TW201733977A - 新穎化合物 - Google Patents

新穎化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201733977A
TW201733977A TW106102593A TW106102593A TW201733977A TW 201733977 A TW201733977 A TW 201733977A TW 106102593 A TW106102593 A TW 106102593A TW 106102593 A TW106102593 A TW 106102593A TW 201733977 A TW201733977 A TW 201733977A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dihydro
indol
fluorophenyl
mmol
amino
Prior art date
Application number
TW106102593A
Other languages
English (en)
Inventor
安妮 高拜
潔瑪 里維奇
史蒂芬 麥克
馬汀 提爾
凱蒂 懷特
Original Assignee
武田藥品工業有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 武田藥品工業有限公司 filed Critical 武田藥品工業有限公司
Publication of TW201733977A publication Critical patent/TW201733977A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/30—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，□(I) 其中R1、R2、R3、R4a及R4b如本說明書中所定義；其製備方法、含有其之醫藥組成物以及其在治療中之用途。

Description

新穎化合物
本發明係關於茚烷衍生物、其製備方法、含有其的醫藥組成物，以及其在治療中、尤其用於治療與完全或部分受代謝型麩胺酸受體7 (mGluR7)調節之麩胺酸激導性及GABA激導性信號轉導途徑之一或兩者的變化相關之病症的用途。
L-麩胺酸為哺乳動物中樞神經系統中的主要神經傳遞質，並且可活化親離子性及親代謝性麩胺酸受體。L-麩胺酸在諸如學習及記憶(1)、感官知覺、突觸可塑性發展、運動控制、呼吸以及心血管功能調控之諸多生理功能中起重要作用。因而，麩胺酸激導性神經傳遞失衡往往形成許多神經病理學病狀之基礎。 代謝型麩胺酸受體為一個G蛋白偶合受體家族，其已基於序列同源性、推定信號轉導機制及藥理學性質而分成三組。第I組包括mGluR1及mGluR5，並且已證實此等受體可活化磷酸脂酶C。第II組包括mGluR2及mGluR3，而第III組包括mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8。第II組及第III組受體與對環狀AMP級聯的抑制有關，但在其促效劑選擇性方面不同。 mGluR7為突觸前表現於GABA激導性及麩胺酸激導性神經元上之突觸間隙的抑制性GPCR。視位置而定，其可能抑制或反抑制突觸活性，且可因此被視為神經元功能之調節劑。因此，將預期mGluR7調節劑適用於治療多種神經學上及精神異常，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease) (2,3)；與帕金森氏病相關之癡呆(3,4)；阿滋海默氏病(Alzheimer's disease) (5)；亨丁頓氏舞蹈病(Huntington's Chorea) (6)；肌萎縮性側索硬化及多發性硬化；雙極性病症(6,7)；精神疾病，諸如精神分裂症、創傷後壓力症、焦慮症及抑鬱(1,4,6,8-11)；成癮；及年齡相關之聽力損失/耳鳴。 化合物N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-1-(4-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺為可購自ChemBridge公司之除了作為化學試劑以外不具有已知醫藥或其他用途的化學試劑庫化合物(CAS登記號1434131-28-8)。 需要用可作為mGluR7調節劑的化合物來治療以上病狀及本文中所描述之其他病狀。本發明提供mGluR7調節劑。
根據本發明，提供式(I)化合物：(I)， 其中 R1 表示羥基、-CH2 OH、氰基、-SO2 R1a 、-(CH2 )m -(O)n -R5 或-(CH2 )p NR6 R7 ； m為0或1； n為0或1； p為0或1； R1a 表示C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基； R2 及R3 各自獨立地表示氫、鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 或-CH2 O-R17 ，且R4b 表示氫、甲基或氟，或者 R4a 及R4b 與其所連接之碳原子一起形成飽和3員至6員碳環或雜環，該雜環包含至少一個選自氮原子及氧原子之環雜原子，其中該碳環或雜環未經取代或經至少一個選自鹵素、側氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、胺基(NH2 )、甲基胺基、二甲基胺基及C1 -C3 鹵烷基之取代基取代； R5 表示C3 -C6 環烷基；含有單一環雜原子氮原子之飽和4員至6員雜環，其中該雜環未經取代或經至少一個選自鹵素、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基之取代基取代；或C1 -C6 烷基，其未經取代或經至少一個選自C3 -C6 環烷基、-NR22 R23 及包含至少一個選自氮原子及氧原子之環雜原子之飽和4員至6員雜環之取代基取代，該雜環未經取代或經鹵素取代； R6 及R7 各自獨立地表示氫、-(CH2 )q -R8 、-SO2 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基羰基、C3 -C6 環烷基羰基或C1 -C6 烷氧基羰基，其中該後四種取代基中之該等烷基、環烷基或烷氧基部分各自未經取代或經至少一個選自鹵素、C1 -C4 烷氧基及-NR10 R11 之取代基取代，或 R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮、氧及硫之另一環雜原子的飽和或不飽和4員至7員雜環，該雜環未經取代或經至少一個選自鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基甲基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、C3 -C6 環烷基甲氧基及-NR12 R13 之取代基取代； q為0、1或2； R8 表示飽和或不飽和3員至6員碳環或雜環，其中該雜環包含1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子，該碳環或雜環未經取代或經至少一個選自鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基甲基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、C3 -C6 環烷基甲氧基及-NR14 R15 之取代基取代； R9 表示C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，其各自未經取代或經至少一個鹵素原子取代； R10 及R11 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； R12 及R13 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R12 及R13 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； R14 及R15 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R14 及R15 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； t為0或1； v為0、1或2； R16 表示-R17 、-NR18 R19 或者包含1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或經至少一個選自側氧基、鹵素、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代； X為O、NH、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、-NHSO2 -或-SO2 NH-，其條件為當X為O、NH、-C(O)NH-或-SO2 NH-且R16 表示-NR18 R19 時，則v為2； R17 表示C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，其各自未經取代或經至少一個選自羥基、鹵素及-NR20 R21 之取代基取代； R18 及R19 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基羰基、C3 -C6 環烷基羰基、C1 -C6 烷基磺醯基或C3 -C6 環烷基磺醯基，其中該後五種取代基中之該等烷基或環烷基部分各自未經取代或經至少一個選自鹵素及C1 -C4 烷氧基之取代基取代，或 R18 及R19 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； R20 及R21 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R20 及R21 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代；且 R22 及R23 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R22 及R23 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； 其條件為該式(I)化合物不為N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-1-(4-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在本說明書之上下文中，除非另外陳述，否則「烷基」取代基或取代基(諸如烷氧基)中之「烷基」部分可為直鏈或分支鏈烷基。 C1 -C6 烷基/部分之實例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、第三丁基、正戊基及正己基。 「環烷基」取代基或取代基中之「環烷基」部分係指含有例如3至8個碳原子之飽和烴基環，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 「鹵烷基」取代基或取代基中之「鹵烷基」部分係指其中一或多個，例如一、二、三、四或五個氫原子獨立地經鹵素原子，亦即，經氟、氯、溴或碘原子置換之烷基或部分。鹵烷基/部分之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及2,2,2-三氟乙基。 術語「側氧基」係指以雙鍵與其所連接之碳原子鍵結從而形成酮或醛之羰基的氧原子。 術語「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。 當R10 及R11 或R12 及R13 或R14 及R15 或R18 及R19 或R20 及R21 或R22 及R23 中之任一組與其所連接之氮原子形成飽和4員至6員雜環時，除R10 及R11 或R12 及R13 或R14 及R15 或R18 及R19 或R20 及R21 或R22 及R23 所連接之氮原子以外，該雜環可含有選自氮原子及氧原子之另一環雜原子。若該環上存在取代基，則其可連接於任何適合之環原子。此種雜環之實例包括氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌嗪基。 當基團或部分描述為『不飽和』時，應理解，該基團或部分可部分或完全不飽和且因而可具有脂族或芳族性質。 出於本發明之目的，在諸多部分之組合稱為一個基團時，例如烷基羰基或烷氧基羰基，最後提及之部分含有該基團藉以與分子之其餘部分連接的原子。 當式(I)中之任何化學基團或部分描述為經取代時，應瞭解，將選擇取代基之數目及性質以避免空間上不合需要之組合。 此外，應瞭解，本發明不涵蓋任何不穩定環或其他結構(例如＞NCH2 N＜、＞NCH2 O-或屬於＞C(NRa Rb )(NRc Rd )類型之胺縮醛分組)或任何O-O或S-S鍵。 R1 表示羥基、-CH2 OH、氰基、-SO2 R1a 、-(CH2 )m -(O)n -R5 或-(CH2 )p NR6 R7 。 在一個實施例中，R1 表示羥基、-(CH2 )m -(O)n -R5 或-(CH2 )p NR6 R7 。 在另一實施例中，R1 表示-(CH2 )m -(O)n -R5 或-(CH2 )p NR6 R7 。 在另一實施例中，R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 。 當R1 表示-SO2 R1a 時，則R1a 表示C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基、C3 -C6 或C4 -C6 或C5 -C6 環烷基或者C3 -C6 或C4 -C6 或C5 -C6 環烷基甲基。 在一個實施例中，R1a 表示C1 -C4 或C1 -C3 或C1 -C2 烷基、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基或者C3 -C6 或C3 -C5 環烷基甲基。 在另一實施例中，R1a 表示甲基、乙基、環丙基或環丙基甲基，尤其甲基。 當R1 表示-(CH2 )m -(O)n -R5 時，則m為0或1，n為0或1且R5 表示C3 -C6 或C4 -C6 或C5 -C6 環烷基、含有單一環雜原子氮原子之飽和4員至6員雜環(例如氮雜環丁基)，其中該雜環未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(例如氟或氯)、C1 -C3 烷基(例如甲基或乙基)及C1 -C3 鹵烷基(例如三氟甲基)；或R5 表示C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基，該烷基未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自C3 -C6 或C4 -C6 或C5 -C6 環烷基、-NR22 R23 及飽和4員至6員雜環，該雜環包含至少一個環雜原子，例如一或兩個環雜原子，該至少一個環雜原子獨立地選自氮原子及氧原子，該雜環未經取代或由鹵素，例如一、二、三或四個鹵素(諸如氟或氯)原子取代。 R5 飽和4員至6員雜環之實例包括氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噁唑啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基(四氫呋喃基)及氧雜環己基(四氫哌喃基)。 在一個實施例中，R22 及R23 各自獨立地表示氫、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基、C3 -C6 或C4 -C6 或C5 -C6 環烷基或者C3 -C6 或C4 -C6 或C5 -C6 環烷基甲基。 在另一實施例中，R22 及R23 各自獨立地表示氫、C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基或C3 -C4 環烷基甲基。 在另一實施例中，R22 及R23 各自獨立地表示氫或甲基。 替代地，R22 及R23 可與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(諸如氟或氯)及C1 -C3 烷基，例如甲基或乙基。 在一個態樣中，該飽和雜環可含有單一環雜原子(為R22 及R23 所連接之氮原子)。 在第二態樣中，該飽和雜環可含有選自氮或氧之第二環雜原子。 在第三態樣中，R22 及R23 與其所連接之氮原子一起形成氮雜環丁基或吡咯啶基環，該環未經取代或由一或兩個取代基取代，該一或兩個取代基獨立地選自氟、氯及甲基。 在本發明之一個實施例中，m為0且n為0；或m為0且n為1；或m為1且n為0；或m為1且n為1；並且R5 如以上所定義。 在另一實施例中，m為0；n為0或1；且R5 表示含有單一環雜原子氮原子之飽和4員至6員雜環(例如氮雜環丁基)，其中該雜環未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(例如氟或氯)、C1 -C3 烷基(例如甲基或乙基)及C1 -C3 鹵烷基(例如三氟甲基)；或R5 表示C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基，該烷基未經取代或經至少一個-NR22 R23 取代。 在再另一實施例中，m為0；n為0或1；且R5 表示如以上所定義之未經取代或經取代之C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基，尤其是未經取代之C1 -C2 烷基。 當R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 時，R6 及R7 可各自獨立地表示氫、-(CH2 )q -R8 、-SO2 R9 、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基羰基、C3 -C6 或C4 -C6 或C5 -C6 環烷基羰基或者C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷氧基羰基，其中該後四種取代基中之該等烷基、環烷基或烷氧基部分各自未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(例如氟或氯)、C1 -C4 或C1 -C2 烷氧基及-NR10 R11 。 R8 表示飽和或不飽和3員至6員碳環或雜環，其中該雜環包含1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子，該碳環或雜環未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(例如氟或氯)、氰基、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基(例如環丙基或環丁基)、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基甲基(例如環丙基甲基或環丁基甲基)、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 鹵烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷氧基、C3 -C6 或C3 -C5 環烷氧基(例如環丙氧基或環丁氧基)、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基甲氧基(例如環丙基甲氧基或環丁基甲氧基)及-NR14 R15 。 R8 飽和或不飽和3員至6員碳環或雜環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯、環己烯、苯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噁唑啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基(四氫呋喃基)、氧雜環己基(四氫哌喃基)、吡唑啶基、噁唑啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、二氧雜環戊基、1,4-二氧雜環已基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋呫基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基及四嗪基。較佳環包括環丙基、環丁基、氧雜環己基、吡咯啶基、嗎啉基及吡啶基。 R14 及R15 如以上針對R22 及R23 所定義。 在一個態樣中，R8 表示飽和或不飽和3員、4員、5員或6員碳環(例如環丙基或環丁基)或者包含一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子的飽和或不飽和4員、5員或6員雜環(例如氧雜環己基、吡咯啶基、嗎啉基或吡啶基)，該碳環或雜環未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(例如氟或氯)、氰基、C1 -C2 烷基、C3 -C6 環烷基(例如環丙基或環丁基)、C3 -C6 環烷基甲基(例如環丙基甲基或環丁基甲基)、C1 -C2 鹵烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、C1 -C2 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基(例如環丙氧基或環丁氧基)、C3 -C6 環烷基甲氧基(例如環丙基甲氧基或環丁基甲氧基)及-NR14 R15 。 在另一態樣中，q為0或1且R8 表示飽和3員至6員碳環(例如環丙基或環丁基)或者包含一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子的飽和4員至6員雜環(例如氧雜環己基、吡咯啶基或嗎啉基)，該碳環或雜環未經取代或經一、二、三或四個取代基取代，該一、二、三或四個取代基獨立地選自氟、氯、氰基、C1 -C2 烷基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環丁基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C1 -C2 烷氧基、環丙氧基、環丁氧基、環丙基甲氧基、環丁基甲氧基及-NR14 R15 。 在再另一態樣中，q為0且R8 表示飽和3員至6員碳環(例如環丙基或環丁基)或者包含一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子的飽和或不飽和5員至6員雜環(例如氧雜環己基、吡咯啶基、嗎啉基、吡啶基、噁唑基或嘧啶基)，該碳環或雜環未經取代或經至少一個鹵素原子、尤其是氟原子取代。 在再另一態樣中，q為1且R8 表示飽和3員至6員碳環(例如環丙基或環丁基)或者包含一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子的飽和或不飽和5員至6員雜環(例如氧雜環己基、吡咯啶基、嗎啉基、吡啶基、噁唑基或嘧啶基，或例如氧雜環己基、吡咯啶基、嗎啉基或吡啶基)，該碳環或雜環未經取代或經至少一個鹵素原子、尤其是氟原子取代。 R9 表示C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基(例如環丙基或環丁基)、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基甲基(例如環丙基甲基或環丁基甲基)，其各自未經取代或經至少一個，例如一、二、三、四或五個鹵素(例如氟或氯)原子取代。 在一個態樣中，R9 表示C1 -C4 或C1 -C3 或C1 -C2 烷基、C3 -C5 環烷基(例如環丙基或環丁基)、C3 -C5 環烷基甲基(例如環丙基甲基或環丁基甲基)，各自未經取代或經一、二、三、四或五個氟原子取代。 在另一態樣中，R9 表示C1 -C4 或C1 -C3 或C1 -C2 烷基(例如甲基或乙基)，其未經取代或經一、二、三、四或五個氟原子取代。 R10 及R11 如以上針對R22 及R23 所定義。 在一個實施例中，R6 及R7 各自獨立地表示氫、-(CH2 )q -R8 、C1 -C2 烷基(例如甲基)、C1 -C2 烷基羰基(例如甲基羰基)或C1 -C4 烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基或第三丁氧基羰基)，其中該後三種取代基中之該等烷基或烷氧基部分各自未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自氟、氯、C1 -C2 烷氧基及-NR10 R11 。 在另一實施例中，R6 及R7 各自獨立地表示氫、-(CH2 )q -R8 或甲基、乙基、甲基羰基或第三丁氧基羰基，其中該後四種基團各自未經取代或經一至三個氟原子取代。 在本發明之一替代實施例，當R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 時，R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮、氧及硫之另一環雜原子的飽和或不飽和4員或5員至6員或7員雜環，該雜環未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(例如氟或氯)、氰基、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基(例如環丙基或環丁基)、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基甲基(例如環丙基甲基或環丁基甲基)、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 鹵烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷氧基、C3 -C6 或C3 -C5 環烷氧基(例如環丙氧基或環丁氧基)、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基甲氧基(例如環丙基甲氧基或環丁基甲氧基)及-NR12 R13 。 此種雜環之實例包括氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基及三嗪基。較佳環包括氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基及嗎啉基。 R12 及R13 如以上針對R22 及R23 所定義。 在一個實施例中，R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮及氧之另一環雜原子的飽和或不飽和5員至6員雜環，該雜環未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(例如氟或氯)、氰基、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基(例如環丙基或環丁基)、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基甲基(例如環丙基甲基或環丁基甲基)、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 鹵烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷氧基、C3 -C6 或C3 -C5 環烷氧基(例如環丙氧基或環丁氧基)、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基甲氧基(例如環丙基甲氧基或環丁基甲氧基)及-NR12 R13 。 在另一實施例中，R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成包含選自氮及氧之另一環雜原子的飽和5員至6員雜環(例如吡咯啶基或嗎啉基)，該雜環未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自氟、氯、氰基、C1 -C2 烷基、C3 -C6 環烷基(例如環丙基或環丁基)、C3 -C6 環烷基甲基(例如環丙基甲基或環丁基甲基)、C1 -C2 鹵烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)、C1 -C2 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基(例如環丙氧基或環丁氧基)、C3 -C6 環烷基甲氧基(例如環丙基甲氧基或環丁基甲氧基)及-NR12 R13 。 在再另一實施例中，R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成如以上所定義之未經取代或經取代之吡咯啶基、嗎啉基或氮雜環丁基環。 在再另一實施例中，R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成如以上所定義之未經取代或經取代之吡咯啶基或嗎啉基環。 在本發明之一特定實施例中，R1 表示以下部分中之任一者，或選自含有此種部分中之任兩個或更多個的基團： (i)         羥基 (ii)        甲氧基 (iii)       乙氧基 (iv)       甲基 (v)        胺基(NH2 ) (vi)       甲基胺基 (vii)      二甲基胺基 (viii)     甲基羰基胺基 (ix)       第三丁氧基羰基胺基 (x)        吡咯啶基 (xi)       嗎啉基 (xii)      2,2,2-三氟乙基胺基 (xiii)     (氧雜環己烷-4-基甲基)胺基 (xiv)     (環丙基甲基)胺基 (xv)      乙基胺基 (xvi)     2,2-二氟乙基胺基 (xvii)    (環丁基甲基)胺基 (xviii)   3-氟吡啶-2-基甲基)胺基 (xix)     (環丁基)胺基 (xx)      (嘧啶-2-基)胺基 (xxi)     雙[(1,3-噁唑-5-基)甲基]胺基 (xxii)    3-氟氮雜環丁-1-基 (xxiii)   甲磺醯胺基 (xxiv)   甲磺醯基 (xxv)    乙磺醯基。 在本發明之另一特定實施例中，R1 表示以下部分中之任另一個者，或選自含有此種部分中之任兩個或更多個的基團： (i)         羥基 (ii)        甲氧基 (iii)       乙氧基 (iv)       甲基 (v)        胺基(NH2 ) (vi)       甲基胺基 (vii)      二甲基胺基 (viii)     甲基羰基胺基 (ix)       第三丁氧基羰基胺基 (x)        吡咯啶基 (xi)       嗎啉基 (xii)      2,2,2-三氟乙基胺基 (xiii)     (氧雜環己烷-4-基甲基)胺基 (xiv)     (環丙基甲基)胺基。 R2 及R3 各自獨立地表示氫、鹵素(例如氟或氯)、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。 在一個實施例中，R2 及R3 各自獨立地表示氫、鹵素(例如氟或氯)、三氟甲基、甲氧基或二氟甲氧基。 在另一實施例中，R2 及R3 各自獨立地表示氫、鹵素(例如氟或氯)、三氟甲基或甲氧基。 在另一實施例中，R2 表示氫、氟、氯、三氟甲基或甲氧基，且R3 表示氫、氟或氯。 在再另一實施例中，R2 及R3 各自獨立地表示氫或氟。 在本發明之一個態樣中，R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 或-CH2 O-R17 (尤其是(X)t -(CH2 )v -R16 )且R4b 表示氫、甲基或氟，尤其是氫。 在一個實施例中，R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 ，其中t為0或1且v為0或1。 在另一實施例中，R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 ，其中t為1，v為0或1，且X為O、NH、-NHC(O)-、-NHC(O)O-或-NHSO2 -。 在再另一實施例中，R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 ，其中t為0，v為0，且R16 表示-NR18 R19 。 R16 表示-R17 、-NR18 R19 或者包含1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自側氧基、鹵素(例如氟或氯)、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷氧基及C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 鹵烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)。 R16 飽和或不飽和4員至6員雜環之實例包括氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噁唑啶基、氧雜環丁基、氧雜環戊基(四氫呋喃基)、氧雜環己基(四氫哌喃基)、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基及三嗪基。特定言之，該雜環為氮雜環丁基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基或吡唑基。 在一個實施例中，R16 表示氮雜環丁基、吡咯啶基、氧雜環己基(四氫哌喃基)、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基或嗒嗪基，其各自未經取代或經取代，如以上所定義。 R17 表示C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基、C3 -C6 或C3 -C5 環烷基(例如環丙基或環丁基)或者C3 -C6 或C3 -C5 環烷基甲基(例如環丙基甲基或環丁基甲基)，其各自未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自羥基、鹵素(例如氟或氯)及-NR20 R21 。 R20 及R21 如以上針對R22 及R23 所定義。 在一實施例中，R17 表示C1 -C4 或C1 -C3 或C1 -C2 烷基或C3 -C6 環烷基，其各自未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自羥基、鹵素(例如氟或氯)及-NR20 R21 。 在另一實施例中，R17 表示甲基、乙基、異丙基、第三丁基或環丙基，尤其是甲基。 當R16 表示-NR18 R19 時，R18 及R19 可各自獨立地表示氫、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基羰基、C3 -C6 或C4 -C6 或C5 -C6 環烷基羰基、C1 -C6 或C1 -C4 或C1 -C2 烷基磺醯基或者C3 -C6 或C4 -C6 或C5 -C6 環烷基磺醯基，其中該後五種取代基中之該等烷基或環烷基部分各自未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(例如氟或氯)及C1 -C4 或C1 -C2 烷氧基。 在一個實施例中，R18 及R19 各自獨立地表示氫、C1 -C4 或C1 -C3 或C1 -C2 烷基、C1 -C2 烷基羰基、C3 -C4 環烷基羰基、C1 -C4 或C1 -C3 或C1 -C2 烷基磺醯基或者C3 -C4 環烷基磺醯基，其中該後五種取代基中之該等烷基或環烷基部分各自未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(例如氟或氯)及C1 -C2 烷氧基。 在另一實施例中，R18 及R19 各自獨立地表示氫、C1 -C2 烷基、C1 -C2 烷基羰基、環丙基羰基、C1 -C2 烷基磺醯基或環丙基磺醯基，其中該後五種取代基中之該等烷基或環丙基部分各自未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自氟及甲氧基。 在再另一實施例中，R18 及R19 均表示氫。 替代地，當R16 表示-NR18 R19 時，R18 及R19 可與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員、5員或6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(例如氟或氯)及C1 -C3 烷基。 在一個實施例中，R18 及R19 與其所連接之氮原子一起形成飽和4員或5員雜環(例如氮雜環丁基)，該雜環未經取代或由至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自氟及甲基。 在一個實施例中，R16 表示-R17 、-NR18 R19 或者包含1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和5員至6員雜環，該雜環未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自側氧基、鹵素(例如氟或氯)、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1 -C4 或C1 -C3 或C1 -C2 烷基、C1 -C4 或C1 -C3 或C1 -C2 烷氧基及C1 -C4 或C1 -C3 或C1 -C2 鹵烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)。 在另一實施例中，R16 表示包含一或兩個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和4員、5員或6員雜環，該雜環未經取代或者經一、二或三個取代基取代，該一、二或三個取代基獨立地選自側氧基、氟、氯、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。 在另一實施例中，R16 表示C1 -C4 烷基、環丙基、NH2 或者包含1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的不飽和5員至6員雜環(例如咪唑基、吡啶基、噻唑基或吡唑基)，該雜環未經取代或經至少一個取代基，例如一、二、三或四個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自側氧基、氟、氯、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1 -C2 烷基、C1 -C2 烷氧基及C1 -C2 鹵烷基(例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基)。 在又另一實施例中，R16 表示C1 -C4 烷基、環丙基、NH2 或者包含一或兩個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的不飽和5員至6員雜環系統(例如咪唑基、吡啶基、噻唑基或吡唑基)，該環系統未經取代或經一或兩個獨立地選自側氧基及C1 -C2 烷基(尤其是甲基)之取代基取代。 在本發明之一特定實施例中，R4a 表示以下部分中之任一個，或選自含有此種部分中之任兩個或更多個的基團： (i)         甲基 (ii)        乙基 (iii)       丙基 (iv)       異丙基 (v)        甲氧基 (vi)       2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基 (vii)      胺基(NH2 ) (viii)     (環丙基甲基)胺基 (ix)       [(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基 (x)        環丙基甲醯胺基 (xi)       (1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醯胺基 (xii)      第三丁氧基羰基胺基 (xiii)     甲磺醯胺基 (xiv)     (吡咯啶-1-基)甲基 (xv)      (環丙基)甲氧基 (xvi)     (氧雜環己烷-4-基)甲醯胺基 (xvii)    (3,5-二甲基-1,2-異噁唑-4-基)磺醯胺基 (xviii)   環丙基 (xix)     吡唑-1-基 (xx)      2-甲基-咪唑-1-基 (xxi)     氮雜環丁-1-基 (xxii)    3-氟氮雜環丁-1-基 (xxiii)   3,3-二氟氮雜環丁-1-基 (xxiv)   3-甲氧基氮雜環丁-1-基 (xxv)    3-(二氟甲氧基)氮雜環丁-1-基 (xxvi)   6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-基 且R4b 如以上所定義，尤其是氫或氟。 在本發明之另一特定實施例中，R4a 表示以下部分中之任一個，或選自含有此種部分中之任兩個或更多個的基團： (i)         甲基 (ii)        乙基 (iii)       丙基 (iv)       異丙基 (v)        甲氧基 (vi)       2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基 (vii)      胺基(NH2 ) (viii)     (環丙基甲基)胺基 (ix)       [(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基 (x)        環丙基甲醯胺基 (xi)       (1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醯胺基 (xii)      第三丁氧基羰基胺基 (xiii)     甲磺醯胺基 且R4b 如以上所定義，尤其是氫或氟。 在本發明之一替代態樣中，R4a 及R4b 與其所連接之碳原子一起形成飽和3員至6員碳環或雜環，該雜環包含至少一個環雜原子，例如，一或兩個環雜原子，該至少一個環雜原子獨立地選自氮原子及氧原子，其中該碳環或雜環未經取代或經至少一個取代基，例如一、二或三個取代基取代，該至少一個取代基獨立地選自鹵素(例如氟或氯)、側氧基、C1 -C3 烷基(例如甲基)、C1 -C3 烷氧基(例如甲氧基)、胺基(NH2 )、甲基胺基、二甲基胺基及C1 -C3 鹵烷基(例如三氟甲基)。 此種碳環及雜環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氧雜環丁基、氧雜環己基、吡咯啶基及哌啶基。 在一特定實施例中，R4a 及R4b 與其所連接之碳原子一起形成環丙基環。 在本發明之另一特定實施例中，R4a 與R4b 一起表示以下部分中之任一個，或選自含有此種部分中之任兩個或更多個的基團： (i)    -CH2 CH2 CH2 - (ii)   -CH2 -C(O)-CH2 - (iii)  -CH2 OCH2 - (iv)  -CH2 CH2 -NH-CH2 - (v)   -CH2 -C(O)-NH-CH2 - (vi)  -CH2 CH2 OCH2 CH2 -。 在本發明之一較佳實施例中，式(I)化合物為如下化合物，其中： R1 表示羥基、-(CH2 )m -(O)n -R5 或-(CH2 )p NR6 R7 ； m為0或1； n為0或1； p為0或1； R2 及R3 各自獨立地表示氫或鹵素； R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 且R4b 表示氫或氟，或者 R4a 及R4b 與其所連接之碳原子一起形成飽和3員至6員碳環； R5 表示C1 -C6 烷基； R6 及R7 各自獨立地表示氫、-(CH2 )q -R8 或甲基、乙基、甲基羰基或第三丁氧基羰基，其中該後四種基團各自未經取代或經一至三個氟原子取代；或 R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮及氧之另一環雜原子的飽和5員至6員雜環； q為0、1或2； R8 表示飽和3員至6員碳環或包含一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子的飽和5員至6員雜環； t為0或1； v為0、1或2； R16 表示-R17 、-NR18 R19 或者包含1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或經至少一個選自側氧基、鹵素、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代； X為O、NH、-NHC(O)-、-NHC(O)O-或-NHSO2 -，其條件為當X為O或NH且R16 表示-NR18 R19 時，則v為2； R17 表示C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基；且 R18 及R19 均表示氫。 在另一較佳實施例中，式(I)化合物為如下化合物，其中： R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 ； p為0或1； R2 及R3 各自獨立地表示氫或鹵素； R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 ； R4b 表示氫、甲基或氟； R6 及R7 各自獨立地表示氫、-(CH2 )q -R8 、-SO2 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基羰基、C3 -C6 環烷基羰基或C1 -C6 烷氧基羰基，其中該後四種取代基中之該等烷基、環烷基或烷氧基部分各自未經取代或經至少一個選自鹵素、C1 -C4 烷氧基及-NR10 R11 之取代基取代，或 R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮、氧及硫之另一環雜原子的飽和或不飽和4員至7員雜環，該雜環未經取代或經至少一個選自鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基甲基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、C3 -C6 環烷基甲氧基及-NR12 R13 之取代基取代； q為0、1或2； R8 表示飽和或不飽和3員至6員碳環或雜環，其中該雜環包含1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子，該碳環或雜環未經取代或經至少一個選自鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基甲基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、C3 -C6 環烷基甲氧基及-NR14 R15 之取代基取代； R9 表示C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，其各自未經取代或經至少一個鹵素原子取代； R10 及R11 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； R12 及R13 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R12 及R13 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； R14 及R15 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R14 及R15 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； t為0或1； v為0、1或2； R16 表示-R17 ； X為NH、-NHC(O)-或-NHSO2 -； R17 表示C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，其各自未經取代或經至少一個選自羥基、鹵素及-NR20 R21 之取代基取代；且 R20 及R21 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R20 及R21 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代。 在再另一較佳實施例中，式(I)化合物為如下化合物，其中： R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 ； p為0； R2 及R3 各自獨立地表示氫或鹵素； R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 ； R4b 表示氫； R6 及R7 各自獨立地表示氫，或 R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮、氧及硫之另一環雜原子的飽和或不飽和4員至7員雜環，該雜環未經取代或經至少一個選自鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基甲基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、C3 -C6 環烷基甲氧基及-NR12 R13 之取代基取代； R12 及R13 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R12 及R13 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； t為0或1； v為0、1或2； R16 表示-R17 ； X為NH、-NHC(O)-或-NHSO2 -；且 R17 表示C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。 在又另一較佳實施例中，式(I)化合物為如下化合物，其中： R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 ； p為0； R2 及R3 各自獨立地表示氫或鹵素； R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 ； R4b 表示氫； R6 及R7 各自獨立地表示氫； t為0或1； v為0、1或2； R16 表示-R17 ； X為NH、-NHC(O)-或-NHSO2 -；且 R17 表示C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。 在又另一實施例中，R1 、R2 、R3 、R4a 及R4b 不全部同時為以下情形： R1 在此：-NR6 R7 ，其中R6 及R7 各自獨立地表示氫或C1 -C5 烷基，或R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮、氧及硫之另一環雜原子的飽和或不飽和5員或6員雜環，該雜環未經取代或經選自C1 -C4 烷基之一個取代基取代； R2 在此：氫、鹵素、三氟甲基或甲氧基； R3 在此：氫、鹵素、三氟甲基或甲氧基； R4a 在此：C1 -C7 烷基；及 R4b 在此：氫或甲基。 在又另一實施例中，R1 、R2 、R3 、R4a 及R4b 不全部同時為以下情形： R1 在此：-NR6 R7 ； R2 在此：氫、鹵素、三氟甲基或甲氧基； R3 在此：氫、鹵素、三氟甲基或甲氧基； R4a 在此：烷基；及 R4b 在此：氫或甲基。 在又另一實施例中，當R1 表示-NR6 R7 ，其中R6 及R7 各自獨立地表示氫或C1 -C5 烷基，或R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮、氧及硫之另一環雜原子的飽和或不飽和5員或6員雜環，該雜環未經取代或經選自C1 -C4 烷基之一個取代基取代，且R4b 表示氫或甲基時，則R4a 不表示C1 -C7 烷基。 在又另一實施例中，當R1 表示-NR6 R7 ，其中R6 及R7 各自獨立地表示氫或C1 -C5 烷基，或R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮、氧及硫之另一環雜原子的飽和或不飽和5員或6員雜環，該雜環未經取代或經選自C1 -C4 烷基之一個取代基取代，且R4a 表示C1 -C7 烷基時，則R4b 不表示氫或甲基。 在又另一實施例中，當R4a 表示C1 -C7 烷基且R4b 表示氫或甲基時，則R1 不表示-NR6 R7 ，其中R6 及R7 各自獨立地表示氫或C1 -C5 烷基，或R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮、氧及硫之另一環雜原子的飽和或不飽和5員或6員雜環，該雜環未經取代或經選自C1 -C4 烷基之一個取代基取代。 本發明化合物之實例包括： (2R)-N-((反式)-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-((反式)-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-((順式)-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-((順式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-[(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-乙醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-苯基丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丁醯胺； N-[(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丁醯胺； N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-苯基丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁醯胺； N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4-氟苯基)丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-N-[(1S,2S)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-苯基丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-((反式)-1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-N-((反式)-1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺； (2S)-N-[(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(順式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-{[(氧雜環己烷-4-基)甲基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1R,2R)-2-[2-(2,4-二氟苯基)丁醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4-氟苯基)丁醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-(4-氟苯基)丁醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丁醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(環丙基甲基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丁醯胺； (2S)-N-[(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丁醯胺； (2S)-2-胺基-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2S)-2-[(環丙基甲基)胺基]-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-N-(反式)-(1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基}乙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(順式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醯胺基]乙醯胺； (2S)-2-(環丙基甲醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-[1-(吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氯苯基)丙醯胺； N-[(S)-(4-氟苯基)[(反式)-(1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲磺醯胺基-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-[1-(嗎啉-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-N-(反式)-[1-(二甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氟-2-(4-氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-苯基-N-(反式)-[1-(吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-1-(2-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-乙醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-2-(3,5-二甲基-1,2-異噁唑-4-磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2S)-N-{(反式)-1-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-2-(4-氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲磺醯胺基-N-((反式)-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-環丙基-2-(4-氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-(3-苯基氧雜環丁烷-3-醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-甲磺醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(環丁基甲基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-(環丁基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-[4-(4-氟苯基)氧雜環己烷-4-醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1R,2R)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-[(氧雜環己烷-4-基)甲醯胺基]乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(氮雜環丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(氮雜環丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)乙醯胺； (2S)-N-[(1R,2R)-1-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1R,2R)-1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-{雙[(1,3-噁唑-2-基)甲基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁-1-基]-2-(2,4-二氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-3-苯基吡咯啶-3-甲醯胺； N-[(1S,2S)-2-(5-側氧基-3-苯基吡咯啶-3-醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-5-側氧基-3-苯基吡咯啶-3-甲醯胺； N-[(1S,2S)-2-(3-側氧基-1-苯基環丁醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； 2-(2,4-二氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-基)乙醯胺； 2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-基)乙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-[(嘧啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺； 2-(環丙基甲氧基)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基乙醯胺； 2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； 2-(4-氟苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2R)-2-(環丙基甲醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2S)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺； (2S)-N-(反式)-[1-(乙磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺； N-[(1S,2S)-2-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙醯胺基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-[2-(2-氯-4-氟苯基)丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-{2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙醯胺基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2R)-2-(4-氟苯基)-N-[(1R,2R)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2R)-2-(4-氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2R)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺； (2S)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1R,2S)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； 2-(環丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； 2-(環丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺；以及 其對映異構體、非對映異構體及混合物；以及 上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 應注意，以上所列出之化學化合物各自表示本發明之特定且獨立之態樣。 本發明進一步提供一種製備如以上所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包括使以下各物進行反應：式(II)化合物或其鹽(例如鹽酸鹽)，(II) 其中R1 如以上式(I)中所定義；與式(III)化合物或其鹽(例如鋰鹽或鹽酸鹽)，(III) 其中R2 、R3 、R4a 及R4b 如以上式(I)中所定義； 且視情況在此後進行以下程序中之一或多個： ●  將式(I)化合物轉化成另一式(I)化合物 ●  移除任何保護基 ●  形成醫藥學上可接受之鹽。 可藉由在諸如(1)含EDC (1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)及HOAt (7-氮雜-1-羥基苯并三唑)與三乙胺之室溫二氯甲烷或(2)含HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽)與三乙胺之室溫二氯甲烷之偶合試劑存在下組合式(II)之胺與式(III)之羧酸而便利地進行以上方法。 式(II)及式(III)化合物為已知化合物，或可根據本領域中已知的方法來製備。 在一個實施例中，可將式(I)化合物轉化成另一式(I)化合物。舉例而言，可將R1 表示羥基之式(I)化合物轉化成R1 表示-(CH2 )m -(O)n -R5 基團(其中m為0或1，n為1且R5 為C1 -C6 烷基)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在18℃至100℃範圍內之溫度下在諸如二甲基甲醯胺或乙腈之極性溶劑存在下與氧化銀及適合鹵化物(例如烷基鹵化物，諸如碘甲烷或碘乙烷)進行反應來達成。 替代地，可將R1 表示相對於式(I)中NHC(O)之NH呈順式之羥基的式(I)化合物轉化成R1 表示相對於式(I)中NHC(O)之NH呈反式之-(CH2 )p NR6 R7 基團且p為0的相應式(I)化合物，此係藉由使前者在-78℃至0℃範圍內之溫度下在四氫呋喃中與甲磺酸酐及三乙胺反應，繼而在0℃至室溫範圍內之溫度下與式HNR6 R7 之胺(其中R6 及R7 如以上所定義)反應來達成。 可將R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為第三丁氧基羰基)之式(I)化合物轉化成R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為氫)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫甲醇中與鹽酸或在室溫二氯甲烷中與三氟乙酸(TFA)反應來達成。 可將R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為第三丁氧基羰基)之式(I)化合物轉化成R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為甲基)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫至回流溫度之範圍內的溫度下在四氫呋喃中與諸如氫化鋁鋰之還原劑反應來達成。 可將R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為第三丁氧基羰基)之式(I)化合物轉化成R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為-(CH2 )q -R8 ，其中q為0)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫二甲基甲醯胺中與雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰及式R8 -L1 之化合物(其中L1 表示鹵素原子或離去基，諸如甲磺醯基或甲苯磺醯基，且R8 如以上所定義)反應，繼而與鹽酸反應來達成。 可將R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為氫)之式(I)化合物轉化成R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為-SO2 R9 (其中R9 如以上所定義)或C1 -C6 烷基羰基或C3 -C6 環烷基羰基)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫至40℃範圍內之溫度下在二氯甲烷中在存在三乙胺之情況下與適合磺醯氯(例如甲磺醯氯)或醯基氯(例如乙醯氯)反應來達成。 可將R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為氫)之式(I)化合物轉化成R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為-(CH2 )q -R8 ，其中q為0)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫乙醇中在二異丙基乙胺(DIPEA)存在下與式R8 -L1 之化合物(其中L1 表示鹵素原子或離去基，諸如甲磺醯基或甲苯磺醯基，且R8 如以上所定義)反應來達成。 可將R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為氫)之式(I)化合物轉化成R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為-(CH2 )q -R8 ，其中q為0或1)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫至40℃範圍內之溫度下在二氯甲烷中在三乙醯氧基硼氫化鈉及冰醋酸存在下與適合之醛(諸如環丙烷甲醛)或酮(諸如環丁酮)反應來達成。 可將R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為氫)之式(I)化合物轉化成R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，且R6 及R7 為-(CH2 )q -R8 ，其中q為0或1)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫至40℃範圍內之溫度下在二氯甲烷中在三乙醯氧基硼氫化鈉及冰醋酸存在下與適合之醛(諸如環丙烷甲醛)或酮(諸如環丁酮)反應來達成。 可將R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為氫)之式(I)化合物轉化成R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，R6 為氫且R7 為-CH2 CF3 )之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫至回流溫度之範圍內的溫度下或在高達250℃之微波照射下在丙酮中在碳酸鉀存在下與三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙酯反應來達成。 可將R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，且R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成經-OSi(R')3 取代之飽和4員至7員雜環，其中R'為C1 -C6 烷基)之式(I)化合物轉化成R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，且R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成經-OH取代之飽和4員至7員雜環)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者與四正丁基氟化銨(TBAF)反應來達成。 可將R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，且R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成經-OH取代之飽和4員至7員雜環)之式(I)化合物轉化成R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 基團(其中p為0，且R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成經-F取代之飽和4員至7員雜環)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者與二乙基胺基三氟化硫(DAST)反應來達成。 可將R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 (其中t為1，v為0，X為NHC(O)O且R16 =R17 =第三丁基)之式(I)化合物轉化成R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 (其中t為0，v為0，且R16 =NR18 R19 =NH2 )之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫下在甲醇中與鹽酸反應來達成。 可將R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 (其中t為0，v為0，且R16 =NR18 R19 =NH2 )之式(I)化合物轉化成R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 (其中t為0，v為0，且R16 =NR18 R19 =NH(C1 -C6 烷基))之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫至40℃範圍內之溫度下在二氯甲烷中在三乙醯氧基硼氫化鈉及冰醋酸存在下與適合醛，例如乙醛反應來達成。 可將R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 (其中t為0，v為0，且R16 =NR18 R19 =NH2 )之式(I)化合物轉化成R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 (其中t為0，v為0，且R16 =NR18 R19 =NHC(O)C1 -C6 烷基或NHC(O)C3 -C6 環烷基或NHSO2 C1 -C6 烷基)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫至40℃範圍內之溫度下在二氯甲烷中在三乙胺存在下與適合之醯基氯(例如乙醯氯)或磺醯氯/磺醯酐(例如環丙烷磺醯氯或甲磺酸甲磺醯酯)反應來達成。 可將R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 (其中t為0，v為0，且R16 =NR18 R19 =NH2 )之式(I)化合物轉化成R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 (其中t為1，X為NHSO2 ，v為0，且R16 為飽和或不飽和4員至6員視情況經取代之雜環)之相應式(I)化合物，此係藉由使前者在室溫至40℃範圍內之溫度下在二氯甲烷中在三乙胺存在下與適合之磺醯氯/磺醯酐(例如環丙烷磺醯氯或甲磺酸甲磺醯酯)反應來達成。 用於將式(I)化合物轉化成另一式(I)化合物之其他方法示於以下反應流程1至3中，其中R2 、R3 、R4a 及R4b 如以上所定義。 當R1 表示相對於NHC(O)之NH呈順式之羥基時，可將其轉化成相對於NH(CO)之NH呈反式之氰基，如以下所說明： 流程1該反應以兩個步驟進行。首先使化合物(A)在約-78℃之溫度下在四氫呋喃中與甲磺酸酐及三乙胺反應，繼而在0℃至室溫範圍內之溫度下與氰化鈉反應，以產生化合物(B)。 當R1 表示相對於NHC(O)之NH呈順式之羥基時，可將其轉化成相對於NHC(O)之NH呈反式之-SO2 R1a ，如下： 流程2(C)                            (D)                              (E) 使化合物(C)在約-78℃之溫度下在四氫呋喃中與甲磺酸酐及三乙胺反應，繼而在0℃至室溫範圍內之溫度下與式R1a -SH之硫醇(其中R1a 如以上所定義)反應，以形成化合物(D)。隨後使化合物(D)在0℃至40℃範圍內之溫度下與諸如間氯過氧苯甲酸之氧化劑反應，以產生化合物(E)。 當R1 表示氰基時，可將其轉化成-CH2 OH或-CH2 NR6 R7 ，如下： 流程3使化合物(F)在約-78℃之溫度下在四氫呋喃中與諸如二異丁基氫化鋁之還原劑反應，以形成化合物(G)。可使化合物(G) (i)在二氯甲烷中且在室溫至40℃範圍內之溫度下在乙酸及三乙醯氧基硼氫化鈉存在下與式HNR6 R7 之胺(其中R6 及R7 如以上所定義)反應，以形成化合物(H)，或(ii)在0℃至室溫範圍內之溫度下在甲醇中與諸如硼氫化鈉之還原劑反應，以形成化合物(I)。 可如以下反應流程4中所說明來製備式(I)化合物(其中R1 表示NHBoc (Boc=第三丁氧基羰基)，R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 ，其中t為0，v為1且R16 =NR18 R19 )，其中R2 及R3 如以上所定義： 流程4(J)                                (K)                              (L) 可使化合物(J)在0℃至室溫範圍內之溫度下在二氯甲烷中與諸如戴斯-馬丁過碘烷之氧化劑反應，以形成化合物(K)，進而在二氯甲烷中且在室溫至40℃範圍內之溫度下在乙酸及三乙醯氧基硼氫化鈉存在下與式HNR18 R19 之胺(其中R18 及R19 如以上所定義)反應，以形成化合物(L)。 可將式(I)化合物(其中R1 表示NHBoc (Boc=第三丁氧基羰基)且R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 ，其中t為0，v為1且R16 =OH)轉化成相應式(I)化合物(其中R1 表示NHBoc (Boc=第三丁氧基羰基)且R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 ，其中t為0，v為1且R16 =NR18 R19 ，其中R18 及R19 如以上所定義)，此係藉由使前者與甲磺酸酐及胺HNR18 R19 反應來達成。 熟習此項技術者應瞭解，在本發明之方法中，可能需要藉由保護基來保護試劑中之某些官能基，諸如酚基、羥基或胺基。因而，製備式(I)化合物可包括在適當階段引入及/或移除一或多個保護基。 官能基之保護及去保護描述於例如以下文獻中：『Protective Groups in Organic Chemistry』, J.W.F. McOmie編, Plenum Press (1973)；『Greene's Protective Groups in Organic Synthesis』, 第4版, T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (2007)；以及『Protecting Groups』, 第3版, P. J. Kocienski, Thieme (2005)。 可將以上式(I)化合物轉化成其醫藥學上可接受之鹽，較佳酸加成鹽，諸如甲酸鹽、半甲酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、苯磺酸鹽、糖精鹽(例如單糖精鹽)、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、丁二酸鹽、戊酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽(昔萘酸鹽)、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物呈鹽酸鹽形式。 在本發明之一個態樣中，式(I)化合物可帶有一或多個放射性標記。此種放射性標記可藉由在合成式(I)化合物時使用含放射性標記之試劑來引入，或可藉由使式(I)化合物與能夠結合放射性金屬原子之螯合部分偶合來引入。化合物之此種經放射性標記型式可用於例如診斷成像研究中。 除非另外陳述，否則本文中所規定之任何原子亦可為該原子之同位素。舉例而言，術語「氫」涵蓋1 H、2 H及3 H。類似地，碳原子應理解為包括12 C、13 C及14 C，氮原子應理解為包括14 N及15 N，且氧原子應理解為包括16 O、17 O及18 O。 在本發明之另一態樣中，式(I)化合物可經同位素標記。如本文中所使用，「經同位素標記之」化合物為分子內特定原子位置上之特定核種的豐度增至其存在於自然界中之水準以上的化合物。 式(I)化合物及其鹽可呈水合物或溶劑合物形式，由此形成本發明之態樣。可與普通有機溶劑形成此種溶劑合物，包括但不限於醇類溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇。 在式(I)化合物能夠以立體異構體形式存在時，應理解，本發明涵蓋使用式(I)化合物之所有幾何異構體及光學異構體(包括阻轉異構體)及其混合物，包括外消旋物。使用互變異構體及其混合物亦形成本發明之態樣。尤其需要對映異構純形式。「對映異構純」表示有至少75%w (重量百分比)、特定言之至少90%w且更特定言之至少95%w為化合物之兩種可能對映異構體之一。 式(I)化合物及其鹽可為非晶的或呈多晶形式或為此等中任一者之混合物，各自形成本發明之態樣。 式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有作為醫藥劑之活性，且可用於治療與完全或部分受代謝型麩胺酸受體7調節之麩胺酸激導性及GABA激導性信號轉導途徑之一或兩者的變化相關的病狀或病症。 因而，本發明提供如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以用於治療，特定言之，用於治療與代謝型麩胺酸受體7相關之病狀。 本發明提供如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以用於製備用以治療與代謝型麩胺酸受體7相關之病狀的藥劑。 本發明更進一步提供一種治療與代謝型麩胺酸受體7相關之病狀的方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在本說明書之上下文中，除非明確相反指出，否則術語「治療」亦包括「預防」。應對應地理解術語「治療的」及「治療地」。 預期預防尤其與治療已經歷所論述病症或病狀之先前急性發作或者被視為處在所論述病症或病狀之增加風險下的人有關。處在發展特定病症或病狀之風險下的人一般包括具有該病症或病狀之家族史的彼等人，或已被基因測試或篩檢鑑定為尤其易於發展該病症或病狀的彼等人，或處在病症之前驅症狀期的彼等人。 術語「治療」包括改良本文中所描述之病狀。術語「治療」包括可減緩、中斷、阻滯、控制或停止本文中所描述之病狀的狀態或進展但未必指示總體消除所有症狀或治癒該病狀的所有方法。術語「治療」意欲包括此種病狀之治療性以及預防性治療。 如本文中所使用，術語「病狀」、「病症」及「疾病」係關於任何不健康或異常狀態。術語「與代謝型麩胺酸受體7相關之病狀」包括調節mGluR7可提供治療益處之病狀、病症及疾病，其實例包括：(1) 神經系統病症： 帕金森氏病，包括與帕金森氏病相關之癡呆；阿滋海默氏病；亨丁頓氏舞蹈病；肌萎縮性側索硬化；多發性硬化；雙極性病症；及精神疾病，諸如精神分裂症、創傷後壓力症、焦慮症及抑鬱(例如重度抑鬱症)；(2) 成癮病症 ：酒精、藥物或尼古丁成癮；(3) 聽力病症 ：由年齡、噪音或創傷造成之聽力損失及/或耳鳴；及(4) 其他 ：特發性自閉症；嚴重新生兒腦病；泛自閉症障礙(ASD)；X染色體連鎖智能障礙(亦稱為X染色體連鎖智能遲緩)；癲癇症；大腦局部缺血；眼病症；及疼痛(例如炎性疼痛或神經性疼痛)。 精神分裂症為以陰性症狀(諸如社會退縮、興致缺乏、動力缺乏及冷漠)及陽性症狀(包括幻覺、錯覺及妄想症)之組合以及明顯認知缺陷(諸如執行功能損傷)為特徵的虛弱性精神異常。執行功能(EF)已定義為「一組能力，其允許吾等對吾等之行為反應行使自願控制。此等功能使得人類能夠開發並進行計劃、組成類似性、服從社會規則、解決問題、適應非預期情形、同時執行許多任務以及定位事件的時間及地點。EF包括分配性注意力及持續性注意力、工作記憶(WM)、定勢轉移、靈活性、計劃及調節目標導向行為，且可定義為不僅在對外部事件之反應方面而且在與內部目標及狀態之關係方面構成人類行動或思考官能之基礎的腦功能」(Orellana G.及Slachevsky A., 2013. Executive Functioning in Schizophrenia.Front. Psychiatry , 4, 35)。 相應地，本發明亦提供一種治療與精神異常，尤其是精神分裂症相關之陰性症狀、陽性症狀及/或認知缺陷的方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 對於以上提及之治療用途，所投與之劑量固然將隨所採用之化合物、投與模式、所需治療及所指示之病症而變化。舉例而言，在吸入時，本發明化合物之每日劑量可在0.05微克/公斤體重(μg/kg)至100微克/公斤體重(μg/kg)之範圍內。替代地，若經口投與化合物，則本發明化合物之每日劑量可在0.01微克/公斤體重(μg/kg)至100微克/公斤體重(mg/kg)之範圍內。 式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可單獨使用，但一般將呈式(I)化合物/鹽(活性成分)與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑聯合的醫藥組成物形式投與。 因此，本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽連同醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。 本發明更進一步提供一種製備本發明之醫藥組成物的方法，其包括混合如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。 用於選擇及製備適合醫藥調配物之習知程序描述於例如「Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design」, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988中。 可用於本發明之醫藥組成物中的醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑為習知用於醫藥調配物領域之彼等，且包括但不限於糖、糖醇、澱粉、離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘油、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。 本發明之醫藥組成物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經直腸、經鼻、經口腔、經陰道或經由植入儲器來投與。經口投與較佳。本發明之醫藥組成物可含有任何習知無毒醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。如本文中所使用之術語非經腸包括經皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病變內及顱內注射或輸注技術。 該醫藥組成物可呈無菌可注射製劑形式，例如，作為無菌可注射水性或油性懸浮液。可使用適合之分散或潤濕劑(諸如例如Tween 80)及懸浮劑根據此項技術中已知的技術來調配懸浮液。無菌可注射製劑亦可為處於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如，呈1,3-丁二醇溶液形式。可採用之可接受之稀釋劑及溶劑為甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油類慣用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸)及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，如天然醫藥學上可接受之油類，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化型式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。 本發明之醫藥組成物可呈任何經口可接受之劑型經口投與，包括但不限於膠囊劑、錠劑、粉劑、顆粒劑以及水性懸浮液及溶液。根據醫藥調配技術中所熟知的技術來製備此等劑型。在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。典型地亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於呈膠囊劑形式經口投與，適用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當經口投與水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，則可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。 本發明之醫藥組成物亦可呈用於經直腸投與之栓劑形式投與。可藉由混合活性成分與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放該活性成分之適合無刺激性賦形劑來製備此等組成物。此種材料包括但不限於可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。 本發明之醫藥組成物可藉由經鼻氣霧劑或吸入投與。此種組成物係根據醫藥調配技術中所熟知的技術來製備，且可採用苯甲醇或其他適合防腐劑、用於增強生體可用率之吸收促進劑、碳氟化合物及/或此項技術中已知的其他溶解或分散劑製備為生理食鹽水溶液。 視投與模式而定，醫藥組成物較佳將包含0.05%w至99%w (重量百分比)、更佳0.05%w至80%w、再更佳0.10%w至70%w且甚至更佳0.10%w至50%w之活性成分，所有重量百分比均以總組成計。 本發明化合物(亦即，式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽)亦可連同用於治療以上病狀之其他化合物一起投與。 本發明因此進一步係關於組合療法，其中將本發明化合物或者包含本發明化合物之醫藥組成物或調配物與用於治療先前所指示之一或多種病狀的另一治療劑或多種藥劑一起投與。此種治療劑可選自以下： (i)抗成癮藥物 ，包括例如針對酒精依賴之阿坎酸(acamprosate)、二硫龍(disulfiram)、那曲酮(naltrexone)及納美芬(nalmefene)，以及針對藥物(尤其是古柯鹼)成癮之加巴噴丁(gabapentin)、莫待芬寧(modafinil)、妥品美(topiramate)、赦癲易(vigabatrin)及貝可芬(baclofen)； (ii)抗抑鬱劑 ，諸如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾紮索南(elzasonan)、依他普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、伊米胺(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、馬普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕羅西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、羅巴佐坦(robaizotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、噻奈普汀(tianeptine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯環丙胺(tranylcypromaine)、查諾頓(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、沃替西汀(vortioxetine)以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (iii)抗精神病藥 ，包括例如胺磺必利(amisulpride)、安若寧錠(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、本齊西地(benzisoxidil)、百芬普那(bifeprunox)、依匹哌唑(brexpiprazole)、卡巴馬平(carbamazepine)、卡比米嗪(cariprazine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、脫苯紮平(debenzapine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、度洛西汀、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、樂命達(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、魯拉西酮(lurasidone)、美索達嗪(mesoridazine)、奧氮平(olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齊特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普羅酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸鹽(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齊羅那平(zicronapine)、齊拉西酮(ziprasidone)以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (iv)抗焦慮藥 ，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿紮哌隆類(azapirones)、苯并二氮呯類(benzodiazepines)、巴比妥酸鹽類(barbiturates)以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物。實例抗焦慮藥包括阿地唑侖(adinazolam)、阿普唑侖(alprazolam)、巴樂西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑侖(brotizolam)、丁螺環酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯查配特(clorazepate)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、環丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑侖(estazolam)、非諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟路洛(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、洛美西泮(lormetazepam)、美普魯巴寐(meprobamate)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、哌唑嗪(prazosin)、誇西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替馬西泮(temazepam)、三唑侖(triazolam)、烏達西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (v)抗驚厥劑 ，包括例如卡巴馬平、丙戊酸鹽、樂命達、左乙拉西坦(levetiracetam)及加巴噴丁以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (vi)阿滋海默氏病治療劑 ，包括例如多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、美金剛(memantine)、利伐替敏(rivastigmine)、他克林(tacrine)以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (vii)帕金森氏病治療劑 ，包括例如左旋多巴(L-dopa)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)；B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，諸如苯炔胺(deprenyl)、司來吉蘭(selegiline)及雷沙吉蘭(rasagiline)；兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，諸如恩他卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone)；腺苷A-2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁促效劑及多巴胺促效劑；及神經元氧化氮合成酶抑制劑；以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (viii)偏頭痛治療劑 ，包括例如包括但不限於例如阿莫曲坦(almotriptan)、金剛胺(amantadine)、肉毒毒素A (botulinum toxin A)、溴隱亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麥角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、依來曲普坦(eletriptan)、夫羅曲普坦(frovatriptan)、麥角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索、利紮曲普坦(rizatriptan)、羅匹尼羅、舒馬普坦(sumatriptan)、妥品美、佐米曲坦(zolmitriptan)及佐米格(zomitriptan)；以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (ix)中風治療劑 ，包括例如阿昔單抗(abciximab)、阿替普酶(activase)、胞磷膽鹼(citicoline)、去胺普酶(desmoteplase)以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (x)尿失禁治療劑 ，包括例如達非那新(darafenacin)、度洛西汀、黃酮哌酯(falvoxate)、米拉貝隆(mirabegron)、奧昔布寧(oxybutynin)、丙哌維林(propiverine)、羅巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)及托特羅定(tolterodine)以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (xi)神經病性疼痛治療劑 ，包括例如辣椒素、加巴噴丁、利多卡因(lidoderm)及普瑞巴林(pregabalin)以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (xii)傷害感受性疼痛治療劑 ，諸如希樂葆(celecoxib)、萬克適(etoricoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、雙氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)及撲熱息痛(paracetamol)以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (xiii)失眠治療劑 ，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、異戊巴比妥(amobarbital)、太息定(benzoctamine)、布塔巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙雙酯(clorethate)、右可拉莫(dexclamol)、乙氯維諾(ethchlorvynol)、艾司佐匹克隆、依託咪酯(etomidate)、格魯米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、洛瑞普隆(lorediplon)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪達氟(midaflur)、尼索胺酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、雷美替胺(ralmeteon)、洛來米特(roletamide)、蘇沃雷生(suvorexant)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、紮來普隆(zaleplon)及左沛眠(zolpidem)、佐匹克隆以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (xiv)情緒穩定劑 ，包括例如卡巴馬平、雙丙戊酸鈉、加巴噴丁、樂命達、鋰、奧氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸及維拉帕米以及其等效物及醫藥學活性異構體及/或代謝物； (xv) 5HT1B配位體，諸如例如WO 99/05134及WO 02/08212中所揭示之化合物； (xvi) mGluR2促效劑； (xvii) α7尼古丁促效劑，諸如例如WO 96/006098、WO 97/030998、WO 99/003859、WO 00/042044、WO 01/029034、WO 01/60821、WO 01/36417、WO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 2004/016617、WO 2004/016616及WO 2004/019947中所揭示之化合物； (xviii) 趨化因子受體CCRl抑制劑；及 (xix) δ類阿片促效劑，諸如例如WO 97/23466及WO 02/094794中所揭示之化合物。 此種組合產物採用本文中所描述之劑量範圍內的本發明化合物及已批准劑量範圍內之其他醫藥學活性劑。 現將參考以下說明性實例進一步說明本發明，其中所使用之起始物質及試劑可購自市面供應商或經由文獻程序製備。 除非另外陳述，否則在400 MHz或300 MHz (如所陳述)下且在300.3 K、298.2 K或293 K下記錄核磁共振(NMR)光譜；化學位移(δ)以百萬分率報告。使用配備5 mm BBFO探針且由Bruker TopSpin 2.1軟體控制儀器之Bruker 400 AVANCE儀器，或藉由配備5 mm BBFO智慧型探針或5 mm BBFO探針且由Bruker TopSpin 3.2軟體控制儀器之Bruker 400 AVANCE-III HD儀器，或藉由配備5 mm BBFO探針且由Bruker Topspin 3.0軟體控制儀器之Bruker 400 AVANCE-III儀器儀器，或藉由配備5 mm DUL探針且由Bruker TopSpin 1.3軟體控制儀器或配備5 mm BBFO探針且由Bruker Topspin 3.2軟體控制之Bruker 300 MHz AVANCE II儀器來記錄光譜。 使用以下各項中之一或多項來評定純度： ‧利用寬波長範圍(正常220-450 nm)紫外線(光二極體陣列)偵測之UPLC，其使用配備有在50℃或60℃下操作之Acquity UPLC BEH、HSS或HSS T3 C18管柱(2.1 mm內徑×50 mm長)的Waters Acquity UPLC系統。移動相典型地由乙腈與含有0.1%甲酸、0.1% TFA或0.025%氨之水的混合物組成。利用使用大氣壓電離之Waters SQD單四極桿質譜儀來記錄質譜。 ‧利用寬波長範圍(正常220-450 nm)紫外線(光二極體陣列)偵測之UPLC，其使用配備有在50℃下操作之Acquity UPLC BEH、HSS或HSS T3 C18管柱(2.1 mm內徑×50 mm長)且由Lab Solution軟體控制的島津Nexera X2 UPLC。移動相典型地由乙腈與含有0.1%甲酸、0.1% TFA或0.025%氨之水的混合物組成。利用使用DUIS電離之島津單四極桿質譜儀來記錄質譜。 利用在矽膠上使用Biotage KP-Sil濾筒、Interchim PuriFlash濾筒或Kinesis Telos Silica濾筒或在鹼性矽膠上使用Biotage KP-NH濾筒之正相層析法，或藉由使用Biotage KP-C18-HS濾筒或藉由Biotage Isolute SCX-2或Phenomenex Strata ABW捕獲-釋放濾筒之逆相層析法，或藉由製備型HPLC來純化化合物。 使用Agilent Technologies 1100系列系統或Waters自動純化型LC/MS系統，典型地使用Waters 19 mm內徑×250 mm長C18管柱，諸如XBridge或SunFire 5 μm材料在室溫下進行製備型HPLC。除非另外陳述，否則移動相典型地由乙腈與含有0.1%甲酸或0.1%氨之水的混合物組成。 在Waters prep30/MS系統上使用30 mL/min之流速、40℃之溫度及100巴之壓力來進行SFC手性分離。移動相典型地由超臨界CO2 及諸如甲醇、乙醇或異丙醇之極性溶劑組成。針對個別實例詳細描述管柱類型及溶離液。 如本說明書中所使用之『室溫』意謂在約18℃至約25℃範圍內之溫度。縮寫 15-冠-5：   1,4,7,10,13-五氧雜環十五烷 DAST：     二乙基胺基三氟化硫 DCM：      二氯甲烷 DIPEA：N ,N -二異丙基乙胺 DMF：      二甲基甲醯胺 EDC：N -(3-二甲基胺基丙基)-N ′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 HATU：     1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 HOAt：     1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HPLC：     高效液相層析法 IPA：        異丙醇 NBS：N -溴丁二醯亞胺 SFC：        超臨界流體層析法 TBAF：     四丁基氟化銨 THF：       四氫呋喃 T3P：        1-丙基膦酸1. 中間物 中間物 1 ： 2-(2,4- 二氟苯基 ) 丁酸 步驟 (i) ： 2-(2,4- 二氟苯基 ) 丁酸乙酯 在氮氣下將氫化鈉(60%分散於礦物油中，0.048 g，1.199 mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(0.2 g，0.999 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌30分鐘。添加碘乙烷(0.129 mL，1.599 mmol)及DMF (3 mL)並且將反應物攪拌隔夜。使混合物分配在乙酸乙酯與水之間。分離諸相且用乙酸乙酯萃取水相。用半飽和鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.77 - 0.86 (m, 3 H) 1.13 (t,J =7.00 Hz, 3 H) 1.62 - 1.79 (m, 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 4.08 (q,J =7.00 Hz, 2 H) 7.03 - 7.14 (m, 1 H) 7.17 - 7.29 (m, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 1 H)步驟 (ii) ： 2-(2,4- 二氟苯基 ) 丁酸 將氫氧化鋰(0.044 g，1.840 mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)丁酸乙酯(0.21 g，0.920 mmol)於THF (2 mL)及水(2 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌隔夜。添加水並且用2 M HCl將反應物酸化至pH 2，接著用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.77 - 0.84 (m, 3 H) 1.60 - 1.74 (m, 1 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 3.66 (t,J =7.61 Hz, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 12.49 (s, 1 H)中間物 2 ： (S)-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丙酸 步驟 (i) ： (S)-4- 苯甲基 -3-(2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 在-70℃下，在氮氣下將正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，34.75 mL，87 mmol)緩慢添加至(S)-4-苯甲基噁唑啶-2-酮(14.0 g，79.09 mmol)於THF (280 mL)中之溶液中。在-70℃下將混合物攪拌30分鐘。同時，在0℃下將三乙胺(13.58 g，134.46 mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)乙酸(14.96 g，86.9 mmol)於THF (280 mL)中之溶液中並且攪拌30分鐘。在0℃下經30分鐘逐滴添加三甲基乙醯氯(12.44 g，102.82 mmol)，接著在0℃下攪拌1小時。接著在-70℃下藉由套管將苯甲基噁唑啶酮溶液轉移至酸酐溶液，並且在-70℃下攪拌30分鐘。用飽和NH4 Cl溶液淬滅混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(硫酸鈉)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用8-10%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.90 - 3.04 (m, 2 H) 4.11 - 4.43 (m, 4 H) 4.62 - 4.72 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.17 - 7.36 (m, 6 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H)步驟 (ii) ： (S)-4- 苯甲基 -3-((S)-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丙醯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 在-70℃下將雙(三甲基甲矽烷基)胺化鈉(1 M THF溶液，68 mL，68 mmol)緩慢添加至(S)-4-苯甲基-3-(2-(2,4-二氟苯基)乙醯基)噁唑啶-2-酮(15 g，45.31 mmol)於THF (180 mL)中之溶液中並且攪拌1小時。接著在‑70℃下添加碘甲烷(32.18 g，226.58 mmol)，允許混合物升溫至0℃並且攪拌30分鐘。用飽和NH4 Cl溶液淬滅混合物，用水稀釋且以乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(硫酸鈉)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用4-6%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.45 (d,J =7.09 Hz, 3 H) 2.94 - 3.08 (m, 2 H) 4.20 - 4.26 (m, 1 H) 4.29 - 4.37 (m, 1 H) 4.67 - 4.76 (m, 1 H) 5.03 - 5.12 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.18 - 7.43 (m, 7 H)步驟 (iii) ： (S)-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丙酸 將氫氧化鋰(2.37 g，57.97 mmol)添加至(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯基)噁唑啶-2-酮(10 g，28.98 mmol)於THF (360 mL)及水(120 mL)中之溶液中。接著在0℃下緩慢添加過氧化氫(26.28 mL，231.88 mmol)並且在0℃下攪拌3小時。用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用冰醋酸將水相酸化至pH 5，接著用乙酸乙酯萃取，以得到含痕量乙酸之產物。接著使化合物自乙腈中凍乾，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 (d,J =7.32 Hz, 3 H) 3.87 (q,J =7.32 Hz, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 1 H) 12.48 (br. s., 1 H)中間物 3 ： (S)-2-(4- 氟苯基 ) 丙酸 步驟 (i) ： (S)-4- 苯甲基 -3-(2-(4- 氟苯基 ) 乙醯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 如針對中間物 2 步驟 (i) 所描述，使用正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，34.75 mL，87 mmol)、(S)-4-苯甲基噁唑啶-2-酮(14.0 g，79.09 mmol)、2-(4-氟苯基)乙酸(13.4 g，86.9 mmol)、三乙胺(20 g，197.51 mmol)及三甲基乙醯氯(18.96 g，158.01 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-7%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.85 - 3.03 (m, 2 H) 4.09 - 4.29 (m, 3 H) 4.31 - 4.39 (m, 1 H) 4.62 - 4.70 (m, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 4 H) 7.22 - 7.36 (m, 5 H) MS ES+: 314步驟 (ii) ： (S)-4- 苯甲基 -3-((S)-2-(4- 氟苯基 ) 丙醯基 ) 噁唑啶 -2- 酮 如針對中間物 2 步驟 (ii) 所描述，使用雙(三甲基甲矽烷基)胺化鈉(1 M THF溶液，62.3 mL，62.30 mmol)、(S)-4-苯甲基-3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)噁唑啶-2-酮(13 g，41.53 mmol)及碘甲烷(29.50 g，207.60 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-4%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.44 (d,J =7.09 Hz, 3 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 4.24 - 4.32 (m, 1 H) 4.62 - 4.69 (m, 1 H) 4.93 - 5.01 (m, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.19 - 7.38 (m, 7 H) MS ES+: 328步驟 (iii) ： (S)-2-(4- 氟苯基 ) 丙酸 如針對中間物 2 步驟 (iii) 所描述，使用氫氧化鋰(2.15 g，51.98 mmol)、(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-(4-氟苯基)丙醯基)噁唑啶-2-酮(8.5 g，25.99 mmol)及過氧化氫(24 mL，207.9 mmol)來製備，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (d,J =7.02 Hz, 3 H) 3.69 (q,J =7.02 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 12.37 (br. s., 1 H)中間物 4 ： ( 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 步驟 (i) ： ( 反式 )-2- 疊氮基 -1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 將碘甲烷(1.428 mL，22.83 mmol)添加至(反式)-2-疊氮基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇((如Tetrahedron: Asymmetry,1995, 6, 7, 1535 中所描述，使用外消旋順式起始物質合成) 1.6 g，9.13 mmol)及氧化銀(2.54 g，10.96 mmol)於乙腈(25 mL)中之懸浮液中。在室溫下於暗處在密封燒瓶中將反應物攪拌2天。將反應物加熱至60℃後維持5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。經由矽藻土過濾懸浮液，且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-10%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 4.14 - 4.20 (m, 1 H) 4.70 - 4.74 (m, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 3 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H)步驟 (ii) ： ( 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 用氮氣將(反式)-2-疊氮基-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚(1.36 g，7.19 mmol)及10%鈀/活性碳粉末(0.765 g，0.719 mmol)於乙醇(50 mL)中之懸浮液排空並吹掃三次，接著在氫氣氛圍下攪拌隔夜。經由矽藻土過濾懸浮液，且在真空中濃縮。將產物負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M氨/甲醇溶液溶離，接著在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 1.46 (br. s., 2 H) 2.55 - 2.64 (m, 1 H) 3.27 - 3.36 (m, 1 H) 3.55 (s, 3 H) 3.68 - 3.74 (m, 1 H) 4.45 - 4.49 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 3 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H)中間物 5 ： ( 反式 )-1- 乙氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 步驟 (i) ： ( 反式 )-2- 疊氮基 -1- 乙氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 將碘乙烷(1.826 mL，22.83 mmol)添加至(反式)-2-疊氮基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇((如Tetrahedron: Asymmetry,1995, 6, 7, 1535 中所描述，使用外消旋順式起始物質合成) 1.6 g，9.13 mmol)及氧化銀(2.54 g，10.96 mmol)於乙腈(25 mL)中之懸浮液中。在室溫下於暗處在密封燒瓶中將反應物攪拌2天。將反應物加熱至60℃後維持5小時。再添加一份碘乙烷(1.826 mL，22.83 mmol)及氧化銀(2.54 g，10.96 mmol)，並且在室溫下將反應物攪拌隔夜，接著在密封燒瓶中在70℃下加熱4小時且在室溫下加熱經週末。將懸浮液加熱至70℃後維持4小時。經由矽藻土過濾懸浮液，且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-10%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 1.28 - 1.34 (m, 3 H) 2.84 - 2.93 (m, 1 H) 3.32 - 3.40 (m, 1 H) 3.74 - 3.89 (m, 2 H) 4.13 - 4.19 (m, 1 H) 4.81 (d,J =4.95 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 3 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H)步驟 (ii) ： ( 反式 )-1- 乙氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 胺 用氮氣將(反式)-2-疊氮基-1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚(1.40 g，6.89 mmol)及10%鈀/活性碳粉末(0.733 g，0.689 mmol)於乙醇(50 mL)中之懸浮液排空並吹掃三次，接著在氫氣氛圍下攪拌2小時。經由矽藻土過濾懸浮液且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 三氯甲烷-d ) δ ppm 1.29 (t,J =6.97 Hz, 3 H) 1.43 (br. s., 2 H) 2.53 - 2.64 (m, 1 H) 3.26 - 3.35 (m, 1 H) 3.64 - 3.74 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 2 H) 4.55 (d,J =4.59 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H)中間物 6 ： (S)-2-(4- 氟苯基 ) 丁酸 步驟 (i) ： (S)-3-(2-(4- 氟苯基 ) 乙醯基 )-4- 異丙基噁唑啶 -2- 酮 如針對中間物 2 步驟 (i) 所描述，使用正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，71.62 mL，179 mmol)、(S)-4-異丙基噁唑啶-2-酮(21.0 g，162.79 mmol)、2-(4-氟苯基)乙酸(27.57 g，179 mmol)、三乙胺(19.73 g，195.34 mmol)及三甲基乙醯氯(29.54 g，244.18 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用5-7%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.70 - 0.87 (m, 6 H) 2.07 - 2.20 (m, 1 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.25 - 4.40 (m, 4 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H)步驟 (ii) ： (S)-3-((S)-2-(4- 氟苯基 ) 丁醯基 )-4- 異丙基噁唑啶 -2- 酮 如針對中間物 2 步驟 (ii) 所描述，使用雙(三甲基甲矽烷基)胺化鈉(1 M THF溶液，114 mL，113.2 mmol)、(S)-3-(2-(4-氟苯基)乙醯基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮(20 g，75.47 mmol)及碘乙烷(58.56 g，377.35 mmol)來製備。添加第二份碘乙烷並且在0℃下將反應物再攪拌30分鐘。藉由在矽膠上進行管柱層析、用2-3%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.76 - 0.93 (m, 9 H) 1.63 - 1.76 (m, 1 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 2.18 - 2.30 (m, 1 H) 4.19 - 4.32 (m, 2 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H) 4.85 - 4.93 (m, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H)步驟 (iii) ： (S)-2-(4- 氟苯基 ) 丁酸 如針對中間物 2 步驟 (iii) 所描述，使用氫氧化鋰(3.15 g，75.08 mmol)、(S)-3-((S)-2-(4-氟苯基)丁醯基)-4-異丙基噁唑啶-2-酮(11 g，37.54 mmol)及過氧化氫(33.9 mL，299.31 mmol)來製備，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.81 (t,J =6.72 Hz, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 1 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 7.08 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.37 (m, 2 H) 12.34 (br. s., 1 H)中間物 7 ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙酸 步驟 (i) ： 2- 溴 -2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙酸乙酯 在氮氣下將1,1'-偶氮雙(環己烷甲腈) (0.122 g，0.500 mmol)添加至NBS (0.898 g，5.05 mmol)及2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(1 g，5.00 mmol)於氯苯(20 mL)中之懸浮液中。在76℃下將反應物攪拌10小時。使混合物分配在DCM與水之間。分離諸相且用DCM萃取水相。用水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-5%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.18 (t,J =7.15 Hz, 3 H) 4.20 (q,J =7.15 Hz, 2 H) 6.13 (s, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 1 H)步驟 (ii) ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙酸乙酯 在氮氣下將碳酸銫(1.374 g，4.22 mmol)添加至2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(1.07 g，3.83 mmol)及吡啶-2-醇(0.413 g，4.22 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌3小時。使混合物分配在乙酸乙酯與半飽和鹽水之間。分離諸相且用乙酸乙酯萃取水相。用半飽和鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.18 (t,J =7.15 Hz, 3 H) 4.13 - 4.27 (m, 2 H) 6.22 - 6.31 (m, 1 H) 6.48 (d,J =8.99 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.12 - 7.27 (m, 1 H) 7.34 - 7.56 (m, 4 H)步驟 (iii) ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙酸 在氮氣下將氫氧化鋰(90 mg，3.75 mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(550 mg，1.875 mmol)於水(5 mL)及THF (5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌隔夜。添加水並且用2 M HCl將反應物酸化至pH 2。用乙酸乙酯萃取水相且用水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.16 - 6.28 (m, 1 H) 6.46 (d,J =8.94 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.14 - 7.28 (m, 1 H) 7.31 - 7.61 (m, 4 H) 13.61 (br. s., 1 H)中間物 8 ： ((1S)-1-(4- 氟苯基 )-2-(( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 步驟 (i) ： (S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙酸 在0℃下將三乙胺(5.97 g，59.171 mmol)逐滴添加至(S)-2-胺基-2-(4-氟苯基)乙酸(5.0 g，29.586 mmol)於乙腈:水(75 mL:25 mL)中之懸浮液中並且攪拌30分鐘。添加二碳酸二第三丁酯(7.74 g，35.503 mmol)並且在室溫下將反應物攪拌5小時。用冰冷水稀釋反應混合物並且藉由使用1 M HCl溶液將pH值調節至5。用DCM萃取水相並且用鹽水洗滌所合併之有機物，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 - 1.43 (m, 9 H) 5.10 (d,J =8.24 Hz, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 2 H) 7.36 - 7.48 (m, 2 H) 7.54 - 7.66 (m, 1 H) 12.96 (br. s, 1 H)步驟 (ii) ： ((1S)-1-(4- 氟苯基 )-2-(( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 在氮氣下將EDC (1.281 g，6.68 mmol)添加至(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸(1.5 g，5.57 mmol)、(反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 4 ，1.000 g，6.13 mmol)、HOAt (0.910 g，6.68 mmol)及4-甲基嗎啉(1.225 mL，11.14 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌隔夜。使混合物分配在DCM與5%檸檬酸之間，通過相分離器且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用5-40%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.54 - 2.77 (m, 1 H) 3.12 - 3.40 (m, 4 H) 4.23 - 4.37 (m, 1 H) 4.46 - 4.71 (m, 1 H) 5.08 - 5.22 (m, 1 H) 7.09 - 7.38 (m, 7 H) 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 8.49 - 8.62 (m, 1 H)中間物 9 ： (2S)-2- 胺基 -N-( 反式 )-(1- 乙氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺 步驟 (i) ： ((1S)-2-(( 反式 )-(1- 乙氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 胺基 )-1-(4- 氟苯基 )-2- 側氧基乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 如針對((1S)-1-(4-氟苯基)-2-((反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 8 ，步驟 (ii) )所描述，使用EDC (1.281 g，6.68 mmol)、HOAt (0.910 g，6.68 mmol)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸(中間物 8 ，步驟 (i) ，1.5 g，5.57 mmol)、(反式)-1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 5 ，1.086 g，6.13 mmol)及4-甲基嗎啉(1.127 g，11.14 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-70%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.87 - 1.14 (m, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 2.53 - 2.77 (m, 1 H) 3.07 - 3.27 (m, 1 H) 3.35 - 3.73 (m, 2 H) 4.16 - 4.36 (m, 1 H) 4.53 - 4.79 (m, 1 H) 5.06 - 5.22 (m, 1 H) 7.04 - 7.53 (m, 9 H) 8.56 (d,J =8.16 Hz, 1 H)步驟 (ii) ： (2S)-2- 胺基 -N-( 反式 )-(1- 乙氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺 將HCl (4 M二噁烷溶液，13.24 mL，53.0 mmol)添加至((1S)-2-((反式)-(1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-1-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.27 g，5.30 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中並且攪拌隔夜。使反應混合物分配在DCM與飽和NaHCO3 之間並且在真空中濃縮有機相。藉由在C18矽膠上進行逆相層析、用5-95%甲醇/水(含0.05%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。 MS ES+ : 329中間物 10 ： 2- 氟 -2-(4- 氟苯基 ) 丙酸 步驟 (i) ： 2- 氟 -2-(4- 氟苯基 ) 丙酸乙酯 在乾冰/丙酮浴中冷卻二異丙胺(3.80 mL，26.6 mmol)於THF (30 mL)中之溶液。在大約15分鐘內依序添加正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，10.65 mL，26.6 mmol)及含2-(4-氟苯基)丙酸乙酯(4.02 g，20.49 mmol)之THF (10 mL)。將混合物冷攪拌30分鐘，接著在冰/水浴中攪拌30分鐘，接著再冷卻至大約-70℃。添加N-氟苯磺醯胺(7.11 g，22.54 mmol)於THF (20 mL)中之溶液並且攪拌混合物，從而升溫至室溫。添加乙酸(1.5 mL)並且使混合物分配在水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相。乾燥所合併之有機物並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用5-20%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 - 1.23 (m, 3 H) 1.82 - 1.96 (m, 3 H) 4.09 - 4.25 (m, 2 H) 7.20 - 7.35 (m, 2 H) 7.44 - 7.59 (m, 2 H)步驟 (ii) ： 2- 氟 -2-(4- 氟苯基 ) 丙酸 將LiOH (1.372 g，57.3 mmol)添加至2-氟-2-(4-氟苯基)丙酸乙酯(4.09 g，19.09 mmol)於THF (30 mL)及水(10 mL)中之溶液中。在室溫下將混合物攪拌2小時。用水稀釋混合物且用DCM萃取。用HCl (2 M)酸化水相且用DCM-THF (3:1)萃取。乾燥所合併之有機相且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.80 - 1.95 (m, 3 H) 7.16 - 7.40 (m, 2 H) 7.44 - 7.64 (m, 2 H) 13.53 (br. s., 1 H)中間物 11 ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸鋰 步驟 (i) ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸乙酯 在氮氣下將碳酸銫(0.321 g，0.985 mmol)添加至2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中間物 7 ，步驟 (i )，0.250 g，0.896 mmol)及1H-吡唑(0.067 g，0.985 mmol)於DMF (2.5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌22小時。使混合物分配在乙酸乙酯與半飽和鹽水之間。分離諸相且用乙酸乙酯萃取水相。用半飽和鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.24 (t,J = 7.15 Hz, 3 H), 4.26 (q,J = 7.12 Hz, 2 H), 6.30 - 6.32 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.89 - 7.00 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H) MS ES+ : 267步驟 (ii) ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸鋰 將氫氧化鋰(1 M水溶液) (1.0 mL，1.00 mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(136 mg，0.511 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌18小時。在真空中濃縮反應混合物以得到標題化合物。 MS ES+ : 239中間物 12 ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 乙酸鋰 如針對中間物 11 所描述，使用2-甲基-1H-咪唑(81 mg，0.985 mmol)及2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中間物 7 ，步驟 (i )，0.250 g，0.896 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES+ : 253中間物 13 ： (2S)-2- 胺基 -2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 步驟 (i) ： N-[(S)-(4- 氟苯基 )[(( 反式 )-1- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯 將T3P (0.404 mL，0.679 mmol)添加至三乙胺(0.138 mL，1.019 mmol)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸(中間物 8 ，步驟 (i) ， 91 mg，0.340 mmol)及1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(50 mg，0.340 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中並且攪拌30分鐘。用飽和NaHCO3 水溶液洗滌反應混合物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.65 - 1.12 (m, 3 H), 1.27 - 1.46 (m, 9 H), 2.65 - 2.84 (m, 1 H), 2.99 - 3.31 (m, 2 H), 4.40 - 4.59 (m, 1 H), 5.15 - 5.30 (m, 1 H), 7.07 - 7.38 (m, 7 H), 7.42 - 7.52 (m, 2 H), 8.20 - 8.31 (m, 1 H) MS ES+ : 399步驟 (ii) ： (2S)-2- 胺基 -2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽 將HCl (4 N二噁烷溶液，0.816 mL，3.26 mmol)添加至N-[(S)-(4-氟苯基)[((反式)-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(65 mg，0.163 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中並且攪拌5小時。再添加HCl (4 N二噁烷溶液，0.5 mL)並且將反應物攪拌18小時。在真空中濃縮反應物以得到標題化合物。 MS ES+ : 299中間物 14 ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 ) 乙酸鋰 如針對中間物 11 所描述，使用3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.220 g，1.971 mmol)及2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸第三丁酯(中間物 7 ，步驟 (i) ， 500 mg，1.792 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES+ : 246中間物 15 及中間物 16 ： N-[(1S,2S)-2-(3- 羥基 -2- 苯基丙醯胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯立體異構體 A 及 B 將COMU (1.993 g，4.65 mmol)添加至3-羥基-2-苯基丙酸(0.703 g，4.23 mmol)、((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.051 g，4.23 mmol)及2,2,6,6-四甲基哌啶(0.598 g，4.23 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中並且攪拌1小時。用水洗滌反應混合物且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-70%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到呈單一立體異構體形式之標題化合物。 中間物15 -立體異構體A -第一次溶離1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 2.96 - 3.18 (m, 1 H) 3.45 - 3.68 (m, 2 H) 3.86 - 4.03 (m, 1 H) 4.19 - 4.43 (m, 1 H) 4.62 - 4.79 (m, 1 H) 4.93 - 5.06 (m, 1 H) 6.94 - 7.41 (m, 10 H) 8.34 - 8.51 (m, 1 H) MS ES+ : 397 中間物16 -立體異構體B -第二次溶離1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.42 - 1.62 (m, 4 H) 2.53 - 2.75 (m, 2 H) 3.11 - 3.40 (m, 6 H) 3.77 - 3.90 (m, 2 H) 4.22 - 4.36 (m, 1 H) 4.46 - 4.69 (m, 1 H) 5.44 (d,J=8.07 Hz , 1 H) 7.09 - 7.38 (m, 6 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 8.42 - 8.54 (m, 1 H) 8.63 - 8.74 (m, 1 H) MS ES+ : 397中間物 17 ： 2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙酸鋰 如針對中間物 11 所描述，使用氮雜環丁烷鹽酸鹽(184 mg，1.971 mmol)及2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中間物 7 ，步驟 (i) ， 500 mg，1.792 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES+ : 228中間物 18 ： 2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙酸鋰 如針對中間物 11 所描述，使用3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(255 mg，1.971 mmol)及2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中間物 7 ，步驟 (i) ， 500 mg，1.792 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES+ : 264中間物 19 ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙酸鋰 如針對中間物 11 所描述，使用3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(244 mg，1.971 mmol)及2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中間物 7 ，步驟 (i) ， 500 mg，1.792 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES+ : 258中間物 20 ： (2S)-N-( 反式 )-(1-{3-[( 第三丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺單一立體異構體 在-78℃下，在氮氣下將甲磺酸酐(0.372 g，2.135 mmol)於THF (2 mL)中之溶液逐滴添加至(2S)-2-(4-氟苯基)-N-((順式)-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺(實例 63 (第二溶離峰)，0.320 g，1.067 mmol)及三乙胺(0.446 mL，3.20 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中。在鹽/冰浴中將反應物攪拌15分鐘。添加3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)氮雜環丁烷(1.00 g，5.34 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。在冰浴中攪拌反應物並且允許在6.5小時內緩慢升溫至室溫。使混合物分配在乙酸乙酯與水之間。分離諸相且用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用12-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ -0.03 - 0.05 (m, 6 H), 0.79 - 0.86 (m, 9 H), 1.26 (d,J = 7.06 Hz, 3 H), 2.49 - 2.54 (m, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 2 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 4.23 - 4.32 (m, 1 H), 7.02 - 7.23 (m, 5 H), 7.25 - 7.34 (m, 3 H), 8.16 - 8.23 (m, 1 H) MS ES+ : 469中間物 21 ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -1- 基 ) 乙酸鋰 如針對中間物 11 所描述，使用嗒嗪-3-醇(189 mg，1.971 mmol)及2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(500 mg，1.792 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES+ : 267中間物 22 ： N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -1- 基 ) 乙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 將HATU (539 mg，1.419 mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-基)乙酸鋰(中間物 21 ，351 mg，1.290 mmol)及DIPEA (0.473 mL，2.71 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌5分鐘。將((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(352 mg，1.419 mmol)添加至反應混合物中。在室溫下將反應物攪拌4天。使混合物分配在DCM與飽和NaHCO3 之間。在真空中濃縮有機層。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，接著溶解於乙醚中且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm1.38 - 1.51 (m, 9 H), 2.68 - 2.87 (m, 1 H), 3.38 - 3.64 (m, 2 H), 4.15 - 4.36 (m, 1 H), 4.98 - 5.18 (m, 2 H), 6.80 - 7.03 (m, 4 H), 7.08 - 7.18 (m, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 4 H), 7.56 - 7.66 (m, 1 H), 7.74 - 7.86 (m, 1 H) MS ES+ : 497中間物 23 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-[1-( 甲基硫烷基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺單一立體異構體 如針對中間物 20 所描述，使用(2S)-2-(4-氟苯基)-N-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺(實例 63 (第二溶離峰)，0.4 g，0.334 mmol)及甲烷硫醇鈉(0.117 g，1.670 mmol)來製備，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.31 - 1.33 (m, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.58 - 2.71 (m, 1 H), 3.16 - 3.28 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 1 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 4.32 - 4.43 (m, 1 H), 6.93 - 7.01 (m, 1 H), 7.09 - 7.42 (m, 7 H), 8.34 - 8.49 (m, 1 H) MS ES- : 328中間物 24 ： 2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙酸鋰 如針對中間物 11 所描述，使用3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.940 g，8.43 mmol)及2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(2.00 g，7.66 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES+ : 228中間物 25 及中間物 26 ： N-[(1S,2S)-2-[2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯立體異構體 A 及 B 將HATU (485 mg，1.276 mmol)添加至2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸鋰(中間物 24 ，248 mg，1.064 mmol)及DIPEA (0.372 mL，2.127 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌2分鐘。將((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(317 mg，1.276 mmol)添加至反應混合物中。在室溫下將反應物攪拌6小時。使混合物分配在DCM與飽和NaHCO3 之間。分離諸相且用DCM萃取水相。在真空中濃縮所合併之有機物。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-25%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到兩種立體異構體。 中間物25 -立體異構體A -第一次溶離1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.42 - 1.52 (m, 9 H), 2.45 - 2.68 (m, 1 H), 3.08 - 3.34 (m, 3 H), 3.43 (br. s., 1 H), 3.76 - 3.99 (m, 2 H), 4.15 - 4.28 (m, 1 H), 4.97 - 5.28 (m, 3 H), 7.06 (t,J=8.48 Hz , 2 H), 7.16 (d,J=3.85 Hz , 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 3 H), 7.39 (br. s., 2 H), 7.59 (br. s., 1 H) MS ES+ : 458 中間物26 -立體異構體B -第二次溶離1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.51 (s, 9 H), 2.66 - 2.80 (m, 1 H), 3.11 - 3.39 (m, 2 H), 3.42 - 3.58 (m, 2 H), 3.70 - 3.86 (m, 1 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 4.97 - 5.22 (m, 2 H), 5.35 - 5.37 (m, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 7.19 - 7.34 (m, 5 H), 7.40 - 7.50 (m, 2 H), 7.64 - 7.77 (m, 1 H) MS ES+ : 458中間物 27 ： 2-[3-( 二氟甲氧基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙酸鋰 如針對中間物 11 所描述，使用3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(157 mg，0.985 mmol)及2-溴-2-(2,4-二氟苯基)乙酸乙酯(中間物 7 ，步驟 (i) ， 0.250 g，0.896 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES+ : 294中間物 28 ： N-[(1S,2S)-2-{2-[3-( 二氟甲氧基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺基 }-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對中間物 22 所描述，使用2-[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁-1-基]-2-(2,4-二氟苯基)乙酸鋰(中間物 27 ，184 mg，0.615 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(183 mg，0.738 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.42 - 1.49 (m, 9 H), 2.55 - 2.75 (m, 1 H), 2.96 - 3.25 (m, 2 H), 3.29 - 3.55 (m, 2 H), 3.70 - 4.00 (m, 1 H), 4.12 - 4.38 (m, 2 H), 4.71 - 4.84 (m, 1 H), 4.94 - 5.05 (m, 1 H), 5.08 - 5.21 (m, 1 H), 5.96 - 6.40 (m, 1 H), 6.79 - 6.97 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 4 H), 7.32 - 7.48 (m, 1 H), 7.64 - 7.84 (m, 1 H) MS ES+ : 524中間物 29 ： 3-[( 氧雜環己烷 -4- 基 ) 甲醯胺基 ]-2- 苯基丙酸鋰 步驟 (i) ： 3- 胺基 -2- 苯基丙酸乙酯 將硫酸(0.013 mL，0.248 mmol)添加至3-胺基-2-苯基丙酸鹽酸鹽(0.5 g，2.480 mmol)於EtOH (10 mL)中之懸浮液中。將反應物加熱至70℃後維持4小時。在真空中濃縮溶液。使混合物分配在乙酸乙酯與飽和NaHCO3 之間。分離諸相且用EtOAc萃取水相。乾燥(相分離器)所合併之有機物且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.14 (t,J = 7.11 Hz, 3 H), 1.45 (br. s., 2 H), 2.74 - 2.84 (m, 1 H), 3.02 - 3.14 (m, 1 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 4.01 - 4.13 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 3 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H)步驟 (ii) ： 3-[( 氧雜環己烷 -4- 基 ) 甲醯胺基 ]-2- 苯基丙酸乙酯 將T3P (50%乙酸乙酯溶液) (0.844 mL，0.963 mmol)添加至3-胺基-2-苯基丙酸乙酯(0.124 g，0.642 mmol)、四氫-2H-哌喃-4-甲酸(0.092 g，0.706 mmol)及三乙胺(0.134 mL，0.963 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1小時。使混合物分配在DCM與飽和NaHCO3 溶液之間，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.20 (t,J = 7.15 Hz, 3 H), 1.55 - 1.70 (m, 4 H), 2.17 - 2.31 (m, 1 H), 3.28 - 3.40 (m, 2 H), 3.55 - 3.73 (m, 2 H), 3.82 - 3.95 (m, 3 H), 4.06 - 4.21 (m, 2 H), 5.83 - 5.96 (m, 1 H), 7.21 - 7.40 (m, 5 H) MS ES+ : 306步驟 (iii) ： 3-[( 氧雜環己烷 -4- 基 ) 甲醯胺基 ]-2- 苯基丙酸鋰 將氫氧化鋰(0.016 g，0.654 mmol)添加至3-[(氧雜環己烷-4-基)甲醯胺基]-2-苯基丙酸乙酯(0.130 g，0.436 mmol)於THF (2 mL)及水(1 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌72小時。在真空中濃縮反應物以得到標題化合物。 MS ES+ : 277中間物 30 ： 2- 苯基 -3-[( 吡啶 -2- 基 ) 甲醯胺基 ] 丙酸鋰 如針對中間物 29 所描述，在步驟(ii)中使用吡啶甲酸(0.087 g，0.706 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES+ : 277中間物 31 ： 2-(4- 氟苯基 )-2-(6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -1- 基 ) 乙酸鋰 如針對中間物 7 所描述，在步驟(i)中使用2-(4-氟苯基)乙酸乙酯(15 g，82 mmol)且在步驟(ii)中使用嗒嗪-3(2H)-酮(184 mg，1.915 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES+ : 249中間物 32 ：順式 -2- 疊氮基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 醇 步驟 (i) ：反式 -2- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 醇 將NBS (25.2 g，141 mmol)逐份添加至1H-茚(15.0 mL，129 mmol)於THF (150 mL)及水(150 mL)中之溶液中。在室溫下在對空氣開放之情況下將反應物攪拌4天。在真空中濃縮混合物，接著分配在EtOAc與水之間。分離諸相且用EtOAc萃取水相兩次。用飽和Na2 S2 O3 、鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮。將粗物質與乙醚一起濕磨，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 3.50 - 3.63 (m, 1 H), 4.27 - 4.36 (m, 1 H), 5.06 - 5.13 (m, 1 H), 5.94 - 6.00 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H)步驟 (ii) ：順式 -2- 疊氮基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 醇 將反式-2-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(10.0 g，46.9 mmol)及疊氮化鈉(3.36 g，51.6 mmol)於DMSO (100 mL)中之懸浮液加熱至60℃後維持1.5小時。使混合物分配在乙醚與水之間。分離諸相且用乙醚萃取水相三次。用水、半飽和鹽水及鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，以得到淺黃色固體。將該固體於DMSO (100 mL)中之懸浮液用疊氮化鈉(2.288 g，35.2 mmol)處理並且加熱至60℃後維持2小時。冷卻反應物且分配在乙醚與水之間。分離諸相且用乙醚萃取水相三次。用水、半飽和鹽水及鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(MgSO4 )且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 2.31 - 2.37 (m, 1 H), 3.08 - 3.29 (m, 2 H), 4.31 - 4.41 (m, 1 H), 5.12 - 5.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 3 H), 7.40 - 7.52 (m, 1 H)中間物 33 ：順式 -2- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 醇 用氮氣將順式-2-疊氮基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(中間物 32 ， 0.400 g，2.283 mmol)及鈀/碳(10% w/w) (0.243 g，0.228 mmol)於EtOH (10 mL)中之懸浮液排空並吹掃三次，接著在氫氣氛圍下攪拌2小時。經由矽藻土過濾懸浮液，且在真空中濃縮。將粗產物負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M NH3 /MeOH溶液溶離，接著在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 2.84 - 2.98 (m, 1 H), 3.42 - 3.52 (m, 1 H), 4.62 - 4.71 (m, 1 H), 7.11 - 7.23 (m, 3 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H)中間物 34 ： 2-( 環丙基甲氧基 )-N-( 反式 )-[1-( 甲基硫烷基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 苯基乙醯胺 步驟 (i) ： 2-( 環丙基甲氧基 )-2- 苯基乙酸甲酯 在氮氣下將氫化鈉(60%礦物油分散液) (144 mg，3.61 mmol)添加至(S)-2-羥基-2-苯基乙酸甲酯(500 mg，3.01 mmol)於DMF (4 mL)中之攪拌溶液中。5分鐘之後，添加(溴甲基)環丙烷(528 mg，3.91 mmol)。1小時之後，使反應混合物分配在水與EtOAc之間。收集有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.11 - 0.21 (m, 2 H), 0.42 - 0.53 (m, 2 H), 0.96 - 1.08 (m, 1 H), 3.19 - 3.37 (m, 2 H), 3.61 - 3.64 (m, 3 H), 5.03 (s, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 5 H)步驟 (ii) ： 2-( 環丙基甲氧基 )-2- 苯基乙酸 將LiOH (420 mg，17.52 mmol)添加至2-(環丙基甲氧基)-2-苯基乙酸甲酯(386 mg，1.752 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(2 mL)中之攪拌溶液中。4小時之後，用濃HCl將反應混合物酸化至大約pH 1且用EtOAc萃取。收集有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.10 - 0.21 (m, 2 H), 0.41 - 0.51 (m, 2 H), 0.97 - 1.07 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 3.30 - 3.40 (m, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 7.29 - 7.42 (m, 5 H)步驟 (iii) ： 2-( 環丙基甲氧基 )-N-( 順式 )-(1- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 苯基乙醯胺 將COMU (825 mg，1.927 mmol)添加至2-(環丙基甲氧基)-2-苯乙酸(361 mg，1.752 mmol)、(順式)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(中間物 33 ，288 mg，1.927 mmol)及2,2,6,6-四甲基哌啶(247 mg，1.752 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中並且攪拌1小時。用水洗滌反應混合物，乾燥(相分離器)且藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離加以純化。藉由在C18矽膠上進行逆相層析、用5-95%乙腈/水(含0.05%氨)溶離來進一步純化所得殘餘物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.05 - 0.27 (m, 2 H), 0.37 - 0.51 (m, 2 H), 0.92 - 1.10 (m, 1 H), 2.74 - 2.89 (m, 1 H), 3.01 - 3.14 (m, 1 H), 3.15 - 3.31 (m, 2 H), 4.24 - 4.40 (m, 1 H), 4.77 - 4.84 (m, 1 H), 4.87 - 4.98 (m, 1 H), 5.61 - 5.70 (m, 1 H), 7.17 - 7.43 (m, 9 H), 7.73 (d,J = 7.24 Hz, 1 H)步驟 (iv) ： 2-( 環丙基甲氧基 )-N-( 反式 )-[1-( 甲基硫烷基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 苯基乙醯胺 在氮氣下將甲磺酸酐(214 mg，1.227 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加至2-(環丙基甲氧基)-N-(順式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基乙醯胺(207 mg，0.613 mmol)及三乙胺(0.247 mL，1.840 mmol)於THF (4 mL)中之經丙酮/乾冰浴冷卻之溶液中。將該浴換成冰/水浴並且攪拌30分鐘。甲烷硫醇鈉(215 mg，3.07 mmol)及15-冠-5 (676 mg，3.07 mmol)添加至反應物中，由此允許升溫至室溫後維持18小時。使反應混合物分配在DCM與水之間且收集有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物。 MS ES+ : 368中間物 35 ： 2-( 環丙基甲醯胺基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙酸 步驟 (i) ： 2-( 環丙基甲醯胺基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙酸甲酯 在氮氣下將環丙烷甲醯氯(0.136 mL，1.502 mmol)添加至(S)-2-胺基-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.30 g，1.366 mmol)及三乙胺(0.571 mL，4.10 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1小時。使混合物分配在DCM與飽和NaHCO3 之間，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用12-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.59 - 0.80 (m, 4 H), 1.76 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 5.46 (d,J = 7.24 Hz, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 2 H), 7.38 - 7.49 (m, 2 H), 8.95 (d,J = 7.24 Hz, 1 H) MS ES+ : 252步驟 (ii) ： 2-( 環丙基甲醯胺基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙酸 將LiOH (0.061 g，2.55 mmol)添加至2-(環丙基甲醯胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(0.320 g，1.274 mmol)於乙腈(3 mL)及水(3 mL)中之溶液中並且攪拌1.5小時。用2 M HCl將混合物酸化至pH 2且用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。在真空烘箱中乾燥產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.55 - 0.76 (m, 4 H), 1.71 - 1.84 (m, 1 H), 5.38 (d,J = 7.70 Hz, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 2 H), 7.37 - 7.51 (m, 2 H), 8.85 (d,J = 7.70 Hz, 1 H), 12.88 (br. s, 1 H) MS ES- : 236中間物 36 及中間物 37 ： (2S)-N-( 順式 )-(1- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 甲氧基 -2- 苯基乙醯胺立體異構體 A 及 B 將COMU (1417 mg，3.31 mmol)添加至(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(500 mg，3.01 mmol)、(順式)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(中間物 33 ，494 mg，3.31 mmol)及2,2,6,6-四甲基哌啶(425 mg，3.01 mmol)於DCM (25 mL)中之攪拌溶液中並且攪拌1小時。用水洗滌反應混合物，乾燥(相分離器)且藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離加以純化，以得到標題化合物。 中間物36 -立體異構體A -第一次溶離1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 4.27 - 4.36 (m, 1 H), 4.70 - 4.75 (m, 1 H), 4.88 - 4.94 (m, 1 H), 5.62 (d,J = 6.05 Hz, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 3 H), 7.31 - 7.44 (m, 6 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H) MS ES- : 296 中間物37 -立體異構體B -第二次溶離1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.78 - 2.86 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 4.29 - 4.39 (m, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.91 - 4.97 (m, 1 H), 5.60 (d,J = 6.05 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.30 - 7.41 (m, 6 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H) MS ES- : 296中間物 38 ： (2S)-2- 甲氧基 -N-( 反式 )-[1-( 甲基硫烷基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 苯基乙醯胺及 (2S)-2- 甲氧基 -N-( 反式 )-[1-( 乙基硫烷基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 苯基乙醯胺 將甲磺酸酐(232 mg，1.332 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加至(2S)-N-(順式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺(中間物 36 ，198 mg，0.666 mmol)及三乙胺(202 mg，1.998 mmol)於THF (4 mL)中之經丙酮/乾冰冷卻之溶液中並且將冷卻浴換成冰。30分鐘之後，添加甲烷硫醇鈉(233 mg，3.33 mmol)及15-冠-5 (733 mg，3.33 mmol)並且將反應物攪拌2小時。將乙烷硫醇鈉(280 mg，3.33 mmol)添加至反應物中。再經3小時之後，使反應混合物分配在DCM與水之間。收集有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物之混合物。 MS ES+ : 350及364中間物 39 ： 2-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 丙酸鋰 步驟 (i) ： 2-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 丙酸甲酯 在-78℃下，在氮氣下將NaHMDS (1 M THF溶液，0.966 mL，0.966 mmol)添加至2-(4-(二氟甲氧基)苯基)乙酸甲酯(167 mg，0.772 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中。30分鐘之後，添加碘甲烷(0.051 mL，0.811 mmol)並且在室溫下將反應物攪拌5小時。使混合物分配在乙酸乙酯與水之間。分離諸相且用乙酸乙酯萃取水相。乾燥(相分離器)所合併之有機物且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.47 (d,J = 7.15 Hz, 3 H), 3.62 - 3.65 (m, 3 H), 5.31 - 5.33 (m, 1 H), 6.31 - 6.75 (m, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 2 H), 7.26 - 7.39 (m, 2 H)步驟 (ii) ： 2-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 丙酸鋰 將氫氧化鋰(181 mg，7.56 mmol)添加至2-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酸甲酯(87 mg，0.378 mmol)於THF (1 mL)及水(1 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌72小時。在真空中濃縮混合物以得到標題化合物。 MS ES- : 215中間物 40 ： 2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 丙酸 如針對中間物 39 所描述，使用2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(122 mg，0.616 mmol)來製備2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸鋰。 用2 N HCl酸化粗反應物且用EtOAc萃取。收集有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.41 - 1.46 (m, 3 H), 3.79 - 3.83 (m, 3 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 6.60 - 6.69 (m, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H) MS ES- : 197中間物 41 ： 2-(2- 氯 -4- 氟 ) 丙酸 如針對中間物 39 所描述，使用2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯(150 mg，0.740 mmol)來製備2-(2-氯-4-氟)丙酸鋰。 用2 N HCl酸化粗反應物且用EtOAc萃取。收集有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.55 (d,J = 7.24 Hz, 3 H), 4.26 (q,J = 7.21 Hz, 1 H), 7.03 - 7.09 (m, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H) MS ES- : 201中間物 42 ： 2-[4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙酸 步驟 (i) ： 2-[4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙酸甲酯 在120℃下，在微波照射下將HCl (4 N二噁烷溶液，0.17 mL，0.680 mmol)及2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(150 mg，0.675 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液加熱20分鐘。在真空中濃縮混合物。在-78℃下，在氮氣下用雙(三甲基甲矽烷基)胺化鈉(0.6 mL，0.600 mmol)處理粗物質於THF (4 mL)中之溶液。在-78℃下將反應物攪拌30分鐘。添加碘甲烷(0.052 ml，0.838 mmol)並且將反應物攪拌5小時。使混合物分配在乙酸乙酯與飽和鹽水之間。分離諸相且用乙酸乙酯萃取水相三次。乾燥(相分離器)所合併之有機物且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.48 (d,J = 7.06 Hz, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 5.28 - 5.37 (m, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 1 H)步驟 (ii) ： 2-[4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙酸 在氮氣下將氫氧化鋰(126 mg，5.28 mmol)添加至2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(66 mg，0.264 mmol)於水(1.0 mL)及THF (1.0 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌72小時。使混合物分配在乙酸乙酯與2 M HCl之間。分離諸相且用DCM萃取水相三次。乾燥(相分離器)所合併之有機物且在真空中濃縮，以得到標題化合物。 MS ES- : 235中間物 43 ： ((1R,2R)-2- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 步驟 (i) ： N-[(1R,2S)-2- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 將二碳酸二第三丁酯(3.42 mL，14.75 mmol)於THF (4 mL)中之溶液添加至(1R,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(2.0 g，13.41 mmol)及Na2 CO3 (2.84 g，26.8 mmol)於THF (12 mL)及水(12 mL)中之攪拌懸浮液中。攪拌1.5小時之後，使反應混合物分配在水與EtOAc之間。分離有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 2.69 - 2.86 (m, 1 H), 2.94 - 3.08 (m, 1 H), 4.33 - 4.47 (m, 1 H), 4.82 - 5.04 (m, 2 H), 6.28 - 6.42 (m, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 4 H)步驟 (ii) ： N-[(1R,2S)-2-( 甲磺醯基氧基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 將甲磺酸酐(2.57 g，14.75 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加至((1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(3.34 g，13.41 mmol)及三乙胺(2.056 mL，14.75 mmol)於THF (40 mL)中之經冰浴冷卻之溶液中並且允許升溫至室溫後維持1小時。使反應混合物分配在水與EtOAc之間。收集有機相，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 3.09 - 3.27 (m, 5 H), 5.16 - 5.36 (m, 2 H), 7.19 - 7.30 (m, 4 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H)步驟 (iii) ： N-[(1R,2R)-2- 疊氮基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 在攪拌下將疊氮化鈉(0.871 g，13.40 mmol)添加至N-[(1R,2S)-2-(甲磺醯基氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯(4.387 g，13.40 mmol)於DMSO (40 mL)中之溶液中，並且在氮氣下加熱至80℃後維持2小時。使反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間並且在真空中濃縮有機物。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/汽油溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 2.68 - 2.83 (m, 1 H), 3.14 - 3.28 (m, 1 H), 4.11 - 4.23 (m, 1 H), 4.88 - 5.00 (m, 1 H), 7.07 - 7.30 (m, 4 H), 7.46 - 7.57 (m, 1 H)步驟 (iv) ： N-[(2R)-2- 疊氮基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ]-N- 甲基胺基甲酸第三丁酯 將((1R,2R)-2-疊氮基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(3.16 g，11.52 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液逐滴添加至NaH (0.691 g，17.28 mmol)於DMF (10 mL)中之經冰冷卻之攪拌懸浮液中。30分鐘之後，添加碘甲烷(0.936 mL，14.97 mmol)且繼續攪拌30分鐘。用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。收集有機相，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.36 - 1.55 (m, 9 H), 2.58 - 2.65 (m, 3 H), 2.74 - 2.85 (m, 1 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 4.37 - 4.53 (m, 1 H), 5.44 - 5.66 (m, 1 H), 6.99 - 7.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.34 (m, 3 H)步驟 (v) ： N-[(2R)-2- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ]-N- 甲基胺基甲酸第三丁酯 將Pd-C (10 wt.%，1.224 g，1.150 mmol)及((1R,2R)-2-疊氮基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.32 g，11.5 mmol)放入含乙醇(115 mL)之燒瓶中且用氮氣排空/沖洗若干次。將氫氣球置放於反應物上並且將其攪拌隔夜。使反應混合物通過矽藻土進行過濾，用DCM洗滌並且將濾液負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M氨/甲醇溶液溶離，接著在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.27 - 1.56 (m, 9 H), 1.84 (br. s, 2 H), 2.54 - 2.66 (m, 4 H), 2.99 - 3.11 (m, 1 H), 3.43 - 3.60 (m, 1 H), 5.00 - 5.27 (m, 1 H), 6.87 - 7.03 (m, 1 H), 7.12 - 7.29 (m, 3 H)中間物 44 ： N-[(1S,2S)-2- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ]-N- 甲基胺基甲酸第三丁酯 如針對中間物 43 所描述，使用(1S,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(5g，33.5 mmol)來製備，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.30 - 1.58 (m, 9 H), 1.84 (s, 2 H), 2.54 - 2.70 (m, 4 H), 2.96 - 3.12 (m, 1 H), 3.36 - 3.61 (m, 1 H), 4.97 - 5.30 (m, 1 H), 6.86 - 7.01 (m, 1 H), 7.13 - 7.28 (m, 3 H)中間物 45 ： N-[(1R,2S)-2- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ]-N- 甲基胺基甲酸第三丁酯 如針對中間物 43 所描述，使用(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(0.50g，3.35 mmol)來製備，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.46 (s, 9 H), 1.63 - 1.89 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 1 H), 5.12 - 5.41 (m, 1 H), 7.13 - 7.31 (m, 4 H)中間物 46 及中間物 47 ： 2-( 環丙基甲氧基 )-2-(4- 氟苯基 )-N-( 順式 )-(1- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺立體異構體 A 及 B 步驟 (i) ： 2-( 環丙基甲氧基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙酸 在氮氣下將氫化鈉(60%礦物油分散液，5.88 g，147 mmol)添加至2-(4-氟苯基)-2-羥基乙酸(10.0 g，58.8 mmol)及於DMF (180 mL)中之溶液中並且攪拌30分鐘。添加(溴甲基)環丙烷(14.27 mL，147 mmol)並且在室溫下將反應物攪拌18小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用2 M HCl將水溶液酸化至pH 1且用EtOAc萃取。乾燥(相分離器)所合併之有機物且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 0.10 - 0.27 (m, 2 H), 0.45 - 0.62 (m, 2 H), 1.00 - 1.17 (m, 1 H), 3.24 - 3.46 (m, 2 H), 4.91 (s, 1 H), 6.99 - 7.14 (m, 2 H), 7.39 - 7.50 (m, 2 H), 8.72 - 9.22 (m, 1 H) MS ES- :223步驟 (ii) ： 2-( 環丙基甲氧基 )-2-(4- 氟苯基 )-N-( 順式 )-(1- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺 在氮氣下將HATU (2.447 g，6.43 mmol)添加至2-(環丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)乙酸(1.443 g，6.43 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中。向此中添加DIPEA (1.124 mL，6.43 mmol)並且在室溫下將反應物攪拌10分鐘。添加2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(0.8 g，5.36 mmol)並且在室溫下將反應物攪拌24小時。使混合物分配在乙酸乙酯與飽和NaHCO3 之間。分離諸相且用乙酸乙酯萃取水相。用水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。 中間物46 -立體異構體A -第一溶離立體異構體1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.04 - 0.20 (m, 2 H), 0.35 - 0.48 (m, 2 H), 0.90 - 1.07 (m, 1 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 3.19 - 3.30 (m, 2 H), 4.24 - 4.39 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.87 - 4.97 (m, 1 H), 5.60 - 5.68 (m, 1 H), 7.09 - 7.28 (m, 5 H), 7.32 - 7.50 (m, 3 H), 7.67 - 7.79 (m, 1 H) MS ES+ : 356 中間物47 -立體異構體B -第二溶離立體異構體1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.06 - 0.29 (m, 2 H), 0.38 - 0.54 (m, 2 H), 0.96 - 1.11 (m, 1 H), 2.71 - 2.84 (m, 1 H), 2.99 - 3.12 (m, 1 H), 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 4.34 (s, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.90 - 4.98 (m, 1 H), 5.57 - 5.67 (m, 1 H), 7.10 - 7.31 (m, 5 H), 7.33 - 7.47 (m, 3 H), 7.68 - 7.80 (m, 1 H) MS ES+ : 356中間物 48 ： 2-( 環丙基甲氧基 )-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-[1-( 甲基硫烷基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 乙醯胺 如針對中間物 34 (步驟(iv))所描述，使用2-(環丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-N-(順式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺(中間物 46 ， 0.550 g，1.548 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES- : 384中間物 49 ： 2-( 環丙基甲氧基 )-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-[1-( 甲基硫烷基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 乙醯胺 如針對中間物 34 (步驟(iv))所描述，使用2-(環丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-N-(順式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺(中間物 47 ，0.660 g，1.857 mmol)來製備，以得到標題化合物。 MS ES- : 384中間物 50 ： 3-{[(1S,2S)-1-{[( 第三丁氧基 ) 羰基 ] 胺基 }-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 胺甲醯基 }-3- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 如針對實例 1 所描述，使用1-(第三丁氧基羰基)-3-苯基吡咯啶-3-甲酸(70 mg，0.240 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.242 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 18 H), 2.18 - 2.77 (m, 3 H), 3.18 - 3.63 (m, 4 H), 3.97 - 4.18 (m, 2 H), 4.80 - 5.07 (m, 2 H), 6.47 - 6.72 (m, 1 H), 7.11 - 7.23 (m, 4 H), 7.26 - 7.42 (m, 5 H) MS ES+ : 522中間物 51 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-[1-(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 在氮氣下將TBAF (1 M THF溶液) (0.300 mL，0.300 mmol)添加至(2S)-N-(反式)-(1-{3-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]氮雜環丁-1-基}-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)丙醯胺(中間物 20 ，0.128 g，0.273 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1小時。使混合物分配在乙酸乙酯與水之間。分離諸相且用乙酸乙酯萃取水相兩次。用飽和鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在鹼性矽膠上進行管柱層析、用0-10%甲醇/DCM溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.28 (d,J=6.97 Hz , 3 H) 2.96 - 3.04 (m, 2 H) 3.11 - 3.23 (m, 2 H) 3.33 - 3.40 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 (m, 3 H) 4.04 - 4.17 (m, 2 H) 5.26 (d,J=6.42 Hz, 1 H) 7.04 - 7.25 (m, 5 H) 7.26 - 7.36 (m, 3 H) 8.20 (d,J=7.15 Hz , 1 H) MS ES+ : 3552. 實例 實例 1 ： (2R)-N-(( 反式 )-1- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 苯基丙醯胺 將HATU (133 mg，0.350 mmol)添加至(R)-2-苯基丙酸(50 mg，0.333 mmol)及DIPEA (0.128 mL，0.732 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中。攪拌混合物並允許靜置。5分鐘之後，添加(反式)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇鹽酸鹽(61.8 mg，0.333 mmol)。攪拌混合物並允許靜置5分鐘。藉由逆相製備型HPLC來純化混合物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.27 - 1.41 (m, 3 H) 2.42 - 2.66 (m, 1 H) 3.04 - 3.26 (m, 1 H) 3.56 - 3.71 (m, 1 H) 4.01 - 4.19 (m, 1 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 5.52 (s, 1 H) 7.08 - 7.40 (m, 9 H) 8.35 (d,J =7.07 Hz, 1 H) MS ES+ : 304 (M+Na)實例 2 ： (2S)-N-(( 反式 )-1- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 苯基丙醯胺 如針對實例 1 所描述，使用(S)-2-苯基丙酸(50 mg，0.333 mmol)來製備，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 2.43 - 2.65 (m, 1 H) 3.05 - 3.25 (m, 1 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 4.02 - 4.19 (m, 1 H) 4.78 - 4.96 (m, 1 H) 5.41 - 5.53 (m, 1 H) 7.10 - 7.40 (m, 9 H) 8.35 (d,J =7.07 Hz, 1 H) MS ES+ : 304 (M+Na)實例 3 及實例 4 ： (2S)-N-(( 反式 )-1- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 苯基丙醯胺立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (AY Daicel CHIRALPAK，26%異丙醇)來分離實例2，以得到標題化合物。 實例3 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (d,J =7.15 Hz, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 4.06 - 4.18 (m, 1 H) 4.85 - 4.95 (m, 1 H) 5.52 (d,J =6.42 Hz, 1 H) 7.10 - 7.25 (m, 4 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H) 8.35 (d,J =7.15 Hz, 1 H) MS ES+ : 304 (M+Na) 實例4 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (d,J =6.97 Hz, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 4.02 - 4.14 (m, 1 H) 4.79 - 4.88 (m, 1 H) 5.44 (d,J =5.40 Hz, 1 H) 7.15 - 7.39 (m, 9 H) 8.36 (d,J =7.15 Hz, 1 H) MS ES+ : 304 (M+Na)實例 5 及實例 6 ： (2S)-N-(( 順式 )-1- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 苯基丙醯胺立體異構體 A 及 B 將三乙胺(0.258 mL，1.850 mmol)添加至(S)-2-苯基丙酸(0.102 g，0.678 mmol)、(順式)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(0.092 g，0.617 mmol)、EDC (0.177 g，0.925 mmol)及HOAt (0.143 g，0.925 mmol)於DCM (3 mL)中之懸浮液中。在室溫下將反應物攪拌4小時。使反應物分配在DCM與水之間，通過相分離器且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油溶離來純化粗產物。 藉由手性SFC (AD Daicel CHIRALPAK，14%乙醇)來分離產物，以得到標題化合物。 實例5 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (d,J =7.10 Hz, 3 H) 2.67 - 2.77 (m, 1 H) 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 3.72 - 3.80 (m, 1 H) 4.24 - 4.35 (m, 1 H) 4.84 - 4.90 (m, 1 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 4 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H) 7.81 (d,J =7.70 Hz, 1 H) MS ES- : 280 實例6 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (d,J =6.97 Hz, 3 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 3.01 - 3.09 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 4.26 - 4.35 (m, 1 H) 4.78 - 4.84 (m, 1 H) 5.24 - 5.29 (m, 1 H) 7.17 - 7.26 (m, 4 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H) 7.75 (d,J =7.34 Hz, 1 H) MS ES- : 280實例 7 ： (2S)-N-(( 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 苯基丙醯胺 將碘甲烷(0.056 mL，0.889 mmol)添加至(反式)-(2S)-N-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺(實例 2 ，0.1 g，0.355 mmol)及氧化銀(0.412 g，1.777 mmol)於乙腈(2 mL)及DMF (1 mL)中之懸浮液中。在室溫下在密封管中將反應物攪拌2天(於暗處)。過濾懸浮液，且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 - 1.38 (m, 3 H) 2.53 - 2.74 (m, 1 H) 3.13 - 3.40 (m, 4 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.25 - 4.37 (m, 1 H) 4.48 - 4.68 (m, 1 H) 7.16 - 7.37 (m, 9 H) 8.34 (d,J =7.52 Hz, 1 H) MS ES+ : 318 (M+Na)實例 8 及實例 9 ： (2S)-N-(( 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 苯基丙醯胺立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (IC Daicel CHIRALPAK，14%甲醇)來分離實例7，以得到標題化合物。 實例8 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (d,J =7.15 Hz, 3 H) 2.55 - 2.63 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.55 - 3.64 (m, 1 H) 4.26 - 4.34 (m, 1 H) 4.66 (d,J =4.22 Hz, 1 H) 7.19 - 7.37 (m, 9 H) 8.35 (d,J =7.70 Hz, 1 H) MS ES+ : 318 (M+Na) 實例9 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.05 - 2.10 (m, 3 H) 2.65 - 2.72 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 4 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 4.26 - 4.36 (m, 1 H) 4.50 (d,J =4.59 Hz, 1 H) 7.17 - 7.36 (m, 9 H) 8.34 (d,J =7.70 Hz, 1 H) MS ES+ : 318 (M+Na)實例 10 ： (2S)-N-(( 順式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 苯基丙醯胺 在氮氣下將T3P (50%乙酸乙酯溶液，0.201 mL，0.460 mmol)添加至(S)-2-苯基丙酸(0.055 g，0.368 mmol)、(順式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(如Org.Lett, 2004, 6, 14, 2321 中所描述來合成，0.05 g，0.306 mmol)及三乙胺(0.128 mL，0.919 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1小時。使混合物分配在DCM與水之間，通過相分離器且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (t,J =7.20 Hz, 3 H) 2.71 - 3.03 (m, 2 H) 3.03 - 3.36 (m, 3 H) 3.77 (q,J =7.20 Hz, 1 H) 4.38 - 4.59 (m, 2 H) 7.15 - 7.44 (m, 9 H) 7.98 - 8.11 (m, 1 H) MS ES+ : 264 (M-OMe)實例 11 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 苯基丙醯胺鹽酸鹽 在氮氣下將EDC (145 mg，0.755 mmol)、HOAt (125 mg，0.755 mmol)及三乙胺(0.175 mL，1.510 mmol)添加至((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(125 mg，0.503 mmol)及(S)-2-苯基丙酸(76 mg，0.503 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌18小時。用飽和NaHCO3 、2 M HCl及鹽水洗滌混合物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。將粗產物與乙醚一起濕磨並且過濾，以得到N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-苯基丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯。用HCl (4 M二噁烷溶液，3 mL)將此物質處理隔夜並且在真空中濃縮溶液，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 - 1.39 (m, 3 H) 2.89 - 2.91 (m, 1 H) 3.38 - 3.42 (m, 1 H) 3.65 - 3.69 (m, 1 H) 4.32 - 4.47 (m, 1 H) 4.47 - 4.54 (m, 1 H) 7.13 - 7.43 (m, 8 H) 7.55 - 7.59 (m, 1 H) 8.57 (br. s., 2 H) 8.73 (d,J =5.87 Hz, 1 H) MS ES- : 279實例 12 ： (2S)-N-[(1R,2R)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 苯基丙醯胺 將HCl (4 M二噁烷溶液，0.453 mL，1.813 mmol)添加至((1R,2R)-2-((S)-2-苯基丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(實例 18 ，69 mg，0.181 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中並且攪拌經週末。在真空中濃縮反應混合物，且藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離加以純化，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 (d, J=7.06 Hz, 3 H) 2.48 (s, 1 H) 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 3.60 - 3.70 (m, 1 H) 3.90 - 4.03 (m, 1 H) 4.09 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 7.04 - 7.25 (m, 4 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H) 8.31 (d, J=6.97 Hz, 1 H) MS ES+ : 281實例 13 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1- 乙醯胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 苯基丙醯胺 將(S)-N-((1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺鹽酸鹽(實例 11 ，33 mg，0.118 mmol)及三乙胺(0.092 ml，0.663 mmol)添加至乙醯氯(0.025 mL，0.354 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在室溫下將溶液攪拌隔夜。用飽和NaHCO3 、2 M HCl及鹽水洗滌反應物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。將粗產物與乙醚一起濕磨，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.32 - 1.37 (m, 3 H) 1.81 (s, 3 H) 2.66 - 2.71 (m, 1 H) 3.10 - 3.23 (m, 1 H) 3.58 - 3.62 (m, 1 H) 4.28 - 4.31 (m, 1 H) 5.23 - 5.26 (m, 1 H) 7.00-7.38 (m, 9 H) 8.22 (d,J =7.98 Hz, 1 H) 8.42 (d,J =7.52 Hz, 1 H) MS ES- : 321實例 14 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丁醯胺鹽酸鹽 在氮氣下將EDC (122 mg，0.637 mmol)、HOAt (105 mg，0.637 mmol)及三乙胺(0.148 mL，1.274 mmol)添加至((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(105 mg，0.425 mmol)及2-(2,4-二氟苯基)丁酸(中間物 1 ，85 mg，0.425 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌18小時。用飽和NaHCO3 、2 M HCl及鹽水洗滌混合物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到((1S,2S)-2-(2-(2,4-二氟苯基)丁醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯。用HCl (4 M二噁烷溶液，4 mL)將此物質處理2小時。在真空中濃縮溶液以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.84 (t,J =7.29 Hz, 3 H) 1.56 - 1.72 (m, 1 H) 1.84 - 2.06 (m, 1 H) 2.69 - 2.93 (m, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 4.41 (t,J =6.79 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 1 H) 6.94 - 7.75 (m, 9 H) 8.68 - 8.89 (m, 1 H) MS ES+ : 331實例 15 及實例 16 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丁醯胺立體異構體 A 及 B 鹽酸鹽 藉由手性SFC (ID Daicel CHIRALPAK，40%異丙醇+0.5%二乙胺)來分離實例14，以得到標題化合物。 實例15 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.84 (t,J =7.34 Hz, 3 H) 1.57 - 1.72 (m, 1 H) 1.87-2.03 (m, 1 H) 2.85 - 2.89 (m, 1 H) 3.40 - 3.44 (m, 1 H) 3.68 - 3.72 (m, 1 H) 4.34 - 4.44 (m, 1 H) 4.53 (d,J =5.59 Hz, 1 H) 7.06 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 3 H) 7.55 - 7.68 (m, 2 H) 8.51 (br. s., 2 H) 8.81 (d,J =6.33 Hz, 1 H) MS ES+ : 331 實例16 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.84 (t,J =7.34 Hz, 3 H) 1.57 - 1.72 (m, 1 H) 1.87 - 2.03 (m, 1 H) 2.85 - 2.89 (m,1 H) 3.40 - 3.44 (m, 1 H) 3.68 - 3.72 (m, 1 H) 4.34 - 4.44 (m, 1 H) 4.53 (d,J =5.59 Hz, 1 H) 7.06 - 7.09 (m, 1 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.28 - 7.43 (m, 3 H) 7.55 - 7.68 (m, 2 H) 8.51 (br. s., 2 H) 8.81 (d,J =6.33 Hz, 1 H) MS ES+ : 331實例 17 ： N-[(1R,2R)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丁醯胺鹽酸鹽 用HCl (4 M二噁烷溶液，3 mL)處理N-[(1R,2R)-2-[2-(2,4- 二氟苯基 ) 丁醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (實例 41 ，75 mg，0.174 mmol)。將反應物攪拌3小時，接著在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.84 (t,J =7.34 Hz, 3 H) 1.60-1.73 (m, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.70 - 2.92 (m, 1 H) 3.35 - 3.50 (m, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H) 4.33 - 4.43 (m, 1 H) 4.50 - 4.64 (m, 1 H) 7.01 - 7.12 (m, 1 H) 7.14 - 7.27 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 3 H) 7.46 - 7.65 (m, 2 H) 8.54 - 8.63 (m, 3 H) 8.76 - 8.81 (m, 1 H) MS ES+ : 331實例 18 ： N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2- 苯基丙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如實例 10 中所描述，使用T3P (50%乙酸乙酯溶液，0.479 mL，0.805 mmol)、(S)-2-苯基丙酸(60.5 mg，0.403 mmol)、((1R,2R)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.403 mmol)及三乙胺(0.164 mL，1.208 mmol)來製備。反應時間為30分鐘，且藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/DCM溶離加以純化，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (d, J=7.06 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 2.53 - 2.59 (m, 1 H) 2.96 - 3.14 (m, 1 H) 3.62 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 4.19 - 4.42 (m, 1 H) 4.89 - 5.09 (m, 1 H) 6.99 - 7.41 (m, 10 H) 8.28 - 8.47 (m, 1 H) MS ES- : 379實例 19 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 甲氧基 -2- 苯基乙醯胺鹽酸鹽 如針對實例 11 所描述，使用((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.403 mmol)、(S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(66.9 mg，0.403 mmol)、EDC (116 mg，0.604 mmol)、HOAt (100 mg，0.604 mmol)及三乙胺(0.140 mL，1.208 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到((1S,2S)-2-((S)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯。用HCl (4 M二噁烷溶液，4 mL)將此物質處理4小時。在真空中濃縮溶液且與乙醚一起濕磨，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 3.20 - 3.31 (m, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 3.64 - 3.79 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 7.17 - 7.48 (m, 8 H) 7.54 - 7.64 (m, 1 H) 8.54 - 8.66 (m, 3 H) 8.68 - 8.77 (m, 1 H) MS ES+ : 297實例 20 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(4- 氯苯基 )-3- 甲基丁醯胺鹽酸鹽 如針對實例 14 所描述，使用((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.403 mmol)、2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸(86 mg，0.403 mmol)、EDC (116 mg，0.604 mmol)、HOAt (100 mg，0.604 mmol)及三乙胺(0.140 mL，1.208 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到((1S,2S)-2-(2-(4-氯苯基)-3-甲基丁醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯。用HCl (4 M二噁烷溶液，4 mL)將此物質處理4小時。在真空中濃縮溶液且與乙醚一起濕磨，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.58 - 0.71 (m, 3 H) 0.98 (t,J =6.65 Hz, 3 H) 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 3.08 - 3.11 (m, 1 H) 3.38 - 3.43 (m, 1 H) 3.60 - 3.78 (m, 1 H) 4.20 - 4.40 (m, 2 H) 7.26 - 7.43 (m, 8 H) 7.47 - 7.67 (m, 1 H) 8.77 - 8.93 (m, 3 H) MS ES+ : 343實例 21 ： N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 在氮氣下將三乙胺(0.337 mL，2.416 mmol)添加至(S)-2-(4-氟苯基)丙酸(中間物 3 ，0.149 g，0.886 mmol)、((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，0.805 mmol)、EDC (0.232 g，1.208 mmol)及HOAt (0.186 g，1.208 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌隔夜。使混合物分配在DCM與飽和NaHCO3 之間。分離諸相且用DCM萃取水相。用水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.27 - 1.41 (m, 12 H) 2.59 - 2.70 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 3.62 (q,J =6.97 Hz, 1 H) 4.22 - 4.34 (m, 1 H) 4.94 (t,J =8.80 Hz, 1 H) 7.03 - 7.26 (m, 7 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 8.38 (d,J =8.07 Hz, 1 H) MS ES+ : 399實例 22 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1-( 甲基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 苯基丙醯胺 在氮氣下將EDC (145 mg，0.755 mmol)、HOAt (125 mg，0.755 mmol)及三乙胺(0.175 mL，1.510 mmol)添加至((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(125 mg，0.503 mmol)及(S)-2-苯基丙酸(76 mg，0.503 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌18小時。用飽和NaHCO3 、2 M HCl及鹽水洗滌混合物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。將粗產物與乙醚一起濕磨並且過濾，以得到N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-苯基丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯。將氫化鋁鋰(1 M THF溶液，99 µl，0.099 mmol)添加至N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-苯基丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯(25 mg，0.066 mmol)於THF (0.2 mL)中之溶液中，並且在室溫下攪拌30分鐘，接著加熱至60℃後維持1小時。允許冷卻至室溫之後，再添加一份氫化鋁鋰(1 M THF，99 µl，0.099 mmol)並且將反應物加熱至60℃後維持1小時。逐滴添加硫酸鈉飽和溶液並且用乙酸乙酯萃取混合物。在真空中濃縮有機物，且藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (d,J =7.06 Hz, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.57 - 2.73 (m, 1 H) 3.21 (s, 1 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.77 - 3.90 (m, 1 H) 4.15 - 4.33 (m, 1 H) 7.08 - 7.39 (m, 9 H) 8.26 (d,J =7.89 Hz, 1 H) MS ES+ : 295實例 23 ： N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 21 所描述，使用三乙胺(0.337 mL，2.416 mmol)、(S)-2-(2,4-二氟苯基)丙酸(中間物 2 ， 0.165 g，0.886 mmol)、((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.2 g，0.805 mmol)、EDC (0.232 g，1.208 mmol)及HOAt (0.186 g，1.208 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 1.27 - 1.41 (m, 12 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 3.07 - 3.19 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 4.26 - 4.37 (m, 1 H) 4.91 - 4.98 (m, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 2 H) 7.10 - 7.28 (m, 5 H) 7.43 - 7.52 (m, 1 H) 8.37 - 8.42 (m, 1 H) MS ES+ : 417實例 24 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺 將HCl (4 M二噁烷溶液，0.596 mL，2.384 mmol)添加至((1S,2S)-2-((S)-2-(4-氟苯基)丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(實例21 ，0.19 g，0.477 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌隔夜。在真空中濃縮溶液且與甲苯一起共沸。將粗產物負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M氨/甲醇溶液溶離，接著在真空中濃縮。使產物自乙酸乙酯/庚烷中再結晶，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (d,J =6.97 Hz, 3 H) 1.88 (br. s., 2 H) 2.57 - 2.65 (m, 1 H) 3.14 - 3.22 (m, 1 H) 3.65 (q,J =6.97 Hz, 1 H) 3.87 - 4.01 (m, 2 H) 7.10 - 7.21 (m, 5 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 8.30 (d,J =6.79 Hz, 1 H) MS ES- : 297實例 25 ： (2S)-2-(2,4- 二氟苯基 )-N-(( 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 丙醯胺 如針對實例 21 所描述，使用三乙胺(0.168 mL，1.209 mmol)、(S)-2-(2,4-二氟苯基)丙酸(中間物 2 ，0.075 g，0.403 mmol)、(反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 4 ，0.069 g，0.423 mmol)、EDC (0.116 g，0.604 mmol)及HOAt (0.093 g，0.604 mmol)來製備。用DCM稀釋反應物且用飽和NaHCO3 洗滌，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，接著藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-25%乙酸乙酯/石油醚溶離來進一步純化，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 - 1.37 (m, 3 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 3.16 - 3.28 (m, 1 H) 3.29 - 3.41 (m, 3 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 4.55 - 4.69 (m, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H) 7.13 - 7.35 (m, 5 H) 7.42 - 7.52 (m, 1 H) 8.37 - 8.46 (m, 1 H) MS ES+ : 354 (M+Na)實例 26 及實例 27 ： (2S)-2-(2,4- 二氟苯基 )-N-(( 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 丙醯胺立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (Lux-C4 Phenomenex，10%異丙醇+0.5%二乙胺)來分離實例25，以得到標題化合物。 實例26 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (d,J =7.15 Hz, 3 H) 2.57 - 2.66 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 3.84 (q,J =7.15 Hz, 1 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.14 - 7.37 (m, 5 H) 7.44 - 7.52 (m, 1 H) 8.44 (d,J =7.89 Hz, 1 H) MS ES- : 330 實例27 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.30 - 1.39 (m, 3 H) 2.64 - 2.75 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 1 H) 3.28 - 3.37 (m, 3 H) 3.77 - 3.87 (m, 1 H) 4.30 - 4.39 (m, 1 H) 4.53 - 4.59 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.13 - 7.33 (m, 5 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) 8.40 (d,J =7.89 Hz, 1 H) MS ES- : 330實例 28 ： (2S)-2-(2,4- 二氟苯基 )-N-(( 反式 )-1- 乙氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 丙醯胺 如針對實例 21 所描述，使用三乙胺(0.168 mL，1.209 mmol)、(S)-2-(2,4-二氟苯基)丙酸(中間物 2 ，0.075 g，0.403 mmol)、(反式)-1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 5 ，0.075 g，0.423 mmol)、EDC (0.116 g，0.604 mmol)及HOAt (0.093 g，0.604 mmol)來製備。用DCM稀釋反應物且用飽和NaHCO3 洗滌，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，接著藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-20%乙酸乙酯/石油醚溶離來進一步純化，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.01 - 1.17 (m, 3 H) 1.34 (d, J=6.97 Hz, 3 H) 2.56 - 2.73 (m, 1 H) 3.14 - 3.26 (m, 1 H) 3.43 - 3.74 (m, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 4.25 - 4.36 (m, 1 H) 4.62 - 4.79 (m, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 1 H) 7.13 - 7.34 (m, 5 H) 7.41 - 7.52 (m, 1 H) 8.35 - 8.45 (m, 1 H) MS ES+ : 368 (M+Na)實例 29 及實例 30 ： (2S)-2-(2,4- 二氟苯基 )-N-(( 反式 )-1- 乙氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 丙醯胺立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (Lux-C4 Phenomenex，14%甲醇)來分離實例28，以得到標題化合物。 實例29 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.06 (t,J =7.06 Hz, 3 H) 1.34 (d,J =7.15 Hz, 3 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 3.17 - 3.26 (m, 1 H) 3.42 - 3.62 (m, 2 H) 3.83 (q,J =7.15 Hz, 1 H) 4.27 - 4.35 (m, 1 H) 4.62 - 4.67 (m, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 1 H) 7.12 - 7.30 (m, 5 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 8.38 (d,J =7.89 Hz, 1 H) MS ES- : 344 實例30 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.14 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 1.34 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 1 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 1 H) 4.72 - 4.79 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 4 H) 7.29 - 7.34 (m, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 1 H) 8.37 - 8.45 (m, 1 H) MS ES- : 344實例 31 ： (2S)-N-(( 反式 )-1- 乙氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺 如針對實例 21 所描述，使用三乙胺(0.186 mL，1.338 mmol)、(S)-2-(4-氟苯基)丙酸(中間物 3 ，0.075 g，0.446 mmol)、(反式)-1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 5 ，0.083 g，0.468 mmol)、EDC (0.128 g，0.669 mmol)及HOAt (0.103 g，0.669 mmol)來製備。用DCM稀釋混合物且用5%檸檬酸洗滌，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物。藉由在C18矽膠上進行逆相層析、用5-95%乙腈/水(含0.05%氨)溶離來進一步純化產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.93 - 1.18 (m, 3 H) 1.27 - 1.37 (m, 3 H) 2.53 - 2.73 (m, 1 H) 3.11 - 3.27 (m, 1 H) 3.35 - 3.47 (m, 1 H) 3.53 - 3.73 (m, 2 H) 4.19 - 4.35 (m, 1 H) 4.55 - 4.76 (m, 1 H) 7.06 - 7.28 (m, 6 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 8.32 - 8.39 (m, 1 H) MS ES- : 326實例 32 及實例 33 ： (2S)-N-(( 反式 )-1- 乙氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (Lux-C4 Phenomenex，14%甲醇)來分離實例31，以得到標題化合物。 實例32 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 1.07 (t,J =6.97 Hz, 3 H) 1.43 (d,J =6.97 Hz, 3 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 3.32 - 3.36 (m, 1 H) 3.39 - 3.57 (m, 2 H) 3.63 (q,J =6.97 Hz, 1 H) 4.41 - 4.51 (m, 1 H) 4.65 (d,J =5.14 Hz, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 2 H) 7.16 - 7.30 (m, 4 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) MS ES+ : 350 (M+Na) 實例33 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 1.22 (t,J =7.06 Hz, 3 H) 1.43 (d,J =7.15 Hz, 3 H) 2.60 - 2.69 (m, 1 H) 3.23 - 3.29 (m, 1 H) 3.63 (q,J =7.06 Hz, 1 H) 3.66 - 3.82 (m, 2 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 4.80 - 4.83 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.17 - 7.29 (m, 3 H) 7.31 - 7.39 (m, 3 H) MS ES+ : 350 (M+Na)實例 34 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丙醯胺 如針對實例 24 所描述，使用HCl (4 M二噁烷溶液) (0.630 mL，2.52 mmol)及((1S,2S)-2-((S)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(實例 23 ，0.21 g，0.504 mmol)來製備，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 (d,J =7.15 Hz, 3 H) 1.87 - 2.04 (m, 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 1 H) 3.12 - 3.23 (m, 1 H) 3.89 (q,J =7.20 Hz, 1 H) 3.93 - 4.05 (m, 2 H) 7.02 - 7.11 (m, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 4 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 8.34 (d,J =6.60 Hz, 1 H) MS ES+ : 317實例 35 ： (2S)-N-[(1R,2R)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丙醯胺 在氮氣下將三乙胺(0.126 mL，0.906 mmol)添加至(S)-2-(2,4-二氟苯基)丙酸(中間物 2 ，0.062 g，0.332 mmol)、((1R,2R)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.075 g，0.302 mmol)、EDC (0.087 g，0.453 mmol)及HOAt (0.070 g，0.453 mmol)於DCM (2 mL)中之懸浮液中。在室溫下將反應物攪拌隔夜。使混合物分配在DCM與飽和NaHCO3 之間，通過相分離器且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到((1R,2R)-2-((S)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯。用含HCl (4 M二噁烷溶液，0.150 mL，0.600 mmol)之甲醇(2 mL)處理此物質。在室溫下將反應物攪拌隔夜。在真空中濃縮溶液且與甲苯一起共沸。將粗產物負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M氨/甲醇溶液溶離，接著在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.37 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 2.50 - 2.57 (m, 1 H) 2.89 (br. s., 2 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.94 - 4.05 (m, 1 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 7.12 - 7.24 (m, 4 H) 7.33 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 7.43 - 7.52 (m, 1 H) 8.36 (d, J=6.97 Hz, 1 H) MS ES+ : 317實例 36 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-(( 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 丙醯胺 如針對實例 21 所描述，使用三乙胺(0.186 mL，1.338 mmol)、(S)-2-(4-氟苯基)丙酸(中間物 3 ，0.075 g，0.446 mmol)、(反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 4 ，0.076 g，0.468 mmol)、EDC (0.128 g，0.669 mmol)及HOAt (0.103 g，0.669 mmol)來製備。用DCM稀釋混合物且用5%檸檬酸洗滌，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物。藉由在C18矽膠上進行逆相層析、用5-95%乙腈/水(含0.05%氨)溶離來進一步純化產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.32 (s, 3 H) 2.52 - 2.74 (m, 1 H) 3.10 - 3.40 (m, 4 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 4.23 - 4.38 (m, 1 H) 4.45 - 4.68 (m, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 2 H) 7.18 - 7.39 (m, 6 H) 8.31 - 8.42 (m, 1 H) MS ES- : 312實例 37 及實例 38 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-(( 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 丙醯胺立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (Lux-C4 Phenomenex，20%異丙醇)來分離實例36，以得到標題化合物。 實例37 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 1.43 (d,J =7.20 Hz, 3 H) 2.59 - 2.70 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 3.63 (q,J =7.20 Hz, 1 H) 4.43 - 4.51 (m, 1 H) 4.70 - 4.76 (m, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 2 H) 7.18 - 7.30 (m, 3 H) 7.32 - 7.40 (m, 3 H) MS ES- : 312 實例38 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 1.44 (d,J =7.15 Hz, 3 H) 2.70 - 2.79 (m, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 4 H) 3.63 (q,J =7.15 Hz, 1 H) 4.45 - 4.51 (m, 1 H) 4.54 - 4.58 (m, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 2 H) 7.17 - 7.31 (m, 4 H) 7.33 - 7.38 (m, 2 H) MS ES- : 312實例 39 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-( 順式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 丙醯胺 將三乙胺(0.279 mL，2.003 mmol)添加至(S)-2-(4-氟苯基)丙酸(中間物 3 ，0.118 g，0.701 mmol)、(順式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺((如Org. Lett, 2004, 6, 14, 2321 中所描述來合成) 0.109 g，0.668 mmol)、EDC (0.192 g，1.002 mmol)及HOAt (0.136 g，1.002 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌4小時。使混合物分配在DCM與飽和NaHCO3 之間。分離諸相，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來進一步純化產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 - 1.37 (m, 3 H) 2.71 - 3.04 (m, 2 H) 3.04 - 3.32 (m, 3 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 4.39 - 4.58 (m, 2 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.18 - 7.32 (m, 3 H) 7.33 - 7.43 (m, 3 H) 8.04 - 8.15 (m, 1 H) MS ES- : 312實例 40 ： (2S)-2-(2,4- 二氟苯基 )-N-[(1S,2S)-1-{[( 氧雜環己烷 -4- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 將四氫-2H-哌喃-4-甲醛(76 mg，0.666 mmol)添加至(S)-N-((1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺鹽酸鹽(實例 34 之化合物的鹽酸鹽，196 mg，0.555 mmol)及三乙胺(0.075 mL，0.555 mmol)於THF (2 mL)中之懸浮液中，並且攪拌45分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(141 mg，0.666 mmol)並且在室溫下將反應物攪拌30分鐘。用水淬滅反應物且用DCM萃取。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化所合併之有機物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ ppm 1.05 - 1.31 (m, 2 H) 1.49 (d, J=7.06 Hz, 3 H) 1.54 - 1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.79 (m, 1 H) 2.51 - 2.66 (m, 2 H) 2.78 - 2.89 (m, 1 H) 3.34 - 3.46 (m, 3 H) 3.84 - 4.01 (m, 3 H) 4.17 (d, J=5.96 Hz, 1 H) 4.43 - 4.54 (m, 1 H) 6.85 - 7.02 (m, 2 H) 7.16 - 7.29 (m, 3 H) 7.33 - 7.42 (m, 1 H) 7.53 (m,  1 H) MS ES+ : 415實例 41 ： N-[(1R,2R)-2-[2-(2,4- 二氟苯基 ) 丁醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 21 所描述，使用((1R,2R)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(75 mg，0.302 mmol)、2-(2,4-二氟苯基)丁酸(中間物 1 ，60.5 mg，0.302 mmol)、EDC (87 mg，0.453 mmol)、HOAt (74.8 mg，0.453 mmol)及三乙胺(0.105 mL，0.906 mmol)來製備。用2 M HCl、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌混合物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.79 - 0.93 (m, 3 H) 1.31 - 1.47 (m, 9 H) 1.54 - 1.68 (m, 1 H) 1.86 - 2.00 (m, 1 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 2.99 - 3.20 (m, 1 H) 3.59 - 3.70 (m, 1 H) 4.25 - 4.45 (m, 1 H) 4.95 - 5.06 (m, 1 H) 6.99 - 7.33 (m, 7 H) 7.52 - 7.62 (m, 1 H) 8.49 - 8.57 (m, 1 H) MS ES+ : 431實例 42 ： N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4- 氟苯基 ) 丁醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 21 所描述，使用EDC (275 mg，1.436 mmol)、HOAt (195 mg，1.436 mmol)、(S)-2-(4-氟苯基)丁酸(中間物 6 ，218 mg，1.197 mmol)、((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(297 mg，1.197 mmol)及4-甲基嗎啉(242 mg，2.393 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-70%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.83 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.36 (s, 9 H) 1.53 - 1.70 (m, 1 H) 1.84 - 2.04 (m, 1 H) 2.57 - 2.79 (m, 1 H) 3.06 - 3.20 (m, 1 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 4.13 - 4.37 (m, 1 H) 4.83 - 5.09 (m, 1 H) 7.01 - 7.25 (m, 7 H) 7.30 - 7.48 (m, 2 H) 8.30 - 8.51 (m, 1 H) MS ES+ : 413實例 43 ： N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-(4- 氟苯基 ) 丁醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 21 所描述，使用EDC (275 mg，1.436 mmol)、HOAt (195 mg，1.436 mmol)、(S)-2-(4-氟苯基)丁酸(中間物 6 ，218 mg，1.197 mmol)、((1R,2R)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(297 mg，1.197 mmol)及4-甲基嗎啉(242 mg，2.393 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-70%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.84 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.53 - 1.68 (m, 1 H) 1.84 - 2.07 (m, 1 H) 2.54 - 2.59 (m, 1 H) 2.91 - 3.21 (m, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 4.24 - 4.51 (m, 1 H) 4.87 - 5.07 (m, 1 H) 7.00 - 7.46 (m, 9 H) 8.36 - 8.53 (m, 1 H) MS ES+ : 413實例 44 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-(( 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 丁醯胺 如針對實例 21 所描述，使用(S)-2-(4-氟苯基)丁酸(中間物 6 ，0.15 g，0.823 mmol)、(反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 4 ，0.148 g，0.906 mmol)、EDC (0.237 g，1.235 mmol)、HOAt (0.168 g，1.235 mmol)及三乙胺(0.344 mL，2.470 mmol)來製備。使混合物分配在DCM與5%檸檬酸之間，通過相分離器且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用5-40%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.74 - 0.88 (m, 3 H) 1.51 - 2.04 (m, 2 H) 2.53 - 2.74 (m, 1 H) 3.12 - 3.42 (m, 5 H) 4.24 - 4.37 (m, 1 H) 4.49 - 4.67 (m, 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 2 H) 7.19 - 7.39 (m, 6 H) 8.34 - 8.47 (m, 1 H) MS ES- : 326實例 45 及實例 46 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-(( 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 丁醯胺立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (IC Daicel CHIRALPAK，10%甲醇)來分離實例44，以得到標題化合物。 實例45 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 (t,J =7.24 Hz, 3 H) 1.53 - 1.66 (m, 1 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 3.13 - 3.22 (m, 1 H) 3.33 - 3.36 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 4.26 - 4.36 (m, 1 H) 4.63 (d,J =4.22 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.18 - 7.30 (m, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 3 H) 8.41 (d,J =7.52 Hz, 1 H) MS ES- : 326 實例46 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.81 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.54 - 1.67 (m, 1 H) 1.88 - 2.02 (m, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 1 H) 3.17 - 3.29 (m, 4 H) 3.33 - 3.38 (m, 1 H) 4.26 - 4.35 (m, 1 H) 4.51 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.17 - 7.29 (m, 4 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 8.42 (d, J=7.70 Hz, 1 H) MS ES- : 326實例 47 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1-[( 環丙基甲基 ) 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺 將雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰(1 M THF溶液，0.15 mL，0.151 mmol)添加至((1S,2S)-2-((S)-2-(4-氟苯基)丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(實例 21 ，50 mg，0.125 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中。在室溫下，在氮氣下將反應物攪拌15分鐘。添加(溴甲基)環丙烷(20.33 mg，0.151 mmol)並且攪拌4小時。使混合物分配在乙酸乙酯與飽和鹽水之間。分離諸相且用乙酸乙酯萃取水相。用半飽和鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到(環丙基甲基)((1S,2S)-2-((S)-2-(4-氟苯基)丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯。用含HCl (4 M二噁烷溶液，0.055 mL，0.221 mmol)之甲醇(2 mL)處理此物質。在室溫下將反應物攪拌隔夜。再添加一份HCl (4 M二噁烷溶液，0.055 mL，0.221 mmol)並且將反應物攪拌5小時。濃縮溶液且與甲苯一起共沸。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, 二氯甲烷-d 2 ) δ ppm -0.05 - 0.10 (m, 2 H) 0.34 - 0.48 (m, 2 H) 0.76 - 0.97 (m, 1 H) 1.45 (d, J=7.01 Hz, 3 H) 2.41 - 2.49 (m, 2 H) 2.55 - 2.67 (m, 1 H) 3.28 - 3.42 (m, 1 H) 3.42 - 3.55 (m, 1 H) 3.92 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 4.31 - 4.46 (m, 1 H) 5.61 - 5.72 (m, 1 H) 6.94 - 7.07 (m, 2 H) 7.12 - 7.34 (m, 6 H) MS ES+ : 353實例 48 及實例 49 ： N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -1- 基 ) 乙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯立體異構體 A 及 B 將HOAt (186 mg，1.208 mmol)及EDC (232 mg，1.208 mmol)添加至2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙酸(中間物 7 ，235 mg，0.886 mmol)、((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.805 mmol)及三乙胺(244 mg，2.416 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌26小時。用飽和NaHCO3 洗滌反應混合物且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。 實例48 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (300 MHz, 二氯甲烷-d 2 ) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.68 - 2.81 (m, 1 H) 3.44 - 3.56 (m, 1 H) 4.24 (s, 1 H) 5.00 - 5.15 (m, 2 H) 6.21 (t, J=6.33 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.86 - 7.05 (m, 2 H) 7.17 - 7.33 (m, 6 H) 7.34 - 7.43 (m, 1 H) 7.50 - 7.62 (m, 1 H) MS ES+ : 496 實例49 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (300 MHz, 二氯甲烷-d 2 ) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 2.70 - 2.83 (m, 1 H) 3.36 - 3.51 (m, 1 H) 4.23 - 4.39 (m, 1 H) 4.98 - 5.14 (m, 2 H) 6.10 - 6.19 (m, 1 H) 6.53 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 6.84 - 6.94 (m, 2 H) 6.99 (t, J=8.84 Hz, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 5 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.53 - 7.66 (m, 1 H) MS ES+ : 496實例 50 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -1- 基 ) 乙醯胺 將HCl (4 M二噁烷溶液，0.75 mL，3.00 mmol)添加至((1S,2S)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(實例 48 (第一溶離峰)，150 mg，0.303 mmol)於二噁烷(1.5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌3小時。再向反應混合物中添加HCl (4 M二噁烷溶液，0.75 mL，3.00 mmol)。在室溫下將反應物再攪拌72小時，接著在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, 二氯甲烷-d 2 ) δ ppm 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 3.32 - 3.42 (m, 1 H) 4.31 - 4.49 (m, 2 H) 6.10 - 6.18 (m, 1 H) 6.40 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 6.85 - 6.95 (m, 2 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.10 - 7.25 (m, 4 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.43 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 1 H) MS ES+ : 396實例 51 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -1- 基 ) 乙醯胺 如針對實例 50 所描述，使用((1S,2S)-2-(2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(實例 49 (第二溶離峰)，196 mg，0.396 mmol)來製備，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, 二氯甲烷-d 2 ) δ ppm 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 4.18 - 4.28 (m, 1 H) 4.28 - 4.34 (m, 1 H) 6.12 - 6.19 (m, 1 H) 6.46 (d, J=9.26 Hz, 1 H) 6.85 - 6.95 (m, 2 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.13 - 7.27 (m, 4 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 7.54 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) MS ES+ : 396實例 52 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(4- 氟苯基 ) 丁醯胺 將HCl (4 M二噁烷溶液，3 mL，12.00 mmol)添加至((1S,2S)-2-((S)-2-(4-氟苯基)丁醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(實例 42 ，450 mg，1.091 mmol)於DCM (7 mL)中之攪拌溶液中並且攪拌6小時。在真空中移除溶劑。使粗產物分配在DCM與飽和NaHCO3 之間並且在真空中濃縮有機物。使粗產物自EtOAc/庚烷中再結晶，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.84 (t, J=7.29 Hz, 3 H) 1.49 - 1.70 (m, 1 H) 1.87 - 2.06 (m, 3 H) 2.55 - 2.66 (m, 1 H) 3.15 - 3.25 (m, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.82 - 4.04 (m, 2 H) 7.05 - 7.21 (m, 5 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 8.37 (d, J=6.88 Hz, 1 H) MS ES+ : 313實例 53 ： (2S)-N-[(1R,2R)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(4- 氟苯基 ) 丁醯胺 將HCl (4 M二噁烷溶液，2.485 mL，9.94 mmol)添加至((1R,2R)-2-((S)-2-(4-氟苯基)丁醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(實例 43 ，410 mg，0.994 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中並且攪拌隔夜。再添加一份HCl (4 M二噁烷溶液，1 mL)並且將反應物攪拌6小時。使反應混合物分配在DCM與飽和NaHCO3 之間，添加甲醇以輔助溶解。乾燥(相分離器)有機物，在真空中濃縮，且藉由在鹼性矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油溶離來純化粗產物。使產物自乙酸乙酯/庚烷中再結晶，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.85 (t, J=7.36 Hz, 3 H) 1.49 - 1.70 (m, 1 H) 1.89 - 2.06 (m, 3 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 2.99 - 3.18 (m, 1 H) 3.34 - 3.44 (m, 1 H) 3.87 - 4.11 (m, 2 H) 7.03 - 7.52 (m, 8 H) 8.34 (d, J=7.22 Hz, 1 H) MS ES+ : 313實例 54 ： (2S)-2- 胺基 -2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺 將HCl (4 M二噁烷溶液，5.91 mL，23.64 mmol)添加至((1S)-1-(4-氟苯基)-2-((反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 8 ，1.96 g，4.73 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌7.5小時。在真空中濃縮溶液且與甲苯一起共沸，以得到標題化合物之鹽酸鹽。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化此物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.24 (br. s., 2 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 3.14 - 3.34 (m, 4 H) 4.26 - 4.41 (m, 2 H) 4.57 - 4.73 (m, 1 H) 7.13 (t,J =8.71 Hz, 2 H) 7.18 - 7.36 (m, 4 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 8.43 (t,J =7.61 Hz, 1 H) MS ES- : 313實例 55 及實例 56 ： (2S)-2-[( 環丙基甲基 ) 胺基 ]-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺立體異構體 A 及 B 在氮氣下將環丙烷甲醛(0.045 mL，0.599 mmol)添加至(2S)-2-胺基-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(實例 54 之化合物的鹽酸鹽，0.2 g，0.570 mmol)及三乙胺(0.079 mL，0.570 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌45分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.242 g，1.140 mmol)並且在室溫下將反應物攪拌2小時。使混合物分配在DCM與水之間，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在鹼性矽膠上進行管柱層析、用12-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到呈2種反式非對映異構體之混合物形式的標題化合物。藉由手性SFC (Lux-C4 Phenomenex，16%甲醇)來分離混合物，以得到標題化合物。 實例55 -立體異構體A，第一溶離峰1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -0.02 - 0.07 (m, 2 H) 0.32 - 0.42 (m, 2 H) 0.79 - 0.94 (m, 1 H) 2.20 - 2.39 (m, 2 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 3.14 - 3.26 (m, 4 H) 4.16 - 4.40 (m, 2 H) 4.56 - 4.64 (m, 1 H) 7.08 - 7.33 (m, 6 H) 7.37 - 7.47 (m, 2 H) 8.44 (d,J =8.12 Hz, 1 H), NH未觀測到，過寬 MS ES+ : 369 實例56 -立體異構體B，第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 0.00 - 0.08 (m, 2 H) 0.35 - 0.42 (m, 2 H) 0.83 - 0.92 (m, 1 H) 2.22 - 2.37 (m, 2 H) 2.61 - 2.69 (m, 1 H) 3.13 - 3.22 (m, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 4.16 - 4.23 (m, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H) 4.69 (d,J =4.58 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.19 - 7.35 (m, 4 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 8.45 (d,J =8.25 Hz, 1 H), NH未觀測到，過寬 MS ES+ : 369實例 57 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(4- 甲氧基苯基 ) 丙醯胺鹽酸鹽 在氮氣下將三乙胺(0.140 mL，1.208 mmol)添加至EDC (116 mg，0.604 mmol)、((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.403 mmol)、2-(4-甲氧基苯基)丙酸(72.6 mg，0.403 mmol)及HOAt (100 mg，0.604 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌36小時。使混合物分配在DCM與水之間，分離有機層，用1 M HCl及飽和NaHCO3 洗滌，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。使固體自乙醚中結晶，過濾並乾燥，以得到((1S,2S)-2-(2-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯。將此物質溶解於二噁烷(5 mL)中且添加HCl (4 M二噁烷溶液，1 mL，4.00 mmol)。在室溫下將反應物攪拌18小時。在真空中濃縮反應物且與乙醚一起濕磨，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.29 - 1.40 (m, 3 H) 2.70 - 2.81 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 4.31 - 4.43 (m, 1 H) 4.55 - 4.65 (m, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 2 H) 7.22 - 7.39 (m, 5 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 8.53 - 8.71 (m, 4 H) MS ES+ : 311實例 58 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯胺鹽酸鹽 如針對實例 57 所描述，使用三乙胺(0.140 mL，1.208 mmol)、EDC (116 mg，0.604 mmol)、((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.403 mmol)、2-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸(88 mg，0.403 mmol)及HOAt (100 mg，0.604 mmol)來製備。繼此步驟之後使用HCl (4 M二噁烷溶液，1 mL，4.00 mmol)進行去保護，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.25 - 1.39 (m, 3 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 3.75 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 4.23 - 4.37 (m, 1 H) 4.87 - 5.00 (m, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 1 H) 7.19 (d, J=4.86 Hz, 5 H) 7.47 - 7.69 (m, 5 H) 8.38 - 8.56 (m, 1 H) MS ES+ : 349實例 59 ： (2S)-2-(2,4- 二氟苯基 )-N-[(1S,2S)-1-[(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 將三氯甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(310 mg，1.100 mmol)添加至(S)-N-((1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺鹽酸鹽(實例 34 之化合物的鹽酸鹽，194 mg，0.55 mmol)及K2 CO3 (380 mg，2.75 mmol)於丙酮(3.5 mL)中之混合物中，並且在120℃下用微波處理30分鐘。使反應混合物分配在DCM與水之間且在真空中濃縮有機物，隨後藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來進行純化，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (d, J=7.08 Hz, 3 H) 2.58 - 2.85 (m, 2 H) 3.11 - 3.29 (m, 2 H) 3.78 - 3.90 (m, 1 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 4.15 - 4.29 (m, 1 H) 6.97 - 7.29 (m, 7 H) 7.38 - 7.54 (m, 1 H) 8.40 (d, J=7.63 Hz, 1 H) MS ES+ : 399實例 60 ： (2S)-N-( 反式 )-(1- 乙氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-2-{[(2- 甲基 -1,3- 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ] 胺基 } 乙醯胺 在氮氣下將2-甲基噻唑-4-甲醛(81 mg，0.640 mmol)添加至(2S)-2-胺基-N-(反式)-(1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺(中間物 9 ，200 mg，0.609 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中並且攪拌45分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(258 mg，1.218 mmol)，將反應物攪拌45分鐘。用水洗滌反應混合物，且藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-70%乙酸乙酯/石油溶離來純化有機物，以得到不純產物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來進一步純化產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.92 - 1.13 (m, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 2.64 - 3.26 (m, 3 H) 3.35 - 3.71 (m, 3 H) 4.18 - 4.38 (m, 2 H) 4.68 - 4.84 (m, 1 H) 7.10 - 7.33 (m, 8 H) 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 8.50 (d, J=8.12 Hz, 1 H) MS ES+ : 440實例 61 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 丙醯胺 如針對實例 21 所描述，使用三乙胺(0.140 mL，1.005 mmol)、(S)-2-(4-氟苯基)丙酸(中間物 3 ，0.059 g，0.352 mmol)、(反式)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(0.05 g，0.335 mmol)、EDC (0.096 g，0.503 mmol)及HOAt (0.068 g，0.503 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.29 - 1.38 (m, 3 H) 2.40 - 2.66 (m, 1 H) 3.04 - 3.25 (m, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 1 H) 4.02 - 4.18 (m, 1 H) 4.79 - 4.94 (m, 1 H) 5.39 - 5.55 (m, 1 H) 7.06 - 7.43 (m, 8 H) 8.36 (d,J =7.15 Hz, 1 H) MS ES- : 298實例 62 及實例 63 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-( 順式 )-(1- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 丙醯胺立體異構體 A 及 B 將三乙胺(2.486 mL，17.84 mmol)添加至(S)-2-(4-氟苯基)丙酸(中間物 3 ，1 g，5.95 mmol)、(順式)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(0.932 g，6.24 mmol，如Tett, let, 1993, 34, 52, 8399 中所描述來合成)、EDC (1.710 g，8.92 mmol)及HOAt (1.214 g，8.92 mmol)於DCM (50 mL)中之懸浮液中。在室溫下將反應物攪拌隔夜。使混合物分配在DCM與5%檸檬酸之間。分離諸相且用飽和NaHCO3 、水洗滌有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物之已分離非對映異構體。 實例62 -立體異構體A (1R,2S) -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.32 (d,J =6.97 Hz, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 1 H) 3.00 - 3.08 (m, 1 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 1 H) 4.76 - 4.84 (m, 1 H) 5.25 (d,J =5.69 Hz, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.32 (d,J =6.79 Hz, 1 H) 7.36 - 7.42 (m, 2 H) 7.79 (d,J =7.52 Hz, 1 H) MS ES- : 298 實例63 -立體異構體B (1S,2R) -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (d,J =6.97 Hz, 3 H) 2.68 - 2.76 (m, 1 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 3.74 - 3.81 (m, 1 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 4.84 - 4.90 (m, 1 H) 5.29 (d,J =5.69 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.32 - 7.41 (m, 3 H) 7.85 (d,J =7.70 Hz, 1 H) MS ES- : 298實例 64 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-[(1S,2S)-1-( 甲基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 如針對實例 47 所描述，使用雙(三甲基甲矽烷基)胺化鋰(1 M THF溶液，0.602 mL，0.602 mmol)、((1S,2S)-2-((S)-2-(4-氟苯基)丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(實例 21 ，0.2 g，0.502 mmol)及碘甲烷(0.038 mL，0.602 mmol)來製備。反應時間為1小時。藉由在C18矽膠上進行逆相層析、用5-95%水(含0.05%氨)/乙腈溶離來純化粗產物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來進一步純化產物，以得到((1S,2S)-2-((S)-2-(4-氟苯基)丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。此後用HCl (4 M二噁烷溶液，0.161 mL，0.642 mmol)進行去保護步驟。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物。將產物負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M氨/甲醇溶液溶離，接著在真空中濃縮。將產物與乙醚一起濕磨，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.32 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 1.90 (br. s., 1 H) 2.15 (s, 3 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 4.15 - 4.30 (m, 1 H) 7.05 - 7.29 (m, 6 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 8.26 (d, J=7.57 Hz, 1 H) MS ES+ : 313實例 65 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙醯胺 將三乙胺(0.060 mL，0.428 mmol)添加至(2S)-2-胺基-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(實例 54 之化合物的鹽酸鹽，0.05 g，0.143 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯氯(0.023 g，0.157 mmol)於DCM (2 mL)中之懸浮液中。在室溫下將反應物攪拌2小時。使混合物分配在DCM與飽和NaHCO3 之間，通過相分離器且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.55 - 2.79 (m, 1 H) 3.16 - 3.41 (m, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 4.26 - 4.40 (m, 1 H) 4.51 - 4.72 (m, 1 H) 5.61 - 5.69 (m, 1 H) 7.13 - 7.39 (m, 6 H) 7.46 - 7.56 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.48 (d,J =7.98 Hz, 1 H) 8.66 - 8.77 (m, 1 H) MS ES- : 421實例 66 ： (2S)-2-( 環丙基甲醯胺基 )-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺 如針對實例 65 所描述，使用環丙烷甲醯氯(0.014 mL，0.157 mmol)來製備。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.54 - 0.73 (m, 4 H) 1.79 - 1.93 (m, 1 H) 2.55 - 2.79 (m, 1 H) 3.12 - 3.43 (m, 4 H) 4.22 - 4.38 (m, 1 H) 4.44 - 4.70 (m, 1 H) 5.50 (d,J =8.25 Hz, 1 H) 7.11 - 7.52 (m, 8 H) 8.64 - 8.88 (m, 2 H) MS ES- : 381實例 67 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-[1-( 吡咯啶 -1- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 在-78℃下，在氮氣下將甲磺酸酐(0.116 g，0.668 mmol)於THF (1 mL)中之溶液逐滴添加至(2S)-2-(4-氟苯基)-N-(順式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺(實例 62 (第一溶離峰)，0.1 g，0.334 mmol)及三乙胺(0.140 mL，1.002 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中。在-78℃下將反應物攪拌30分鐘，接著在0℃下攪拌30分鐘。添加吡咯啶(0.138 mL，1.670 mmol)並且在0℃下將反應物攪拌1小時。允許反應物升溫至室溫並且攪拌4.5小時。使混合物分配在乙酸乙酯與水之間。分離諸相且用乙酸乙酯萃取水相。用飽和鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。將粗產物負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M氨/甲醇溶液溶離，接著在真空中濃縮。藉由在鹼性矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來進一步純化產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.26 - 1.33 (m, 3 H) 1.45 - 1.61 (m, 4 H) 2.30 - 2.45 (m, 4 H) 2.61 - 2.69 (m, 1 H) 3.17 - 3.26 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 1 H) 3.98 (d,J =4.77 Hz, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 7.07 - 7.25 (m, 6 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 8.26 (d,J =8.07 Hz, 1 H) MS ES+ : 353實例 68 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-[1-( 吡咯啶 -1- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 如針對實例 67 所描述，使用(2S)-2-(4-氟苯基)-N-(順式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺(實例 63 (第二溶離峰)，0.1 g，0.334 mmol)來製備。然而，在-15℃與-5℃之間進行甲磺醯化，且在添加吡咯啶之後，將反應物在-15℃至-5℃下攪拌3小時，繼而在室溫下攪拌2小時。將粗產物負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M氨/甲醇溶液溶離，接著在真空中濃縮。藉由在鹼性矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.25 - 1.33 (m, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 4 H) 2.51 - 2.64 (m, 5 H) 3.13 - 3.23 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 4.08 (d,J =4.03 Hz, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.15 - 7.24 (m, 3 H) 7.25 - 7.37 (m, 3 H) 8.26 (d,J =7.70 Hz, 1 H) MS ES+ : 353實例 69 及實例 70 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(4- 氯苯基 ) 丙醯胺立體異構體 A 及 B 在氮氣下將三乙胺(1.684 mL，12.08 mmol)添加至2-(4-氯苯基)丙酸(0.781 g，4.23 mmol)、((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1 g，4.03 mmol)、EDC (1.158 g，6.04 mmol)及HOAt (0.822 g，6.04 mmol)於DCM (30 mL)中之懸浮液中。在室溫下將反應物攪拌隔夜。使混合物分配在DCM與5%檸檬酸之間。乾燥(相分離器)有機物且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油溶離來純化粗產物，以得到((1S,2S)-2-(2-(4-氯苯基)丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯。將此物質溶解於甲醇(10 mL)中且用HCl (4 M二噁烷溶液，0.904 mL，3.62 mmol)處理。在室溫下將反應物攪拌隔夜。再添加一份HCl (4 M二噁烷溶液，0.2 mL)並且將反應物攪拌1小時。濃縮溶液且與甲苯一起共沸。將粗產物負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M氨/甲醇溶液溶離，接著在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物之已分離非對映異構體。 實例69 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.31 - 1.37 (m, 3 H) 1.84 (br. s., 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 3.14 - 3.21 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 1 H) 3.87 - 4.01 (m, 2 H) 7.12 - 7.21 (m, 3 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 4 H) 8.31 (d,J =6.79 Hz, 1 H) MS ES- : 313 實例70 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.30 - 1.38 (m, 3 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.39 - 2.48 (m, 1 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 3.61 - 3.70 (m, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 4.02 - 4.08 (m, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 3 H) 7.28 - 7.41 (m, 5 H) 8.31 (d,J =6.97 Hz, 1 H) MS ES- : 313實例 71 ： N-[(S)-(4- 氟苯基 )[( 反式 )-(1- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 胺甲醯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯 將T3P (50%乙酸乙酯溶液，0.404 mL，0.679 mmol)添加至三乙胺(0.138 mL，1.019 mmol)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸(中間物 8 步驟 (i) ，91 mg，0.340 mmol)及(反式)-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(50 mg，0.340 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中並且攪拌30分鐘。用飽和NaHCO3 洗滌反應混合物且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.64 - 1.09 (m, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 2.64 - 2.85 (m, 1 H) 2.99 - 3.30 (m, 2 H) 4.39 - 4.60 (m, 1 H) 5.12 - 5.29 (m, 1 H) 7.05 - 7.52 (m, 9 H) 8.16 - 8.35 (m, 1 H) MS ES+ : 399實例 72 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-2- 甲磺醯胺基 -N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺 將甲磺酸酐(0.041 g，0.235 mmol)添加至(2S)-2-胺基-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(實例 54 之化合物的鹽酸鹽，0.075 g，0.214 mmol)及三乙胺(0.089 mL，0.641 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌隔夜。再添加一份甲磺酸酐(0.041 g，0.235 mmol)及三乙胺(0.089 mL，0.641 mmol)並且將反應物攪拌1小時。使混合物分配在乙酸乙酯與5%檸檬酸之間。分離諸相且用飽和NaHCO3 、飽和鹽水洗滌有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.53 - 2.78 (m, 4 H) 3.13 - 3.41 (m, 4 H) 4.22 - 4.35 (m, 1 H) 4.47 - 4.68 (m, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.40 (m, 6 H) 7.45 - 7.55 (m, 2 H) 8.04 (br. s., 1 H) 8.70 - 8.79 (m, 1 H) MS ES- : 391實例 73 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-[1-( 嗎啉 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 如針對實例 67 所描述，使用(2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺(實例 62 (第一溶離峰)，0.1 g，0.334 mmol)、甲磺酸酐(0.116 g，0.668 mmol)、三乙胺(0.140 mL，1.002 mmol)及嗎啉(0.146 mL，1.670 mmol)來製備，但在-15℃與-5℃之間進行甲磺醯化步驟且在添加嗎啉之後，使反應物升溫至室溫後維持5小時。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (d,J =6.97 Hz, 3 H) 2.14 - 2.27 (m, 4 H) 2.63 - 2.73 (m, 1 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 3.33 - 3.39 (m, 2 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 4.01 (d,J =6.60 Hz, 1 H) 4.50 - 4.60 (m, 1 H) 7.09 - 7.25 (m, 6 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 8.33 (d,J =8.62 Hz, 1 H) MS ES+ : 369實例 74 ： (2S)-N-( 反式 )-[1-( 二甲基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺 如針對實例 73 所描述，使用二甲胺(2 M THF溶液) (0.835 mL，1.670 mmol)來製備。將粗產物負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M氨/甲醇溶液溶離，接著在真空中濃縮。藉由在鹼性矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油溶離來純化粗產物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來進一步純化產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (d,J =7.15 Hz, 3 H) 1.99 (s, 6 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 3.11 - 3.20 (m, 1 H) 3.53 - 3.62 (m, 1 H) 3.99 - 4.05 (m, 1 H) 4.47 - 4.57 (m, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 6 H) 7.31 - 7.39 (m, 2 H) 8.31 (d,J =8.44 Hz, 1 H) MS ES+ : 327實例 75 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 氟 -2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺 在室溫下將HATU (399 mg，1.050 mmol)添加至2-氟-2-(4-氟苯基)丙酸(中間物 10 ，186 mg，1 mmol)及DIPEA (0.192 mL，1.100 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中。將混合物攪拌5分鐘，接著添加((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(248 mg，1.000 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。使反應物分配在水與乙酸乙酯之間。用水洗滌有機相，乾燥且在真空中濃縮。將粗物質溶解於DCM (5 mL)中且在室溫下用HCl (4 M二噁烷溶液，1.250 mL，5.00 mmol)處理3小時。再添加一份HCl (4 M二噁烷溶液，1.250 mL，5.00mmol )並且將反應物攪拌1小時，接著在真空中濃縮。使殘餘物懸浮於MTBE中並且過濾混合物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.79 - 1.93 (m, 5 H) 2.59 - 2.80 (m, 1 H) 2.96 - 3.17 (m, 1 H) 3.95 - 4.12 (m, 1 H) 4.15 - 4.28 (m, 1 H) 7.08 - 7.36 (m, 6 H) 7.51 - 7.68 (m, 2 H) 8.62 (d,J =6.60 Hz, 1 H) MS ES+ : 317實例 76 及實例 77 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 氟 -2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (AI Daicel CHIRALPAK，23% IPA)來分離實例75，以得到標題化合物。 實例76 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 1.95 (m, 5 H) 2.69 - 2.81 (m, 1 H) 3.05 - 3.19 (m, 1 H) 3.95 - 4.10 (m, 1 H) 4.19 (d,J =8.25 Hz, 1 H) 7.11 - 7.35 (m, 6 H) 7.55 - 7.67 (m, 2 H) 8.62 (d,J =5.32 Hz, 1 H) MS ES+ : 317 實例77 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.77 - 2.06 (m, 5 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 2.95 - 3.07 (m, 1 H) 3.97 - 4.10 (m, 1 H) 4.23 (d,J =8.44 Hz, 1 H) 7.05 - 7.36 (m, 6 H) 7.49 - 7.65 (m, 2 H) 8.61 (d,J =5.69 Hz, 1 H) MS ES+ : 317實例 78 ： (2S)-2- 苯基 -N-( 反式 )-[1-( 吡咯啶 -1- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 如針對實例 67 所描述，使用甲磺酸酐(0.097 g，0.554 mmol)、(2S)-N-((順式)-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺(藉由SFC進行分離之前的實例 5 與實例 6 之化合物的混合物，0.078 g，0.277 mmol)、三乙胺(0.116 mL，0.832 mmol)及吡咯啶(0.115 mL，1.386 mmol)來製備。反應時間為隔夜。藉由在鹼性矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油溶離來純化粗產物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來進一步純化產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.26 - 1.36 (m, 3 H) 1.48 - 1.71 (m, 4 H) 2.31 - 2.46 (m, 2 H) 2.53 - 2.71 (m, 3 H) 3.13 - 3.27 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.96 - 4.14 (m, 1 H) 4.42 - 4.54 (m, 1 H) 7.13 - 7.35 (m, 9 H) 8.21 - 8.30 (m, 1 H) MS ES+ : 335實例 79 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-1-(2- 氯苯基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 在室溫下將HATU (59.9 mg，0.158 mmol)添加至1-(2-氯苯基)環丙烷甲酸(29.5 mg，0.15 mmol)及DIPEA (0.029 mL，0.165 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中。將混合物攪拌5分鐘，接著添加((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(37.2 mg，0.150 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，接著添加HCl (4 M二噁烷溶液，0.375 mL，1.500 mmol)。在60℃下在微波照射下將混合物加熱2小時。使反應物分配在DCM與NaOH (2 M)之間。在真空中濃縮有機相。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.95 - 1.09 (m, 2 H) 1.46 - 1.59 (m, 2 H) 1.84 (br. s., 2 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 2.92 - 3.07 (m, 1 H) 3.96 - 4.12 (m, 2 H) 6.85 - 6.97 (m, 1 H) 7.06 - 7.20 (m, 3 H) 7.24 (d,J =6.42 Hz, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) MS ES+ : 327實例 80 ： (2S)-2-(2,4- 二氟苯基 )-N-[(1S,2S)-1- 乙醯胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 將乙醯氯(0.006 mL，0.084 mmol)添加至(S)-N-((1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺鹽酸鹽(實例 34 ，0.025 g，0.071 mmol)及DIPEA (0.025 mL，0.142 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1小時。在乾燥氮氣流下濃縮反應混合物，接著藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來加以純化(三次)，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.26 - 1.40 (m, 3 H), 1.74 - 1.91 (m, 3 H), 2.56 - 2.77 (m, 1 H), 3.09 - 3.22 (m, 1 H), 3.77 - 4.04 (m, 1 H), 4.25 - 4.42 (m, 1 H), 5.14 - 5.29 (m, 1 H), 6.98 - 7.32 (m, 6 H), 7.36 - 7.58 (m, 1 H), 8.16 - 8.47 (m, 2 H) MS ES+ : 359實例 81 ： N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 非對映異構體混合物 ) 如針對實例 1 所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酸鋰(中間物 11 ，100 mg，0.410 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(112 mg，0.451 mmol)來製備。藉由在C18矽膠上進行逆相層析、用0-100%甲醇/水(含0.05%氨)溶離，接著藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.38 - 1.47 (m, 9 H), 2.61 - 2.85 (m, 1 H), 3.31 - 3.58 (m, 1 H), 4.15 - 4.50 (m, 1 H), 4.99 - 5.28 (m, 2 H), 6.28 - 6.34 (m, 1 H), 6.82 - 7.05 (m, 2 H), 7.12 - 7.32 (m, 5 H), 7.41 - 7.63 (m, 3 H), 7.94 - 8.15 (m, 1 H) MS ES+ : 469實例 82 ： N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(2- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 乙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 非對映異構體混合物 ) 如針對實例 1 所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸鋰(中間物 12 ，65 mg，0.252 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(69 mg，0.278 mmol)來製備。藉由在C18矽膠上進行逆相層析、用0-100%甲醇/水(含0.05%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.39 - 1.47 (m, 9 H) 2.54 (d,J=4.03 Hz , 3 H) 2.67 - 2.81 (m, 1 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 4.15 - 4.33 (m, 1 H) 5.03 - 5.12 (m, 2 H) 6.07 (d,J=6.79 Hz , 1 H) 6.88 - 7.04 (m, 4 H) 7.18 - 7.44 (m, 6 H) MS ES+ : 483實例 83 ： (2S)-2-(3,5- 二甲基 -1,2- 異噁唑 -4- 磺醯胺基 )-2-(4- 氟苯基 )-N-(( 反式 )-1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺 在氮氣下將三乙胺(0.119 mL，0.855 mmol)添加至(2S)-2-胺基-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺鹽酸鹽(實例 54 ，0.1 g，0.285 mmol)及3,5-二甲基異噁唑-4-磺醯氯(0.061 g，0.314 mmol)於DCM (2 mL)中之懸浮液中。在室溫下將反應物攪拌18小時。用DCM稀釋混合物且用水洗滌，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%甲酸)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.23 - 2.49 (m, 6 H), 3.09 - 3.32 (m, 4 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.23 - 4.42 (m, 2 H), 4.90 - 4.98 (m, 1 H), 7.12 - 7.48 (m, 8 H), 8.53 - 8.70 (m, 1 H), 8.89 - 9.01 (m, 1 H) MS ES- : 472實例 84 ： (2S)-N-{( 反式 )-1-[(2,2- 二氟乙基 ) 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 }-2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺單一立體異構體 如針對實例 67 所描述，使用(2S)-2-(4-氟苯基)-N-(順式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺(實例 62 ，立體異構體 A ，0.150 g，0.501 mmol)及2,2-二氟乙胺(0.203 g，2.506 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.33 (d,J=7.02 Hz , 3 H) 2.23 - 2.35 (m, 1 H) 2.59 - 2.88 (m, 3 H) 3.13 - 3.24 (m, 1 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 3.88 - 4.00 (m, 1 H) 4.13 - 4.27 (m, 1 H) 5.60 - 6.04 (m, 1 H) 7.03 - 7.29 (m, 6 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 8.31 (d,J=7.84 Hz , 1 H) MS ES+ : 363實例 85 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-2- 甲磺醯胺基 -N-(( 反式 )-1- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺 將甲磺酸酐(57 mg，0.326 mmol)添加至(2S)-2-胺基-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺(中間物 13 ，49 mg，0.163 mmol)及三乙胺(0.114 mL，0.815 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中。在氮氣下將反應物攪拌30分鐘。使反應混合物分配在DCM與水之間且收集有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.67 - 1.18 (m, 3 H) 2.58 - 2.85 (m, 4 H) 2.97 - 3.27 (m, 2 H) 4.34 - 4.67 (m, 1 H) 5.03 - 5.17 (m, 1 H) 7.04 - 7.27 (m, 6 H) 7.44 - 7.58 (m, 2 H) 7.89 - 8.09 (m, 1 H) 8.43 (d,J=8.25 Hz , 1 H) MS ES+ : 377實例 86 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 環丙基 -2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺 ( 非對映異構體混合物 ) 將T3P (50%乙酸乙酯溶液，1.839 mL，3.09 mmol)添加至2-環丙基-2-(4-氟苯基)乙酸(300 mg，1.545 mmol)、((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(384 mg，1.545 mmol)及三乙胺(0.626 mL，4.63 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中。攪拌20分鐘之後，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌反應混合物，乾燥(相分離器)，並且藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-60%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化有機物，以得到((1S,2S)-2-(2-環丙基-2-(4-氟苯基)乙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯。用HCl (4 M二噁烷溶液，6.4 mL)將此物質處理4小時。用飽和NaHCO3 水溶液洗滌反應混合物且在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.06 - 0.19 (m, 1 H) 0.29 - 0.41 (m, 1 H) 0.42 - 0.66 (m, 2 H) 1.28 - 1.47 (m, 1 H) 1.83 - 2.20 (m, 2 H) 2.55 - 2.85 (m, 2 H) 3.06 - 3.26 (m, 1 H) 3.89 - 4.15 (m, 2 H) 7.03 - 7.22 (m, 5 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H) 7.37 - 7.50 (m, 2 H) 8.18 - 8.36 (m, 1 H) MS ES+ : 325實例 87 ： N-[(1S,2S)-2-[2-(4- 氟苯基 )-2- 甲基丙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 1 所描述，使用((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(55 mg，0.221 mmol)及2-(4-氟苯基)-2-甲基丙酸(40 mg，0.220 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100% EtOAc/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.46 (s, 9 H), 1.54 - 1.57 (m, 6 H), 2.45 - 2.58 (m, 1 H), 3.36 - 3.50 (m, 1 H), 4.05 - 4.22 (m, 2 H), 4.90 - 5.07 (m, 1 H), 6.35 - 6.54 (m, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 2 H), 7.14 - 7.27 (m, 4 H), 7.32 - 7.42 (m, 2 H) MS ES- :411實例 88 ： N-[(1S,2S)-2-(3- 苯基氧雜環丁烷 -3- 醯胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 71 所描述，使用3-苯基氧雜環丁烷-3-甲酸(100 mg，0.561 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(139 mg，0.561 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-70%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.57 - 2.72 (m, 1 H), 2.94 - 3.16 (m, 1 H), 4.35 - 4.48 (m, 1 H), 4.69 - 4.84 (m, 2 H), 4.97 - 5.19 (m, 1 H), 7.00 - 7.24 (m, 4 H), 7.27 - 7.54 (m, 6 H), 8.23 - 8.47 (m, 1 H) MS ES+ : 409實例 89 ： (2S)-2-(2,4- 二氟苯基 )-N-[(1S,2S)-1- 甲磺醯胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 將甲磺醯氯(7 µL，0.090 mmol)添加至(S)-N-((1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺鹽酸鹽(實例 34 ，25 mg，0.071 mmol)及DIPEA (25 µL，0.143 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌30分鐘。使混合物分配在DCM與水之間。分離諸相且用DCM萃取水相兩次。在真空中濃縮所合併之有機物。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離，接著藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.50 (d,J=7.15 Hz , 3 H), 2.69 - 2.79 (m, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 3.30 - 3.41 (m, 1 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.64 - 4.73 (m, 1 H), 5.02 (d,J=8.07 Hz , 1 H), 6.17 (d,J=5.04 Hz , 1 H), 6.79 - 6.88 (m, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 3 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 1 H) MS ES+ : 395實例 90 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1-[( 環丁基甲基 ) 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丙醯胺 在氮氣下將三乙醯氧基硼氫化鈉(60 mg，0.283 mmol)添加至(S)-N-((1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺鹽酸鹽(實例 34 ，50 mg，0.142 mmol)、環丁烷甲醛(14 mg，0.166 mmol)及冰醋酸(10 µL，0.175 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌18小時。使反應混合物分配在DCM與50%飽和NaHCO3 水溶液之間。分離諸相且用DCM萃取水相兩次。在真空中濃縮所合併之有機物，且藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 3 H), 1.52 - 1.68 (m, 3 H), 1.72 - 2.10 (m, 4 H), 2.24 - 2.44 (m, 1 H), 2.53 - 2.74 (m, 3 H), 3.28 - 3.45 (m, 1 H), 3.68 - 3.84 (m, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 1 H), 4.33 - 4.51 (m, 1 H), 5.66 - 5.84 (m, 1 H), 6.73 - 6.98 (m, 2 H), 7.11 - 7.32 (m, 4 H), 7.35 - 7.52 (m, 1 H) MS ES+ : 385實例 91 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1-( 環丁基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丙醯胺 如針對實例 90 所描述，使用(S)-N-((1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺鹽酸鹽(實例 34 ，50 mg，0.142 mmol)及環丁酮(13 µL，0.173 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.38 - 1.71 (m, 7 H), 1.99 - 2.19 (m, 3 H), 2.57 - 2.70 (m, 1 H), 3.28 - 3.48 (m, 2 H), 3.68 - 3.83 (m, 1 H), 3.84 - 3.98 (m, 1 H), 4.21 - 4.39 (m, 1 H), 5.66 - 5.83 (m, 1 H), 6.70 - 7.01 (m, 2 H), 7.09 - 7.33 (m, 4 H), 7.36 - 7.51 (m, 1 H) MS ES+ : 371實例 92 ： (2S)-2-(2,4- 二氟苯基 )-N-[(1S,2S)-1-{[(3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 如針對實例 90 所描述，使用(S)-N-((1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺鹽酸鹽(實例 34 ，50 mg，0.142 mmol)及3-氟吡啶甲醛(22 mg，0.176 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.46 (d,J=7.15 Hz , 4 H), 2.62 - 2.71 (m, 1 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.77 - 3.86 (m, 1 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 2 H), 4.36 - 4.47 (m, 1 H), 6.38 (d,J=5.69 Hz , 1 H), 6.72 - 6.80 (m, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 4 H), 7.31 (d,J=6.33 Hz , 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H) MS ES+ : 426實例 93 ： N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 ) 乙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯非對映異構混合物 如針對實例 1 所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙酸鋰(中間物 14 ，270 mg，1.075 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(294 mg，1.183 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.37 - 1.51 (m, 9 H) 2.57 - 2.79 (m, 1 H) 3.06 - 3.97 (m, 5 H) 4.17 - 4.41 (m, 2 H) 4.95 - 5.28 (m, 3 H) 6.83 - 6.98 (m, 2 H) 7.15 - 7.29 (m, 4 H) 7.41 (br. s., 1 H) 7.75 (d, J=6.69 Hz , 1 H) MS ES+ : 476實例 94 ： N-[(1S,2S)-2-[4-(4- 氟苯基 ) 氧雜環己烷 -4- 醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 1 所描述，使用((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(55 mg，0.221 mmol)及4-(4-氟苯基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸(40 mg，0.178 mmol)來製備，藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來加以純化之後，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 1.92 - 2.14 (m, 2 H), 2.33 - 2.54 (m, 3 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.58 - 3.86 (m, 4 H), 3.95 - 4.08 (m, 1 H), 4.93 - 5.13 (m, 2 H), 6.80 - 6.90 (m, 1 H), 7.00 - 7.10 (m, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 4 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H) MS ES- : 453實例 95 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-[(1R,2R)-1-( 甲基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 如針對實例 67 所描述，使用(2S)-2-(4-氟苯基)-N-(順式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺(實例 63 (第二溶離峰)，0.300 g，1.00 mmol)及甲胺(2 M THF溶液，2.50 mL，5.01 mmol)來製備。藉由在C18矽膠上進行逆相層析、用5-95%乙腈/水(含0.1%甲酸)溶離來純化粗產物。將粗產物負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M氨/甲醇溶液溶離，接著在真空中濃縮。將所得殘餘物與乙醚一起濕磨，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.32 (d,J =6.97 Hz, 3 H) 1.97 - 2.19 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.50 - 2.58 (m, 1 H) 3.07 - 3.20 (m, 1 H) 3.55 - 3.67 (m, 1 H) 3.97 (d,J =5.87 Hz, 1 H) 4.18 - 4.31 (m, 1 H) 7.06 - 7.22 (m, 5 H) 7.25 - 7.41 (m, 3 H) 8.28 (d,J =7.70 Hz, 1 H) MS ES+ : 313實例 96 及實例 97 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 環丙基 -2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (IA Diacel CHIRALPAK，23% IPA+0.5% DEA)來分離實例 86 ，以得到標題化合物。 實例96 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.05 - 0.17 (m, 1 H) 0.31 - 0.38 (m, 1 H) 0.42 - 0.65 (m, 2 H) 1.29 - 1.48 (m, 1 H) 1.70 - 1.99 (m, 2 H) 2.55 - 2.65 (m, 1 H) 2.75 (d,J=9.90 Hz , 1 H) 3.13 - 3.27 (m, 1 H) 3.78 - 4.05 (m, 2 H) 7.04 - 7.23 (m, 5 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 2 H) 8.28 (d,J=6.88 Hz , 1 H) MS ES+ : 325 實例97 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm -0.06 - 0.20 (m, 1 H) 0.30 - 0.40 (m, 1 H) 0.43 - 0.64 (m, 2 H) 1.27 - 1.47 (m, 1 H) 1.85 - 2.14 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 3.05 - 3.17 (m, 1 H) 3.81 - 3.99 (m, 1 H) 4.02 - 4.11 (m, 1 H) 7.05 - 7.23 (m, 5 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 2 H) 8.19 - 8.34 (m, 1 H) MS ES+ : 325實例 98 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2-[( 氧雜環己烷 -4- 基 ) 甲醯胺基 ] 乙醯胺 如針對實例 42 所描述，使用(2S)-2-胺基-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-1-(甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺(實例 54 ，0.2 g，0.570 mmol)及四氫-2H-哌喃-4-甲酸(0.082 g，0.627 mmol)來製備，藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離及逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來進行純化，從而得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.42 - 1.62 (m, 4 H) 2.53 - 2.75 (m, 2 H) 3.11 - 3.40 (m, 6 H) 3.77 - 3.90 (m, 2 H) 4.22 - 4.36 (m, 1 H) 4.46 - 4.69 (m, 1 H) 5.44 (d,J=8.07 Hz , 1 H) 7.09 - 7.38 (m, 6 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 8.42 - 8.54 (m, 1 H) 8.63 - 8.74 (m, 1 H) MS ES- : 425實例 99 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(4- 氟苯基 )-2- 甲基丙醯胺 向實例 87 (153 mg，0.371 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (0.150 ml，1.947 mmol)。在室溫下將反應物攪拌18小時。向反應混合物中添加另一份TFA (0.150 mL，1.947 mmol)且在室溫下再攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.45 - 1.55 (m, 6 H), 1.87 (br. s., 2 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 3.01 - 3.14 (m, 1 H), 3.98 - 4.13 (m, 2 H), 7.08 - 7.21 (m, 5 H), 7.24 - 7.32 (m, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H) MS ES+ : 313實例 100 ： N-[(1S,2S)-2-[2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 1 所描述，使用2-(氮雜環丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸鋰(中間物 17 ，247 mg，1.059 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(105 mg，0.424 mmol)來製備，以得到標題化合物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.33 - 1.47 (m, 9 H) 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.68 - 3.11 (m, 4 H) 3.13 - 3.26 (m, 2 H) 4.14 (d,J=9.90 Hz , 1 H) 4.24 - 4.42 (m, 1 H) 5.13 - 5.26 (m, 1 H) 6.93 - 7.34 (m, 7 H) 7.45 - 7.70 (m, 1 H) 8.32 - 8.44 (m, 1 H) MS ES+ : 458實例 101 及實例 102 ： (2S)-2-( 環丙基甲醯胺基 )-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (IA Diacel CHIRALPAK，30% IPA)來分離實例 66 ，以得到標題化合物。 實例101 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.56 - 0.72 (m, 4 H) 1.79 - 1.92 (m, 1 H) 2.53 - 2.63 (m, 1 H) 3.13 - 3.24 (m, 1 H) 3.38 (s, 3 H) 4.22 - 4.34 (m, 1 H) 4.62 - 4.69 (m, 1 H) 5.49 (d,J=8.25 Hz , 1 H) 7.10 - 7.32 (m, 5 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 8.71 (d,J=7.52 Hz , 1 H) 8.84 (d,J=8.25 Hz , 1 H) MS ES+ : 383 實例102 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.57 - 0.72 (m, 4 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 5.50 (d,J=8.25 Hz , 1 H) 7.12 - 7.32 (m, 6 H) 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 8.74 (d,J=8.07 Hz , 1 H) 8.84 (d,J=8.25 Hz , 1 H) MS ES+ : 383實例 103 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(3,3- 二氟氮雜環丁 -1- 基 )-2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺甲酸鹽 如針對實例 75 所描述，使用2-(氮雜環丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酸鋰(中間物 18 ，152 mg，0.565 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(154 mg，0.621 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離，接著再次藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%甲酸)溶離來純化粗產物，以得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 3.04 - 3.15 (m, 2 H) 3.60 - 3.74 (m, 5 H) 4.00 - 4.13 (m, 1 H) 4.24 (d,J= 7.79 Hz, 1 H) 4.47 (d,J= 3.21 Hz, 1 H) 7.10 - 7.36 (m, 5 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.39 - 8.46 (m, 1 H) MS ES+ : 394實例 104 ： N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 1 所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)乙酸鋰(中間物 19 ，442 mg，1.680 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(167 mg，0.672 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離，接著藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.32 - 1.47 (m, 9 H), 2.69 - 3.06 (m, 4 H), 3.12 (s, 3 H), 3.22 - 3.30 (m, 1 H), 3.56 - 3.73 (m, 1 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 4.18 (d,J=17.51 Hz, 1 H), 4.25 - 4.43 (m, 1 H), 5.12 - 5.25 (m, 1 H), 6.97 - 7.33 (m, 7 H), 7.44 - 7.68 (m, 1 H), 8.42 (d,J=8.80 Hz , 1 H) MS ES+ : 488實例 105 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 ) 乙醯胺 如針對實例 50 所描述，使用N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯(實例 93 ，354 mg，0.744 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.90 (br. s., 2 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 3.00 - 3.29 (m, 3 H) 3.39 - 3.56 (m, 1 H) 3.58 - 3.75 (m, 1 H) 3.91 - 4.07 (m, 1 H) 4.12 - 4.23 (m, 1 H) 4.34 (s, 1 H) 5.04 - 5.35 (m, 1 H) 7.07 - 7.34 (m, 6 H) 7.56 - 7.70 (m, 1 H) 8.33 (d,J=7.84 Hz , 1 H) MS ES+ : 376實例 106 及實例 107 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 ) 乙醯胺立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (ID Diacel CHIRALPAK，34% IPA+0.2% DEA)來分離實例 105 ，以得到標題化合物。 實例106 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.93 (br. s., 2 H), 2.59 - 2.72 (m, 1 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.12 - 3.31 (m, 2 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.61 - 3.73 (m, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 4.16 (d,J =8.16 Hz, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 5.06 - 5.32 (m, 1 H), 7.08 - 7.33 (m, 6 H), 7.57 - 7.67 (m, 1 H), 8.34 (d,J =7.89 Hz, 1 H) MS ES+ : 376 實例107 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.89 (br. s., 2 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 3.01 - 3.29 (m, 3 H), 3.39 - 3.54 (m, 1 H), 3.57 - 3.74 (m, 1 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 4.17 (d,J =8.07 Hz, 1 H), 4.33 (s, 1 H), 5.06 - 5.32 (m, 1 H), 7.08 - 7.33 (m, 6 H), 7.58 - 7.68 (m, 1 H), 8.34 (d,J =7.79 Hz, 1 H) MS ES+ : 376實例 108 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-( 氮雜環丁 -1- 基 )-2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺 如針對實例 50 所描述，使用N-[(1S,2S)-2-[2-(氮雜環丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯(實例 100 ，24 mg，0.052 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.97 - 2.16 (m, 4 H), 2.70 - 2.84 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 2 H), 3.22 - 3.40 (m, 3 H), 4.14 - 4.30 (m, 3 H), 6.81 - 6.96 (m, 2 H), 7.17 - 7.28 (m, 3 H), 7.30 - 7.47 (m, 2 H), 7.48 - 7.61 (m, 1 H) MS ES+ : 358實例 109 及實例 110 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -1- 基 ) 乙醯胺立體異構體 A 及 B 如針對實例 50 所描述，使用N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 22 ，450 mg，0.906 mmol)來製備。藉由在鹼性矽膠上進行管柱層析、依序用0-100%乙酸乙酯/石油醚及0-10%甲醇(含0.1%氨)/DCM溶離，接著兩次藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。 實例109 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (300 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.93 - 2.10 (m, 2 H), 2.66 - 2.82 (m, 1 H), 3.22 - 3.42 (m, 1 H), 4.10 - 4.33 (m, 2 H), 6.26 - 6.50 (m, 1 H), 6.80 - 7.02 (m, 4 H), 7.13 - 7.26 (m, 4 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.59 - 7.69 (m, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 1 H) MS ES+ : 397 實例110 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.93-2.10 (m, 2H), 2.53 - 2.63 (m, 1 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H), 4.01 - 4.17 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 1 H), 7.10 - 7.49 (m, 7 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.74 (d,J=6.51 Hz , 1 H) MS ES+ : 397實例 111 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 ) 乙醯胺 如針對實例 50 所描述，使用N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯(實例 104 ，71 mg，0.146 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.15 (br. s., 2 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.78 - 2.86 (m, 1 H), 2.91 - 3.16 (m, 6 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3.92 - 4.05 (m, 2 H), 4.14 - 4.20 (m, 1 H), 4.23 (d,J=2.11 Hz , 1 H), 7.05 - 7.33 (m, 6 H), 7.54 - 7.67 (m, 1 H), 8.31 (d,J=7.89 Hz , 1 H) MS ES+ : 488實例 112 ： (2S)-N-[(1R,2R)-1-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺 在-78℃下，在氮氣下將DAST (0.037 mL，0.282 mmol)緩慢添加至(2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1R,2R)-1-(3-羥基氮雜環丁-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺(中間物 51 之對映異構體，0.05 g，0.141 mmol)於DCM (1 mL)中之懸浮液中。在-78℃下將反應物攪拌90分鐘。用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應物，用DCM稀釋且允許升溫至室溫。分離諸相且在真空中濃縮有機層。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 1.43 (d,J =7.15 Hz, 3 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 3.47 - 3.64 (m, 3 H) 3.66 - 3.91 (m, 3 H) 4.26 - 4.33 (m, 1 H) 5.03 - 5.26 (m, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 2 H) 7.18 - 7.40 (m, 6 H) MS ES+ : 357實例 113 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-[(1R,2R)-1- 甲磺醯基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 在氮氣下將mCPBA (0.170 g，0.759 mmol)添加至(2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺(中間物 23 ，0.1 g，0.304 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌1小時。添加氫氧化鈣(0.084 g，1.138 mmol)，接著攪拌20分鐘。添加MgSO4 且過濾懸浮液，並且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.31 (d,J=6.90 Hz , 3 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.33 - 3.42 (m, 1 H) 3.56 (q,J=6.90 Hz , 1 H) 4.64 - 4.70 (m, 1 H) 4.75 - 4.82 (m, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 2 H) 7.26 - 7.40 (m, 5 H) 7.45 - 7.53 (m, 1 H) 8.61 (d,J=7.15 Hz , 1 H) MS ES+ : 362實例 114 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1-{ 雙 [(1,3- 噁唑 -2- 基 ) 甲基 ] 胺基 }-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 ) 丙醯胺 在氮氣下將三乙醯氧基硼氫化鈉(100 mg，0.474 mmol)添加至(S)-N-((1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺(實例 34 ，75 mg，0.237 mmol)、噁唑-2-甲醛(28 mg，0.288 mmol)及冰醋酸(0.016 mL，0.284 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌6小時。使反應混合物分配在DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間。分離諸相且用DCM萃取水相兩次。在真空中濃縮所合併之有機物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.38 (d, J =7.15 Hz, 3 H), 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 3.10 - 3.23 (m, 1 H), 3.47 - 3.60 (m, 2 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 3.79 - 3.93 (m, 1 H), 4.22 (d,J= 6.60 Hz, 1 H), 4.52 - 4.70 (m, 1 H), 6.79 (s, 2 H), 6.98 - 7.12 (m, 1 H), 7.14 - 7.33 (m, 5 H), 7.43 - 7.58 (m, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.49 (d,J =8.25 Hz, 1 H) MS ES+ : 479.3實例 115 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺 在氮氣下將TFA (0.168 mL，2.186 mmol)添加至N-[(1S,2S)-2-[2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 25 ，100 mg，0.219 mmol)於DCM (1.0 mL)中之懸浮液中。在室溫下將反應物攪拌24小時。將反應混合物負載至陽離子交換濾筒上，用甲醇洗滌且用2 M氨/甲醇溶液溶離，接著在真空中濃縮，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 2.99 - 3.09 (m, 1 H), 3.13 - 3.28 (m, 2 H), 3.33 - 3.44 (m, 3 H), 3.64 - 3.79 (m, 1 H), 3.94 - 4.12 (m, 2 H), 4.19 - 4.29 (m, 1 H), 5.08 - 5.33 (m, 1 H), 7.11 - 7.26 (m, 5 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 8.27 - 8.36 (m, 1 H) MS ES+ : 358實例 116 及實例 117 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺單一立體異構體 A 及 B 藉由手性SFC (AD Diacel CHIRALPAK，18% EtOH+0.2% DEA)來分離實例 115 ，以得到標題化合物。 實例116 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.89 (br. s., 2 H), 2.60 - 2.71 (m, 1 H), 2.97 - 3.12 (m, 2 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.44 (t,J=6.92 Hz , 1 H), 3.68 (t,J=6.92 Hz , 1 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 4.17 (d,J=7.98 Hz , 1 H), 4.32 (s, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.42 - 6.89 (m, 1 H), 7.05 - 7.33 (m, 6 H), 7.56 - 7.67 (m, 1 H), 8.34 (d,J=7.70 Hz , 1 H) MS ES+ : 424 實例117 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.91 (d,J=4.58 Hz , 2 H), 2.59 - 2.72 (m, 1 H), 2.97 - 3.11 (m, 2 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.43 (t, J=6.56 Hz, 1 H), 3.70 (t,J=6.69 Hz , 1 H), 3.90 - 4.03 (m, 1 H), 4.16 (d,J=8.16 Hz , 1 H), 4.31 (s, 1 H), 4.65 - 4.79 (m, 1 H), 6.41 - 6.91 (m, 1 H), 7.04 - 7.37 (m, 6 H), 7.52 - 7.68 (m, 1 H), 8.34 (d,J=7.79 Hz , 1 H) MS ES+ : 424實例 118 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-2-(4- 氟苯基 ) 乙醯胺單一立體異構體 如針對實例 115 所描述，使用N-[(1S,2S)-2-[2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 26 ，240 mg，0.458 mmol)及TFA (0.353 mL，4.58 mmol)來製備。藉由陽離子交換濾筒來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.56 - 3.01 (m, 3 H), 3.04 - 3.27 (m, 3 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.59 - 3.72 (m, 1 H), 3.93 - 4.04 (m, 2 H), 4.21 (d,J = 7.89 Hz, 1 H), 5.09 - 5.31 (m, 1 H), 7.12 - 7.25 (m, 5 H), 7.31 (d,J = 6.60 Hz, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 8.28 (d,J = 7.70 Hz, 1 H) MS ES+ : 358實例 119 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-[3-( 二氟甲氧基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ]-2-(2,4- 二氟苯基 ) 乙醯胺 如針對實例 115 所描述，使用N-[(1S,2S)-2-{2-[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁-1-基]-2-(2,4-二氟苯基)乙醯胺基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯(中間物 28 ，240 mg，0.458 mmol)及TFA (0.353 mL，4.58 mmol)來製備。藉由陽離子交換濾筒來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.33 (br. s., 2 H), 2.62 - 2.76 (m, 1 H), 2.96 - 3.22 (m, 3 H), 3.39 - 3.50 (m, 1 H), 3.63 - 3.74 (m, 1 H), 3.93 - 4.08 (m, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 4.32 (d,J =2.57 Hz, 1 H), 4.65 - 4.80 (m, 1 H), 6.43 - 6.91 (m, 1 H), 7.06 - 7.37 (m, 6 H), 7.52 - 7.70 (m, 1 H), 8.36 (d,J =7.79 Hz, 1 H) MS ES+ : 424實例 120 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-3- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 如針對實例 115 所描述，使用3-(((1S,2S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺甲醯基)-3-苯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(中間物 50 ，90 mg，0.173 mmol)及TFA (0.130 mL，1.687 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.83 - 2.29 (m, 2 H), 2.53 - 2.63 (m, 1 H), 2.65 - 3.17 (m, 5 H), 3.21 - 3.40 (m, 1 H), 3.86 (d,J = 11.10 Hz, 1 H), 3.98 - 4.17 (m, 2 H), 7.10 - 7.41 (m, 10 H), 7.86 - 8.01 (m, 1 H) MS ES+ : 322實例 121 ： N-[(1S,2S)-2-(5- 側氧基 -3- 苯基吡咯啶 -3- 醯胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 1 所描述，使用5-側氧基-3-苯基吡咯啶-3-甲酸(50 mg，0.244 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(60 mg，0.242 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.37 - 1.52 (m, 9 H), 2.45 - 2.61 (m, 1 H), 2.64 - 2.85 (m, 1 H), 3.02 - 3.25 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 3.56 - 3.76 (m, 1 H), 4.04 - 4.29 (m, 2 H), 4.88 - 4.96 (m, 1 H), 5.03 - 5.12 (m, 1 H), 5.61 - 5.72 (m, 1 H), 6.56 - 6.67 (m, 1 H), 7.12 - 7.25 (m, 4 H), 7.28 - 7.46 (m, 5 H) MS ES+ : 436實例 122 ： N-[(1S,2S)-1- 胺基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-5- 側氧基 -3- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 如針對實例 115 所描述，使用N-[(1S,2S)-2-(5-側氧基-3-苯基吡咯啶-3-醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯(實例 121 ，20 mg，0.046 mmol)及TFA (0.034 mL，0.439 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.76 - 1.83 (m, 2 H), 2.40 - 2.55 (m, 1 H), 2.71 - 2.81 (m, 1 H), 3.04 - 3.30 (m, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 1 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 4.08 - 4.27 (m, 2 H), 5.57 - 5.72 (m, 1 H), 5.74 - 5.89 (m, 1 H), 7.09 - 7.35 (m, 7 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H) MS ES+ : 336實例 123 ： N-[(1S,2S)-2-(3- 側氧基 -1- 苯基環丁醯胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 1 所描述，使用3-側氧基-1-苯基環丁烷甲酸(77 mg，0.403 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.403 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.50 (s, 9 H), 2.47 - 2.62 (m, 1 H), 3.35 - 3.61 (m, 3 H), 3.78 - 4.04 (m, 2 H), 4.10 - 4.27 (m, 1 H), 4.86 - 5.10 (m, 2 H), 6.30 - 6.45 (m, 1 H), 7.14 - 7.29 (m, 4 H), 7.36 - 7.54 (m, 5 H) MS ES+ : 421實例 124 、實例 125 、實例 126 及實例 127 ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2-(6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -1- 基 ) 乙醯胺立體異構體 A 、 B 、 C 及 D 如針對實例 1 所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-基)乙酸鋰(中間物 21 ，351 mg，1.290 mmol)及(反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 4 ，221 mg，1.354 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗物質。藉由手性SFC (ID Diacel CHIRALPAK，21% IPA)來分離立體異構體，得到3個峰。第一個為兩種立體異構體之混合物，藉由手性SFC (AD Diacel CHIRALPAK，20% MeOH)對其進行進一步分離，以得到標題化合物。 實例124 -立體異構體A -第一溶離峰之第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 2.59 - 2.76 (m, 1 H), 3.38 - 3.54 (m, 4 H), 4.54 - 4.68 (m, 2 H), 6.03 (d,J =5.69 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.82 - 6.99 (m, 3 H), 7.16 - 7.38 (m, 5 H), 7.52 - 7.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H) MS ES+ : 412 實例125 -立體異構體B -第一溶離峰之第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 3.39 - 3.51 (m, 4 H), 4.56 - 4.68 (m, 2 H), 6.02 (d,J =6.88 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.83 - 6.99 (m, 3 H), 7.16 - 7.40 (m, 5 H), 7.52 - 7.64 (m, 1 H), 7.70 - 7.78 (m, 1 H) MS ES+ : 412 實例126 -立體異構體C -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 2.57 - 2.70 (m, 1 H), 3.37 - 3.53 (m, 4 H), 4.55 - 4.64 (m, 1 H), 4.66 (d,J =3.76 Hz, 1 H), 6.06 (d,J =7.43 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.83 - 6.99 (m, 3 H), 7.14 - 7.31 (m, 4 H), 7.36 (d,J =6.97 Hz, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H) MS ES+ : 412 實例127 -立體異構體D -第三溶離峰1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 2.61 - 2.76 (m, 1 H), 3.37 - 3.51 (m, 4 H), 4.54 - 4.69 (m, 2 H), 6.02 (d,J =6.88 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.83 - 7.00 (m, 3 H), 7.16 - 7.38 (m, 5 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H) MS ES+ : 412實例 128 、實例 129 、實例 130 及實例 131 ： 2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2-(6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒嗪 -1- 基 ) 乙醯胺立體異構體 A 、 B 、 C 及 D 如針對實例 1 所描述，使用2-(4-氟苯基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-基)乙酸鋰(中間物 31 ，351 mg，1.290 mmol)及(反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 4 ，221 mg，1.354 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗物質。藉由手性SFC (Lux-C4 Diacel CHIRALPAK，34% MeOH)來分離立體異構體，得到2個峰。兩者均為兩種立體異構體之混合物，藉由手性SFC (AD Diacel CHIRALPAK，18% MeOH，峰1)對其進行進一步分離，以得到立體異構體A及B，或藉由手性SFC (IC Diacel CHIRALPAK，20% EtOH，峰2)對其進行進一步分離，以得到立體異構體C及D。 實例128 -立體異構體A -第一溶離峰之第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 3.37 - 3.51 (m, 4 H), 4.53 - 4.65 (m, 2 H), 6.06 (d,J =5.87 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 7.02 - 7.12 (m, 2 H), 7.15 - 7.36 (m, 5 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H) MS ES+ : 416 (M+Na) 實例129 -立體異構體B -第一溶離峰之第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 2.58 - 2.68 (m, 1 H), 3.36 - 3.50 (m, 4 H), 4.53 - 4.67 (m, 2 H), 6.06 (d,J =7.06 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.87 - 6.94 (m, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 2 H), 7.15 - 7.31 (m, 4 H), 7.35 (d,J =7.15 Hz, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.73 - 7.80 (m, 1 H) MS ES+ : 416 (M+Na) 實例130 -立體異構體C -第二溶離峰之第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 3.38 - 3.51 (m, 4 H), 4.55 - 4.63 (m, 1 H), 4.63 - 4.65 (m, 1 H), 6.06 (d,J =7.15 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 7.02 - 7.12 (m, 2 H), 7.15 - 7.31 (m, 4 H), 7.35 (d,J =6.69 Hz, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 2 H), 7.72 - 7.81 (m, 1 H) MS ES+ : 416 (M+Na) 實例131 -立體異構體D -第二溶離峰之第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 3.38 - 3.50 (m, 4 H), 4.55 - 4.65 (m, 2 H), 6.06 (d,J =5.96 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.87 - 6.94 (m, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 7.15 - 7.30 (m, 4 H), 7.33 (d,J =7.52 Hz, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.73 - 7.79 (m, 1 H) MS ES+ : 416 (M+Na)實例 132 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-[(1S,2S)-1- 甲磺醯基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 在-78℃下，在氮氣下將甲磺酸酐(0.419 g，2.405 mmol)於THF (3 mL)中之溶液逐滴添加至(S)-2-(4-氟苯基)-N-((1R,2S)-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺(實例 62 ，立體異構體 A ，0.36 g，1.203 mmol)及三乙胺(0.503 mL，3.61 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中。在鹽/冰浴中將反應物攪拌20分鐘。添加甲烷硫醇鈉(0.253 g，3.61 mmol)及15-冠-5 (0.714 mL，3.61 mmol)於THF (1 mL)中之懸浮液。在冰浴中將反應物攪拌1小時。再添加含甲烷硫醇鈉(168 mg，2.406 mmol)及15-冠-5 (0.476 mL，2.406 mmol)之THF (1 mL)，並且在冰浴中將反應物再攪拌1小時。使混合物分配在乙酸乙酯與水之間。分離諸相且用乙酸乙酯萃取水相。用飽和鹽水洗滌所合併之有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮，得到粗製(2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-(甲基硫烷基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺。在氮氣下將mCPBA (0.673 g，3.01 mmol)添加至((2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-(甲基硫烷基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺(0.396 g，1.202 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌30分鐘。添加氫氧化鈣(0.334 g，4.51 mmol)，接著攪拌20分鐘。添加MgSO4 且過濾懸浮液，並且在真空中濃縮。藉由在矽膠上進行管柱層析、用17-70%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物。使產物自乙酸乙酯/庚烷中再結晶，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.32 (d,J =7.02 Hz, 3 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 3.35 - 3.50 (m, 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 4.51 (d,J =2.06 Hz, 1 H) 4.78 - 4.90 (m, 1 H) 7.04 - 7.17 (m, 2 H) 7.21 - 7.41 (m, 5 H) 7.46 (d,J =7.57 Hz, 1 H) 8.59 (d,J =7.01 Hz, 1 H) MS ES+ : 362實例 133 ： (2S)-2-(2,4- 二氟苯基 )-N-[(1S,2S)-1-[( 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 在氮氣下將DIPEA (0.110 mL，0.632 mmol)添加至(S)-N-((1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺(實例 34 ，100 mg，0.316 mmol)及2-氯嘧啶(44 mg，0.384 mmol)於乙醇(1.6 mL)中之溶液中。在室溫下將反應物攪拌4天。在120℃下在微波照射下將混合物加熱6.5小時。在乾燥氮氣流下濃縮反應混合物。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.41 (d, J =7.06 Hz, 3 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 4.11 - 4.23 (m, 1 H), 5.45 - 5.53 (m, 1 H), 5.59 (d,J =8.07 Hz, 1 H), 6.55 (t,J =4.81 Hz, 1 H), 6.66 - 6.77 (m, 2 H), 7.16 - 7.33 (m, 6 H), 8.15 (br. s., 2 H) MS ES+ : 395實例 134 ： (2S)-N-[(1S,2S)-1-( 乙基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2-(4- 氟苯基 ) 丙醯胺 如針對實例 67 所描述，使用(2S)-2-(4-氟苯基)-N-(順式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺(實例 62 ，立體異構體 A ，0.100 g，0.334 mmol)及乙胺(0.835 mL，1.670 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.86 (t,J =7.11 Hz, 3 H) 1.32 (d,J =7.06 Hz, 3 H) 2.27 - 2.47 (m, 2 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 3.09 - 3.26 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, 1 H) 4.12 - 4.30 (m, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 7.06 - 7.21 (m, 5 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 8.29 (d, J =8.07 Hz, 1 H) MS ES+ : 327實例 135 ： 2-( 環丙基甲氧基 )-N-( 反式 )-(1- 甲磺醯基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 苯基乙醯胺 如針對實例 113 所描述，使用2-(環丙基甲氧基)-N-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-苯基乙醯胺(中間物 34 ，225 mg，0.613 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%甲酸)溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.02 - 0.23 (m, 2 H) 0.32 - 0.54 (m, 2 H) 1.04 (d,J =7.70 Hz, 1 H) 2.79 - 3.04 (m, 4 H) 3.16 - 3.48 (m, 3 H) 4.67 - 4.98 (m, 3 H) 7.19 - 7.46 (m, 8 H) 7.48 - 7.59 (m, 1 H) 8.55 - 8.79 (m, 1 H) MS ES+ : 400實例 136 、實例 137 、實例 138 及實例 139 ： 2-(2,4- 二氟苯基 )-2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺立體異構體 A 、 B 、 C 及 D 如針對實例 1 所描述，使用2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙酸鋰(中間物 14 ，153 mg，0.609 mmol)及(反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 4 ，119 mg，0.731 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到四種立體異構體之混合物。藉由手性SFC (AD Diacel CHIRALPAK，12% EtOH)來純化該四種立體異構體，得到三個峰(立體異構體A、B及立體異構體C與D之混合物)。藉由手性SFC (Lux-C4 Diacel CHIRALPAK，24% MeOH)來進一步純化第三個峰(立體異構體C及D)，得到立體異構體C及D。 實例136 -立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.71 - 2.83 (m, 1 H), 3.07 - 3.29 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.55 - 3.70 (m, 1 H), 4.26 - 4.43 (m, 2 H), 4.78 (d,J =5.41 Hz, 1 H), 5.05 - 5.31 (m, 1 H), 7.06 - 7.36 (m, 6 H), 7.48 - 7.66 (m, 1 H), 8.53 (d,J =8.44 Hz, 1 H) MS ES+ : 391 實例137 -立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 3.07 - 3.30 (m, 6 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 1 H), 4.26 - 4.44 (m, 2 H), 4.80 (d,J =5.23 Hz, 1 H), 5.05 - 5.32 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 7.18 - 7.33 (m, 5 H), 7.51 - 7.65 (m, 1 H), 8.53 (d,J =8.53 Hz, 1 H) MS ES+ : 391 實例138 -立體異構體C -第三溶離峰之第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.72 - 2.83 (m, 1 H), 3.10 - 3.28 (m, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.39 - 3.52 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 4.28 - 4.40 (m, 2 H), 4.78 (d, J =5.50 Hz, 1 H), 5.07 - 5.31 (m, 1 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 7.18 - 7.33 (m, 5 H), 7.51 - 7.63 (m, 1 H), 8.53 (d,J =8.62 Hz, 1 H) MS ES+ : 391 實例139 -立體異構體D -第三溶離峰之第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 3.06 - 3.29 (m, 6 H), 3.39 - 3.52 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 4.27 - 4.42 (m, 2 H), 4.79 (d,J =5.41 Hz, 1 H), 5.05 - 5.31 (m, 1 H), 7.05 - 7.35 (m, 6 H), 7.52 - 7.64 (m, 1 H), 8.53 (d,J =8.53 Hz, 1 H) MS ES+ : 391實例 140 、實例 141 、實例 142 及實例 143 ： 2-(4- 氟苯基 )-2-(3- 氟氮雜環丁 -1- 基 )-N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺立體異構體 A 、 B 、 C 及 D 如針對實例 1 所描述，使用2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙酸鋰(中間物 24 ，124 mg，0.532 mmol)及(反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 4 ，104 mg，0.638 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到四種立體異構體之混合物。藉由手性SFC (IC Diacel CHIRALPAK，36% IPA)來純化該四種立體異構體，得到兩個峰(立體異構體A、B及C之混合物，以及立體異構體D)。藉由手性SFC (AD Diacel CHIRALPAK，18% EtOH)來進一步純化峰1 (立體異構體A、B及C)，得到立體異構體A及立體異構體B與C之混合物。藉由手性SFC (Lux-C4 Diacel CHIRALPAK，14% MeOH)來進一步純化第二次運作之峰2 (立體異構體B及C)，得到立體異構體B及C。 實例140 -立體異構體A -第一溶離峰之第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.69 - 2.79 (m, 1 H), 3.08 - 3.24 (m, 6 H), 3.33 - 3.43 (m, 1 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 4.27 - 4.39 (m, 1 H), 4.77 (d,J =5.59 Hz, 1 H), 5.08 - 5.30 (m, 1 H), 7.12 - 7.30 (m, 6 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 8.44 (d,J =8.71 Hz, 1 H)  MS ES+ : 373 實例141 -立體異構體B -第一溶離峰之第二溶離峰的第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.70 - 2.80 (m, 1 H), 3.03 - 3.24 (m, 3 H), 3.32 - 3.48 (m, 4 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 4.27 - 4.39 (m, 1 H), 4.76 (d,J =5.69 Hz, 1 H), 5.05 - 5.33 (m, 1 H), 7.13 - 7.31 (m, 6 H), 7.40 - 7.50 (m, 2 H), 8.44 (d,J =8.53 Hz, 1 H)  MS ES+ : 373 實例142 -立體異構體C -第一溶離峰之第二溶離峰的第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.69 - 2.79 (m, 1 H), 3.08 - 3.23 (m, 6 H), 3.33 - 3.43 (m, 1 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 1 H), 4.77 (d,J =5.59 Hz, 1 H), 5.07 - 5.32 (m, 1 H), 7.12 - 7.31 (m, 6 H), 7.40 - 7.51 (m, 2 H), 8.45 (d, J =8.71 Hz, 1 H) MS ES+ : 373 實例143 -立體異構體D -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.70 - 2.79 (m, 1 H), 3.03 - 3.21 (m, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 3.97 (s, 1 H), 4.26 - 4.39 (m, 1 H), 4.75 (d,J =5.50 Hz, 1 H), 5.06 - 5.29 (m, 1 H), 7.11 - 7.31 (m, 6 H), 7.39 - 7.49 (m, 2 H), 8.44 (d,J =8.62 Hz, 1 H) MS ES+ : 373實例 144 ： (2R)-2-( 環丙基甲醯胺基 )-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺 如針對實例 11 所描述，使用2-(環丙基甲醯胺基)-2-(4-氟苯基)乙酸(中間物 35 ，0.275 g，1.159 mmol)及(反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺(中間物 4 ，0.208 g，1.275 mmol)來製備。藉由在矽膠上進行管柱層析、用18-75%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗物質，以得到呈非對映異構體混合物形式之產物。藉由手性SFC (AD Diacel CHIRALPAK，32% EtOH)來純化粗物質，得到3個峰，其中峰2對應於標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.58 - 0.71 (m, 4 H) 1.85-1.92 (m, 1 H) 2.53 - 2.76 (m, 1 H) 3.14 - 3.41 (m, 4 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 4.47 - 4.68 (m, 1 H) 5.50 (d,J =8.25 Hz, 1 H) 7.13 - 7.50 (m, 8 H) 8.67 - 8.87 (m, 2 H) MS ES- : 381實例 145 、實例 146 、實例 147 及實例 148 ： 2-( 環丙基甲氧基 )-N-( 反式 )-(1- 甲磺醯基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 苯基乙醯胺立體異構體 A, B, C 及 D 藉由手性SFC (Lux-C4 Diacel CHIRALPAK，32% EtOH)來分離實例 135 ，得到三個峰。峰1為兩種立體異構體(C及D)之混合物，且峰2及峰3為單獨的立體異構體(分別為A及B)。藉由手性SFC (IC Diacel CHIRALPAK，40% IPA)來進一步純化峰1，得到分別為立體異構體C及D之峰1及2。 實例145 -立體異構體A -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ  ppm 0.08 - 0.15 (m, 2 H) 0.39 - 0.46 (m, 2 H) 0.95 - 1.08 (m, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.00 (s, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.34 - 3.43 (m, 1 H) 4.70 - 4.77 (m, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.84 - 4.93 (m, 1 H) 7.24 - 7.43 (m, 8 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 8.57 - 8.68 (m, 1 H) MS ES+ : 400 實例146 -立體異構體B -第三溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.07 - 0.24 (m, 2 H), 0.38 - 0.50 (m, 2 H), 0.95 - 1.11 (m, 1 H), 2.77 - 2.95 (m, 4 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 1 H), 4.76 - 4.94 (m, 3 H), 7.24 - 7.46 (m, 8 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 8.66 - 8.74 (m, 1 H) MS ES+ : 400 實例147 -立體異構體C -第一溶離峰之第一溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.07 - 0.17 (m, 2 H), 0.39 - 0.47 (m, 2 H), 0.97 - 1.08 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 4.71 - 4.76 (m, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.85 - 4.93 (m, 1 H), 7.24 - 7.43 (m, 8 H), 7.47 - 7.54 (m, 1 H), 8.59 - 8.67 (m, 1 H) MS ES+ : 400 實例148 -立體異構體D -第一溶離峰之第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.10 - 0.21 (m, 2 H), 0.42 - 0.49 (m, 2 H), 0.99 - 1.09 (m, 1 H), 2.82 - 2.90 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 3.35 - 3.46 (m, 1 H), 4.77 - 4.84 (m, 2 H), 4.85 - 4.94 (m, 1 H), 7.24 - 7.45 (m, 8 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 8.65 - 8.74 (m, 1 H) MS ES+ : 400實例 149 及實例 150 ： (2S)-N-( 反式 )-(1- 甲磺醯基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 甲氧基 -2- 苯基乙醯胺及 (2S)-N-( 反式 )-[1-( 乙磺醯基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ]-2- 甲氧基 -2- 苯基乙醯胺 將(2S)-2-甲氧基-N-(反式)-[1-(甲基硫烷基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-苯基乙醯胺與(2S)-2-甲氧基-N-(反式)-[1-(乙基硫烷基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-苯基乙醯胺之混合物(中間物 38 ，218 mg，0.666 mmol)溶解於DCM (10 mL)中且添加mCPBA (287 mg，1.665 mmol)。在室溫下將反應物攪拌2小時。用飽和NaHCO3 水溶液洗滌反應混合物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗產物，以得到標題化合物。 實例149：(2S)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.81 - 2.96 (m, 4 H), 3.31 (s, 3 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.78 - 4.97 (m, 2 H), 7.23 - 7.45 (m, 8 H), 7.53 (d,J = 7.57 Hz, 1 H), 8.79 (d,J = 7.29 Hz, 1 H) MS ES+ : 360 實例150：(2S)-N-(反式)-(1-乙磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.10 (t,J = 7.43 Hz, 3 H), 2.80 - 3.18 (m, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.40 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.76 - 4.94 (m, 2 H), 7.19 - 7.47 (m, 8 H), 7.53 (d,J = 7.63 Hz, 1 H), 8.79 (d,J = 7.70 Hz, 1 H) MS ES+ : 374實例 151 ： N-[(1S,2S)-2-{2-[4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 }-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 1 所描述，使用2-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙酸鋰(中間物 39 ，84 mg，0.378 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(94 mg，0.378 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.36 - 1.51 (m, 12 H), 2.49 - 2.67 (m, 1 H), 3.30 - 3.48 (m, 1 H), 3.49 - 3.62 (m, 1 H), 4.03 - 4.24 (m, 1 H), 4.92 - 5.07 (m, 2 H), 6.30 - 6.73 (m, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 2 H), 7.13 - 7.26 (m, 4 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H) MS ES+ : 447實例 152 ： N-[(1S,2S)-2-[2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 丙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 1 所描述，使用2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸(中間物 40 ，64 mg，0.323 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(120 mg，0.484 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.36 - 1.50 (m, 12 H), 2.45 - 2.70 (m, 1 H), 3.26 - 3.48 (m, 1 H), 3.80 - 3.97 (m, 4 H), 4.11 - 4.28 (m, 1 H), 4.83 - 5.09 (m, 2 H), 6.41 - 6.55 (m, 1 H), 6.60 - 6.73 (m, 2 H), 7.11 - 7.31 (m, 5 H) MS ES+ : 429實例 153 ： N-[(1S,2S)-2-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 丙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 1 所描述，使用2-(2-氯-4-氟苯基)丙酸(中間物 41 ，90 mg，0.444 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg，0.444 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.36 - 1.52 (m, 12 H), 2.51 - 2.71 (m, 1 H), 3.32 - 3.50 (m, 1 H), 3.94 - 4.06 (m, 1 H), 4.09 - 4.29 (m, 1 H), 4.93 - 5.08 (m, 2 H), 6.50 - 6.63 (m, 1 H), 6.98 - 7.08 (m, 1 H), 7.11 - 7.27 (m, 5 H), 7.40 - 7.49 (m, 1 H) MS ES+ : 433實例 154 ： N-[(1S,2S)-2-{2-[4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯胺基 }-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 如針對實例 1 所描述，使用2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(中間物 42 ，35 mg，0.148 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(37 mg，0.149 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, 二氯甲烷-d2 ) δ ppm 1.31 - 1.53 (m, 12 H), 2.46 - 2.70 (m, 1 H), 3.29 - 3.57 (m, 1 H), 3.85 - 3.98 (m, 1 H), 4.03 - 4.23 (m, 1 H), 4.92 - 5.08 (m, 2 H), 6.43 - 6.62 (m, 1 H), 7.13 - 7.32 (m, 5 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H) MS ES+ : 467實例 155 ： (2R)-2-(4- 氟苯基 )-N-[(1R,2R)-1-( 甲基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 如針對實例 11 所描述，使用(R)-2-(4-氟苯基)丙酸(60 mg，0.357 mmol)及N-[(2R)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物 43 ，94 mg，0.357 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.33 (d,J = 6.88 Hz, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 3.14 - 3.28 (m, 1 H), 3.53 - 3.66 (m, 1 H), 3.80 - 3.88 (m, 1 H), 4.15 - 4.29 (m, 1 H), 7.05 - 7.28 (m, 6 H), 7.31 - 7.42 (m, 2 H), 8.28 (d,J = 7.43 Hz, 1 H) MS ES+ : 313實例 156 ： N-[(1S,2S)-2-[2- 苯基 -3-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丙醯胺基 ]-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯非對映異構體混合物 將甲磺酸酐(43.9 mg，0.252 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液添加至((1S,2S)-2-(3-羥基-2-苯基丙醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁酯(中間物 15 ，50 mg，0.126 mmol)及三乙胺(0.051 mL，0.378 mmol)於THF (1 mL)中之冰浴冷卻溶液中。30分鐘之後，添加吡咯啶(44.8 mg，0.631 mmol)且允許反應18小時。使反應混合物分配在DCM與水之間且收集有機物，乾燥(相分離器)且在真空中濃縮。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化所得殘餘物，以得到呈非對映異構混合物形式之標題化合物，因為在反應期間觀察到外消旋化。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 1.38 - 1.55 (m, 9 H), 1.74 - 1.87 (m, 4 H), 2.53 - 2.84 (m, 7 H), 3.11 - 3.30 (m, 1 H), 3.35 - 3.43 (m, 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 1 H), 4.30 - 4.47 (m, 1 H), 4.94 - 5.07 (m, 1 H), 7.11 - 7.44 (m, 10 H) MS ES+ : 450實例 157 ： (2R)-2-(4- 氟苯基 )-N-[(1S,2S)-1-( 甲基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 如針對實例 11 所描述，使用(R)-2-(4-氟苯基)丙酸(60 mg，0.357 mmol)及((1S,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(84 mg，0.321 mmol) (中間物 44 ，94 mg，0.357 mmol)來製備。藉由負載有MeOH之陽離子交換濾筒及用2 M NH3 /MeOH溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD2 Cl2 ) δ ppm 1.39 - 1.50 (m, 3 H), 2.45 - 2.59 (m, 4 H), 3.27 - 3.41 (m, 1 H), 3.45 - 3.57 (m, 1 H), 3.98 - 4.12 (m, 1 H), 4.35 - 4.53 (m, 1 H), 5.78 - 6.01 (m, 1 H), 6.95 - 7.09 (m, 2 H), 7.11 - 7.40 (m, 6 H) MS ES+ : 313實例 158 及實例 159 ： (2R)-N-( 反式 )-(1- 甲磺醯基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 甲氧基 -2- 苯基乙醯胺及 (2S)-N-( 反式 )-(1- 甲磺醯基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 )-2- 甲氧基 -2- 苯基乙醯胺立體異構體 A 及 B 將甲磺酸酐(0.232 g，1.332 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加至(2S)-N-(反式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺(中間物 37 (其已靜置約6週並且已在OMe位置發生差向異構化)，0.198 g，0.666 mmol)及三乙胺(0.271 mL，1.998 mmol)於THF (4 mL)中之經丙酮/乾冰冷卻之溶液中，並且使反應物升溫至0℃後維持30分鐘。添加甲烷硫醇鈉(0.233 mg，3.33 mmol)及15-冠-5 (733 mg，3.33 mmol)並且使反應物升溫至室溫後維持18小時。使反應物分配在DCM與水之間。乾燥(相分離器)有機相且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中。添加mCPBA (287 mg，1.665 mmol)並且在室溫下將反應物攪拌2小時。用飽和NaHCO3 水溶液洗滌反應混合物，且藉由在矽膠上進行管柱層析、用0-100%乙酸乙酯/石油醚溶離來加以純化，得到產物之混合物。藉由手性SFC (Lux-C4 Diacel CHIRALPAK，23% EtOH)來純化殘餘物，以得到標題化合物。 實例158：(2R)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺-立體異構體A -第一溶離峰1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.70 - 3.06 (m, 4 H), 3.27 (s, 3 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.76 - 4.98 (m, 2 H), 7.23 - 7.42 (m, 7 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 8.71 - 8.85 (m, 1 H) MS ES+ : 360 實例159：(2S)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺-立體異構體B -第二溶離峰1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2.87 - 2.95 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.74 - 4.82 (m, 1 H), 4.83 - 4.96 (m, 1 H), 7.22 - 7.41 (m, 7 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 8.67 - 8.80 (m, 1 H) MS ES+ : 360實例 160 ： (2S)-2-(4- 氟苯基 )-N-[(1R,2S)-1-( 甲基胺基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ] 丙醯胺 如針對實例 11 所描述，使用(R)-2-(4-氟苯基)丙酸(27 mg，0.240 mmol)及N-[(1R,2S)-2-胺基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(42 mg，0.160 mmol) (中間物 45 ，94 mg，0.357 mmol)來製備。藉由負載有MeOH之陽離子交換濾筒及用2 M NH3 /MeOH溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.25 - 1.34 (m, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 2.74 - 2.85 (m, 1 H), 2.98 - 3.12 (m, 1 H), 3.62 - 3.74 (m, 1 H), 3.89 - 4.02 (m, 1 H), 4.44 - 4.58 (m, 1 H), 7.02 - 7.45 (m, 8 H), 7.82 - 7.95 (m, 1 H) MS ES+ : 313實例 161 ： 2-( 環丙基甲氧基 )-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲磺醯基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺 如針對實例 113 所描述，使用2-(環丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-(甲硫基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺(中間物 48 ，0.600 g，1.556 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.02 - 0.20 (m, 2 H), 0.36 - 0.51 (m, 2 H), 0.95 - 1.09 (m, 1 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.92 - 3.05 (m, 3 H), 3.13 - 3.24 (m, 1 H), 3.29 - 3.32 (m, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 1 H), 4.79 - 4.93 (m, 2 H), 7.08 - 7.56 (m, 8 H), 8.68 - 8.79 (m, 1 H) MS ES+ : 418實例 162 ：2-( 環丙基甲氧基 )-2-(4- 氟苯基 )-N-( 反式 )-(1- 甲磺醯基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 基 ) 乙醯胺 如針對實例 113 所描述，使用2-(環丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-(甲硫基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺(中間物 49 ，0.716 g，1.857 mmol)來製備。藉由逆相製備型HPLC、用乙腈/水(含0.1%氨)溶離來純化粗物質，以得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0.03 - 0.18 (m, 2 H), 0.35 - 0.53 (m, 2 H), 0.92 - 1.10 (m, 1 H), 2.83 - 3.04 (m, 4 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 1 H), 3.34 - 3.46 (m, 1 H), 4.70 - 4.76 (m, 1 H), 4.79 - 4.91 (m, 2 H), 7.05 - 7.57 (m, 8 H), 8.61 - 8.69 (m, 1 H) MS ES+ : 4183. 本發明化合物之生物學效力 mGluR7 分析 測試化合物活化mGluR7之能力由其減少毛喉素(forskolin)刺激之cAMP產生的能力決定。使用表現CRE-luc報告基因及人類mGluR7基因之穩定CHO細胞株在針對CRE之螢光素酶報告基因分析中評定化合物。在此細胞株中，cAMP之產生刺激螢光素酶基因轉錄，且隨後在發光酶分析(Steady Glo分析；Promega E2550)中量測螢光素酶活性。mGluR7活化減少毛喉素刺激之發光信號。 分析前一天，將化合物連續稀釋於384孔板中之DMSO中(100×最終分析濃度(FAC))，隨後在室溫(RT)下儲存於暗處，直至使用。將細胞以12.5×103 個/孔接種於白色透明底384孔板(Corning 3707)中，並且留在室溫下1小時，繼而進行隔夜培育(37℃)。第二天，將DMSO化合物板1:20稀釋(5x FAC)於Opti-MEM I (Life Technologies 11058021)中。自細胞板中移除生長培養基且替換為15 µl Opti-MEM I，繼而添加5 µl 5x化合物板且進行十五分鐘培育(37℃)。隨後向諸孔中添加毛喉素(Sigma F3917) (5 µl，2.5 µM)，並且將該板培育五小時(37℃)。在此培育期間，使Steady Glo基質試劑升溫至37℃。藉由將1小瓶凍乾基質之內含物溶解於100 ml Steady-Glo緩衝液中來製備此試劑之等分試樣(11 ml；儲存在-20℃下)。向所有孔中添加25 µl受質並且在室溫下在板振盪器上將該板培育三十分鐘(300 rpm；在暗處)。隨後使用EnVision多標記讀取器(Perkin Elmer)量測發光。 使用10點、半對數濃度-反應範圍來研究化合物活性，且在一式兩份之孔中測試各濃度。將發光值相對於『最大值』(單獨毛喉素)及『最小值』(存在工具mGluR7促效劑時之毛喉素)對照進行正規化。使用非線性回歸及四參數曲線擬合，由此資料得到EC50 值。實例化合物之EC50 值示於表1中。結果 表 1 參考文獻 1. O'Connor R.M., Finger B.C., Flor P.J.及Cryan J.F., 2010. Metabotropic glutamate receptor 7: at the interface of cognition and emotion.Eur J Pharmacol ., 639 (1-3), 123-31。 2. Konieczny J.及Lenda T., 2013 Contribution of the mGluR7 receptor to antiparkinsonian-like effects in rats: a behavioral study with the selective agonist AMN082.Pharmacol Rep ., 65 (5), 1194-1203。 3. Greco B., Lopez S., van der Putten H.及Flor P.J., 2010. Amalric M. Metabotropic glutamate 7 receptor subtype modulates motor symptoms in rodent models of Parkinson's disease.J Pharmacol Exp Ther ., 332 (3), 1064-71。 4. Bradley S.R., Standaert D.G., Levey A.I.及Conn P.J., 1999. Distribution of group III mGluRs in rat basal ganglia with subtype-specific antibodies.Ann N Y Acad Sci ., 868, 531-4。 5. Conn P.J.及Niswender C.M., 2006. mGluR7's lucky number.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America , 103 (2), 251-2。 6. Hovelsø N., Sotty F., Montezinho L., Pinheiro P., Herrik K.及Mørk A.,2012. Therapeutic Potential of Metabotropic Glutamate Receptor Modulators.Curr Neuropharmacol ., 10 (1), 12-48。 7. Kandaswamy R., McQuillin A., Curtis D.及Gurling H., 2014. Allelic Association, DNA Resequencing and Copy Number Variation at the Metabotropic Glutamate Receptor GRM7 Gene Locus in Bipolar Disorder.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet ., 165 (4), 365-72。 8. Palucha-Poniewiera A., Szewczyk B.及Pilc A, 2014. Activation of the mTOR signaling pathway in the antidepressant-like activity of the mGlu5 antagonist MTEP and the mGlu7 agonist AMN082 in the FST in rats.Neuropharmacology , 82, 59-68。 9. Palucha A., Klak K., Branski P., van der Putten H., Flor P.J.及Pilc A., 2007. Activation of the mGlu7 receptor elicits antidepressant-like effects in mice.Psychopharmacology (Berl)., 194 (4), 555-62。 10. Kalinichev M., Rouillier M., Girard F., Royer-Urios I., Bournique B., Finn T.等人, 2013. ADX71743, a potent and selective negative allosteric modulator of metabotropic glutamate receptor 7: in vitro and in vivo characterization.J Pharmacol Exp Ther. , 344 (3), 624-36。 11.    Bolonna A.A., Kerwin R.W., Munro J., Arranz M.J., Makoff A.J., 2001. Polymorphisms in the genes for mGluR types 7 and 8: association studies with schizophrenia.Schizophr Res ., 47 (1), 99-103。
無

Claims (22)

  1. 一種化合物，其具有式(I)：(I)， 其中 R1 表示羥基、-CH2 OH、氰基、-SO2 R1a 、-(CH2 )m -(O)n -R5 或-(CH2 )p NR6 R7 ； m為0或1； n為0或1； p為0或1； R1a 表示C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基； R2 及R3 各自獨立地表示氫、鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 或-CH2 O-R17 ，且R4b 表示氫、甲基或氟，或者 R4a 及R4b 與其所連接之碳原子一起形成飽和3員至6員碳環或雜環，該雜環包含至少一個選自氮原子及氧原子之環雜原子，其中該碳環或雜環未經取代或經至少一個選自鹵素、側氧基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基及C1 -C3 鹵烷基之取代基取代； R5 表示C3 -C6 環烷基；含有單一環雜原子氮原子之飽和4員至6員雜環，其中該雜環未經取代或經至少一個選自鹵素、C1 -C3 烷基及C1 -C3 鹵烷基之取代基取代；或C1 -C6 烷基，其未經取代或經至少一個選自C3 -C6 環烷基、-NR22 R23 及包含至少一個選自氮原子及氧原子之環雜原子之飽和4員至6員雜環之取代基取代，該雜環未經取代或經鹵素取代； R6 及R7 各自獨立地表示氫、-(CH2 )q -R8 、-SO2 R9 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基羰基、C3 -C6 環烷基羰基或C1 -C6 烷氧基羰基，其中該後四種取代基中之該等烷基、環烷基或烷氧基部分各自未經取代或經至少一個選自鹵素、C1 -C4 烷氧基及-NR10 R11 之取代基取代，或 R6 及R7 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮、氧及硫之另一環雜原子的飽和或不飽和4員至7員雜環，該雜環未經取代或經至少一個選自鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基甲基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、C3 -C6 環烷基甲氧基及-NR12 R13 之取代基取代； q為0、1或2； R8 表示飽和或不飽和3員至6員碳環或雜環，其中該雜環包含1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子，該碳環或雜環未經取代或經至少一個選自鹵素、氰基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基甲基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C6 環烷氧基、C3 -C6 環烷基甲氧基及-NR14 R15 之取代基取代； R9 表示C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，其各自未經取代或經至少一個鹵素原子取代； R10 及R11 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R10 及R11 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； R12 及R13 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R12 及R13 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； R14 及R15 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R14 及R15 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； t為0或1； v為0、1或2； R16 表示-R17 、-NR18 R19 或者包含1至4個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或不飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或經至少一個選自側氧基、鹵素、氰基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及C1 -C6 鹵烷基之取代基取代； X為O、NH、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-C(O)NH-、-NHSO2 -或-SO2 NH-，其條件為當X為O、NH、-C(O)NH-或-SO2 NH-且R16 表示-NR18 R19 時，則v為2； R17 表示C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，其各自未經取代或經至少一個選自羥基、鹵素及-NR20 R21 之取代基取代； R18 及R19 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基羰基、C3 -C6 環烷基羰基、C1 -C6 烷基磺醯基或C3 -C6 環烷基磺醯基，其中該後五種取代基中之該等烷基或環烷基部分各自未經取代或經至少一個選自鹵素及C1 -C4 烷氧基之取代基取代，或 R18 及R19 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； R20 及R21 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R20 及R21 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代；且 R22 及R23 各自獨立地表示氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C6 環烷基甲基，或 R22 及R23 與其所連接之氮原子一起形成視情況包含選自氮原子及氧原子之另一環雜原子的飽和4員至6員雜環，該雜環未經取代或由至少一個選自鹵素及C1 -C3 烷基之取代基取代； 其條件為該式(I)化合物不為N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-1-(4-氟苯基)環丙烷-1-甲醯胺； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 表示-(CH2 )p NR6 R7 。
  3. 如前述請求項中任一項之化合物，其中p為0。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R6 及R7 各自獨立地表示氫、-(CH2 )q -R8 、C1 -C2 烷基、C1 -C2 烷基羰基或C1 -C4 烷氧基羰基，其中該後三種取代基中之該等烷基或烷氧基部分各自未經取代或經至少一個選自氟、氯、C1 -C2 烷氧基及-NR10 R11 之取代基取代。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R8 表示飽和3員至6員碳環或者包含一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子之飽和或不飽和5員至6員雜環，該碳環或雜環未經取代或經至少一個鹵素原子取代。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中q為1。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 及R3 各自獨立地表示氫、鹵素、三氟甲基或甲氧基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R2 及R3 各自獨立地表示氫或氟。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R4a 表示(X)t -(CH2 )v -R16 且R4b 表示氫、甲基或氟。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中t為0。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中t為1且X為NH、-NHC(O)-或-NHSO2 。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中v為0或1。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R16 表示R17 且R17 表示C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R16 表示-NR18 R19 ，其中R18 及R19 各自獨立地表示氫、C1 -C2 烷基、C1 -C2 烷基羰基、環丙基羰基、C1 -C2 烷基磺醯基或環丙基磺醯基，其中該後五種取代基中之該等烷基或環丙基部分各自未經取代或經至少一個選自氟及甲氧基之取代基取代。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R16 表示包含一或兩個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之不飽和5員至6員雜環系統，該環系統未經取代或經取代，如請求項1中所定義。
  16. 如請求項1之化合物，其係選自： (2R)-N-((反式)-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-((反式)-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-((順式)-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-((順式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-[(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-苯基丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-乙醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-苯基丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丁醯胺； N-[(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丁醯胺； N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-苯基丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁醯胺； N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4-氟苯基)丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-N-[(1S,2S)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-苯基丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-((反式)-1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-N-((反式)-1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺； (2S)-N-[(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(順式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-{[(氧雜環己烷-4-基)甲基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1R,2R)-2-[2-(2,4-二氟苯基)丁醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-[(2S)-2-(4-氟苯基)丁醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1R,2R)-2-[(2S)-2-(4-氟苯基)丁醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丁醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(環丙基甲基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丁醯胺； (2S)-N-[(1R,2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丁醯胺； (2S)-2-胺基-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2S)-2-[(環丙基甲基)胺基]-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-甲氧基苯基)丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-N-(反式)-(1-乙氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(4-氟苯基)-2-{[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]胺基}乙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(順式)-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醯胺基]乙醯胺； (2S)-2-(環丙基甲醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-[1-(吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氯苯基)丙醯胺； N-[(S)-(4-氟苯基)[(反式)-(1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺甲醯基]甲基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲磺醯胺基-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-[1-(嗎啉-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-N-(反式)-[1-(二甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-氟-2-(4-氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-苯基-N-(反式)-[1-(吡咯啶-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-1-(2-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-乙醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-2-(3,5-二甲基-1,2-異噁唑-4-磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-((反式)-1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2S)-N-{(反式)-1-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基}-2-(4-氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲磺醯胺基-N-((反式)-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-環丙基-2-(4-氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-(3-苯基氧雜環丁烷-3-醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-甲磺醯胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-[(環丁基甲基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-(環丁基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-{[(3-氟吡啶-2-基)甲基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-[4-(4-氟苯基)氧雜環己烷-4-醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1R,2R)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-[(氧雜環己烷-4-基)甲醯胺基]乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)-2-甲基丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(氮雜環丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)乙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(氮雜環丁-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)乙醯胺； (2S)-N-[(1R,2R)-1-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1R,2R)-1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-{雙[(1,3-噁唑-2-基)甲基]胺基}-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(2,4-二氟苯基)丙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁-1-基]-2-(2,4-二氟苯基)乙醯胺； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-3-苯基吡咯啶-3-甲醯胺； N-[(1S,2S)-2-(5-側氧基-3-苯基吡咯啶-3-醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-5-側氧基-3-苯基吡咯啶-3-甲醯胺； N-[(1S,2S)-2-(3-側氧基-1-苯基環丁醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； 2-(2,4-二氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-基)乙醯胺； 2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-(6-側氧基-1,6-二氫嗒嗪-1-基)乙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-2-(2,4-二氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-[(嘧啶-2-基)胺基]-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2S)-N-[(1S,2S)-1-(乙基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-(4-氟苯基)丙醯胺； 2-(環丙基甲氧基)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-苯基乙醯胺； 2-(2,4-二氟苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； 2-(4-氟苯基)-2-(3-氟氮雜環丁-1-基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2R)-2-(環丙基甲醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； (2S)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺； (2S)-N-(反式)-[1-(乙磺醯基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺； N-[(1S,2S)-2-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]丙醯胺基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-[2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-[2-(2-氯-4-氟苯基)丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； N-[(1S,2S)-2-{2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]丙醯胺基}-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2R)-2-(4-氟苯基)-N-[(1R,2R)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； N-[(1S,2S)-2-[2-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙醯胺基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁酯； (2R)-2-(4-氟苯基)-N-[(1S,2S)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； (2R)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺； (2S)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)-2-甲氧基-2-苯基乙醯胺； (2S)-2-(4-氟苯基)-N-[(1R,2S)-1-(甲基胺基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]丙醯胺； 2-(環丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺； 2-(環丙基甲氧基)-2-(4-氟苯基)-N-(反式)-(1-甲磺醯基-2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙醯胺；以及 其對映異構體、非對映異構體及混合物；以及 上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種製備如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包括使以下各物進行反應：式(II)化合物或其鹽，(II) 其中R1 如式(I)中所定義；與式(III)化合物或其鹽，(III) 其中R2 、R3 、R4a 及R4b 如式(I)中所定義； 且視情況在此後進行以下程序中之一或多個： 將式(I)化合物轉化成另一式(I)化合物 移除任何保護基 形成醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至16中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽連同醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑及視情況選用之一或多種其他治療劑。
  19. 如請求項1至16中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療。
  20. 如請求項1至16中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療酒精、藥物或尼古丁成癮。
  21. 如請求項1至16中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療聽力損失或耳鳴。
  22. 如請求項1至16中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療精神分裂症。
TW106102593A 2016-01-25 2017-01-24 新穎化合物 TW201733977A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1601301.3A GB201601301D0 (en) 2016-01-25 2016-01-25 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201733977A true TW201733977A (zh) 2017-10-01

Family

ID=55534857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106102593A TW201733977A (zh) 2016-01-25 2017-01-24 新穎化合物

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20190031599A1 (zh)
EP (1) EP3408256A1 (zh)
JP (1) JP2019508390A (zh)
KR (1) KR20180108600A (zh)
CN (1) CN108602760A (zh)
AR (1) AR107426A1 (zh)
AU (1) AU2017210803A1 (zh)
BR (1) BR112018015247A2 (zh)
CA (1) CA3012443A1 (zh)
CL (1) CL2018002010A1 (zh)
CO (1) CO2018007610A2 (zh)
EA (1) EA201891680A1 (zh)
EC (1) ECSP18056196A (zh)
GB (1) GB201601301D0 (zh)
HK (1) HK1257091A1 (zh)
MA (1) MA43922A (zh)
MX (1) MX2018009078A (zh)
PE (1) PE20181333A1 (zh)
PH (1) PH12018501563A1 (zh)
SG (1) SG11201804899YA (zh)
TN (1) TN2018000175A1 (zh)
TW (1) TW201733977A (zh)
UY (1) UY37084A (zh)
WO (1) WO2017131221A1 (zh)
ZA (1) ZA201803520B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3366683A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
CN115667212A (zh) 2020-05-29 2023-01-31 富士胶片富山化学株式会社 高纯度的n-(5-甲氧基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺及其制造方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK626889A (da) * 1988-12-16 1990-06-17 Roussel Uclaf Indanderivater, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
WO1994000435A1 (de) * 1992-06-22 1994-01-06 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
DE4220353A1 (de) * 1992-06-22 1993-12-23 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter Dihydropyridine als Mittel mit antiproliferativer Wirkung
AU8875798A (en) * 1997-08-29 1999-03-22 Proteus Molecular Design Ltd Meta-benzamidine derivatives as serin protease inhibitors
EP1192132B1 (en) * 1999-06-14 2005-09-07 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
US7034055B1 (en) * 1999-06-30 2006-04-25 Prescient Neuropharma Inc. 2-aminoindane analogs
EP1193248A1 (en) * 2000-09-30 2002-04-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Malonamid and malonamic ester derivatives with antithrombotic activity, their preparation and their use
WO2002051232A2 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
PE20020856A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
DE10108307A1 (de) * 2001-02-21 2002-08-29 Gruenenthal Gmbh Substituierte Propan-1,3-diamin-Derivate
CA2451057A1 (en) * 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
EP1477167A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-17 Pfizer Limited [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
CA2558506C (en) * 2004-03-10 2012-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles
EP1781614B1 (en) * 2004-08-09 2009-06-24 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine
CN101248046A (zh) * 2005-07-11 2008-08-20 德福根有限公司 作为激酶抑制剂的酰胺衍生物
US8324250B2 (en) * 2009-03-19 2012-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives as NK3 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CL2018002010A1 (es) 2019-03-15
HK1257091A1 (zh) 2019-10-11
AR107426A1 (es) 2018-04-25
MX2018009078A (es) 2018-11-09
US20190031599A1 (en) 2019-01-31
CA3012443A1 (en) 2017-08-03
BR112018015247A2 (pt) 2018-12-18
UY37084A (es) 2017-08-31
AU2017210803A1 (en) 2018-07-19
JP2019508390A (ja) 2019-03-28
GB201601301D0 (en) 2016-03-09
ECSP18056196A (es) 2018-08-31
MA43922A (fr) 2018-12-05
TN2018000175A1 (en) 2019-10-04
CO2018007610A2 (es) 2018-07-31
PH12018501563A1 (en) 2019-05-15
PE20181333A1 (es) 2018-08-20
ZA201803520B (en) 2019-03-27
WO2017131221A1 (en) 2017-08-03
KR20180108600A (ko) 2018-10-04
SG11201804899YA (en) 2018-07-30
EA201891680A1 (ru) 2019-01-31
EP3408256A1 (en) 2018-12-05
CN108602760A (zh) 2018-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109863140B (zh) 3-氧代-2,6-二苯基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
KR102627266B1 (ko) 암의 치료를 위한 2-헤테로아릴-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
AU2023285742A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
EP3107898B1 (en) 1,2-substituted cyclopentanes as orexin receptor antagonists
US20090324581A1 (en) Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative
KR20150046090A (ko) 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
SK160094A3 (en) Morpholine and thiomorpholine derivatives, method of their production and pharmaceutical agent containing them
EA018412B1 (ru) Производные изоксазола и их применение в качестве потенциирующих средств для метаботропных глутаматных рецепторов
JP2017519835A (ja) インダンおよびインドリン誘導体、ならびに可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用
JP2017519025A (ja) チオフェン−２−イル−ピリジン−２−イル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体、および可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用
JP2016509029A (ja) 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としてのシス−モルホリノン及び他の化合物
TW201733977A (zh) 新穎化合物
CN106164064B (zh) 作为阿立新受体拮抗剂的取代环戊烷、四氢呋喃和吡咯烷
WO2018079862A1 (en) Mglur7 modulators
TW201609678A (zh) 芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用
CN109153667B (zh) 新型钾通道抑制剂
WO2019108943A1 (en) Benzene fused heterocyclic compound and use thereof
EP3541812B1 (en) Mglur7 agonist compounds for treating mglur7- regulated diseases, disorders, or conditions
KR20030025931A (ko) 2-아미노티아졸린 유도체 및 ｎｏ-신타제 억제제로서의이의 용도
WO2017222083A1 (en) Novel compounds