음)의 아민과 반응되어, 화합물 (L)을 형성한다.
식 (I)의 화합물 (식 중, R1는 NHBoc (Boc = t-부톡시카보닐)을 나타내고, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16 (식 중, t는 0이고, v는 1이고 R16 = OH)을 나타냄)은 전자를 메탄설폰산 무수물 및 아민 HNR18R19와 반응시켜서 식 (I)의 상응하는 화합물 (식 중, R1는 NHBoc (Boc = t-부톡시카보닐)을 나타내고, R4a는 (X)t-(CH2)v-R16 (식 중, t는 0이고, v는 1이고, R16 = NR18R19 (식 중, R18 및 R19은 상기에 정의된 바와 같음))을 나타냄)로 전환될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 시약 중 특정 작용기 예컨대 페놀, 하이드록실 또는 아미노 기는 보호 기에 의해 보호될 필요가 있음은 당해 분야의 숙련가에 의해 인정될 것이다. 따라서, 식 (I)의 화합물의 제조는 적절한 ?계에서, 하나 이상의 보호 기의 도입 및/또는 제거를 수반할 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는은 기재된, 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: 'Protective Groups in Organic Chemistry' (J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) 편집); 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', 4th edition, T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (2007); 및'Protecting Groups', 3rd edition, P. J. Kocienski, Thieme (2005).
상기의 식 (I)의 화합물은 하기로 전환될 수 있다: 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 산 부가 염 예컨대 포르메이트, 헤미-포르메이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 사카린 (예를 들어 모노사카린), 트리플루오로아세테이트, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 석시네이트, 발레레이트, 프로파노에이트, 부타노에이트, 말로네이트, 옥살레이트, 1-하이드록시-2-나프토네이트 (크시나포에이트), 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트 염. 본 발명의 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하이드로클로라이드 염의 형태이다.
본 발명의 일 측면에서, 식 (I)의 화합물은 하나 이상의 방사선표지를 담지할 수 있다. 이러한 방사선표지는 식 (I)의 화합물의 합성에서 방사선표지-함유 시약을 사용함에 의해 도입될 수 있거나, 또는 방사성 금속 원자에 결합할 수 있는 킬레이트화 모이어티에 식 (I)의 화합물을 커플링함에 의해 도입될 수 있다. 본 화합물의 이러한 방사선표지된 버전은, 예를 들어, 진단 영상 연구에서 사용될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 지정된 임의의 원자는 또한 상기 원자의 동위원소일 수 있다. 예를 들어, 용어 "수소"는 1H, 2H 및 3H를 포괄한다. 유사하게 탄소 원자는 12C, 13C 및 14C를 포함하는 것으로 이해되어야 하고, 질소 원자는 14N 및 15N을 포함하는 것으로 이해되어야 하고, 그리고 산소 원자는 16O, 17O 및 18O를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 추가 측면에서, 식 (I)의 화합물은 동위원소로 표지될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "동위원소로 표지된" 화합물은 분자 내의 특정한 원자 위치에서 특정한 핵종의 존재도가 이것이 자연에서 발생하는 수준 이상으로 증가된 화합물이다.
식 (I)의 화합물 및 그것의 염은 본 발명의 측면을 형성하는 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 이러한 용매화물은, 비제한적으로, 알코올성 용매 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 포함하는 일반적인 유기 용매로 형성될 수 있다.
식 (I)의 화합물이 입체이성질체 형태로 현존할 수 있는 경우, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 모든 기하학적 및 광학적 이성질체 (회전장애이성질체를 포함함) 및 라세미체를 포함한 이들의 혼합물의 용도를 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 호변이성질체 및 이들의 혼합물의 용도도 또한 본 발명의 일 측면을 형성한다. 거울상이성질체적으로 순수한 형태가 특히 요망된다. "거울상이성질체적으로 순수한"은 화합물의 2가지 가능한 거울상이성질체 중 하나의 적어도 75%w (중량 퍼센트), 특히 적어도 90%w 그리고, 더 특별하게는, 적어도 95%w의 존재를 나타낸다.
식 (I)의 화합물 및 그것의 염은 비정질 또는 다형 형태 또는 임의의 이들의 혼합물일 수 있고, 그 각각은 본 발명의 일 측면을 형성한다.
식 (I)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 의약품으로서 활성을 가지고 그리고 대사지향성 글루타메이트 수용체 7에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 조절된 글루타메이트성 및 가바성 신호전달 경로 중 하나 또는 둘 모두에서의 변형과 관련된 병태 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 요법에서의 용도, 특히 대사지향성 글루타메이트 수용체 7과 관련된 상태의 치료를 위해 위에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명은 또한 대사지향성 글루타메이트 수용체 7과 관련된 상태의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 위에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
본 발명은 또 추가로 위에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 대사지향성 글루타메이트 수용체 7과 관련된 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 또한 반대되는 특정 표시가 없는 한 "예방"을 포함한다. 용어들 "치료" 및 "치료적으로"는 그에 따라 해석되어야 한다.
예방은 문제의 장애 또는 병태의 이전의 에피소드를 겪었거나, 그렇지 않으면 그것의 증가된 위험에 있는 것으로 간주되는 사람의 치료와 특히 관련이 있는 것으로 기대된다. 특정한 장애 또는 병태를 발병할 위험이 있는 사람은 일반적으로 장애 또는 병태의 가족력이 있는 사람 또는 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 장애 또는 병태를 발병하기 특히 쉬운 것으로 확인된 사람 또는 장애의 전구 상태에 있는 사람을 포함한다.
용어들 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 본 명세서에서 기재된 증상의 개선을 포함한다. 용어들 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 본 명세서에서 기재된 증상의 상태 또는 진행의 지연, 차단, 저지, 조절, 또는 중단을 제공하는 모든 과정을 포함하지만, 모든 증상의 전부 제거 또는 상태의 치료를 필연적으로 나타내지는 않는다. 용어들 "치료한다", "치료" 및 "치료하는"은 이러한 상태의 치료뿐만 아니라 예방적 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어들 "병태", "장애", 및 "질환"은 임의의 건강에 해로운 또는 비정상 상태에 관한 것이다. 용어 "대사지향성 글루타메이트 수용체 7과 관련된 상태"는 mGluR7의 조절이 치료 이점을 제공할 수 있는 상태, 장애 및 질환을 포함하고, 그것의 예는 하기를 포함한다:
(1) 신경계 장애: 파킨슨병과 관련된 치매를 포함한, 파킨슨병; 알츠하이머병; 헌팅턴 무도병; 근위축 측삭 경화증; 다발성 경화증; 양극성 장애; 및 정신과 장애 예컨대 정신분열증, 외상후 스트레스 장애, 불안 장애 및 우울증 (예를 들어 주요 우울 장애);
(2) 중독 장애: 알코올, 약물 또는 니코틴 중독;
(3) 청력 장애: 연령, 소음 또는 트라우마에 의해 야기된 청력 상실 및/또는 이명; 및
(4) 기타: 특발성 자폐증; 중증 신생아 뇌병증; 자폐 스펙트럼 장애 (ASD); X-연결된 지적 장애 (X-연결된 정신 지체로도 공지됨); 간질; 뇌 허혈; 안구 장애; 및 통증 (예를 들어 염증성 통증 또는 신경병성 통증).
정신분열증은 음성 증상 (예컨대 사회적 위축, 무쾌감증, 무욕증 및 무관심) 및 양성 증상 (환각, 망상 및 편집증을 포함함)뿐만 아니라 마킹된 인지 결손 (예컨대 실행 기능의 손상)의 조합으로 특징되는 쇠약하게 하는 정신과 장애이다. 실행 기능 (EF)은 "행동 반응의 자발적인 제어를 유발하도록 할 수 있는 일련의 능력으로 정의되어 있다. 이러한 기능은 인간이 계획을 개발 및 수행하고, 유추를 구성하고, 사회적 규칙을 준수하고, 문제를 해결하고, 예기치 못한 상황에 적응하고, 많은 작업을 동시에 수행하고, 그리고 시간과 장소에서 에피소드를 찾을 수 있게 한다. EF는 분할된 주목 및 지속된 주목, 작업 기억 (WM), 세트-이전, 유연성, 계획, 및 목표 지향된 행동의 조절을 포함하고, 그리고 외부 사건에 대한 반응뿐만 아니라 내부 목표 및 상태와 관계로 행동하거나 생각하도록 인간 능력을 좌우하는 뇌 기능으로 정의될 수 있다" (문헌 [Orellana G. and Slachevsky A., 2013. Executive Functioning in Schizophrenia. Front. Psychiatry, 4, 35]).
따라서, 본 발명은 또한 위에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신과 장애, 특히 정신분열증과 관련된 음성 증상, 양성 증상 및/또는 인지 결손을 치료하는 방법을 제공한다.
상기-언급된 치료 용도에 대해 투여된 투약량은 물론 이용된 화합물, 투여 방식, 요망된 치료 및 나타난 장애에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 흡입되는 경우, 본 발명의 화합물의 1일 투약량은 0.05 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg) 내지 100 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg)의 범위일 수 있다. 대안적으로, 본 화합물이 경구로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 1일 투약량은 0.01 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg) 내지 100 밀리그램/체중 킬로그램 (mg/kg)의 범위일 수 있다.
식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 그 자체로 사용될 수 있지만 식 (I) 화합물/염 (활성 성분)이 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어와 회합한 약제학적 조성물의 형태로 일반적으로 투여될 것이다.
따라서 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어와 회합하여, 위에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 위에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어와 혼합하는 단계를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법을 또 추가로 제공한다.
적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어, 문헌 ["Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어는 약제학적 제형의 분야에서 통상적으로 이용되는 것들이고, 비제한적으로, 당, 당 알코올, 전분, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충액 서브스턴스 예컨대 포스페이트, 글리세린, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 야채 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질 예컨대 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 서브스턴스, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 종래의 무독성인 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어를 함유할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 비경구는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물은, 예를 들어, 멸균된 주사가능 수성 또는 유성의 현탁액과 같은 멸균된 주사가능 제제의 형태일 수 있다. 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 (예컨대, 예를 들어, Tween 80) 및 현탁화제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 내 용액과 같이, 무독성인 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 내에 멸균된 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 희석제 및 용매는 만니톨, 물, 링거액 및 등장의 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균된, 고정유가 용매 또는 분산매로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 무자극 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그것의 글리세라이드 유도체가 천연의 약제학적으로 허용가능한 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자유, 특히 그것의 폴리옥시에틸화된 버전에서와 같이 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 비제한적으로, 캡슐, 정제, 분말, 과립, 및 수성 현탁액 및 용액을 포함한 임의의 경구로 허용가능한 투약 형태로 경구로 투여될 수 있다. 이들 투약 형태는 약제학적 제형의 당해 분야에서 공지된 기술에 따라 제조된다. 경구용 정제의 경우에 있어서, 통상적으로 사용되는 캐리어는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 유화 및 현탁화 제제와 조합된다. 요망하는 경우, 특정 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 무-자극 부형제와 활성 성분을 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 비제한적으로, 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 당해 분야에서 공지된 기술에 따라 제조되고, 그리고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진하기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당해 분야에서 공지된 다른 용해 또는 분산제를 이용하여, 염수 내 용액으로서 제조될 수 있다.
투여 방식에 의존하여, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 %w (중량 퍼센트), 더 바람직하게는 0.05 내지 80 %w, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 70 %w, 그리고 더욱더 바람직하게는 0.10 내지 50 %w의 활성 성분을 바람직하게 포함할 것이며, 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다.
본 발명의 화합물 (즉, 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염)은 또한, 상기 병태의 치료에 사용된 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 병용 요법에 관한 것이고, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형은 이전에 나타낸 병태 중 하나 이상의 치료를 위한 또 다른 치료제 또는 제제와 함께 투여된다. 그와 같은 치료제는 다음과 같은 것으로부터 선택될 수 있다:
(i) 하기의 예를 포함하는 항-중독 약물: 알코올 의존성에 대한 아캄프로세이트, 디설피람, 날트렉손 및 날메펜, 및 약물, 특히 코카인, 중독에 대한 가바펜틴, 모다피닐, 토피라메이트, 비가바트린 및 바클로펜;
(ii) 항우울제 예컨대 아미트립틸린, 암목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복스아민, 플루옥세틴, 게파이론, 이미프라민, 입사파이론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 레복세틴, 로바이조탄, 세르트알린, 시부트라민, 티아네프틴, 티오니속세틴, 트라닐사이프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 보티옥세틴 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(iii) 하기의 예를 포함하는 항정신병: 아미설프라이드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤지속시딜, 바이페프루녹스, 브렉스피프라졸, 카밤아제핀, 카리프라진, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 플루펜아진, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 루라시돈, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 퍼라핀, 퍼펜아진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모자이드, 프로클로르퍼라진, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 서틴돌, 설피라이드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지크로나핀, 지프라시돈, 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(iv) 하기의 예를 포함하는 항불안제: 알레스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들). 항불안제의 예는 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로르아제페이트, 클로르디아제폭시드, 사이파라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 파라제팜, 프라조신, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 및 졸라제팜; 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들)을 포함함;
(v) 하기의 예를 포함하는 항경련제: 카밤아제핀, 발프로에이트, 라모트리진, 레베티라세탐 및 가바펜틴, 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(vi) 하기의 예를 포함하는 알츠하이머 요법: 도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민, 타크린, 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(vii) 하기의 예를 포함하는 파킨슨 요법: L-dopa, 로피니롤, 프라미펙솔, 모노아민 옥시다제 유형 B (MAO-B) 억제제 예컨대 데프레닐, 셀레길린 및 라사길린, 카테콜-O-메틸 전달효소 (COMT) 억제제 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰, 아데노신 A-2 억제제, 도파민 재-흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 및 도파민 효능제 및 뉴런의 산화질소 합성효소의 억제제, 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(viii) 하기의 예를 포함하는 편두통 요법: 알모트립탄, 아만타딘, 보툴리늄 독소 A, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 디하이드로에르고타민, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수라이드, 나라트립탄, 페르골라이드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 토피라메이트, 졸미트립탄, 및 조미트립탄, 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(ix) 하기의 예를 포함하는 뇌졸중 요법: 압식시맙, 액티바제, 시티콜린, 데스모테플라제, 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(x) 하기의 예를 포함하는 요실금 요법: 다라페나신, 둘록세틴, 팔복세이트, 미라베그론, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 및 톨테로딘, 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(xi) 하기의 예를 포함하는 신경병성 통증 요법: 캡사이신, 가바펜틴, 리도덤, 및 프레가발린, 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(xii) 침해성 통증 요법 예컨대 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 로페콕십, 발데콕십, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 및 파라세타몰, 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(xiii) 하기의 예를 포함하는 불면증 요법: 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸라이드, 클로랄, 클로페리돈, 클로르에테이트, 덱스클라몰, 에트클로르바이놀, 에스조피클론, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 하이드록시진, 로레디플론, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 랄메테온, 롤레타마이드, 수보렉산트, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 및 졸피뎀, 조피클론 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(xiv) 하기의 예를 포함하는 기분 안정화제: 카밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 및 베라파밀, 및 이들의 등가물 및 약제학적 활성 이성질체(들) 및/또는 대사물(들);
(xv) 5HT1B 리간드 예컨대, 예를 들어, WO　99/05134 및 WO　02/08212에 개시된 화합물;
(xvi) mGluR2 효능제;
(xvii) 알파 7 니코틴산 효능제 예컨대, 예를 들어, WO　96/006098, WO　97/030998, WO　99/003859, WO　00/042044, WO　01/029034, WO　01/60821, WO　01/36417, WO　02/096912, WO　03/087102, WO　03/087103, WO　03/087104, WO　2004/016617, WO　2004/016616, 및 WO　2004/019947에 개시된 화합물;
(xviii) 케모카인 수용체 CCRl 억제제; 및
(xix) 델타 오피오이드 효능제 예컨대, 예를 들어, WO　97/23466 및 WO　02/094794에 개시된 화합물.
이러한 복합 생성물은 본 명세서에서 기재된 투약 범위 내에서 본 발명의 화합물과 승인된 투약 범위 내에서 다른 약제학적으로 활성인 제제를 이용한다.
본 발명은 이제 다음과 같은 예시적인 실시예를 참고로 추가로 설명될 것이며, 여기서 사용된 개시 물질 및 시약은 상업적 공급자로부터 이용가능하거나 또는 문헌 절차를 통해 제조된다.
핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 언급된 바와 같이 400 MHz 또는 300 MHz에서 그리고 달리 언급되지 않는 한 300.3K, 298.2K 또는 293K에서 기록되었다; 화학적 이동 (δ)은 ppm으로 보고된다. 스펙트럼은 Bruker TopSpin 2.1 소프트웨어에 의해 제어된 기기를 갖는 5mm BBFO 탐침이 구비된 Bruker 400 AVANCE 기기, 또는 Bruker TopSpin 3.2 소프트웨어에 의해 제어된 기기를 갖는 5mm BBFO 스마트 탐침 또는 5mm BBFO 탐침이 구비된 Bruker 400 AVANCE-III HD 기기에 의해, 또는 Bruker Topspin 3.0 소프트웨어에 의해 제어된 기기를 갖는 5mm BBFO 탐침이 구비된 Bruker 400 AVANCE-III 기기에 의해 또는 Bruker TopSpin 1.3 소프트웨어에 의해 제어된 기기를 갖는 5mm DUL 탐침이나 Bruker Topspin 3.2 소프트웨어에 의해 제어된 5mm BBFO 탐침이 구비된 Bruker 300MHz AVANCE II 기기를 사용하여 기록되었다.
순도는 다음과 같은 것 중 하나 이상을 사용하여 평가되었다:
ㆍ 50 또는 60 ℃에서 작동된 Acquity UPLC BEH, HSS 또는 HSS T3 C18 칼럼 (2.1mm id x 50mm 길이)이 구비된 Waters Acquity UPLC 시스템을 사용하여, 광범위한 파장, 정상적으로 220-450 nm에 걸친 UV (광다이오드 배열) 검출을 갖는 UPLC. 이동상은 전형적으로 0.1% 포름산, 0.1% TFA 또는 0.025% 암모니아 중 어느 하나를 함유하는 물과 혼합된 아세토니트릴로 구성되었다. 질량 스펙트럼은 대기압 이온화를 사용하여 Waters SQD 단일 사중극자 질량 분광분석기로 기록되었다.
ㆍ 50 ℃에서 작동된 Acquity UPLC BEH, HSS 또는 HSS T3 C18 칼럼 (2.1mm id x 50mm 길이)이 구비된 Lab Solution 소프트웨어에 의해 제어된 Shimadzu Nexera X2 UPLC를 사용하여, 광범위한 파장, 정상적으로 220 - 450 nm에 걸친 UV (광다이오드 배열) 검출을 갖는 UPLC. 이동상은 전형적으로 0.1% 포름산, 0.1% TFA 또는 0.025% 암모니아 중 어느 하나를 함유하는 물과 혼합된 아세토니트릴로 구성되었다. 질량 스펙트럼은 DUIS 이온화를 사용하여 Shimadzu 단일 사중극자 질량 분광분석기로 기록되었다.
화합물은 Biotage KP-Sil 카트리지, Interchim PuriFlash 카트리지 또는 Kinesis Telos 실리카 카트리지를 사용한, 실리카 상에서 또는 Biotage KP-NH 카트리지를 사용한 기본적인 실리카 상에서 정상 크로마토그래피를 사용하여, 또는 Biotage KP-C18-HS 카트리지를 사용한 역상 크로마토그래피 방법에 의해 또는 Biotage Isolute SCX-2 또는 Phenomenex Strata ABW 캐치-릴리스 카트리지에 의해, 또는 분취 HPLC에 의해 정제되었다.
분취 HPLC는 실온에서 XBridge 또는 SunFire 5 μm 물질과 같은 Waters 19 mm id x 250 mm 길이 C18 칼럼을 전형적으로 사용한 Agilent Technologies 1100 시리즈 시스템 또는 Waters 자동정제 LC/MS 시스템을 사용하여 수행되었다. 달리 언급되지 않는 한, 이동상은 전형적으로 0.1% 포름산 또는 0.1% 암모니아 중 어느 하나를 함유한 물과 혼합된 아세토니트릴로 구성되었다.
SFC 키랄 분리는 30 mL/min의 유량, 40 ℃의 온도 및 100 bar의 압력을 사용하여 Waters prep30/MS 시스템 상에서 수행되었다. 이동상은 전형적으로 초임계 CO2 및 극성 용매 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올로 구성되었다. 칼럼 유형 및 용리액은 개별 실시예에 대해 상세히 설명된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 '실온'은 약 18 oC 내지 약 25 oC의 범위인 온도를 의미한다.
약어
15-크라운-5: 1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸
DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: 디메틸포름아미드
EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N′'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트
HOAt: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC: 고-성능 액체 크로마토그래피
IPA: 이소프로필 알코올
NBS: N-브로모석신이미드
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
THF: 테트라하이드로푸란
T3P: 1-프로필포스폰산
1. 중간체
중간체 1 :2-(2,4-디플루오로페닐)부탄산
Figure pct00008
단계 (i): 에틸2-(2,4-디플루오로페닐)부타노에이트
수소화나트륨 (광유 중 60% 분산물, 0.048 g, 1.199 mmol)을 THF (5 mL) 중 에틸2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (0.2 g, 0.999 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반했다. 아이오도에탄 (0.129 mL, 1.599 mmol) 및 DMF (3 mL)을 첨가하고 반응을 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트과 물 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 포화된 염수의 절반으로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00009
단계 (ii): 2-(2,4-디플루오로페닐)부탄산
수산화리튬 (0.044 g, 1.840 mmol)을 THF (2 mL) 중 및 물 (2 mL) 중 에틸2-(2,4-디플루오로페닐)부타노에이트 (0.21 g, 0.920 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 물을 첨가하고 반응을 2 M HCl로 pH 2로 산성화하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 포화된 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00010
중간체 2 : (S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판산
Figure pct00011
단계 (i): (S)-4-벤질-3-(2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸)옥사졸리딘-2-온
n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 34.75 mL, 87 mmol)을 THF (280 mL) 중 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (14.0 g, 79.09 mmol)의 용액에 질소 하에서 -70 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 -70 ℃에서 30분 동안 교반했다. 그 동안에, 트리에틸아민 (13.58 g, 134.46 mmol)을 THF (280 mL) 중 2-(2,4-디플루오로페닐)아세트산 (14.96 g, 86.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고 30분 동안 교반했다. 피발로일 염화물 (12.44 g, 102.82 mmol)을 30 분에 걸쳐 0 ℃에서 적가하고 그 다음 1시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 벤질옥사졸리디논 용액을, 그 다음 캐뉼라로 무수물 용액에 -70 ℃에서 전달하고 30분 동안 -70 ℃에서 교반했다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 으로 켄칭하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, (황산나트륨) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 8-10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00012
단계 (ii): (S)-4-벤질-3-((S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로파노일)옥사졸리딘-2-온
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M 용액, 68 mL, 68 mmol)을 THF (180 mL) 중 (S)-4-벤질-3-(2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸)옥사졸리딘-2-온 (15 g, 45.31 mmol)의 용액에 -70 ℃에서 느리게 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 요오드화메틸 (32.18 g, 226.58 mmol)을, 그 다음 -70 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃로 가온되도록 하고, 그리고 30분 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 으로 켄칭하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, (황산나트륨) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 4-6% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00013
단계 (iii): (S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판산
수산화리튬 (2.37 g, 57.97 mmol)을 THF (360 mL) 및 물 (120 mL) 중 (S)-4-벤질-3-((S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (10 g, 28.98 mmol)의 용액에 첨가했다. 과산화수소 (26.28 mL, 231.88 mmol)을, 그 다음 0 ℃에서 느리게 첨가하고 3시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 혼합물을 포화된 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성 상을 빙초산으로 pH 5로 산성화하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 추출하여 미량의 아세트산을 가지고 있는 생성물을 얻었다. 화합물을, 그 다음 아세토니트릴로부터 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00014
중간체 3 : (S)-2-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00015
단계 (i): (S)-4-벤질-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)옥사졸리딘-2-온
n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 34.75 mL, 87 mmol), (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 (14.0 g, 79.09 mmol),2-(4-플루오로페닐)아세트산 (13.4 g, 86.9 mmol), 트리에틸아민 (20 g, 197.51 mmol) 및 피발로일 염화물 (18.96 g, 158.01 mmol)을 사용하여 중간체 2 단계 (i)에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-7% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00016
단계 (ii): (S)-4-벤질-3-((S)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일)옥사졸리딘-2-온
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M 용액, 62.3 mL, 62.30 mmol), (S)-4-벤질-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)옥사졸리딘-2-온 (13 g, 41.53 mmol) 및 요오드화메틸 (29.50 g, 207.60 mmol)을 사용하여 중간체 2 단계 (ii)에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-4% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00017
단계 (iii): (S)-2-(4-플루오로페닐)프로판산
수산화리튬 (2.15 g, 51.98 mmol), (S)-4-벤질-3-((S)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (8.5 g, 25.99 mmol) 및 과산화수소 (24 mL, 207.9 mmol)을 사용하여 중간체 2 단계 (iii)에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00018
중간체 4: (트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민
Figure pct00019
단계 (i): (트랜스)-2-아지도-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴
요오드화메틸 (1.428 mL, 22.83 mmol)을 아세토니트릴 (25 mL) 중 (트랜스)-2-아지도-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 ((Tetrahedron: Asymmetry,1995, 6, 7, 1535에서 기재된 합성, 라세미 시스 개시 물질 사용) 1.6 g, 9.13 mmol) 및 산화은 (2.54 g, 10.96 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 반응을 실온에서 2일 동안 밀봉된 플라스크에서 어두은 곳에서 교반했다. 반응을 5시간 동안 60 ℃로 가열하고, 그 다음 실온에서 밤새 교반했다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00020
단계 (ii): (트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민
에탄올 (50 mL) 중 (트랜스)-2-아지도-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴 (1.36 g, 7.19 mmol) 및 활성탄 분말상 10% 팔라듐 (0.765 g, 0.719 mmol)의 현탁액을 진공처리하고 질소로 3회 퍼지하고, 그 다음 수소 분위기 하에서 밤새 교반했다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고, 그리고 2 M 암모니아/메탄올 용액으로 용출하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00021
중간체 5: (트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민
Figure pct00022
단계 (i): (트랜스)-2-아지도-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴
아이오도에탄 (1.826 mL, 22.83 mmol)을 아세토니트릴 (25 mL) 중 (트랜스)-2-아지도-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 ((Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 7, 1535에서 기재된 합성, 라세미 시스 개시 물질 사용) 1.6 g, 9.13 mmol) 및 산화은 (2.54 g, 10.96 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 반응을 실온에서 2일 동안 밀봉된 플라스크에서 어두운 곳에서 교반했다. 반응을 5시간 동안 60 ℃로 가열했다. 추가 부분의 아이오도에탄 (1.826 mL, 22.83 mmol) 및 산화은 (2.54 g, 10.96 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음 밀봉된 플라스크에서 70 ℃에서 4시간 동안 및 실온에서 주말에 걸쳐 가열했다. 현탁액을 4시간 동안 70 ℃로 가열시켰다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-10% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00023
단계 (ii): (트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민
에탄올 (50 mL) 중 (트랜스)-2-아지도-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴 (1.40 g, 6.89 mmol) 및 활성탄 분말상 10% 팔라듐 (0.733 g, 0.689 mmol)의 현탁액을 진공처리하고 질소로 3회 퍼지하고, 그 다음 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반했다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00024
중간체 6 : (S)-2-(4-플루오로페닐)부탄산
Figure pct00025
단계 (i): (S)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 71.62 mL, 179 mmol), (S)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (21.0 g, 162.79 mmol),2-(4-플루오로페닐트산 (27.57 g, 179 mmol), 트리에틸아민 (19.73 g, 195.34 mmol) 및 피발로일 염화물 (29.54 g, 244.18 mmol)을 사용하여 중간체 2 단계 (i)에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 5-7% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00026
단계 (ii): (S)-3-((S)-2-(4-플루오로페닐)부타노일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M 용액, 114 mL, 113.2 mmol), (S)-3-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (20 g, 75.47 mmol) 및 에틸 아이오다이드 (58.56 g, 377.35 mmol)을 사용하여 중간체 2 단계 (ii)에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 에틸 아이오다이드의 제2 부분을 첨가하고 반응을 또 다른 30분 동안 0 ℃에서 교반했다. 조 생성물을 2-3% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00027
단계 (iii): (S)-2-(4-플루오로페닐)부탄산
수산화리튬 (3.15 g, 75.08 mmol), (S)-3-((S)-2-(4-플루오로페닐)부타노일)-4-이소프로필옥사졸리딘-2-온 (11 g, 37.54 mmol) 및 과산화수소 (33.9 mL, 299.31 mmol)을 사용하여 중간체 2 단계 (iii)에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00028
중간체 7 :2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산
Figure pct00029
단계 (i): 에틸 2-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트
1,1′'-아조비스(사이클로헥산카보니트릴) (0.122 g, 0.500 mmol)을 클로로벤젠 (20 mL) 중 NBS (0.898 g, 5.05 mmol) 및 에틸2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (1 g, 5.00 mmol)의 현탁액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 76 ℃에서 10시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기물을 물로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-5% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00030
단계 (ii): 에틸2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트
탄산세슘 (1.374 g, 4.22 mmol)을 DMF (20 mL) 중 에틸 2-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (1.07 g, 3.83 mmol) 및 피리딘-2-올 (0.413 g, 4.22 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 염수의 절반 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 포화된 염수의 절반으로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00031
단계 (iii): 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산
수산화리튬 (90 mg, 3.75 mmol)을 물 (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 에틸2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 (550 mg, 1.875 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 물을 첨가하고 반응 2M HCl로 pH 2로 산성화했다. 수성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기물을 물로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00032
중간체 8 : tert -부틸 ((1S)-1-(4-플루오로페닐)-2-((트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트
Figure pct00033
단계 (i): (S)-2-(( tert -부톡시카보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산
트리에틸아민 (5.97 g, 59.171 mmol)을 아세토니트릴:물 (75 mL: 25 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (5.0 g, 29.586 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 적가하고 30분 동안 교반했다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (7.74 g, 35.503 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙랭수로 희석하고 pH을 1M HCl 용액을 사용하여 5로 조정했다. 수성물을 DCM으로 추출하고 조합된 유기물 염수로 세정하고, 상에서 건조시키고 황산나트륨 및 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00034
단계 (ii): tert -부틸 ((1S)-1-(4-플루오로페닐)-2-((트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트
EDC (1.281 g, 6.68 mmol)을 DCM (25 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (1.5 g, 5.57 mmol), (트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 4, 1.000 g, 6.13 mmol), HOAt (0.910 g, 6.68 mmol) 및 4-메틸모폴린 (1.225 mL, 11.14 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM과 5% 시트르산 사이에서 분할시키고, 상분리기에 통과시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 5-40% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00035
중간체 9 : (2S)-2-아미노-N-(트랜스)-(1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00036
단계 (i): tert -부틸 ((1S)-2-((트랜스)-(1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)카바메이트
EDC (1.281 g, 6.68 mmol), HOAt (0.910 g, 6.68 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (중간체 8, 단계 (i), 1.5 g, 5.57 mmol), (트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 5 1.086 g, 6.13 mmol) 및 4-메틸모폴린 (1.127 g, 11.14 mmol)를 사용하여 tert-부틸 ((1S)-1-(4-플루오로페닐)-2-((트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 (중간체 8, 단계 (ii)) 에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-70% 에틸 아세테이트/석유로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피 에테르로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00037
단계 (ii): (2S)-2-아미노-N-(트랜스)-(1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
HCl (디옥산 중 4 M 용액, 13.24 mL, 53.0 mmol)을 DCM (50 mL) 중 tert-부틸 ((1S)-2-((트랜스)-(1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)카바메이트 (2.27 g, 5.30 mmol)의 용액에 첨가하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시키고, 그리고 유기상을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 5-95% 메탄올/물 (0.05% 암모니아를 가짐)로 용출된 실리카상 C18 역상 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 329
중간체 10 : 2-플루오로-2-(4-플루오로페닐)프로판산
Figure pct00038
단계 (i): 에틸 2-플루오로-2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트
THF (30 mL) 중 디이소프로필아민 (3.80 mL, 26.6 mmol)의 용액을 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 10.65 mL, 26.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 THF (10 mL) 중 에틸2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (4.02 g, 20.49 mmol)을 첨가했다 (ca. 15 분에 걸쳐). 혼합물을 차가운 곳에서 30분 동안, 그 다음 얼음/수조에서 30분 동안 교반하고 그 다음 ca. -70 ℃로 다시 냉각시켰다. THF (20 mL) 중 N-플루오로벤젠설폰이미드 (7.11 g, 22.54 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 아세트산 (1.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할시켰다. 수성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 5-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00039
단계 (ii): 2-플루오로-2-(4-플루오로페닐)프로판산
LiOH (1.372 g, 57.3 mmol)을 THF (30 mL) 중 및 물 (10 mL) 중 에틸 2-플루오로-2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 (4.09 g, 19.09 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 수성 상을 HCl (2 M)로 산성화하고 DCM-THF (3:1)로 추출했다. 조합된 유기상을 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00040
중간체 11 : 리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)아세테이트
Figure pct00041
단계 (i): 에틸2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)아세테이트
세슘 카보네이트 (0.321 g, 0.985 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중 에틸 2-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (중간체 7, 단계 (i), 0.250 g, 0.896 mmol) 및 1H-피라졸 (0.067 g, 0.985 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 22시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 염수의 절반 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 포화된 염수의 절반으로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1MS ES+: 267
단계 (ii): 리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)아세테이트
수산화리튬 (1M 수성) (1.0 mL, 1.00 mmol)을 THF (1.5 mL) 중 에틸2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)아세테이트 (136 mg, 0.511 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 239
중간체 12 : 리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세테이트
Figure pct00042
2-메틸-1H-이미다졸 (81 mg, 0.985 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (중간체 7, 단계 (i), 0.250 g, 0.896 mmol)을 사용하여 중간체 11에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 253
중간체 13 : (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00043
단계 (i): tert -부틸N-[(S)-(4-플루오로페닐)[((트랜스)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바모일]메틸]카바메이트
T3P (0.404 mL, 0.679 mmol)을 DCM (2 mL) 중 트리에틸아민 (0.138 mL, 1.019 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (중간체 8, 단계 (i), 91 mg, 0.340 mmol) 및 1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (50 mg, 0.340 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 aq. NaHCO3로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00044
단계 (ii): (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드
HCl (디옥산 중 4N, 0.816 mL, 3.26 mmol)을 DCM (2 mL) 중 tert-부틸N-[(S)-(4-플루오로페닐)[((트랜스)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바모일]메틸]카바메이트 (65 mg, 0.163 mmol)의 용액에 첨가하고 5시간 동안 교반했다. 추가의 HCl (디옥산 중 4N, 0.5mL)을 첨가하고 반응을 18시간 동안 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 299
중간체 14 : 리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세테이트
Figure pct00045
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (0.220 g, 1.971 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (중간체 7, 단계 (i), 500 mg, 1.792 mmol)을 사용하여 중간체 11에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 246
중간체 15 및 16 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-(3-하이드록시-2-페닐프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00046
COMU (1.993 g, 4.65 mmol)을 DCM (20 mL) 중 3-하이드록시-2-페닐프로판산 (0.703 g, 4.23 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (1.051 g, 4.23 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.598 g, 4.23 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0 - 70% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 단일 입체이성질체로서 얻었다.
중간체 15 - 입체이성질체 A - 제1 용출
Figure pct00047
중간체 16 - 입체이성질체 B - 제2 용출
Figure pct00048
중간체 17 : 리티오 2-(아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00049
아제티딘 하이드로클로라이드 (184 mg, 1.971 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (중간체 7, 단계 (i), 500 mg, 1.792 mmol)을 사용하여 중간체 11에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 228
중간체 18 : 리티오 2-(아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00050
3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (255 mg, 1.971 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (중간체 7, 단계 (i), 500 mg, 1.792 mmol)을 사용하여 중간체 11에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 264
중간체 19 : 리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)아세테이트
Figure pct00051
3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드 (244 mg, 1.971 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (중간체 7, 단계 (i), 500 mg, 1.792 mmol)을 사용하여 중간체 11에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 258
중간체 20 : (2S)-N-(트랜스)-(1-{3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드 단일 입체이성질체
Figure pct00052
THF (2 mL) 중 메탄설폰산 무수물 (0.372 g, 2.135 mmol)의 용액을 THF (2 mL) 중 (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-((시스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 (실시예 63 (제2 용출 피크), 0.320 g, 1.067 mmol) 및 트리에틸아민 (0.446 mL, 3.20 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 질소 하에서 적가했다. 반응을 염/빙욕에서 15분 동안 교반했다. 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아제티딘 (1.00 g, 5.34 mmol)을 THF (2 mL) 중 용액으로서 첨가했다. 반응을 빙욕에서 교반하고 6.5 시간에 걸쳐 실온으로 느리게 가온되도록 했다. 혼합물을 에틸 아세테이트과 물 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 12-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00053
Figure pct00054
중간체 21 : 리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세테이트
Figure pct00055
피리다진-3-올 (189 mg, 1.971 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (500 mg, 1.792 mmol)을 사용하여 중간체 11에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 267
중간체 22 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00056
HATU (539 mg, 1.419 mmol)을 DMF (5 mL) 중 리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세테이트 (중간체 21, 351 mg, 1.290 mmol) 및 DIPEA (0.473 mL, 2.71 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 5분 동안 교반했다. tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (352 mg, 1.419 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 반응을 실온에서 4일 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 유기층을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 그 다음 디에틸 에테르 에 용해시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00057
중간체 23 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드 단일 입체이성질체
Figure pct00058
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 (실시예 63 (제2 용출 피크), 0.4 g, 0.334 mmol) 및 나트륨 메탄티올레이트 (0.117 g, 1.670 mmol)을 사용하여 중간체 20에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00059
중간체 24 : 리티오 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00060
3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (0.940 g, 8.43 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 (2.00 g, 7.66 mmol)을 사용하여 중간체 11에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 228
중간체 25 및 26 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00061
HATU (485 mg, 1.276 mmol)을 DMF (5 mL) 중 리티오 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 (중간체 24, 248 mg, 1.064 mmol) 및 DIPEA (0.372 mL, 2.127 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 2 분 동안 교반했다. tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (317 mg, 1.276 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 반응을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-25% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 2개의 입체이성질체를 얻었다.
중간체 25 - 입체이성질체 A - 제1 용출
Figure pct00062
중간체 26 - 입체이성질체 B - 제2 용출
Figure pct00063
중간체 27 : 리티오 2-[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트
Figure pct00064
3-(디플루오로메톡시)아제티딘 하이드로클로라이드 (157 mg, 0.985 mmol) 및 에틸 2-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (중간체 7, 단계 (i), 0.250 g, 0.896 mmol)을 사용하여 중간체 11에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 294
중간체 28 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-{2-[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미도}-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00065
리티오 2-[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (중간체 27, 184 mg, 0.615 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (183 mg, 0.738 mmol)을 사용하여 중간체 22에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 0-50% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00066
중간체 29 : 리티오 3-[(옥산-4-일)포름아미도]-2-페닐프로파노에이트
Figure pct00067
단계 (i): 에틸 3-아미노-2-페닐프로파노에이트
황산 (0.013 mL, 0.248 mmol)을 EtOH (10 mL) 중 3-아미노-2-페닐프로판산 하이드로클로라이드 (0.5 g, 2.480 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 반응을 4시간 동안 70 ℃로 가열했다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00068
단계 (ii): 에틸 3-[(옥산-4-일)포름아미도]-2-페닐프로파노에이트
T3P (에틸 아세테이트 중 50%) (0.844 mL, 0.963 mmol)을 DCM (5 mL) 중 에틸 3-아미노-2-페닐프로파노에이트 (0.124 g, 0.642 mmol), 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (0.092 g, 0.706 mmol) 및 트리에틸아민 (0.134 mL, 0.963 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM 및 포화된 aq. NaHCO3 사이에서 분할시키고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00069
단계 (iii): 리티오 3-[(옥산-4-일)포름아미도]-2-페닐프로파노에이트
수산화리튬 (0.016 g, 0.654 mmol)을 THF (2 mL) 중 에틸 3-[(옥산-4-일)포름아미도]-2-페닐프로파노에이트 (0.130 g, 0.436 mmol)의 용액에 첨가하고 물 (1 mL). 반응을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 반응을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 277
중간체 30: 리티오 2-페닐-3-[(피리딘-2-일)포름아미도]프로파노에이트
Figure pct00070
단계 (ii)에서 피콜린산 (0.087 g, 0.706 mmol)을 사용하여 중간체 29에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 277
중간체 31 : 리티오 2-(4-플루오로페닐)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세테이트
Figure pct00071
단계 (i)에서 에틸2-(4-플루오로페닐)아세테이트 (15 g, 82 mmol) 및 단계 (ii)에서 피리다진-3(2H)-온 (184 mg, 1.915 mmol)을 사용하여 중간체 7에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 249
중간체 32 : 시스 -2-아지도-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00072
단계 (i): 트랜스- 2-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
NBS (25.2 g, 141 mmol)을 THF (150 mL) 및 물 (150 mL) 중 1H-인덴 (15.0 mL, 129 mmol)의 용액에 나누어서 첨가했다. 반응을 공기에 4일 동안 개방하여 실온에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 다음 EtOAc와 물 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 EtOAc로 2회 추출했다. 조합된 유기물을 포화된 Na2S2O3, 염수로 세정하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00073
단계 (ii): 시스 -2-아지도-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
DMSO (100 mL) 중 트랜스-2-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (10.0 g, 46.9 mmol) 및 아지드화나트륨 (3.36 g, 51.6 mmol)의 현탁액을 60 ℃로 1.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 디에틸 에테르로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 물로 세정하고, 포화된 염수의 절반으로 세정하고, 및 염수로 세정하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 옅은 황색 고체를 얻었다. DMSO (100mL) 중 고형물의 현탁액을 아지드화나트륨 (2.288 g, 35.2 mmol) 으로 처리하고 2시간 동안 60 ℃로 가열했다. 반응을 냉각시키고 디에틸 에테르와 물 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 디에틸 에테르로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 물로 세정하고, 포화된 염수의 절반으로 세정하고, 및 염수로 세정하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00074
중간체 33 : 시스 -2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00075
EtOH (10 mL) 중 시스-2-아지도-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (중간체 32, 0.400 g, 2.283 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10% w/w) (0.243 g, 0.228 mmol)의 현탁액을 진공처리하고 질소로 3회 퍼지하고, 그 다음 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반했다. 현탁액을 규조토를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고, 그리고 2M NH3/MeOH 용액으로 용출하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00076
중간체 34 : 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(트랜스)-[1-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐아세트아미드
Figure pct00077
단계 (i): 메틸-2-(사이클로프로필메톡시)-2-페닐아세테이트
수소화나트륨 (광유 중 60% 분산물) (144 mg, 3.61 mmol)을 DMF (4 mL) 중 (S)-메틸 2-하이드록시-2-페닐아세테이트 (500 mg, 3.01 mmol)의 교반된 용액에, 질소 하에서 첨가했다. 5분 후, (브로모메틸)사이클로프로판 (528 mg, 3.91 mmol)을 첨가했다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할시켰다. 유기물을 수집하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00078
단계 (ii): 2-(사이클로프로필메톡시)-2-페닐아세트산
LiOH (420 mg, 17.52 mmol)을 디옥산 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸-2-(사이클로프로필메톡시)-2-페닐아세테이트 (386 mg, 1.752 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 농축된 HCl로 대략 pH 1로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기물을 수집하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00079
단계 (iii): 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐아세트아미드
COMU (825 mg, 1.927 mmol)을 DCM (15 mL) 중 2-(사이클로프로필메톡시)-2-페닐아세트산 (361 mg, 1.752 mmol), (시스)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (중간체 33, 288 mg, 1.927 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (247 mg, 1.752 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 수득한 잔류물을 5-95% 아세토니트릴 / 물 (0.05% 암모니아를 가짐)로 용출된 실리카상 C18 역상 크로마토그래피로 추가 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00080
단계 (iv): 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(트랜스)-[1-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐아세트아미드
THF (2 mL) 중 용액으로서의 메탄설폰산 무수물 (214 mg, 1.227 mmol)을 THF (4 mL) 중 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐아세트아미드 (207 mg, 0.613 mmol) 및 트리에틸아민 (0.247 mL, 1.840 mmol)의 아세톤/드라이아이스 배쓰 냉각된 용액에 질소 하에서 첨가했다. 배쓰를 얼음/수조로 교체하고 30분 동안 교반했다. 나트륨 메탄티올레이트 (215 mg, 3.07 mmol) 및 15-크라운-5 (676mg, 3.07 mmol)을 반응에 첨가하고, 이를 실온으로18시간 동안 가온되도록 했다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 그리고 유기물을 수집하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
MS ES+: 368
중간체 35 : 2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)아세트산
Figure pct00081
단계 (i): 메틸2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트
사이클로프로판카보닐 염화물 (0.136 mL, 1.502 mmol)을 DCM (10 mL) 중 (S)-메틸 2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 하이드로클로라이드 (0.30 g, 1.366 mmol) 및 트리에틸아민 (0.571 mL, 4.10 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시키고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 12-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00082
단계 (ii): 2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)아세트산
LiOH (0.061 g, 2.55 mmol)을 아세토니트릴 (3 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 (0.320 g, 1.274 mmol)의 용액에 첨가하고 1.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 2M HCl로 pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 포화된 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00083
중간체 36 및 37 : (2S)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00084
COMU (1417 mg, 3.31 mmol)을 DCM (25 mL) 중 (S)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (500 mg, 3.01 mmol), (시스)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (중간체 33, 494 mg, 3.31 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (425 mg, 3.01 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 36 - 입체이성질체 A - 제1 용출
Figure pct00085
중간체 37 - 입체이성질체 B - 제2 용출
Figure pct00086
중간체 38 : (2S)-2-메톡시-N-(트랜스)-[1-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐아세트아미드 및(2S)-2-메톡시-N-(트랜스)-[1-(에틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐아세트아미드
Figure pct00087
THF (2 mL) 중 용액으로서 메탄설폰산 무수물 (232 mg, 1.332 mmol)을 THF (4 mL) 중 (2S)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드 (중간체 36, 198 mg, 0.666 mmol) 및 트리에틸아민 (202 mg, 1.998 mmol)의 아세톤/건조 빙랭된 용액 에 첨가하고 냉각욕을 얼음으로 교체했다. 30분 후, 나트륨 메탄티올레이트 (233 mg, 3.33 mmol) 및 15-크라운-5 (733 mg, 3.33 mmol)을 첨가하고 반응을 2시간 동안 교반했다. 나트륨 에탄티올레이트 (280 mg, 3.33 mmol)을 반응에 첨가했다. 추가 3 시간 후, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시켰다. 유기물을 수집하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물의 혼합물을 얻었다.
MS ES+: 350 및 364
중간체 39 : 리티오 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트
Figure pct00088
단계 (i): 메틸 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트
NaHMDS (THF 중 1M, 0.966 mL, 0.966 mmol)을 THF (4 mL) 중 메틸2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)아세테이트 (167 mg, 0.772 mmol)의 용액에 질소 하에서 -78 ℃에서 첨가했다. 30분 후, 요오드화메틸 (0.051 mL, 0.811 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트과 물 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00089
단계 (ii): 리티오 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트
수산화리튬 (181 mg, 7.56 mmol)을 THF (1 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트 (87 mg, 0.378 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
MS ES-: 215
중간체 40 :2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판산
Figure pct00090
리티오 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)프로파노에이트를, 메틸2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세테이트 (122 mg, 0.616 mmol)를 사용하여 중간체 39에 대해 기재된 바와 같이 제조했다.
미정제 반응을 2N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기물을 수집하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00091
중간체 41 :2-(2-클로로-4-플루오로)프로판산
Figure pct00092
리티오 2-(2-클로로-4-플루오로)프로파노에이트를, 메틸2-(2-클로로-4-플루오로페닐)아세테이트 (150 mg, 0.740 mmol)를 사용하여 중간체 39에 대해 기재된 바와 같이 제조했다.
미정제 반응을 2N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기물을 수집하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00093
중간체 42 : 2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산
Figure pct00094
단계 (i): 메틸 2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트
MeOH (2 mL) 중 HCl (디옥산 중 4N, 0.17 mL, 0.680 mmol) 및2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (150 mg, 0.675 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에서 120 ℃에서 20분 동안 가열했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. THF (4 mL) 중 조 물질의 용액을 질소 하에서 -78 ℃에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.6 mL, 0.600 mmol)으로 처리했다. 반응을 -78 ℃에서 30분 동안 교반했다. 요오드화메틸 (0.052 ml, 0.838 mmol)을 첨가하고 반응을 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화된 염수 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00095
단계 (ii): 2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산
수산화리튬 (126 mg, 5.28 mmol)을 물 (1.0 mL) 및 THF (1.0 mL) 중 메틸 2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트 (66 mg, 0.264 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 2M HCl 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 DCM로 3회 추출했다. 조합된 유기물을 (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
MS ES-: 235
중간체 43 : tert -부틸 ((1R,2R)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00096
단계 (i): tert -부틸N-[(1R,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
THF (4 mL) 중 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.42 mL, 14.75 mmol)의 용액을 THF (12 mL) 및 물 (12 mL) 중 (1R,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (2.0 g, 13.41 mmol) 및 Na2CO3 (2.84 g, 26.8 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가했다. 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할시켰다. 유기물을 분리하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00097
단계 (ii): tert -부틸N-[(1R,2S)-2-(메탄설포닐옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
THF (20 mL) 중 메탄설폰산 무수물 (2.57 g, 14.75 mmol)의 용액을 THF (40 mL) 중 tert-부틸 ((1R,2S)-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (3.34 g, 13.41 mmol) 및 트리에틸아민 (2.056 mL, 14.75 mmol)의 빙욕 냉각된 용액 에 첨가하고 1시간 동안 실온으로 가열되도록 했다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할시켰다. 유기상을 수집하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00098
단계 (iii): tert -부틸N-[(1R,2R)-2-아지도-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
아지드화나트륨 (0.871 g, 13.40 mmol)을, 교반하면서 DMSO (40 mL) 중 tert-부틸N-[(1R,2S)-2-(메탄설포닐옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (4.387 g, 13.40 mmol)의 용액에 첨가하고 80 ℃로 질소 하에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할시키고 유기물물 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트 / 휘발유로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00099
단계 (iv): tert -부틸N-[(2R)-2-아지도-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸카바메이트
DMF (20 mL) 중 tert-부틸 ((1R,2R)-2-아지도-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (3.16 g, 11.52 mmol)의 용액을 DMF (10 mL) 중 NaH (0.691 g, 17.28 mmol)의 빙랭된, 교반된 현탁액 에 척가했다. 30분 후, 요오드화메틸 (0.936 mL, 14.97 mmol)을 첨가하고 교반을 30분 동안 계속했다. 반응을 물로 켄칭하고, 그리고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 수집하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00100
단계 (v): tert -부틸N-[(2R)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸카바메이트
Pd-C (10 wt.%, 1.224 g, 1.150 mmol) 및 tert-부틸 ((1R,2R)-2-아지도-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트 (3.32 g, 11.5 mmol)을 에탄올 (115 mL)과 함께 플라스크에 넣었고 진공처리하고/질소로 몇 번 씻어낸다. 수소 밸룬을 반응에 두었고 이것을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, DCM로 세정하고, 그리고 여과물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고, 그리고 2M 암모니아 / 메탄올 용액으로 용출하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00101
중간체 44 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸카바메이트
Figure pct00102
(1S,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (5g, 33.5 mmol)을 사용하여 중간체 43에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00103
중간체 45 : tert -부틸N-[(1R,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸카바메이트
Figure pct00104
(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-올 (0.50g, 3.35 mmol)을 사용하여 중간체 43에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00105
중간체 46 및 47 :2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00106
단계 (i): 2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)아세트산
수소화나트륨 (광유 중 60% 분산물, 5.88 g, 147 mmol)을 DMF (180 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시아세트산 (10.0 g, 58.8 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가하고 30분 동안 교반했다. (브로모메틸)사이클로프로판 (14.27 mL, 147 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세정했다. 수성물을 2M HCl로 pH 1로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기물을 (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00107
단계 (ii): 2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
HATU (2.447 g, 6.43 mmol)을 DMF (10 mL) 중 2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (1.443 g, 6.43 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 이것에 DIPEA (1.124 mL, 6.43 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 10분 동안 교반했다. 2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (0.8 g, 5.36 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 물로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 46 - 입체이성질체 A - 제1 용출 입체이성질체
Figure pct00108
중간체 47 - 입체이성질체 B - 제2 용출 입체이성질체
Figure pct00109
중간체 48 : 2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]아세트아미드
Figure pct00110
2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 (중간체 46, 0.550 g, 1.548 mmol)을 사용하여 중간체 34 (단계 (iv))에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES-: 384
중간체 49 :2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]아세트아미드
Figure pct00111
2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 (중간체 47, 0.660 g, 1.857 mmol)을 사용하여 중간체 34 (단계 (iv))에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
MS ES-: 384
중간체 50 : tert -부틸 3-{[(1S,2S)-1-{[( tert -부톡시)카보닐]아미노}-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]카바모일}-3-페닐피롤리딘-1-카복실레이트
Figure pct00112
1-(tert-부톡시카보닐)-3-페닐피롤리딘-3-카복실산 (70 mg, 0.240 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (60 mg, 0.242 mmol)을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00113
중간체 51 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00114
TBAF (THF 중 1M) (0.300 mL, 0.300 mmol)을 THF (2 mL) 중 (2S)-N-(트랜스)-(1-{3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]아제티딘-1-일}-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드 (중간체 20, 0.128 g, 0.273 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트과 물 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 조합된 유기물을 포화된 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-10% 메탄올 / DCM로 용출된 염기성 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00115
2. 실시예
실시예 1: ( 2R)-N-((트랜스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드
Figure pct00116
HATU (133 mg, 0.350 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 (R)-2-페닐프로판산 (50 mg, 0.333 mmol) 및 DIPEA (0.128 mL, 0.732 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 교반하고 정치되도록 했다. 5분 후, (트랜스)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 하이드로클로라이드 (61.8 mg, 0.333 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 교반하고 5분 동안 정치되도록 했다. 혼합물을 역상 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00117
실시예 2: ( 2S)-N-((트랜스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드
Figure pct00118
(S)-2-페닐프로판산 (50 mg, 0.333 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00119
실시예 3 및 4 : (2S)-N-((트랜스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드 입체이성질체 A 및 B
실시예 2을 키랄 SFC (AY Daicel CHIRALPAK, 26% 이소프로판올)로 분리시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00120
실시예 4 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00121
실시예 5 및 6 : (2S)-N-((시스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00122
트리에틸아민 (0.258 mL, 1.850 mmol)을 DCM (3 mL) 중 (S)-2-페닐프로판산 (0.102 g, 0.678 mmol), (시스)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (0.092 g, 0.617 mmol), EDC (0.177 g, 0.925 mmol) 및 HOAt (0.143 g, 0.925 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응을 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 상분리기에 통과시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-100% 에틸 아세테이트/석유로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
생성물을 키랄 SFC (AD Daicel CHIRALPAK, 14% 에탄올)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00123
실시예 6 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00124
실시예 7 : (2S)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드
Figure pct00125
요오드화메틸 (0.056 mL, 0.889 mmol)을 아세토니트릴 (2 mL) 및 DMF (1 mL) 중 (트랜스)-(2S)-N-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드 (실시예 2, 0.1 g, 0.355 mmol) 및 산화은 (0.412 g, 1.777 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 반응을 실온에서 2일 동안 (어두운 곳에서) 밀봉 튜브에서 교반했다. 현탁액을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00126
실시예 8 및 9 : (2S)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드 입체이성질체 A 및 B
실시예 7을 키랄 SFC (IC Daicel CHIRALPAK, 14% 메탄올)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00127
실시예 9 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00128
Figure pct00129
실시예 10 : (2S)-N-((시스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드
Figure pct00130
T3P (에틸 아세테이트 중 50% 용액, 0.201 mL, 0.460 mmol)을 DCM (2 mL) 중 (S)-2-페닐프로판산 (0.055 g, 0.368 mmol), (시스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (Org.Lett, 2004, 6, 14, 2321에서 기재된 합성, 0.05 g, 0.306 mmol) 및 트리에틸아민 (0.128 mL, 0.919 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 상분리기에 통과시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00131
실시예 11 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00132
EDC (145 mg, 0.755 mmol), HOAt (125 mg, 0.755 mmol) 및 트리에틸아민 (0.175 mL, 1.510 mmol)을 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (125 mg, 0.503 mmol) 및 (S)-2-페닐프로판산 (76 mg, 0.503 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3, 2 M HCl 및 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 에테르로 분쇄하고, 그리고 여과시켜 tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-페닐프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트. 이것을 HCl (디옥산 중 4 M, 3 mL)으로 밤새 처리하고 용액 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00133
실시예 12 : (2S)-N-[(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드
Figure pct00134
HCl (디옥산 중 4 M 용액, 0.453 mL, 1.813 mmol)을 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 ((1R,2R)-2-((S)-2-페닐프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (실시예 18, 69 mg, 0.181 mmol)의 용액에 첨가하고 주말에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그리고 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00135
실시예 13 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-아세트아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드
Figure pct00136
(S)-N-((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드 하이드로클로라이드 (실시예 11, 33 mg, 0.118 mmol) 및 트리에틸아민 (0.092 ml, 0.663 mmol)을 DCM (10 mL) 중 아세틸 염화물 (0.025 mL, 0.354 mmol)의 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응을 포화된 NaHCO3, 2 M HCl 및 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00137
실시예 14 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00138
EDC (122 mg, 0.637 mmol), HOAt (105 mg, 0.637 mmol) 및 트리에틸아민 (0.148 mL, 1.274 mmol)을 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (105 mg, 0.425 mmol) 및2-(2,4-디플루오로페닐)부탄산 (중간체 1, 85 mg, 0.425 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3, 2 M HCl 및 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 ((1S,2S)-2-(2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트. 이것을 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 4 mL)으로 2시간 동안 처리했다. 용액을 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00139
Figure pct00140
실시예 15 및 16 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미드 입체이성질체 A 및 B 하이드로클로라이드
실시예 14을 키랄 SFC (ID Daicel CHIRALPAK, 40% 이소프로필 알코올 + 0.5% 디에틸아민)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00141
실시예 16 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00142
실시예 17 : N-[(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00143
tert -부틸N-[(1R,2R)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (실시예 41, 75mg, 0.174 mmol)을 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 3 mL) 으로 처리했다. 반응을 3시간 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00144
실시예 18 : tert -부틸N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-페닐프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00145
T3P (에틸 아세테이트 중 50% 용액, 0.479 mL, 0.805 mmol), (S)-2-페닐프로판산 (60.5 mg, 0.403 mmol), tert-부틸 ((1R,2R)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (100 mg, 0.403 mmol) 및 트리에틸아민 (0.164 mL, 1.208 mmol)을 사용하여 실시예 10에서 기재된 바와 같이 제조했다. 반응 시간은 30 분이고, 0-100% 에틸 아세테이트/DCM로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00146
실시예 19 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-메톡시-2-페닐아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00147
tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (100 mg, 0.403 mmol), (S)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (66.9 mg, 0.403 mmol), EDC (116 mg, 0.604 mmol), HOAt (100 mg, 0.604 mmol) 및 트리에틸아민 (0.140 mL, 1.208 mmol)을 사용하여 실시예 11에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((S)-2-메톡시-2-페닐아세트아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트. 이것을 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 4 mL)으로 4시간 동안 처리했다. 용액을 진공에서 농축시키고, 그리고 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00148
실시예 20 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00149
tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (100 mg, 0.403 mmol),2-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄산 (86 mg, 0.403 mmol), EDC (116 mg, 0.604 mmol), HOAt (100 mg, 0.604 mmol) 및 트리에틸아민 (0.140 mL, 1.208 mmol)을 사용하여 실시예 14에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 ((1S,2S)-2-(2-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트. 이것을 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 4 mL)으로 4시간 동안 처리했다. 용액을 진공에서 농축시키고, 그리고 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00150
실시예 21 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00151
트리에틸아민 (0.337 mL, 2.416 mmol)을 DCM (5 mL) 중 (S)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (중간체 3, 0.149 g, 0.886 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (0.2 g, 0.805 mmol), EDC (0.232 g, 1.208 mmol) 및 HOAt (0.186 g, 1.208 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기물을 물로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00152
실시예 22 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드
Figure pct00153
EDC (145 mg, 0.755 mmol), HOAt (125 mg, 0.755 mmol) 및 트리에틸아민 (0.175 mL, 1.510 mmol)을 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (125 mg, 0.503 mmol) 및 (S)-2-페닐프로판산 (76 mg, 0.503 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화된 NaHCO3, 2 M HCl 및 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 에테르로 분쇄하고, 그리고 여과시켜 tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-페닐프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트를 얻었다. 리튬 알루미늄 수소화물 (THF 중 1 M 용액, 99 μl, 0.099 mmol)을 THF (0.2 mL) 중 tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-페닐프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (25 mg, 0.066 mmol)의 용액에 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하고 그 다음 1시간 동안 60 ℃로 가열했다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 추가 부분의 리튬 알루미늄 수소화물 (THF 중 1 M, 99 μl, 0.099 mmol)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 60 ℃로 교반했다. 황산나트륨의 포화 용액을 적가하고, 그리고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 진공에서 농축시키고, 그리고 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00154
실시예 23 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00155
트리에틸아민 (0.337 mL, 2.416 mmol), (S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (중간체 2, 0.165 g, 0.886 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (0.2 g, 0.805 mmol), EDC (0.232 g, 1.208 mmol) 및 HOAt (0.186 g, 1.208 mmol)을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00156
실시예 24 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00157
HCl (디옥산 중 4M 용액, 0.596 mL, 2.384 mmol)을 메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((S)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (실시예 21, 0.19 g, 0.477 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 진공에서 농축시키고, 그리고 톨루엔으로 공비증류시켰다. 조 생성물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고 2M 암모니아/메탄올 용액으로 용출시키고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00158
실시예 25 : (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드
Figure pct00159
트리에틸아민 (0.168 mL, 1.209 mmol), (S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (중간체 2, 0.075 g, 0.403 mmol), (트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 4, 0.069 g, 0.423 mmol), EDC (0.116 g, 0.604 mmol) 및 HOAt (0.093 g, 0.604 mmol)을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 반응을 DCM로 희석하고, 그리고 포화된 NaHCO3로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 그 다음 0-25% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00160
실시예 26 및 27 : (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 입체이성질체 A 및 B
실시예 25을 키랄 SFC (Lux-C4 Phenomenex, 10% 이소프로필 알코올+0.5% 디에틸아민)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00161
실시예 27 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00162
실시예 28 : (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드
Figure pct00163
트리에틸아민 (0.168 mL, 1.209 mmol), (S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (중간체 2, 0.075 g, 0.403 mmol), (트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 5, 0.075 g, 0.423 mmol), EDC (0.116 g, 0.604 mmol) 및 HOAt (0.093 g, 0.604 mmol)을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 반응을 DCM로 희석하고, 그리고 포화된 NaHCO3로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 그 다음 0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 추가 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00164
실시예 29 및 30 : (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 입체이성질체 A 및 B
실시예 28을 키랄 SFC (Lux-C4 Phenomenex, 14% 메탄올)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 29 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00165
실시예 30 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00166
실시예 31 : (2S)-N-((트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00167
트리에틸아민 (0.186 mL, 1.338 mmol), (S)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (중간체 3, 0.075 g, 0.446 mmol), (트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 5, 0.083 g, 0.468 mmol), EDC (0.128 g, 0.669 mmol) 및 HOAt (0.103 g, 0.669 mmol)을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 그리고 5% 시트르산으로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜. 생성물을 5-95% 아세토니트릴/물 (0.05% 암모니아를 가짐)로 용출된 실리카상 C18 역상 크로마토그래피로 추가 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00168
실시예 32 및 33 : (2S)-N-((트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드 입체이성질체 A 및 B
실시예 31을 키랄 SFC (Lux-C4 Phenomenex, 14% 메탄올)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00169
Figure pct00170
실시예 33 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00171
실시예 34 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00172
HCl (디옥산 중 4 M 용액) (0.630 mL, 2.52 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (실시예 23, 0.21 g, 0.504 mmol)을 사용하여 실시예 24에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00173
실시예 35 : (2S)-N-[(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00174
트리에틸아민 (0.126 mL, 0.906 mmol)을 DCM (2 mL) 중 (S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (중간체 2, 0.062 g, 0.332 mmol), tert-부틸 ((1R,2R)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (0.075 g, 0.302 mmol), EDC (0.087 g, 0.453 mmol) 및 HOAt (0.070 g, 0.453 mmol)의 현탁액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시키고, 상분리기에 통과시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((1R,2R)-2-((S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트. 이것을 메탄올 (2 mL) 중 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 0.150 mL, 0.600 mmol)으로 처리했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 진공에서 농축시키고, 그리고 톨루엔으로 공비증류시켰다. 조 생성물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고 2M 암모니아/메탄올 용액으로 용출시키고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00175
실시예 36 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드
Figure pct00176
트리에틸아민 (0.186 mL, 1.338 mmol), (S)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (중간체 3, 0.075 g, 0.446 mmol), (트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 4, 0.076 g, 0.468 mmol), EDC (0.128 g, 0.669 mmol) 및 HOAt (0.103 g, 0.669 mmol)을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 혼합물을 DCM로 희석하고, 그리고 5% 시트르산으로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜. 생성물을 5-95% 아세토니트릴/물 (0.05% 암모니아를 가짐)로 용출된 실리카상 C18 역상 크로마토그래피로 추가 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00177
실시예 37 및 38 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 입체이성질체 A 및 B
실시예 36을 키랄 SFC (Lux-C4 Phenomenex 20% 이소프로필 알코올)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 37 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00178
실시예 38 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00179
실시예 39 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드
Figure pct00180
트리에틸아민 (0.279 mL, 2.003 mmol)을 DCM (5 mL) 중 (S)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (중간체 3, 0.118 g, 0.701 mmol), (시스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 ((Org. Lett, 2004, 6, 14, 2321에서 기재된 합성) 0.109 g, 0.668 mmol), EDC (0.192 g, 1.002 mmol) 및 HOAt (0.136 g, 1.002 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 추가로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00181
실시예 40 : (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-{[(옥산-4-일)메틸]아미노}-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00182
테트라하이드로-2H-피란-4-카브알데하이드 (76 mg, 0.666 mmol)을 THF (2 mL) 중 (S)-N-((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드 (실시예 34의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 196 mg, 0.555 mmol) 및 트리에틸아민 (0.075 mL, 0.555 mmol)의 현탁액에 첨가하고 45 분 동안 교반했다. 나트륨 트리아세톡시하이드로보레이트 (141 mg, 0.666 mmol)을 첨가하고 반응을 30분 동안 실온에서 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 그리고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기물을 0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00183
실시예 41 : tert -부틸N-[(1R,2R)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00184
tert-부틸 ((1R,2R)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (75mg, 0.302 mmol),2-(2,4-디플루오로페닐)부탄산 (중간체 1, 60.5 mg, 0.302 mmol), EDC (87 mg, 0.453 mmol), HOAt (74.8 mg, 0.453 mmol) 및 트리에틸아민 (0.105 mL, 0.906 mmol)을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 혼합물을 2 M HCl, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-30% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00185
실시예 42 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)부탄아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00186
EDC (275 mg, 1.436 mmol), HOAt (195 mg, 1.436 mmol), (S)-2-(4-플루오로페닐)부탄산 (중간체 6, 218 mg, 1.197 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (297 mg, 1.197 mmol) 및 4-메틸모폴린 (242 mg, 2.393 mmol)을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-70% 에틸 아세테이트/석유로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피 에테르로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00187
실시예 43 : tert -부틸N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)부탄아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00188
EDC (275 mg, 1.436 mmol), HOAt (195 mg, 1.436 mmol), (S)-2-(4-플루오로페닐)부탄산 (중간체 6, 218 mg, 1.197 mmol), tert-부틸 ((1R,2R)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (297 mg, 1.197 mmol) 및 4-메틸모폴린 (242 mg, 2.393 mmol)을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-70% 에틸 아세테이트/석유로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피 에테르로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00189
실시예 44 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)부탄아미드
Figure pct00190
(S)-2-(4-플루오로페닐)부탄산 (중간체 6, 0.15 g, 0.823 mmol), (트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 4, 0.148 g, 0.906 mmol), EDC (0.237 g, 1.235 mmol), HOAt (0.168 g, 1.235 mmol) 및 트리에틸아민 (0.344 mL, 2.470 mmol)을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 혼합물을 DCM과 5% 시트르산 사이에서 분할시키고, 상분리기에 통과시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 5-40% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00191
실시예 45 및 46 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)부탄아미드 입체이성질체 A 및 B
실시예 44을 키랄 SFC (IC Daicel CHIRALPAK, 10% 메탄올)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00192
Figure pct00193
실시예 46 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00194
실시예 47 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00195
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 0.15 mL, 0.151 mmol)을 DMF (1 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((S)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (실시예 21, 50 mg, 0.125 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 15분 동안 질소 하에서 교반했다. (브로모메틸)사이클로프로판 (20.33 mg, 0.151 mmol)을 첨가하고 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화된 염수 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 포화된 염수의 절반으로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (사이클로프로필메틸)((1S,2S)-2-((S)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트. 이것을 메탄올 (2mL) 중 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 0.055 mL, 0.221 mmol) 으로 처리했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 추가 부분의 HCl (디옥산 중 4 M, 0.055 mL, 0.221 mmol)을 첨가하고 반응을 5시간 동안 교반했다. 용액을 농축시키고 톨루엔으로 공비증류시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00196
실시예 48 및 49 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00197
HOAt (186 mg, 1.208 mmol) 및 EDC (232 mg, 1.208 mmol)을 DCM (8 mL) 중 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산 (중간체 7, 235 mg, 0.886 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (200 mg, 0.805 mmol) 및 트리에틸아민 (244 mg, 2.416 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 26시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 48 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00198
실시예 49 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00199
실시예 50 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00200
HCl (디옥산 중 4 M 용액, 0.75 mL, 3.00 mmol)을 디옥산 (1.5 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-2-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (실시예 48 (제1 용출 피크), 150 mg, 0.303 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 교반된 실온에서 3시간 동안 교반했다. 또한 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 0.75 mL, 3.00 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 반응을 추가의 72 시간 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00201
실시예 51 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일)아세트아미드
tert-부틸 ((1S,2S)-2-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (실시예 49 (제2 용출 피크), 196 mg, 0.396 mmol)을 사용하여 실시예 50에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00202
실시예 52 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)부탄아미드
Figure pct00203
HCl (디옥산 중 4 M 용액, 3 mL, 12.00 mmol)을 DCM (7 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((S)-2-(4-플루오로페닐)부탄아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (실시예 42, 450 mg, 1.091 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 6시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 조 생성물을 DCM과 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시키고, 그리고 유기물 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00204
실시예 53 : (2S)-N-[(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)부탄아미드
Figure pct00205
HCl (디옥산 중 4 M 용액, 2.485 mL, 9.94 mmol)을 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 ((1R,2R)-2-((S)-2-(4-플루오로페닐)부탄아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (실시예 43, 410 mg, 0.994 mmol)의 용액에 첨가하고 밤새 교반했다. 추가 부분의 HCl (디옥산 중 4 M, 1 mL)을 첨가하고 반응을 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시키고, 메탄올을 첨가하오 가용화를 도왔다. 유기물을 (상분리기) 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 그리고 조 생성물 0-100% 에틸 아세테이트/석유로 용출된 염기성 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00206
실시예 54 : (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
Figure pct00207
HCl (디옥산 중 4 M 용액, 5.91 mL, 23.64 mmol)을 메탄올 (40 mL) 중 tert-부틸 ((1S)-1-(4-플루오로페닐)-2-((트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 (중간체 8, 1.96 g, 4.73 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 7.5 시간 동안 교반했다. 용액을 진공에서 농축시키고, 그리고 톨루엔으로 공비증류시켜서 표제 화합물의 HCl 염을 얻었다. 이것을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00208
실시예 55 및 56 : (2S)-2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00209
사이클로프로판카브알데하이드 (0.045 mL, 0.599 mmol)을 DCM (5 mL) 중 (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 (실시예 54의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 0.2 g, 0.570 mmol) 및 트리에틸아민 (0.079 mL, 0.570 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.242 g, 1.140 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시키고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 12-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 염기성 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 2개의 트랜스 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 혼합물을 키랄 SFC (Lux-C4 Phenomenex, 16% 메탄올)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 55 - 입체이성질체 A, 제1 용출 피크
Figure pct00210
H), NH는 관찰되지 않고, 너무 넓음.
MS ES+: 369
실시예 56 - 입체이성질체 B, 제2 용출 피크
Figure pct00211
Figure pct00212
NH는 관찰되지 않고, 너무 넓음.
MS ES+: 369
실시예 57 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메톡시페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00213
트리에틸아민 (0.140 mL, 1.208 mmol)을 DCM (20 mL) 중 EDC (116 mg, 0.604 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (100mg, 0.403 mmol),2-(4-메톡시페닐)프로판산 (72.6 mg, 0.403 mmol) 및 HOAt (100 mg, 0.604 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 36시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 유기층을 분리하고, 1M HCl, 및 포화된 NaHCO3로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 고형물을 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 여과하고 건조시켜 tert-부틸 ((1S,2S)-2-(2-(4-메톡시페닐)프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 얻었다. 이것을 디옥산 (5 mL)에 용해시키고 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 1 mL, 4.00 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응을 진공에서 농축시키고, 그리고 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00214
실시예 58 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00215
트리에틸아민 (0.140 mL, 1.208 mmol), EDC (116 mg, 0.604 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (100mg, 0.403 mmol),2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산 (88 mg, 0.403 mmol) 및 HOAt (100 mg, 0.604 mmol)을 사용하여 실시예 57에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 이러한 단계를 이어서 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 1mL, 4.00 mmol)로 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00216
실시예 59 : (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00217
2,2,2-트리플루오로에틸 트리클로로메탄설포네이트 (310 mg, 1.100 mmol)을 아세톤 (3.5 mL) 중 (S)-N-((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드 (실시예 34의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 194 mg, 0.55 mmol) 및 K2CO3 (380 mg, 2.75 mmol)의 혼합물에 첨가하고 마이크로웨이브로 120 ℃에서 30분 동안 처리했다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 그리고 유기물 진공에서 농축시킨 후, 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00218
실시예 60 : (2S)-N-(트랜스)-(1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-{[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노}아세트아미드
Figure pct00219
2-메틸티아졸-4-카브알데하이드 (81 mg, 0.640 mmol)을 DCM (6 mL) 중 (2S)-2-아미노-N-(트랜스)-(1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (중간체 9, 200 mg, 0.609 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가하고 45 분 동안 교반했다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (258 mg, 1.218 mmol)을 첨가하고 반응을 45 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 세정하고 유기물을 0-70% 에틸 아세테이트/석유로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 불순한 생성물을 얻었다. 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 추가로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00220
실시예 61 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드
Figure pct00221
트리에틸아민 (0.140 mL, 1.005 mmol), (S)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (중간체 3, 0.059 g, 0.352 mmol), (트랜스)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (0.05 g, 0.335 mmol), EDC (0.096 g, 0.503 mmol) 및 HOAt (0.068 g, 0.503 mmol)을 사용하여 실시예 21에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00222
실시예 62 및 63 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00223
트리에틸아민 (2.486 mL, 17.84 mmol)을 DCM (50 mL) (S)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (중간체 3, 1 g, 5.95 mmol), (시스)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (0.932 g, 6.24 mmol, Tett, let, 1993, 34, 52, 8399에서 기재된 합성), EDC (1.710 g, 8.92 mmol) 및 HOAt (1.214 g, 8.92 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM과 5% 시트르산 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 유기물을 포화된 NaHCO3, 물로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 분리된 부분입체이성질체를 얻었다.
실시예 62 - 입체이성질체 A (1R,2S) - 제1 용출 피크
Figure pct00224
Figure pct00225
실시예 63 - 입체이성질체 B (1S,2R) - 제2 용출 피크
Figure pct00226
실시예 64 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00227
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1 M 용액, 0.602 mL, 0.602 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-((S)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (실시예 21, 0.2 g, 0.502 mmol) 및 요오드화메틸 (0.038 mL, 0.602 mmol)을 사용하여 실시예 47에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 반응 시간은 1 시간이었다. 조 생성물을 5-95% 물 (0.05% 암모니아를 가짐)/아세토니트릴로 용출된 실리카상 C18 역상 크로마토그래피. 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 추가로 정제시켜 tert-부틸 ((1S,2S)-2-((S)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. 이것을 이어서 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 0.161 mL, 0.642 mmol)로 탈보호 단계를 수행했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켰다. 생성물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고 2M 암모니아/메탄올 용액으로 용출시키고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00228
MS ES+: 313
실시예 65 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미도]아세트아미드
Figure pct00229
트리에틸아민 (0.060 mL, 0.428 mmol)을 DCM (2 mL) 중 (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 (실시예 54의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 0.05 g, 0.143 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 염화물 (0.023 g, 0.157 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화된 NaHCO3 사이에서 분할시키고, 상분리기에 통과시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00230
실시예 66 : (2S)-2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
Figure pct00231
사이클로프로판카보닐 염화물 (0.014 mL, 0.157 mmol)을 사용하여 실시예 65에 대해 기재된 바와 같이 제조했다.
Figure pct00232
실시예 67 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00233
THF (1 mL) 중 메탄설폰산 무수물 (0.116 g, 0.668 mmol)의 용액을 THF (2 mL) 중 (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 (실시예 62 (제1 용출 피크), 0.1 g, 0.334 mmol) 및 트리에틸아민 (0.140 mL, 1.002 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 질소 하에서 적가했다. 반응을 -78 ℃에서 30분 동안, 그 다음 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 피롤리딘 (0.138 mL, 1.670 mmol)을 첨가하고 반응을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 그리고 4.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트과 물 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 포화된 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고 2M 암모니아/메탄올 용액으로 용출시키고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유로 용출된 염기성 실리카상 칼럼 크로마토그래피 에테르로 정제시켰다. 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 추가로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00234
실시예 68 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 (실시예 63 (제2 용출 피크), 0.1 g, 0.334 mmol)을 사용하여 실시예 67에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 그러나, 메실화을 -15 내지 -5 ℃에서 수행하고 피롤리딘 첨가 후, 반응을 3시간 동안 -15 내지 -5 ℃에서 이어서 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 조 생성물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고 2M 암모니아/메탄올 용액으로 용출시키고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유로 용출된 염기성 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00235
실시예 69 및 70 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-클로로페닐)프로판아미드 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00236
트리에틸아민 (1.684 mL, 12.08 mmol)을 DCM (30 mL) 중 2-(4-클로로페닐)프로판산 (0.781 g, 4.23 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (1 g, 4.03 mmol), EDC (1.158 g, 6.04 mmol) 및 HOAt (0.822 g, 6.04 mmol)의 현탁액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM과 5% 시트르산 사이에서 분할시켰다. 유기물을 (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 ((1S,2S)-2-(2-(4-클로로페닐)프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 얻었다. 이것을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 0.904 mL, 3.62 mmol)으로 처리했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 추가 부분의 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 0.2 mL)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 교반했다. 용액을 농축시키고 톨루엔으로 공비증류시켰다. 조 생성물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고 2M 암모니아/메탄올 용액으로 용출시키고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물의 분리된 부분입체이성질체를 얻었다.
실시예 69 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00237
Figure pct00238
실시예 70 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00239
실시예 71 : tert -부틸N-[(S)-(4-플루오로페닐)[(트랜스)-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바모일]메틸]카바메이트
Figure pct00240
T3P (에틸 아세테이트 중 50% 용액, 0.404 mL, 0.679 mmol)을 DCM (2 mL) 중 트리에틸아민 (0.138 mL, 1.019 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (중간체 8 단계 (i), 91 mg, 0.340 mmol) 및 (트랜스)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (50 mg, 0.340 mmol)의 용액에 첨가하고 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3로 세정하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00241
실시예 72 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메탄설폰아미도-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
Figure pct00242
메탄설폰산 무수물 (0.041 g, 0.235 mmol)을 DCM (2 mL) 중 (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 하이드로클로라이드 (실시예 54의 화합물의 하이드로클로라이드 염, 0.075 g, 0.214 mmol) 및 트리에틸아민 (0.089 mL, 0.641 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 추가 부분의 메탄설폰산 무수물 (0.041 g, 0.235 mmol) 및 트리에틸아민 (0.089 mL, 0.641 mmol)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트과 5% 시트르산 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 유기물을 포화된 NaHCO3, 포화된 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00243
실시예 73 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(모폴린-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00244
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 (실시예 62 (제1 용출 피크), 0.1 g, 0.334 mmol), 메탄설폰산 무수물 (0.116 g, 0.668 mmol), 트리에틸아민 (0.140 mL, 1.002 mmol) 및 모폴린 (0.146 mL, 1.670 mmol)을 사용하여 실시예 67에서 기재된 바와 같이 제조했고, 단, 메실화 단계를 -15 내지 -5 ℃에서 수행하고 모폴린을 첨가한다 후 반응을 5시간 동안 실온으로 가온시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00245
실시예 74 : (2S)-N-(트랜스)-[1-(디메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00246
디메틸아민 (THF 중 2 M 용액) (0.835 mL, 1.670 mmol)을 사용하여 실시예 73에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고 2M 암모니아/메탄올 용액으로 용출시키고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트/석유로 용출된 염기성 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 추가로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00247
실시예 75 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-플루오로-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00248
HATU (399 mg, 1.050 mmol)을 DMF (1 mL) 중 2-플루오로-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (중간체 10, 186 mg, 1 mmol) 및 DIPEA (0.192 mL, 1.100 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 다음 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (248 mg, 1.000 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분할시켰다. 유기상을 물로 세정하고, 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 DCM (5 mL)에 용해시키고 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 1.250 mL, 5.00 mmol)로 3시간 동안 실온에서 처리했다. HCl의 추가 부분 (디옥산 중 4 M 용액, 1.250 mL, 5.00 mmol)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 교반하고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE에 현탁시키고 혼합물을 여과했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00249
실시예 76 및 77 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-플루오로-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드 입체이성질체 A 및 B
실시예 75을 키랄 SFC (AI Daicel CHIRALPAK, 23% IPA)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 76 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00250
실시예 77 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00251
실시예 78 : (2S)-2-페닐-N-(트랜스)-[1-(피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00252
메탄설폰산 무수물 (0.097 g, 0.554 mmol),(2S)-N-((시스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드 (SFC에 의한 분리 전의 실시예 5 및 6의 화합물의 혼합물, 0.078 g, 0.277 mmol), 트리에틸아민 (0.116 mL, 0.832 mmol) 및 피롤리딘 (0.115 mL, 1.386 mmol)을 사용하여 실시예 67에서 기재된 바와 같이 제조했다. 반응 시간은 밤새였다. 조 생성물을 0-100% 에틸 아세테이트/석유로 용출된 염기성 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 추가로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00253
실시예 79 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-1-(2-클로로페닐)사이클로프로판-1-카복사미드
Figure pct00254
HATU (59.9 mg, 0.158 mmol)을 DMF (0.5 mL) 중 1-(2-클로로페닐)사이클로프로판카복실산 (29.5 mg, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.029 mL, 0.165 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 그 다음 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (37.2 mg, 0.150 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 그 다음 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 0.375 mL, 1.500 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 60 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응을 DCM 및 NaOH (2 M) 사이에서 분할시켰다. 유기상을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00255
실시예 80 : (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-아세트아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00256
아세틸 염화물 (0.006 mL, 0.084 mmol)을 DCM (0.5 mL) 중 (S)-N-((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드의 하이드로클로라이드 염 (실시예 34, 0.025 g, 0.071 mmol) 및 DIPEA (0.025 mL, 0.142 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 건조 질소의 스트림 하에서 농축하고, 그 다음 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로(3회) 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00257
실시예 81 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00258
리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)아세테이트 (중간체 11, 100 mg, 0.410 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (112 mg, 0.451 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-100% 메탄올/물 (0.05% 암모니아를 가짐)로 용출된 실리카상 C18 역상 크로마토그래피, 그 다음 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00259
실시예 82 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00260
리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세테이트 (중간체 12, 65 mg, 0.252 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (69 mg, 0.278 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-100% 메탄올/물 (0.05% 암모니아를 가짐)로 용출된 실리카상 C18 역상 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00261
실시예 83 : (2S)-2-(3,5-디메틸-1,2-이속사졸-4-설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
Figure pct00262
트리에틸아민 (0.119 mL, 0.855 mmol)을 DCM (2 mL) 중 (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드의 하이드로클로라이드 염 (실시예 54, 0.1 g, 0.285 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐 염화물 (0.061 g, 0.314 mmol)의 현탁액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 교반된 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM로 희석하고 물로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 포름산을 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00263
실시예 84 : (2S)-N-{(트랜스)-1-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드 단일 입체이성질체
Figure pct00264
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 (실시예 62, 입체이성질체 A, 0.150g, 0.501 mmol) 및 2,2-디플루오로에탄아민 (0.203 g, 2.506 mmol)을 사용하여 실시예 67에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00265
실시예 85 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메탄설폰아미도-N-((트랜스)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
Figure pct00266
메탄설폰산 무수물 (57 mg, 0.326 mmol)을 THF (2 mL) 중 (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 (중간체 13, 49 mg, 0.163 mmol) 및 트리에틸아민 (0.114 mL, 0.815 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 반응을 30분 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 그리고 유기물을 수집하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00267
실시예 86 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 (부분입체이성질체 혼합물)
Figure pct00268
T3P (에틸 아세테이트 중 50%, 1.839 mL, 3.09 mmol)을 DCM (5 mL) 중 2-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (300 mg, 1.545 mmol), tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (384 mg, 1.545 mmol) 및 트리에틸아민 (0.626 mL, 4.63 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 aq. NaHCO3로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 유기물을 0 - 60% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((1S,2S)-2-(2-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트를 얻었다. 이것을 HCl (디옥산 중 4 M 용액, 6.4 mL)으로 4시간 동안 처리했다. 반응 혼합물을 포화된 aq. NaHCO3용액으로 세정하고 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00269
실시예 87 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00270
tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (55 mg, 0.221 mmol) 및2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 (40 mg, 0.220 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-100% EtOAc/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00271
실시예 88 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-(3-페닐옥세탄-3-아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00272
3-페닐옥세탄-3-카복실산 (100 mg, 0.561 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (139 mg, 0.561 mmol)을 사용하여 실시예 71에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-70% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00273
실시예 89 : (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-메탄설폰아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00274
메탄설포닐 염화물 (7 μL, 0.090 mmol)을 DCM (0.5 mL) 중 (S)-N-((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드 (실시예 34, 25 mg, 0.071 mmol) 및 DIPEA (25 μL, 0.143 mmol)의 하이드로클로라이드 염의 용액에 첨가했다. 반응을 교반된 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 DCM으로 2회 추출했다. 조합된 유기물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피, 그 다음 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00275
실시예 90 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(사이클로부틸메틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00276
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (60 mg, 0.283 mmol)을 DCM (1 mL) 중 (S)-N-((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드의 하이드로클로라이드 염 (실시예 34, 50 mg, 0.142 mmol), 사이클로부탄카브알데하이드 (14 mg, 0.166 mmol) 및 빙초산 (10 μL, 0.175 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM 및 50% 포화된 aq. NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 DCM으로 2회 추출했다. 조합된 유기물을 진공에서 농축시키고, 그리고 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00277
실시예 91 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-(사이클로부틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00278
(S)-N-((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드 (실시예 34, 50 mg, 0.142 mmol) 및 사이클로부탄온 (13 μL, 0.173 mmol)을 사용하여 실시예 90에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00279
실시예 92 : (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-{[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]아미노}-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00280
(S)-N-((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드 (실시예 34, 50 mg, 0.142 mmol) 및 3-플루오로피콜린알데하이드 (22 mg, 0.176 mmol)을 사용하여 실시예 90에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00281
실시예 93 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00282
리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세테이트 (중간체 14, 270 mg, 1.075 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (294 mg, 1.183 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00283
실시예 94 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[4-(4-플루오로페닐)옥산-4-아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00284
0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (55 mg, 0.221 mmol) 및 4-(4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (40 mg, 0.178 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00285
실시예 95 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00286
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 (실시예 63 (제2 용출 피크), 0.300g, 1.00 mmol) 및 메틸아민 (2M in THF, 2.50 mL, 5.01 mmol)을 사용하여 실시예 67에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 5-95% 아세토니트릴 / 물 (0.1% 포름산을 가짐)로 용출된 실리카상 C18 역상 크로마토그래피로 정제했다. 조 생성물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고 2M 암모니아/메탄올 용액으로 용출시키고, 그 다음 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00287
실시예 96 및 97 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00288
실시예 86을 키랄 SFC (IA Diacel CHIRALPAK, 23% IPA + 0.5% DEA)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 96 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00289
실시예 97 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00290
실시예 98 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-[(옥산-4-일)포름아미도]아세트아미드
Figure pct00291
0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피 및 아세토니트릴/물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-1-(메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 (실시예 54, 0.2 g, 0.570 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (0.082 g, 0.627 mmol)을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00292
실시예 99 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판아미드
Figure pct00293
DCM (5 mL) 중 실시예 87 (153 mg, 0.371 mmol)의 용액에 TFA (0.150 mL, 1.947 mmol)을 첨가했다. 반응을 교반된 실온에서 18시간 동안 교반했다. TFA (0.150 mL, 1.947 mmol)의 또 다른 부분을 반응 혼합물에 첨가하고, 그리고 실온에서 추가 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00294
실시예 100 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00295
리티오 2-(아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (중간체 17, 247 mg, 1.059 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (105 mg, 0.424 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00296
실시예 101 및 102 : (2S)-2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00297
실시예 66을 키랄 SFC (IA Diacel CHIRALPAK, 30% IPA)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 101 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00298
실시예 102 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00299
실시예 103 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드 포르메이트
Figure pct00300
리티오 2-(아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세테이트 (중간체 18, 152 mg, 0.565 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (154 mg, 0.621 mmol)을 사용하여 실시예 75에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC, 그 다음 아세토니트릴 / 물 (0.1% 포름산을 가짐)으로 용출된 역상 분취 HPLC로 다시 정제시켜 표제 화합물을 포르메이트 염으로서 얻었다.
Figure pct00301
실시예 104 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00302
리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)아세테이트 (중간체 19, 442 mg, 1.680 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (167 mg, 0.672 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피, 그 다음 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00303
실시예 105 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00304
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (실시예 93, 354 mg, 0.744 mmol)을 사용하여 실시예 50에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00305
실시예 106 및 107 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세트아미드 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00306
실시예 105을 키랄 SFC (ID Diacel CHIRALPAK, 34% IPA + 0.2% DEA)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 106 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00307
실시예 107 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00308
실시예 108 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00309
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (실시예 100, 24 mg, 0.052 mmol)을 사용하여 실시예 50에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00310
실시예 109 및 110 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세트아미드 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00311
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (중간체 22, 450 mg, 0.906 mmol)을 사용하여 실시예 50에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르, 그 다음 0-10% 메탄올 (0.1% 암모니아를 가짐) / DCM로 용출된 염기성 실리카상 칼럼 크로마토그래피, 그 다음 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 2회 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 109 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00312
실시예 110 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00313
실시예 111 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)아세트아미드
Figure pct00314
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (실시예 104, 71 mg, 0.146 mmol)을 사용하여 실시예 50에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00315
Figure pct00316
실시예 112 : (2S)-N-[(1R,2R)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00317
DAST (0.037 mL, 0.282 mmol)을 DCM (1 mL) 중 (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드 (중간체 51의 거울상이성질체, 0.05 g, 0.141 mmol)의 현탁액에 질소 하에서 -78 ℃에서 느리게 첨가했다. 반응을 -78 ℃에서 90 분 동안 교반했다. 반응을 포화된 aq. NaHCO3으로 켄칭하고, DCM로 희석하고, 그리고 실온으로 가온되도록 했다. 상들을 분리하고 유기층을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00318
실시예 113 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00319
mCPBA (0.170 g, 0.759 mmol)을 DCM (2 mL) 중 (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드 (중간체 23, 0.1 g, 0.304 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 수산화칼슘 (0.084 g, 1.138 mmol)을 첨가하고, 그 다음 20분 동안 교반했다. MgSO4을 첨가하고 현탁액을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00320
실시예 114 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-{비스[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]아미노}-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00321
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (100 mg, 0.474 mmol)을 DCM (1 mL) 중 (S)-N-((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드 (실시예 34, 75 mg, 0.237 mmol), 옥사졸-2-카브알데하이드 (28 mg, 0.288 mmol) 및 빙초산 (0.016 mL, 0.284 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화된 aq. NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 DCM으로 2회 추출했다. 조합된 유기물을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00322
MS ES+: 479.3
실시예 115 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00323
TFA (0.168 mL, 2.186 mmol)을 DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (중간체 25, 100 mg, 0.219 mmol)의 현탁액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 양이온 교환 카트리지에 장입하고, 메탄올로 세정하고, 그리고 2M 암모니아 / 메탄올 용액으로 용출하고, 그 다음 진공에서 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00324
실시예 116 및 117 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 단일 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00325
실시예 115을 키랄 SFC (AD Diacel CHIRALPAK, 18% EtOH + 0.2% DEA)로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 116 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00326
실시예 117 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00327
실시예 118 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드 단일 입체이성질체
Figure pct00328
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (중간체 26, 240 mg, 0.458 mmol) 및 TFA (0.353 mL, 4.58 mmol)을 사용하여 실시예 115에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 양이온 교환 카트리지로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00329
실시예 119 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00330
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-{2-[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미도}-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (중간체 28, 240 mg, 0.458 mmol) 및 TFA (0.353 mL, 4.58 mmol)을 사용하여 실시예 115에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 양이온 교환 카트리지로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00331
실시예 120 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-3-페닐피롤리딘-3-카복사미드
Figure pct00332
tert-부틸 3-(((1S,2S)-1-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바모일)-3-페닐피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 50, 90mg, 0.173 mmol) 및 TFA (0.130 mL, 1.687 mmol)을 사용하여 실시예 115에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00333
실시예 121 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-(5-옥소-3-페닐피롤리딘-3-아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00334
5-옥소-3-페닐피롤리딘-3-카복실산 (50 mg, 0.244 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (60 mg, 0.242 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00335
실시예 122 : N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-5-옥소-3-페닐피롤리딘-3-카복사미드
Figure pct00336
tert-부틸N-[(1S,2S)-2-(5-옥소-3-페닐피롤리딘-3-아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 (실시예 121, 20 mg, 0.046 mmol) 및 TFA (0.034 mL, 0.439 mmol)을 사용하여 실시예 115에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00337
실시예 123 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-(3-옥소-1-페닐사이클로부탄아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00338
3-옥소-1-페닐사이클로부탄카복실산 (77 mg, 0.403 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (100 mg, 0.403 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00339
실시예 124, 125, 126 및 127 :2-(2,4-디플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세트아미드 입체이성질체 A, B, C 및 D
Figure pct00340
리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세테이트 (중간체 21, 351 mg, 1.290 mmol) 및 (트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 4, 221 mg, 1.354 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 입체이성질체를 키랄 SFC (ID Diacel CHIRALPAK, 21% IPA)로 분리하여 3개의 피크를 얻었다. 첫번째 것은 2개의 입체이성질체의 혼합물이었고, 이를 키랄 SFC (AD Diacel CHIRALPAK, 20% MeOH)로 추가로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 124 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크로부터의 제1 용출 피크
Figure pct00341
실시예 125 - 입체이성질체 B - 제1 용출 피크로부터의 제2 용출 피크
Figure pct00342
실시예 126 - 입체이성질체 C - 제2 용출 피크
Figure pct00343
실시예 127 - 입체이성질체 D - 제3 용출 피크
Figure pct00344
실시예 128, 129, 130 및 131 :2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세트아미드 입체이성질체 A, B, C 및 D
Figure pct00345
리티오 2-(4-플루오로페닐)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세테이트 (중간체 31, 351 mg, 1.290 mmol) 및 (트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 4, 221 mg, 1.354 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 0-100% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 입체이성질체를 키랄 SFC (Lux-C4 Diacel CHIRALPAK, 34% MeOH)로 분리하여 2개의 피크를 얻었다. 둘 모두는 2개의 입체이성질체의 혼합물이었고, 이를 키랄 SFC (AD Diacel CHIRALPAK, 18% MeOH, 피크 1)로 추가로 분리하여 입체이성질체 A 및 B를 얻었거나 키랄 SFC (IC Diacel CHIRALPAK, 20% EtOH, 피크 2)로 정제시켜 입체이성질체 C 및 D를 얻었다.
실시예 128 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크로부터의 제1 용출 피크
Figure pct00346
실시예 129 - 입체이성질체 B - 제1 용출 피크로부터의 제2 용출 피크
Figure pct00347
실시예 130 - 입체이성질체 C - 제2 용출 피크로부터의 제1 용출 피크
Figure pct00348
실시예 131 - 입체이성질체 D - 제2 용출 피크로부터의 제2 용출 피크
Figure pct00349
실시예 132 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00350
THF (3 mL) 중 메탄설폰산 무수물 (0.419 g, 2.405 mmol)의 용액 THF (3 mL) 중 (S)-2-(4-플루오로페닐)-N-((1R,2S)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 (실시예 62, 입체이성질체 A, 0.36 g, 1.203 mmol) 및 트리에틸아민 (0.503 mL, 3.61 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 질소 하에서 적가했다. 반응을 염 / 빙욕에서 20분 동안 교반했다. THF (1 mL) 중 나트륨 메탄티올레이트 (0.253 g, 3.61 mmol) 및 15-크라운-5 (0.714 mL, 3.61 mmol)의 현탁액을 첨가했다. 반응을 빙욕에서 1시간 동안 교반했다. 또한 THF (1 mL) 중 나트륨 메탄티올레이트 (168 mg, 2.406 mmol) 및 15-크라운-5 (0.476 mL, 2.406 mmol)을 첨가하고 반응을 빙욕에서 추가 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트과 물 사이에서 분할시켰다. 상들을 분리하고 수성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기물을 포화된 염수로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켜서 조물질(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드를 얻었다. mCPBA (0.673 g, 3.01 mmol)을 DCM (6 mL) 중 ((2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드 (0.396 g, 1.202 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반했다. 수산화칼슘 (0.334 g, 4.51 mmol)을 첨가하고, 그 다음 20분 동안 교반했다. MgSO4을 첨가하고 현탁액을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 17-70 % 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 에틸 아세테이트 / 헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00351
실시예 133 : (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-[(피리미딘-2-일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00352
DIPEA (0.110 mL, 0.632 mmol)을 에탄올 (1.6 mL) 중 (S)-N-((1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드 (실시예 34, 100 mg, 0.316 mmol) 및 2-클로로피리미딘 (44 mg, 0.384 mmol)의 용액에 질소 하에서 첨가했다. 반응을 실온에서 4일 동안 교반했다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 120 ℃에서 6.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 건조 질소의 스트림 하에서 농축했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00353
실시예 134 : (2S)-N-[(1S,2S)-1-(에틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드
Figure pct00354
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드 (실시예 62, 입체이성질체 A, 0.100g, 0.334 mmol) 및 에탄아민 (0.835 mL, 1.670 mmol)을 사용하여 실시예 67에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00355
실시예 135 : 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐아세트아미드
Figure pct00356
2-(사이클로프로필메톡시)-N-(트랜스)-[1-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐아세트아미드 (중간체 34, 225 mg, 0.613 mmol)을 사용하여 실시예 113에 대해 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 포름산을 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00357
실시예 136, 137, 138 및 139 : 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 입체이성질체 A, B, C 및 D
Figure pct00358
리티오 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세테이트 (중간체 14, 153 mg, 0.609 mmol) 및 (트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 4, 119 mg, 0.731 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4개의 입체이성질체의 혼합물을 얻었다. 4개의 입체이성질체를 키랄 SFC (AD Diacel CHIRALPAK, 12% EtOH)로 정제시켜 3개의 피크 (입체이성질체 A, B 및 입체이성질체 C와 D의 혼합물)을 얻었다. 피크 3개의 (입체이성질체 C 및 D)을 키랄 SFC (Lux-C4 Diacel CHIRALPAK, 24% MeOH)로 추가로 정제시켜 입체이성질체 C 및 D를 얻었다.
실시예 136 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00359
실시예 137 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00360
실시예 138 - 입체이성질체 C - 제3 용출 피크로부터의 제1 용출 피크
Figure pct00361
Figure pct00362
실시예 139 - 입체이성질체 D - 제3 용출 피크로부터의 제2 용출 피크
Figure pct00363
실시예 140, 141, 142 및 143 : 2-(4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 입체이성질체 A, B, C 및 D
Figure pct00364
리티오 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 (중간체 24, 124 mg, 0.532 mmol) 및 (트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 4, 104 mg, 0.638 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 생성물을 0-50% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4개의 입체이성질체의 혼합물을 얻었다. 4개의 입체이성질체를 키랄 SFC (IC Diacel CHIRALPAK, 36% IPA)로 정제시켜 2개의 피크 (입체이성질체 A, B 및 C 및 입체이성질체 D의 혼합물)을 얻었다. 피크 1 (입체이성질체 A, B 및 C)을 키랄 SFC (AD Diacel CHIRALPAK, 18% EtOH)로 추가 정제시켜 입체이성질체 A 및 입체이성질체 B와 C의 혼합물을 얻었다. 제2 시행 (입체이성질체 B 및 C)의 피크 2를 키랄 SFC (Lux-C4 Diacel CHIRALPAK, 14% MeOH)로 추가로 정제시켜 입체이성질체 B 및 C를 얻었다.
실시예 140 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크로부터의 제1 용출 피크
Figure pct00365
Figure pct00366
실시예 141 - 입체이성질체 B - 제1 용출 피크로부터의 제2 용출 피크로부터의 제1 용출 피크
Figure pct00367
실시예 142 - 입체이성질체 C - 제1 용출 피크로부터의 제2 용출 피크로부터의 제2 용출 피크
Figure pct00368
실시예 143 - 입체이성질체 D - 제2 용출 피크
Figure pct00369
실시예 144 : (2R)-2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
Figure pct00370
2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)아세트산 (중간체 35, 0.275 g, 1.159 mmol) 및 (트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-아민 (중간체 4, 0.208 g, 1.275 mmol)을 사용하여 실시예 11에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 18-75% 에틸 아세테이트 / 석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 조 물질을 키랄 SFC (AD Diacel CHIRALPAK, 32% EtOH)로 정제시켜 3 피크를, 표제 화합물에 상응하는 피크 2와 함께 얻었다.
Figure pct00371
실시예 145, 146, 147 및 148 : 2-(사이클로프로필메톡시)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐아세트아미드 입체이성질체 A, B, C 및 D
Figure pct00372
실시예 135을 키랄 SFC (Lux-C4 Diacel CHIRALPAK, 32% EtOH)로 분리하여 3개의 피크를 얻었다. 피크 1은 2개의 입체이성질체 (C 및 D)의 혼합물이고, 피크 2 및 3은 별개의 입체이성질체 (A 및 B 각각)이다. 피크 1을 키랄 SFC (IC Diacel CHIRALPAK, 40% IPA)로 추가로 정제시켜 피크 1 및 2를 입체이성질체 C 및 D 각각로서 얻었다.
실시예 145 - 입체이성질체 A - 제2 용출 피크
Figure pct00373
실시예 146 - 입체이성질체 B - 제3 용출 피크
Figure pct00374
실시예 147 - 입체이성질체 C - 제1 용출 피크로부터의 제1 용출 피크
Figure pct00375
실시예 148 - 입체이성질체 D - 제1 용출 피크로부터의 제2 용출 피크
Figure pct00376
실시예 149 및 150 : (2S)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드 및(2S)-N-(트랜스)-[1-(에탄설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-메톡시-2-페닐아세트아미드
Figure pct00377
(2S)-2-메톡시-N-(트랜스)-[1-(메틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐아세트아미드 및(2S)-2-메톡시-N-(트랜스)-[1-(에틸설파닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐아세트아미드 (중간체 38, 218 mg, 0.666 mmol)의 혼합물을 DCM (10 mL)에 용해시키고 mCPBA (287 mg, 1.665 mmol)을 첨가했다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 aq. NaHCO3로 세정하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 149: (2S)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드
Figure pct00378
실시예 150: (2S)-N-(트랜스)-(1-에탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드
Figure pct00379
실시예 151 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-{2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로판아미도}-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00380
리티오 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로파노에이트 (중간체 39, 84 mg, 0.378 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (94 mg, 0.378 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00381
실시예 152 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00382
2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판산 (중간체 40, 64 mg, 0.323 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (120 mg, 0.484 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00383
실시예 153 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00384
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판산 (중간체 41, 90 mg, 0.444 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (110 mg, 0.444 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00385
MS ES+: 433
실시예 154 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-{2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미도}-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트
Figure pct00386
2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산 (중간체 42, 35mg, 0.148 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (37 mg, 0.149 mmol)을 사용하여 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00387
실시예 155 : (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00388
(R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (60 mg, 0.357 mmol) 및 tert-부틸N-[(2R)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸카바메이트 (중간체 43, 94 mg, 0.357 mmol)을 사용하여 실시예 11에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00389
실시예 156 : tert -부틸N-[(1S,2S)-2-[2-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트 부분입체이성질체 혼합물
Figure pct00390
메탄설폰산 무수물 (43.9 mg, 0.252 mmol)을 THF (0.5 mL) 중 용액으로서 THF (1 mL) 중 tert-부틸 ((1S,2S)-2-(3-하이드록시-2-페닐프로판아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)카바메이트 (중간체 15, 50 mg, 0.126 mmol) 및 트리에틸아민 (0.051 mL, 0.378 mmol)의 빙욕 냉각된 용액에 첨가했다. 30분 후, 피롤리딘 (44.8 mg, 0.631 mmol)을 첨가하고 반응을 18시간 동안 방치했다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 그리고 유기물을 수집하고, (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 라세미화가 반응 동안에 관측됨에 따라 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다.
Figure pct00391
실시예 157 : (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00392
(R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (60 mg, 0.357 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)(메틸)카바메이트 (84 mg, 0.321 mmol) (중간체 44, 94 mg, 0.357 mmol)을 사용하여 실시예 11에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 MeOH가 장입되고 MeOH 중 2M NH3로 용출하는 양이온 교환 카트리지로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00393
실시예 158 및 159 : (2R)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드 및(2S)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드 입체이성질체 A 및 B
Figure pct00394
메탄설폰산 무수물 (0.232 g, 1.332 mmol)을 THF (2 mL) 중 용액으로서 THF (4 mL) 중 (2S)-N-(트랜스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드 (중간체 37 (이는 약 6 주 동안 정치되었고, OMe 위치에서 에피머화되었음), 0.198 g, 0.666 mmol) 및 트리에틸아민 (0.271 mL, 1.998 mmol)의 아세톤/건조 빙랭된 용액에 첨가하고 반응을 30분 동안 0 ℃로 가온시켰다. 나트륨 메탄티올레이트 (0.233 mg, 3.33 mmol) 및 15-크라운-5 (733 mg, 3.33 mmol)을 첨가하고 반응을 18시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응을 DCM과 물 사이에서 분할시켰다. 유기상을 (상분리기로) 건조시키고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL)에 용해시켰다. mCPBA (287 mg, 1.665 mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 aq. NaHCO3 용액으로 세정하고 0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출된 실리카상 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 생성물의 혼합물을 얻었다. 잔류물을 키랄 SFC (Lux-C4 Diacel CHIRALPAK, 23% EtOH)로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 158: (2R)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드 - 입체이성질체 A - 제1 용출 피크
Figure pct00395
실시예 159: (2S)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드 - 입체이성질체 B - 제2 용출 피크
Figure pct00396
실시예 160 : (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드
Figure pct00397
(R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (27 mg, 0.240 mmol) 및 tert-부틸N-[(1R,2S)-2-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]-N-메틸카바메이트 (42 mg, 0.160 mmol) (중간체 45, 94 mg, 0.357 mmol)을 사용하여 실시예 11에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 MeOH가 장입되고 MeOH 중 2M NH3로 용출된 양이온 교환 카트리지로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00398
실시예 161 : 2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
Figure pct00399
2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-(메틸티오)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 (중간체 48, 0.600 g, 1.556 mmol)을 사용하여 실시예 113에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00400
실시예 162 : 2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드
Figure pct00401
2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-(메틸티오)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드 (중간체 49, 0.716 g, 1.857 mmol)을 사용하여 실시예 113에서 기재된 바와 같이 제조했다. 조 물질을 아세토니트릴 / 물 (0.1% 암모니아를 가짐)로 용출된 역상 분취 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00402
3. 본 발명의 화합물의 생물학적 효능
mGluR7 검정
mGluR7을 활성화시키는 시험 화합물의 능력은 포르스콜린 자극된 cAMP 생산을 감소시키는 그것의 능력에 의해 결정되었다. 화합물은 CRE-luc 리포터 및 인간 mGluR7 유전자를 발현하는 안정적인 CHO 세포주를 사용하여, CRE-지향된 루시퍼라아제 리포터 유전자 검정에서 평가되었다. 이 세포주에서, cAMP의 생산은 루시퍼라아제 유전자의 전사를 자극하였고 그리고 루시퍼라아제 활성은 그 다음 발광성 효소 검정 (Steady Glo 검정; Promega E2550)에서 측정되었다. mGluR7의 활성화는 포르스콜린 자극된 발광 신호를 감소시켰다.
검정 전날, 화합물을 384-웰 플레이트에 DMSO로 연속으로 희석하고 (100x 최종 검정 농도 (FAC)), 그 다음 사용시까지 실온 (RT)에서 암실에 저장하였다. 세포를 백색, 맑은 바닥 384-웰 플레이트 (Corning 3707)에 12.5 k/웰로 씨딩하고 1시간 동안 실온에서 방치하고 이어서 밤새 인큐베이션 (37 ℃)하였다. 다음 날, DMSO 화합물 플레이트를 Opti-MEM I (Life Technologies 11058021)에 1:20 (5x FAC)으로 희석시켰다. 성장 배지를 세포 플레이트로부터 제거하고 15 μl Opti-MEM I로 대체하고, 이어서 5x 화합물 플레이트로부터 5 μl 첨가와 15분 인큐베이션 (37 ℃)을 하였다. 포르스콜린 (Sigma F3917)을 그런 다음 웰들에 첨가하고 (2.5 μM의 5 μl) 그리고 플레이트를 5시간 동안 인큐베이션하였다 (37 ℃). 이 인큐베이션 동안, Steady Glo Substrate 시약이 37 ℃로 가온되었다. 이 시약의 분취액 (11ml; -20 ℃에서 저장됨)을 100 ml Steady-Glo 완충액에 1 바이알의 동결건조된 기질의 내용물을 용해시킴에 의해 제조하였다. 모든 웰들에 기질의 25 μl 첨가를 하고 그리고 플레이트를 플레이트 진탕기 (300 rpm; 암실에서) 상에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음 발광을 EnVision Multilabel Reader (Perkin Elmer)를 사용하여 측정하였다.
화합물 활성을 10-점, 절반 로그 농도-반응 범위를 사용하여 검사하고 각각의 농도를 이중 웰에서 시험하였다. 발광 값을 '최대' (포르스콜린 단독) 및 '최소' (도구 mGluR7 효능제의 존재에서 포르스콜린) 제어수단으로 정규화하였다. EC50 값은 비-선형 회귀 및 4개의 파라미터 곡선 적합을 사용하여 이 데이터로부터 유래되었다. 실시예의 화합물에 대한 EC50 값은 표 1에 나타내었다.
결과
Figure pct00403
Figure pct00404
참조문헌
Figure pct00405
Figure pct00406

Claims (22)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00407

    식 중,
    R1은 하이드록실, -CH2OH, 시아노, -SO2R1a, -(CH2)m-(O)n-R5 또는 -(CH2)pNR6R7을 나타내고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R1a는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내고;
    R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고;
    R4a는 (X)t-(CH2)v-R16 또는 -CH2O-R17을 나타내고, 그리고 R4b는 수소, 메틸 또는 불소를 나타내고, 또는
    R4a 및 R4b는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 또는 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 질소 및 산소 원자로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 탄소환형 또는 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, 옥소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
    R5는 C3-C6 사이클로알킬기, 질소인 단일 고리 헤테로원자를 함유하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리 (상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환됨), 또는 C1-C6 알킬기을 나타내고, 이 알킬기는 비치환되거나 C3-C6 사이클로알킬, -NR22R23 및 질소 및 산소 원자로부터 선택된 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리 (이 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐으로 치환됨)로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, -(CH2)q-R8, -SO2R9, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C3-C6 사이클로알킬카보닐 또는 C1-C6　알콕시카보닐을 나타내고, 여기서 각각의 상기 후자 4개의 치환체 중 알킬, 사이클로알킬 또는 알콕시 모이어티는 비치환되거나 할로겐, C1-C4 알콕시 및 -NR10R11로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되거나, 또는
    R6 및 R7는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화 또는 불포화된 4- 내지 7-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬메틸, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, C3-C6 사이클로알킬메틸옥시 및 -NR12R13로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R8는 포화 또는 불포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 또는 복소환형 고리를 나타내고, 여기서 상기 복소환형 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 상기 탄소환형 또는 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬메틸, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬옥시, C3-C6 사이클로알킬메틸옥시 및 -NR14R15로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
    R9는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 적어도 1종의 할로겐 원자로 치환되고;
    R10 및 R11 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
    R10 및 R11는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
    R12 및 R13 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
    R12 및 R13는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
    R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
    R14 및 R15는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
    t는 0 또는 1이고;
    v는 0, 1 또는 2이고;
    R16는 -R17, -NR18R19 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 나타내고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 옥소, 할로겐, 시아노, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
    X는 O, NH, -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -C(O)NH-, -NHSO2- 또는 -SO2NH-이고, 단, X가 O, NH, -C(O)NH- 또는 -SO2NH-이고 R16는 -NR18R19을 나타낼 때, 이때 v는 2이고;
    R17는 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내고, 이들 각각은 비치환되거나 하이드록실, 할로겐 및 -NR20R21로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되고;
    R18 및 R19 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬카보닐, C3-C6 사이클로알킬카보닐, C1-C6 알킬설포닐 또는 C3-C6 사이클로알킬설포닐을 나타내고, 여기서 후자 5개의 치환체 중 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 모이어티는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되거나, 또는
    R18 및 R19는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
    R20 및 R21 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
    R20 및 R21는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고; 그리고
    R22 및 R23 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬메틸을 나타내거나, 또는
    R22 및 R23는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 및 산소 원자로부터 선택된 추가의 고리 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 4- 내지 6-원 복소환형 고리를 형성하고, 상기 복소환형 고리는 비치환되거나 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환되고;
    단, 식 (I)의 화합물은 N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카복사미드가 아니다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1는 -(CH2)pNR6R7을 나타내는, 화합물.
  3. 청구항 1 내지 2 중 어느 한 항에 있어서, 상기 p는 0인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, -(CH2)q-R8, C1-C2　알킬, C1-C2　알킬카보닐 또는 C1-C4　알콕시카보닐을 나타내고, 여기서 후자 3개의 치환체 중 알킬 또는 알콕시 모이어티 각각은 비치환되거나 불소, 염소, C1-C2　알콕시 및 -NR10R11로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R8는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 포화된 3- 내지 6-원 탄소환형 고리 또는 포화 또는 불포화된 5- 내지 6- 원 복소환형 고리를 나타내고, 상기 탄소환형 또는 복소환형 고리는 비치환되거나 적어도 1종의 할로겐 원자로 치환되는, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기q는 1인, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내는, 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내는, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4a는 (X)t-(CH2)v-R16을 나타내고 R4b는 수소, 메틸 또는 불소를 나타내는, 화합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기t는 0인, 화합물.
  11. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, t는 1이고, X는 NH, -NHC(O)- 또는 -NHSO2인, 화합물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기v는 0 또는 1인, 화합물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R16는 R17을 나타내고, R17는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬기를 나타내는, 화합물.
  14. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, R16는-NR18R19을 나타내되, 식 중, R18 및 R19 각각은 독립적으로 수소, C1-C2　알킬, C1-C2　알킬카보닐, 사이클로프로필카보닐, C1-C2　알킬설포닐 또는 사이클로프로필설포닐을 나타내고, 여기서 후자 5개의 치환체 중 각각의 알킬 또는 사이클로프로필 모이어티는 비치환되거나 불소 및 메톡시로부터 선택된 적어도 1개의 치환체로 치환되는, 화합물.
  15. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, R16는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 불포화된 5- 내지 6-원 복소환형 고리계를 나타내고, 상기 고리계는 청구항 1에서 정의된 바와 같이 비치환되거나 치환되는, 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    (2R)-N-((트랜스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드;
    (2S)-N-((트랜스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드;
    (2S)-N-((시스)-1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드;
    (2S)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드;
    (2S)-N-((시스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐프로판아미드;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드;
    (2S)-N-[(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-아세트아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미드;
    N-[(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미드;
    tert-부틸N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-페닐프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-클로로페닐)-3-메틸부탄아미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-페닐프로판아미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
    (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
    (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
    (2S)-N-((트랜스)-1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드;
    (2S)-N-[(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
    (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-{[(옥산-4-일)메틸]아미노}-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    tert-부틸N-[(1R,2R)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)부탄아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)부탄아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    tert-부틸N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)부탄아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)부탄아미드;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-1-일)아세트아미드;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)부탄아미드;
    (2S)-N-[(1R,2R)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)부탄아미드;
    (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    (2S)-2-[(사이클로프로필메틸)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-메톡시페닐)프로판아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드;
    (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    (2S)-N-(트랜스)-(1-에톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-2-{[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노}아세트아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(시스)-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)프로판아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)포름아미도]아세트아미드;
    (2S)-2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-클로로페닐)프로판아미드;
    tert-부틸N-[(S)-(4-플루오로페닐)[(트랜스)-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)카바모일]메틸]카바메이트;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메탄설폰아미도-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-[1-(모폴린-4-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    (2S)-N-(트랜스)-[1-(디메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-플루오로-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
    (2S)-2-페닐-N-(트랜스)-[1-(피롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-1-(2-클로로페닐)사이클로프로판-1-카복사미드;
    (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-아세트아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-피라졸-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    (2S)-2-(3,5-디메틸-1,2-이속사졸-4-설폰아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-((트랜스)-1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    (2S)-N-{(트랜스)-1-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-메탄설폰아미도-N-((트랜스)-1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-(3-페닐옥세탄-3-아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-메탄설폰아미도-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(사이클로부틸메틸)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-(사이클로부틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드;
    (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-{[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]아미노}-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[4-(4-플루오로페닐)옥산-4-아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-[(옥산-4-일)포름아미도]아세트아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판아미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)아세트아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)아세트아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(아제티딘-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세트아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)아세트아미드;
    (2S)-N-[(1R,2R)-1-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-{비스[(1,3-옥사졸-2-일)메틸]아미노}-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)프로판아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-3-페닐피롤리딘-3-카복사미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-(5-옥소-3-페닐피롤리딘-3-아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    N-[(1S,2S)-1-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-5-옥소-3-페닐피롤리딘-3-카복사미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-(3-옥소-1-페닐사이클로부탄아미도)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    2-(2,4-디플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세트아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    (2S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-[(피리미딘-2-일)아미노]-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    (2S)-N-[(1S,2S)-1-(에틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드;
    2-(사이클로프로필메톡시)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-페닐아세트아미드;
    2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    (2R)-2-(사이클로프로필포름아미도)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    (2S)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
    (2S)-N-(트랜스)-[1-(에탄설포닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-{2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]프로판아미도}-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-{2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미도}-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2R)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    tert-부틸N-[(1S,2S)-2-[2-페닐-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미도]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일]카바메이트;
    (2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1S,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    (2R)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
    (2S)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드;
    (2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-[(1R,2S)-1-(메틸아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일]프로판아미드;
    2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드;
    2-(사이클로프로필메톡시)-2-(4-플루오로페닐)-N-(트랜스)-(1-메탄설포닐-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)아세트아미드; 및
    거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물; 및
    전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 청구항 1에서 정의된 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서, 하기의 단계들을 포함하는 방법: 식 (II)의 화합물, 또는 이의 염,
    Figure pct00408

    (식 중, R1 은 식 (I)에서 정의된 바와 같음)을 식 (III)의 화합물, 또는 이의 염과 반응시키는 단계,
    Figure pct00409

    (식 중, R2, R3, R4a 및 R4b는 식 (I)에서 정의된 바와 같음);
    및 선택적으로 그 후에 다음과 같은 절차 중 하나 이상을 수행하는 단계:
    ㆍ 식 (I)의 화합물을 식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계
    ㆍ 임의의 보호 기를 제거하는 단계
    ㆍ 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계.
  18. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에서 청구된 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어, 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 요법에서 사용되는, 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 청구된 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 알코올, 약물 또는 니코틴 중독을 치료하는데 사용되는, 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 청구된 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 청력 상실 또는 이명을 치료하는데 사용되는, 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 청구된 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 정신분열증을 치료하는데 사용되는, 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 청구된 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
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