JP4828525B2 - バニロイド受容体拮抗薬 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)
Rは、ハロゲンであり、
R1は、H、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノであり、
R2は、tert−ブチル又はトリフルオロメチルであり、
nは、0、1及び2から選択される整数であり、
Xは、O又はSである)
の化合物に関するものである。
XがSであり、
nが1であり、
R2がtert−ブチルであるものである。
XがSであり、
nが1であり、
R2がトリフルオロメチルであるものである。
の化合物を、式(IV)
の化合物と反応させることのような、従来の方法により製造され得る。
反応をシリカゲル上の薄層クロマトグラフィー(TLC)(プレコートされたF245 Merckプレート)により、規定どおりに監視し、生成物をヨウ素又は過マンガン酸カリウム溶液で視覚化した。1H NMRスペクトルを、CDCl3、CF3COOD又はDMSO−d6中で、Bruker AC 200分光計を用いて記録した。ピーク位置を、内部基準としてのテトラメチルシランから、低磁場への百万分の一(δ)にて与え、J値は、Hzにて与える。IRスペクトルを、KBr Wafer法を使用して、Pye Unicam SP 300分光計上で記録した。質量スペクトルを、Shimadzu QP5050 DI 50分光計により得た。表現“軽油エーテル”は、40〜60℃で沸騰する石油留分を指す。融点(M.p.)は、Buchi−Tottoli機器上で測定され、修正されていない。クロマトグラフィーは、Merck60〜200メッシュのシリカゲルを使用して行なわれた。合成され化合物は、割り当て構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。元素分析は、C、H、及びNの理論値の±0.4%以内であった。
1−(4−tert−ブチル)−3−(2−ヨード−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンジル)チオ尿素 Ia
1.1 4−アセチルオキシ−3−メトキシ−N−アセチル−ベンジルアミンの合成
無水酢酸(1mL、10.5mmol)を塩酸 4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジルアミン(0.5g、2.63mmol)のピリジン(5mL)溶液に加え、混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(100mL)中に懸濁させた。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出して、一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体(0.45g、収率75%)として得た。
実施例1.1のジアセチル誘導体および触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸(5〜6滴)を、IPy2BF4 1,2(0.69g、6.9mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、ついで、混合物が完全に透明になるまで、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。水層をCH2Cl2(3×25mL)で抽出して、有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で蒸発させた。残留物をCH2Cl2/Et2Oの混合物から再結晶させて、表題化合物を淡黄色固体(0.38g、収率65%)として得た。
試薬:(i)4−tert−ブチルベンジルイソチオシアナート3、TEA、DMF、室温
TEA(0.95mmol、0.13mL)及び4−tert−ブチルイソチオシアナート3(0.47mmol、0.1g)を、塩酸 2−ヨード−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンジルアミン(0.15g、0.47mmol)の乾燥DMF(10mL)中の懸濁液に加えた。混合物を室温で20時間撹拌し、残留物に、水(30mL)を加えた。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥(Na2SO4)した後、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル/軽油)で精製して、Iaを白色固体(60mg、収率32%)として得た。
1−(4−tert−ブチル)−3−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンジル)チオ尿素 Ibの合成
2.1 2−クロロ−4−アセチルオキシ−5−メトキシ−N−アセチルベンジルアミン 2bの合成
N−クロロスクシンイミド(3.15mmol、0.42g)を、実施例1.1の4−アセチルオキシ−3−メトキシ−N−アセチル−ベンジルアミン(0.5g、2.1mmol)の乾燥DMF(6mL)溶液に加え、混合物を0℃で30分(30’)、次いで、室温で16時間撹拌した。
固体を濾過により分離し、冷水(2×20mL)で2回洗浄した後、P2O5上で乾燥して、表題化合物を白色固体(0.45g、収率83%)として得た。
2−クロロ−4−アセチルオキシ−5−メトキシ−N−アセチル−ベンジルアミン2b(0.45g、1.66mmol)の無水エタノール(15mL)溶液に、37%塩酸(2.5mL)を加えて、混合物を12時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を乾燥アセトンから再結晶させて、表題化合物を白色結晶として、定量的収率で得た。
TEA(0.98mmol、0.14mL)及び4−tert−ブチルイソチオシアナート3(0.54mmol、0.11g)を、塩酸 2−クロロ−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンジルアミン3b(0.11g、0.49mmol)の乾燥DMF(10mL)中の懸濁液に加えた。混合物を室温で18時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(4:6酢酸エチル/軽油)により精製して、Ibを淡黄色固体(65mg、収率42%)として得た。
1−(4−トリフルオロメチル)−3−(2−ヨード−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンジル)チオ尿素 Icの合成
TEA(0.95mmol、0.13mL)及び4−トリフルオロメチルイソチオシアナート3(0.47mmol、0.103g)を、塩酸 2−ヨード−4−ヒドロキシ−5−メトキシベンジルアミン(0.15g、0.47mmol)の乾燥DMF(10mL)中の懸濁液に加えた。混合物を室温で18時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル/軽油)により精製して、Icを淡黄色固体(90mg、収率40%)として得た。
新生及び成熟Sprague-Dawleyラット(〜250g)を使用した(Harlam, Italy)。全実験は国のガイドラインに従い、また地方の倫理委員会により承認された。
新生ラット(2日齢)に致命的な麻酔をかけ、断頭した。三叉神経節を取り出して、コラゲナーゼ/ディスパーゼ(1mg/mL、Ca2+−Mg2+フリーPBS中に溶解した)に移す前に、素早く、冷リン酸緩衝溶液(PBS)中に配置し、37℃で35分間保った4。
ラットの結膜上に、カプサイシン0.1%(50μL)を適用することにより、カプサイシンの刺激効果(拭い動作の誘導)を評価し、適用後60秒の期間中、拭いの動作の回数を記録した。別の実験の一組では、ラットを、異なる投与量のIa及びIcで腹腔内処置して、カプサイシン誘導による拭いを研究した。
薬物及び試薬を、以下に示す会社より得た。Sigma, Italyより、カプサイシン、イオノマイシン、ラミニン、ポリ−L−リシン及びカプサゼピン;Roche Diagnostics, Italyより、マウスNGF−7S、及びコラゲナーゼ/ディスパーゼ;Gibco, Italyより、Dulbeccoの修飾イーグル培地(DMEM)、熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、L−グルタミン(200mM)、ペニシリン/ストレプトマイシン(10,000IU/mL±10,000UG/mL)、Ca2+−Mg2+フリーリン酸緩衝溶液(PBS);Societae、Italiana Chimici, Italyより、Fura−2−AM−エステル。カプサイシン(10mM)の保存液を、100%エタノール中で調製した。Ia(100mM)、Ib(100mM)、Ic(100mM)、Fura−2−AM−エステル(100mM)及びイオノマイシン(100mM)の母液を、DMSO中で調製した。次いで、Krebs緩衝溶液で、適切な希釈を行った。
Ca2+蛍光
大部分(95%)のラット三叉神経細胞にて、カプサイシン(0.1μM)は、〔Ca2+〕iを増大させ、従って、これらはTRPV1発現神経細胞として同定された。阻害効果を生成したIa、Ib及びIcの閾値濃度は、それぞれ、0.1nM、0.1nM及び1nMであった。カプサイシンに対する応答の完全なる阻害は、0.1μM Ia及び3μM Icにより得られた。カプサイシン誘起による〔Ca2+〕i流動(mobilixation)を阻害する、Ia、Ib及びIcのIC50値は、それぞれ、3.48(1.46〜8.30)nM、3.86(2.13〜7.0)nM及び70(50〜98)nMであった。参照TRPV1拮抗薬、カプサゼピンは、2344(2090〜2659)nMのIC50で、カプサイシン応答を阻害した。5mM KClにより誘起された〔Ca2+〕i流動は、Ia、Ib及びIcの影響を受けなかった。結果を、平均(Mean)及び95%信頼限界として表す。
カプサイシンのチャレンジの15分前の腹腔内Ia及びIcは、ラットのカプサイシン誘導による拭いを有意に低下させた。ED50値は、Iaについては、2.76(2.05〜3.35)mg/kgおよびIcについては、7.20(6.34〜7.89)mg/kgであった。
インビトロ及びインビボ研究において、Ia、Ib及びIcは、カプサゼピンの親和性よりも、有意に大きな親和性をもって、TRPV1活性化応答を阻害することができた。従って、これらは、疼痛処置用の医薬品の製造に、都合よく使用することができる。
a R=I、b R=Cl
Ia:R=I、R2=tert−ブチル
Ib:R=Cl、R2=tert−ブチル
Ic:R=I、R2=トリフルオロメチル
Claims (9)
- R 2がtert−ブチルである、請求項1に記載の化合物。
- R 2がトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
- Rがヨウ素である、請求項2又は3に記載の化合物。
- Rが塩素である、請求項2に記載の化合物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に定義されている式(I)の化合物。
- 適切な賦形剤及び/又はビヒクルとの混合物中に、請求項1〜5のいずれか一項に定義されている式(I)の化合物を含有するバニロイド受容体拮抗薬。
- 炎症状態の治療用の医薬組成物を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項に定義されている式(I)の化合物の使用。
- 適切な賦形剤及び/又はビヒクルとの混合物中に、請求項1〜5のいずれか一項に定義されている式(I)の化合物を含有する医薬組成物。
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