KR20110128927A - 암 치료를 위한 치환된 피리미딘 - Google Patents

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요아니스 사폰치스
다니엘 쿤
하인츠 슈타트뮐러
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합한 하기 화학식 (1)의 화합물 및 이러한 질환의 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00099

상기 식에서, B, R1 내지 R5, Rx, m 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.

Description

암 치료를 위한 치환된 피리미딘 {SUBSTITUTED PYRIMIDINES FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 하기 화학식 (1)의 신규한 2,4-디아미노피리미딘, 그의 이성체, 이들 피리미딘의 제조방법 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서, B, R1 내지 R5, Rx, m 및 n 그룹은 특허청구범위와 명세서에 주어진 의미를 가진다.
침습과 전이 특성을 가진 종양 세포는 특이적 생존 시그널을 필요로 한다. 이 시그널은 종양 세포가 특히 세포 점착의 상실로 촉발되는 특별한 세포자연사 메카니즘 (anoikis)을 극복할 수 있게 한다. 이 과정에서, 국소 부착 키나제 (FAK/PTK2)는 소위 "국소 부착(focal adhesions)"을 통해 세포-매트릭스 상호작용을 제어하는 한편, 어노이키스 내성을 부과하는 필수적인 시그널 분자 중 하나이다. 이러한 메카니즘으로의 간섭은 PTK2 억제에 의해 종양 세포의 자멸성 세포사멸을 유발하고 종양의 침습과 전이성 성장을 제한할 수 있다. 또한, 국소 부착 키나제는 종양과 연관된 내피세포의 성장, 이동 및 생존에 대해 중요한 의미를 가진다. 그러므로, 항혈관형성 활성은 또한 PTK2 억제에 의해 얻어질 수 있다.
피리미딘은 일반적으로 키나제 억제제로 알려져 있다. 따라서, 예를 들면 4-위치에 비방향족 그룹을 가지는 치환된 피리미딘은 국제특허출원 WO 2005/ 118544, WO 2007/003596 및 WO 2007/132010에 항암 활성을 가지는 활성 성분으로 기술되어 있으나, 이들 특허 명세서 중의 대부분의 화합물들은 아미드 치환체[-C(O)NH-]를 가진다.
본 발명의 목적은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있는 활성물질로서 신규한 디아미노피리미딘을 적시하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 시험관내 및/또는 생체내에서 PTK2 효소에 대한 억제 효과를 가지며, 약제로서 사용될 수 있는 적합한 약리학적 및/또는 약물동력학적 특성을 가지는 디아미노피리미딘을 적시하는 것이다. 이러한 특성은 특히 기존의 세포 주기 키나제와 관련한 PTK2에 대한 선택적 억제 효과, 바람직하게 오로라 B(Aurora B)와 관련한 PTK2에 대한 선택적 억제 효과를 포함한다.
놀라웁게도, B, R1 내지 R5, Rx, m 및 n 그룹이 하기한 의미를 가지는 화학식 (1)의 화합물이 PTK2에 대한 특이적 억제제로서 작용하는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 PTK2 활성과 연관되고 과도하거나 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환들을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 (1)의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용가능한 이들의 산 부가염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
B는 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환되며, C3-10-시클로알킬 및 3-8원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 그룹이고;
R1, R2 및 R4는 각각 독립적으로 Ra, Rb 및 1 이상의 같거나 다른 Rc 및/또는 Rb로 치환된 Ra 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
Rx는 수소 또는 Ra, Rb 및 1 이상의 같거나 다른 Rc 및/또는 Rb로 치환된 Ra 중에서 선택된 그룹을 나타내며;
R3는 -NRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, -N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, -N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRcRc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, -N(Rg)C(NRg)SRc 및 -N(Rg)C(NRg)NRcRc, 또는 Rc 및/또는 Rd로 임의로 치환된 N-결합된 3-8원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 그룹이고;
R5는 할로겐, -CN, -NO2, -ORc, -C(O)Rc, -NRcRc, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-10시클로알킬, C4-16시클로알킬알킬 및 3-8원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 그룹이고;
m은 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
각각의 Ra는 서로에 대해 독립적으로 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C4-16시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2-6원의 헤테로알킬, 3-8원의 헤테로시클로알킬, 4-14원의 헤테로시클로알킬알킬, 5-12원의 헤테로아릴 및 6-18원의 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고;
각각의 Rb는 적합한 그룹이고, 각각의 경우에서 서로에 대해 독립적으로 =0, -ORC, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRC, =NRC, =NORC, =NNRCRC, =NN(Rg)C(O)NRCRC, -NRCRC, -ONRCRC, -N(ORC)RC, -N(Rg)NRCRC, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)RC, -S(O)ORC, -S(O)2RC, -S(O)2ORC, -S(O)NRCRC, -S(O)2NRCRC, -OS(O)RC, -OS(O)2RC, -OS(O)2ORC, -OS(O)NRCRC, -OS(O)2NRCRC, -C(O)RC, -C(0)0RC, -C(O)SRC, -C(O)NRCRC, -C(O)N(Rg)NRCRC, -C(O)N(Rg)ORC, -C(NRg)NRCRC, -C(NOH)RC, -C(NOH)NRCRC, -OC(0)RC, -OC(0)0RC, -OC(O)SRC, -OC(O)NRCRC, -OC(NRg)NRCRC, -SC(O)RC, -SC(O)ORC, -SC(O)NRCRC, -SC(NRg)NRCRC, -N(Rg)C(O)RC, -N[C(O)RC]2, -N(ORg)C(O)RC, -N(Rg)C(NRg)RC, -N(Rg)N(Rg)C(O)RC, -N[C(O)RC]NRCRC, -N(Rg)C(S)RC, -N(Rg)S(O)RC, -N(Rg)S(O)ORC, -N(Rg)S(O)2RC, -N[S(O)2RC]2, -N(Rg)S(O)2ORC, -N(Rg)S(O)2NRCRC, -N(Rg)[S(O)2]2RC, -N(Rg)C(O)ORC, -N(Rg)C(O)SRC, -N(Rg)C(O)NRCRC, -N(Rg)C(O)NRgNRCRC, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRCRC, -N(Rg)C(S)NRCRC, -[N(Rg)C(O)]2RC, -N(Rg)[C(O)]2RC, -N{[C(O)]2RC}2, -N(Rg)[C(O)]2ORC, -N(Rg)[C(O)]2NRCRC, -N{[C(O)]2ORC}2, -N{[C(O)]2NRCRC}2, -[N(Rg)C(O)]2ORC, -N(Rg)C(NRg)ORC, -N(Rg)C(NOH)RC, -N(Rg)C(NRg)SRC 및 -N(Rg)C(NRg)NRCRC 중에서 선택되고;
각각의 RC는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 1 이상의 같거나 다른 Rd 및/또는 Re로 임의로 치환되고 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2-6원의 헤테로알킬, 3-8원의 헤테로시클로알킬, 4-14원의 헤테로시클로알킬알킬, 5-12원의 헤테로아릴 및 6-18원의 헤테로아릴알킬 중에서 선택된 그룹이고;
각각의 Rd는 적합한 그룹을 나타내고 각각의 경우에서 서로에 대해 독립적으로 =0, -ORe, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, =NORe, =NNReRe, =NN(Rg)C(O)NReRe, -NReRe, -ONReRe, -N(Rg)NReRe, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2NReRe, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, -C(O)N(Rg)NReRe, -C(O)N(Rg)ORe, -C(NRg)NReRe, -C(NOH)Re, -C(NOH)NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)SRe, -OC(O)NReRe, -OC(NRg)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NRg)NReRe, -N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]2, -N(ORg)C(O)Re, -N(Rg)C(NRg)Re, -N(Rg)N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]NReRe, -N(Rg)C(S)Re, -N(Rg)S(O)Re, -N(Rg)S(O)ORe -N(Rg)S(O)2Re, -N[S(O)2Re]2, -N(Rg)S(O)2ORe, -N(Rg)S(O)2NReRe, -N(Rg)[S(O)2]2Re, -N(Rg)C(O)ORe, -N(Rg)C(O)SRe, -N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(O)NRgNReRe, -N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(S)NReRe, -[N(Rg)C(O)]2Re, -N(Rg)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}2, -N(Rg)[C(O)]2ORe, -N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, -N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg)C(NRg)SRe 및 -N(Rg)C(NRg)NReRe 중에서 선택되고;
각각의 Re는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는 1 이상의 같거나 다른 Rf 및/또는 Rg로 임의로 치환되고 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2-6원의 헤테로알킬, 3-8원의 헤테로시클로알킬, 4-14원의 헤테로시클로알킬알킬, 5-12원의 헤테로아릴 및 6-18원의 헤테로아릴알킬 중에서 선택된 그룹이고;
각각의 Rf는 적합한 그룹이고, 각각의 경우에서 서로에 대하여 독립적으로 할로겐, -ORg 및 -CF3 중에서 선택되고;
각각의 Rg는 서로에 대하여 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2-6원의 헤테로알킬, 3-8원의 헤테로시클로알킬, 4-14원의 헤테로시클로알킬, 5-12원의 헤테로아릴 또는 6-18원의 헤테로아릴알킬을 나타내지만, 단 페닐 고리 A가 동시에 2개의 염소 치환체를 갖지 않는다.
바람직한 일 구체예 (A1)에서, 본 발명은 Rx가 수소인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (B1)에서, 본 발명은 B가 C3-8시클로알킬인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (B2)에서, 본 발명은 B가 시클로헥실인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (B3)에서, 본 발명은 B가 시클로펜틸인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (B4)에서, 본 발명은 R3 그룹과
Figure pct00003
그룹이 고리 시스템 B에 대하여 트랜스(trans) 구조를 이루는 바람직한 구체예 (B2) 및/또는 (B3)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (C1)에서, 본 발명은 R5가 할로겐, -CF3 및 C1-4할로알킬 중에서 선택된 그룹인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (C2)에서, 본 발명은 R5가 브롬, 염소 및 -CF3 중에서 선택된 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (C3)에서, 본 발명은 R5가 -CF3인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (C4)에서, 본 발명은 R5가 염소인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (C5)에서, 본 발명은 R5가 브롬인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (D1)에서, 본 발명은 R3가 -NRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)C(O)Rc, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N(Rg)C(O)ORc 및 -N(Rg)C(O)NRcRc, 또는 Rc 및/또는 Rd에 의해 임의로 치환되는 N-결합된 4-6원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, Rc, Rd 및 Rg는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (D2)에서, 본 발명은 R3가 -NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc 및 -N(Rg)S(O)2Rc 중에서 선택되고, Rc 및 Rg는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (D3)에서, 본 발명은 R3가 -N(Rg)C(O)Rc1 및 -N(Rg)S(O)2Rc1 중에서 선택되고; Rc1은 Rc 그룹에 상응하고 Rc 및 Rg는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (D4)에서, 본 발명은 R3가 -NHC(O)Rc1, -N(C1-4알킬)C(O)Rc1, -NHS(O)2Rc1 및 -N(C1-4알킬)S(O)2Rc1 중에서 선택되고; Rc1은 Rc 그룹에 상응하고 Rc는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (D5)에서, 본 발명은 R3가 -NHC(O)Rc1, -N(Me)C(O)Rc1, -N(Et)C(O)Rc1, -N(iPr)C(O)Rc1, -N(nPr)C(O)Rc1, -NHS(O)2Rc1, -N(Me)S(O)2Rc1, -N(Et)S(O)2Rc1, -N(iPr)S(O)2Rc1 및 -N(nPr)S(O)2Rc1 중에서 선택되고; Rc1은 Rc 그룹에 상응하고 Rc는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (D6)에서, 본 발명은 Rc1이 C1-4알킬, C3-5시클로알킬, C1-4알콕시메틸, (C1-4알킬)NH-CH2- 및 (C1-4알킬)2N-CH2- 중에서 선택된, 바람직한 구체예 (D3) 및/또는 (D4) 및/또는 (D5)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (D7)에서, 본 발명은 Rc1이 메틸 및 에틸 중에서 선택된, 바람직한 구체예 (D3) 및/또는 (D4) 및/또는 (D5)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (D8)에서, 본 발명은 R3가 -NHS(O)2Me 및 -N(Me)S(O)2Me 중에서 선택된 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (E1)에서 본 발명은 n이 0인 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (F1)에서 본 발명은 m이 1 또는 2이고; 각각의 R2가 각각의 경우에서 서로에 대하여 독립적으로 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시 중에서 선택되고 R1은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (F2)에서 본 발명은
페닐 고리 A가 하기의 부분 구조를 가지고
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
R2a 및 R2c는 각각 독립적으로 C1-6알콕시를 나타내고; R2b는 할로겐 및 C1-6알킬 중에서 선택되고 R1은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (F3)에서 본 발명은 R2a 및 R2c는 메톡시를 나타내고; R2b는 불소, 염소, 메틸 및 에틸 중에서 선택되고 R1은 앞서 정의된 바와 같은 바람직한 구체예 (F2)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (F4)에서 본 발명은
페닐 고리 A가 하기의 부분 구조를 가지고
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
R2d 및 R2e는 각각 독립적으로 C1-6알콕시를 나타내고; R2f는 할로겐 및 C1-6알킬 중에서 선택되고 R1은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (F5)에서 본 발명은 R2d 및 R2e가 메톡시를 나타내고; R2f는 불소와 메틸 중에서 선택되고 R1은 앞서 정의된 바와 같은 바람직한 구체예 (F4)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (G1)에서 본 발명은 R1이 Ra2, Rb2 및 1 이상의 같거나 다른 Rb2 및/또는 Rc2에 의해 치환된 Ra2 중에서 선택되고;
각각의 Ra2는 각각의 경우에서 서로에 대하여 독립적으로 C1-6알킬 및 3-7원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
각각의 Rb2는 적합한 치환체를 나타내고, 각각의 경우에서 서로에 대해 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -C(O)N(Rg2)ORc2, -N(Rg2)C(O)Rc2, -N(Rg2)C(O)ORc2 및 -N(Rg2)C(O)NRc2Rc2 중에서 선택되며,
각각의 Rc2는 독립적으로 수소 또는 1 이상의 같거나 다른 Rd2 및/또는 Re2에 의해 임의로 치환되고, C1-6알킬, C3-6시클로알킬 및 3-7원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 그룹이고;
각각의 Rd2는 적합한 치환체를 나타내고, 각각의 경우에서 서로에 대하여 독립적으로 -ORe2, -NRe2Re2 및 -C(O)NRe2Re2 중에서 선택되고;
각각의 Re2는 독립적으로 수소 또는 1 이상의 같거나 다른 Rf2 및/또는 Rg2에 의해 임의로 치환되고, C1-6알킬, C3-6시클로알킬 중에서 선택된 그룹이고;
각각의 Rf2는 독립적으로-ORg2를 나타내고 각각의 Rg2는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (G2)에서 본 발명은 각각의 Rb2가 적합한 치환체를 나타내고, 각각의 경우에서 서로에 대하여 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -C(O)N(Rg2)ORc2 및 -N(Rg2)C(O)Rc2 중에서 선택되며, 각각의 Rc2 및 Rg2는 앞서 정의된 바와 같은 바람직한 구체예 (G1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (G3)에서 본 발명은 R1이 -C(O)NRc2Rc2를 나타내고 Rc2는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (G4)에서 본 발명은 헤테로시클로알킬 Ra2 및/또는 Rc2가 피페리디닐, 페페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐 및 모폴리닐 중에서 선택된 헤테로시클로알킬인 바람직한 구체예 (G1) 및/또는 (G2) 및/또는 (G3)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예 (G5)에서 본 발명은 R1이 다음 중에서 선택되는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
및
Figure pct00010
다른 바람직한 구체예 (G6)에서 본 발명은 R1이 다음 중에서 선택되는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00011
및
Figure pct00012
화학식 (1)의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00013

Figure pct00014

Figure pct00015
본 발명에 따른 화합물들(1)의 상이한 분자 부분에 대하여 위에서 언급한 모든 바람직한 구체예들을 임의의 바람직한 방법으로 서로 조합하여 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (1) 또는 본 발명에 따른 바람직한 화합물 (1)의 일반적 분량을 얻을 수 있다. 각각의 개별적인 구체예 또는 이러한 조합으로 고정된 분량은 또한 본 발명의 요지에 명백히 포함되며 본 발명의 요지이다.
본 발명은 또한 무기산 또는 유기산과 본 발명에 따른 화합물의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 전립선 암종, 난소 암종, 췌장 암종 및 비소세포 기관지 암종의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 임의로 일반적인 첨가제 및/또는 담체와 함께, 활성물질로서 1 이상의 화학식 (1)의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태로 존재하는 화학식 (1)의 화합물, 또는 상기한 형태들의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (1)과는 상이한 적어도 하나의 다른 세포증식억제 또는 세포독성 활성물질을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
정의
여기에서 사용된 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, 다음 정의를 적용한다:
알킬은 포화 탄화수소 사슬 및 불포화 탄화수소 사슬 서브그룹으로 구성되며, 불포화 탄화수소 사슬 서브그룹은 또한 이중결합을 가지는 탄화수소 사슬(알케닐)과 삼중결합을 가지는 탄화수소 사슬(알키닐)로 세분할 수 있다. 알케닐은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며, 알키닐은 적어도 하나의 삼중결합을 포함한다. 탄화수소 사슬이 적어도 하나의 이중결합과 적어도 하나의 삼중결합을 모두 가지는 경우는 정의에 의해 알키닐 서브그룹에 속한다. 상기한 서브그룹들은 모두 직쇄(분지되지 않은) 및 측쇄로 추가로 분류할 수 있다. 알킬이 치환되는 경우, 수소를 보유하는 모든 탄소 원자에서 서로에 대하여 독립적으로 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 개별적인 서브그룹의 예를 다음에 열거하였다:
직쇄상(분지되지 않은) 또는 측쇄상 포화 탄화수소:
메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필(1-메틸에틸); n-부틸; 1-메틸프로필; 이소부틸(2-메틸프로필); sec-부틸 (1-메틸프로필); tert-부틸 (1,1-디메틸에틸); n-펜틸; 1-메틸부틸; 1-에틸프로필; 이소펜틸 (3-메틸부틸); 네오펜틸 (2,2-디메틸-프로필); n-헥실; 2,3-디메틸부틸; 2,2-디메틸부틸; 3,3-디메틸부틸; 2-메틸-펜틸; 3-메틸펜틸; n-헵틸; 2-메틸헥실; 3-메틸헥실; 2,2-디메틸펜틸; 2,3-디메틸펜틸; 2,4-디메틸펜틸; 3,3-디메틸펜틸; 2,2,3-트리메틸부틸; 3-에틸펜틸; n-옥틸; n-노닐; n-데실 등.
직쇄상(분지되지 않은) 또는 분지된 알케닐:
비닐 (에테닐); 프로프-1-에닐; 알릴 (프로프-2-에닐); 이소프로페닐; 부트-1-에닐; 부트-2-에닐; 부트-3-에닐; 2-메틸-프로프-2-에닐; 2-메틸-프로프-l-에닐; l-메틸-프로프-2-에닐; 1-메틸-프로프-1-에닐; 1-메틸리덴프로필; 펜트-1-에닐; 펜트-2-에닐; 펜트-3-에닐; 펜트-4-에닐; 3-메틸-부트-3-에닐; 3-메틸-부트-2-에닐; 3-메틸-부트-1-에닐; 헥스-1-에닐; 헥스-2-에닐; 헥스-3-에닐; 헥스-4-에닐; 헥스-5-에닐; 2,3-디메틸-부트-3-에닐; 2,3-디메틸-부트-2-에닐; 2-메틸리덴-3-메틸부틸; 2,3-디메틸-부트-1-에닐; 헥사-l,3-디에닐; 헥사-l,4-디에닐; 펜타-l,4-디에닐; 펜타-l,3-디에닐; 부타-l,3-디에닐; 2,3-디메틸부타-l,3-디엔 등.
직쇄상(분지되지 않은) 또는 분지된 알키닐:
에티닐; 프로프-1-이닐; 프로프-2-이닐; 부트-1-이닐; 부트-2-이닐; 부트-3-이닐; l-메틸-프로프-2-이닐 등.
프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등의 용어는, 달리 정의되지 않는 한 상응하는 수의 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 모든 이성체를 포함한다.
프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등의 용어는, 달리 정의되지 않는 한 상응하는 수의 탄소 원자와 하나의 이중결합을 가지는 불포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 모든 이성체, 즉 (Z)/(E)-이성체를 적용가능한 경우에 포함한다.
부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 옥타디에닐, 노나디에닐, 데카디에닐 등의 용어는, 달리 정의되지 않는 한 상응하는 수의 탄소 원자와 2개의 이중결합을 가지는 불포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 모든 이성체, 즉 (Z)/(E)-이성체를 적용가능한 경우에 포함한다.
프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등의 용어는, 달리 정의되지 않는 한 상응하는 수의 탄소 원자와 하나의 삼중결합을 가지는 불포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 모든 이성체를 포함한다.
헤테로알킬이란 탄화수소 사슬 내에서 하나 이상의 -CH3 그룹을 서로에 대해 독립적으로 -OH, -SH 또는 -NH2로 대체하거나, 하나 이상의 -CH2- 그룹을 서로에 대해 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NH-로 대체하거나, 하나 이상의
Figure pct00016
그룹을
Figure pct00017
그룹으로 대체하거나, 하나 이상의 =CH- 그룹을 =N- 그룹으로 대체하거나, 하나 이상의 =CH2 그룹을 =NH 그룹으로 대체하거나, 또는 하나 이상의 ≡CH 그룹을 ≡N 그룹으로 대체하였을 때 넓은 의미에서 앞서 정의된 바와 같은 알킬로부터 유도되는 그룹을 의미하며, 전체적으로 최대 3개의 헤테로원자가 하나의 헤테로알킬 내에 존재할 수 있지만 2개 산소 원자 사이, 2개 황 원자 사이 또는 하나의 산소와 하나의 황 원자 사이에 적어도 하나의 탄소 원자가 있어야 하며 전체적으로 그룹이 화학적 안정성을 가져야만 한다.
헤테로알킬이 헤테로원자를 가지는 포화 탄화수소 사슬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 서브그룹으로 구성되고, 또한 직쇄(분지되지 않은)와 측쇄로 세분될 수 있는 것은 알킬의 간접 정의/어원으로부터 자명하다. 헤테로알킬이 치환되면, 치환은 각각의 경우에서 수소를 보유하는 산소, 황, 질소 및/또는 탄소 원자 모두에서 서로에 대해 독립적으로 단일- 및/또는 다중 치환될 수 있다. 헤테로알킬 자체는 치환체로서 탄소 원자와 헤테로원자를 통해서 분자에 결합할 수 있다.
전형적인 예는 다음과 같다: 디메틸아미노메틸; 디메틸아미노에틸 (1-디메틸아미노에틸; 2-디메틸아미노에틸); 디메틸아미노프로필 (1-디메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필); 디에틸아미노메틸; 디에틸아미노에틸 (1-디에틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸); 디에틸아미노프로필 (1-디에틸아미노프로필, 2-디에틸아미노프로필, 3-디에틸아미노프로필); 디이소프로필아미노에틸 (1-디이소프로필아미노에틸, 2-디이소프로필아미노에틸); 비스-2-메톡시에틸아미노; [2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-메틸; 3-[2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-프로필; 하이드록시메틸; 2-하이드록시에틸; 3-하이드록시프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 메톡시메틸; 2-메톡시에틸 등.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 나타낸다.
할로알킬은 탄화수소 사슬의 수소 원자 하나 이상을 서로에 대하여 독립적으로 같거나 다른 할로겐 원자로 대체할 때 넓은 의미에서 앞서 정의된 바와 같은 알킬로부터 유도된다. 할로알킬이 포화 할로탄화수소 사슬, 할로알케닐 및 할로알키닐 서브그룹으로 구성되고, 또한 직쇄(분지되지 않은) 및 측쇄로 세분될 수 있다는 것은 알킬의 간접 정의/어원으로부터 자명하다. 할로알킬이 치환되면, 수소를 보유하는 탄소 원자 모두에서 서로에 대해 독립적으로 각각의 경우에서 단일- 또는 다중치환될 수 있다. 전형적인 예는 다음과 같다: -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3 및 -CHFCH2CF3 등.
시클로알킬은 모노시클릭 탄화수소 고리, 바이시클릭 탄화수소 고리 및 스피로탄화수소 고리 서브그룹으로 구성되며, 각각의 서브그룹은 다시 포화 및 불포화(시클로알케닐)로 세분할 수 있다. 불포화란 용어는 해당 고리 시스템 내에 적어도 하나의 이중 결합이 있으나 방향족 시스템을 형성하지 않는 것을 의미한다. 바이시클릭 탄화수소 고리 내에서 2개의 고리는 적어도 2개의 탄소 원자를 공유하여 결합한다. 스피로탄화수소 고리에서 하나의 탄소 원자(스피로원자)는 2개의 고리에 의해 공유된다. 시클로알킬을 치환할 경우, 수소를 보유하는 탄소 원자 모두에서 서로에 대해 독립적으로 각각의 경우에서 단일- 또는 다중치환할 수 있다. 시클로알킬 자체는 치환체로서 고리 시스템의 적합한 위치를 통해서 분자에 결합할 수 있다. 개별적인 서브그룹들의 전형적인 예를 이하에 기재하였다:
모노시클릭 포화 탄화수소 고리:
시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸 등.
모노시클릭 불포화 탄화수소 고리:
시클로프로프-1-에닐; 시클로프로프-2-에닐; 시클로부트-1-에닐; 시클로부트-2-에닐; 시클로펜트-1-에닐; 시클로펜트-2-에닐; 시클로펜트-3-에닐; 시클로헥스-1-에닐; 시클로헥스-2-에닐; 시클로헥스-3-에닐; 시클로헵트-1-에닐; 시클로헵트-2-에닐; 시클로헵트-3-에닐; 시클로헵트-4-에닐; 시클로부타-1,3-디에닐; 시클로펜타-l,4-디에닐; 시클로펜타-l,3-디에닐; 시클로펜타-2,4-디에닐; 시클로헥사-1,3-디에닐; 시클로헥사-l,5-디에닐; 시클로헥사-2,4-디에닐; 시클로헥사-l,4-디에닐; 시클로헥사-2,5-디에닐 등.
포화 및 불포화 바이시클릭 탄화수소 고리:
바이시클로[2.2.0]헥실; 바이시클로[3.2.0]헵틸; 바이시클로[3.2.1]옥틸; 바이시클로[2.2.2]옥틸; 바이시클로[4.3.0]노닐 (옥타하이드로인데닐); 바이시클로[4.4.0]데실 (데카하이드로나프탈렌); 바이시클로[2.2.1]헵틸 (노르보닐); (바이시클로[2.2.1]헵타-2,5-디에닐 (노르보나-2,5-디에닐); 바이시클로[2.2.1]헵트-2-에닐 (노르보네닐); 바이시클로[4.1.0]헵틸 (노르카라닐); 바이시클로-[3.1.1]헵틸 (피나닐) 등.
포화 및 불포화 스피로탄화수소 고리:
스피로[2.5]옥틸, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[4.5]데스-2-엔 등.
시클로알킬알킬은 시클로알킬과 알킬의 광범위한 의미로 각각의 경우에서 앞서 정의된 알킬과 시클로알킬 그룹의 조합물을 나타낸다. 치환체인 알킬 그룹이 분자에 직접 연결되고, 다음으로 시클로알킬 그룹에 의해 치환된다. 알킬과 시클로알킬은 상기한 목적에 적합한 탄소 원자에 의해 2개 그룹 내에서 연결될 수 있다. 알킬과 시클로알킬의 서브그룹들 각각은 또한 2개 그룹의 조합물에 포함된다.
아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 가지는 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 탄소 고리를 나타낸다. 아릴이 치환되는 경우, 수소를 보유하는 탄소 원자 모두에서 서로에 대하여 독립적으로 각각의 경우에서 단일 또는 다중 치환이 가능하다. 아릴 자체는 고리 시스템의 적합한 위치를 통해 치환체로서 분자에 결합할 수 있다. 일반적인 예로는, 페닐, 나프틸, 인다닐 (2,3-디하이드로인데닐), 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 및 플루오레닐 등이 있다.
아릴알킬은 알킬과 아릴 그룹 각각에서 그의 넓은 의미로 앞서 정의된 바와 같은 알킬 그룹과 아릴 그룹의 조합물을 나타낸다. 알킬 그룹이 치환체로서 분자에 직접 결합하고, 이것을 아릴 그룹으로 치환한다. 알킬과 아릴은 이러한 목적에 적합한 탄소 원자에 의해 양쪽 그룹 모두에 결합할 수 있다. 또한, 알킬과 아릴의 각 서브그룹은 2개 그룹의 조합물에 포함된다.
일반적인 예로는 벤질; 1-페닐에틸; 2-페닐에틸; 페닐비닐; 페닐알릴 등이 있다.
헤테로아릴은 모노시클릭 방향족 고리 또는, 적어도 하나의 방향족 고리를 가지는 폴리시클릭 고리를 나타내며, 상응하는 아릴 또는 시클로알킬과 비교하여 하나 이상의 탄소 원자 대신에, 질소, 황 및 산소 중에서 서로에 대하여 독립적으로 선택된 하나 이상의 같거나 다른 헤테로원자를 함유하지만, 생성된 그룹은 화학적으로 안정하여야 한다. 헤테로아릴이 치환되는 경우, 치환은 서로에 대하여 독립적으로 수소를 보유하는 탄소 및/또는 질소 원자 모두에서 각각의 경우에 단일 또는 다중치환일 수 있다. 헤테로아릴 자체는 치환체로서 고리 시스템의 적합한 위치, 탄소 및 질소에 의해 분자에 결합할 수 있다. 일반적인 예를 다음에 기재하였다:
모노시클릭 헤테로아릴:
퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피리딜-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이소옥사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드 등.
폴리시클릭 헤테로아릴:
인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로퓨릴, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리딜, 벤조테트라하이드로퓨릴, 벤조테트라하이드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이소옥사지닐, 벤즈이소옥사지닐, 벤즈옥사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 인돌리닐-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드, 벤조티오피라닐-S-옥사이드 및 벤조티오피라닐-S,S-디옥사이드 등.
헤테로아릴알킬은 알킬과 헤테로아릴에서 그의 넓은 의미로 앞서 정의된 알킬과 헤테로아릴 그룹의 조합물을 나타낸다. 치환체인 알킬 그룹이 직접 분자와 결합한 다음, 헤테로아릴 그룹으로 치환된다. 알킬과 헤테로아릴의 결합은 이러한 목적에 적합한 탄소 원자에 의해 알킬쪽과 이러한 목적에 적합한 탄소 또는 질소 원자에 의해 헤테로아릴쪽에서 얻어질 수 있다. 알킬과 헤테로아릴의 서브그룹들 각각은 2개 그룹의 조합물에 포함된다.
헤테로시클로알킬이란 용어는 탄화수소 고리 내에서 하나 이상의 -CH2- 그룹을 서로에 대해 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NH-로 대체하거나, 또는 하나 이상의 =CH- 그룹을 =N- 그룹으로 대체할 경우 앞서 정의된 시클로알킬로부터 유도되는 그룹을 의미하며, 총 5개 이하의 헤테로원자가 존재할 수 있지만 2개의 산소 원자 사이, 2개의 황 원자 사이 또는 하나의 산소와 하나의 황 원자 사이에 적어도 하나의 탄소 원자가 있어야 하며 전체적으로 그룹이 화학적으로 안정하여야 한다. 헤테로원자는 모든 가능한 산화 단계(황 → 설폭사이드 -SO-, 설폰 -SO2-; 질소 → N-옥사이드)로 동시에 존재할 수 있다. 헤테로시클로알킬이 모노시클릭 헤테로-고리, 바이시클릭 헤테로-고리 및 스피로헤테로-고리 서브그룹으로 구성되며, 각각의 서브그룹은 포화 및 불포화(헤테로시클로알케닐)로 세분될 수 있다는 것은 시클로알킬의 간접 정의/어원에서 자명하다. 불포화란 용어는 해당 고리 시스템 내에 적어도 하나의 이중 결합이 존재하지만 방향족 시스템을 형성하지는 않는 것을 의미한다. 바이시클릭 헤테로-고리에서 2개의 고리는 적어도 2개의 원자를 공유하도록 결합된다. 스피로헤테로-고리에 있어서, 하나의 탄소 원자(스피로원자)는 2개의 고리에 의해 공유된다. 헤테로시클로알킬이 치환될 때, 치환은 수소를 보유하는 탄소 및/또는 질소 원자 모두에서 서로에 대하여 독립적으로 각각의 경우에서 단일 또는 다중치환일 수 있다. 치환체로서 헤테로시클로알킬 자체는 고리 시스템의 적합한 위치를 통해 분자에 결합할 수 있다.
개별적인 서브그룹의 일반예를 다음에 기재하였다.
모노시클릭 헤테로고리(포화 및 불포화):
테트라하이드로퓨릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 아제파닐, 디아제파닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 호모모폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모폴리닐, 티오모폴리닐-S-옥사이드, 티오모폴리닐-S,S-디옥사이드, 1,3-디옥소라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, [1,4]-옥사제파닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로퓨릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모폴리닐-S-옥사이드, 2,3-디하이드로아제트, 2H-피롤릴, 4H-피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐 등.
바이시클릭 헤테로고리(포화 및 불포화):
8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이시클로[5.1.0]옥틸, 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵틸, 8-옥사-3-아자-바이시클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥틸, 2.5-디아자-바이시클로[2.2.1]헵틸, 1-아자-바이시클로[2.2.2]옥틸, 3,8-디아자-바이시클로[3.2.1]옥틸, 3,9-디아자-바이시클로[4.2.1]노닐, 2,6-디아자-바이시클로[3.2.2]노닐, 헥사하이드로-퓨로[3.2-b]퓨릴 등.
스피로-헤테로고리(포화 및 불포화):
l,4-디옥사-스피로[4.5]데실, l-옥사-3.8-디아자-스피로[4.5]데실, 2,6-디아자-스피로[3.3]헵틸, 2,7-디아자-스피로[4.4]노닐, 2,6-디아자-스피로[3.4]옥틸, 3,9-디아자-스피로[5.5]운데실, 2,8-디아자-스피로[4.5]데실 등.
헤테로시클로알킬알킬은 알킬과 헤테로시클로알킬에서 그의 넓은 의미에서 앞서 정의된 알킬과 헤테로시클로알킬 그룹의 조합물을 나타낸다. 치환체인 알킬 그룹이 직접 분자에 결합한 다음, 헤테로시클로알킬 그룹에 의해 치환된다. 알킬과 헤테로시클로알킬의 결합은 이러한 목적에 적합한 탄소 원자에 의해 알킬 쪽에서 및 이러한 목적에 적합한 탄소 원자 또는 질소 원자에 의해 헤테로시클로알킬 쪽에서 얻어질 수 있다. 알킬과 헤테로시클로알킬의 서브그룹들은 각각 2개 그룹의 조합물 내에 포함된다.
"적합한 치환체"란 용어는 그의 원자로 인하여 적합하고 화학적 안정성을 가지는 시스템을 유도하는 치환체를 의미한다.
"프로드럭(prodrug)"이란 전구체 대사물질 형태의 활성물질을 의미한다. 부분 멀티파트 담체-프로드럭 시스템과 생체변환 시스템에서 구별될 수 있다. 후자는 화학적 또는 생물학적 대사를 필요로 하는 형태의 활성물질을 포함한다. 당업자들에게 이러한 종류의 프로드럭 시스템은 잘 알려져 있다(Sloan, Kenneth B.; Wasdo, Scott C. The role of prodrugs in penetration enhancement. Percutaneous Penetration Enhancers (2nd Edition) (2006).51-64; Lloyd, Andrew W. Prodrugs. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action (4th Edition) (2006), 211-232; Neervannan, Seshadri. Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug lead optimization: salt selection and prodrug design approaches. American Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108.110-113). 적합한 프로드럭은, 예를 들면 효소적으로 분해가능한 링커(예를 들면, 카바메이트, 포스페이트, N-글리코시드 또는 디설파이드 그룹)에 의해 해리개선물질(예를 들면, 테트라에틸렌글리콜, 사카라이드, 아미노산)과 결합하는 일반식의 물질을 포함한다. 담체-프로드럭 시스템은 가장 간단한 가능한 조절할 수 있는 메카니즘에 의해 분해될 수 있는 마스킹 그룹과 결합된 상기한 활성물질을 포함한다. 본 발명의 화합물에서 본 발명에 따른 마스킹 그룹의 작용은 세포 흡수를 개선하는 전하를 중화하는 것이다. 본 발명에 따른 화합물이 마스킹 그룹과 함께 사용되면, 이들은 다른 약리학적 매개변수, 예를 들면 경구적 생체이용성, 조직 분포, 약물동력학 및 비특이적 포스파타제에 대한 안정성 등에 추가적으로 영향을 미칠 수 있다. 또한 활성물질의 지연된 방출이 서방출 효과를 수반할 수 있다. 또한, 변성된 대사가 발생하여 활성물질의 더 높은 효능 또는 유기적 특이성을 유발할 수 있다. 프로드럭 제제에 있어서, 마스킹 그룹 또는, 마스킹 그룹을 활성물질에 결합하는 링커는 프로드럭이 충분히 친수성이어서 혈청에 용해되고, 충분한 화학적 및 효소적 안정성을 가져서 활성부위에 도달하고, 충분히 친수성이어서 확산 조절된 막 수송에 적합하도록 선택된다. 또한 이것은 활성물질의 화학적으로 또는 효소적으로 유발된 방출이 합리적인 기간 내에 가능하게 하여야 하고, 말할 것도 없이 방출된 보조 성분들은 무독성이어야 한다. 그러나, 본 발명의 범위 내에서, 마스크 또는 링커가 없는 화합물 및, 마스크는 우선적으로 세포 내에서 입수된 화합물로부터 효소적 및 생화학적 방법에 의해 제조되는 프로드럭으로 간주될 수 있다.
약어 목록
abs. 순수, 무수
Ac 아세틸
Bn 벤질
Boc tert-부틸옥시카보닐
Bu 부틸
c 농도
cHex 시클로헥산
d 일
TLC 박층 크로마토그래피
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA N-에틸-N,N-디이소프로필아민(
Figure pct00018
)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EE 에틸 아세테이트
eq 당량
ESI 전기 분무 이온화
Et 에틸
EtOH 에탄올
h 시간(시)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-
유로니움 테트라플루오로포스페이트
hex 헥실
HPLC 고성능 액체크로마토그래피
i 이소
IR 적외선 분광학
cat. 촉매, 촉매적
conc. 농축(진한)
b.p. 끓는점
LC 액체크로마토그래피
sln. 용액
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
MPLC 중압 액체크로마토그래피
MS 질량 분석법
NMP N-메틸피롤리돈
NP 정상 (Normal Phase)
n.a. 입수 불가능
Ph 페닐
Pr 프로필
Py 피리딘
rac 라세믹
Rf(Rf) 체류 인자
RP 역상
RT 실온(주위 온도)
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-유로니움
테트라플루오로보레이트
Temp. 온도
tert. 3차
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
tRet. 체류시간(HPLC)
UV 자외선
본 발명의 특징과 이점은 이하의 구체적인 실시예에 의해 분명해질 수 있으며, 하기의 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시의 방법으로 본 발명의 구성을 설명한다:
본 발명에 따른 화합물의 제조
개요
다른 언급이 없는 한, 모든 반응은 시중에서 입수할 수 있는 장비로 화학 실험실에서 통상적으로 사용되는 방법을 사용하여 실시하였다. 공기 및/또는 수분에 민감한 출발 물질은 보호 가스 하에 보관하고 상응하는 반응 및 이들을 사용하는 조작은 보호 가스(질소 또는 아르곤) 하에서 실시하였다.
마이크로웨이브 반응은 밀봉된 컨테이너(바람직하게, 2, 5 또는 20 mL) 중에서, 바람직하게 교반하면서 Biotage사가 제조한 Initiator, 또는 CEM사가 제조한 Explorer에서 실시하였다.
크로마토그래피
제조용 중압 크로마토그래피(MPLC, 정상)에서는, Millipore사에서 제조한 실리카겔 (Granula Silica Si-60A 35-70 μm) 또는 Macherey Nagel사에서 제조한 C-18 RP-실리카겔 (RP-상)(Polygoprep 100-50 C18)을 사용하였다. 박층 크로마토그래피는 Merck사의 (형광성 지시약 F-254을 포함하는) 미리 준비된 유리 상의 실리카겔 60 TLC 플레이트에서 수행하였다.
제조용 고압 크로마토그래피(HPLC)를 Waters사 (제품명: XTerra Prep. MS C18, 5 μm, 30 x 100 mm 또는 XTerra Prep. MS C18, 5 μm, 50 x 100 mm OBD 또는 Symmetrie Cl8, 5 μm, 19 x 100 mm 또는 Sunfire C18 OBD, 19 x 100 mm, 5 μm 또는 Sunfire Prep C 10 μm OBD 50 x 150 mm 또는 X-Bridge Prep Cl8 5 μm OBD 19 x 50 mm), Agilent사 (제품명: Zorbax SB-C8 5 μm PrepHT 21.2 x 50 mm) 및 Phenomenex사 (제품명: Gemini C18 5 μm AXIA 21.2 x 50 mm 또는 Gemini C18 10 μm 50 x 150 mm)의 컬럼을 사용하여 수행하고, 분석 HPLC(반응 컨트롤)는 Agilent사 (제품명: Zorbax SB-C8, 5 μm, 21.2 x 50 mm 또는 Zorbax SB-C8 3.5 μm 2.1 x 50 mm) 및 Phenomenex사 (제품명: Gemini C18 3 μm 2 x 30 mm)의 컬럼으로 수행하였다.
HPLC-질량 분광학/UV-분광광도법
실시예들을 특성화하기 위한 체류시간/MS-ESI+를 Agilent사의 HPLC-MS 장비(질량 검출기를 구비한 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 입수하였다. 인젝션 피크에서 용출된 화합물의 체류시간을 tRet. = 0.00으로 하였다.
방법 A:
컬럼: Waters, Xterra MS C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm,
Part.No. 186000592
용리제: A: H2O + 0.1% HCOOH; B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드
질량 범위: 120 - 900 m/z
프래그멘터: 120
Gain EMV: 1; Threshold: 150; Stepsize: 0.25;
UV: 254 nm ; Bandwide: 1
주입: 주입량 5 μL
분리: 유속 1.10 mL/min
컬럼 온도: 40℃
그래디언트: 0.00 min: 5 % 용매 B
0.00 - 2.50 min: 5 % -> 95 % 용매 B
2.50 - 2.80 min: 95 % 용매 B
2.81 - 3.10 min: 95 % -> 5 % 용매 B
방법 B:
컬럼: Waters, Xterra MS C18, 2.5 μm, 2.1 x 50 mm,
Part.No. 186000594
용리제: A: H2O + 0.1 % HCOOH;
B: 아세토니트릴 + 0.1 % HCOOH
검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드
질량 범위: 100 - 1200 m/z
프래그멘터: 70
Gain EMV: Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 254 nm, 230 nm
주입: 표준 1 μL
유속: 0.6 mL/min
컬럼 온도: 35℃
그래디언트: 0.00 min: 5 % 용매 B
0.00 - 2.50 min: 5 % -> 95 % 용매 B
2.50 - 4.00 min: 95 % 용매 B
4.00 - 4.50 min: 95 % -> 5 % 용매 B
4.50 - 6.00 min: 95 % 용매 A
방법 C:
컬럼: Waters, X-Bridge C18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm,
용리제: A: H2O + 1OmM NH3; B: 아세토니트릴 + 1OnM NH3
검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드
질량 범위: 100 - 800 m/z
프래그멘터: 70
Gain EMV: Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 220-320 nm
주입: 표준 1 μL
유속: 0.8 mL/min
컬럼 온도: 25℃
그래디언트: 0.00 min: 2 % 용매 B
0.00 - 4.00 min: 2 % -> 98 % 용매 B
4.00 - 6.00 min: 98 % 용매 B
방법 D:
컬럼: Waters, X-Bridge C18, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm,
용리제: A: H2O + 0.1 % HCOOH; B: 아세토니트릴 + 0.1 % HCOOH
검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드
질량 범위: 100 - 800 m/z
프래그멘터: 70
Gain EMV: Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 220-320 nm
주입: 표준 1 μL
유속: 0.8 mL/min
컬럼 온도: 35℃
그래디언트: 0.00 min: 2 % 용매 B
0.00 - 4.00 min: 2 % -> 98 % 용매 B
4.00 - 6.00 min: 98 % 용매 B
방법 E:
컬럼: Phenomenex Gemini C18, 3.0 μm, 2.0 x 50 mm,
용리제: A: H2O + 1OmM NH3; B: 아세토니트릴 + 1OnM NH3
검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드
질량 범위: 100 - 800 m/z
프래그멘터: 70
Gain EMV: Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 220-320 nm
주입: 표준 1 μL
유속: 1.0 mL/min
컬럼 온도: 35℃
그래디언트: 0.00 min: 2 % 용매 B
0.00 - 3.50 min: 2 % -> 98 % 용매 B
3.50 - 6.00 min: 98 % 용매 B
방법 F:
컬럼: Phenomenex Gemini C18, 3.0 μm, 2.0 x 50 mm,
용리제: A: H2O + 0.1 % HCOOH; B: 아세토니트릴 + 0.1 % HCOOH
검출: MS: 포지티브 및 네가티브 모드
질량 범위: 100 - 800 m/z
프래그멘터: 70
Gain EMV: Threshold: 1 mAU; Stepsize: 2 nm; UV: 220-320 nm
주입: 표준 1 μL
유속: 1.0 mL/min
컬럼 온도: 35℃
그래디언트: 0.00 min: 2 % 용매 B
0.00 - 3.50 min: 2 % -> 98 % 용매 B
3.50 - 6.00 min: 95 % 용매 B
본 발명에 따른 화합물은 이하에 기술된 합성 방법에 의해 제조하였으며, 화학식의 치환체들은 앞서 기술한 의미를 가진다. 이러한 방법은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 실시예의 내용에 한정하거나 또는 청구된 화합물 범위를 이 실시예들로 제한하지 않는다. 출발 화합물의 제법을 기술하지 않은 경우, 시중에서 입수할 수 있거나, 공지의 화합물 또는 여기에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 문헌에 기술된 물질들은 공개된 합성 방법에 따라 제조하였다.
반응식 A
Figure pct00019
타입 (1)의 실시예 화합물을 5-위치에 R5로 치환된 2,4-디클로로피리미딘 A-1으로부터 하나 이상의 아민 RyNH2 및 RzNH2를 사용하여 친핵성 방향족 치환에 의해 제조하였다. 치환 순서는 대부분 사용된 아민, 반응조건(산성 또는 염기성 반응조건 및 루이스산의 첨가) 및 치환체 R5에 따른다. Ry 및 Rz는 각각의 경우에서 본 발명에 따른 실시예 화합물을 얻는데 적합한 그룹이다.
A-1, A-2 및 A-3에서의 친핵성 방향족 치환은 문헌에서 알려진 방법에 따라 일반적인 용매, 예를 들면 THF, DCM, NMP, EtOH, MeOH, DMSO 또는 DMF 중에서 DIPEA 또는 K2CO3와 같은 염기 또는 HCl과 같은 산을 사용하여 수행한다. 사용된 아민, RyNH2 및 RzNH2는 상업적으로 입수하거나 또는 문헌에 알려진 방법에 따라 합성한다. 이러한 방법으로 직접 얻을 수 있는 타입 I의 디아미노피리미딘은 또한 문헌에서 알려진 방법 또는 문헌과 유사한 방법으로 Ry 및 Rz에서의 변성으로 타입 I의 다른 디아미노피리미딘을 형성할 수 있다. 그러므로, 예를 들면 타입 I의 직접 입수가능한 디아미노피리미딘의 Ry 및 Rz 그룹은 카복실산-, 설폰산-, 할로겐- 또는 아미노-치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 구성되며 치환반응(헤테로아릴 자체에서), 알킬화반응, 아실화반응, 아민화반응 또는 첨가반응에 의해 변성될 수 있다.
출발 화합물의 제조
다른 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 판매업체로부터 구매하여 합성에 직접 사용하였다. 문헌에 기술된 물질은 공개된 합성방법에 의해 제조하였다.
a) 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (A-1a)
Figure pct00020
5-트리플루오로메틸유라실 (48.0 g, 267 mmol)을 210 mL의 포스포러스 옥시클로라이드 (POCl3)에 현탁하면서 수분을 제거하였다. 디에틸아닐린 (47.7 g, 320 mmol)을 온도가 25 ℃ 내지 30 ℃ 사이에서 유지되도록 상기 현탁액에 서서히 적가하였다. 첨가를 종료한 후에, 혼합물을 수조에서 추가로 5 내지 10분 동안 교반하고 혼합물을 5 내지 6시간 동안 가열하여 80 - 90 ℃에서 수분을 제거하였다. 과량의 POCl3를 얼음물과 혼합된 약 1200g의 황산 중에서 교반하여 분해시키고 수성층을 각각의 경우에서 500 mL의 디에틸 에테르 또는 tert-부틸메틸 에테르로 바로 3회 추출하였다. 합쳐진 에테리얼(ethereal) 추출물을 300 mL의 얼음물과 혼합된 황산(약 0.1M)과 차가운 식염수로 2회 세척한 다음, 황산나트륨에서 바로 건조하였다. 건조제를 여과하고 용매를 진공으로 제거하였다. 잔류물을 진공(10 mbar)에서 짧은 컬럼 (20 cm) (상부 온도: 65 - 70 ℃)으로 증류시켜서 무색의 액체를 얻어 병에 담아 아르곤 하에 저장하였다.
TLC: Rf = 0.83 (cHex:EE = 3:1 )
이 방법과 마찬가지로 추가의 피리미딘 A-1을 상응하는 중간체/추출물 또는 상응하는 상업적으로 입수가능한 추출물로부터 얻었다.
b) 벤질 4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-벤조에이트 (A-3a)
Figure pct00021
벤질 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 (1.92 g, 6.8 mmol) 및 K2CO3 (2.38 g, 17 mmol)를 4 mL의 디옥산에 현탁한 다음, 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸피리미딘 (1.48 mL, 6.8 mmol)과 혼합하였다. 이 현탁액을 유탕조(약 130 ℃)에서 교반하면서 100 분동안 환류하였다. 반응이 종료되면 반응 혼합물을 여과하고 여액을 회전식 증발기로 농축하여 정상 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. A-3a의 생성물을 포함하는 분획 (HPLC-MS: tRet. = 1.94 min; MS (M-H)+ = 436)을 합쳐서 회전식 증발기로 농축하였다.
c) 4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-벤조산 (A-4a)
Figure pct00022
화합물 A-3a (1.3 g, 3 mmol)를 수소화 오토클레이브에서 50 mL THF에 현탁하고 탄소 상의 Pd(OH)2 (180 mg, 충전 20 %, 약 50 % 물)와 혼합하였다. 그런 다음, 4.5 bar의 H2로 가압하고 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜서 조생성물 A-4a (HPLC-MS: tRet. = 1.24 min; MS (M-H)+ = 346)를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
d) 4-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (A-5a)
Figure pct00023
화합물 A-4a (2.0 g, 5.6 mmol)를 70 mL의 톨루엔에 현탁하고, 티오닐 클로라이드 (840 μL, 11.5 mmol)와 합하여 교반하면서 2시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 50 mL THF에 현탁하고, 0 ℃로 냉각한 후, 20 mL의 THF에 용해된 4-아미노-1-메틸피페리딘 (657 mg, 5.75 mmol)과 DIPEA (1.97 mL, 11.5 mmol)의 용액과 적가하면서 혼합하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온이 되게 하고 추가로 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 생성물 A-5a를 여과하여(HPLC-MS: tRet. = 2.06 min; MS (M+H)+ = 444), 추가의 정제 없이 사용하였다.
e) 4-[4-((1R,2R)-2-아미노-시클로헥실아미노)-5-트리플루오로-메틸-피리미딘-2-일아미노1-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (A-6a)
Figure pct00024
화합물 A-5a (1.5 g, 3.38 mmol) 및 (1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민 (463 mg, 4.06 mmol)을 15 mL EtOH에 현탁하고, DIPEA (4.9 mL, 26.5 mmol)와 합하여 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. A-6a의 생성물을 함유하는 분획 (HPLC-MS: tRet. = 0.56 min; MS (M+H)+ = 522)을 동결건조하였다.
f) 3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-4-[4-((1R,2R)-2-프로피오닐아미노-시클로헥실아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-벤즈아미드 (I-1)
Figure pct00025
프로피온산 (12 mg, 0.15 mmol)과 HATU (58 mg, 0.15 mmol)를 DMF (500 μL)에 현탁하고, DIPEA (80 μL, 0.48 mmol)와 합하여 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그런 다음, A-6a (50 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 제조용 HPLC로 정제하였다. I-1의 생성물을 함유하는 분획 (HPLC-MS: tRet. = 1.82 min; MS (M+H)+ = 578)을 동결건조하였다.
g) 벤질 4-[4-(2-아미노-시클로헥실아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노1-3-메톡시-벤조에이트 (A-7a)
Figure pct00026
화합물 A-3a (1.0 g, 2.28 mmol)와 trans-시클로헥산-1,2-디아민 (313 mg, 2.74 mmol)을 10 mL EtOH에 현탁하고, DIPEA (3.3 mL, 17.3 mmol)와 합하여 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 조생성물 A-7a (HPLC-MS: tRet. = 1.11 min; MS (M-H)+ = 516)를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
h) 벤질 4-[4-(2-아세틸아미노-시클로헥실아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노1-3-메톡시-벤조에이트 (A-8a)
Figure pct00027
화합물 A-7a (500 mg, 0.97 mmol)를 DCM에 현탁하고, 0 ℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(161 μL, 1.16 mmol) 및 무수 아세트산 (100 mg, 0.97 mmol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 물과 혼합하여 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 여액을 증발시켜서 조생성물 A-8a (HPLC-MS: tRet. = 1.78 min; MS (M-H)+ = 558)를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
i) 4-[4-(2-아세틸아미노-시클로헥실아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노1-3-메톡시-벤조산 (A-9a)
Figure pct00028
화합물 A-8a (510 mg, 0.92 mmol)를 10 mL THF 중에 수소화 오토클레이브로 현탁하여 탄소 상의 Pd (50 mg, 충전 10 %)와 혼합하였다. 그런 다음, 5 bar의 H2를 가압시키고 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜서 조생성물 A-9a (HPLC-MS: tRet. = 1.27 min; MS (M-H)+ = 468)를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
j) 4-[4-(2-아세틸아미노-시클로헥실아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-이소프로필-3-메톡시-벤즈아미드 (1-2)
Figure pct00029
피리미딘 A-9a (50 mg, 0.11 mmol)와 TBTU (38 mg, 0.12 mmol)를 DMF (400 μL)에 현탁하여, DIPEA (110 μL, 0.64 mmol)와 합하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 후, iso-프로필아민 (27 mg, 0.46 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 제조용 HPLC로 정제하였다. I-2의 생성물을 함유하는 분획 (HPLC-MS: tRet. = 1.85 min; MS (M+H)+ = 509)을 동결건조하였다.
k) 4-{4-[벤질-((1R,2R)-2-벤질아미노-시클로헥실)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드(A-1Oa)
Figure pct00030
화합물 A-5a (500 mg, 1.13 mmol)와 (1R,2R)-N,N'-디벤질-시클로헥산-1,2-디아민 (364 mg, 1.24 mmol) (S. E. Denmark, J. E. Marlin J. Org. Chem. 1991, 56, 5063-5079. H. Tye, C. Eldred, M. Wills Tetrahedron Lett. 2002, 43, 155-158)을 5 mL EtOH에 현탁하고, DIPEA (570 μL, 3.36 mmol)와 혼합하여 70 ℃에서 교반하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하였다. 조생성물 A-10a (HPLC-MS: tRet. = 0.91 min; MS (M-H)+ = 702)를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
l) 4-(4-{벤질-[(1R,2R)-2-(벤질-메틸-아미노)-시클로헥실]-아미노}-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (A-11a)
Figure pct00031
화합물 A-1Oa (750 mg, 1.07 mmol)와 포름알데히드 (164 μL, 2.36 mmol, 37% w/w)를 25 mL THF에 현탁하고, 아세트산 (370 μL, 6.42 mmol)과 합하여 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.05 g, 9.66 mmol)를 합하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 물과 혼합하고 1 M NaOH를 사용하여 약간 염기성 pH로 조절하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켰다. 조생성물 A-11a (HPLC-MS: tRet. = 1.09 min; MS (M-H)+ = 716)를 추가의 정제 단계 없이 다음 반응에서 사용하였다.
m) 3-메톡시-4-[4-((1R,2R)-2-메틸아미노-시클로헥실아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (A-12a)
Figure pct00032
화합물 A-11a (850 mg, 1.09 mmol)를 20 mL THF 중에 수소화 오토클레이브에서 현탁하고 탄소 상의 Pd(OH)2 (180 mg, 충전 10 %, 약 50 % 물)와 합하였다. 이 후, 7 bar의 H2를 가압하고 반응 혼합물을 72 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜서 조생성물 A-12a (HPLC-MS: tRet. = 0.66 min; MS (M-H)+ = 536)를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
n) 3-메톡시-4-(4-{(1R,2R)-2-[(2-메톡시-아세틸)-메틸-아미노]-시클로헥실아미노}-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-3)
Figure pct00033
메톡시아세트산 (15 mg, 0.17 mmol)과 HATU (64 mg, 0.17 mmol)를 DMF (600 μL)에 현탁하여 DIPEA (58 μL, 0.34 mmol)와 합하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 후, DMF (200 μL)에 용해된 A-12a (60 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 제조용 HPLC로 정제하였다. I-3의 생성물 함유 분획 (HPLC-MS: tRet. = 1.78 min; MS (M+H)+ = 608)을 동결건조하였다.
o) (1R,2R)-N-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-시클로헥산-1,2-디아민 (A-2b)
Figure pct00034
2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.0 g, 5.45 mmol)을 65 mL의 iso-PrOH에 현탁하고 K2CO3 (10.55 g, 76.33 mmol)와 합하였다. 이 후, (1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민 (685 mg, 5.99 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 55 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 물과 혼합하여 DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조하여 진공에서 증발시켰다. 조생성물을 여과하고 제조용 HPLC로 정제하여 A-2b의 생성물을 함유하는 분획 (HPLC-MS: tRet. = 0.61 min; MS (M+H)+ = 261/263)을 동결건조하였다.
p) N-[(1R,2R)-2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-시클로헥실]-아세트아미드 (A-3b)
Figure pct00035
화합물 A-2b (500 mg, 1.92 mmol)를 5 mL의 DCM에 현탁하여 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 이 후, DIPEA (408 μL, 2.3 mmol)와 아세트산 무수물 (195 mg, 1.95 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합된 DCM으로 희석하여 DCM으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조하여 진공에서 증발시켰다. 조생성물 A-13a (HPLC-MS: tRet. = 1.19 min; MS (M+H)+ = 303/305)를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
q) N-{(1R,2R)-2-[5-클로로-2-(2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-시클로헥실}-아세트아미드 (1-4)
Figure pct00036
피리미딘 A-13a (70 mg, 0.23 mmol)와 2-메톡시아닐린 (57 mg, 0.46 mmol)을 MeOH (1.8 mL)에 현탁하고, HCl의 디옥산 용액(75 μL, 0.3 mmol, 4 M)과 합하여 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 130 ℃로 가열하였다. 반응을 종료한 후, 진공에서 모든 휘발성 성분을 제거하고, 반응 혼합물을 DMF와 합하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-4의 생성물을 함유하는 분획 (HPLC-MS: tRet. = 1.92 min; MS (M+H)+ = 390/392)을 동결건조하였다.
실시예 I-1 내지 I-4를 합성하는 상기한 반응방법 a) 내지 q)와 마찬가지로 다른 실시예 I-5 내지 I-123 (표 1) 또는 필적할 만한 다른 실시예들을, 상업적으로 입수하거나 또는 문헌에서 알려진 방법으로 제조할 수 있는 상응하는 전구체로부터 얻을 수 있다.
Figure pct00037

Figure pct00038

Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047

Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054

Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058

N -((1 R ,2 R )-2-아미노-시클로펜틸)- N -메틸-메탄설폰아미드 (B-4a)의 합성
단계 1: (1S,2R)-2-메탄설포닐아미노-시클로펜틸 메탄설포네이트 (B-1a)
Figure pct00059
(1S,2R)-2-아미노-시클로펜타놀 (10 g, 72.67 mmol)을 300 mL DCM 중에 취하여, 0 ℃로 냉각하고 연속하여 트리에틸아민 (60.7 mL, 436 mmol)과 메탄설포닐 클로라이드 (17 mL, 218 mmol)와 합하였다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 및 NaHCO3 포화용액과 합하여 추출하였다. 유기층을 분리하여 물/1 N HCl로 1회 세척하고 MgSO4로 건조하여 여과하고 회전식 증발기에 의해 농축하였다. 생성물 B-1a (HPLC-MS: tRet. = 0.77 min; MS (M-H)- = 256)를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: N-((1R,2R)-2-아지도-시클로펜틸)-메탄설폰아미드 (B-2a)
Figure pct00060
화합물 B-1a (17.8 g, 69.17 mmol)를 450 mL의 DMF에 취하여, NaN3 (13.5 g, 207.5 mmol)와 합하고, 60 ℃로 가열하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 7 배의 물을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 생성물을 EE로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여 여과하고 회전식 증발기에 의해 농축하였다. 회전식 증발기로 농축된 잔류물을 물 및 디에틸 에테르와 혼합하고 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 여과하여 회전식 증발기로 농축하였다. 생성물 B-2a (HPLC-MS: tRet. = 0.97 min; MS (M-H)- = 203)를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 3: N-((1R,2R)-2-아지도-시클로펜틸)-N-메틸-메탄설폰아미드 (B-3a)
Figure pct00061
화합물 B-2a (9.8 g, 47.98 mmol)를 600 mL의 DME에 취하여 탄산칼륨 (13.3 g, 95.96 mmol) 및 요오드화 메틸 (12 mL, 191.92 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 85 ℃로 가열하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에테르와 혼합하여 유기층을 분리하였다. 수성층을 다시 EE로 추출하고 유기층을 합하였다. 이들을 MgSO4로 건조하여 여과하고 회전식 증발기에 의해 농축하였다. 조생성물 B-3a를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 4: N-((1R,2R)-2-아미노-시클로펜틸)-N-메틸-메탄설폰아미드 (B-4a)
Figure pct00062
화합물 B-3a (9.8 g, 44.90 mmol)를 수소화 오토클레이브에서 100 mL의 EtOH 중에 현탁하고 탄소 상의 Pd (1 g, 충전 5 %)와 합하였다. 이 후, 6 bar의 H2를 가압하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜서 조생성물 B-4a (HPLC-MS: tRet. = 0.45 min; MS (M+H)+ =193)을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
N -((1R,2R)-2-아미노-시클로헥실)- N- 메틸 - 메탄설폰아미드 (B-8a)의 합성
단계 1: 2-((1R,2R)-2-아미노-시클로헥실)-이소인돌-1,3-디온 (B-5a)
Figure pct00063
(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민 (12.70 g, 111.21 mmol)을 90 mL의 EtOH에 취하여, 0 ℃로 냉각하고 프탈이미드 시약 (에틸 1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-카복실레이트; 24.38 g, 111.21 mmol)과 혼합하였다. 단기의 반응 후에 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 혼합물을 1시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이 후, 다시 0 ℃로 냉각하고, 추가로 30분 동안 교반하여 생성물을 여과하였다. 조생성물 B-5a (HPLC-MS: tRet. = 1.40 min; MS (M+H)+ =245)를 건조하고 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: N-[(1R,2R)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-시클로헥실]-메탄설폰아미드 (B-6a)
Figure pct00064
화합물 B-5a (15 g, 61.4 mmol)를 105 mL의 DCM에 취하여, 트리에틸아민 (25.7 mL, 184.2 mmol)과 합하고, 다음으로 45 mL의 DCM에 용해된 메탄설포닐 클로라이드 (4.8 mL, 61.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 혼합하고, 층을 분리하여 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 얻어진 고체 B-6a를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다 (HPLC-MS: tRet. = 1.22 min; MS (M+H)+ = 323).
단계 3: N-[(1R,2R)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-시클로헥실]-N-메틸-메탄설폰아미드 (B-7a)
Figure pct00065
화합물 B-6a (20.1 g, 62.38 mmol)를 200 mL의 DME에 취하여 탄산칼륨 (17.2 g, 124.7 mmol) 및 요오드화 메틸 (11.65 mL, 187.1 mmol)과 합하였다. 혼합물을 85 ℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 EE와 혼합하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고 증발시켰다. 조생성물 B-7a (HPLC-MS: tRet. = 1.34 min; MS (M+H)+ = 337)를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 4: N-((1R,2R)-2-아미노-시클로헥실)-N-메틸-메탄설폰아미드 (B-8a)
Figure pct00066
화합물 B-7a (19.6 g, 58.38 mmol)를 505 mL의 EtOH에 취하여, 35% 히드라진 수용액 (15.9 mL, 175.1 mmol)과 합하여 교반하면서 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얻어진 고체를 여과한 다음, 소량의 EtOH로 세척하여 회전식 증발기로 농축하였다. 잔류물을 DCM과 함께 교반하여 여과하고 DCM으로 세척하여 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 회전식 증발기로 농축하였다. 오일성 잔류물을 디에틸 에테르와 합하였고, 그 결과 생성물이 결정화되기 시작하였다. 환류하여 30분 동안 교반하였다. 이 후, 0 ℃로 냉각하고, 다시 30분 동안 교반하여 고체를 여과하였다. 고체 B-8a (HPLC-MS: tRet. = 1.81 min; MS (M+H)+ = 207)를 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
r) 4-{4-[(1R,2R)-2-(메탄설포닐-메틸-아미노)-시클로펜틸아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-124)
Figure pct00067
화합물 A-5a (50 mg, 0.113 mmol)와 화합물 B-4a (43.3 mg, 0.225 mmol)를 500 μL의 EtOH에 현탁하고, DIPEA (75 μL, 0.451 mmol)와 합하여 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-124의 생성물을 함유하는 분획 (HPLC-MS: tRet. = 1.77 min; MS (M+H)+ = 600)을 동결건조하였다.
s) 4-{4-[(1R,2R)-2-(메탄설포닐-메틸-아미노)-시클로헥실아미노]-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노}-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (I-90)
Figure pct00068
화합물 A-5a (129 mg, 0.291 mmol)와 화합물 B-8a (60 mg, 0.291 mmol)를 1.2 mL EtOH 중의 DIPEA (193 μL, 1.16 mmol)와 합하여 2시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-90의 생성물을 함유하는 분획 (HPLC-MS: tRet. = 1.85 min; MS (M+H)+ = 614)을 동결건조하였다.
t) 4-[4-((1R,2R)-2-메탄설포닐아미노-시클로헥실아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (1-125)
Figure pct00069
화합물 A-6a를 DCM에 취하여 10 % K2CO3 용액으로 추출하고 건조하여 증발시켰다. A-6a (50 mg, 0.096 mmol)를 1 mL DCM에 현탁하고, 40 μL의 트리에틸아민 (0.288 mmol)과 합하였다. 이 후, 8 μL (0.105 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 서서히 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 직접 크로마토그래피하여 정제하였다. I-125의 생성물을 함유하는 분획 (HPLC-MS: tRet. = 1.78 min; MS (M+H)+ = 600)을 동결건조하였다.
u) 4-[4-((1R,2R)-2-아미노-시클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (A-6b)
Figure pct00070
화합물 A-5a (300 mg, 0.676 mmol)와 (1R,2R)-trans-1,2-시클로펜탄디아민 디하이드로클로라이드 (117 mg, 0.676 mmol)를 4 mL의 EtOH에 현탁하고, DIPEA (447 μL, 2.71 mmol)와 혼합하여 밤새 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. A-6b의 생성물을 함유하는 분획 (HPLC- MS: tRet. = 0.60 min; MS (M+H)+ = 508)을 동결건조하였다.
v) 4-[4-((1R,2R)-2-메탄설포닐아미노-시클로펜틸아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (1-126)
Figure pct00071
화합물 A-6b를 DCM에 취하여 10 % K2CO3 용액으로 추출하고 건조하여 증발시켰다. A-6b (65 mg, 0.128 mmol)를 700 μL의 DCM에 현탁하고 72 μL의 트리에틸아민 (0.512 mmol)과 합하였다. 이 후, 0 ℃에서 10 μL (0.134 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 서서히 적가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 직접 크로마토크래피하여 정제하였다. I-126의 생성물을 함유하는 분획 (HPLC-MS: tRet. = 1.83 min; MS (M+H)+ = 586)을 동결건조하였다.
w) 2,5-디클로로-4-메틸설파닐-피리미딘 (A-14a)
Figure pct00072
2.4,5-트리클로로피리미딘(10.9g, 59.4mmol)을 110 mL의 THF에 취하여, 0 ℃로 냉각한 다음, 소듐 메탄티올레이트(5 g, 71.3 mmol)와 혼합하였다. 온도를 서서히 실온으로 올리고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 회전식 증발기로 농축하여 100 mL의 물과 혼합하고 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하여 MgSO4로 건조하고 여과하여 회전식 증발기로 농축하였다. 생성물 A-14a를 추가의 정제 없이 사용하였다.
x) 벤질 4-(5-클로로-4-메틸설파닐-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-벤조에이트 (A-15a)
Figure pct00073
화합물 A-14a (2 g, 10.3 mmol)와 벤질 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-벤조에이트 (3.4 g, 12.3 mmol)를 3 mL의 NMP에 취하여 HCl의 디옥산 용액 (2.8 mL, 11.3 mmol, 4 Mol/L)과 합하였다. 혼합물을 밤새 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 아세토니트릴과 합하였다. 추가로 15분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물에 첨가하여 다시 30분 동안 교반하였다. 침전물 A-15a (HPLC- MS: tRet. = 2.05 min; MS (M+H)+ = 434)를 여과하고 건조하여 추가의 정제 없이 사용하였다.
y) 벤질 4-(5-클로로-4-메탄설포닐-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-벤조에이트 (A-16a)
Figure pct00074
화합물 A-15a (11.1 g, 23.0 mmol)를 350 mL DCM에 현탁하고 3-클로로-퍼벤조산 (mCPBA) (13 g, 52.9 mmol)과 서서히 합하여 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 1 M NaOH로 2회 추출하고 모아진 수성층을 DCM으로 다시 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하여 증발시켰다. 조생성물 A-16a (HPLC-MS: tRet. = 1.69 min; MS (M+H)+ = 466)를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
z) 4-(5-클로로-4-히드록시-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-벤조산 (A-17a)
Figure pct00075
화합물 A-16a (5 g, 10.7 mmol)를 10 mL THF에 첨가한 다음, 8N NaOH 용액 (8 mL, 64.4 mmol)과 합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 먼저 교반하고, 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물과 혼합하여 유기층을 분리하고 수성층을 8N HCl로 산성화하였다. 생성물을 미세 유리섬유 필터로 여과하였다. 생성물 A-17a (HPLC-MS: tRet. = 1 min; MS (M-H)- = 312)를 건조하여 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
aa) 4-(4,5-디클로로-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-벤조산 (A-18a)
Figure pct00076
화합물 A-17a (3.3 g, 10.5 mmol)를 48 mL 포스포릴 클로라이드에 현탁하고 교반하면서 2시간 동안 환류하였다. 회전식 증발기로 포스포릴 클로라이드를 제거하고 잔류물을 물과 함께 교반하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 고체를 여과하였다. 물로 세척하고 잔류물을 THF에 현탁하여 물 및 Na2CO3 포화용액과 혼합하여 밤새 교반하였다. THF를 회전식 증발기로 제거하고 수용액을 8N HCl을 사용하여 pH 2로 조절하였다. 30분 동안 교반하고 여과하여 물로 세척하였다. 생성물 A-18a (HPLC-MS: tRet. = 1.52 min; MS (M-H)- = 330)를 건조하여 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
ab) 4-(4,5-디클로로-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (A-19a)
Figure pct00077
화합물 A-18a (3.4 g, 10.1 mmol)를 100 mL 톨루엔에 현탁하고, 티오닐 클로라이드 (2.2 mL, 30.4 mmol)와 혼합하고 교반하면서 2시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 130 mL THF에 현탁한 후, 0 ℃로 냉각하고 50 mL THF에 용해된 4-아미노-1-메틸피페리딘 (1.2 g, 10.1 mmol)과 DIPEA (5.2 mL, 30.4 mmol)의 용액을 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온이 되게 하여 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물 A-19a (HPLC-MS: tRet. = 0.87 min; MS (M+H)+ = 428)를 침전시키고 여과 및 건조하여 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
ac) 4-{5-클로로-4-[(1R,2R)-2-(메탄설포닐-메틸-아미노)-시클로펜틸아미노]-피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 (1-127)
Figure pct00078
화합물 A-19a (3.7 g, 8.6 mmol)와 화합물 B-4a (2.2 g, 11.2 mmol)를 40 mL EtOH에 현탁하고, DIPEA (5.9 mL, 34.5 mmol)와 합하여 75 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 회전식 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 DMF에 취하여 제조용 HPLC로 정제하였다. I-127의 생성물을 포함하는 분획 (HPLC-MS: tRet. = 1.99 min; MS (M+H)+ = 584)을 동결건조하였다.
실시예 I-90 이외에 실시예 I-124 내지 I-127을 합성하는 상기한 반응방법 a) 내지 ac)와 마찬가지로 다른 실시예 I-128 내지 I-195 (표 2) 및 필적할 만한 다른 실시예들을, 상업적으로 입수하거나 또는 문헌에서 알려진 방법으로 제조할 수 있는 상응하는 전구체로부터 얻을 수 있다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089

다음 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 설명하기 위한 것으로, 다음 실시예에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다.
PTK2 효소 시험
에세이 1
본 시험에서는 활성 PTK2 효소 (Invitrogen Code PV3832)와 폴리-Glu-Tyr (4:1, Sigma P-0275)을 키나제 기질로 사용하였다. 키나제 활성은 DELFIA™ 에세이에서 기질의 포스포릴레이션에 의해 검출하였다. 포스포릴레이트된 기질은 유로피움 표지된 포스포티로신 항체 PT60 (Perkin Elmer, No.: AD00400)으로 검출된다.
PTK2 억제제로 농도-활성 곡선을 결정하기 위해 화합물을 10 % DMSO/H2O로 연속적으로 희석하고 각각의 희석액 10 μL를 96웰 마이크로적정 플레이트(U자형 베이스를 가지는 투명 플레이트, Greiner No. 650101)의 각 웰에 분배하고(억제제들을 중복 시험하였다.) 10 μL/웰의 PTK2 키나제(0.01 μg/웰)와 혼합하였다. PTK2 키나제를 미리 키나제 희석 완충액(20 mM TRIS/HCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM 소듐 오쏘바나데이트, 즉시 제조된 BSA를 첨가한 10 % 글리세롤 (fraction V 1 mg/mL) 및 DTT (1 mM))으로 상응하여 희석하였다. 시험 화합물과 PTK2 키나제를 먼저 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하고 분당 500 회전으로 진탕하였다. 웰당 10 μL의 폴리(Glu, Tyr) 기질(25 μg/웰의 폴리(Glu, Tyr), 250 mM TRIS/HCl pH 7.5에 용해된 0.05 μg/웰의 비오틴화된 폴리(Glu, Tyr), 9 mM DTT)을 첨가하여 반응을 개시하였고, DMSO의 최종 농도는 2%였다. 이 후, 20 μL의 ATP 믹스 (30 mM TRIS/HCl pH 7.5, 0.02 % Brij, 0.2 mM 소듐 오쏘바나데이트, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 1 x Phosphatase Inhibitor Cocktail 1 (Sigma, No.: P2850), 50 μM ATP (Sigma, No.: A3377; 15 mM 원액))를 첨가하였다. 1시간 동안의 키나제 반응(플레이트를 500 rpm으로 진탕) 후에, 12 μL/웰의 100 mM EDTA, pH 8을 첨가하여 반응을 중단하고, 추가로 5분 동안 실온에서 진탕하였다(500 rpm). 55 μL의 반응 혼합물을 스트렙타비딘 플레이트(Strepta Well High Bind (투명, 96-웰), Roche사 제품, No.: 11989685001)에 옮기고 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다(500 rpm으로 진탕). 이 후, 마이크로적정 플레이트를 200 μL/웰의 D-PBS (Invitrogen, No.:14190)로 3회 세척하였다. 100 μL의 DELFIA Eu-Nl Anti-Phosphotyrosine PT60 항체(Perkin Elmer, No.: AD0040, DELFIA 시험 완충액 (Perkin Elmer, No.: 1244-111)으로 1:2000 비율로 희석)를 함유하는 용액을 첨가하고 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다(500 rpm으로 진탕). 플레이트를 200 μL/웰의 DELFIA 세척 완충액 (Perkin Elmer, No.: 1244-114)으로 3회 세척하고, 200 μL/웰의 강화 용액(Perkin Elmer, No.: 1244-105)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 실온에서 인큐베이션하였다 (300 rpm으로 진탕).
시간이 지연된 유로피움 형광을 마이크로적정 플레이트 판독기(Victor3, Perkin Elmer)로 측정하였다. 사용된 양성 대조군은 대조용 용매(2 % DMSO/시험 완충액)를 포함하는 웰이며 억제되지 않은 키나제 활성을 나타내었다. 효소 대신에 시험 완충액을 포함하는 웰을 기본 키나제 활성의 대조군으로 사용하였다.
IC50 값을 농도-활성 분석으로부터 반복 계산에 의해 시그모이드 곡선 분석 알고리즘(FIFTY, GraphPAD Prism 버젼 3.03 기반)을 사용하여 가변성 Hill 계수로 측정하였다.
에세이 2
본 시험에서는 활성 PTK2 효소 (Invitrogen Code PV3832)와 폴리-Glu-Tyr (4:1, Sigma P-0275)을 키나제 기질로 사용하였다. 키나제 활성은 DELFIA™ 에세이에서 기질의 포스포릴레이션에 의해 검출하였다. 포스포릴레이트된 기질은 유로피움 표지된 포스포티로신 항체 PT66 (Perkin Elmer, No.: AD0040)으로 검출된다.
PTK2 억제제로 농도-활성 곡선을 결정하기 위해 화합물을 먼저 10 % DMSO/H2O로 연속적으로 희석한 다음, 키나제 희석 완충액(20 mM TRIS/HCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM EGTA, 0.286 mM 소듐 오쏘바나데이트, 즉시 제조된 BSA를 첨가한 10 % 글리세롤 (fraction V 1 mg/mL) 및 DTT (1 mM))으로 희석하여, 각각의 희석액 10 μL를 96웰 마이크로적정 플레이트(U자형 베이스를 가지는 투명 플레이트, Greiner No. 650101)의 각 웰에 분배하고(억제제들을 중복 시험하였다.) 10 μL/웰의 PTK2 키나제(0.01 μg/웰)와 혼합하였다. PTK2 키나제를 미리 키나제 희석 완충액으로 희석하였다. 희석된 PTK2 억제제와 PTK2 키나제를 먼저 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하고 분당 500 회전으로 진탕하였다. 웰당 10 μL의 폴리-Glu- Tyr 기질(25 μg/웰의 폴리-Glu-Tyr, 250 mM TRIS/HCl pH 7.5에 용해된 0.05 μg/웰의 비오틴화된 폴리-Glu-Tyr, 9 mM DTT)을 첨가하였다. 20 μL의 ATP 믹스 (30 mM TRIS/HCl pH 7.5, 0.02 % Brij, 0.2 mM 소듐 오쏘바나데이트, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 0.1 mM EGTA, 1 x Phosphatase Inhibitor Cocktail 1 (Sigma, No.: P2850), 50 μM ATP (Sigma, No.: A3377; 15 mM 원액))를 첨가하여 반응을 개시하였고-DMSO의 최종 농도는 2%였다. 1시간 동안의 키나제 반응(플레이트를 500 rpm으로 진탕) 후에, 12 μL/웰의 100 mM EDTA, pH 8을 첨가하여 반응을 중단하고, 추가로 5분 동안 실온에서 진탕하였다(500 U/min). 55 μL의 반응 혼합물을 스트렙타비딘 플레이트(Strepta Well High Bind (투명, 96-웰), Roche사 제품, No.: 11989685001)에 옮기고 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다(500 rpm으로 진탕). 이 후, 마이크로적정 플레이트를 200 μL/웰의 D-PBS (Invitrogen, No.:14190)로 5회 세척하였다. 100 μL의 DELFIA Eu-Nl Anti-Phosphotyrosine PT66 항체(Perkin Elmer, No.: AD0040, DELFIA 시험 완충액 (Perkin Elmer, No.: 1244-111)으로 1:9000 비율로 희석)를 함유하는 용액을 첨가하고 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다(500 rpm으로 진탕). 플레이트를 200 μL/웰의 DELFIA 세척 완충액 (Perkin Elmer, No.: 1244-114)으로 5회 세척하고, 200 μL/웰의 강화 용액(Perkin Elmer, No.: 1244-105)을 첨가하고 전체를 10분 동안 실온에서 인큐베이션하였다 (300 rpm으로 진탕).
시간이 지연된 유로피움 형광을 마이크로적정 플레이트 판독기(Victor, Perkin Elmer)로 측정하였다. 양성 대조군은 용매(0.5 % DMSO/시험 완충액)를 포함하며 억제되지 않은 키나제 활성을 나타내는 웰로 구성되었다. 효소 대신에 시험 완충액을 포함하는 웰이 기본 키나제 활성의 대조군으로서 작용하였다.
IC50 값을 농도-활성 분석으로부터 반복 계산에 의해 시그모이드 곡선 분석 알고리즘(FIFTY, GraphPAD Prism 버젼 3.03 기반)을 사용하여 가변성 Hill 계수로 측정하였다.
이하의 표 3에는 에세이 1 또는 에세이 2 (*)에서 측정하여 얻어진 거의 모든 실시예 화합물 I-1 내지 I-195의 IC50값을 나타내었다. 본 발명에 따른 화합물의 억제 활성을 충분히 입증하였다.
표 3
Figure pct00090
Figure pct00091
소프트 아가 에세이
본 세포 시험은 소프트 아가에서 PC-3 전립선 암종 세포의 성장('anchorage-independent growth')에 대한 PTK2-억제제의 영향을 측정하기 위해 수행되었다. 2주 동안 인큐베이션한 후에 세포 활력을 Alamar Blue (resazurin) 염색에 의해 나타내었다.
PC-3 세포 (ATCC CRL-1435)를 10 % 소 태아 혈청 (Invitrogen, No.: 16000-044)이 보충된 F12 Kaighn 배지 (Gibco, No.: 21127)를 포함하는 세포 배양 플라스크 (175 cm2)에서 생육하였다. 배양물을 항온조에서 37 ℃, 5% CO2 하에 인큐베이션하고 주 2회 실시하였다. 시험 I을 96-웰 마이크로적정 플레이트(Greiner, No.: 655 185)에서 수행하였고 1.2% 아가로스(Invitrogen, 4 % 아가로스 겔 1x 액체 40 mL, No.: 18300-012)를 포함하는 90 μL의 배지로 만들어진 하위층, 다음으로 60 μL의 배지와 0.3 % 아가로스 중의 세포층 및 최종적으로 희석된 시험 화합물을 함유하는 30 μL 배지(아가로스 첨가 없음)를 포함하는 상위층으로 구성하였다. 하위층을 제조하기 위해서, 4% 아가로스를 10x D-PBS (Gibco, No.: 14200) 및 H2O와 끓여서 1x D-PBS 중의 3% 아가로스로 미리 희석하였다. 후자를 배양 배지(F12 Kaighn 배지 /10 % FCS)와 FCS를 사용하여 최종 희석을 10 % FCS를 포함하는 F12 Kaighn 배지 중에서 1.2% 아가로스로 조절하였다. 마이크로적정 플레이트의 각 웰은 하위층에 90 μL의 현탁액을 공급하고 실온에서 1시간 동안 냉각하였다. 세포층에 있어서는, PC-3 세포를 트립신 (Gibco, 0.05 %; No.: 25300)을 사용하여 분리하고 계수하여 각각의 경우에서 400 세포를 60 μL의 F12 Kaighn 배지 (10 % FCS)에 접종하고 웰당 0.3% 아가로스(37 ℃)를 첨가하였다. 실온으로 2시간 동안 냉각한 후, 시험 화합물(연속 희석에서 얻어진 30 μL)을 트리플(triple) 측정을 위해 첨가하였다. 시험 화합물의 농도는 일반적으로 1 μM 내지 0.06 nM의 시험 범위이다. 화합물(원액: 100% DMSO 중에서 10 mM)을 먼저 100% DMSO로 연속 희석한 다음, F12 Kaighn 배지로 미리 희석하여 0.8% DMSO의 최종 농도를 얻었다. 세포를 증기로 포화된 분위기에서 14일 동안 37 ℃, 5% CO2 하에서 인큐베이션하였다. 이 후, 살아있는 세포의 대사 활성을 Alamar Blue 염료(AbD Serotec, No.: BUFO12B)로 나타내었다. 이를 위하여 25 μL/웰의 Alamar Blue 현탁액을 첨가하고 전체를 약 8시간 동안 37 ℃ 항온조에서 인큐베이션하였다. 양성 대조군은 오토클레이빙에 의해 감압된 25 μL의 Alamar Blue와 175 μL의 F12 Kaighn 배지 (10 % FCS)의 혼합물로 채워진 비어있는 웰들로 구성하였다. 음성 대조군으로는 세포가 없는 2개 아가로스 층과 배지의 상위층을 포함하는 웰을 사용하였다. 형광 강도를 형광 분광계(SpectraMAX GeminiXS, Molecular Devices)로 측정하였다. 여기 파장은 530 nm이고, 방출 파장은 590 nm이다.
EC50값을 농도-활성 분석으로부터 반복 계산에 의해 시그모이드 곡선 분석 알고리즘(FIFTY, GraphPAD Prism 버젼 3.03 기반)을 사용하여 가변성 Hill 계수로 측정하였다.
포스포-PTK2 (pY397) 에세이
본 세포 시험은 티로신 397 (pY397)에서 PTK2-포스포릴레이션의 상태에 대한 PTK2-억제제의 영향을 측정하기 위해 수행되었다.
PC-3 세포 (전립선 암종, ATCC CRL-1435)를 10 % 소 태아 혈청 (Invitrogen, No.: 16000-044)을 첨가한 F12 Kaighn 배지 (Gibco, No.: 21127)를 포함하는 세포 배양 플라스크 (175 cm2)에서 생육하였다. 배양물을 항온조에서 37 ℃, 5% CO2 하에 인큐베이션하고 주 2회 실시하였다.
시험에서, 웰 당 2 x 104 세포/180μL 배지를 96웰 마이크로적정 플레이트(Costar, No.: 3598)에 도말하고, 항온조에서 37 ℃, 5% CO2 하에 밤새 인큐베이션하였다. 시험 화합물(연속 희석물에서 얻어진 20 μL)을 다음 날 첨가하였다. 시험 화합물의 농도는 일반적으로 10 μM 내지 5 fM의 범위로 하였다. 시험 화합물(원액: 100% DMSO 중에서 10 mM)을 먼저 100 % DMSO로 연속적으로 희석한 후, 배지로 희석하여 0.5%의 DMSO를 최종 농도로 얻었다. 세포를 항온조에서 2시간 동안 37 ℃, 5% CO2 하에서 인큐베이션하였다. 배양 상징액을 제거하고 세포를 D-PBS 중의 100 μL 4 % 포름알데히드로 20분 동안 실온에서 고정하였다. 포름알데히드 용액을 제거한 후, 세포를 300 μL의 세척 완충액(D-PBS 중의 0.1 % Triton X-1OO)으로 5분 동안 1회 세척하였다. 이 후, 이들을 웰 당 100 μl의 퀀칭(quenching)용액(세척 완충액 중의 과산화수소 30%, 소듐 아자이드 10%) 중에서 20분 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다. 세포 군집을 다시 300 μl의 세척 완충액으로 5분 동안 1회 세척한 다음, 1시간 동안 웰 당 100 μl의 블로킹 완충액(TBST (25 mM Tris/HCl, pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.05 % Tween 20) 중의 5 % 탈지 분유 (Maresi Fixmilch))으로 세척하였다. 블로킹 완충액을 50 μL의 1차 항체 항포스포 PTK2 [pY397] 래빗 모노클로날(Invitrogen/Biosource, No.: 44-625G)로 대체한 후, 블로킹 완충액으로 1:1000의 비율로 희석하였다. 대조를 목적으로, 임의로 PTK2 [total] 항체 (클론 4.47 마우스 모노클로날, Upstate, No.: 05-537)를 1:400의 비율로 블로킹 완충액으로 희석하여 사용하였다. 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이 후, 세포 군집을 300 μL의 세척 완충액으로 5분 동안 1회 세척하고, 웰 당 50 μL의 2차 항체를 첨가하였다. 결합된 포스포-PTK2 [pY397] 항체를 검출하기 위하여 고트(goat)-항-래빗 항체를 사용하여 호오스래디쉬 퍼옥시다제(Dako, No.: P0448; 블로킹 완충액에 1:750 비율로 희석)와 결합시켰다. 결합된 PTK2 [total]-항체를 검출하기 위해 래빗-항-마우스 항체를 사용하여, 또한 호오스래디쉬 퍼옥시다제(Dako, No.: PO161; 블로킹 완충액에 1:1000 비율로 희석)와 결합시켰다. 서서히 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이 후, 세포 군집을 다시 5분 동안 300 μL의 세척 완충액으로 1회 세척한 다음, 300 μl의 PBS로 세척하였다. PBS를 흡인여과로 제거하고, 100 μL의 염색 용액 (TMB 퍼옥시다제 기질 (KPL, No.: 50-76-02)과 퍼옥시다제 용액 B (H2O2) (KPL, No.: 50-65-02)의 1:1 혼합물)을 첨가하여 퍼옥시다제 염색을 수행하였다. 암소에서 10 내지 30분 동안 염색을 진행하였다. 웰 당 100 μL의 1 M 인산 용액을 첨가하여 반응을 중단하였다. 흡광도를 흡광측정장치(VICTOR3 PerkinElmer)를 사용하여 450 nm에서 광도 측정하였다. 항포스포 PTK2 [pY397] 면역 염색의 억제를 사용하여 EC50값을 측정하였다. 항-PTK2 [total]-항체를 사용한 염색은 대조 목적이며 억제제의 영향 하에서 일정하여야 한다. EC50값을 농도-활성 분석으로부터 반복 계산에 의해 시그모이드 곡선 분석 알고리즘(FIFTY, GraphPAD Prism 버젼 3.03 기반)을 사용하여 가변성 Hill 계수로 측정하였다.
표 3에 열거된 실시예 화합물들은 모두 상기한 포스포-PTK2(pY397) 에세이에서 10 μM 이하, 일반적으로 1 μM 미만의 EC50값(PC-3)을 가졌다.
오로라-B 키나제 에세이
N 말단 위치에 GST 태그(아미노산 60-361)가 구비된 E.coli로 발현된 재조합 제노퍼스 래비스(Xenopus laevis) 오로라(Aurora) B 야생형 단백질을 사용하여 박테리아로부터 입수하여 정제된, 제노퍼스 래비스 INCENP (아미노산 790-847)와의 복합체 중에서 방사능 효소 억제 에세이를 실시하였다. 또한, 같은 방법으로 제노퍼스 래비스 INCENP790-847과의 복합체 중에서 제노퍼스 래비스 오로라 B 돌연변이(G96V)를 사용할 수 있다.
발현 및 정제
제노퍼스 래비스로부터 유래한 오로라 B60-361의 코딩 서열을 BamHI과 SalI 절단 부위에 의해 pGEX-6T (Amersham Biotech)의 변성된 버젼에 클론하였다. 상기 벡터는 리보솜 결합 부위에 의해 분리된 2개의 클로닝 카세트를 포함하여 바이-시스트론성(bi-cistronic) 발현을 할 수 있다. 이러한 구조에서 제노퍼스 래비스 오로라 B는 최초 카세트에 의해 발현되며, 제노퍼스 래비스 INCENP790-847은 제2 카세트에 의해 발현된다. 얻어진 벡터는 pAUB-IN847이다.
먼저, E.coli 균주 BL21 (DE3)을 pUBS520 헬퍼 플라스미드와 pAUB-IN847로 동시 형질전환시킨 다음, 0.3 mM IPTG를 사용하여 0.45 내지 0.7의 OD600에서 단백질 발현을 유발하였다. 이 후, 약 12 내지 16 시간 동안 23 내지 25 ℃에서 진탕하면서 발현을 지속하였다.
박테리아를 원심분리하여 제거하고, 펠렛을 용균 완충액(50 mM Tris/Cl pH 7.6, 300 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 5 % 글리세롤, Roche Complete Protease Inhibitor 정제) 중에서 초음파를 사용하여 용균하였고, E.coli 배양물 1 리터당 20 내지 30 mL의 용균 완충액을 사용하였다. 용균된 물질을 원심분리하여 찌꺼기를 제거하였다 (12000 rpm, 45-60 분, JA20 로터). 상징액을 E.coli 배양물 1 리터 당 300 μL의 평형화된 GST 세파로스 Fast Flow (Amersham Biosciences)와 4 내지 5시간 동안 4 ℃에서 인큐베이션하였다. 이 후, 컬럼물질을 30 배의 용균 완충액으로 세척하고 30 배의 분해 완충액(50 mM Tris/Cl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM EDTA)으로 평형화시켰다. 오로라 B에서 GST 태그를 분해하기 위해서 기질 1 mg 당 10 유니트의 Prescission Protease (Amersham Biosciences)를 사용하고, 이 혼합물을 16시간 동안 4 ℃에서 인큐베이션하였다. 분해 산물을 포함하는 상징액을 이온 교환 완충액(50 mM Tris/Cl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM EDTA)으로 평형화시킨 6 mL Resource Q 컬럼(Amersham Biosciences)에 올렸다. 오로라 B/INCENP 복합체를 흘러 나왔을 때 취하여 농축시키고 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 완충액(10 mM Tris/Cl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM EDTA)으로 평형화시킨 Superdex 200 크기 배제 크로마토그래피 컬럼에 올렸다. 오로라 B/INCENP 복합체를 포함하는 분획들을 수집하고 Vivaspin 농축기 (분자량 익스클루젼 3000-5000 Da)를 사용하여 12 mg/mL의 최종 농도로 농축하였다. 키나제 에세이를 위한 분취액(예를 들면, 240 ng/μL)을 상기 원액에서 동결 완충액(50 mM Tris/Cl pH 8.0, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 0.03% Brij-35, 10% 글리세롤, 1 mM DTT)으로 옮기고 -80 ℃에서 보관하였다.
키나제 분석
시험 물질을 폴리프로필렌 디쉬(96 웰, Greiner #655 201)에 넣어, 10 μM 내지 0.0001 μM의 농축 프레임 (concentration frame)을 차폐시켰다. 에세이에서 DMSO의 최종 농도는 5%이다. 30μL의 단백질 믹스(50mM Tris/Cl pH 7.5, 25mM MgCl2, 25mM NaCl, 167μM ATP, 동결 완충액 중의 10 ng 제노퍼스 래비스 오로라 B/INCENP 복합체)를 25% DMSO 중에 제공된 시험 물질 10μL 중에 피펫팅하고, 15분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 10 μL의 펩티드 믹스(100 mM Tris/Cl pH 7.5, 50 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 5 μM NaF, 5 μM DTT, 1 μCi 감마-P33-ATP (Amersham), 50 μM 기질 펩티드 [바이오틴-EPLERRLSLVPDS 또는 이의 다중결합체(multimer), 또는 바이오틴-EPLERRLSLVPKM 또는 이의 다중결합체, 또는 바이오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])를 첨가하였다. 이 반응을 75분 동안 인큐베이션하고(주위 온도), 6.4 % 트리클로로아세트산 180μL를 첨가하여 정지시키고, 20분 동안 얼음에서 인큐베이션하였다. 멀티스크린 여과 플레이트(Millipore, MAIP NOB10)를 70% 에탄올 100μL로 먼저 평형화시킨 다음, 트리클로로아세트산 180μL로 평형화시키고, 적합한 흡인 장비를 사용하여 액체를 제거하였다. 이 후, 중단된 키나제 반응을 적용시켰다. 각각의 경우에서 1% 트리클로로아세트산 180μL로 5회 세척한 후에, 디쉬의 하위 부분을 건조시키고(10 내지 20분, 55 ℃), 25μL의 섬광 칵테일 (scintillation cocktail) (Microscint, Packard # 6013611)을 첨가하였다. 혼입된 감마-인산염을 왈락 1450 마이크로베타 리퀴드 신틸레이션 카운터(Wallac 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter)를 사용하여 정량하였다. 시험 물질이 없는 샘플 또는 기질 펩티드가 없는 샘플을 대조군으로 사용하였다. IC50값을 Graph Pad Prism 소프트웨어를 사용하여 얻었다.
이하의 표 4에서는 화합물의 선택성을 입증하기 위하여 PTK2에 대한 억제 상수를 대표적으로 선택된 본 발명에 따른 화합물 (1)에 대하여 오로라 B의 억제 상수와 비교하였다.
표 4
Figure pct00092

본 발명의 물질은 PTK2-키나제 억제제이다. 그 생물학적 특성의 측면에서 신규한 화학식 (1)의 화합물, 그의 이성체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염은 과도하거나 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합하다.
이러한 질환들로는, 예를 들면 바이러스 감염(HIV 및 Kaposi 육종 등); 염증 및 자가면역 질환(대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 상처치유 등); 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양(예를 들면, 암종 및 육종 등), 피부 질환(건선 등); 세포 수의 증가를 특징으로 하는 과형성에 기초한 질환(예를 들면, 섬유아세포, 간세포, 골 및 골수세포, 연골 또는 평활근 세포 또는 상피세포(예를 들면, 자궁내막증식증)); 골 질환: 순환기 질환(재협착 및 비대) 등이 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 암은 다음과 같다: 뇌종양, 예를 들면, 청신경 초종, 성상세포종 [예를 들면, 원섬유(fibrillary) 성상세포종, 원형질성(protoplasmic) 성상세포종, 대원형세포성(gemistocytary) 성상세포종, 역형성 성상세포종, 모양세포성 성상세포종, 교모세포종, 신경교육종, 다형성 황색 성상세포종, 뇌실막밑 대세포 거대세포 성상세포종 및 결합조직형성 유아성 성상세포종], 뇌림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양[예를 들면, 프롤락틴 분비종양(prolactinoma), 뇌하수체 우연종, HGH(인간 성장 호르몬) 생성 종양 및 코르티코트로프 선종, 두개인두종, 수모세포종(medulloblastoma), 수막종 및 희소돌기교아세포종]; 신경 종양(신생물), 예를 들면, 식물 신경계의 종양[예를 들면, 신경모세포종 (neuro-blastoma), 신경절신경종(ganglioneuroma), 부신경절종(갈색세포종, 크롬친화성 세포종) 및 경동맥 소체 종양], 말초 신경계의 종양(예를 들면, 절단 신경종, 신경섬유종, 신경초종(neurinoma) (신경집종(neurilemmoma), 슈반세포종 (Schwannoma)) 및 악성 슈반세포종) 및 중추신경계의 종양(예를 들면, 뇌 및 골수 종양); 창자암, 예를 들면, 직장, 결장, 항문 및 십이지장의 암종; 눈꺼풀 종양, 예를 들면, 눈꺼풀 기관의 기저세포암 또는 선암종; 망막아세포종; 췌장 암종; 방광 암종; 폐 종양(기관지 암종 - 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC), 예를 들면 방추세포 평판 상피 암종, 선암종(샘꽈리, 유듀상, 기관지폐포) 및 거대세포 기관지 암종(거대세포 암종, 투명세포 암종); 유방암, 예를 들면, 도관 암종, 소엽 암종, 관형 암종, Paget 암종; 비호지킨 림프종(B-림프성 또는 T-림프성 NHL), 예를 들면, 모발 세포 백혈병, 버킷 림프종 또는 균상식육종; 호지킨병; 자궁암(자궁체부암종 또는 자궁내막 암종); CUP 증후군(Cancer of Unknown Primary); 난소암(난소 암종 - 점액성 또는 장액성 낭종, 자궁내막 종양, 투명세표 종양, 브레너(Brenner) 종양); 담낭암; 담관암, 예를 들면, 클라츠킨 종양; 고환암, 예를 들면, 생식성 또는 비생식성 생식세포 종양; 후두암, 예를 들면, 성대의 성문상부(supraglottal), 성문 및 성문하부(subglottal) 종양; 골암, 예를 들면, 골연골증, 연골증, 연골모세포종, 연골점액양섬유종, 연골육종, 골종, 유골 골종, 골세포종, 골육종, 비경화성 골 섬유종, 골섬유종, 섬유조직형성 골섬유종, 골섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 파골세포종 또는 거대세포 종양, 유잉 육종 및 형질세포종, 두경부 종양(HNO 종양), 예를 들면, 입술, 및 구강(입술, 혀, 구강의 암종) 종양, 비인두 암종(코 종양, 림프상피종), 인두 암종, 구인두 암종, 편도 및 혀(기저 포함) 암종(편도 맬리그노마), 하인두 암종, 후두 암종(후두암), 부비강과 비강의 종양, 침샘과 귀의 종양; 간세포 암종(간세포 암종(HCC)); 백혈병, 예를 들면, 급성 림프/림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)과 같은 급성 백혈병; 만성 림프 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML); 위암, 예를 들면, 유두형, 관형 및 점액성 샘암종, 선편평상피 암종, 편평상피 암종 및 미분화 암종; 악성 흑색종, 예를 들면 표재 확장성 흑색종(SSM), 결절성 흑색종(NMM), 악성 흑색점(LMM), 말단 흑자성 흑색종(ALM) 또는 무색소성 흑색종(AMM); 신장암, 예를 들면, 신장 세포 암종(부신종 또는 그라비츠 종양); 식도암; 음경암; 전립선암; 질암 또는 질 암종; 갑상선 암종, 예를 들면, 유두형, 여포성, 수질 또는 퇴행성 갑상선 암종; 흉선 암종(흉선종), 요도암(요도 암종, 요로상피세포암종) 및 외음부암이 비제한적으로 포함된다.
상기 신규 화합물은 임의로 방사선요법제 또는 다른 최신(state-of-the art) 화합물, 예를 들면 세포정지 또는 세포독성 물질, 세포증식 억제제, 항혈관신생 물질, 스테로이드 또는 항체 등과 함께 상기한 질환의 예방 또는 장기 또는 단기 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 활성 물질과 배합하여, 또한 임의로 다른 약리학적으로 활성인 물질과 함께 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 함께 투여할 수 있는 화학요법제로는, 제한적인 것은 아니나, 호르몬, 호르몬 유사물 및 안티호르몬(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티미드, 시프로테론 아세테이트, 피나스테리드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론, 및 옥트레오티드 등), 아로마타제 억제제(아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스테인 및 아타메스테인 등), LHRH 아고니스트와 안타고니스트(고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드 등), 성장 인자 억제제("혈소판 유도 성장 인자"와 "간세포 성장 인자" 등의 성장 인자, 억제제는 예를 들어 "성장 인자" 항체, "성장 인자 리셉터" 항체 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 게피티닙, 라파티닙, 및 트라스투주맵 등이다); 시그널 형질도입 억제제(예를 들면, 이마티닙 및 소라페닙 등); 항대사성물질(예를 들면, 메토트렉세이트, 프리메트렉세드 및 랄티트렉세드 등의 엽산길항제, 5-플루오로유라실, 카페시타빈 및 겜시타빈 등의 피리미딘 유사물, 머캡토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴 등의 퓨린 및 아데노신 유사물, 시타라빈 및 플루다라빈 등); 항종양 항체(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신 등의 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신 및 스트렙토조신); 플래티넘 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카바진, 시클로포스파미드, 이포스파미드 및 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들면 카무스틴 및 로무스틴, 및 티오테파); 항유사분열제(예를 들면, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드; 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 탁산); 토포아이소머라제 억제제(예를 들면, 에토포시드 및 에토포포스 등의 에피포도필로톡신, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 미톡산트론) 및 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론 알파, 로이코보린, 리툭시맵, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포피머 등의 기타 화학요법제가 있다.
적합한 제제로는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌약제, 용액제, 특히 (피하, 정맥내, 근육내) 주사 및 주입용 용액제, 엘릭서제, 에멀젼제 또는 분산성 산제 등이 있다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 조성물 총량의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량% 범위, 즉 아래에 기재된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 필요한 경우, 기재된 투여량은 하루에 여러 번 제공될 수도 있다.
적합한 정제는, 예를 들면, 상기 활성 물질(들)을 알려진 첨가제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴; 윤활제, 예를 들면, 스테아린산 마그네슘 또는 탈크; 및/또는 방출 지연제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트를 혼합하여 수득할 수 있다. 상기 정제는 여러 개의 층을 포함할 수도 있다.
따라서, 코팅정은 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 코팅하여 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하고 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수 층으로 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 정제 코팅은 지연 방출 효과를 얻기 위해 다수 층을 포함할 수 있으며, 위에서 언급한 정제용 첨가제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 설탕; 및 향미증강제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 소듐 카복시메틸셀룰로스; 습윤제, 예를 들면 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합물; 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
주사 및 주입용 용액제는 일반적인 방법으로, 예를 들면, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제, 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 임의로 에멀젼화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조하며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들면, 임의로 유기 용매를 용매화제 또는 용해 보조제로서 사용할 수 있으며 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 병 속으로 옮겨담을 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 이들의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면 활성 물질을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐제 속에 포장하여 제조할 수 있다.
적합한 좌약제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공되는 담체, 예를 들면 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
사용가능한 첨가제로는, 예를 들면 물, 약제학적으로 허용가능한 유기 용매, 예를 들면 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성 오일(예를 들면, 땅콩유 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤); 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 탈크, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고분산된 규산 및 규산염), 당(예를 들면, 사탕수수 당, 락토스 및 글루코오스), 유화제(예를 들면, 리그닌, 아황산 폐용액(spent sulphite liquors), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아린산 및 소듐 라우릴 설페이트) 등이 있다.
본 발명에 따른 제제는 일반적인 방법으로 투여하며, 바람직하게는 경구 또는 경피 투여, 가장 바람직하게는 경구 투여한다. 경구 투여의 경우, 정제는, 위에서 언급한 담체 이외에도, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 포함할 수 있다. 또한, 정제화 공정에서 스테아린산 마그네슘, 소듐 라우릴설페이트 및 탈크와 같은 윤활제를 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 물질은 위에서 언급된 첨가제 이외에도 각종 기호 개선제 또는 착색제와 배합할 수 있다.
비경구 사용을 위해, 적합한 액상 담체를 갖는 활성 물질 용액을 사용할 수 있다.
정맥내 투여량은 1 내지 1000mg/시, 바람직하게는 5 내지 500mg/시이다.
그러나, 때때로 체중, 투여 경로, 약물에 대한 개개인의 반응, 제형의 성질, 및 약물 투여 시간 또는 간격에 따라, 지정된 투여량에서 벗어날 수도 있다. 따라서, 일부에서는 제시된 최소 투여량 미만으로 사용하는 것이 충분할 수도 있고, 다른 경우, 상한선을 초과할 수도 있다. 대량 투여하는 경우, 상기 투여량을 여러 개의 더 작은 투여량으로 나누어 하루에 걸쳐 분산하는 것이 바람직하다.
다음의 제형예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다:
약제학적 제형의 예
A) 정 제 1정 당
화학식(1)에 따른 활성물질 100 mg
락토스 140 mg
옥수수 전분 240 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
스테아린산 마그네슘 5 mg
500 mg
미분된 활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 스크리닝하고, 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고, 혼련시키고, 습식 분쇄하여 건조시킨다. 과립, 잔류하는 옥수수 전분 및 스테아린산 마그네슘을 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 압착하여 적합한 형태와 크기를 갖는 정제를 제조한다.
B) 정 제 1정 당
화학식(1)에 따른 활성물질 80 mg
락토스 55 mg
옥수수 전분 190 mg
미정질 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
소듐 카복시메틸 전분 23 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
400 mg
미분된 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 이 혼합물을 스크리닝하고, 남아있는 옥수수 전분과 물로 작업하여, 과립을 형성시키고, 이를 건조시키고 스크리닝한다. 상기 과립에 소듐 카복시메틸 전분 및 스테아린산 마그네슘을 첨가하고, 혼합하고, 이 혼합물을 압착하여 적합한 크기를 갖는 정제를 제조한다.
C) 앰플 용액
화학식(1)에 따른 활성물질 50 mg
염화나트륨 50 mg
주사용수 5 ml
고유의 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 활성 물질을 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 등장이 되게 한다. 수득된 용액을 여과하여 피로겐(pyrogen)을 제거하고, 여액을 무균 조건하에 앰플로 옮겨 담고, 멸균시키고, 용해시켜 밀봉한다. 상기 앰플은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 물질을 함유한다.

Claims (15)

  1. 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 (1)의 화합물, 및 임의로 약리학적으로 허용가능한 이들의 산 부가염:
    Figure pct00093

    상기 식에서,
    B는 하나 이상의 R4에 의해 임의로 치환되며, C3-10-시클로알킬 및 3-8원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 그룹이고;
    R1, R2 및 R4는 각각 독립적으로 Ra, Rb 및 1 이상의 같거나 다른 Rc 및/또는 Rb로 치환된 Ra 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
    Rx는 수소 또는 Ra, Rb 및 1 이상의 같거나 다른 Rc 및/또는 Rb로 치환된 Ra 중에서 선택된 그룹을 나타내며;
    R3는 -NRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, -N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, -N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRcRc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, -N(Rg)C(NRg)SRc 및 -N(Rg)C(NRg)NRcRc, 또는 Rc 및/또는 Rd로 임의로 치환된 N-결합된 3-8원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 그룹이고;
    R5는 할로겐, -CN, -NO2, -ORc, -C(O)Rc, -NRcRc, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-10시클로알킬, C4-16시클로알킬알킬 및 3-8원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 그룹이고; ;
    m은 1, 2 또는 3이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    각각의 Ra는 서로에 대해 독립적으로 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C4-16시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2-6원의 헤테로알킬, 3-8원의 헤테로시클로알킬, 4-14원의 헤테로시클로알킬알킬, 5-12원의 헤테로아릴 및 6-18원의 헤테로아릴알킬 중에서 선택되고;
    각각의 Rb는 적합한 그룹이고, 각각의 경우에서 서로에 대해 독립적으로 =0, -ORC, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRC, =NRC, =NORC, =NNRCRC, =NN(Rg)C(O)NRCRC, -NRCRC, -ONRCRC, -N(ORC)RC, -N(Rg)NRCRC, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)RC, -S(O)ORC, -S(O)2RC, -S(O)2ORC, -S(O)NRCRC, -S(O)2NRCRC, -OS(O)RC, -OS(O)2RC, -OS(O)2ORC, -OS(O)NRCRC, -OS(O)2NRCRC, -C(O)RC, -C(0)0RC, -C(O)SRC, -C(O)NRCRC, -C(O)N(Rg)NRCRC, -C(O)N(Rg)ORC, -C(NRg)NRCRC, -C(NOH)RC, -C(NOH)NRCRC, -OC(0)RC, -OC(0)0RC, -OC(O)SRC, -OC(O)NRCRC, -OC(NRg)NRCRC, -SC(O)RC, -SC(O)ORC, -SC(O)NRCRC, -SC(NRg)NRCRC, -N(Rg)C(O)RC, -N[C(O)RC]2, -N(ORg)C(O)RC, -N(Rg)C(NRg)RC, -N(Rg)N(Rg)C(O)RC, -N[C(O)RC]NRCRC, -N(Rg)C(S)RC, -N(Rg)S(O)RC, -N(Rg)S(O)ORC, -N(Rg)S(O)2RC, -N[S(O)2RC]2, -N(Rg)S(O)2ORC, -N(Rg)S(O)2NRCRC, -N(Rg)[S(O)2]2RC, -N(Rg)C(O)ORC, -N(Rg)C(O)SRC, -N(Rg)C(O)NRCRC, -N(Rg)C(O)NRgNRCRC, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRCRC, -N(Rg)C(S)NRCRC, -[N(Rg)C(O)]2RC, -N(Rg)[C(O)]2RC, -N{[C(O)]2RC}2, -N(Rg)[C(O)]2ORC, -N(Rg)[C(O)]2NRCRC, -N{[C(O)]2ORC}2, -N{[C(O)]2NRCRC}2, -[N(Rg)C(O)]2ORC, -N(Rg)C(NRg)ORC, -N(Rg)C(NOH)RC, -N(Rg)C(NRg)SRC 및 -N(Rg)C(NRg)NRCRC 중에서 선택되고;
    각각의 RC는 서로에 대해 독립적으로 수소, 또는 1 이상의 같거나 다른 Rd 및/또는 Re로 임의로 치환되고 C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2-6원의 헤테로알킬, 3-8원의 헤테로시클로알킬, 4-14원의 헤테로시클로알킬알킬, 5-12원의 헤테로아릴 및 6-18원의 헤테로아릴알킬 중에서 선택된 그룹이고;
    각각의 Rd는 적합한 그룹을 나타내고 각각의 경우에서 서로에 대해 독립적으로 =0, -ORe, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, =NORe, =NNReRe, =NN(Rg)C(O)NReRe, -NReRe, -ONReRe, -N(Rg)NReRe, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2NReRe, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, -C(O)N(Rg)NReRe, -C(O)N(Rg)ORe, -C(NRg)NReRe, -C(NOH)Re, -C(NOH)NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)SRe, -OC(O)NReRe, -OC(NRg)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NRg)NReRe, -N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]2, -N(ORg)C(O)Re, -N(Rg)C(NRg)Re, -N(Rg)N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]NReRe, -N(Rg)C(S)Re, -N(Rg)S(O)Re, -N(Rg)S(O)ORe -N(Rg)S(O)2Re, -N[S(O)2Re]2, -N(Rg)S(O)2ORe, -N(Rg)S(O)2NReRe, -N(Rg)[S(O)2]2Re, -N(Rg)C(O)ORe, -N(Rg)C(O)SRe, -N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(O)NRgNReRe, -N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(S)NReRe, -[N(Rg)C(O)]2Re, -N(Rg)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}2, -N(Rg)[C(O)]2ORe, -N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, -N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg)C(NRg)SRe 및 -N(Rg)C(NRg)NReRe 중에서 선택되고;
    각각의 Re는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는 1 이상의 같거나 다른 Rf 및/또는 Rg로 임의로 치환되고 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2-6원의 헤테로알킬, 3-8원의 헤테로시클로알킬, 4-14원의 헤테로시클로알킬알킬, 5-12원의 헤테로아릴 및 6-18원의 헤테로아릴알킬 중에서 선택된 그룹이고;
    각각의 Rf는 적합한 그룹이고, 각각의 경우에서 서로에 대하여 독립적으로 할로겐, -ORg 및 -CF3 중에서 선택되고;
    각각의 Rg는 서로에 대하여 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C4-11시클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2-6원의 헤테로알킬, 3-8원의 헤테로시클로알킬, 4-14원의 헤테로시클로알킬, 5-12원의 헤테로아릴 또는 6-18원의 헤테로아릴알킬을 나타내지만, 단 페닐 고리 A가 동시에 2개의 염소 치환체를 갖지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, RX가 수소인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 C3-8시클로알킬인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, R5가 할로겐, -CF3 및 C1-4할로알킬 중에서 선택된 그룹인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, R3가 -NRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)C(O)Rc, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N(Rg)C(O)ORc 및 -N(Rg)C(O)NRcRc, 또는 RC 및/또는 Rd에 의해 임의로 치환된 N-결합된 4-6원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, RC, Rd 및 Rg가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3가 -NHC(O)Rc1, -N(C1-4알킬)C(O)Rc1, -NHS(O)2Rc1 및 -N(C1-4알킬)S(O)2Rc1 중에서 선택되고; Rc1은 Rc 그룹에 상응하고 Rc는 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Rc1이 C1-4알킬, C3-5시클로알킬, C1-4알콕시메틸, (C1-4알킬)NH-CH2- 및 (C1-4알킬)2N-CH2- 중에서 선택된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 하나의 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, m이 1 또는 2이고; 각각의 R2는 서로에 대하여 독립적으로 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시 중에서 선택되고 R1은 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 Ra2, Rb2 및 1 이상의 같거나 다른 Rb2 및/또는 Rc2에 의해 치환된 Ra2 중에서 선택되고;
    각각의 Ra2는 서로에 대하여 독립적으로 C1-6알킬 및 3-7원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고;
    각각의 Rb2는 적합한 치환체를 나타내고, 서로에 대해 독립적으로 -ORc2, -NRc2Rc2, -C(O)Rc2, -C(O)ORc2, -C(O)NRc2Rc2, -C(O)N(Rg2)ORc2, -N(Rg2)C(O)Rc2, -N(Rg2)C(O)ORc2 및 -N(Rg2)C(O)NRc2Rc2 중에서 선택되며, 각각의 Rc2는 서로에 대해 독립적으로 수소 또는 1 이상의 같거나 다른 Rd2 및/또는 Re2에 의해 임의로 치환되고 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 및 3-7원의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 그룹이고;
    각각의 Rd2는 적합한 치환체를 나타내고, 각각의 경우에서 서로에 대하여 독립적으로 -ORe2, -NRe2Re2 및 -C(O)NRe2Re2 중에서 선택되고;
    각각의 Re2는 서로에 대하여 독립적으로 수소 또는 1 이상의 같거나 다른 Rf2 및/또는 Rg2에 의해 임의로 치환되고 C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬 중에서 선택된 그룹이고;
    각각의 Rf2는 독립적으로 -ORg2를 나타내고, 각각의 Rg2는 서로에 대하여 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 다음 중에서 선택된 화합물:
    Figure pct00094


    Figure pct00095

    Figure pct00096


    Figure pct00097

    Figure pct00098
  12. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염.
  13. 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염.
  14. 임의로 통상적인 첨가제 및/또는 담체와 함께, 제1항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 따른 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 이들의 염을 활성물질로서 포함하는 약학 제제.
  15. 임의로 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태로 존재하는 제1항 내지 제11항중 어느 하나의 항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 또는 상기한 모든 형태의 각각의 약리학적으로 허용가능한 염 및, 상기 화학식 (1)과는 상이한 적어도 하나의 다른 세포증식억제 또는 세포독성 활성물질을 포함하는 약학 제제.
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