JP2008526827A

JP2008526827A - ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの速崩壊性投与形態

Info

Publication number: JP2008526827A
Application number: JP2007549963A
Authority: JP
Inventors: バーバラ・アリス・ジョンソン; カール・バーナード・ズィーグラー・ジュニア
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2005-01-07
Filing date: 2005-12-22
Publication date: 2008-07-24
Also published as: CA2593432A1; WO2006072832A1; EP1843769A1

Abstract

有効量のバレニクリン又はその医薬として許容し得る塩及び少なくとも１つの医薬として許容し得る賦形剤を含むバレニクリンの速崩壊性投与形態であって、ここで、該投与形態は患者の口腔内で３分以内に崩壊する。また、有効量のバレニクリンの速崩壊性投与形態又はその医薬として許容し得る塩を対象に投与することによる、該対象においてニコチン中毒を軽減させる方法、禁煙の補助方法又は喫煙を軽減させる方法；有効量のバレニクリンの速崩壊性投与形態を投与することによる障害又は身体状態の治療方法；及びバレニクリンの即時投与形態を製造するか又は形成する種々の方法が提供される。

Description

本出願は、2001年11月30日に出願された出願番号60/334,652の優先権を主張する2002年11月20日に出願された出願番号10/300,608（これは参照によりその全体が本明細書に加入される）の一部継続出願である。

本発明はその医薬用途のための医薬組成物に関する。

バレニクリンは以下の構造：

を有する。

バレニクリンは5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.0^2,11.0^4,9]−ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン又は7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ[2,3−h][3]−ベンゾアゼピンとしても知られている。バレニクリン及びその医薬として許容し得る酸付加塩は、1999年7月15日に公開されたPCT国際特許出願公開WO99/35131（この内容は参照により本明細書に加入される）において言及されている。

バレニクリンはニューロンのニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、そしてコリン作動性機能の調節に有用である。したがって、この化合物は様々な身体状態又は疾患、例えば炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病が挙げられるがこれらに限定されない)、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、ジェットラグ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知機能障害、高血圧、大食症、食欲不振、肥満症、心不整脈、胃酸の過剰分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、薬物依存及び中毒(例えばニコチン(及び／又はタバコ製品)、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、オピオイド又はコカインへの依存又は中毒)、頭痛、偏頭痛、発作(stroke)、外傷性脳損傷(TBI)、強迫性障害(OCD)、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢関連認識衰退、てんかん、例えば小発作欠神てんかん、アルツハイマー型老年性痴呆(AD)、パーキンソン病(PD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)及びトゥレット症候群(ただしこれらに限定されない）の治療に有用である。

バレニクリンは非常に強力な化合物であり、投与形態は賦形剤で高度に希釈する必要がある。賦形剤は適切な安定性を有する投与形態を与え、そして一方で例えば薬物溶解の制御(例えば米国特許出願公開2003−0180360及びPCT国際出願番号PCT/IB04/01613(これらの内容はその全体が参照により本明細書に加入される)に記載されるような放出制御システムにおける速溶性又は遅溶性)、不快な味のマスキングのような好ましい特性を与え、そして投与形態の調製に好適な特性(即ち錠剤の圧縮特性)を与える。最後に、バレニクリンは第二級アミンなので求電子攻撃を受けやすい。したがって、還元性糖質のような一般的な賦形剤はこの薬物と反応し得る。

賦形剤で高度に希釈するため、賦形剤それ自体又は賦形剤中の微量不純物(換言すれば分解物)とのバレニクリンの反応性は、特に問題となり得る。したがって、どの賦形剤が投与製剤の安定性と他の好ましい特性とのバランスを与えるかを予測するための適切な方法が存在しない場合には、薬物がその保存期間を通してほとんどその純粋な形態で維持されるようなバレニクリンの適切な処方及び投与形態の製造方法が依然として求められている。

したがって、十分な期間安定に保存することができ、かつ商業的に実行可能な期間中ずっと比較的純粋な形態で投与することができる好適なバレニクリンの投与形態が求められている。

本発明は有効量のバレニクリン又はその医薬として許容し得る塩、及び少なくとも１つの医薬として許容し得る賦形剤を含有するバレニクリンの速崩壊性投与形態を提供し、ここで、該投与形態は患者の口腔内で３分以内に崩壊する。より好ましくは、該投与形態は患者の口腔内で２分以内に崩壊し、そして最も好ましくは、該投与形態は患者の口腔内で１分以内に崩壊する。さらに、本発明は、バレニクリン又はその医薬として許容し得る塩の速崩壊性投与形態の有効量を対象に投与することによる、対象におけるニコチン中毒を軽減させる方法、禁煙の補助方法又は喫煙を軽減させる方法を提供する。さらに、本発明はバレニクリンの速崩壊性投与形態の有効量を投与することによる障害又は身体状態の治療方法を提供する。最後に、本発明はバレニクリンの即時投与形態(immediate dosage form)の様々な製造方法又は成形方法を提供する。

概して、本発明は、バレニクリン：

の新規な医薬投与形態に関する。

バレニクリンはニューロンのニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合する薬物であり、そしてコリン作動性機能の調節に有用である。本発明のために、活性成分はそれ自体で又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用することができる。バレニクリンの医薬として許容し得る任意の形態を本発明に関連して使用することができるが、薬物の塩形態を使用することが好ましい。薬物の特に好ましい塩形態は、Ｌ−酒石酸塩である。本発明において、任意の固体の即放性投与形態（immediate replease dosage form）を使用することができる。このような形態には、即放性錠剤、速崩壊性投与形態（fast disintegrating dosage form）、チュアブル投与形態等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の速崩壊性投与形態が好ましい。

より具体的には、本発明は速崩壊性投与形態(以下「FDDF」)及びその調製方法に関する。これらのバレニクリンのFDDFは患者への投与に適しており、そして均一な薬物分布及び効力を有する安定な投与形態である。

バレニクリンのFDDFは、バレニクリン又はその医薬として許容し得る塩を包含する。さらに、本発明は具体的には、5,8,14−トリアザテトラ−シクロ[10.3.1.0^2,11.0^4,9]−ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエンのＬ−酒石酸塩又はクエン酸塩を含む投与形態を
提供する。本発明のFDDFは、即放性投与形態、制御放出投与形態又は即放性でその後制御放出性となる投与形態のいずれであってもよい。さらに、本発明のFDDFは薄膜コーティングを含んでもよい。本発明はまたこれらのフィルムコーティング投与形態の製造方法に関する。

特に、本発明は、対象におけるニコチン中毒を軽減させる方法又は禁煙の補助方法又は喫煙を軽減させる方法を提供する。該方法は、ニコチン中毒の軽減又は禁煙の補助又は喫煙の軽減に有効なバレニクリンのFDDFの所定量を対象に投与する工程を含む。より具体的には、バレニクリンは、5,8,14−トリアザテトラ−シクロ[10.3.1.0^2,11.0^4,9]−ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエンのＬ−酒石酸塩又はクエン酸塩である。

本発明は障害又は身体状態、例えば炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、ジェットラグ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知機能障害、高血圧症、大食症、食欲不振、肥満症、心不整脈、胃酸の過剰分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、薬物依存及び中毒；ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、オピオイド又はコカインへの依存又は中毒；頭痛、発作、外傷性脳損傷(TBI)、強迫性障害(OCD)、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢関連認識衰退、てんかん、小発作欠神てんかん、アルツハイマー型老年性痴呆(AD)、パーキンソン病(PD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、トゥレット症候群、及び当業者に既知のその他の類似の障害又は身体状態(ただしこれらに限定されない）の治療に使用することができる。

本明細書で使用される用語「即放性形態」、「IR形態」又は「即放性(IR) FDDF」は、経口摂取した場合に、実質的に約１時間以内に体循環中に吸収されるように利用できる形態で薬物を供給する投与形態を意味する。本発明の即放性FDDFは、米国特許出願公開2003/0180360A1において開示されるバレニクリンの即放性の非FDDF錠剤型投与形態として実現されたものに比べて、80％又はそれ以上のバレニクリン最大血中濃度(Cmax)を与える。さらに、本発明の即放性FDDFは、バレニクリンの即放性の非FDDF錠剤型投与形態として実現されたものに比べて、80％又はそれ以上の最大濃度曲線下面積(AUC)を与える。本発明の即放性FDDFはさらに、流動促進剤、崩壊剤及び／又は滑沢剤を含むことができる。この用語もまた、「FDDF」と呼ばれる。

本明細書で使用される用語「制御放出形態」、「CR形態」又は「制御放出(CR)FDDF」は、経口摂取した場合に、実質的に約１時間〜15時間以内に体循環中に吸収されるように利用できる形態で薬物の総用量の50％を供給する投与形態を意味する。本発明の制御放出FDDFはさらに、流動促進剤、崩壊剤、着色剤、着香剤及び／又は滑沢剤を含むことができる。

本明細書で使用される用語「速崩壊性投与形態」又は「FDDF」は、固体投与形態が完全に崩壊又は溶解したと患者が思う程度まで崩壊又は溶解する投与形態を意味する。すなわち、患者は、元の固体投与形態のかなりの塊又は大粒子をもはや感知できないことを意味する。本明細書で使用される用語「実質的に還元性糖質非含有」は、約20wt％未満の還元性糖質(例えばラクトースが挙げられるが、ただしこれに限定されない)を意味する。好ましくは、本発明に従って調製される投与形態は10wt％未満、及びより好ましくは５wt％未満の還元性糖質を含有する。

本明細書で使用される用語「口腔内送達」は、口腔(換言すれば頬内)組織を介する薬物吸収方法を意味する。

本明細書で使用される用語「舌下送達」は、舌下の任意の組織を通過しての本発明の活性化合物の送達を意味する。

本明細書で使用される用語「バレニクリン」は、親薬物及びその全ての医薬として許容し得る塩及びプロドラッグを意味する。バレニクリンの親薬物は、1999年7月15日に公開された国際特許出願公開WO99/35131に記載されており、この内容は参照により本明細書に加入される。

用語「mgA」は、薬物の遊離塩基形態に基づく、活性薬物のミリグラム数を意味する。

用語「医薬として許容し得る」は、物質又は組成物が製剤を構成する他の成分及び／又は治療される哺乳動物と化学的、物理的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。

用語「医薬として許容し得る塩」は、無機酸及び有機酸から誘導される非毒性の酸付加塩を意味する。好適な塩誘導体としては、ハロゲン化物、チオシアン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、アリールスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロホスホン酸塩、アルカノエート、シクロアルキルアルカノエート、アリールアルカノエート(arylalkonates)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「活性成分」は、治療活性化合物、並びにその任意のプロドラッグ、及びその化合物及びプロドラッグの医薬として許容し得る塩、水和物及び溶媒和物を意味する。

用語「適切な期間」又は「好適な期間」とは、所望の効果又は結果を得るのに必要な期間を意味する。例えば、ブレンドされた混合物の所与の適用又は使用にとって許容し得る質的範囲内である効力分布が達成されるまで、混合物をブレンドすることができる。

用語「単位用量」、「単位投与量」又は「単位投与形態」は、所望の治療効果を生じる計算された活性成分の所定量を含有する物理的に別個の単位を意味する。単位用量又は単位投与量は、錠剤、カプセル、サッシェ、トローチ、摂取可能な薄膜(thin consumable film)等の形態中にあり得る。

本発明は多くの実施態様を有する。いずれの実施態様においても、バレニクリン又はその任意の医薬として許容し得る塩、溶媒和物及び／若しくは水和物を使用することができる。バレニクリンの製造方法は、米国特許第6,410,550号(この内容はその全体が参照により本明細書に加入される)に記載されている。バレニクリンのラセミ混合物の分割は、WO01/62736(これはその全体が参照により本明細書に加入される)に記載されている。

いずれの実施態様においても、バレニクリンの医薬組成物は、１日あたり約0.1mgAから最大約６mgA(ここで、mgAは活性薬物の遊離塩基形態に基づく該薬物のmgを意味する)、より好ましくは１日あたり約0.5〜4mgA／日、及び最も好ましくは約１〜４mgAの範囲の単回投与又は分割投与で好ましく投与することができる。しかしながら、このような投与量は、治療を受けている対象の体重及び身体状態に応じて変える必要がある。個体の反応に応じて、前述の範囲の下限値より低い投与量レベルがより適切であり得るし、一方で他の場合に有害な副作用を引き起こすことなく、なおいっそう多い投与量を用いることもできる。最終的な医薬組成物は、単位投与形態(例えば錠剤又はトローチ又は薄膜)に加工され、次いで販売用に包装される。加工工程は、特定の単位投与形態に応じて変化する。例えば、錠剤は一般的に、圧力下で所望の形状に圧縮される。当業者は、種々の単位投与形態を製造するために使用される方法についてよく理解している。

本発明の任意の実施態様において、即放性で速崩壊性の投与形態の活性混合物は、一般的に１又はそれ以上の医薬として許容し得る賦形剤、担体又は希釈剤を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、活性成分が適用されている手段及び目的に応じて決まる。一般に、即放性速崩壊性投与形態の錠剤型の製剤は、例えば賦形剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、着香剤、甘味剤及びこれらの混合物を含む物質(ただしこれらに限定されない）から作られる。許容し得る賦形剤としては、デンプン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、カオリン、硫酸カルシウム、無機塩(例えば塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム)、クエン酸のような酸、粉末セルロース誘導体、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、速溶性炭水化物、例えばPharmaburst^TM、第三リン酸カルシウム、重炭酸アンモニウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーに密接に関連するものであるポロキサマー(poloxamer)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ゼラチン、カラギーナン、ガム、これらの組み合わせ、及び当業者に既知の他の類似の賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。

混合物の含量均一性を確保するために、薬物粒子サイズの体積平均径は約60ミクロン以下、より好ましくは約40ミクロン以下及び最も好ましくは約30ミクロン以下である。

好ましい希釈剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微結晶セルロース(例えばAvicel^(R)PH200、PH102又はPH101 (FMC BioPolymer、フィラデルフィア、PAから入手可能))、ケイ化微結晶セルロース(例えばProsolv^(R)(PenWest Pharmaceuticals Co.、Patterson、NYから入手可能))、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC)及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、プルラン及び速溶性炭水化物(例えばPharmaburst^TM(SPI Pharma、New Castle、DEから入手可能))である。最後に、流動促進剤の例としては、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、デンプン、これらの組み合わせ、及び当業者に既知の他の類似の流動促進剤が挙げられるがこれらに限定されない。

いずれの実施態様においても、結合剤を加えることができる。好適な結合剤としては、セルロース類(例えばセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、デンプン、糖類、トレハロース、グルコース、ソルビトール、天然及び合成ガム(例えばアカシア、アルギン酸塩、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム及びアラビアガム)、ろう、これらの組み合わせ、及び当業者に既知の他の結合剤のような物質が挙げられるがこれらに限定されない。

さらに、いずれの実施態様においても、ダイスの中で錠剤及びパンチがスティッキングするのを防ぐために錠剤処方中に滑沢剤を使用することができる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、これらの組み合わせ、及び当業者に既知の他の好適な滑沢剤が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。ステアリン酸マグネシウムは一般的に約0.25wt％〜約4.0wt％の量で存在する。

さらに、いずれの実施態様においても、崩壊剤を組成物に添加して、投与形態を崩壊させ、そして化合物を放出させることができる。好適な崩壊剤としてはデンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、キトサン、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、デンプン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、これらの組み合わせ、及び当業者に既知の他の類似の崩壊剤が挙げられるがこれらに限定されない。これらのうち、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムが好ましく、クロスカルメロースナトリウムは最も好ましい。クロスカルメロースナトリウムは一般的に約0.5wt％〜約6.0wt％の量で存在する。一般的に、崩壊剤は投与形態の１wt％〜15wt％、好ましくは１wt％〜10wt％で含まれる。

いずれの実施態様においても、着香剤又は甘味剤を加えてもよい。着香剤は天然及び合成の着香剤から選択することができる。本発明において有用な着香剤としては揮発性油、合成フレーバーオイル、着香用芳香剤(flavoring aromatics)、植物、葉、花、果実、茎由来のオイル、液体、含油樹脂又は抽出物、これらの組み合わせ、及び当業者に既知の他の類似の着香剤が挙げられるがこれらに限定されない。これらは、桂皮油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、丁子油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油、及びカッシア油を含むことができる。さらなる油としては、かんきつ油、例えばレモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツの油及び果実精、例えばリンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットの果実精、及び他のフルーツフレーバーが挙げられるがこれらに限定されない。他の有用な着香剤としてはバニラ、アルデヒド及びエステル、例えばベンズアルデヒド(サクランボ、アーモンド)、シトラール、すなわちα−シトラール(レモン、ライム)、ネラール、すなわちβ−シトラール(レモン、ライム)、デカナール(オレンジ、レモン)、アルデヒドC−8(かんきつ類の果実)、アルデヒドC−9(かんきつ類の果実)、アルデヒドC−12(かんきつ類の果実)、トリルアルデヒド(サクランボ、アーモンド)、2,6−ジメチルオクタナール(熟していない果実(green fruit))、及び2−ドデカナール(かんきつ類、マンダリン)、これらの組み合わせ、及び当業者に既知の他の類似の着香剤が挙げられるがこれらに限定されない。

本発明の任意の実施態様で使用することができる甘味剤としては、コーンシロップ、デキストロース、転化糖、フルクトース及びこれらの混合物；サッカリン及びそのナトリウム塩のような種々の塩；アスパルテームのようなジペプチド甘味剤；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステビア・レバウジアナ(ステビオシド)；スクラロースのようなスクロースのクロロ誘導体；ソルビトール、マンニトール、ジリトール(zylitol)のような糖アルコール等が挙げられるがこれらに限定されない。また、還元デンプン糖化物及び合成甘味剤の3,6−ジヒドロ−6−メチル−1−1−1,2,3−オキサチアジン−4−オン−2,2−ジオキシド、特にそのカリウム塩(アセスルファム−K)並びにそのナトリウム及びカルシウム塩、及び当業者に既知の他の甘味剤が考慮される。

着色剤及び二酸化チタンのような他の成分もまた含まれ得る。

本発明の１つの実施態様において、本発明は、有効量のバレニクリン又はその医薬として許容し得る塩及び少なくとも１つの医薬として許容し得る賦形剤を含有するバレニクリンの速崩壊性投与形態を提供する。該投与形態は、３分以内に患者の口腔内で崩壊する。バレニクリンの速崩壊性投与形態は、嚥下を助けるための水を必要としない固体投与形態である。経口の急速崩壊性製品は、ノンコンプライアンスの発生を減少させることによる薬物の全体的な臨床成績を改善する可能性を有する。忙しいか又は旅行中の患者は、水を必要とする標準的な錠剤よりも、経口の速崩壊性投与形態を摂取する傾向が強い。本発明に関して使用される語句「完全に崩壊、溶解又は分散する」とは、固体投与形態が完全に溶解又は崩壊したと患者が思う程度までFDDFが溶解又は崩壊することを意味する。すなわち、固体投与形態が患者の口腔内で完全に溶解又は崩壊した時点ではなく、患者が、元の固体投与形態のかなりの塊又は大粒子をもはや感知できなくなった時点を意味する。

これらの速崩壊性投与形態は、典型的には、唾液と接触した場合に急速に溶解又は分散する錠剤及び薄膜である。本発明にしたがって、バレニクリンの速崩壊性投与形態は投与後約２秒〜約３分で口腔内で溶解又は崩壊する。より好ましくは、約２秒〜２分、及び最も好ましくは約２秒〜約１分で崩壊する。次いで、溶解又は分散した活性成分を含有する唾液が嚥下される。

本発明の好ましい製剤は、約20％wt未満の還元性糖質を含有する。還元性糖質の存在は、保管時の薬物安定性に悪影響をもたらす。還元性糖質は、バレニクリンの第二級アミンと反応し得る遊離アルデヒド又はケトン基を含む糖類及びその誘導体である。還元性糖質の例としては、単糖類、二糖類、ラクトース、グルコース、フルクトース、マルトース、及び当業者に既知の他の類似の糖類が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、第二リン酸カルシウムを含有する製剤は特に好適である。より具体的には、安定な製剤は、約20wt％より多くの第二リン酸カルシウムを用いて製造される。

本発明の組成物は、噴霧乾燥、凍結乾燥、加熱成形、及び崩壊剤ベース及び／又は糖ベース賦形剤の添加、昇華、及び摂取可能な薄膜製造を含む多くの技術(ただしこれらに限定されない）を利用して調製することができる。

噴霧乾燥は製薬産業において広く使用される方法であり、そしてバレニクリンの高度に多孔性の組成物を製造するために使用することができる。その遊離塩基又はその好適な塩誘導体としての噴霧乾燥したバレニクリンは、マンニトールのような増量剤、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムのような崩壊剤、クエン酸のような酸性成分、流動促進剤及び滑沢剤を含む賦形剤(ただしこれらに限定されない)と混合される。この混合物は、本明細書に記載されるように、ブレンドし、造粒し、そして錠剤に圧縮することができる。他の薬剤についてのこのような方法の例は、米国特許第5,587,180号、第5,595,761号、第5,635,210号及び第5,807,576号に記載されており、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に加入される。

バレニクリンの噴霧乾燥方法は：(ａ)適切な溶媒を含む噴霧溶液中にバレニクリンを溶解すること、そして(ｂ)該溶媒を急速に蒸発させることを含む。好適な溶媒は、バレニクリンが溶解できる溶媒、例えばヒドロキシ溶媒、非ヒドロキシ溶媒、水、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、異性体のプロパノール、これらの組み合わせ及び当業者に既知の他の適切な溶媒であるがこれらに限定されない。又は、バレニクリンは低用量の薬物であるため、担体としての１又はそれ以上の非揮発性の賦形剤と共に噴霧乾燥することができる。

バレニクリンは、選択された溶媒中で少なくとも１wt％、及びより好ましくは少なくとも５wt％の溶解度を有するべきである。また好ましくは、溶媒は150℃以下の沸点を有する揮発性溶媒である。さらに、溶媒は、比較的低毒性であり、そしてハーモナイゼーションの国際委員会(ICH)のガイドラインに準じて許容し得るレベルまでバレニクリンから除去されるべきである。溶媒をこのレベルまで除去するには、トレイ乾燥又は流動床乾燥のような更なる加工工程を必要とする場合がある。

好ましい方法において、バレニクリンは１又はそれ以上の賦形剤、例えば担体と共に噴霧乾燥される。噴霧乾燥の急速蒸発により、比較的均一な粒径分布及び形状を有する粒子が形成されるという更なる利点が得られる。急速蒸発により形成される粒子は、より良好な流動特性を有し、そして製造中、例えば錠剤を形成する操作中に偏析しにくい。これは、バレニクリンのような薬物にとっては、薬物それ自体が高い効力を有し、したがって低用量で使用されるため特に重要である。投与形態の製造中の偏析を減少させることは、投与形態における用量の均一性を確保するために重要である。したがって、噴霧乾燥は、取り扱いがより簡単な形態のバレニクリンを提供することにより、投与形態の製造中の偏析を減少させる。一旦バレニクリン含有噴霧乾燥組成物が形成されたならば、投与形態中にバレニクリンを取り込ませ易くするために複数の加工操作を使用することができる。これらの加工操作には、乾燥、造粒、粉砕、圧縮等が含まれる。

本発明の別の実施態様において、発泡性賦形剤がバレニクリンの固体投与形態中に加えられる。一たび投与形態が患者の口腔内に入れられると、唾液との接触が、急速な崩壊及び活性バレニクリンの放出を引き起こす酸−塩基反応を促進する。発泡の感覚は患者にとって好ましいだけでなく、唾液の生産を促進する傾向があり、それによりさらに水分が供給され、さらに発泡及び崩壊が促進される。したがって、一たび投与形態(通常は錠剤)が患者の口中に入れられると、患者によるいかなる自発的行為もなしで、急速にそして完全に崩壊することができる。患者が錠剤を噛まない場合であっても、急速に崩壊が進む。錠剤が崩壊すると活性バレニクリンが放出され、そしてスラリー又は懸濁液として嚥下されるか又は嚥下前に唾液中に溶解することができる。バレニクリンは粉末の形態であってもよく、又は１又はそれ以上の賦形剤を含む微粒子形態であってもよい。微粒子形態の薬物は、場合により味マスキングを補助するため好ましい形態である。

また、微粒子は口腔内で活性バレニクリンを放出しないことが好ましい。したがって、バレニクリンは患者の胃に移動することができ、消化管中で溶解し、そして医薬成分が全身に分布される。このようにして、該投与形態は味マスキングを提供する。

発泡性崩壊剤及びバレニクリンを含有する微粒子の組み合わせは、全身への分布に有効な投与形態を提供する。微粒子は、微粒子の破壊時に医薬成分を放出し易い比較的脆い微粒子であることができる。錠剤は僅かに噛むだけで、又は全く噛まずに崩壊することができるので、微粒子破壊の問題が最小限に抑えられる。発泡性崩壊剤は、ガスを発生する任意の化合物を含む。好ましい発泡剤は、発泡性崩壊剤が口中で水及び／又は唾液に暴露された際に起きる化学反応によりガスを発生する。泡又はガスを発生する反応は、ほとんどの場合、クエン酸のような可溶性酸源と、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩又は炭酸塩源との反応の結果である。これらの２種の一般的部類の化合物の反応は、唾液中に含まれる水と接触した際に二酸化炭素ガスを発生する。本発明のこの側面に従う投与形態は、さらに、１又はそれ以上のさらなる賦形剤、例えば着香剤、希釈剤、着色剤、結合剤、充填剤及び非発泡性崩壊剤を含むことができ、そして本明細書に記載されるものから選択することができる。

バレニクリンが微粒子中に存在する場合、該微粒子はマイクロカプセルとして又はマトリックス型微粒子として提供され得る。マイクロカプセルは、典型的には、別々の分離して見える保護物質のコーティングにより囲まれている別々の塊の医薬成分を組み込む。逆に、マトリックス型粒子においては、医薬成分は保護物質全体中に溶解又は懸濁されている。特定の微粒子は、マイクロカプセル及びマトリックス型粒子の両方の特性を含むことができる。例えば、微粒子は、医薬成分を第一の保護物質中に組み込み、次いで第二の保護物質のコーティング中に組み込むことにより、コアを組み込むことができ、該第二の保護物質はコアを囲む第一の保護物質と同じてあっても異なっていてもよい。別法として、微粒子は、医薬成分を含むコア及び保護物質を含むコーティングを含むことができ、ここで、コーティングそれ自体はその中に分散した幾らかの医薬成分を有している。これらの及びその他の既知の微粒子の配置を用いることができる。

微粒子は好ましくは、平均外径が約50〜800ミクロンであり、そしてより好ましくは約100〜約250ミクロンである。その他の方法の例は、米国特許第6,210,711号、第5,607,697号、第5,178,878号、第5,503,846号、第4,414,198号、第5,298,261号、第5,188,825号、第5,215,756号、第5,298,261号、第4,687,662号及び第4,946,684号に記載されており、これらの内容はその全体が参照により本明細書に加入される。

本発明の別の実施態様において、凍結乾燥方法が提供される。凍結乾燥は急速に溶解する多孔性構造を調製する一般的な方法である。１つの実施態様は、溶媒、顆粒状治療薬及びゼラチンのような担体物質を混合することにより製造することができる凍結乾燥錠剤である。次いで、キサンタンガムのような天然ガムを液状混合物に加える。なぜならば、これは凝集剤としてゼラチンと相乗的に作用して液状組成物の能力を改善し、製造工程中に比較的大きな粒子を懸濁させるためである。次いで、液状組成物を１又はそれ以上の形状のトレイ又は型の窪みに収納し、次いで凍結乾燥する。このような方法の例は、米国特許第6,680,071号、第5,738,875号、第6,509,040号、第5,631,023号、第5,843,347号、第5,188,825号、第4,946,684号、第4,642,903号、第4,371,516号、第4,305,502号及び第5,843,347号及びPCT国際特許出願公開WO 95/01782A2及びWO 00/44351A1に記載されており、これらの内容はその全体が参照により本明細書に加入される。

本発明のさらに別の実施態様において、加熱成形方法が提供される。バレニクリンの速崩壊性投与形態は、バレニクリンの溶融組成物をセットする工程を含む加熱成形法を用いる方法により調製することができる。１つの実施態様は、結合剤としてのマンニトールのような非還元糖のアガー溶液からなる。このような方法の例は、米国特許第6,375,982号、第6,406,717号、第5,466,464号及び第5,853,758号に記載されており、これらの内容はその全体が参照により本明細書に加入される。

バレニクリン又はその適切な塩誘導体の急速融解(rapid−melt)する半固体の成形組成物(molded composition)の好ましい調製方法は、以下の工程を含む：
ａ）約0.01質量％〜約70質量％の量の少なくとも１つの結合剤、例えば脂質物質、ポリエチレングリコール(PEG)、ろう及びカカオ脂のような他の脂肪を、約0.05質量％〜約15質量％の量の催唾剤、例えばキシリトール、モノステアリン酸ソルビタン又はポリオキシエチレンソルビタンエステルと共に溶融して混合物を形成すること；
ｂ）治療有効量のバレニクリンをこの混合物と混合して活性混合物を形成すること；
ｃ）さらなる賦形剤、例えば二酸化ケイ素、デンプン、ソルビトール、フルクトース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、キシリトール、マンニトール、マルチトール、イソマルト、セルロース類及び混合物を該活性混合物と混合して最終混合物を形成すること；そして
ｄ）この最終混合物を成形して、急速融解する半固体の成形組成物を得ること。

急速融解する半固体の成形組成物は、少なくとも１つの結合剤、催唾剤、活性物質及び希釈剤／増量剤を含有することができる。

賦形剤の組み合わせによって、患者の口内に組成物を入れた場合の該組成物の速崩壊性を可能にする。使用者の舌上又は舌下、又は舌と頬の間で組成物を圧することによって、使用者の唾液により組成物が水和され、そしてほとんど又は全く噛まずとも組成物の崩壊を可能にする。該組成物は加圧されると液体になる。この半固体の組成物は患者の舌によって加圧されると急速に崩壊し、したがって、活性成分を中に含む液状担体を形成する。液体であることにより、本発明の組成物の固有の特性及び機能を与えるのに役立つ。

本発明の速崩壊性の半固体の組成物は、少なくとも１つの結合剤を含むことができる。本明細書で使用される場合、「結合剤」とは、組成物を半固体状態に維持するのに有用な少なくとも１つの成分を意味し、例えば高融点脂肪又はろう状物質、例えば脂質物質、ポリエチレングリコール(PEG)、ろう及び他の脂肪を含むことができるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明主題の半固体の組成物は、結合剤の混合物を含む。本発明主題の組成物に有用な結合剤は、約25〜90℃、そして好ましくは約37℃の融点を有する。２以上の結合剤を本発明の組成物中に使用する場合、結合剤組み合わせの融点は、25〜90℃の範囲内、そして好ましくは約37℃に維持される。本発明は結合剤混合物を使用する。本発明主題の組成物中の結合剤として有用な脂質物質としては、中でも、市販されており、そして菓子類及び他の食品中に一般的に使用されているものが挙げられる。このような脂質物質としては、カカオ脂、硬化獣脂、硬化植物油、硬化綿実油、パーム核油、ダイズ油、オリーブ油、スタンノール(stannol)エステル、並びにこれらの誘導体及び混合物が挙げられるがこれらに限定されない。硬化植物油(例えば硬化パーム核油)、カカオ脂、及び代用カカオ脂(cocoa butter substitutes)はとりわけ好ましい有用な脂質物質である。

本発明の速崩壊性の半固体の成形組成物中に存在する結合剤の量は、最終組成物の約0.01質量％〜約70質量％である。好ましくは、結合剤の量は、組成物の約0.01質量％〜約50質量％である。より好ましくは、結合剤は組成物中に約15％〜約30質量％で存在する。本発明の速崩壊性の半固体の成形組成物はまた、催唾剤を含有してもよい。本明細書において使用される場合、「催唾剤」は本発明主題の組成物の使用者においてより多くの唾液分泌を促進する物質を意味する。催唾剤は、本発明の組成物を使用する患者の口内で唾液分泌の発生を補助する。本発明の組成物は、組成物を患者の胃まで運ぶことを補助するために水を用いずとも患者により摂取されることを意図するものであるため、これは重要な特徴である。催唾剤は、乳化剤又は患者の口内で唾液分泌を開始させる食用酸(food acid)であってよいが、これらに限定されない。本発明の組成物中の催唾剤として有用な乳化剤としては、アルキルアリールスルホネート、アルキルスルフェート、スルホン化アミド(sulfonated amide)及びスルホン化アミン、硫酸化エステル(sulfated ester)及びスルホン化エステル(sulfonated ester)、及び硫酸化エーテル及びスルホン化エーテル、アルキルスルホネート、ポリエトキシル化エステル、モノ−及びジグリセリド、モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、ポリグリセロールエステル、ソルビタンエステル及びソルビタンエトキシレート、乳酸エステル(lactylated esters)、リン脂質例えばレシチン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、プロピレングリコールエステル、スクロースエステル、これらの組み合わせ、並びに当業者に既知の他の類似の乳化剤が挙げられるがこれらに限定されない。乳化剤は飽和していても、不飽和であってもよい。本発明組成物の催唾剤として有用な食用酸の例としては、クエン酸、リンゴ酸、食用塩、例えば塩化ナトリウム及び代用塩、塩化カリウム、これらの組み合わせ、及び当業者に既知の他の類似の食用酸が挙げられるがこれらに限定されない。

本発明の急速融解する半固体の成形組成物中に存在する催唾剤の量は、最終組成物の約0.05質量％〜約30質量％である。好ましくは、催唾剤の量は組成物の約0.3質量％〜20質量％である。本発明の組成物中に存在する最唾剤の量を、上述の質量百分率の範囲内に維持することは、組成物の所望の特性を高めるために重要である。より具体的には、催唾剤が組成物中に少量で存在することは、組成物が半固体状態を維持し、そして患者の口内で急速に融解するのに役立つ。

本発明の速崩壊性の半固体の成形組成物はさらに、噛むときに組成物が湿潤するのに役立つさらなる賦形剤を含有することができる。すなわち、さらなる賦形剤は、組成物の加工性を補助する。さらなる賦形剤はまた、活性物質の濃度を低下させ、そして組成物にかさ高さを与えるのにも役立つ。本発明の組成物において有用なさらなる賦形剤の例としては、二酸化ケイ素、糖類、デンプン類、スクロース、ソルビトール、フルクトース、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、エリシトール(erythitol)、キシリトール、マンニトール、マルチトール、イソマルト、デキストロース、マルトース、微結晶セルロース、これらの組み合わせ、及び当業者に既知の他の類似のさらなる賦形剤が挙げられるがこれらに限定されない。

半固体の成形組成物中に存在するさらなる賦形剤の量は、最終組成物の約10質量％〜約90質量％である。好ましくは、さらなる賦形剤の量は、最終組成物の約35質量％〜約55質量％である。

活性物質の味をマスキングするための着香剤及び甘味剤もまた、本発明の組成物と共に用いることができる。したがって、本発明主題の速溶解性半固体成形組成物中に入れることができる他の物質としては、着香剤、着色剤及び甘味剤が挙げられる。この急速融解する半固体の組成物の明確な特徴は、優れた味特性を示すことである。重要なことには、所望により高濃度の着香剤、甘味剤及び他の味マスキング剤を組み入れることができる。着香剤は、天然及び合成着香剤から選択することができる。本発明において有用な着香剤としては揮発性油、合成フレーバーオイル、着香用芳香剤、植物、葉、花、果実、茎由来のオイル、液体、含油樹脂又は抽出物、これらの組み合わせ、及び当業者に既知の他の類似の着香剤が挙げられるがこれらに限定されない。さらなる油としては、かんきつ油、例えばレモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツの油及び果実精、例えばリンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットの果実精、及び他のフルーツ着香剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の有用な着香剤としてはミント、ペパーミント、シナモン、ウィンターグリーン、バニラ、アルデヒド及びエステル、例えばベンズアルデヒド(サクランボ、アーモンド)、シトラール、すなわちα−シトラール(レモン、ライム)、ネラール、すなわちβ−シトラール(レモン、ライム)、デカナール(オレンジ、レモン)、アルデヒドC−8(かんきつ類の果実)、アルデヒドC−9(かんきつ類の果実)、アルデヒドC−12(かんきつ類の果実)、トリルアルデヒド(サクランボ、アーモンド)、2,6−ジメチルオクタナール(熟していない果実)、及び2−ドデカナール(かんきつ類、マンダリン)、これらの組み合わせ、及び当業者に既知の他の類似の着香剤が挙げられるがこれらに限定されない。

本発明の任意の実施態様で使用することができる甘味剤としては、コーンシロップ、デキストロース、転化糖、フルクトース及びこれらの混合物；サッカリン及びそのナトリウム塩のような種々の塩；アスパルテームのようなジペプチド甘味剤；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステビア・レバウジアナ(ステビオシド)；スクラロースのようなスクロースのクロロ誘導体；ソルビトール、マンニトール、ジリトールのような糖アルコール等が挙げられるがこれらに限定されない。また、還元デンプン糖化物及び合成甘味剤の3,6−ジヒドロ−6−メチル−1−1−1,2,3−オキサチアジン−4−オン−2,2−ジオキシド、特にそのカリウム塩(アセスルファム−K)並びにそのナトリウム及びカルシウム塩、及び当業者に既知の他の甘味剤が考慮される。

当然ながら、該組成物は当業者によく知られた種々の方法により調製することができる。このような方法は、バッチ式であっても連続工程式であってもよく、そして結合剤を溶融し、そしてこれらを催唾剤の添加前に適切な期間、均一にブレンドすることを含む。一旦、これらの２つの成分を一緒にブレンドしたならば、さらなる成分を一緒に又は順次に加えて均一な混合物を得ることができる。得られた混合物は半固体状態であり、これを鋳型に注ぎ入れるか、予め形成された形状に成形するか、又は型打ちして最終製品を得ることができる。他の錠剤化技術を使用してもよい。

本発明のさらなる実施態様において、崩壊剤に基づく速崩壊性投与形態が提供される。速溶性投与形態における崩壊剤は、錠剤の崩壊速度に影響を与え、したがってバレニクリンの溶解に影響を与える。これらは速溶性錠剤の開発において広く使用される。バレニクリンとの処方に好適な好ましい崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウム、デンプン、微結晶セルロース、置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン及び変性セルロースが挙げられるがこれらに限定されない。さらなる崩壊剤、及び崩壊剤を活性薬物であるバレニクリンと共に処方するためのそのような方法は、欧州特許EP 1 194 125；PCT 国際特許出願公開WO 01/03672；米国特許出願公開2002/0068084A1；及び米国特許第5,464,632号、第5,178,878号、第5,503,846号、第6,391,335号、第6,200,604号、第6,365,182号、第5,298,261号、第5,215,756号、第4,371,516号、第4,305,502号、及び第4,946,684号（これらの内容はその全体が参照により本明細書に加入される）に記載されている。

本発明の別の実施態様は、炭水化物に基づく速溶性投与形態を提供する。このバレニクリン処方技術の使用は、炭水化物系と好適な賦形剤とを共処理(co−processed)したものを含む。これらの処方は、口腔内で好ましくは60秒以内に急速且つ完全に溶解及び／又は崩壊する固体投与形態に直接圧縮することができる。共処理した炭水化物、及びそれから製造された製剤は、非フィラメント状微細構造を有する粒子を含む。それ故、共処理した炭水化物及び製造された製剤は、固体投与形態に直接圧縮することができる。用語「共処理した炭水化物」は、少なくとも２種のポリオールを一緒に処理して単一の生成物を製造することを意味する。例えば、マンニトール及びソルビトールは、マンニトール及びソルビトールの単一溶液を最初に製造し、共に噴霧乾燥することができる。炭水化物の共処理は、少なくとも２種の粒状又は結晶性ポリオール、例えばマンニトール及びソルビトールの共造粒、少なくとも２種の噴霧乾燥されたポリオールの共造粒、又は噴霧乾燥されたポリオールと粒状又は結晶性ポリオールとの共造粒を含む。共処理はまた、少なくとも２種のポリオールの共噴霧乾燥を含むが、これに限定されない。例及び方法は、米国特許第6,497,899号に記載されており、この内容は参照により本明細書に加入される。用語「共処理した炭水化物系」は、共処理した炭水化物と崩壊剤及び流動促進剤を含むものである。

１つの実施態様において、本発明のバレニクリンの共処理した炭水化物系製剤は、少なくとも２種の共処理した炭水化物、１又はそれ以上の崩壊剤、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びこれらの組み合わせ、並びに１又はそれ以上の上述の流動促進剤を含むが、これらに限定されない。

本発明において有用な炭水化物としてはソルビトール、マンニトール、エリトリトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。例及び方法はPCT国際特許出願公開WO2003−051338に記載されている。この内容は参考として記載される。上記の参考文献に記載される方法により製造される錠剤は、好ましくは約10ニュートン〜約100ニュートンの錠剤硬度、及び約0.0パーセント〜約５パーセントの摩損度(標準USP試験方法)を有する。

本発明の更なる実施態様は、糖に基づく速溶性投与形態を提供する。典型的には、これらの糖類は増量剤として作用し、そしてしばしば好ましい口感及び味マスキングを与える。以下のリストから選択される１又はそれ以上の糖ベースの賦形剤は、バレニクリンと共に処方して速崩壊性投与形態を調製することができる：アミロース、デキストロース、フルクトース、スクロース、エリトリトール、イソマルト、ラクチトール(lacitol)、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、デンプン加水分解物、ポリデキストロース、グルコース及びキシリトール。特に、この技術を用いるバレニクリンの好ましい製剤は、約20wt％未満の還元糖、例えばラクトース、グルコース、フルクトース、マルトース及び他の類似の糖類を含有する。この技術及び活性薬物と共にこれらを処方するための方法についての更なる参照は、米国特許第5,576,014号、第6,589,554号、第6,316,027号、第6,277,406号、第6,171,607号及び第6,165,512号に記載されており、これらの内容はその全体が参照により本明細書に加入される。

スピン可能な担体としての糖(spinnable carrier sugars)及び他の加工助剤の混合物をキャンディフロスに変換する方法もまた、バレニクリンの速溶性投与形態の製造に有用である。キャンディフロスは、バレニクリン及び他の賦形剤と共に粉砕及び混合し、そして急速分散性錠剤に圧縮することができる。該方法はまた、フロスの代わりにマイクロスフェアを製造するために使用することもでき、そして速溶性で、チュアブルで徐放性の錠剤の製造に適用を有する。同様に、活性薬剤であるバレニクリンと共にこれらを処方するための方法は、米国特許第4,855,326号；第5,587,172号；第5,622,719号；第5,869,098号；第5,866,163号；及びPCT国際特許出願公開WO 95/34293A1及びWO 95/334290A1に記載されており、これらの内容はその全体が参照により本明細書に加入される。バレニクリンとデンプン又はセルロース及び１又はそれ以上の水溶性糖類、例えばエリトリトールとの組み合わせにより、Murakami, T Proc. Int. Symp. Controlled Bioact. Matter 1999, 26, 855−6に記載されるような速崩壊性を示す製剤が得られる。蒸気押し出し方法による、活性医薬成分としてのバレニクリンを高アミロース含有デンプン又はポリマー材料、例えばゼラチン、デキストラン及びデキストリン(ただしこれらに限定されない）と共に用いる他の速溶性製剤適用は、米国特許第6,375,982号（これはその全体が参照により本明細書に加入される）に記載される。

本発明の別の実施態様は、昇華方法を提供する。バレニクリンは、昇華技術を用いて処方し、高度に多孔質の圧縮錠剤を調製することができる。この方法において、容易に揮発する不活性固体成分、例えば尿素、重炭酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、ヘキサメチレンテトラミン、ナフタレン、無水フタル酸、安息香酸、カンファー、メントール(ただしこれらに限定されない）を他の賦形剤と共に処方し、そして錠剤に圧縮する。次いで、揮発性物質を昇華により除去し、これにより多孔質構造が得られる。例えば、高度に多孔質の急速分散性錠剤は、錠剤マトリックスとしてマンニトールをそして昇華物質としてカンファーを用いることにより調製することができる。昇華技術を用いて調製された錠剤は、優れた機械強度と高い溶出速度を示す。活性薬物であるバレニクリンと共にこれらを処方するための方法の例は米国特許に記載されており、これらはその全体が参照により本明細書に加入される：US 3,885,026；4,134,943；5,762,961；5,720,974；5,529,789；US特許出願公開2002−0002172A1。

本発明の更なる実施態様は、薄膜送達方法を提供する。バレニクリンの薄膜(又は「ウェハー」)送達系は、口腔内に入れたときに急速に崩壊及び／又は溶解する切手サイズの医薬ストリップを含む。典型的には、薄膜投与形態は、フィルム形成特性を有する親水性ポリマーをベースとする。充填剤は、質感を変えそして取り扱い特性を改良するために使用される。崩壊及び放出プロファイルは、崩壊剤、両親媒性物質又は貧溶解性ポリマーを添加することにより変えられる。着香剤及び着色剤のようなさらなる賦形剤もまた組み入れられる。１つの好ましい実施態様において、薄膜ストリップは厚さ約30ミクロン〜約300ミクロンで変化し、そして速崩壊性適用のために薬物を最大約10mg含むことができ、そしてより好ましくは厚さ約40ミクロン〜約200ミクロンで変化し、そして速溶解性適用のために薬物を最大約５mg含むことができる。別の実施態様において、バレニクリン投与フィルムストリップの投与サイズは５〜20cm²であり、より好ましくは投与フィルムストリップは３〜15cm²であり、そして最も好ましくは投与フィルムストリップは１〜８cm²である。薄膜バレニクリン投与形態は単層であっても多層であってもよく、柔らかく弾性であっても硬く剛性であってもよく、表面が滑らかであっても繊維状の質感であってもよい。より好ましくは、薄膜バレニクリン投与形態は柔らかく弾性であって表面が滑らかな単層を有し、そして好ましい口感を有する。

ほとんどの薄膜投与形態は当業者に既知の任意の方法、例えば薄膜コーティング、キャスティング技術、押し出し技術等(ただしこれらに限定されない）により製造することができる。例えば、バレニクリンを含有する薄膜ウェハーは、最初にバレニクリン及び不活性賦形剤からポリマー溶液又は懸濁液を調製することにより製造することができる。次いで、この溶液又は懸濁液を加工ホイル上に均一に被覆する。次いで、多段階乾燥工程により溶媒及び溶媒残留物を除去する。このような方法は米国特許第6,284,264号、第6,177,096号、第6,153,222号及び第5,948,430号に記載されており、これらの内容はその全体が参照により本明細書に加入される。バレニクリンを含むフィルムである速崩壊性投与形態を製造する他の方法は、米国特許第6,596,298号、第6,552,024号及び第6,596,298号；及びPCT国際特許出願公開WO 00/18365、WO 01/70194、WO 03/011259及びWO 02/43657に開示されており、これらの内容はその全体が参照により本明細書に加入される。

本発明の薄膜剤中に使用されるフィルム形成剤としては、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピル化高アミロースデンプン、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ダイズタンパク質単離物、乳漿タンパク質単離物、カゼイン及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。好ましいフィルム形成剤はプルランであり、フィルムの約0.01〜約99wt％、好ましくは約30〜約80wt％、より好ましくは約45〜約70wt％の量で、そしてさらにより好ましくはフィルムの約60〜約65wt％の量で使用される。

本発明のフィルムは、好ましくはフィルム形成剤としてプルランを含み、そしてさらに水、さらなるフィルム形成剤、可塑化剤、さらなる着香剤、唾液分泌刺激剤(saliva stimulating agent)、清涼剤(cooling agents）、界面活性剤、安定剤、乳化剤、増粘剤、結合剤、着色剤、甘味剤、フレグランス等を含むことができる。

有用な唾液分泌刺激剤は、加熱成形方法に関して上述したものであり、そして米国特許第4,820,506号(これはその全体が参照により本明細書に加入される)に記載されている。唾液分泌刺激剤としては食用酸、例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸及び酒石酸が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい食用酸はクエン酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸である。フィルム中の唾液分泌刺激剤の量は、約0.01〜約12wt％、好ましくは約１〜約10wt％、及びさらにより好ましくは約2.5〜約６wt％である。好ましい可塑剤としてはトリアセチンが挙げられ、これは約０〜約20wt％、好ましくは約０〜約２wt％の量で使用される。他の好適な可塑剤としては、モノアセチン及びジアセチンが挙げられる。

好ましい清涼剤としてはコハク酸モノメンチルが挙げられ、これは約0.001〜約2.0wt％、好ましくは約0.2〜約0.4wt％の量で使用される。コハク酸モノメンチルを含有する清涼剤はMane社から入手可能である。他の好適な清涼剤としてはWS3、WS23、Ultracool II等が挙げられる。好ましい界面活性剤としては、脂肪酸のモノ及びジグリセリド及びポリオキシエチレンソルビトールエステル、例えばAtmos^(R) 300及びポリソルベート 80が挙げられる。界面活性剤はフィルムの約0.5〜約15wt％、好ましくは約１〜約５wt％の量で添加することができる。他の好適な界面活性剤としてはポロキサマー(Pluronic^(R))（BASF Corporation, Florham Park, NJから入手可能)、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム等が挙げられるがこれらに限定されない。

好ましい安定剤としてはキサンタンガム、ローカストビーンガム及びカラギーナンが挙げられ、これはフィルムの約０〜約10wt％、好ましくは約0.1〜約２wt％の量で使用される。他の好適な安定剤としてはグアーガム等が挙げられる。好ましい懸濁化剤としてはトリエタノールアミンステアレート、第四級アンモニウム化合物、アカシア、ゼラチン、レシチン、ベントナイト、Veegum^(R)(R.T. Vanderbilt、Norwalk、CT等から入手可能)が挙げられるがこれらに限定されず、これはフィルムの約０〜約５wt％、好ましくは約0.01〜約0.7wt％の量で使用される。

好ましい増粘剤としては、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース等が挙げられ、これは約０〜約20wt％、好ましくは約0.01〜約５wt％の量で使用される。好ましい結合剤としてはデンプンが挙げられ、これはフィルムの約０〜約10wt％、好ましくは約0.01〜約２wt％の量で使用される。

含めることができる好適な甘味剤は、当業者によく知られたものであり、そして上記で既に挙げられている。本発明の組成物はまた着色剤又は顔料を含有することができる。着色剤は所望の色を得るために有効な量で使用される。

本発明の薄膜剤を製造するための或る種の方法において、フィルム形成成分は水溶性成分とは別に水と混合され、そして水和され、これらは有機成分及び界面活性剤とは別に水溶液中に混合される。これらの方法において、最終的な処方物は好ましくは、フィルム形成相を水相と混合し、次いで界面活性剤、例えばポリソルベート 80及びAtmos^(R) 300を含む有機相中に混合することにより製造される。この集合物(mass)は乳化するまで混合される。他の実施態様において、水溶性成分を水中に溶解し、次いでガムを水和物に添加することによって、水相及びフィルム形成相を単一の相に合一する。次いで、有機相をこの単一の水相に加える。

得られた処方物は、適切な基板上に流延し、そして乾燥させてフィルムを形成させる。フィルムは好ましくは風乾させるか又は温風下で乾燥させ、そして所望の寸法に切り、包装し保管する。フィルムは約0.1％〜約10wt％の水分、好ましくは約３％〜約８wt％の水分、より好ましくは約４〜約７wt％の水分を含有することができる。

フィルム形成相は、プルラン及び安定化剤、例えばキサンタンガム、ローカストビーンガム及びカラギーナンを含むことができる。これらの成分を混合し、次いで水中で約30〜約48時間水和してゲルを形成させる。水を好ましくは約25〜約45℃の温度に加熱して水和を促進する。水の量はゲルの約40〜80％である。次いで、得られた水和ゲルを約20〜約30℃の温度に約１〜約48時間冷却する。水は好ましくは脱イオン化される。

水相は、着色剤及び甘味剤のような成分を含むことができる。水は好ましくは脱イオン化され、そして使用される水の量は最終ゲル混合物の約５〜約80wt％である。バレニクリンを送達するフィルムはまたトリグリセリドを含むことができる。トリグリセリドの例としては、植物油、例えばトウモロコシ油、ヒマワリ油、落花生油、オリーブ油、キャノーラ油、ダイズ油及びこれらの混合物が挙げられる。好ましいトリグリセリドはオリーブ油である。トリグリセリドは、フィルムの約0.1〜約12wt％、好ましくは約0.5〜約９wt％の量でフィルムに添加される。バレニクリンを含有するフィルムはまた、保存料を含むことができる。保存料はフィルムの約0.001〜約５wt％、好ましくは約0.01〜約１wt％の量で添加される。好ましい保存料としては安息香酸ナトリウム及びソルビン酸カリウムが挙げられる。

バレニクリンを含有するフィルムはまた、ポリエチレンオキシド化合物を含むことができる。ポリエチレンオキシド化合物の分子量は、約50,000〜約6,000,000である。好ましいポリエチレンオキシド化合物はPolyox^(R) WSR N−10 (Dow Chemical Company、Midland、MIから入手可能)である。ポリエチレンオキシド化合物はフィルムの約0.1〜約５wt％、好ましくは約0.2〜約4.0wt％の量で添加される。

バレニクリンを含有するフィルムはまた、プロピレングリコールを含むことができる。プロピレングリコールは、フィルムの約１〜約20wt％、好ましくは約５〜約15wt％の量で添加される。フィルムは、活性成分の味をマスキングするためにコーティングすることができる。使用することができるコーティングは、当業者に既知である。これらは、Eudragit^(R) E (Roehm America L.L.C., Piscataway, NJから入手可能)のようなポリマー、エチルセルロース等のようなセルロース誘導体を包含する。

当業者に既知の、活性成分の味をマスキングするためのさらなる方法が本発明に包含される。１つの方法は、イオン交換樹脂、例えばAmberlite^(R) IRP−69 （Rohm and Haas Co., フィラデルフィア, PAから入手可能）、及びDow XYS−40010.00（Dow Chemical Co., Midland, MIから入手可能）を用いるものである。

さらなる実施態様は、味マスキングに関する方法を提供する。バレニクリンの速溶性投与形態が好ましい味を有し、そして良好な口感を有することは重要である。矯味矯臭及び加工アプローチ(processing approaches)は、味マスキングを行うための２つの主要な方法である。矯味矯臭は、着香剤、甘味剤、酸性アミノ酸、脂質及び界面活性剤を添加して、不快な味を抑える試みを包含する。加工アプローチは、種々のセルロース誘導体、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、樹脂及びタンパク質、糊化デンプン、ガム、シクロデキストリン、キトサン、リポソームでのマイクロカプセル化、並びにイオン交換樹脂による苦味不純物の除去を包含する。活性成分の化学修飾及び特定の塩の調製もまた、不快な味を低減するために使用される。マイクロカプセル化方法は、活性物質の味をマスキングするために使用することができ、そして物理的及び化学的方法の両方を包含する。これらの方法の幾つかの例としてはコアセルベーション法、噴霧乾燥法、噴霧冷却法、噴霧凝結法、流動法、相分離法及び押し出し法が挙げられるがこれらに限定されない。

多くの味マスキング技術が、バレニクリン又はその適切な塩誘導体の速溶性投与形態に適合性である。以下に記載のものは、これらの投与形態に好適な味マスキング方法である：米国特許出願公開2003−0170310A1、2003−0124184、2002−014701、2003−0068376A1、2003−0068378A1、2003−0118653、2003−0219479A1及び2004−0013731；米国特許第6,221,392号、第5,607,697号、第6,596,311号、第6,589,556号、第6,569,462号、第6,451,345号、第6,139,865号、第5,709,886号、第6,465,010号、第6,284,270号及び第6,552,024号；欧州特許EP 1 133 282、1 007 012、及び1 194 125；WO 2004−000197；及びPCT 国際特許出願公開WO 2003−059349、WO 2003−000229；WO 02/02080；WO 02/02081、及びWO 01/03672(これらの内容はその全体が参照により本明細書に加入される)。

他の本発明の特徴及び実施態様は、以下の実施例から明らかになるだろう。これらの実施例は、本発明の意図する範囲を限定するためのものではなく、本発明を具体的に説明するためのものである。

実施例１：共処理した糖質
バレニクリン酒石酸塩４ｇをマンニトール及びソルビトールそれぞれ600ｇと共にブレンドした。このブレンドを14メッシュの篩に通した。このブレンドを、結合剤として15w／v％グルコース溶液を用いて、流動床造粒機で造粒した。最初に、この溶液を圧力2.5kg／cm²で噴霧し；次いで、1.5kg／cm²に低下させた。乾式造粒である場合、好適な着香剤、例えばペパーミントフレーバー10ｇ、及び加工助剤、例えばステアリン酸12ｇ、ステアリン酸マグネシウム10ｇを含む他の成分を、造粒物にV−ブレンダーを用いて添加する。得られた顆粒をロータリー打錠機で圧縮した。540mgの錠剤は、平均錠剤硬度約1.5kpのオーダーであった。錠剤を、恒温恒湿器中で35℃及び85％ RHに20分間加湿及び加熱した。錠剤を50℃及び30％RHで15分間乾燥させた。錠剤硬度は、加熱及び加湿処理後、約９kpの硬度値まで上昇した。

実施例２：共処理した糖質
バレニクリン酒石酸塩３ｇ及びマンニトール324ｇをブレンドし、そして篩に通した(20メッシュ)。このブレンドを、結合剤としてトレハロース溶液 (20w/v％)100ｇを使用して流動床造粒機中で造粒した。乾燥後、0.5％ステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合した。顆粒を圧縮圧力約0.3トンでロータリー打錠機で圧縮し、平均錠剤硬度約1.5kpのオーダーの200mg錠剤を製造した。この錠剤を、恒温恒湿器を用いて25℃／80％RHの加熱加湿条件下で12時間保管し、次いでこれらを30℃／40％RHで２時間乾燥させた。加熱及び加湿処理後、錠剤は硬度約３kpであった。

実施例３：コーティングしたバレニクリン酒石酸塩マイクロスフェア及びフロスから調製した錠剤
バレニクリン酒石酸塩マイクロスフェアは、85％バレニクリン酒石酸塩、7.5％カルナウバロウ及び7.5％ Pluronic^(R) F68を用いて、米国特許第5,683,720号に記載されるように液化フラッシュ(liquiflash)方法により製造した。Pluronic^(R)を、40メッシュ・スクリーンを用いてFitzMill^(R) (The Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL)で粉砕した。全ての成分を高剪断ミキサーで約10分間ブレンドした。（次いで、このブレンドを、1997年1月13日に出願された米国特許出願番号08/874,215において記載される5" V−グルーブ・ヒーター・ヘッドを用いて、60Hz及び37％の公称出力で液化フラッシュ加工に付した。）ミクロスフェアを篩にかけた。40メッシュを通過し、かつ120メッシュの篩上に残った画分を、味マスキングのためにアセトン：イソプロピルアルコール溶媒中に溶解させた1：1 エチルセルロース：ヒドロキシプロピルセルロースのコーティング溶液を用いて、流動床コーターで30％のコーティングレベルまでコーティングした。

フロス製造
78.25％スクロース、11.0％ソルビトール、10.0％キシリトール及び0.75％ポリソルベート 80 (Tween^TM 80, Uniqema, New Castle, DE)のプレブレンドを調製した。フロスのプレブレンドを米国特許第5,854,344号に開示される5"クラウン・ヘッドを用いて、250℃の温度で、そして回転速度60Hz (3600rpm)で処理した。回収されたフロスを、高剪断ミキサー中で２％ラクトース (フロスの２％w/w)を使用して２分間、100rpmでチョッパーを作動させて細断した。純エタノール(Two−hundred proof ethanol) (フロスの重量に基き0.5％)を、細断したフロス上に噴霧し、そして混合した。次いで、フロスを断続的に混合しながら45℃で90分間乾燥させた。乾燥させた、細断したフロスを20メッシュ・スクリーンに通した。

速溶性錠剤の調製
以下の処方を用いて、本実施例において上述したバレニクリン酒石酸塩マイクロスフェア及びフロスを用いて速溶性錠剤を製造した：
錠剤処方
バレニクリンの味をマスキングしたマイクロスフェア 1.13％
フロス 95.70％
グレープフレーバー 0.70％
クエン酸 1.50％
アセスルファムカリウム 0.20％
二酸化ケイ素 0.25％
フマル酸ステアリルナトリウム 0.50％
コーティングしたバレニクリンマイクロスフェアを、篩にかけたフロスと高剪断ミキサー中で５分間ブレンドし、次いで着香剤、甘味剤及びクエン酸を加えてさらに３分間混合した。二酸化ケイ素を加え、そして混合物をさらに２分間ブレンドした。最後に滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを添加し、さらに２分間ブレンドした。
次いで、このブレンドをロータリー打錠機で、９mm平面はす縁パンチを用いて錠剤化して、重量255mg及び硬度値0.5 lb.〜2.0 lb.の錠剤を得た。

実施例４：多孔性マトリックスビーズ
多孔性マトリックスビーズを、マンニトール：ゼラチン(95：5)の水溶液を噴霧乾燥することにより製造した。このマトリックスビーズをバレニクリン酒石酸塩、結合剤、甘味剤、フロー剤、着色剤、着香剤及び滑沢剤と混合して以下の組成を有する錠剤を製造した。

混合物を滑沢剤なしで５分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、そしてさらに２分間ブレンドした。このブレンドを1/2インチ丸形パンチを用いて圧縮して、重量約150mgの錠剤を製造した。圧縮錠剤をオーブン中で50℃で50分間焼結した。

実施例５：噴霧乾燥させたバレニクリン酒石酸塩
バレニクリン酒石酸塩：マンニトール：ゼラチン(0.4：97：2.6)の水溶液を噴霧乾燥させることにより、多孔性マトリックスビーズを製造した。このマトリックスビーズを他の成分と混合して、以下の組成を有する錠剤を製造した：

混合物を約３分間混ブレンドた。このブレンドを、1/2インチ丸平斜端パンチを用いてロータリー打錠機で圧縮して重量約570mgの錠剤を製造した。この圧縮錠剤を、オーブン中90℃で10分間焼結した。

実施例６：発泡性投与形態
バレニクリン酒石酸塩の２種の急速崩壊性発泡性投与形態を以下に示す。処方Ｉは、処方IIよりも速い崩壊時間を有する。これらの処方をブレンド後、錠剤を1/2インチ浅凹面パンチを用いて圧縮した。

実施例７：発泡錠剤

上記に示した全成分を秤量し、そして約30分間V−ブレンダーでブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物をさらに約５分間ブレンドした。このブレンドをロータリープレスで圧縮して平均硬度値35〜50ニュートンの650mg錠剤を得た。

実施例８：加熱成形投与形態
カカオ脂190ｇ、レシチン3.4ｇ及びモノステアリン酸ソルビタン10ｇを溶融した。ポリエチレングリコール20ｇ及びポリオキシエチレンソルビタンエステル2.0ｇを溶融物に加えた。混合物を120°Fで８分間、次いで110°Fでさらに２分間混合した。混合後、キシリトール粉末751.8ｇを、アスパルテーム0.9ｇ及びアセスルファムＫ 0.6ｇと共に混合物に加えた。混合物を120°Fで５分間混合した。バレニクリン酒石酸塩13.6ｇを加え、そして混合物を７分間混合した。着色剤0.8ｇ、バニラフレーバー2.0ｇ及びペパーミント34.4ｇを混合物に加え、混合物1029.5ｇを得、これをさらに10分間混合して全成分を十分に混合した。最終混合物を成形して最終生成物を得、成形投与形態あたり130mgとした。

実施例９：加熱成形投与形態
バレニクリン酒石酸塩２部、マンニトール195.5部及びアスパルテーム0.5部を0.4％アガー水溶液100部に混合することにより懸濁液を製造した。懸濁液の255mg部を直径10.5mmの型に入れ、そして減圧下30℃で乾燥させて水を除去した。これにより、速崩壊性固体投与形態を得た。

実施例１０：崩壊剤ベースの投与形態
以下の処方を用いて、バレニクリン酒石酸塩微粒子(multiparticulate)から速崩壊性錠剤を製造した。
コーティングしたバレニクリン酒石酸塩(10％エチルセルロースを含む) 1.9mg
微結晶セルロース 272.1mg
アルファ化デンプン(Starch 1500^(R) Colorcon, West Point, PA) 188.5mg
アスパルテーム 20.0mg
着香剤 15.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
計 500mg
エタノール／アセトン混合物中のエチルセルロースの溶液を噴霧することにより、流動床中でバレニクリン酒石酸塩の薬物粒子をコーティングした。ステアリン酸マグネシウム以外の他の賦形剤を篩にかけ、そして回転型ブレンダー中、乾燥条件下でコーティングしたバレニクリン酒石酸塩粒子と混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物をさらに５分間混合した。
16mm標準的丸形凹面(曲率半径20mm)パンチを用いて、圧力約165Kニュートンで混合物をロータリー打錠機で圧縮した。錠剤硬度は約50ニュートンであり、そしてこの錠剤は口中で急速に崩壊した。

実施例１１：昇華に基づく投与形態
以下の成分を混合し、次いで混合物を直径0.5インチ及び厚さ0.130インチの錠剤に圧縮することにより、多孔性錠剤を製造した。この錠剤を減圧下で18時間、72℃で加熱した。この温度はPEG 3350の融点より高く、そして錠剤から重炭酸アンモニウムを除去し、錠剤硬度約４kpの多孔性マトリックスを得た。
成分 mg／錠剤
重炭酸アンモニウム(孔形成剤) (300.00)後で除去される
バレニクリン酒石酸塩 1.7
マンニトール 166.30
バナナフレーバー 8.00
アスパルテーム 4.00
PEG 3350 20.00
PVP−XL 40.00
フマル酸ステアリルナトリウム 10.00
計 250.00

実施例１２：昇華に基づく投与形態
以下の成分を混合し、そして粉砕して均一な混合物を得た。混合物を加熱してメントールを溶融し、そしてヒドロキシプロピルセルロース(Klucel^(R) EF, Hercules Inc, Aqualon Div, Wilmington, DE)を溶解した。溶融懸濁液を66℃に加熱し、そして約30分間撹拌した。
各1.000mgの懸濁液は以下の成分を含有する：

ダイス／パンチの組立体をドライアイス容器(−78℃)中で予め冷却しておいた。溶融懸濁液1,000mgを、適切に下杵を有する錠剤ダイスに入れた。一度凍らせ、固体錠剤 (凍結した懸濁液)をダイスから外した。この固体錠剤を、昇華器中で、減圧下43℃で18時間加熱してメントールを除去した。最終的な錠剤は約90％の多孔性を有した。得られた錠剤は良好な摩損度を有し、そして急速に崩壊した。

実施例１３：凍結乾燥に基づく投与形態
(ａ) バレニクリン0.682wt％溶液の調製
ゼラチン(765ｇ)及びマンニトール(540ｇ)を、真空ミキサーのボウル中で十分に混合することにより、精製水の一部(16kg)に加えた。次いで、混合物を40℃±２℃に加熱し、そして10分間ホモジナイズし、固体を完全に溶解させた。混合物を室温(20〜24℃)に冷却した。冷却し、バレニクリン酒石酸塩(10.2ｇ)、アスパルテーム(90ｇ)及びミントフレーバー (90ｇ)を混合物に順次加えた。次いで、混合物をホモジナイズして固体を完全に溶解させた。残りの水(492ｇ)をミキサーに加え、そしてバルクを均一に混合して完全に溶解させた。
(ｂ) バレニクリン１mg単位の調製
上記(ａ)で形成されたバレニクリン0.682wt％溶液250ミリグラムを、ポケット直径約12mmの予め形成された一連のブリスター・ポケットのそれぞれに一回用量として入れた。ブリスターのラミネートは40gsm PVdC (ポリビニルジクロリド)でコーティングしたPVC (ポリビニルクロリド)200ミクロンを含む。生成物を液体窒素凍結トンネル中で直ちに冷凍した。次いで、凍結した生成物を−20℃以下で最短12時間保管した後、乾燥温度＋10℃及び室圧0.5mbarで凍結乾燥機中で凍結乾燥した。次いで、凍結乾燥した単位に重要な欠陥があるかどうか調べ、そしてバッチの残りを紙／ホイルラミネート(20μmアルミニウム)からなるホイルで蓋をして密封した。

実施例１４：凍結乾燥に基づく投与形態
(ａ) バレニクリン遊離塩基0.4wt％溶液の調製
真空ミキサーのボウル中で十分に混合することにより、ゼラチン(792ｇ)及びマンニトール(594ｇ)を精製水の一部(16kg)に加えた。次いで、混合物を40℃±２℃に加熱し、そして10分間ホモジナイズした。混合物を室温(20〜24℃)に冷却した。冷却し、バレニクリン遊離塩基(72ｇ)を加えた。混合物をホモジナイズして薬物を完全に溶解させた。クエン酸(166ｇ)を撹拌しながら少しずつ加え、この溶液のpHを3.0に調整した。残りの水(436ｇ)をミキサーに加え、そしてバルクを均一に混合して完全に溶解させた。
(ｂ) バレニクリン２mg単位の調製
上記(ａ)で形成されたバレニクリン0.4wt％溶液500ミリグラムを、ポケット直径16mmの予め形成された一連のブリスター・ポケットのそれぞれに一回用量として入れた。ブリスターのラミネートは40ｇ／m² PVdCでコーティングしたPVC 200μmを含む。生成物を液体窒素凍結トンネル中で直ちに冷凍した。次いで、凍結した生成物を−20℃以下で最短12時間保存し、乾燥温度＋10℃及び室圧0.5mbarで凍結乾燥機中で凍結乾燥した。次いで、凍結乾燥した単位に重要な欠陥があるかどうか調べ、そしてバッチの残りを紙／ホイルラミネート(20gmアルミニウム)からなるホイルで蓋をして密封した。各ブリスターを予め形成されたサッシェ中に入れ、そしてサッシェの開放端を完全に密封することにより、ブリスターをサッシェでオーバーラップした。

各投与形態又は単位は以下の組成を有する：

実施例１５：糖ベースの投与形態
US 5,866,163において定義される剪断形態(shearform)マトリックス材を、以下に記載される処方に従って調製した：糖(スクロース) 84.75％；結合剤(ソルビトール) 15％；界面活性剤 (Tween^TM 80, Uniqema, New Castle, DE) 0.25％；計 100％。

スクロース及びソルビトールを混合して均一なブレンドを製造した。この混合物に、界面活性剤を加え、そして混合した。次いで、このブレンドを、Econo Floss Machine番号7025中、約3,600rpmで温度設定を高にしてフラッシュフロー処理に付した。スピンされた物質をフロスとして捕集し、そして混合機中で約45秒温浸した(macerated)。得られた物質は、未硬化状態における体積の減少した剪断形態マトリックスであった。

バレニクリン酒石酸塩混合物を、以下に記載する処方にしたがって、本発明にしたがい調製した：
成分（質量）：剪断形態マトリックスフロス92ｇ、バレニクリン酒石酸塩0.57ｇ、高強度人工着香剤６ｇ、甘味剤(アスパルテーム)0.8ｇ、レシチン(Yelkin DS)0.35ｇ、シリカ(Syloid^(R) 244、Grace Davison, Cambridgeshire, UK)0.25ｇ、オレンジ色着色剤0.05ｇ；合計100ｇ。

レシチン及びバレニクリン酒石酸塩を混合し、そして粉砕した(ground)フロス物質に添加した。成分を機械的混合装置中で15〜20秒間混合した。次いで、着香剤、高強度甘味剤及びSyloid^(R)を加え、そしてさらに10〜15秒間機械混合した。最後に、着色剤を加え、そしてこのブレンドが均一なオレンジ色になるまで混合した。混合物は均一な密度及び優れた流動特性を有していた。混合物を直径0.3インチのダイスに0.3ｇずつ加えた。次いで、成分を圧力80psiでタンピングした(tamped)。次いで、タンピングした投与単位を硬化させた(cure)。錠剤の幾つかを室温で１日硬化させ、次いで包装を密封した。

実施例１６：可食性フィルム型投与形態
Kollidon^(R) 30 (BASF Corporation, Florham Park, NJ) 165.4ｇを、水720ml及びエタノール2660mlの溶液中に周囲温度で撹拌しながら溶解した。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース220.5ｇを55〜60℃で加え、そして澄んで均一になるまで激しく撹拌した。次いで、混合物を冷ました。撹拌しながら、着香剤78.75ｇを加え、次いで水120ml中に溶解したバレニクリン遊離塩基28.88ｇ及びカラメル液31.5ｇの混合物を加えた。澄んだ、黄褐色溶液を室温に冷まし、そして従来のコーティング／乾燥装置を用いて、好適な担体物質、例えばシリコン処理しておらずポリエチレン−コーティングしたクラフト紙上にコーティングした。コーティング・ギャップ及びウェブ速度を調整して乾燥フィルム厚さ20〜50マイクロメータとなるようにした。乾燥温度は乾燥オーブンの長さ及びウェブ速度に依存し、そして溶媒を完全に、又はほぼ完全にフィルムから除去するように調節される。乾燥フィルムは、断片あたり１〜２mgのバレニクリン用量を送達するように意図する使用に好適な形状及び大きさの断片に切り分けた。

実施例１７：可食性フィルム型投与形態
以下の工程により、バレニクリン酒石酸塩のプルランフィルム組成物を調製した：
Ａ. アスパルテーム(1.9mg)、アセスルファムカリウム塩(0.68mg)及びバレニクリン酒石酸塩(４mg)を精製水中に溶解し、水性混合物を形成する；
Ｂ. 粉末形態のプルラン(21.8mg)、キサンタンガム(0.08mg)、ローカストビーンガム(0.95mg)及びカラギーナン(0.41mg)を一緒に混合し、粉末混合物を形成する；
Ｃ. 工程Ｂの粉末混合物を、工程Ａの水性混合物に加え、水和ポリマーゲルを形成する；
Ｄ. 工程Ｃの水和ポリマーをゆっくりと(約50〜100 RPM)一晩室温で撹拌する；
Ｅ. コハク酸モノメンチル(0.14mg)、オリーブ油 (0.68mg)、及びメントール(2.7mg)及びプロピレングリコール(4.1mg)を混合し、そして溶解する；
Ｆ. 二酸化チタン(0.34mg)、ポリソルベート 80 (0.47mg)及びAtmos^(R) 300 (0.47mg)を工程Ｅの油性混合物に加える；
Ｇ. 工程Ｆの油性混合物を、工程Dの水和ポリマーゲルに加え、そして均一になるまで混合する；
Ｈ. 工程Ｇの均一な混合物を好適な支持体上にキャスティングする；及び
Ｉ. キャスティングした混合物を乾燥させてフィルムを形成する。
乾燥後にフィルムから水が完全に蒸発したと想定して、おおよその用量質量は38mgであった。

実施例１８：可食性フィルム型投与形態
ソルビトール15ｇ、グリセロール６ｇ、ポリソルベート 80 (Tween^TM 80, Uniqema, New Castle, DE) 0.5ｇ、Brij^TM 35 (Uniqema, New Castle, DE) ２ｇ、レモンミントフレーバー25ｇ、アスパルテーム３ｇ、l−メントール15ｇ、バレニクリン酒石酸塩８ｇ及びクエン酸３ｇを、60℃の水250ｇ及びエタノール250ｇの混合物中で、澄んだ溶液が形成されるまで撹拌した。この溶液に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース30ｇを撹拌しながらゆっくりと加え、澄んで均一な溶液が形成されるまで撹拌した。得られた溶液を室温に冷まし、そして慣用のコーティング／乾燥装置を用いて、好適な担体物質、例えばシリコン処理しておらずポリエチレン−コーティングしたクラフト紙上にコーティングした。コーティング・ギャップ及びウェブ速度を調整して乾燥フィルム厚さ20〜50μmとなるようにした。乾燥温度は乾燥オーブンの長さ及びウェブ速度に依存し、そして溶媒を完全に、又はほぼ完全にフィルムから除去するように調節される。乾燥フィルムを担体ウェブから剥し、そして１〜２mg用量のバレニクリン遊離塩基(約1.7〜3.4mgのバレニクリン酒石酸塩に相当する)に好適な形状及び大きさの断片に切り分けた。

実施例１９：可食性フィルム型投与形態
バレニクリン酒石酸塩(1.45gm)を精製水(120gm)中に溶解した。次いで、ソルビン酸カリウム(0.098gm)を加え、そして水溶液中に溶解した。別の容器において、キサンタンガム(0.098gm)、ローカストビーンガム(0.114gm)、カラギーナン(0.49gm)及びプルラン(26.12gm)を混合した。ガムの混合物を、急速に混合しながら、バレニクリン酒石酸塩の水溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を２〜４時間撹拌しながら放置し、ガムを水和させた。その後、グリセリン(1.63gm)を加え、そして得られた溶液を十分に撹拌した。次いで、薄膜を上記の例に記載したようにキャスティングし、そして乾燥後、80ストリップをカットした(それぞれ約1.33×1.33平方インチ)。バレニクリン酒石酸塩は、各1.33平方インチフィルムストリップ中に1.7mg／用量又は0.98mgmgA含まれていた。

実施例２０：Pharmaburst ^TM 錠剤
バレニクリン酒石酸塩を、Pharmaburst^TM (SPI Pharma製)を用いて、以下に記載するようにして錠剤化した。バレニクリン酒石酸塩(0.171gm−製剤総量の1.71％)を、コハク色ガラス瓶中のPharmaburst^TM B2 (9.68gm − 製剤総質量の96.8％) (SPI Pharma, New Castle, DE)に加えた。この２成分を、Turbula^(R)振とうミキサー (Glen Mills Inc, Clifton, NJ)を用いて20分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウム(0.15gm − 製剤総量の1.5％)をこのブレンドに加えた。次いで、この混合物をTurbula^(R)振とうミキサーを用いてさらに３分間混合した。滑沢混合物を、Manesty F−Press (Thomas Engineering Inc., Hoffman Estates, IL)で、1/4"平面斜端器具を用いて、100mg／錠剤に打錠した。得られた1mgAのバレニクリン錠剤は、錠剤硬度約６kp (範囲４〜８kp)であった。

実施例２１ − Pharmaburst ^TM 錠剤
以下の処方(mg／錠剤で表す)を用いて、コーティングしたバレニクリン酒石酸塩及びPharmaburst^TM B2から速崩壊性錠剤を製造した：
コーティングしたバレニクリン酒石酸塩(10％エチルセルロースを含む) 1.9mg
Pharmaburst^TM B2 96.6mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
コーティングしたバレニクリン酒石酸塩を、コハク色ガラス瓶中のPharmaburst^TM B2
(SPI Pharma、New Castle、DE) に加えた。この２成分を、Turbula^(R)振とうミキサー (Glen Mills Inc, Clifton, NJ)を用いて20分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム(0.15gm − 製剤総量の1.5％)をこのブレンドに加えた。次いで、この混合物をTurbula^(R)振とうミキサーを用いてさらに３分間混合した。滑沢混合物を、Manesty F−Pressで、1/4"平面斜端器具を用いて、100mg／錠剤に打錠し、錠剤硬度約６kpとした。

実施例２２ − Pharmaburst ^TM 錠剤
以下の処方(mg／錠剤で表す)を用いて、バレニクリン酒石酸塩及びPharmaburst^TM B2を用いて速崩壊性錠剤を製造した：
バレニクリン酒石酸塩 1.7mg
Pharmaburst^TM B2 94mg
着香剤２mg
人工甘味剤 0.25mg
フマル酸ステアリルナトリウム２mg
バレニクリン酒石酸塩、Pharmaburst^TM B2、着香剤及び人工甘味剤を、Turbula^(R)振とうミキサー (Glen Mills Inc, Clifton, NJ)を用いてガラス瓶中で20分間ブレンドした。滑沢剤としてのフマル酸ステアリルナトリウムを加え、そして混合物をTurbula^(R)振とうミキサー中でさらに３分間混合した。滑沢混合物を、Manesty F−Pressで、1/4"平面斜端器具を用いて、100mg／錠剤に打錠し、錠剤硬度約６kpとした。

実施例２３ − バレニクリン微粒子から製造したPharmaburst ^TM 錠剤
バレニクリンの微粒子を用いて速崩壊性錠剤を製造した。微粒子は、以下の処方を用いて、溶融噴霧凝結方法により製造した。
以下の方法を用いて、バレニクリンを微粒子中に組み込み、薬物の味マスキングを行った。該微粒子は、55wt％モノ−、ジ−及びトリベヘン酸グリセリル(Compritol^(R) 888 ATO、Gattefosse Corporation of Paramus、New Jerseyから入手可能)及び10wt％ポロキサマー407 (Pluronic^(R) F127又はLutrol^(R) F127として、BASF Corporation of Florham Park、New Jerseyから市販されている)の担体中の35wt％バレニクリンからなる。微粒子を形成するために、Compritol^(R) 約2200ｇ及びPluronic^(R) 約400ｇを、カウンター回転混合パドル及びホモジナイザを備えた、密封したジャケット付きステンレス製タンク(例えばMalto−Mat−Universal MMU 5、Krieger AGG、Switzerland)に加えた。約92℃の加熱流体を、タンクのジャケットに循環させた。約60分後、混合物が溶融された。次いで、混合物を約80rpmで約60分間混合した。次いで、バレニクリン約1400ｇを溶融物に加え、そして約５分間ホモジナイズし、溶融成分中のバレニクリンの供給懸濁液を得た。

ギアポンプを用いて、供給懸濁液を、速度約140ｇ／分で回転ディスクアトマイザの中心にポンプ供給した。回転ディスクアトマイザは、直径10.1cm (４インチ)のボウル形ステンレス製ディスクからなる。ディスクの表面は、ディスク下の薄膜ヒーターで約90℃に加熱した。ディスクを約3500〜約6000rpmで回転させて、バレニクリン微粒子を形成した。回転ディスクアトマイザにより形成された粒子を、周囲空気中で凝結させて微粒子を形成した。

バレニクリン酒石酸塩微粒子を、Pharmaburst^TM B2を含む以下の製剤(mg／錠剤で表す)中に組み込んだ：
バレニクリン微粒子 2.85mg
Pharmaburst^TM B2 93mg
着香剤２mg
人工甘味剤 0.25mg
フマル酸ステアリルナトリウム２mg
バレニクリン酒石酸塩微粒子、Pharmaburst^TM B2、着香剤及び人工甘味剤を、Turbula^(R)振とうミキサー (Glen Mills Inc, Clifton, NJ)を用いて、ガラス瓶中で20分間ブレンドした。滑沢剤としてのフマル酸ステアリルナトリウムを加え、そして混合物をTurbula^(R)振とうミキサー中でさらに３分間混合した。滑沢混合物を、Manesty F−Pressで、1/4"平面斜端器具を用いて、100mg／錠剤に打錠し、錠剤硬度約６kpとした。

実施例２４：顆粒調製
以下の方法を用いて顆粒を製造した：
ポビドンK−30 USP (240.0gm)を、蒸留水(1,890.0gm)中に撹拌しながら溶解した。マンニトール粉末 USP (11,160gm)及びバレニクリン酒石酸塩(600.0gm)をZanchetta 50リットル造粒機／プロセッサ(Romaco USA, Pompton Plains, NJ)中に入れた。最初に２分間、チョッパーを作動させて、プロペラを200rpmに調整して、粉末を乾燥混合し、ポビドンK−30溶液を、圧縮空気駆動式噴霧系を用いて、混合粉末床中にゆっくりと噴霧した。造粒終点は、得られた物質のコンシステンシーにより視覚的に決定した。次いで、この物質をトレイ上に出し、そして乾燥空気を供給して80℃で６時間乾燥させて、0.08％以下の含水率にした。次いで、乾燥した物質を、U.S. #40 (420μ)スクリーンを備えたハンマーミル(ナイフ・フォワード(knives forward))に通した。次いで、粉砕した物質をU.S. #200 (75μ)スクリーンで篩過した。U.S. #200 (75μ)スクリーン上に残った物質約50パーセントは平均粒径210ミクロンであり、これをオーバーコーティングのために保持した。

５リットル流動床噴霧コーティングユニットを用いて、上記に従い製造された5.0％バレニクリン酒石酸塩顆粒の幾つかのバッチを、最終的な顆粒の質量に基いて15％コーティングレベルまでオーバーコーティングした。コーティング溶液は、ポビドンK−30 USP (360gm)、エチルセルロース NF (495gm)及び蒸留アセチル化モノグリセリド(45gm)からなる。これらの固体を、エタノール(1,350gm)及びアセトン NF (6,750gm)の混合物中に撹拌しながら溶解した。５kgのバレニクリン酒石酸塩顆粒(5.0％w/w)を、流動床コーティングユニットの５Lチャンバに入れた。床は、38℃に加熱された空気で流動化され、そしてコーティング溶液を、速度約50gm／分でコーティングレベルが15質量％になるまで霧化スプレー(atomized spray)を用いて粉末流動床中に噴霧した。終点に達した後、物質をさらに10分間流動床中で乾燥させて、残留溶媒を追い出した。オーバーコーティングした物質の平均粒径は約300ミクロンであった。

この明細書の全体を通して、米国特許公報を含む種々の刊行物が著者、年及び特許番号により参照されている。これらの刊行物についての全引用を以下に挙げる。本発明が関係する背景技術をより完全に記載するために、これらの刊行物及び特許公報の開示全体は参照により本明細書に加入される。

Claims

有効量のバレニクリン又はその医薬として許容し得る塩；及び
少なくとも１つの医薬として許容し得る賦形剤；
を含む、バレニクリンの速崩壊性投与形態。
投与形態が5,8,14−トリアザテトラ−シクロ[10.3.1.0^2,11.0^4,9]−ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエンの医薬として許容し得る塩を含む、請求項１記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態。
投与形態が患者の口腔内で３分以内に崩壊する、請求項１記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態。
投与形態が患者の口腔内で約２秒〜２分で崩壊する、請求項３記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態。
投与形態が患者の口腔内で約２秒〜約１分で崩壊する、請求項３記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態。
少なくとも１つの医薬として許容し得る賦形剤が少なくとも１つの結合剤、催唾剤、希釈剤、甘味剤、崩壊剤、着香剤及び薄膜コーティング剤からなる群より選択される、請求項１記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態。
賦形剤が約70wt％〜約95wt％であり、そしてマンニトール、キシリトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、アスパルテーム、コハク酸モノメンチル、グリセロール、メントール、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、レシチン、微結晶セルロース、粉末セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、速溶性糖質、シリカ、コロイド状シリカ、ソルビン酸カリウム、アセスルファムカリウム塩、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸、ポビドブ、プルラン、Brij^TM35、ゼラチン、ポリエチレングリコール、モノ−、ジ−及びトリベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート 80、カカオ脂、カルナウバロウ及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態。
賦形剤が約70wt％〜約95wt％であり、そしてマンニトール、ソルビトール、キシリトール、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース系ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及びヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、プルラン及び速溶性糖質からなる群より選択される、請求項６記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態。
さらに薄膜コーティングを含む、請求項１記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態。
医薬として許容し得る塩はＬ−酒石酸塩及びクエン酸塩からなる群より選択される、請求項１記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態。
対象に投与するのに適した即放性投与形態であって、対象に投与する際に対象への初期投与においてバレニクリンの最大血漿濃度(C_max)を達成し、これは平均して、等しい投与用量の即放出性ボーラス投与形態のバレニクリンについて決定される対応するC_maxの80％より大きい投与形態をさらに含む、請求項１記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態。
炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、ジェット・ラグ、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知機能障害、高血圧、大食症、食欲不振症、肥満症、心不整脈、胃酸の過剰分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、薬物依存及び中毒；ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、オピオイド又はコカインへの依存又は中毒；頭痛、発作、外傷性脳損傷(TBI)、強迫性障害(OCD)、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢関連認識衰退、てんかん、小発作欠神てんかん、アルツハイマー型老年性痴呆(AD)、パーキンソン病(PD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)及びトゥレット症候群からなる群より選択される障害又は身体状態を、これらに罹患した対象において治療する方法であって、請求項１記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態の有効量を該対象に投与することを含む、上記方法。
請求項１記載のバレニクリンの速崩壊性投与形態の有効量を対象に投与することを含む、該対象においてニコチン中毒を軽減させるか、禁煙を補助するか又は喫煙を軽減させる方法。
投与する方法が、Ｌ−酒石酸塩及びクエン酸塩からなる群より選択される医薬として許容し得る塩を投与するものとしてさらに定義される、請求項１３記載の方法。