ES2338136T3 - Antagonistas de receptor trpv1 vanilloide. - Google Patents

Antagonistas de receptor trpv1 vanilloide. Download PDF

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ES2338136T3
ES2338136T3 ES05772206T ES05772206T ES2338136T3 ES 2338136 T3 ES2338136 T3 ES 2338136T3 ES 05772206 T ES05772206 T ES 05772206T ES 05772206 T ES05772206 T ES 05772206T ES 2338136 T3 ES2338136 T3 ES 2338136T3
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Pier Giovanni Baraldi
Pier Andrea Borea
Pierangelo Geppetti
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: R es halógeno, seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo; R1 es H, halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, nitro, amino; R2 es terc-butilo o trifluorometilo; n es 1; X es S.

Description

Antagonistas de receptor TRPV1 vanilloide.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a antagonistas del receptor vanilloide, en particular bencilamidas que antagonizan al receptor TRPV1 vanilloide.
Estado de la técnica
Evidencias experimentales recientes han demostrado que la expresión del receptor TRPV1 vanilloide (canal potencial de receptor transitorio) se incrementa en el curso de estados inflamatorios. Esto ha conducido a sugerir que los antagonistas del receptor vanilloide podrían ser útiles para el tratamiento de dichos estados, por ejemplo dolor crónico o hiperalgesia inflamatoria.
Se conocen un cierto número de antagonistas del receptor vanilloide; algunos de ellos se obtienen de la capsaicina y a ellos se hace referencia como antagonistas capsaicinoides. En particular, Sandoz ha descrito (Wringglesworth, R. y otros, J. Med. Chem., vol. 39, págs. 4941-4951, (1996)) la tiourea de fórmula (II):
1 
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Descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
2
en la que:
R es halógeno,
R_{1} es H, halógeno, metoxi, etoxi, trifluorometilo, nitro, amino;
R_{2} es terc-butilo o trifluorometilo;
n es 1;
X es S.
El término "halógeno" indica un halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo o yodo.
Un primer grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R_{2} es terc-butilo.
Entre ellos, son particularmente preferidos los compuestos (Ia), en los que R es yodo y R_{1} es hidrógeno y (Ib) en los que R cloro y R_{1} es hidrógeno.
Un segundo grupo preferido de compuestos es aquel en que R_{2} es trifluorometilo.
Entre ellos, es particularmente preferido el compuesto de fórmula (Ic), en el que R es yodo y R_{1} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales, tal como la reacción de un compuesto de fórmula (III)
3 
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en la que R es tal como se ha definido anteriormente y el grupo hidroxi está protegido con un grupo acetilo, bencilo o benzoilo, con un compuesto de fórmula (IV)
4
en la que R_{1} y R_{2} son tal como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) son capaces de inhibir el receptor TRPV1 vanilloide y pueden usarse para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de estados inflamatorios, tales como dolor crónico e hiperalgesia inflamatoria. Estas formulaciones pueden prepararse mediante procedimientos y excipientes convencionales, tales como los descritos en el Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVI ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.
La invención se ilustrará aquí a continuación mediante los Ejemplos y Esquemas 1 y 2 siguientes.
Ejemplos
Las reacciones se controlaron de manera rutinaria mediante cromatografía de capa fina (TLC) sobre gel de sílice (placas Merck F_{245} pre-recubiertas) y los productos se visualizaron con una solución de yodo o permanganato sódico. Los espectros de RMN ^{1}H se registraron en CDCl_{3}, CF_{3}COOD o DMSO-d_{6} con un espectrómetro Bruker AC 200. Las posiciones pico están dadas en partes por millón (\delta) con excitación atenuada a partir de tetrametilsilano como patrón interno, y los valores J están dados en Hz. Los espectros IR se registraron sobre un espectrómetro Pye Unicam SP 300 usando la técnica Wafer de KBr. Los espectros de masa se obtuvieron con un espectrómetro Shimadzu QP5050 DI 50. La expresión "éter de petróleo ligero" se refiere a la fracción de petróleo con un punto de ebullición de 40-60ºC. Los puntos de fusión (P.fus.) se determinaron sobre un instrumento Buchi-Tottoli y están sin corregir. Las cromatografías se llevaron a cabo usando gel de sílice Merck de malla 60-200. Los compuestos sintetizados mostraron espectros de RMN ^{1}H de acuerdo con las estructuras asignadas. Los análisis elementales estuvieron dentro del \pm0,4% de los valores teóricos para C, H, y N.
Ejemplo 1 1-(4-terc-butil)-3-(2-yodo-4-hidroxi-5-metoxi bencil) tiourea Ia 1.1 Síntesis de 4-acetiloxi-3-metoxi-N-acetil-bencilamina
Se agregó anhídrido acético (1 ml, 10,5 mmol) a una solución de hidrocloruro de 4-hidroxi-3-metoxi-bencilamina (0,5 g, 2,63 mmol) en piridina (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco (0,45 g, rendimiento 75%).
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NMR-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,01 (s, 3H, CH_{3}), 2,32 (s, 3H, CH_{3}), 3,81 (s, 3H, OCH_{3}), 4,38 (d, 2H, J= 6, CH_{2}), 5,90 (s ancho, 1H, NH), 6,90 (m, 3H, aromático).
MS: m/z 238,1 (M^{+} C_{12}H_{15}NO_{4}).
1.2 Síntesis de 2-yodo-4-acetiloxi-5-metoxi-N-acetil-bencilamina
El derivado diacetilo del Ejemplo 1.1 y una cantidad catalítica de ácido trifluorometano sulfónico (5-6 gotas), se agregaron a una solución de IPy_{2}BF_{4}^{1,2} (0,69 g, 6,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y, a continuación, se agregó tiosulfato sódico acuoso al 10% hasta que se volvió completamente transparente. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml) y las fases orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,38 g, rendimiento 65%).
NMR-^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,06 (s, 3H, CH_{3}), 2,33 (s, 3H, CH_{3}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 4,41 (d, 2H, J= 5,6, CH_{2}). 6,0 (t, 1H, NH), 7,04 (s, 3H, aromático), 7,44 (s, 1H, aromático).
NOESY bidimensional (CDCl_{3}): el acoplamiento entre el singlete a 7,44 ppm y el singlete a 2,33 ppm confirma que el yodo está en la posición 2 del anillo aromático.
MS: m/z 364 (M^{+} C_{12}H_{14}INO_{4}).
1.3 Síntesis de hidrocloruro de 2-yodo-4-hidroxi-5-metoxi-bencilamina
Se agregó ácido clorhídrico al 37% (0,2 ml) a una solución de 2-yodo-4-acetiloxi-5-metoxi-N-acetil-bencilamina (0,1 g, 0,27 mmol) en etanol absoluto (5 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 12 horas. Después de enfriamiento, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de acetona seca, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color amarillo pálido con rendimiento cuantitativo.
NMR-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 3,97 (m, 2H, CH_{2}), 7,21 (s, 1H, aromático), 8,49 (s ancho, 3H, NH^{3}), 9,38 (s ancho, 1H, OH).
P.fus.: >300ºC.
MS: m/z 315,9 (M^{+} C_{8}H_{11}ClINO_{2}).
1.4 Síntesis de 1-(4-terc-butil)-3-(2-yodo-4-hidroxi-5-metoxibencil) tiourea Ia
Reactivos: (i) isotiocianato de 4-terc-butilbencilo^{3}, TEA, DMF, temperatura ambiente.
Se agregaron TEA (0,95 mmol, 0,13 ml) e isotiocianato de 4-terc-butilo^{3} (0,47 mmol, 0,1 g) a una suspensión de hidrocloruro de 2-yodo-4-hidroxi-5-metoxibencilamina (0,15 g, 0,47 mmol) en DMF seca (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y el residuo resultante se agregó con agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y, a continuación, se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/petróleo ligero, 1:1) proporcionando Ia en forma de un sólido de color blanco (60 mg, rendimiento 32%).
NMR-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (s, 9H, terc-butilo), 3,67 (s, 3H, OCH_{3}), 4,50 (d, 2H, J= 4, CH_{2}), 4,62 (d, 2H, J= 4,2, CH_{2}), 6,90 (s ancho, 1H, aromático), 7,18 (s, 1H, aromático), 7,22 (d, 2H, J= 4,1, aromático), 7,33 (d, 2H, J= 4,2, aromático), 7,70 (s ancho, 1H, NH), 7,91 (s ancho, 1H, NH), 9,3 (s, 1 H, OH).
IR (KBr) cm^{-1}: 1547 (C=S).
P.fus.: 194-5ºC.
MS: m/z 485,4 (M^{+} C_{20}H_{25}IN_{2}O_{2}S).
Análisis C, H, N, O (C_{20}H_{25}IN_{2}O_{2}S) calculado: C, 49,59; H, 5,20; N, 5,78; O, 6,61. Encontrado: C, 49,45; H, 5,11; N, 5,62; O, 6,57.
Ejemplo 2 Síntesis de 1-(4-terc-butil)-3-(2-cloro-4-hidroxi-5-metoxibencil) tiourea Ib 2.1 Síntesis de 2-cloro-4-acetiloxi-5-metoxi-N-acetil-bencilamina 2b
Se agregó N-clorosuccinimida (3,15 mmol, 0,42 g) a una solución de 4-acetiloxi-3-metoxi-N-acetil-bencilamina del Ejemplo 1.1 (0,5 g, 2,1 mmol) en DMF seca (6 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC y, a continuación, durante 16 horas a temperatura ambiente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cuando se agregó agua a la reacción (40 ml), se observó la formación de precipitado de color blanco.
El sólido se separó por filtración y se lavó dos veces con agua fría (2 x 20 ml) y, a continuación, se secó sobre P_{2}O_{5}, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco (0,45 g, rendimiento 83%).
NMR-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,89 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 4,27 (d, 2H, J= 8), 7,09 (s, 1H, aromatic), 7,25 (s, 1H, aromático), 8,35 (t, 1H, NH).
NOESY bidimensional (DMSO-d_{6}): el acoplamiento entre el singlete a 2,24 ppm y el singlete a 7,25 ppm confirma que el cloro está en la posición 2 del anillo aromático.
MS: m/z 272,1 (M^{+} C_{12}H_{14}ClNO_{4}).
2.2 Síntesis de hidrocloruro de 2-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-bencilamina 3b
Se agregó ácido clorhídrico al 37% (2,5 ml) a una solución de 2-cloro-4-acetiloxi-5-metoxi-N-acetil-bencilamina 2b (0,45 g, 1,66 mmol) en etanol absoluto (15 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetona seca, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de cristales de color blanco con rendimiento cuantitativo.
NMR-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,87 (s, 3H, OCH_{3}), 4,00 (m, 2H, CH_{2}), 6,91 (s, 1H, aromático), 7,32 (s, 1H, aromático), 8,46 (s ancho, 3H, NH_{3}^{+}), 9,80 (s ancho, 1H, OH).
P.fus.: >300ºC.
2.3 Síntesis de 1-(4-terc-butil)-3-(2-cloro-4-hidroxi-5-metoxibencil) tiourea Ib
Se agregaron TEA (0,98 mmol, 0,14 ml) e isotiocianato de 4-terc-butilo^{3} (0,54 mmol, 0,11 g) a una suspensión de hidrocloruro de 2-cloro-4-hidroxi-5-metoxibencilamina 3b (0,11 g, 0,49 mmol) en DMF seca (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y, a continuación, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/petróleo ligero, 4:6) proporcionando Ib en forma de un sólido de color amarillo pálido (65 mg, rendimiento 42%).
NMR-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H, terc-butilo), 3,68 (s, 3H, OCH_{3}), 4,59 (m, 4H, CH_{2}), 6,80 (s, 1H, aromático), 6,91 (s, 1H, aromático), 7,23 (d, 2H, J= 9,8, aromático), 7,35 (d, 2H, J= 9,7, aromático), 7,65 (s ancho, 1H, NH), 7,92 (s ancho, 1H, NH), 9,47 (s, 1H, OH).
IR (KBr) cm^{-1}: 1562 (C=S).
P.fus.: 192-3ºC.
MS: m/z 393,3 (M^{+} C_{20}H_{25}ClN_{2}O_{2}S).
Análisis C, H, N, O (C_{20}H_{25}ClN_{2}O_{2}S) calculado: C, 61,13; H, 6,41; N, 7,13; O, 8,14. Encontrado: C, 61,04; H, 6,38; N, 7,04; 61,00.
Ejemplo 3 Síntesis de 1-(4-trifluorometil)-3-(2-yodo-4-hidroxi-5-metoxibencil) tiourea Ic
Se agregaron TEA (0,95 mmol, 0,13 ml) e isotiocianato de 4-trifluorometilo^{3} (0,47 mmol, 0,103 g) a una suspensión de hidrocloruro de 2-yodo-4-hidroxi-5-metoxibencilamina (0,15 g, 0,47 mmol) en DMF seca (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y, a continuación, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/petróleo ligero, 1:1) proporcionando Ic en forma de un sólido de color amarillo pálido (90 mg, rendimiento 40%).
NMR-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 3,74 (s, 3H, OCH_{3}), 4,63 (s ancho, 2H, CH_{2}), 4,76 (d, 2H, J= 4,2, CH_{2}), 6,96 (s, 1H, aromático), 7,10 (s ancho, 1H, NH), 7,22 (s, 1H, aromático), 7,36 (d, 2H, J= 4,1, aromático), 7,48 (d, 2H, J= 4,2, aromático), 7,70 (s ancho, 1H, NH), 8,01 (s ancho, 1H, OH).
IR (KBr) cm^{-1}: 1558 (C=S).
P.fus.: 208-210ºC.
MS: m/z 497,2 (M^{+} C_{17}H_{16}F_{3}IN_{2}O_{2}S).
Análisis C, H, N, O (C_{17}H_{16}F_{3}IN_{2}O_{2}S) calculado: C, 41,14; H, 3,25; N, 5,64; O, 6,45. Encontrado: C, 40,48; H, 3,19; N, 5,57; O, 6,42.
Ensayo biológico
Se usaron ratas Sprague-Dawley recién nacidas y adultas (\sim 250 g) (Harlam, Italia).
Todos los experimentos cumplieron las directrices nacionales y fueron aprobados por el comité de ética regional.
Mediciones de fluorescencia de Ca^{2+} en ganglios de trigéminos cultivados de ratas
Se anestesiaron terminalmente y decapitaron ratas recién nacidas (2 días de edad). Se extrajeron los ganglios de trigéminos y rápidamente se colocaron en una solución tamponada de fosfato (PBS) fría, antes de ser transferidos a colagenasa/dispasa (1 mg/ml disuelta en PBS libre de Ca^{2+}-Mg^{2+}) durante 30 minutos a 37ºC.
Después del tratamiento enzimático, los ganglios se lavaron tres veces con PBS libre de Ca^{2+}-Mg^{2+} y, a continuación, se colocaron en 2 ml de DMEM frio suplementado con suero bovino fetal al 10% (FBS, inactivado térmicamente), L-glutamina 2 mM, 100 \mu/ml de penicilina y 100 mg/ml de espreptomicina. A continuación, los ganglios se disociaron en células individuales mediante varias pasadas a través de una serie de agujas de jeringuillas (23G hasta 25G). Finalmente, el medio y las células de los ganglios se tamizaron a través de un filtro de 40 mm para eliminar los restos y se recogieron con 8 ml de medio DMEM y centrifugaron (200 x g durante 5 minutos). El gránulo de células final se re-suspendió en medio DMEM (suplementado con 100 ng/ml de Factor de Crecimiento de Nervios de ratón (NGF-7S de ratón) y base libre de citosina-\beta-D-arabino-furanosido (ARA-C) 2,5 mM. Las células se cultivaron sobre porta-objetos de vidrio de 25 mm recubiertos con poli-L-lisina (8,3 mM) y laminina (5 mM) y se mantuvieron durante 2 a 5 días a 37ºC en una incubadora humidificada gaseada con CO_{2} al 5% y aire. Las neuronas cultivadas se cargaron con Fura-2-AM-éster (3 \muM) en solución tampón de Ca^{2+} de la composición siguiente (mM): CaCl_{2} 1,4, KCl 5,4, MgSO_{4} 0,4, NaCl 135, D-glucosa 5, HEPES 10 con BSA al 0,1%, a pH 7,4, durante 40 minutos a 37ºC, se lavaron dos veces con solución tampón de Ca^{2a} y se transfirieron a una cámara sobre el soporte de un microscopio Nikon eclipse TE300. El colorante se excitó 340 nm y 380 nm para indicar los cambios relativos [Ca^{2+}]_{i} mediante la relación F_{340}/F_{380} registrada con un sistema de análisis de imágenes dinámico (Laboratory Automation 2.0, RCS, Florencia, Italia). A la cámara se agregaron capsaicina (0,1 \muM) e ionomicina (5 \muM). Se usó una curva de calibración que usa un tampón que contiene Fura-2-AM-éster y concentraciones determinantes de Ca^{2+} libre, para convertir los datos obtenidos a partir de la relación F_{340}/F_{380} a [Ca^{2+}]_{i} (nM)^{5}.
Los efectos de la, Ib y Ic se ensayaron frente a la movilización de calcio inducida por capsaicina; Ia, Ib y Ic se incubaron durante 10 minutos antes de la exposición a la capsaicina. Igualmente, se ensayó el efecto inhibidor del anatagonista TRPV1 de referencia, capsazepina.
Ensayo de restregado en ratas
El efecto irritante (inducción de movimientos de restregado) de la capsaicina se evaluaron mediante la aplicación de capsaicina al 0,1% (50 \mul) sobre la conjuntiva de las ratas y se registró el número de movimientos de restregado durante el período de 60 segundos siguientes a la aplicación. En otro conjunto de experimentos, las ratas se trataron intraperitonealmente con dosis diferentes de Ia y Ic y se estudió el restregado inducido por la capasaicina.
Fármacos y solubilidad
Se obtuvieron fármacos y reactivos procedentes de las compañías indicadas: capsaicina, laminina, ionomicina, poli-L-lisina y capsazepina de Sigma, Italia; NGF-72 de ratón y colagenasa/dispasa de Roche Diagnostics, Italia; medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM), suero bovino fetal (FBS) inactivado térmicamente, L-glutamina (200 mM), penicilina/estreptomicina (10.000 IU/ml \pm10.000 UG/ml), solución tamponada de fosfato (PBS) libre de Ca^{2+}-Mg^{2+} de Gibco, Italia; Fura-2-AM-éster de Società Italiana Chimici, Italia. Se prepararon soluciones madre de capsaicina (10 mM) en etanol al 100%. Las soluciones madre de Ia (100 mM), Ib (100 mM), Ic (100 mM), Fura-2-AM-éster (100 mM) e ionomicina (100 mM) se prepararon en DMSO. A continuación, se hicieron las diluciones apropiadas en solución tampón de Krebs.
Resultados Fluorescencia de Ca^{2+}
La capsaicina (0,1 \muM) causó un incremento en [Ca^{2+}]_{i} en la inmensa mayoría (95%) de las células neuronales de trigémino de ratas, las cuales, en consecuencia, fueron identificadas como neuronas que expresan TRPV1. Las concentraciones umbral de Ia, Ib y Ic que produjeron un efecto inhibidor fueron 0,1 nM, 0,1 nM y 1 nM, respectivamente. La inhibición completa de la respuesta a capsaicina se obtuvo con 0,1 \muM de Ia y 3 \muM de Ic. Los valores de IC_{50} de Ia, Ib y Ic de inhibición de la movilización de [Ca^{2+}]_{i} evocada por la capsaicina fueron de 3,48 (1,44-8,30) nM, 3,86 (2,13-7,0) nM y 70 (50-98) nM, respectivamente. El antagonista de TRPV1 de referencia, capsazepina, inhibió la respuesta de capsaicina con un IC_{50} de 2344 (2090-2659) nM. La movilización de [Ca^{2+}]_{i} evocada por KCl 5 mM no fue afectada por Ia, Ib y Ic. Los resultados están expresados como valor medio y límites de confidencia al 95%.
Ensayo de restregado en ratas
La aplicación intraperitoneal de Ia y Ic, 15 minutos antes de la exposición a capsaicina, redujo de manera significativa el restregado inducido por capsaicina en ratas.Los valores de ED_{50} fueron 2,76 (2,05-3,35) mg/kg para Ia y de 7,20 (6,34-7,89) mg/kg para Ic.
Conclusiones
En los estudios in vitro e in vivo, Ia, Ib y Ic fueron capaces de inhibir respuestas activadas por TRPV1 con una afinidad que fue significativamente mayor que la de la capsazepina; en consecuencia, pueden usarse de manera conveniente para la preparación de medicamentos para el tratamiento de dolor.
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Esquema 1
5
Reactivos:
i) anhídrido acético, piridina, temperatura ambiente;
\quad
ii) IPy_{2}BF_{4}, CF_{3}SO_{3}H o NCS, DMF;
\quad
iii) HCl al 37%, EtOH, reflujo.
a R = I; b R = Cl.
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Esquema 2
Síntesis de compuestos Ia, Ib, Ic
6 
\newpage
Reactivos: (i) isotiocianato de 4-terc-butilo o isotiocianato de 4-trifluorometilo^{3}, TEA, DMF, temperatura ambiente.
Ia: R = I, R_{2} = terc-butilo,
Ib: R = Cl, R_{2} = terc-butilo,
Ic: R = I, R_{2} = trifluorometilo.
Referencias
1. Barluenga, J; Gonzales, J.M.; Garcia-Martin, M.A.; Campos, P.J.; Asensio, G., J. Org. Chem., vol. 58, págs. 2058-2060, (1993).
2. Barluenga, J; Garcia-Martin, M.A.; Gonzales, J.M.; Clapes, P.; Valencia, G., Chem. Commun., págs. 1505-1506, (1996).
3. Wrigglesworth, R; Walpole, C.C.J.; Bevan, S.; Campbell, E.A.; Dray, A.; Hughes, G.A.; James, I.; Masdin, K.J.; Winter, J., J. Med. Chem., vol. 39, págs. 4942-4951, (1996).
4. Rigoni, M, y otros, British Jornal of Pharmacology, vol. 138, págs 977-985, (2003).
5. Kudo, Y. y otros, Japanese Journal of Pharmacology, vol. 41, págs. 345-351, (1986).

Claims (8)

1. Compuestos de fórmula (I)
7
en la que:
R es halógeno, seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo;
R_{1} es H, halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, nitro, amino;
R_{2} es terc-butilo o trifluorometilo;
n es 1;
X es S.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{2} es terc-butilo, R es yodo o cloro y R_{1} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{2} es trifluorometilo, R es cloro y R_{1} es hidrógeno.
4. Compuestos de fórmula (I) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como un medicamento.
5. Compuestos de fórmula (I) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como antagonistas del receptor vanilloide.
6. Uso de compuestos de fórmula (I) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de composiciones farmacéuticas para la terapia de estados inflamatorios.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el estado inflamatorio es dolor crónico o hiperalgesia inflamatoria.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, mezclados con excipientes y/o vehículos adecuados.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP1303483B1 (en) * 2000-08-21 2008-04-23 Pacific Corporation Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
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