BR122023021440A2 - Composição farmacêutica de compostos terapeuticamente ativos - Google Patents

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Abstract

São proporcionados compostos e composições farmacêuticas úteis para tratar câncer e métodos para tratar câncer compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto ou uma composição farmacêutica aqui descrita.

Description

REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
[1] Este pedido reivindica prioridade de USSN 61/953.480 depositado em 14 março de 2014, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[2] Isocitrato desidrogenases (EID) catalisam a descarboxilação oxidativa do isocitrato a 2-oxoglutarato (isto é, a-cetoglutarato). Estas enzimas pertencem a duas subclasses distintas, uma das quais utiliza NAD(+) como o aceitador de elétrons e outro NADP(+). Cinco isocitrato desidrogenases foram relatadas: três isocitrato desidrogenases dependentes de NAD (+), que localizam a matriz mitocondrial, e duas isocitrato desidrogenases dependentes de NADP(+), uma das quais é mitocondrial e a outra predominantemente citossólica. Cada isozima dependente de NADP(+) é um homodímero.
[3] IDH1 (isocitrato desidrogenase 1 (NADP+), citossólica) também é conhecida como IDH; IDP; IDCD; IDPC ou PICD. A proteína codificada por este gene é a isocitrato desidrogenase dependente NADP(+) encontrada no citoplasma e peroxissomas. Esta contém a sequência de sinal que tem como alvo PTS-1 peroxissomal. A presença desta enzima em peroxissomas sugere papéis na regeneração de NADPH para reduções intraperoxissomais, como a conversão de 2,4- dienoil-CoAs a 3-enoil-CoAs, bem como em reações peroxissomais que consomem 2-oxoglutarato, nomeadamente a alfa-hidroxilação de ácido fitânico. A enzima citoplasmática serve um papel significativo na produção citoplasmática de NADPH.
[4] O gene IDH1 humano codifica para uma proteína de 414 aminoácidos. As sequências de nucleotídeos e de aminoácidos para IDH1 humano podem ser encontradas como entradas GenBank NM_005896.2 e NP_005887.2 respectivamente. As sequências de nucleotídeos e de aminoácidos para IDH1 são também descritas em, por exemplo, Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684 (1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533 (1999); Wiemann et al., Genome Res. 11:422-435 (2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127 (2004); Lubec et al., Submetido (DEC-2008) para UniProtKB; Kullmann et al., Submetido (JUN-1996) aos bancos de dados EMBL/GenBank/DDBJ; e Sjoeblom et al., Science 314:268-274 (2006).
[5] IDH1 não mutante, por exemplo, de tipo selvagem, catalisa a descarboxilação oxidativa do isocitrato a a- cetoglutarato reduzindo assim a NAD+(NADP+) a NADH (NADPH), por exemplo, na reação a seguir:
[6] Isocitrato + NAD+ (NADP + ) ¦ a-KG + CO2 + NADH (NADPH) + H+.
[7] Foi descoberto que as mutações de IDH1 presentes em determinadas células cancerígenas resultam em uma nova capacidade da enzima para catalisar a redução dependente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). Acredita-se que a produção de 2HG contribua para a formação e progressão do câncer (Dang, L et al, Nature 2009, 462: 739-44).
[8] A inibição de IDH1 mutante e sua nova atividade é, portanto, um potencial terapêutico para o tratamento do câncer. Por conseguinte, existe uma necessidade contínua de inibidores de mutantes IDH1 possuindo nova atividade de alfa hidroxil.
[9] Publicação PCT WO 2013/107291 e Publicação US 2013/0190249 aqui incorporadas por referência na sua totalidade, descrevem compostos que inibem IDH1 mutantes (por exemplo, IDH1R132H ou IDH1R132C). Estes pedidos descrevem, adicionalmente, métodos para a preparação de inibidores de IDH1 mutante, composições farmacêuticas contendo estes compostos, e métodos para a terapia de doenças, distúrbios ou condições (por exemplo, câncer) associados com a sobre expressão e/ou amplificação de IDH1 mutante.
[10] Existe uma necessidade para composições farmacêuticas que teriam propriedades adequadas para a fabricação em larga escala e formulação, assim como a utilidade no tratamento de tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[11] São aqui divulgados métodos de tratamento de tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1, que compreende, a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma dispersão sólida ou uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida, e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.
[12] Também são aqui divulgadas dispersões sólidas, compreendendo um inibidor de IDH1 mutante, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais polímeros. Também são aqui divulgados processos para a preparação de tais dispersões sólidas. Estas dispersões sólidas têm uma melhor solubilidade e melhoram a exposição do composto terapeuticamente ativo em relação às formas cristalinas puras do composto terapeuticamente ativo.
[13] Também é aqui divulgado o uso farmacêutico destas dispersões sólidas para o tratamento de tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1.
[14] São também aqui divulgadas as composições farmacêuticas, que compreendem a dispersão sólida, e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável. Também são aqui descritos processos para a preparação das composições farmacêuticas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[15] A FIGURA 1 é um difratograma de pó por raios X (XRPD) da Forma 1.
[16] A FIGURA 2 é um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma 1.
[17] A FIGURA 3 é um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 1.
[18] A FIGURA 4 é um difratograma de pó por raios X (XRPD) de Forma 2.
[19] A FIGURA 5 é um perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) da Forma 2.
[20] A FIGURA 6 é um perfil de análise gravimétrica térmica (TGA) da Forma 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[21] Os detalhes de construção e a disposição dos componentes apresentados na descrição seguinte ou ilustrados nos desenhos não pretendem ser limitativos. Outras modalidades e formas diferentes para a prática da invenção estão expressamente incluídas. Além disso, a fraseologia e terminologia aqui utilizadas é para o propósito de descrição e não devem ser consideradas como limitativas. O uso do termo “incluindo”, “compreendendo” ou “tendo”, “contendo”, “envolvendo”, e as suas variações aqui, pretendem englobar os itens listados em seguida e seus equivalentes, bem como os itens adicionais.
Definições:
[22] Como utilizado acima, e ao longo da descrição da invenção, os seguintes termos, salvo indicação em contrário, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados.
[23] Tal como aqui utilizado, “cristalino” refere-se a um sólido que tem uma estrutura química altamente regular. Em particular, numa forma de base livre ou sal cristalino pode ser produzido como uma ou mais formas cristalinas individuais. Para efeitos deste pedido, os termos “forma cristalina”, “forma cristalina única” e “polimorfo” são sinônimos; os termos distinguem entre cristais que possuem propriedades diferentes (por exemplo, diferentes padrões de XRPD e/ou diferentes resultados de varredura DSC). O termo “polimorfo” inclui pseudopolimorfos, que são tipicamente diferentes solvatos de um material, e assim, as suas propriedades diferem uma da outra. Assim, cada polimorfo distinto e pseudopolimorfo de uma forma de base livre ou sal é considerado como sendo uma forma cristalina única distinta aqui.
[24] O termo “substancialmente cristalino” refere-se às formas que podem ser, pelo menos, uma percentagem particular em peso cristalino. As percentagens em peso particulares são 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9%, ou qualquer percentagem entre 10% e 100%. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino refere-se a uma base livre ou forma de sal, que é, pelo menos, 70% cristalina. Em outras modalidades, substancialmente cristalino refere-se a uma base livre ou forma de sal, que é, pelo menos, 90% cristalina.
[25] “Forma 1” ou “Forma 1 do composto 1” podem ser utilizados indiferentemente, e descrevem a forma cristalina sintetizado no Exemplo 2, na seção dos Exemplos a seguir, e tal como descrito abaixo, e representados pelos dados mostrados nas FIG. 1, 2, e 3.
[26] “Forma 2” ou “Forma 2 do composto 1” são utilizados indiferentemente, e descrevem a forma cristalina, sintetizada no Exemplo 3, na seção de Exemplos a seguir, e tal como descrito abaixo, e representados pelos dados mostrados nas FIG. 4, 5 e 6.
[27] Tal como aqui utilizado, “amorfo” refere-se a um material sólido não tendo nenhuma ordem de faixa ampla na posição dos seus átomos. Os sólidos amorfos são geralmente líquidos super-resfriados no qual as moléculas são dispostas de uma maneira aleatória para que não haja nenhuma disposição bem definida e nenhuma ordem de faixa ampla. Os sólidos amorfos são geralmente isotrópicos, isto é, apresentam propriedades semelhantes em todas as direções e não têm pontos de fusão definitivos. Por exemplo, um material amorfo é um material sólido tendo não nenhum pico pronunciado cristalino característico na sua difração em pó de raios X (XRPD) (isto é, não é cristalino tal como determinado por XRPD). Em vez disso, um ou vários picos amplos (por exemplo, halos) aparecem em seu padrão de XRPD. Picos amplos são característicos de um sólido amorfo. Uma preparação amorfa de um composto aqui descrito é substancialmente livre de impurezas e/ou composto cristalino.
[28] O termo “substancialmente livre” refere-se às formas e composições que podem ser, pelo menos, uma percentagem em peso específico isento de impurezas e/ou um composto cristalino. As percentagens em peso particulares são 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9%, ou qualquer percentagem entre 60% e 100% livre de impurezas e/ou um composto cristalino. Em algumas modalidades, substancialmente livre refere-se a uma base livre ou forma de sal, que é, pelo menos, 70% pura. Em outras modalidades, substancialmente cristalino refere-se a uma base livre ou forma de sal, que é, pelo menos, 90% pura. Em outras modalidades, substancialmente livre de composto cristalino refere-se a uma composição com menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 1% de composto cristalino.
[29] Tal como aqui utilizado, o termo “isolado” se refere às formas que podem ser pelo menos um por cento em peso particular de uma forma cristalina específica de um composto. As percentagens em peso particulares são 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9%, ou qualquer percentagem entre 90% e 100%.
[30] O termo “solvato ou solvatado” significa uma associação física de um composto, incluindo uma forma cristalina do mesmo, da presente invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física inclui ligações de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solventes são incorporadas na rede de cristal do sólido cristalino. “Solvato ou solvatado” inclui ambas a solução de fase e solvatos isoláveis. Os solvatos representativos incluem, por exemplo, um hidrato, etanolatos ou um metanolato.
[31] O termo “hidrato” é um solvato em que a molécula de solvente é H2O, que está presente numa quantidade estequiométrica definida, e pode, por exemplo, incluir o hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato, ou tri-hidrato.
[32] O termo “mistura” é utilizado para se referir aos elementos combinados da mistura, independentemente do estado da fase da combinação (por exemplo, líquido ou líquido/cristalino).
[33] O termo “semear” é usado para se referir à adição de um material cristalino para iniciar a recristalização ou a cristalização.
[34] O termo “antissolvente” é usado para se referir à um solvente em que os compostos, incluindo formas cristalinas dos mesmos, são pouco solúveis.
[35] Tal como aqui utilizado, o termo “cerca de” significa aproximadamente, na região de, mais ou menos, ou em torno de. Quando o termo “cerca de” é usado em conjunto com uma faixa numérica, este modifica aquela faixa estendendo os limites acima e abaixo dos valores numéricos constantes. Em geral, o termo “cerca de” é utilizado aqui para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor estabelecido por uma variação de 10%.
[36] Tal como aqui utilizado, o termo “níveis elevados de 2HG” significa 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% ou mais 2HG do que está presente em um sujeito que não possui um alelo de IDH1 mutante. O termo “níveis elevados de 2HG” podem se referir à quantidade de 2HG dentro de uma célula, dentro de um tumor, dentro de um órgão compreendendo um tumor, ou dentro de um fluido corporal.
[37] O termo “fluido corporal” inclui um ou mais de fluido amniótico que circunda o feto, humor aquoso, sangue (por exemplo, plasma sanguíneo), soro, fluido cerebrospinal, cerume, quimo, fluido de Cowper, ejaculação feminina, fluido intersticial, linfa, leite materno, muco (por exemplo, drenagem nasal ou catarro), líquido pleural, pus, saliva, sebo, sêmen, soro, suor, lágrimas, urina, secreção vaginal, ou vômito.
[38] Tal como aqui utilizados, os termos “inibir” ou “prevenir” incluem ambos a inibição completa e parcial e prevenção. Um inibidor pode inibir completamente ou parcialmente o alvo pretendido.
[39] O termo “tratar” significa diminuir, suprimir, atenuar, diminuir, prender, ou estabilizar o desenvolvimento ou a progressão de uma doença/distúrbio (por exemplo, um tumor sólido avançado, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1), diminuir a gravidade da doença/distúrbio (por exemplo, um tumor sólido avançado, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1) ou melhorar os sintomas associados com a doença/distúrbio (ou seja, um tumor sólido avançado, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um mutante alelo de IDH1.
[40] Tal como aqui utilizado, uma quantidade de um composto eficaz para tratar um distúrbio, ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade do composto que é eficaz, pela administração de uma dose única ou múltipla a um sujeito, no tratamento de uma célula, ou na cura, atenuação, alívio ou melhora de um sujeito com um distúrbio além do esperado na ausência de tal tratamento.
[41] Tal como aqui usado, “% p/p” é utilizado para significar, em peso, como uma percentagem de um peso total que é usado como a base para calcular a percentagem em peso de um componente individual. A título de exemplo, para uma composição a granel, a % p/p de um componente individual pode ser calculada como uma percentagem do peso total de todos os componentes da composição do granel. A título de outro exemplo, para uma única forma de dosagem oral, a % p/p de um componente individual pode ser calculada como uma percentagem do peso total de todos os componentes da forma de dosagem oral única. Por exemplo, quando a forma de dosagem única por via oral é um comprimido, o peso total pode ser o peso total de todos os componentes do comprimido.
[42] Tal como aqui utilizado, o termo “sujeito” destina-se a significar humano. Sujeitos humanos exemplificativos incluem um paciente humano (referido como um paciente) que tem um distúrbio, por exemplo, um distúrbio aqui descrito ou um sujeito normal.
[43] O termo “fisicamente estável”, tal como aqui utilizado, significa que uma base livre ou forma de sal particular, não se altera em uma ou mais formas físicas diferentes (por exemplo, diferentes formas sólidas, como medido por XRPD, DSC, etc.) quando submetidos a condições especificadas, por exemplo, temperatura ambiente, umidade ambiente ou 40°C/75% de umidade relativa, por um período de tempo especificado, por exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, ou mais. Em algumas modalidades, menos do que 25% da forma de um composto se transforma em uma ou mais diferentes formas físicas quando submetidas a condições especificadas. Em algumas modalidades, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 3%, menos do que cerca de 1%, menos do que cerca de 0,5% da forma de alterações de compostos particulares em uma ou várias formas físicas diferentes daquele composto particular quando submetido às condições especificadas. Em algumas modalidades, nenhuma quantidade detectável da forma particular de um composto se transforma em uma ou várias formas físicas diferentes do composto.
[44] O termo “quimicamente estável”, tal como aqui utilizado, significa que a estrutura química de um composto particular, não muda em um outro composto (por exemplo, decompor) quando submetido às condições específicas, por exemplo, temperatura ambiente, umidade ambiente ou umidade relativa 40°C/75%, por um período de tempo especificado, por exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, ou mais. Em algumas modalidades, menos do que 25% da forma de um composto particular se transforma em um ou mais outros compostos, quando submetido às condições especificadas. Em algumas modalidades, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 3%, menos do que cerca de 1%, menos do que cerca de 0,5% da forma de um composto particular se transforma em um ou mais outros compostos, quando submetido às condições especificadas. Em algumas modalidades, nenhuma quantidade detectável da forma de um composto particular se transforma em uma ou várias formas físicas diferentes daquele composto particular.
[45] O termo “dispersão” refere-se a um sistema de dispersão no qual uma substância, a fase dispersa, é distribuída, em unidades discretas, ao longo de uma segunda substância (a fase contínua ou veículo). O tamanho da fase dispersa pode variar consideravelmente (por exemplo, partículas coloidais de dimensão nanométrica, a vários micra de tamanho). Em geral, as fases dispersas podem ser sólidos, líquidos ou gases. No caso de uma dispersão sólida, as fases dispersas e contínuas são ambas sólidas. Em aplicações farmacêuticas, uma dispersão sólida pode incluir um cristalino composto terapeuticamente ativo (fase dispersa) em um polímero amorfo (fase contínua), ou alternativamente, um composto terapeuticamente ativo amorfo (fase dispersa) em um polímero amorfo (fase contínua).
[46] O termo “dispersão sólida amorfa” refere-se geralmente a uma dispersão sólida de dois ou mais componentes, usualmente um composto terapeuticamente ativo e o polímero (ou pluralidade de polímeros), mas possivelmente contendo outros componentes, como surfactantes ou outros excipientes farmacêuticos, em que o composto terapeuticamente ativo está na fase amorfa, e a estabilidade física e/ou a dissolução e/ou a solubilidade do composto terapeuticamente ativo amorfo é reforçada pelos outros componentes. Em algumas modalidades, uma dispersão sólida amorfa inclui os polímeros (e, opcionalmente, um surfactante) que constitui a fase dispersa, e o composto terapeuticamente ativo constitui a fase contínua. Em algumas modalidades, uma dispersão sólida amorfa inclui os polímeros (e, opcionalmente, um surfactante) que constitui a fase contínua, e o composto terapeuticamente ativo constitui a fase dispersa.
[47] Uma dispersão sólida exemplar é um coprecipitado ou um cofundido de um determinado composto terapeuticamente ativo com um ou mais polímeros. O “coprecipitado” é produzido após a dissolução de um composto terapeuticamente ativo e um ou mais polímeros num solvente ou mistura de solventes, seguido pela remoção do solvente ou mistura de solventes. Por vezes, os um ou mais polímeros podem ser suspensos no solvente ou mistura de solventes. O solvente ou mistura de solventes inclui solventes orgânicos e fluidos supercríticos. O solvente ou mistura de solventes também podem conter um solvente não volátil. O “cofundido” é produzido após o aquecimento de um composto terapeuticamente ativo e um ou mais polímeros para fusão, opcionalmente na presença de um solvente ou mistura de solventes, seguido pela mistura, remoção de pelo menos uma parte do solvente, se aplicável, e resfriamento até a temperatura ambiente em uma velocidade selecionada. Em alguns casos, as dispersões sólidas são preparadas por adição de uma solução de um composto terapeuticamente ativo e polímeros sólidos seguido por mistura e remoção do solvente ou mistura de solvente. Para remover o solvente ou mistura de solventes, secagem por vácuo, secagem por pulverização, secagem em tabuleiro, liofilização, e podem ser aplicados outros procedimentos de secagem. Aplicar qualquer um destes métodos, utilizando os parâmetros de processamento adequados, de acordo com esta divulgação, forneceria o composto terapeuticamente ativo particular em um estado amorfo no produto final de dispersão sólida.
[48] Tal como aqui utilizado, o termo “forma de dosagem diretamente comprimida” geralmente refere-se a uma forma (por exemplo, um comprimido), que é obtida por meio da compressão de uma mistura seca de pós (por exemplo, dispersão sólida, por exemplo, dispersão aglomerada) que compreende um composto, por exemplo, um composto terapêutico (por exemplo, um composto terapêutico fracamente solúvel, por exemplo, composto 1, por exemplo, o composto amorfo 1, por exemplo, numa dispersão sólida, por exemplo, que também inclui um ou mais polímeros e, opcionalmente, um ou mais surfactantes) e opcionalmente um ou mais excipientes. Por exemplo, o produto (por exemplo, dispersão sólida) resultante de um processo descrito aqui pode ter propriedades melhoradas (por exemplo, capacidade de fluir) que lhe permitem ser diretamente comprimido, por exemplo, em uma forma de dosagem oral, por exemplo, comprimidos, ou pode ser formulado em cápsulas ou sachês.
Composições farmacêuticas e métodos de tratamento
[49] É fornecido um método de tratamento de tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra- hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1 compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto (S)-N-((S)-1- (2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2- oxoetil)-1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluoropiridin-3-il)- 5-oxopirrolidina-2-carboxamida (composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como parte de uma dispersão sólida, e opcionalmente (b) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
[50] Também são fornecidas composições que contêm o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como parte de uma dispersão sólida (por exemplo, uma dispersão sólida amorfa). Também são fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem: (a) composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como parte de uma dispersão sólida, e (b) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
[51] Esses métodos de tratamento e composições farmacêuticas são ainda ilustrados pelas descrições detalhadas e exemplos ilustrativos a seguir indicados.
[52] As composições farmacêuticas compreendendo dispersões sólidas de um composto terapeuticamente ativo numa matriz podem proporcionar melhores propriedades físicas e químicas e podem ser preparadas por formação de uma solução homogênea ou fusão do composto terapeuticamente ativo e material de matriz seguido de solidificação da mistura por resfriamento ou remoção do solvente. Tais dispersões sólidas de compostos terapeuticamente ativos geralmente mostram uma biodisponibilidade aumentada quando administradas por via oral em relação às composições orais que compreendem o composto não disperso.
[53] A secagem por pulverização é o processo industrial mais amplamente utilizado, que implica a formação de partículas e a secagem, e pode ser usada para produzir dispersões sólidas de compostos terapeuticamente ativos. Esta é altamente adequada para a produção contínua de sólidos secos em pó, grânulos ou aglomerados a partir de matérias-primas líquidas como soluções, emulsões e suspensões bombeáveis. Portanto, secagem por pulverização é um processo útil onde o produto final deve estar em conformidade com as normas de qualidade precisas sobre a distribuição de tamanho de partículas, teor de umidade residual, densidade e forma da partícula.
[54] Os atributos de qualidade críticos de uma dispersão seca por pulverização incluem potência, substâncias relacionadas, teor de solvente residual, homogeneidade, falta de cristalinidade, desempenho de dissolução, morfologia das partículas e propriedades de fluxo do pó a granel.
[55] Os parâmetros críticos do processo incluem composição da solução em spray e viscosidade, tipo de bocal e dimensões, pressão de atomização, taxa de alimentação da solução em spray, taxa de fluxo de gás de secagem, temperaturas de entrada e saída, temperatura do condensador (por exemplo, para os processos de secagem em circuito fechado), e os parâmetros de secagem secundária.
[56] Numa modalidade, pelo menos uma determinada percentagem, em peso, de um composto é cristalina. As percentagens em peso particulares podem ser 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9%, ou qualquer percentagem entre 10% e 100%. Quando uma determinada percentagem em peso de composto 1 é cristalina, o restante de composto 1 é a forma amorfa do composto 1. Os exemplos não limitativos de composto cristalino 1 incluem uma forma cristalina única de composto 1 ou uma mistura de diferentes formas cristalinas individuais. Em algumas modalidades, o composto 1 é pelo menos 90% em peso cristalino. Em algumas outras modalidades, o composto 1 é pelo menos 95% em peso cristalino. Em algumas outras modalidades, o composto 1 é pelo menos 99% em peso cristalino.
[57] Em uma outra modalidade, uma determinada percentagem em peso do composto cristalino 1 é uma forma cristalina única específica ou uma combinação de formas cristalinas individuais. As percentagens em peso particulares podem ser 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9%, ou qualquer percentagem entre 10% e 100%. Numa outra modalidade, o composto 1 é pelo menos 90% em peso de uma forma cristalina única. Em uma outra modalidade, o composto 1 é pelo menos 95% em peso de uma forma cristalina única. Em uma outra modalidade, o composto 1 é pelo menos 99% em peso de uma forma cristalina única.
[58] Na descrição que se segue do composto 1, as modalidades da invenção podem ser descritas com referência à uma forma cristalina específica do composto 1, tal como caracterizado por uma ou mais propriedades, como aqui discutido. As descrições que caracterizam as formas cristalinas podem também ser usadas para descrever a mistura de formas cristalinas diferentes, que podem estar presentes em um composto cristalino 1. No entanto, as formas cristalinas particulares do composto 1 também podem ser caracterizadas por uma ou mais das características da forma cristalina tal como aqui descrito, com ou sem considerar a referência a uma forma cristalina particular.
[59] As formas cristalinas são ainda ilustradas pelas descrições detalhadas e exemplos ilustrativos a seguir indicados. Os picos de XRPD descritos nas Tabelas 1 e 2 podem variar de ±0,2, dependendo do instrumento utilizado para obter os dados. Forma 1
[60] Em uma modalidade, uma forma cristalina única, Forma 1, do composto 1 é caracterizada pelo padrão de difração em pó de raios X (XRPD) mostrado na FIG. 1, e os dados apresentados na Tabela 1, obtidos utilizando radiação CuKa. Em uma modalidade particular, o polimorfo pode ser caracterizado por um ou mais dos picos tomadas a partir da FIG. 1, como mostrado na Tabela 1. Por exemplo, o polimorfo pode ser caracterizado por um ou dois ou três ou quatro ou cinco ou seis ou sete ou oito ou nove dos picos mostrados na Tabela 1. Tabela 1
[61] Em outra modalidade, a Forma 1 pode ser caracterizada pelos picos identificados em ângulos 2? de 8,6, 15,6, 18,5, 20,6, 21,6, e 26,4°. Em outra modalidade, a Forma 1 pode ser caracterizada pelos picos identificados nos ângulos 2? de 8,6, 15,6, 18,5 e 21,6°.
[62] Em outra modalidade, a Forma 1 pode ser caracterizada pelo perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) mostrado na FIG. 2. O gráfico de DSC plota o fluxo de calor como uma função da temperatura a partir de uma amostra, a taxa de alteração da temperatura sendo cerca de 10°C/min. O perfil é caracterizado por uma transição endotérmica com uma temperatura inicial de cerca de 140,1°C com uma fusão a cerca de 149,9°C.
[63] Em outra modalidade, a Forma 1 pode ser caracterizada por análise gravimétrica térmica (TGA) mostrada na FIG. 3. O perfil de TGA representa graficamente a percentagem de perda de peso da amostra, como uma função da temperatura, a taxa de mudança da temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A perda de peso representa uma perda de cerca de 0,44% do peso da amostra, a temperatura é alterada de cerca de 29,0°C a 125,0°C.
Forma 2
[64] Em uma modalidade, uma forma cristalina única, Forma 2, do composto 1 é caracterizada pelo padrão de difração em pó de raios X (XRPD) mostrado na FIG. 4, e os dados apresentados na Tabela 2, obtidos usando a radiação CuKa. Em uma modalidade particular, o polimorfo pode ser caracterizado por um ou mais dos picos tomados a partir da FIG. 4, como mostrado na Tabela 2. Por exemplo, o polimorfo pode ser caracterizado por um ou dois ou três ou quatro ou cinco ou seis ou sete ou oito ou nove ou dez dos picos mostrados na Tabela 2. Tabela 2
[65] Em outra modalidade, a Forma 2 pode ser caracterizada pelos picos identificados nos ângulos 2? de 9, 8, 11, 6, 19, 6, 22,5, 23, 0, e 31,4°. Em outra modalidade, a Forma 2 pode ser caracterizada pelos picos identificados nos ângulos 2? de 9,8, 11,6, 19,6 e 23,0°.
[66] Em outra modalidade, a Forma 2 pode ser caracterizada pelo perfil de calorimetria de varredura diferencial (DSC) mostrado na FIG. 5. O gráfico de DSC plota o fluxo de calor como uma função da temperatura a partir de uma amostra, a taxa de alteração da temperatura sendo cerca de 10°C/min. O perfil é caracterizado por uma transição endotérmica com uma temperatura inicial de cerca de 62,7°C com uma fusão a cerca de 72,5°C, e uma transição endotérmica com uma temperatura inicial de cerca de 145,6°C com uma fusão a cerca de 153,6°C.
[67] Em outra modalidade, a Forma 2 pode ser caracterizada por análise gravimétrica térmica (TGA) mostrada na FIG. 6. O perfil de TGA representa graficamente a percentagem de perda de peso da amostra, como uma função da temperatura, a taxa de mudança da temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A perda de peso representa uma perda de cerca de 0,57% do peso da amostra, a temperatura é alterada de cerca de 29,3°C a 170,3°C.
[68] Outras modalidades são dirigidas a uma forma cristalina única do composto 1, caracterizada por uma combinação das características acima mencionadas, de qualquer uma das formas cristalinas únicas aqui discutidas. A caracterização pode ser feita por qualquer combinação de um ou mais de XRPD, TGA, e DSC descritos para um polimorfo em particular. Por exemplo, a forma cristalina única do composto 1 pode ser caracterizada por qualquer combinação dos resultados de XRPD em relação à posição dos principais picos na varredura de XRPD; e/ou qualquer combinação de um ou mais dos parâmetros derivados a partir de dados obtidos a partir de uma varredura de XRPD. A forma cristalina única do composto 1 pode também ser caracterizada por determinações TGA da perda de peso associadas com uma amostra ao longo de uma faixa de temperaturas designada; e/ou a temperatura em que uma transição de perda de peso específica se inicia. As determinações de DSC da temperatura associada com o fluxo máximo de calor durante uma transição de fluxo de calor e/ou a temperatura na qual uma amostra começa a sofrer uma transição de fluxo de calor podem também caracterizar a forma cristalina. A alteração de peso em uma amostra e/ou mudança de sorção/dessorção de água por molécula do composto 1, conforme determinado por medições de sorção/dessorção de água ao longo de uma faixa de umidade relativa (por exemplo, 0% a 90%) pode também caracterizar uma forma cristalina única do composto 1. Dispersões sólidas
[69] São fornecidas composições, compreendendo composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais polímeros como parte de uma dispersão sólida (por exemplo, uma dispersão sólida amorfa). Em algumas modalidades, a dispersão sólida compreende o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais polímeros. Em algumas modalidades, a dispersão sólida compreende composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais polímeros, e um ou mais surfactantes. Em algumas modalidades, a dispersão sólida compreende composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero. Em algumas modalidades, a dispersão sólida compreende composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um polímero, e um surfactante.
[70] As dispersões sólidas aqui proporcionadas, compreendendo o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem aumentar a solubilidade do composto 1 em relação a uma forma cristalina pura do composto 1 (por exemplo, Forma 1 ou Forma 2), e, assim, proporcionam uma exposição melhorada na dosagem oral da dispersão sólida a um sujeito. Em uma modalidade, a dispersão sólida compreende composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais polímeros, e opcionalmente um ou mais surfactantes melhorando a solubilidade.
[71] Por exemplo, a solubilidade aquosa da Forma 1 é de cerca de 0,025 mg/mL a cerca de 0,035 mg/mL e a solubilidade aquosa da Forma 2 é de cerca de 0,008 mg/mL a cerca de 0,010 mg/mL.
[72] A Forma 2 tem uma solubilidade de cerca de 0,018 mg/mL em fluido intestinal simulado no estado de jejum (FASSIF) a um pH de 6,1 em 4 horas. Em comparação, dispersões amorfas secas por pulverização têm uma solubilidade de cerca de 0,05 mg/mL a cerca de 0,50 mg/mL em FASSIF a 3 horas.
[73] Em algumas modalidades, a dispersão sólida apresenta pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou, pelo menos, cerca de 90% maior exposição do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando administrada a um sujeito em comparação com a administração do composto amorfo 1 in situ, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dispersão sólida apresenta de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, ou, pelo menos, cerca de 90% maior exposição do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando administrada a um sujeito em comparação com a administração do composto cristalino puro 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[74] Em estudos de farmacocinética com rato e macaco, modesta melhoria da exposição é observada na administração de formas de dosagem oral de dispersão sólida, em comparação com a dosagem de amorfos in situ mostrada. Por exemplo, uma dispersão sólida contendo 50% p/p do composto 1 e 50% p/p de polivinil acetato ftalato (PVAP) tem aproximadamente exposição duas vezes mais elevada em comparação com composto amorfo 1 in situ em ratos Sprague Dawley machos. Não há nenhuma diferença significativa na exposição entre uma dispersão sólida contendo 70% p/p do composto 1 e 30% p/p da forma de dosagem oral, em comparação com composto amorfo 1 in situ. Em macacos cynomolgus machos, a exposição de uma dispersão sólida contendo 50% p/p do composto 1 e 50% p/p de hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato, também conhecido como hipromelose acetato succinato (HPMCAS) não mostra nenhuma diferença significativa em comparação com o composto amorfo 1 in situ. De modo semelhante, uma dispersão sólida contendo 50% p/p do composto 1 e 50% p/p de hidroxipropilmetilcelulose, também conhecida como hipromelose ftalato (HPMC-ftalato) não mostra nenhuma diferença significativa em comparação com o composto amorfo 1 in situ. Enquanto compostos terapêuticos amorfos in situ são comumente utilizados para a dosagem em estudos em animais, estes não são formas de dosagem adequadas para a dosagem em humanos.
[75] Tal como descrito no estudo de farmacocinética de rato do Exemplo 4, a exposição do composto 1 é melhorada quando as formas de dosagem da dispersão sólida são administradas em comparação com Forma 2 do composto 1 cristalino puro.
[76] Em algumas modalidades, pelo menos uma porção do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na dispersão sólida está no estado amorfo (por exemplo, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, em menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99%). Em outras modalidades, a dispersão sólida é substancialmente livre de composto cristalino 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[77] Em algumas modalidades, a composição é uma dispersão sólida amorfa (por exemplo, seca por pulverização) que compreende composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero. A dispersão sólida amorfa pode incluir, por exemplo, menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 4%, menos do que cerca de 3%, menos do que cerca de 2%, ou menos do que cerca de 1% de composto cristalino 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, sendo substancialmente isenta de composto cristalino 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[78] Em uma modalidade, a dispersão sólida apresenta um nível predeterminado de estabilidade física e/ou química. Por exemplo, a dispersão sólida retém cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 98%, ou cerca de 99%, de composto amorfo 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando armazenada a 25°C num recipiente fechado estanque a água, por exemplo, um frasco de vidro âmbar, recipiente de polietileno de alta densidade (HDPE) ou sacos duplos de polietileno com laço trançado de náilon colocado num recipiente de HDPE com dessecante.
[79] Em algumas modalidades, o polímero aumenta a estabilidade química ou física (por exemplo, como medido por um Calorímetro de Varredura Diferencial Modulado) do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando armazenado (por exemplo, a 2-8°C, por exemplo, 4°C ou em temperatura ambiente) por pelo menos cerca de 10% (por exemplo, por pelo menos cerca de 20%, por pelo menos cerca de 30%, por pelo menos cerca de 40%, por pelo menos cerca de 50%, por pelo menos cerca de 60%, por pelo menos cerca de 70%, por pelo menos cerca de 80%, ou por pelo menos cerca de 90%) em comparação com o composto amorfo 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem estar na presença do polímero.
[80] Uma dispersão sólida apresenta geralmente uma temperatura de transição vítrea, em que a dispersão gera uma transição de um sólido vítreo a uma composição de borracha. Em geral, quanto maior for a temperatura de transição vítrea, maior será a estabilidade física da dispersão. A existência de uma temperatura de transição vítrea geralmente indica que, pelo menos, uma grande parte da composição (por exemplo, dispersão) está num estado amorfo. A temperatura de transição vítrea (Tg) de uma dispersão sólida adequada para aplicações farmacêuticas é geralmente pelo menos cerca de 50°C. Em algumas modalidades, as temperaturas mais elevadas são preferidas. Portanto, em algumas modalidades, uma dispersão sólida aqui divulgada tem uma Tg de pelo menos cerca de 100°C (por exemplo, pelo menos cerca de 100°C, pelo menos cerca de 105°C, pelo menos cerca de 110°C, pelo menos cerca de 115 °C, pelo menos cerca de 120°C, pelo menos cerca de 125°C, pelo menos cerca de 130°C, pelo menos cerca de 135°C, pelo menos cerca de 140°C, pelo menos cerca de 150°C, pelo menos cerca de 160°C, pelo menos cerca de 170°C, pelo menos cerca de 175°C, pelo menos cerca de 180°C, ou pelo menos cerca de 190 °C). Em algumas modalidades, a Tg é de até cerca de 2 00°C. Em algumas modalidades, a Tg é de até cerca de 130 °C (por exemplo, pelo menos cerca de 110°C, pelo menos cerca de 111°C, pelo menos cerca de 112°C, pelo menos cerca de 113°C, pelo menos cerca de 114°C, pelo menos cerca de 115°C, pelo menos cerca de 116°C, pelo menos cerca de 117°C, pelo menos cerca de 118°C, pelo menos cerca de 119°C, pelo menos cerca de 120°C, pelo menos cerca de 121°C, pelo menos cerca de 122°C, pelo menos cerca de 123°C, pelo menos cerca de 124°C, pelo menos cerca de 125°C, pelo menos cerca de 1216°C, pelo menos cerca de 127°C, pelo menos cerca de 128°C, pelo menos cerca de 129°C, ou pelo menos cerca de 130°C). Salvo indicação em contrário, as temperaturas de transição vítrea aqui descritas são medidas sob condições secas.
[81] Em algumas modalidades a dispersão sólida tem uma temperatura de transição vítrea mais elevada do que a temperatura de transição vítrea do composto 1 amorfo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem estar na presença dos polímeros. Em algumas modalidades, a dispersão sólida tem uma taxa de relaxamento que é inferior à taxa de relaxamento do composto 1 amorfo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sem estar na presença dos polímeros.
[82] Exemplos de polímeros em dispersão sólida incluem derivados de celulose (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, também conhecido como hipromelose (HPMC), hidroxipropilmetilcelulose ftalato, também conhecido como hipromelose ftalato (HPMCP), hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato, também conhecido como hipromellose acetato succinato, (HPMCAS), hidroxipropilcelulose (HPC)), etilcelulose ou celulose acetato ftalato; polivinilpirrolidonas (PVP); polietileno glicóis (PEG); álcoois polivinílicos (PVA); ésteres polivinílicos, como polivinil acetato ftalato (PVAP); acrilatos, como polimetacrilato (por exemplo, Eudragit.RTM.E); ciclodextrinas (por exemplo, beta.- ciclodextrina); Poli(D,L-lactida) (PLA), poli(D,L-lactida, ácido co-glicólido (PLGA), e copolímeros e derivados dos mesmos, incluindo, por exemplo, polivinilpirrolidona vinil acetato (PVP-VA), polivinil caprolactam-polivinil e copolímero de acetato-polietilenoglicol, copolímero de Metiloacrilato/ácido metacrílico; Soluplus; Copovidona; e misturas dos mesmos.
[83] Em algumas modalidades, a dispersão sólida inclui um polímero solúvel em água. Em algumas modalidades, a dispersão sólida inclui um polímero parcialmente solúvel em água. Em algumas modalidades, o polímero é um polímero de celulose.
[84] Em algumas modalidades, o polímero é HPMCAS (por exemplo, HPMCAS de diferentes graus: HPMCAS-M, HPMCAS-MG ou HPMCAS-HG). Em algumas modalidades, o polímero é PVAP. Em algumas modalidades, o polímero é HPMC (por exemplo, HPMC de diferentes graus: HMPC60SH50, HPMCE50 ou HPMCE15). Em algumas modalidades, o polímero é HPMCP (por exemplo, HPMCP de diferentes graus: por exemplo, HMPCP-HP55).
[85] Em algumas modalidades, o polímero é um polímero entérico dependente do pH. Tais polímeros entéricos dependentes do pH incluem, mas não estão limitados aos derivados de celulose (por exemplo, celulose acetato ftalato (CAP)), HPMCP, HPMCAS, carboximetilcelulose (CMC) ou um sal dos mesmos (por exemplo, um sal de sódio como (CMC- Na)); celulose acetato trimelitato (CAT), hidroxipropilcelulose acetato ftalato (HPCAP), hidroxipropilmetil celulose acetato ftalato (HPMCAP), e metilcelulose acetato ftalato (MCAP), polimetacrilatos (por exemplo, Eudragit S), ou misturas dos mesmos.
[86] Em algumas modalidades, o polímero é hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato, também conhecido como hipromelose acetato succinato, (HPMCAS), por exemplo, HMPCAS-HG.
[87] Em uma outra modalidade, os polímeros são um polímero reticulado insolúvel, por exemplo, uma polivinilpirrolidona (por exemplo, Crospovidona). Em uma outra modalidade, os polímeros são a polivinilpirrolidona (PVP).
[88] Em algumas modalidades, os um ou mais polímeros estão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de entre cerca de 10% p/p e 90% p/p (por exemplo, entre cerca de 20% p/p e cerca de 80% p/p; entre cerca de 30% p/p e cerca de 70% p/p; entre cerca de 40% p/p e cerca de 60% p/p; ou entre cerca de 15% p/p e cerca de 35% p/p). Em algumas modalidades, os polímeros estão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 80% p/p, por exemplo, de cerca de 30% p/p a cerca de 75% p/p, ou de cerca de 40% p/p a cerca de 65% p/p, ou de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p, por exemplo, cerca de 46% p/p, cerca de 47% p/p, cerca de 48% p/p, cerca de 49% p/p, cerca de 50% p/p, cerca de 51% p/p, cerca de 52% p/p, cerca de 53% p/p, ou cerca de 54% p/p. Em algumas modalidades, os polímeros estão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 48% p/p, cerca de 48,5% p/p, cerca de 49% p/p, cerca de 49,5% p/p, de cerca de 50% p/p, cerca de 50,5% p/p, cerca de 51% p/p, cerca de 51,5% p/p, cerca de 52% p/p, ou cerca de 52,5% p/p.
[89] Em algumas modalidades, os polímeros estão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de desde cerca de 30% p/p a cerca de 70% p/p. Em algumas modalidades, os polímeros estão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 35% p/p a cerca de 65% p/p. Em algumas modalidades, os polímeros estão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 40% p/p a cerca de 60% p/p. Em algumas modalidades, os polímeros estão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p. Em algumas modalidades, os polímeros estão presentes na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 50% p/p.
[90] Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 10% p/p e 90% p/p (por exemplo, entre cerca de 20% p/p e cerca de 80% p/p; entre cerca de 30% p/p e cerca de 70% p/p; entre cerca de 40% p/p e cerca de 60% p/p; ou entre cerca de 15% p/p e cerca de 35% p/p). Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 10% p/p a cerca de 80% p/p, por exemplo, de cerca de 30% p/p a cerca de 75% p/p, ou de cerca de 40% p/p a cerca de 65% p/p, ou de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p, por exemplo, cerca de 46% p/p, cerca de 47% p/p, cerca de 48% p/p, cerca de 49% p/p, cerca de 50% p/p, cerca de 51% p/p, cerca de 52% p/p, cerca de 53% p/p, ou cerca de 54% p/p. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 48% p/p, cerca de 48,5% p/p, cerca de 49% p/p, cerca de 49,5% p/p, cerca de 50% p/p, cerca de 50,5% p/p, cerca de 51% p/p, cerca de 51,5% p/p, cerca de 52% p/p, ou cerca de 52,5% p/p.
[91] Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 30% p/p a cerca de 70% p/p. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 35% p/p a cerca de 65% p/p. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 40% p/p a cerca de 60% p/p. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p. Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 50% p/p.
[92] Em uma outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 20% p/p a cerca de 80% p/p do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 20% p/p a cerca de 80% de polímeros. Em uma outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 25% p/p a cerca de 75% p/p do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 25% p/p a cerca de 75% de polímeros. Em uma outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 30% p/p a cerca de 70% p/p do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 30% p/p a cerca de 70% de polímeros. Em uma outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 35% p/p a cerca de 65% p/p do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 35% p/p a cerca de 65% de polímeros. Em uma outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 40% p/p a cerca de 60% p/p do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 40% p/p a cerca de 60% de polímeros. Em uma outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 45% p/p a cerca de 55% de polímeros. Em uma outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 50% p/p do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 50% p/p de polímeros.
[93] Em uma outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 45% p/p a cerca de 55% p/p HPMCAS (por exemplo, HPMCAS-MG ou HPMCAS-HG, ou outros graus, como LF, MF, HF ou LG) ou PVAP. Em uma outra modalidade, a dispersão sólida inclui cerca de 50% p/p do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e cerca de 50% p/p de HPMCAS.
[94] Em algumas modalidades, a dispersão sólida também inclui um surfactante ou substância farmaceuticamente aceitável inerte. Exemplos de surfactantes na dispersão sólida incluem lauril sulfato de sódio (SLS), vitamina E ou um derivado deste (por exemplo, vitamina E TPGS), docusato de sódio, dodecil sulfato de sódio, polissorbatos (como Tween 20 e Tween 80), poloxâmeros (como o Poloxâmero 335 e Poloxâmero 407), mono-oleato de gliceril, Span 65, Span 25, Capriol 90, copolímeros plurônicos (por exemplo, Pluronic F108, Pluronic P-123), e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o surfactante é SLS. Em algumas modalidades, o surfactante é a vitamina E ou um derivado da mesma (por exemplo, vitamina E TPGS).
[95] Em algumas modalidades, o surfactante está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 10% p/p, por exemplo, de cerca de 0,5% p/p a cerca de 2% p/p, ou de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p, de cerca de 1% p/p a cerca de 4% p/p, ou de cerca de 1% p/p a cerca de 5% p/p. Em algumas modalidades, o surfactante está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p, cerca de 0,2% p/p, cerca de 0,3% p/p, cerca de 0,4% p/p, cerca de 0,5% p/p, cerca de 0,6% p/p, cerca de 0,7% p/p, cerca de 0,8% p/p, cerca de 0,9% p/p, ou cerca de 1% p/p. Em algumas modalidades, o surfactante está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 0,5% p/p, cerca de 1% p/p, cerca de 1,5% p/p, cerca de 2% p/p, cerca de 2,5% p/p, cerca de 3% p/p, cerca de 3,5% p/p, cerca de 4% p/p, cerca de 4,5% p/p, ou cerca de 5% p/p.
Processos para a preparação de dispersões sólidas
[96] Em algumas modalidades, a dispersão sólida pode ser preparada de acordo com um processo aqui descrito. Em geral, os métodos que podem ser utilizados incluem aqueles que envolvem a remoção rápida do solvente ou mistura de solventes a partir de uma mistura ou resfriamento ou de uma amostra fundida. Tais métodos incluem, mas não estão limitados a evaporação rotativa, secagem por congelamento (isto é, a liofilização), secagem sob vácuo, solidificação por fusão, e extrusão por fusão. Uma modalidade da presente divulgação envolve a dispersão sólida obtida por secagem por pulverização. Em uma modalidade, o produto obtido por secagem por pulverização é seco para remover o solvente ou mistura de solventes.
[97] As preparações aqui divulgadas, por exemplo, uma composição farmacêutica, podem ser obtidas por secagem por pulverização de uma mistura compreendendo o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais polímeros, e um solvente apropriado ou mistura de solventes. A secagem por pulverização envolve a atomização de uma mistura líquida contendo, por exemplo, um sólido e um solvente ou mistura de solventes, e a remoção do solvente ou mistura de solventes. O solvente ou mistura de solventes também podem conter um solvente não volátil, tal como o ácido acético glacial. A atomização pode ser feita, por exemplo, através de um ou de um bocal de dois fluidos ou pressão ou bico eletrossônico ou sobre um disco rotativo.
[98] A secagem por pulverização converte uma alimentação líquida a uma forma em partículas secas. A secagem por pulverização envolve geralmente a atomização de uma solução de alimentação líquida em uma pulverização de gotículas e contatar as gotículas com ar quente ou gás em uma câmara de secagem. Os sprays são geralmente produzidos por qualquer rotativo (roda) ou atomizadores de bocal. A evaporação da umidade a partir das gotículas e a formação de partículas secas prossegue sob condições de temperatura e fluxo de ar controladas.
[99] Opcionalmente, um processo de secagem secundário, tal como secagem em leito fluidizado ou secagem a vácuo, pode ser usado para reduzir solventes residuais (e outros aditivos, como o ácido acético glacial) para níveis farmaceuticamente aceitáveis. Normalmente, a secagem por pulverização envolve o contato de uma suspensão de elevada dispersão líquida ou solução (por exemplo, solução atomizada), e um volume suficiente de ar quente ou gás (por exemplo, nitrogênio, por exemplo, nitrogênio puro) para produzir evaporação e secagem das gotículas líquidas. A preparação a ser seca por pulverização pode ser qualquer solução, suspensão grosseira, suspensão, dispersão coloidal ou pasta que pode ser atomizada utilizando o aparelho de secagem por pulverização selecionado. Num procedimento padrão, a preparação é pulverizada em uma corrente de ar quente filtrado (ou em gás, por exemplo, nitrogênio) que se evapora o solvente e transporta o produto seco para um coletor (por exemplo, um ciclone). O ar ou gás usado é então esgotado com o solvente (ou mistura de solventes, incluindo quaisquer aditivos como o ácido acético glacial), (por exemplo, em seguida, filtrado) ou, alternativamente, o ar ou gás usado é enviado para um condensador para capturar e potencialmente reciclar o solvente ou mistura de solventes. Por exemplo, se um gás (por exemplo, nitrogênio) é usado, o gás é, então, opcionalmente, reciclado, novamente aquecido e devolvido à unidade de um sistema de circuito fechado. Tipos de aparelhos comercialmente disponíveis podem ser utilizados para realizar a secagem por pulverização. Por exemplo, os secadores de pulverização comerciais são fabricados por Buchi Ltd. and Niro (por exemplo, a linha PSD de secadores por pulverização fabricados pela Niro).
[100] A secagem por pulverização tipicamente emprega cargas sólidas de material de cerca de 1% a cerca de 30% ou até cerca de 50% (isto é, o composto terapeuticamente ativo mais e excipientes), de preferência pelo menos cerca de 10%. Em algumas modalidades, as cargas sólidas inferiores a 10% podem resultar em rendimentos baixos e tempos de execução inaceitavelmente longos. Em geral, o limite superior das cargas sólidas é regido pela viscosidade da (por exemplo, a capacidade de bombear) solução resultante e a solubilidade dos componentes na solução. Geralmente, a viscosidade da solução pode determinar o tamanho da partícula no produto em pó resultante.
[101] Técnicas e métodos para a secagem por pulverização podem ser encontrados em Perry's Chemical Engineering Handbook, 6aEd., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); e Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Em geral, a secagem por pulverização é realizada com uma temperatura de entrada de cerca de 40°C até cerca de 200°C, por exemplo, de cerca de 70°C a cerca de 150°C, de preferência entre cerca de 40°C a cerca de 60°C, cerca de 50°C a cerca de 55°C, ou cerca de 80°C a cerca de 110°C, por exemplo, cerca de 90°C. A secagem por pulverização é geralmente realizada com uma temperatura de saída de cerca de 20°C a cerca de 100°C, por exemplo, de cerca de 25°C a cerca de 30°C (por exemplo, cerca de 26°C), cerca de 40°C a cerca de 50°C, cerca de 50°C a cerca de 65°C, por exemplo, cerca de 56°C a cerca de 58°C.
[102] A remoção do solvente ou mistura de solventes pode exigir uma etapa de secagem subsequente, tal como secagem em tabuleiro, secagem em leito fluido (por exemplo, de cerca da temperatura ambiente até cerca de 100°C), secagem por vácuo, secagem por micro-ondas, secagem em tambor rotativo ou a secagem em vácuo bicônico (por exemplo, de cerca da temperatura ambiente até cerca de 200°C).
[103] Em uma modalidade, a secagem por pulverização é a secagem por pulverização fluidizada (FSD). As etapas em FSD podem incluir, por exemplo: a preparação de uma solução de alimentação líquida (por exemplo, contendo o composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente, um polímero e/ou surfactante, dissolvido ou suspenso em solventes; atomização (por exemplo, com um bocal de pressão, um atomizador ou disco rotativo, bocal de dois fluidos ou outros métodos de atomização) da solução de alimentação após a liberação para a câmara de secagem de um secador por pulverização, por exemplo, operando no modo de FSD; secagem da solução de alimentação na câmara de secagem com ar aquecido ou um gás aquecido (por exemplo, nitrogênio) para se obter um produto, em que as partículas maiores de produto separar, por exemplo, baixar, enquanto os finos são transportados por uma corrente de ar ou gás acima para o topo da câmara de secagem (por exemplo, por convecção natural) e para um ciclone, e reintroduzindo (por exemplo, na parte superior da câmara de secagem ou axialmente para o meio da câmara) os finos para dentro da câmara de secagem, em que o finos novamente introduzidos podem se aglomerar com produto recentemente formado para gerar um produto aglomerado, em que, se o produto aglomerado é suficientemente grande, este irá se separar, se não for suficientemente grande para separar, o produto aglomerado será realizado por convecção para o topo da câmara, e para o ciclone e reintroduzido na câmara. Esse processo se repete até que um produto aglomerado que é grande o suficiente para cair seja formado. Os finos podem ser reintroduzidos a partir do ciclone para a câmara de secagem através de um tubo de alimentação.
[104] Em algumas modalidades, em vez de secar a solução de alimentação com ar aquecido ou um gás aquecido, a solução de alimentação pode em vez disso ser congelada por pulverização, por exemplo, a câmara está na temperatura ambiente (por exemplo, 21 ± 4°C) ou é resfriada, por exemplo, gás resfriado (por exemplo, nitrogênio) é usado para o processo.
[105] FSD pode ainda incluir coletar o produto aglomerado em uma primeira câmara de fluidificação; o que pode ser seguido por descarregar o produto aglomerado da primeira câmara de fluidificação a uma segunda câmara de fluidificação, em que um processo de pós-secagem pode ocorrer.
[106] O produto aglomerado (por exemplo, que se separa na câmara de secagem) pode então ser transferido a partir da segunda câmara de fluidificação para uma terceira câmara de fluidificação, em que o produto aglomerado é resfriado. O produto aglomerado (por exemplo, uma dispersão sólida de um composto amorfo) pode então ser ainda mais processado. Por exemplo, o produto pode ser diretamente comprimido. O produto pode ser opcionalmente misturado com um surfactante, um excipiente, ou transportador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, antes da compressão direta. O produto pode opcionalmente ser ainda processado, por exemplo, moído, granulado, misturado, e/ou misturado com um granulado de fusão, surfactante, excipiente e/ou transportador farmaceuticamente aceitável.
[107] FSD pode ser realizada num secador por pulverização comercial operando em modo de secador por pulverização fluidizado (modo FSD). FSD pode ser realizado em qualquer modo de ciclo aberto ou modo de ciclo fechado (por exemplo, o gás de secagem, por exemplo, nitrogênio, é reciclado). Exemplos de secadores de pulverização adequados para utilização em secadores de FSD incluem a partir de Niro (por exemplo, a linha de PSD de secadores por pulverização fabricados por Niro: PHARMASD.TM; secadores da linha Chemical ou SD). FSD pode essencialmente ser realizado em qualquer secador por pulverização que é configurado para permitir a reintrodução de finos para dentro da câmara de secagem.
[108] Pós secagem adicional, por exemplo, em um secador de leito de vácuo ou fluidizado ou um secador de duplo cone ou pós-secador bicônico ou de tambor, pode ser realizada, se necessário/aplicável a remoção de quaisquer solventes. Em algumas modalidades, uma etapa de pós-secagem é realizada.
[109] Para remover o solvente ou mistura de solventes, secagem por vácuo, secagem por pulverização, secagem por pulverização fluidizada, secagem em tabuleiro, liofilização, evaporação rotativa, e outros procedimentos de secagem podem ser aplicados. Aplicando qualquer um destes métodos, utilizando os parâmetros de processamento adequadas, de acordo com esta divulgação, proporcionaria o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo num estado amorfo no produto final de dispersão sólida. Mediante utilização das condições apropriadas (por exemplo, baixas temperaturas de saída no secador por pulverização, o uso de solventes de baixo ponto de ebulição, o uso de gás aquecido) que resultam em uma dispersão, por exemplo, pó, com propriedades desejáveis (por exemplo, tamanho médio de partícula (d50) de 40-200 micra (por exemplo, 40 a 150 micrômetros), a densidade a granel do pó de >0,2 g/ml (por exemplo, 0,2 a 0,5 g/ml), ou >0,25 g/ml, uma melhor fluidez do pó (por exemplo, forças de coesão baixas, atrito interno interpartículas baixo); e/ou pó seco com baixa IOV (impurezas voláteis orgânicas), por exemplo, abaixo dos limites de ICH e/ou especificações do usuário), a dispersão pode ser diretamente comprimida em uma forma de dosagem.
[110] Em algumas modalidades, a temperatura de entrada é de entre cerca de 50°C e cerca de 200°C, por exemplo, entre cerca de 60°C e cerca de 150°C, entre cerca de 70°C e cerca de 100°C, entre cerca de 60°C e cerca de 95°C, entre cerca de 65°C e cerca de 85°C, entre cerca de 70°C e cerca de 90°C, entre cerca de 85°C e cerca de 95°C, ou entre cerca de 70°C e cerca de 85°C.
[111] Em algumas modalidades, a temperatura de saída é entre cerca da temperatura ambiente (por exemplo, temperatura ambiente USP (por exemplo, 21 ± 4°C)) e cerca de 80°C, por exemplo, entre cerca de 25°C e cerca de 75°C, entre cerca de 30°C e cerca de 65°C, entre cerca de 35°C e cerca de 70°C, entre cerca de 40°C e cerca de 65°C, entre cerca de 45°C e cerca de 60°C, entre cerca de 35°C e cerca de 45°C, entre cerca de 35°C e cerca de 40°C, ou entre cerca de 37°C e cerca de 40°C.
[112] Em algumas modalidades, os pontos de ajuste de temperatura dos leitos fluidizados (a temperatura em cada leito sendo selecionada independentemente a partir da temperatura selecionada para outro leito) situa-se entre cerca da temperatura ambiente (por exemplo, temperatura ambiente USP (por exemplo, 21 ± 4°C)) e cerca de 100°C, por exemplo, entre cerca de 30°C e cerca de 95°C, entre cerca de 40°C e cerca de 90°C, entre cerca de 50°C e cerca de 80°C, entre cerca de 60°C e cerca de 85°C, entre cerca de 65°C e cerca de 95°C, ou entre cerca de 80°C e cerca de 95°C.
[113] FSD pode ser realizada com uma mistura contendo um composto de interesse (por exemplo, um agente terapêutico (por exemplo, composto terapeuticamente ativo), por exemplo, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Por exemplo, FSD pode ser realizada em uma mistura contendo o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, e um ou mais polímeros, e opcionalmente um ou mais surfactantes, e opcionalmente um ou mais excipientes adicionais) para se obter uma dispersão sólida de composto 1 amorfo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, que pode ser diretamente comprimido em uma forma de dosagem por via oral (por exemplo, comprimido). Alternativamente, a dispersão pode ser misturada com um ou mais excipientes antes da compressão.
[114] Em uma modalidade, o processo para a preparação de uma dispersão sólida de composto 1 compreende: a) formar uma mistura do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um ou mais polímeros, e um ou mais solventes; e b) rapidamente remover os solventes a partir da solução, para formar uma dispersão sólida amorfa compreendendo composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais polímeros. Os um ou mais polímeros e um ou mais solventes podem ser quaisquer um dos aqui divulgados.
[115] Em algumas modalidades, o solvente é removido por secagem por pulverização. Em algumas modalidades a dispersão sólida é a bandeja seca utilizando um secador de tabuleiro por convecção. Em algumas modalidades, a dispersão sólida é triada.
[116] Em uma modalidade, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cristalino. Em uma outra modalidade, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amorfo.
[117] Como será notado por um especialista na técnica, a secagem por pulverização pode ser feita e é frequentemente realizada na presença de um gás inerte tal como nitrogênio. Em certas modalidades, os processos que envolvem a secagem por aspersão podem ser feitos na presença de um fluido supercrítico que envolve o dióxido de carbono ou uma mistura incluindo o dióxido de carbono.
[118] Em uma outra modalidade, o processo para a preparação de uma dispersão sólida do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende: a) formar uma mistura do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um polímero, e um solvente; e b) secagem por pulverização da mistura para formar uma dispersão sólida compreendendo composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o polímero.
[119] Pós-secagem e/ou polimento da dispersão seca por pulverização úmida para abaixo de HIC ou determinadas especificações para solventes residuais podem ser opcionalmente realizadas.
[120] Estes processos podem ser utilizados para preparar as composições farmacêuticas aqui descritas. As quantidades e as características dos componentes utilizados nos processos podem ser como aqui divulgadas.
[121] Em algumas modalidades, o solvente compreende um ou mais solventes voláteis para dissolver ou suspender o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e os polímeros. Em algumas modalidades, os um ou mais solventes dissolvem completamente o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e os polímeros.
[122] Em algumas modalidades, os um ou mais solventes são um solvente volátil (por exemplo, cloreto de metileno, acetona, metanol, etanol, clorofórmio, tetra- hidrofurano (THF), ou uma mistura dos mesmos). Exemplos de solventes voláteis adequados incluem aqueles que dissolvem ou suspendem o composto terapeuticamente ativo por si só ou em combinação com um outro cossolvente. Em algumas modalidades, os solventes se dissolvem completamente o composto terapeuticamente ativo. Em algumas modalidades, o solvente é acetona. Em algumas modalidades, o solvente é metanol.
[123] Em algumas modalidades, o solvente é um solvente não volátil (por exemplo, ácidos orgânicos como ácido acético glacial, dimetil sulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), ou água). Em algumas modalidades, um solvente não volátil é um componente em um sistema de solvente. Por exemplo o solvente não volátil está presente como um componente em um solvente de cerca de 1% a cerca de 20% p/p (por exemplo, de cerca de 3% p/p a cerca de 15% p/p, cerca de 4% p/p para cerca de 12% p/p, ou de cerca de 5% p/p a cerca de 10% p/p).
[124] Em algumas modalidades, o solvente é uma mistura de solventes. Por exemplo, o solvente pode incluir de cerca de 0% a cerca de 30% de acetona e de cerca de 70% a cerca de 100% de metanol, ou o solvente pode incluir de cerca de 0% a cerca de 40% de acetona e de cerca de 60% a cerca de 100% metanol. Outras razões exemplares de metanol para acetona incluem 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45, e 50:50.
[125] Em algumas modalidades, o solvente é uma combinação de solventes, incluindo pelo menos um solvente não volátil. Por exemplo, o solvente é uma combinação de componentes que inclui ambos um solvente volátil e um solvente não volátil. Em algumas modalidades, o sistema solvente é uma combinação de um solvente volátil ou uma combinação de solventes tal como metanol e acetona, com um solvente não volátil, tal como o ácido acético glacial. Por exemplo, o sistema solvente compreende cerca de 40% a cerca de 80% de metanol, de cerca de 20% a cerca de 35% de acetona, e de cerca de 1% a cerca de 15% de ácido acético glacial (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 70% metanol, de cerca de 25% a cerca de 30% de acetona, e de cerca de 3% a cerca de 12% de ácido acético glacial).
[126] Em algumas modalidades, o sistema solvente é uma combinação de um solvente volátil ou uma combinação de solventes tal como metanol e acetona, com um solvente não volátil, como água. Por exemplo, o sistema solvente compreende cerca de 40% a cerca de 80% de metanol, de cerca de 20% a cerca de 35% de acetona, e de cerca de 0,1% a cerca de 15% de água (por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 70% de metanol, de cerca de 25% a cerca de 30% de acetona, e de cerca de 1% a cerca de 5% de água).
Composições farmacêuticas
[127] As composições farmacêuticas de dispersão sólida podem ser preparadas por um processo aqui descrito. Por exemplo, uma dispersão sólida de: (a) composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um ou mais polímeros, e opcionalmente um ou mais surfactantes e, opcionalmente, um ou mais excipientes adicionais.
[128] São aqui fornecidas composições farmacêuticas, que compreendem: (a) uma dispersão sólida, compreendendo composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um polímero; e (b) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de transportadores farmaceuticamente aceitáveis são agentes de enchimento, desintegrantes, agentes umectantes, agentes de deslizamento e lubrificantes.
[129] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões aquosas, dispersões e soluções.
[130] Em algumas modalidades a composição farmacêutica é um comprimido.
[131] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma forma de dosagem comprimida diretamente do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[132] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também inclui um material de enchimento. O material de enchimento pode ser, por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol, etil celulose, sorbitol, amido, sacarose, fosfato de cálcio, celulose em pó, celulose microcristalina silicificada, isomalte, ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de enchimento é celulose microcristalina.
[133] Em algumas modalidades, o agente de enchimento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de entre cerca de 10% p/p e 50% p/p (por exemplo, entre cerca de 15% p/p e cerca de 45% p/p; entre cerca de 20 % p/p e cerca de 40% p/p; entre cerca de 25% p/p e cerca de 35% p/p; ou entre cerca de 28% p/p e cerca de 32% p/p). Em algumas modalidades, o agente de enchimento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 20% p/p a cerca de 35% p/p, por exemplo, de cerca de 25% p/p a cerca de 34% p/p, ou de cerca de 26% p/p a cerca de 33% p/p, ou de cerca de 27% p/p a cerca de 32% p/p, por exemplo, cerca de 28% p/p, cerca de 28,5% p/p, cerca de 29% p/p, cerca de 29,5% p/p a cerca de 30% p/p, cerca de 30,5% p/p, cerca de 31% p/p, ou cerca de 31,5% p/p. Em algumas modalidades, o agente de enchimento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 29% p/p, cerca de 29,1% p/p, cerca de 29,2% p/p, cerca de 29,3% p/p, cerca de 29,4% p/p, cerca de 29,5% p/p, cerca de 29,6% p/p, cerca de 29,7% p/p, cerca de 29,8% p/p, cerca de 29,9% p/p, ou cerca de 30% p/p. Em algumas modalidades, o agente de enchimento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de entre cerca de 25% p/p e cerca de 35% p/p. Em algumas modalidades, o agente de enchimento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 29,5% p/p.
[134] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também inclui um desintegrante. O desintegrante pode ser, por exemplo, dióxido de silício coloidal, celulose em pó, silicato de cálcio, crospovidona, alginato de cálcio, metil celulose, quitosano, carboxi metil celulose, croscarmelose de sódio, carboximetil amido, alginato de sódio, amido glicolato de sódio, amido pré- gelatinizado, ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o desintegrante é croscarmelose de sódio.
[135] Em algumas modalidades, o desintegrante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de entre cerca de 1% p/p e 15% p/p (por exemplo, entre cerca de 3% p/p e cerca de 12% p/p; entre cerca de 4 % p/p e cerca de 10% p/p; entre cerca de 5% p/p e cerca de 7% p/p; ou entre cerca de 6% p/p e cerca de 7% p/p). Em algumas modalidades, o desintegrante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 3% p/p, cerca de 3,5% p/p, cerca de 4% p/p, cerca de 49,5% p/p a cerca de 5% p/p, cerca de 5,5% p/p, cerca de 6% p/p, ou cerca de 6,5% p/p, cerca de 7% p/p, cerca de 7,5% p/p, cerca de 8% p/p, cerca de 8,5% p/p, cerca de 9% p/p, cerca de 9,5% p/p, ou cerca de 10% p/p. Em algumas modalidades, o desintegrante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de entre cerca de 5% p/p e cerca de 7% p/p. Em algumas modalidades, o desintegrante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 6% p/p.
[136] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também inclui um agente umectante. O agente umectante pode ser, por exemplo, lauril sulfato de sódio, dodecil sulfato de sódio, polissorbatos (como Tween 20 e Tween 80), poloxâmeros (como o Poloxâmero 335 e Poloxâmero 407), mono-oleato gliceril, ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente umectante é o lauril sulfato de sódio.
[137] Em algumas modalidades, o agente umectante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de entre cerca de 0,1% p/p e 2% p/p (por exemplo, entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 2% p/p; entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 1,5% p/p; ou entre cerca de 1% p/p e cerca de 1,5% p/p). Em algumas modalidades, o agente umectante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p, cerca de 0,2% p/p, cerca de 0,3% p/p, cerca de 0,4% p/p a cerca de 0,5% p/p, cerca de 0,6% p/p, cerca de 0,7% p/p, ou cerca de 0,8% p/p, cerca de 0,9% p/p, cerca de 1% p/p, cerca de 1,1% p/p, cerca de 1,2% p/p, cerca de 1,3% p/p, cerca de 1,4% p/p, cerca de 1,5% p/p, cerca de 1,6% p/p, cerca de 1,7% p/p, cerca de 1,8% p/p, cerca de 1,9% p/p, ou cerca de 2% p/p. Em algumas modalidades, o agente umectante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 1,5% p/p. Em algumas modalidades, o agente umectante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1% p/p.
[138] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também inclui um agente de deslizamento. O agente de deslizamento pode ser, por exemplo, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, fosfato de cálcio tribásico, estearato de magnésio, trissilicato de magnésio, celulose em pó, talco, amido, e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o adjuvante de secagem é dióxido de silício coloidal.
[139] Em algumas modalidades, o agente de deslizamento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de entre cerca de 0,1% p/p e 5% p/p (por exemplo, entre cerca de 1% p/p e cerca de 4% p/p; entre cerca de 1% p/p e cerca de 3% p/p; ou entre cerca de 1,5% p/p e cerca de 2,5% p/p). Em algumas modalidades, o agente de deslizamento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,5% p/p, cerca de 1% p/p, cerca de 1,5% p/p, cerca de 2% p/p, cerca de 2,5% p/p, cerca de 3% p/p, cerca de 3,5% p/p, ou cerca de 4% p/p, cerca de 4,5% p/p, ou cerca de 5% p/p. Em algumas modalidades, o agente de deslizamento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1,1% p/p, cerca de 1,2% p/p, cerca de 1,3% p/p, cerca de 1,4% p/p, cerca de 1,5% p/p, cerca de 1,6% p/p, cerca de 1,7% p/p, cerca de 1,8% p/p, cerca de 1,9% p/p, cerca de 2% p/p, 2,1% p/p, cerca de 2,2% p/p, cerca de 2,3% p/p, cerca de 2,4% p/p, cerca de 2,5% p/p, cerca de 2,6% p/p, cerca de 2,7% p/p, cerca de 2,8% p/p, cerca de 2,9% p/p, ou cerca de 3% p/p. Em algumas modalidades, o agente de deslizamento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de entre cerca de 1% p/p e cerca de 3% p/p. Em algumas modalidades, o agente de deslizamento está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 2% p/p.
[140] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica também inclui um lubrificante. O lubrificante pode ser, por exemplo, estearato de magnésio, talco, fumarato de estearil de sódio, beenato de gliceril, óleo vegetal hidrogenado, estearato de zinco, estearato de cálcio, estearato de sacarose, álcool polivinílico, lauril sulfato de magnésio, ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio.
[141] Em algumas modalidades, o lubrificante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de entre cerca de 0,1% p/p e 5% p/p (por exemplo, entre cerca de 1% p/p e cerca de 4% p/p; entre cerca de 1% p/p e cerca de 3% p/p; ou entre cerca de 1% p/p e cerca de 2% p/p). Em algumas modalidades, o lubrificante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,5% p/p, cerca de 1% p/p, cerca de 1,5% p/p, cerca de 2% p/p a cerca de 2,5% p/p, cerca de 3% p/p, cerca de 3,5% p/p, ou cerca de 4% p/p, cerca de 4,5% p/p, ou cerca de 5% p/p. Em algumas modalidades, o lubrificante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p, cerca de 0,2% p/p, cerca de 0,3% p/p, cerca de 0,4% p/p, cerca de 0,5% p/p, cerca de 0,6% p/p, cerca de 0,7% p/p, cerca de 0,8% p/p, cerca de 0,9% p/p, cerca de 1% p/p, cerca de 1, 1 % p/p, cerca de 1, 2% p/p, cerca de 1, 3% p/p, cerca de 1, 4 9% p/p, cerca de 1, 5% p/p, cerca de 1, 6% p/p, cerca de 1, 7 0% p/p, cerca de 1, 8% p/p, cerca de 1, 9% p/p, cerca de 2% p/p, 2,1% p/p, cerca de 2,2% p/p, cerca de 2,3% p/p, cerca de 2,4% p/p, ou cerca de 2,5% p/p. Em algumas modalidades, o lubrificante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de entre cerca de 0,5% p/p e cerca de 2,5% p/p. Em algumas modalidades, o lubrificante está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 1,5% p/p.
[142] Em algumas modalidades, a dispersão sólida torna-se cerca de 25% a 85%, em peso, do peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a dispersão sólida torna-se cerca de 50% a cerca de 70%, em peso, do peso total da composição farmacêutica.
[143] Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo torna-se cerca de 15% a 45% do peso total da composição farmacêutica, e os um ou mais polímeros tornam-se cerca de 15% a 45% do peso total da composição farmacêutica.
[144] Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo torna-se cerca de 20% p/p da composição farmacêutica, os um ou mais polímeros tornam-se cerca de 40% p/p da composição farmacêutica.
[145] Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo torna-se cerca de 25% p/p da composição farmacêutica, os um ou mais polímeros tornam-se cerca de 35% p/p da composição farmacêutica.
[146] Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo torna-se cerca de 30% p/p da composição farmacêutica, os um ou mais polímeros tornam-se cerca de 30% p/p da composição farmacêutica.
[147] Em algumas modalidades, o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo torna-se cerca de 35% p/p da composição farmacêutica, os um ou mais polímeros tornam-se cerca de 25% p/p da composição farmacêutica.
[148] Em algumas modalidades, a dispersão sólida torna-se de entre cerca de 50% p/p a cerca de 70% p/p da composição farmacêutica, o material de enchimento torna-se de entre cerca de 25% p/p a cerca de 35% p/p da composição farmacêutica, o desintegrante torna-se de entre cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p da composição farmacêutica, o agente umectante torna-se de entre cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, o agente de deslizamento torna-se de entre cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p da composição farmacêutica, o lubrificante torna-se de entre cerca de 0,5% p/p a cerca de 2,5% p/p da composição farmacêutica, assim totalizando 100% por peso da composição.
[149] Em algumas modalidades, a dispersão sólida torna-se cerca de 60% p/p da composição farmacêutica, o material de enchimento torna-se cerca de 29,5% p/p da composição farmacêutica, o desintegrante torna-se cerca de 6% p/p da composição farmacêutica, o agente umectante torna-se cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, o agente de deslizamento torna-se cerca de 2% p/p da composição farmacêutica, o lubrificante torna-se cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica.
[150] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende, de entre cerca de 25% p/p a cerca de 35% p/p do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, entre cerca de 25% p/p a cerca de 35% p/p de hipromelose acetato succinato (HPMCAS), de entre cerca de 25% p/p a cerca de 35% p/p de celulose microcristalina, de entre cerca de 5% p/p a cerca de 7% p/p de croscarmelose de sódio, de entre cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p lauril sulfato de sódio, cerca de entre cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p de dióxido de silício coloidal, e de entre cerca de 0,5% p/p a cerca de 2,5% p/p de estearato de magnésio, totalizando assim, 100% em peso da composição.
[151] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende, cerca de 30% p/p do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 30% p/p de hipromelose acetato succinato (HPMCAS), cerca de 29,5% p/p de celulose microcristalina, cerca de 6% p/p croscarmelose de sódio, cerca de 1% p/p lauril sulfato de sódio, cerca de 2% p/p de dióxido de silício coloidal, e cerca de 1,5% p/p de estearato de magnésio.
[152] Em algumas modalidades, a dispersão sólida, de enchimento, desintegrante, agente umectante, lubrificante, e lubrificante intragranular são adicionados. Em algumas modalidades, uma quantidade adicional de agente de enchimento, desintegrante, deslizante e lubrificante são adicionados extragranularmente.
[153] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende os seguintes componentes intragranularmente adicionados: a dispersão sólida torna-se de cerca de 50% p/p a cerca de 70% p/p da composição farmacêutica, o material de enchimento torna-se de cerca de 18% p/p a cerca de 26% p/p da composição farmacêutica, desintegrante torna-se de cerca de 2% p/p a cerca de 6% p/p da composição farmacêutica, um agente umectante torna-se de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, agente de deslizamento torna-se de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, e do lubrificante torna-se de cerca de 0,25% p/p a cerca de 1% p/p da composição farmacêutica.
[154] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende os seguintes componentes extragranularmente adicionados: uma quantidade adicional de material de enchimento torna-se entre cerca de 4% p/p a cerca de 12% p/p da composição farmacêutica, uma quantidade adicional do desintegrante torna-se de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p da composição farmacêutica, uma quantidade adicional do agente de deslizamento torna-se de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, e uma quantidade adicional do lubrificante torna-se de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, e são adicionados extragranularmente.
[155] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende os seguintes componentes intragranularmente adicionados: a dispersão sólida torna-se cerca de 60% p/p da composição farmacêutica, o material de enchimento torna-se cerca de 21,5% p/p da composição farmacêutica, desintegrante torna-se cerca de 4% p/p da composição farmacêutica, o agente umectante torna-se cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, agente de deslizamento torna-se cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, e o lubrificante torna-se cerca de 0,5% p/p da composição farmacêutica.
[156] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende os seguintes componentes extragranularmente adicionados: uma quantidade adicional de material de enchimento torna-se cerca de 8% p/p da composição farmacêutica, uma quantidade adicional do desintegrante torna-se cerca de 2% p/p da composição farmacêutica, uma quantidade adicional de agente de deslizamento torna-se cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, e uma quantidade adicional do lubrificante torna-se cerca de 1% p/p da composição farmacêutica e são adicionados extragranularmente.
[157] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende, os seguintes componentes adicionados intragranularmente: a dispersão sólida que compreende o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e hipromelose acetato succinato (HPMCAS), torna-se de cerca de 50% p/p a cerca de 70% p/p da composição farmacêutica, celulose microcristalina torna- se de cerca de 18% p/p a cerca de 26% p/p da composição farmacêutica, croscarmelose de sódio torna-se de cerca de 2% p/p a cerca de 6% p/p da composição farmacêutica, lauril sulfato de sódio torna-se de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, dióxido de silício coloidal torna-se de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, e estearato de magnésio torna- se de cerca de 0,25% p/p a cerca de 1% p/p da composição farmacêutica.
[158] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende os seguintes componentes extragranularmente adicionados: uma quantidade adicional de celulose microcristalina torna-se entre cerca de 4% p/p a cerca de 12% p/p da composição farmacêutica, uma quantidade adicional de croscarmelose de sódio torna-se de cerca de 1% p/p a cerca de 3% p/p da composição farmacêutica, uma quantidade adicional de dióxido de silício coloidal torna- se de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, e uma quantidade adicional de estearato de magnésio torna-se de cerca de 0,5% p/p a cerca de 1,5% p/p da composição farmacêutica, e são adicionados extragranularmente.
[159] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende os seguintes componentes adicionados intragranularmente: a dispersão sólida que compreende o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e hipromelose acetato succinato (HPMCAS), torna-se cerca de 60% p/p da composição farmacêutica, celulose microcristalina torna-se cerca de 21,5% p/p da composição farmacêutica, croscarmelose de sódio torna-se cerca de 4% p/p da composição farmacêutica, lauril sulfato de sódio torna-se cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, o dióxido de silício coloidal torna-se cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, estearato de magnésio e torna-se cerca de 0,5% p/p da composição farmacêutica.
[160] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende os seguintes componentes adicionados extragranularmente: uma quantidade adicional de celulose microcristalina torna-se cerca de 8% p/p da composição farmacêutica, uma quantidade adicional de croscarmelose de sódio torna-se cerca de 2% p/p da composição farmacêutica, uma quantidade adicional de dióxido de silício coloidal torna-se cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, e uma quantidade adicional de estearato de magnésio torna-se cerca de 1% p/p da composição farmacêutica, e são adicionados extragranularmente.
[161] Um sujeito pode ser administrado com uma dose do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como descrito no Exemplo 5. Doses mais baixas ou mais altas do que as citadas acima podem ser necessárias. Os regimes de dosagem e tratamento específicos para qualquer sujeito em particular dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico, empregado, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas, a gravidade e curso da doença, condição ou sintomas, a disposição do sujeito para a doença, condição ou sintomas, e o julgamento do médico assistente.
[162] Após a melhoria das condições de um sujeito, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação de um aspecto desta invenção pode ser administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, como uma função dos sintomas, a um nível no qual a condição melhorada é retida quando os sintomas foram aliviados até o nível desejado. Os sujeitos podem, no entanto, necessitar de tratamento intermitente em uma base de longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas da doença.
Métodos de Uso
[163] As atividades inibitórias do composto 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo aqui proporcionados contra mutantes IDH1 (por exemplo, IDH1R132H ou IDH1R132C) podem ser testadas por métodos descritos no Exemplo A de Publicação PCT WO 2013/107291 e Publicação US 2013/0190249, aqui incorporada por referência na sua totalidade, ou métodos análogos.
[164] Proporciona-se um método para o tratamento de um tumor sólido avançado, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um mutante alelo de IDH1, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo de uma composição farmacêutica compreendendo: (a) composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como parte de uma dispersão sólida, e opcionalmente (b) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, o tumor sólido avançado, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), a ser tratado é caracterizado por um alelo mutante de IDH1, em que a mutação de IDH1 resulta em uma nova capacidade da enzima para catalisar a redução dependente de NADPH de a- cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato em um paciente. Em um aspecto desta modalidade, o IDH1 mutante tem uma mutação R132X. Em um aspecto desta modalidade, a mutação é selecionada a partir de R132X R132H, R132C, R132L, R132V, R132S e R132G. Em outro aspecto, a mutação R132X é R132H ou R132C. Em ainda outro aspecto, a mutação R132X é R132H.
[165] Os tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1 podem ser analisados por sequenciamento de amostras de células para determinar a presença e a natureza específica de (por exemplo, o aminoácido modificado presente na) uma mutação no aminoácido 132 de IDH1.
[166] Sem estar limitado pela teoria, os requerentes acreditam que os alelos mutantes de IDH1 em que a mutação IDH1 resulta em uma nova capacidade da enzima para catalisar a redução dependente de NADPH de a- cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato, e, em particular, mutações R132H de IDH1, caracterizam um subconjunto de todos os tipos de cânceres, sem considerar a sua natureza celular ou localização no corpo. Assim, os compostos, e métodos de um aspecto da presente invenção são úteis para o tratamento de tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1 conferindo essa atividade e, em particular, uma mutação IDH1 R132H ou R132C.
[167] Em uma modalidade, a eficácia do tratamento de tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada uma caracterizada pela presença de um alelo mutante de IDH1 é monitorada através da medição dos níveis de 2HG no sujeito. Tipicamente níveis de 2HG são medidos antes do tratamento, em que um nível elevado é indicado para a utilização do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar os tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1. Uma vez que os níveis elevados são estabelecidos, o nível de 2HG é determinado durante o curso de e/ou após a cessação do tratamento para determinar a eficácia. Em certas modalidades, o nível de 2HG somente é determinado durante o curso de e/ou após a cessação do tratamento. Uma redução dos níveis de 2HG durante o curso do tratamento e após o tratamento é indicativa de eficácia. Do mesmo modo, uma determinação de que níveis 2HG não são elevados durante o curso de ou após o tratamento, também é indicativa de eficácia. Tipicamente, estas medições 2HG serão utilizadas em conjunto com outras determinações bem conhecidas da eficácia do tratamento do câncer, como a redução em número e tamanho dos tumores e/ou outras lesões associadas com câncer, avaliação de biópsias de medula óssea e/ou aspirados, hemogramas completos e exame de esfregaços de sangue periférico, melhoria na saúde geral do sujeito, e alterações em outros biomarcadores que estão associados com a eficácia do tratamento do câncer.
[168] 2HG pode ser detectado em uma amostra pelos métodos da Publicação PCT WO WO/2011/050210 e Publicação US No. US2012/0121515 aqui incorporados por referência na sua totalidade, ou por métodos análogos.
Métodos de avaliação amostras e/ou sujeitos
[169] Esta seção fornece métodos de obtenção e análise de amostras e de análise de sujeitos.
[170] Modalidades do método compreendem a avaliação de um ou mais parâmetros relacionados com IDH1, uma nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, nova atividade de 2HG, por exemplo, para avaliar o genótipo ou fenótipo da nova atividade de IDH1 2HG. A avaliação pode ser realizada, por exemplo, para selecionar, diagnosticar ou prognosticar o sujeito, a escolha de um agente terapêutico, por exemplo, um inibidor, ou para avaliar a resposta ao tratamento ou a progressão da doença. Em uma modalidade a avaliação, que pode ser realizada antes e/ou após o início do tratamento, baseia-se, pelo menos em parte, na análise de uma amostra de tumor, amostra de células de câncer, ou amostra de células pré-cancerígenas, a partir do sujeito. Por exemplo, uma amostra do paciente pode ser analisada para a presença ou o nível de um produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG, por avaliação de um parâmetro correlacionado com a presença ou o nível de um produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG. Um produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG, na amostra pode ser determinado por um método de cromatografia, por exemplo, por análise de LC-MS. Este também pode ser determinado por contato com um agente de ligação específica, por exemplo, um anticorpo, que se liga ao produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG, e permite a detecção. Em uma modalidade a amostra é analisada para o nível de nova atividade, por exemplo, uma nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, nova atividade 2HG. Em uma modalidade, a amostra é analisada para a presença de um IDH1 mutante, proteína possuindo uma nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, nova atividade 2HG (ou um RNA correspondente). Por exemplo, um reagente específico de proteína mutante, por exemplo, um anticorpo que se liga especificamente a uma proteína mutante IDH1, por exemplo, um anticorpo que se liga especificamente a uma proteína mutante IDH1-R132H, pode ser utilizado para detectar nova atividade de enzima mutante. Em uma modalidade um ácido nucleico a partir da amostra é sequenciado para determinar se um alelo ou mutação selecionado de IDH1 aqui divulgado está presente. Em uma modalidade a análise é diferente daquela determinando diretamente a presença de uma proteína mutante IDH1 (ou RNA correspondentes) ou sequenciamento de um gene IDH1. Em uma modalidade a análise é diferente de determinar diretamente, por exemplo, é diferente de sequenciamento de DNA genômico ou de cDNA, a presença de uma mutação no resíduo 132 de IDH1. Por exemplo, a análise pode ser a detecção de um produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG, ou a medição da mutação de uma nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, nova atividade 2HG. Em uma modalidade a amostra é removida do paciente e analisada. Em uma modalidade a avaliação pode incluir um ou mais de realizar a análise da amostra, solicitando a análise da amostra, solicitando os resultados da análise da amostra, ou recebendo os resultados da análise da amostra. (Aqui genericamente, a análise pode incluir um ou ambos de realização do método subjacente ou receber de dados a partir de outro que tenha realizado o método subjacente).
[171] Em uma modalidade a avaliação, que pode ser realizada antes e/ou depois do tratamento ter começado, é baseada, pelo menos em parte, na análise de um tecido (por exemplo, um tecido que não seja uma amostra de tumor), ou fluido corporal, ou produto corporal. Tecidos exemplares incluem nódulos linfáticos, pele, folículos pilosos e unhas. Fluidos corporais exemplares incluem sangue, plasma, urina, linfa, lágrimas, suor, saliva, sêmen e fluido cerebrospinal. Produtos corporais exemplares incluem ar exalado. Por exemplo, o tecido, fluido ou o produto podem ser analisados para a presença ou o nível de um produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG, por avaliação de um parâmetro correlacionado com a presença ou o nível de um produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG. Um produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG, na amostra pode ser determinado por um método de cromatografia, por exemplo, por análise de LC- MS. Este também pode ser determinado por contato com um agente de ligação específica, por exemplo, um anticorpo, que se liga ao produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG, e permite a detecção. Em modalidades em que os níveis suficientes estão presentes, o tecido, fluido ou o produto podem ser analisados para o nível de nova atividade, por exemplo, uma nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, a nova atividade 2HG. Em uma modalidade a amostra é analisada para a presença de uma proteína mutante IDH1 tendo uma nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, nova atividade 2HG (ou um RNA correspondente). Por exemplo, um reagente específico da proteína mutante, por exemplo, um anticorpo que se liga especificamente a uma proteína mutante IDH, por exemplo, um anticorpo que se liga especificamente a uma proteína mutante IDH1-R132H pode ser usado para detectar enzima mutante neoativa. Em uma modalidade um ácido nucleico a partir da amostra é sequenciado para determinar se um alelo ou mutação selecionado de IDH1 aqui divulgado está presente. Em uma modalidade a análise é diferente da determinação direta da presença de uma proteína mutante IDH1 (ou RNA correspondente) ou sequenciamento de um gene IDH1. Por exemplo, a análise pode ser a detecção de um produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG, ou a medição de nova atividade 2HG. Em uma modalidade o tecido, fluido ou o produto são removidos do paciente e analisados. Em uma modalidade a avaliação pode incluir um ou mais de realizar a análise do tecido, fluido ou produto, solicitar a análise do tecido, fluido ou produto, solicitar os resultados da análise de tecido, fluido ou produto, ou receber os resultados da análise do tecido, fluido ou produto.
[172] Em uma modalidade a avaliação, que pode ser realizada antes e/ou após o início do tratamento, baseia- se, pelo menos em parte, em produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG, formação de imagens do sujeito. Em modalidades, métodos de ressonância magnética são usados para avaliar a presença, a distribuição, ou nível de um produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG, no sujeito. Em uma modalidade o sujeito é submetido a imagiologia e/ou análise espectroscópica, por exemplo, análise à base de ressonância magnética, por exemplo, MRI e/ou MRS, por exemplo, análise, e, opcionalmente, uma imagem correspondente à presença, distribuição, ou nível de um produto de nova atividade alfa hidroxi, por exemplo, 2HG, por exemplo, R-2HG, ou do tumor, é formada. Opcionalmente, a imagem ou um valor relacionado com a imagem é armazenado em um meio tangível e/ou transmitido para um segundo local. Em uma modalidade a avaliação pode incluir um ou mais de realizar análise de imagens, requerer análise de imagem, solicitar resultados de análise de imagiologia, ou receber os resultados de análise de imagiologia.
[173] Em uma modalidade 2HG é avaliada diretamente.
[174] Em uma outra modalidade é avaliado um derivado de 2HG formado no processo de realização do método analítico. A título de exemplo, um tal derivado pode ser um derivado formado na análise por MS. Os derivados podem incluir um sal de aduto, por exemplo, um aduto de Na, uma variante de hidratação, ou uma variante de hidratação que é também um produto de sal de aduto, por exemplo, um aduto de Na, por exemplo, tal como formado em análise por MS.
[175] Em uma outra modalidade é avaliado um derivado metabólico de 2HG. Exemplos incluem espécies que se formam ou são elevadas ou reduzidas, como um resultado da presença de 2HG, como glutarato ou glutamato que serão correlacionados com 2HG, por exemplo, R-2HG.
[176] Exemplos de derivados 2HG incluem derivados desidratados, como os compostos proporcionados a seguir ou um sal aduto do mesmo:
[177] Em uma modalidade, o tumor sólido avançado, como glioma, colangiocarcinoma intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), é um tumor, em que, pelo menos, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90% das células tumorais contêm uma mutação IDH1, e em particular uma mutação IDH1 R132H ou R132C, no momento do diagnóstico ou tratamento.
[178] Em outra modalidade, o tumor sólido avançado a ser tratado é o glioma, caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1. Em uma outra modalidade, o glioma retornou após terapia padrão. Em uma outra modalidade, o glioma progrediu após terapia padrão. Em uma outra modalidade, o glioma não respondeu à terapia padrão.
[179] Em outra modalidade, o tumor sólido avançado a ser tratado é IHCC, caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1. Em uma outra modalidade, o IHCC retornou após terapia padrão. Em outra modalidade, o IHCC progrediu após terapia padrão. Em uma outra modalidade, o IHCC não respondeu à terapia padrão.
[180] Em outra modalidade, o tumor sólido avançado a ser tratado é condrossarcoma, caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1. Em uma outra modalidade, o condrossarcoma retornou após terapia padrão. Em uma outra modalidade, o condrossarcoma progrediu após terapia padrão. Em uma outra modalidade, o condrossarcoma não respondeu à terapia padrão.
[181] Em outra modalidade, o tumor sólido avançado a ser tratado é o câncer da próstata, caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1. Em uma outra modalidade, o câncer da próstata retornou após terapia padrão. Em uma outra modalidade, o câncer da próstata progrediu após terapia padrão. Em uma outra modalidade, o câncer da próstata não respondeu à terapia padrão.
[182] Em outra modalidade, o tumor sólido avançado a ser tratado é o câncer do cólon, caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1. Em uma outra modalidade, o câncer do cólon retornou após terapia padrão. Em uma outra modalidade, o câncer do cólon progrediu após terapia padrão. Em uma outra modalidade, o câncer do cólon não respondeu à terapia padrão.
[183] Em outra modalidade, o tumor sólido avançado a ser tratada é o melanoma, caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1. Em uma outra modalidade, o melanoma) retornou após a terapia padrão. Em uma outra modalidade, o melanoma progrediu após terapia padrão. Em uma outra modalidade, o melanoma não respondeu à terapia padrão.
[184] Em outra modalidade, o tumor sólido avançado a ser tratado é o câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1. Em uma outra modalidade, o câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC) retornou após a terapia padrão. Em uma outra modalidade, o câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC) progrediu após terapia padrão. Em uma outra modalidade, o câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC) não respondeu à terapia padrão.
[185] Os métodos de tratamento aqui descritos podem, adicionalmente, compreender várias etapas de análise antes e/ou após o tratamento com uma composição farmacêutica compreendendo: (a) composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como parte de uma dispersão sólida, e opcionalmente (b) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
[186] Em uma modalidade, antes de e/ou após o tratamento com uma composição farmacêutica compreendendo: (a) composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como parte de uma dispersão sólida, e opcionalmente (b) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, o método compreende ainda avaliar o crescimento, tamanho, peso, capacidade de invasão, fase e/ou outro fenótipo de tumor sólido avançado, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1.
[187] Em uma modalidade, antes de e/ou após o tratamento com uma composição farmacêutica compreendendo: (a) composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como parte de uma dispersão sólida, e opcionalmente (b) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, o método compreende ainda avaliar o genótipo IDH1 dos tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), cada um caracterizado pela presença de um alelo mutante de IDH1. Isto pode ser conseguido por métodos convencionais na técnica, como o sequenciamento de DNA, a análise imunológica, e/ou a avaliação da presença, distribuição ou o nível de 2HG.
[188] Em uma modalidade, antes de e/ou após o tratamento com uma composição farmacêutica compreendendo: (a) composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como parte de uma dispersão sólida, e opcionalmente (b) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, o método compreende ainda determinar o nível de 2HG no sujeito. Isto pode ser conseguido por meio de análise espectroscópica, por exemplo, análise à base de ressonância magnética, por exemplo, medição MRI e/ou MRS, a análise da amostra de fluido corporal, tal como sangue, plasma, urina, ou análise do fluido da medula espinhal, ou por análise de material cirúrgico, por exemplo, por espectroscopia de massa (por exemplo, LC-MS, GC-MS), ou qualquer um dos métodos aqui descritos.
Exemplos Métodos gerais
[189] Nos exemplos seguintes, os reagentes podem ser adquiridos de fontes comerciais (incluindo Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI e Shangai Chemical Reagent Company), e utilizados sem purificação adicional.
[190] Parâmetros de difração em pó de raios X (XRPD): análise de XRPD é realizada utilizando um difratômetro em pó por raios X PANalytical Empyrean (XRPD) com uma fase de 12 amostras automática. Os parâmetros utilizados de XRPD são listados na Tabela 3. Tabela 3.
[191] Parâmetros de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC): análise por DSC é realizada utilizando um DSC TA Q100, Q200/Q2000 de TA Instruments. A temperatura é aumentada desde a temperatura ambiente até a temperatura desejada a uma taxa de aquecimento de 10°C/min, utilizando N2 como gás de purga, com cadinho ondulado.
[192] Parâmetros de Análise Termogravimétrica (TGA): análise TGA é realizada utilizando um TGA TA Q500/Q5000 de TA Instruments. A temperatura é aumentada desde a temperatura ambiente até a temperatura desejada a uma taxa de aquecimento de 10°C/min ou 20°C/min, utilizando N2 como o gás de purga.
Exemplo 1
[193] Composto 1 e várias quantidades de polímero de Hipromelose acetato succinato-MG (Hipromelose Acetato succinato, grau MG, Shin-Etsu Chemical Co.) podem ser utilizados para gerar o intermediário de dispersão sólida amorfa e formulação apresentados neste Exemplo 1. Os critérios de sucesso podem incluir fabricação de lotes com um rendimento razoável (> 60%), baixos solventes residuais (^3000 ppm), bem como as especificações requeridas para ensaio e pureza.
Etapa 1: Preparação de Dispersão Sólida de composto 1 amorfo
[194] Forma 1 e hipromelose acetato succinato (HPMCAS) (50%/50%, p/p) são pesados e dissolvidos em metanol e secos por pulverização (Büchi B-290) para produzir uma dispersão sólida de composto 1 amorfo e hipromelose acetato succinato (HPMCAS). Parâmetros de processamento da secagem por pulverização incluem o nitrogênio como gás de secagem, uma temperatura de entrada de cerca de 85°C a 95°C, uma temperatura de saída de cerca de 37°C a 40°C, concentração da solução de pulverização de cerca de 5% p/p, secagem secundária de 12 a 18 horas a 40°C. A dispersão sólida amorfa é adicionalmente seca num forno de vácuo e, em seguida, triada. A dispersão sólida amorfa pode ser embalada em sacos de polietileno duplos com laço de nylon torcido e colocada em um recipiente de polietileno de alta densidade (HDPE) contendo dessecante e armazenada a 2-8°C até a etapa seguinte de processamento.
Etapa 2: Fabricação de comprimidos do composto 1
[195] Intermediário de dispersão sólida de composto 1 e hipromelose acetato succinato e todos os outros excipientes divulgados na Tabela 4 são pesados e peneirados para a mistura.
Pesagem e triagem de ingredientes intragranulares
[196] Dispersão sólida amorfa de composto 1 e hipromelose acetato succinato é misturada com celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, lauril sulfato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio num misturador apropriado. Tabela 4: Composição de formulação de lote *intermediário de dispersão sólida amorfa de composto 1 e hipromelose acetato succinatio
Mistura Intragranular
[197] A mistura intragranular é compactada por rolos e o material compactado é dimensionado para produzir grânulos.
Granulação/dimensionamento a seco
[198] Celulose microcristalina extragranular, croscarmelose de sódio, silício coloidal e estearato de magnésio são pesados e peneirados para a mistura.
Pesagem e triagem de ingredientes extragranulares
[199] Os grânulos triados e excipientes extragranulares são adicionados a um misturador adequado e misturados.
Mistura Extragranular
[200] A mistura é comprimida utilizando uma prensa de comprimidos rotativa ajustada para a fabricação de comprimidos da forma/tamanho apropriados e peso, espessura e dureza necessários.
Compressão
[201] Comprimidos de compostos 1 a granel são embalados em sacos de polietileno vedados duplos contendo pacotes de gel de sílica de 30g que são colocados em tambores alinhados na lâmina e armazenados a 2 - 8°C. Os comprimidos são posteriormente embalados. Tabela 5: Composição de comprimidos
Exemplo 2. Síntese de Forma 1
[202] Uma mistura de composto 1 (3,5 kg, 7,28 mol) em 1,4-dioxano (35 L) é desgaseificada por borbulhamento de N2 durante um período máximo de 20 minutos. 2-cloro-4- cianopiridina (1,21 kg, 8,73 mol), tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (167 g, 0,18 mol), e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos) (211 g, 0,36 mol) são adicionados e a mistura de reação é desgaseificada por borbulhamento de N2 durante um período máximo de 10 minutos. K2CO3 (1,21 kg, 8,73 mol) é adicionado e a mistura de reação é desgaseificada por borbulhamento de N2 durante um período máximo de 30 minutos. A mistura de reação é aquecida a 90-100°C durante 4 a 24 horas até a reação estar completa. A mistura de reação é então resfriada a 15-25°C e filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila, e o filtrado e lavagem combinados são concentrados.
[203] O 1,4-dioxano é removido, e o sólido residual é dissolvido em acetato de etila (77,5 L). A solução de acetato de etila é lavada sucessivamente com uma solução aquosa a 5% de NaHSO3, uma solução aquosa a 2% de EDTA dissódico, e uma solução aquosa a 1% de sal dissódico de EDTA. A fase orgânica é tratada com carvão ativado a 5565°C durante um máximo de 2 h, e é purificada por cromatografia em gel de sílica. Após cromatografia, o produto resultante é purificado por duas recristalizações: em primeiro lugar o composto 1 é dissolvido em acetato de etila e aquecido a 60-70°C e heptano é adicionado. A mistura de reação é resfriada a 15-25°C e agitada durante 1-3 h. O produto é filtrado e é dissolvido em diclorometano, em seguida, é filtrado e é precipitado com heptano, é filtrado e seco para produzir a Forma 1.
Exemplo 3. Síntese da Forma 2 Método A:
[204] Cerca de 100 mg de composto 1 são misturados com 0,4 mL de MeOH e agitados em temperatura ambiente durante 12 h. A suspensão é subsequentemente centrifugada, e o sólido branco é isolado.
Método B:
[205] Cerca de 10 mg de composto 1 em 0,2-0,4 mL de uma mistura de MeOH:H2O (9: 1) num frasco de vidro de 3 ml. A solução visualmente transparente resultante é coberta com uma tampa e submetida a evaporação lenta para induzir a precipitação. O sólido é isolado.
Método C:
[206] Cerca de 15 mg de composto 1 é dissolvido em uma mistura de EtOH:H2O (8:7 volume/volume) ou metil etil cetona (MEK), a 50°C e agitada a 50°C durante 30 min. Em seguida, a solução é resfriada lentamente até 5°C a 0,1°C/min, e é agitada a 5°C durante a noite. O sólido é isolado.
Exemplo 4
[207] São fornecidas as seguintes três suspensões homogêneas de composto 1:
[208] Forma 2 em veículo (1% de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000 succinato (TPGS): 1% HPMCAS em água), uma dispersão sólida amorfa de 25% p/p de Forma 2 e 75% p/p HPMCAS-H (Dispersão Sólida A) no veículo, e uma dispersão sólida amorfa de 25% p/p de Forma 2 e 75% p/p PVAP (Dispersão Sólida B) no veículo (200 mg/kg em 10 ml/kg).
[209] Cada suspensão foi preparada no dia da dosagem, e os ratos Sprague Dawley foram doseados oralmente. Amostras de plasma em série são tomadas em diferentes pontos de tempo após a dosagem. Concentração de Composto 1 no plasma é determinada por um método LC/MS sensível e específico. Parâmetros PK, incluindo AUC0-72hr e Cmax, são calculados usando software WinNonlin.
[210] Para a Forma 2, a Cmax é 1600 ng/ml, e AUC0- 72hr é 21700 h*ng/mL. Para dispersão sólida A, a Cmax = 6820 ng/ml, e AUC0-72hr é 105635 h*ng/mL. Para a dispersão sólida B, a Cmax é 30467 ng/mL; AUC0-72hr é 406841 h*ng/mL.
[211] A razão AUC0-72hr de Dispersão Sólida B para a Forma 2 é 19. A razão de AUC0-72hr para Dispersão Sólida A para Forma 2 é 5.
Exemplo 5
[212] A segurança, PK/PD, e avaliação da atividade clínica do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é avaliada em indivíduos com tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra- hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), contendo uma mutação IDH1. Objetivos primários do estudo incluem: 1) a avaliação da segurança e tolerabilidade do tratamento com o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando administrado continuamente como um único agente administrado por via oral duas vezes por dia (aproximadamente a cada 12 horas) nos dias 1 a 28 de um ciclo de 28 dias, e 2) determinação da dose máxima tolerada (MTD) e/ou a dose da Fase 2 recomendada do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em sujeitos.
[213] Os objetivos secundários do estudo incluem: 1) descrição das toxicidades limitantes da dose (DLTs) de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em sujeitos com tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), contendo uma mutação IDH1, a caracterização da farmacocinética (PK) de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em sujeitos com tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), contendo uma mutação IDH1, 3) avaliação da relação de PK/farmacodinâmica (PD) do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 2-hidroxigluturato (2-HG), e 4) caracterização da atividade clínica associada com o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em sujeitos com tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), contendo uma mutação IDH1.
[214] Objetivos de estudo exploratório incluem 1) a avaliação de alterações nos níveis de Ki67 em amostras de tumor, 2) caracterização dos efeitos PD do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em sujeitos com tumores sólidos avançados, como glioma, colangiocarcinomas intra-hepáticos (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), contendo uma mutação IDH1 pela avaliação das mudanças nos padrões de diferenciação celular de células tumorais mutadas em isocitrato desidrogenase-1 (IDH1) e mudanças nos perfis de metilação de histona e de ácido desoxirribonucleico (DNA) em células tumorais mutadas em IDH1, e as alterações na concentração de 2-HG, como detectado por espectroscopia de ressonância magnética de prótons (1H-MRS) em imagens de ressonância magnética (MRI) 3 tesla (3T) em sujeitos com glioma, 3) avaliação do estado de mutação de gene, os perfis de expressão gênica global, e outros marcadores prognósticos potenciais (citogenética) em células tumorais mutadas com IDH1, bem como populações subclonais de células tumorais não mutadas em IDH1, para explorar preditores de atividade antitumoral e/ou resistência, e 4) monitorar os níveis de colesterol no plasma e 4ß-OH-colesterol como um potencial marcador de indução do CYP3A4.
[215] Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, será administrado por via oral duas vezes por dia (aproximadamente a cada 12 horas) nos dias 1 a 28, em ciclos de 28 dias. Se garantido com base nos dados emergentes, um esquema de dosagem alternativo (por exemplo, uma vez por dia, ou três vezes ao dia), incluindo a administração da mesma dose diária total, utilizando diferentes esquemas de dosagem em coortes concorrentes, pode ser explorado. Começando com C1D1, a dosagem é contínua; não há períodos de descanso inter-ciclo.
[216] Os sujeitos que não cumprem nenhum dos critérios de retirada de tratamento clínico padrão podem continuar o tratamento além do Ciclo 1.
[217] Os sujeitos serão dispensados com o número apropriado de comprimidos para 28 dias de dosagem (e ainda um fornecimento adicional de 2 dias para permitir a programação de visitas) no dia 1 de cada ciclo. Os sujeitos devem devolver todos os comprimidos não utilizados (ou as garrafas vazias) no dia 1 de cada ciclo de tratamento. Os indivíduos receberão um diário de dosagem para cada ciclo de tratamento. Eles devem registrar informações relevantes sobre o seu medicamento de estudo no diário (por exemplo, a confirmação de que cada dose diária foi tomada, razões para doses perdidas). A adesão ao tratamento será avaliada com base no retorno de medicamento não utilizado e o diário de dosagem.
[218] Os sujeitos devem ser instruídos a tomar a sua dose diária em aproximadamente à mesma hora todos os dias. Cada dose deve ser tomada com um copo de água e consumida durante o menor tempo possível. Os sujeitos devem ser instruídos a engolir comprimidos inteiros e não mastigar os comprimidos. Os sujeitos podem tomar o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com ou sem alimentos. Se o sujeito se esquece de tomar a dose matinal diária (ou de noite), então eles devem tomar o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no prazo de 6 horas após a dose esquecida. Se tiverem decorridas mais de 6 horas, então, aquela dose deve ser omitida, e o sujeito deve retomar o tratamento com a dose seguinte.
[219] O estudo inclui uma fase de aumento da dose para determinar MTD seguido por coortes de expansão para continuar a avaliar a segurança e tolerabilidade da MTD. A fase de escalonamento da dose irá utilizar um desenho “3 + 3” padrão. Durante a fase de escalonamento da dose, sujeitos elegíveis consentidos serão inscritos em coortes sequenciais de doses crescentes de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Cada coorte de dose planejará inscrever um mínimo de 3 sujeitos. Os primeiros 3 sujeitos inscritos em cada grupo de dosagem, durante a fase de escalonamento da dose do estudo irá inicialmente receber uma única dose da droga em estudo no dia -3 (isto é, 3 dias antes do início da dosagem diária) e submetidos a avaliações de PK/PD durante 72 horas para avaliar as concentrações da droga e os níveis de 2-HG. A dose seguinte da droga do estudo será no Dia 1 do Ciclo 1 (C1D1) em cujo tempo a dosagem diária irá começar. O regime de dosagem inicial será duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas). Se garantido com base nos dados emergentes, um esquema de dosagem alternativo (por exemplo, uma vez por dia, ou três vezes ao dia), incluindo a administração da mesma dose diária total, utilizando diferentes esquemas de dosagem em coortes concorrentes, pode ser explorado. Se houver vários sujeitos no processo de triagem no momento do terceiro sujeito dentro de uma coorte começa o tratamento, até 2 sujeitos adicionais podem ser inscritos com a aprovação do monitor médico. Para estes sujeitos adicionais, as avaliações do dia -3 até o dia 1 de PK/PD são opcionais após discussão com o monitor médico. O esquema de escalonamento de dose previsto é ilustrado na Tabela 6. Tabela 6: Esquema de escalonamento de dose administração da mesma dose diária total, utilizando diferentes esquemas de dosagem em coortes concorrentes, pode ser explorado. 2Se DLTs (são observados no Nível de Dose 1 (100 mg), a dose para a segunda coorte será reduzida para 50 mg (Nível de Dose - 1). 3Duplicação continuada da dose até que NCI CTCAE versão 4.03 relacionadas com composto 1 > toxicidade Grau 2 sejam observados. Após a avaliação dos eventos pela Equipe de Estudo Clínico, os aumentos subsequentes de dose serão guiados pela toxicidade observada, e potencialmente dados de PK e PK/PD até MTD são determinados. O aumento absoluto em percentagem da dose será determinado pela Equipa de Estudo Clínico baseada no tipo e gravidade de qualquer toxicidade observada em coortes da dose anterior. O escalonamento da dose não pode nunca ultrapassar 100%. 4Definido como a dose mais elevada que provoca DLTs em <1 de 3 ou <2 de 6 sujeitos. Se nenhum DLTs é identificado, a administração irá continuar por pelo menos 2 níveis de doses acima da exposição biologicamente eficaz máxima projetada, conforme determinado por uma avaliação contínua de PK/PD e qualquer atividade clínica observada para determinar a dose recomendada da Fase 2. 5Incluir 3 coortes de cerca de 12 sujeitos cada.
[220] A gravidade da toxicidade será classificada de acordo com os Critérios de Terminologia Comuns do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos (NCI CTCAE) versão 4.03. Um DLT é definido como se segue. Não hematológico inclui todas as toxicidades CTCAE clinicamente não hematológicas significativas ^ Grau 3. Todos os AEs que não podem ser claramente determinados como não relacionados com o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo serão considerados relevantes para a determinação de DLTs.
[221] Se, após o terceiro sujeito completar o período de avaliação DLT de 28 dias (ou seja, Ciclo 1), nenhum DLT é observado, o estudo irá prosseguir com o escalonamento da dose para a próximo coorte após análise de segurança pela Equipe de Estudo Clínico. Se 1 de 3 sujeitos experimenta uma DLT durante o primeiro ciclo, 3 sujeitos adicionais serão inscritos naquela coorte. Se nenhum dos 3 sujeitos adicionais experimenta uma DLT, o escalonamento da dose pode continuar para a próxima coorte após análise de segurança. Se 2 ou mais sujeitos em uma coorte experimentam DLTs durante o primeiro ciclo, o escalonamento da dose será interrompido e a próxima dose mais baixa será declarada a MTD. Alternativamente, um nível de dosagem intermediário entre o nível de dose superior excedendo MTD e o nível de dose anterior pode ser explorado e declarado MTD se <2 de 6 pacientes experimentam uma DLT naquela dose. Se a coorte MTD inclui apenas 3 sujeitos, um adicional de 3 sujeitos será inscrito naquele nível de dose para confirmar que <2 de 6 sujeitos experimentam uma DLT naquela dose.
[222] Os aumentos na dose de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para cada coorte de dose serão guiados por um desenho acelerado de titulação, em que a dose será dobrada (aumento de 100%) a partir de uma coorte para a outra até um NCI CTCAE versão 4.03 relacionado com o composto 1 de Grau 2 ou toxicidade maior ser observado em qualquer sujeito dentro da coorte. Aumentos subsequentes de dose serão guiados pela toxicidade observada e, potencialmente, dados PK e PK/PD, até que a MTD seja determinada. O aumento absoluto em por cento, na dose diária será determinado baseado no tipo e gravidade de qualquer toxicidade em coortes da dose anterior (mas nunca superior a 100%). Se garantido com base nos dados emergentes, um esquema de dosagem alternativa (por exemplo, uma vez por dia, ou três vezes por dia) pode ser explorado, incluindo a administração da mesma dose diária total, utilizando diferentes esquemas de dosagem em coortes concorrentes. A MTD é a dose mais elevada que causa DLTs em < 2 de 6 sujeitos.
[223] Se nenhuma DLT é identificada durante a fase de escalonamento da dose, o escalonamento da dose pode continuar para 2 doses acima da dose biologicamente eficaz máxima projetada, conforme determinado por uma avaliação contínua de PK/PD e qualquer atividade clínica observada, para determinar a dose recomendada da Fase 2.
[224] Para otimizar o número de sujeitos tratados com uma dose potencialmente clinicamente relevante, o escalonamento da dose intra-sujeito será permitido após determinação da dose da Fase 2 recomendada, 3 ou mais coortes de expansão (por exemplo, com glioma, colangiocarcinoma intra-hepático (IHCC), condrossarcoma, câncer da próstata, câncer do cólon, melanoma, ou câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC)) de aproximadamente 12 sujeitos em cada grupo serão tratados com essa dose. A finalidade das coortes de expansão é para avaliar e confirmar a segurança e tolerabilidade da dose recomendada da Fase 2 em indicações de doenças específicas. Sujeitos incluídos nessas coortes serão submetidos aos mesmos procedimentos como sujeitos nas coortes de escalonamento de dose com a exceção de que o Dia -3 ao Dia 1 avaliações de PK/PD serão opcionais.
[225] Os sujeitos serão submetidos a procedimentos de triagem dentro de 28 dias antes do início do tratamento da droga do estudo para determinar a elegibilidade. Os procedimentos de triagem incluem históricos médicos, cirúrgicos, e de medicação, a confirmação da mutação IDH1 via biópsias de tumores ou blastos leucêmicos (se não documentados anteriormente), exame físico, sinais vitais, estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS), eletrocardiograma de 12 derivações (ECG), avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF), avaliações laboratoriais clínicas (hematologia, química, coagulação, exame de urina e teste de gravidez no soro), biópsia e aspirado de medula óssea, e as amostras de sangue e urina para medição de 2-HG; e amostras de sangue para determinação do colesterol do plasma e os níveis de 4ß-OH-colesterol.
[226] Três dias antes de se iniciar a dosagem de duas vezes por dia do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (dia -3), os primeiros 3 sujeitos inscritos em cada coorte na fase de escalonamento da dose receberão uma dose única do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em clínica e têm amostras de sangue e urina em série obtidas para determinação das concentrações de sangue e de urina de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seu metabólito, e 2-HG. Um perfil PK/PD completo de 72 horas será conduzido: sujeitos serão requeridos a permanecer no local de estudo durante 10 horas no dia -3 e voltar nos dias -2, -1, e 1 para amostras de 24, 48 e 72 horas, respectivamente.
[227] O tratamento diário com o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, começará no C1D1; sujeitos que não realizaram as avaliações de PK/PD do dia -3 serão observados na clínica durante 4 horas após a dose C1D1. O regime de dosagem inicial será duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas). Avaliações de segurança realizadas durante o período de tratamento incluem exame físico, sinais vitais, ECOG PS, ECGs de 12 derivações, LVEF e avaliações laboratoriais clínicas (hematologia, química, coagulação, e análise de urina).
[228] Todos os sujeitos serão submetidos a avaliações de PK/PD ao longo de um período de 10 horas em ambos C1D15 e C2D1. Amostragem de urina e/ou sangue pré- dose adicional será realizada em C1D8, C1D22, C2D15, C3D1, C3D15, e no Dia 1 de todos os ciclos subsequentes. Amostras de biópsia de medula óssea disponíveis também serão avaliadas para níveis de 2-HG.
[229] Os sujeitos serão submetidos a avaliações radiográficas (CT/MRI), e avaliação de aspirados e biópsias de medula óssea e sangue periférico para avaliar a extensão da doença, na triagem, no dia 15, dia 29 e dia 57, e a cada 56 dias depois disso, enquanto no estudo tratamento da droga do estudo, independente de atrasos de dose e/ou interrupções da dose, e/ou em qualquer momento quando se suspeita de progressão da doença. Duas biópsias de tumores do núcleo serão obtidas na triagem, no momento da primeira avaliação da resposta, e no momento da progressão da doença dentro de uma janela de ±3 dias em torno do ponto de tempo de avaliação planejado.
[230] Os sujeitos podem continuar o tratamento com o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, até a progressão da doença, ocorrência de uma DLT, ou desenvolvimento de outros tipos de toxicidade inaceitáveis. Todos os sujeitos devem se submeter a uma avaliação final do tratamento (dentro de aproximadamente 5 dias após a última dose da droga do estudo); além disso, uma avaliação de acompanhamento deve ser programada 28 dias após a última dose.
[231] Estima-se que cerca de 51 sujeitos serão incluídos no estudo. Partindo do princípio que a identificação da MTD requer a avaliação de 4 níveis de dose de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com apenas 3 sujeitos por nível de dose, com a exceção de que a MTD requer 6 sujeitos, em seguida, 15 sujeitos serão inscritos durante a parte de escalonamento da dose do estudo. Três coortes de aproximadamente 12 sujeitos adicionais, cada um com IHCC, condrossarcoma, e glioma que têm recidiva ou progressão após terapêutica padrão (total de 36 sujeitos) serão inscritos na parte de expansão de coorte do estudo. Sujeitos adicionais podem ser necessários para a expansão de coorte durante o escalonamento da dose, para a substituição de sujeitos não avaliáveis, ou para a avaliação de regimes de dosagem alternativas além do esquema de escalonamento planejado ou a MTD, para otimizar a dose recomendada da Fase 2.
[232] Um paciente deve satisfazer todos os seguintes critérios de inclusão para ser incluído no estudo clínico. 1) O sujeito deve ter > 18 anos de idade; 2) Os sujeitos devem ter um tumor sólido histologicamente ou citologicamenteo confirmado, incluindo glioma, que tem recidiva ou progressão após terapêutica padrão ou que não responderam à terapia padrão; 3) Sujeitos devem ter doença mutada no gene de IDH1 documentada com base na avaliação local. Análise de células tumorais para mutação de genes IDH1 deve ser avaliada na triagem (se não previamente avaliado) pelo laboratório local do local para determinar a elegibilidade do sujeito para o estudo. Se o local não tem acesso ao laboratório local para análise da mutação genética de IDH1, avaliação laboratorial central é aceitável. Uma amostra de tumor pré-tratamento será necessária para todos os sujeitos triados para análise de biomarcador laboratorial central. A análise de mutação genética de uma amostra de tumor (de sangue ou medula óssea) deve ser repetida no final da visita de Tratamento e enviada para o laboratório central para análise de biomarcadores; 4) sujeitos devem ter a doença avaliável por RECIST v1.1 para sujeitos sem glioma ou por critérios RANO para sujeitos com glioma; 5) Os sujeitos deverão ser passíveis de amostragem em série do sangue periférico, amostras de urina e biópsias durante o estudo; 6) Os sujeitos ou seus representantes legais devem ser capazes de compreender e assinar um consentimento informado; 7) Os sujeitos devem ter ECOG PS de 0 a 1 e sobrevida esperada se pelo menos 3 meses; 8) Os sujeitos devem ter a função da medula óssea adequada (contagem absoluta de neutrófilos ^1,5x109/L; Hemoglobina> 9 g/dL); plaquetas> 75 x 109/L (transfusões para alcançar estes níveis são permitidas)); 9) Os sujeitos devem ter a função da medula óssea adequada como evidenciado por: a) contagem absoluta de neutrófilos^ 1,5 x 109/L; b) Hemoglobina > 9 g/dL (sujeitos podem ser transfundidos a este nível) e c) As plaquetas > 75 x 109/L; 10) Os sujeitos devem ter a função hepática adequada, como evidenciado por: a) bilirrubina total sérica <1,5 x limite superior do normal (ULN), a não ser considerado devido à doença de Gilbert ou envolvimento de órgãos leucêmicos e b) Aspartato aminotransferase, ALT e fosfatase alcalina (ALP) <3,0 x ULN, salvo considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos; 11) Os sujeitos devem ter uma função renal adequada tal como evidenciado por uma creatinina no soro <2,0 x ULN ou clearance da creatinina > 40 ml/min, com base na taxa de filtração glomerular Cockcroft-Gault (GFR) Estimativa: (140 - idade) x (peso em kg) x (0,85 se do sexo feminino)/72 x creatinina sérica; 12) Os sujeitos deverão ser recuperados a partir de quaisquer efeitos tóxicos clinicamente relevantes de qualquer cirurgia anterior, radioterapia, ou outra terapia destinada para o tratamento de câncer. (Sujeitos com toxicidade de Grau 1 residual, por exemplo Grau 1 de neuropatia periférica ou alopecia residual, são permitidos com a aprovação do monitor médico.); e 13) Sujeitos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez soro negativo no prazo de 7 dias antes do início da terapia. Sujeitos com potencial reprodutivo são definidos como aqueles que são biologicamente capazes de engravidar. Mulheres em idade fértil, bem como homens férteis e suas parceiras devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar uma forma eficaz de contracepção durante o estudo e por 90 dias (mulheres e homens) após a última dose do composto 1, ou um sal farmacêutico aceitável do mesmo.
[233] Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, será fornecido como comprimidos de potência de 50 e 200 mg a serem administrados por via oral, duas vezes por dia ou uma vez por dia.
[234] Os primeiros 3 sujeitos em cada coorte na porção de escalonamento de dose do estudo receberão uma dose única da droga do estudo no Dia -3; sua dose seguinte da droga do estudo será administrada em C1D1 em cujo tempo os sujeitos irão começar a dosagem duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) nos dias 1 a 28, em ciclos de 28 dias. Começando com C1D1, a dosagem é contínua; não há períodos de descanso inter-ciclo. Sujeitos que não são requeridos a se submeterem às avaliações PK/PD do Dia -3 irão iniciar dosagem duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) com o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável em C1D1.
[235] A dose do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo administrado a um sujeito será dependente da coorte de dose que é aberta para a inscrição quando o sujeito se qualifica para o estudo. A dose inicial de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a ser administrada à primeira coorte de sujeitos é de potência de 100 mg administrada oralmente duas vezes por dia (200 mg/dia).
[236] Os sujeitos podem continuar o tratamento com o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo até que a progressão da doença, a ocorrência de uma DLT, ou o desenvolvimento de outros tipos de toxicidade inaceitável.
Critérios para avaliação Segurança:
[237] AEs, incluindo determinação da DLTs, eventos adversos graves (SAEs) e AEs que levaram à descontinuação; parâmetros laboratoriais de segurança; achados do exame físico; sinais vitais; ECG de 12 derivações; LVEF; e ECOG PS serão monitorados durante o estudo clínico. A gravidade de AEs será avaliada pela NCI CTCAE, versão 4.03.
[238] Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode causar sensibilidade à luz solar direta e indireta. Os sujeitos devem ser aconselhados a evitar a exposição direta do sol. Quando a exposição à luz solar é esperada para mais de 15 minutos, o sujeito deve ser instruído a aplicar protetor solar fator 30 ou superior nas áreas expostas e usar vestuário de proteção e óculos de sol.
Farmacocinética e farmacodinâmica:
[239] As amostras de sangue em série serão avaliadas para a determinação de perfis de concentração- tempo do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As amostras de urina serão avaliadas para a determinação da excreção urinária do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As amostras de sangue, medula óssea, e de urina serão avaliadas para a determinação de níveis de 2-HG. As biópsias de tumor serão tomadas para a avaliação de 2-HG e o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Avaliações farmacocinéticas:
[240] As amostras de sangue em série serão tomadas antes e após a dosagem com o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fim de determinar concentrações plasmáticas em circulação do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As amostras de sangue também serão usadas para a determinação de concentrações de 2-HG e para a avaliação dos níveis de colesterol e 4ß-0H-colesterol.
[241] Para os primeiros 3 sujeitos incluídos em uma coorte durante a fase de escalonamento da dose, uma dose única de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, será administrada no dia -3 (isto é, 3 dias antes da sua dose C1D1programada). As amostras de sangue serão retiradas antes da administração de uma dose única do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e nos seguintes pontos de tempo após a administração: 30 minutos e 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 e 72 horas. Depois de 72 horas de coleta de amostra de sangue, sujeitos começarão a dosagem oral duas vezes por dia do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (isto é, C1D1). O perfil de PK/PD do primeiro dia -3 até o Dia 1 é opcional para sujeitos adicionais inscritos na fase de escalonamento de dose (ou seja, para todos os sujeitos além dos 3 sujeitos iniciais inscritos em uma coorte) e não é necessário para os sujeitos incluídos nas coortes de expansão.
[242] Todos os sujeitos serão submetidos a amostragem de 10 horas para PK/PD em C1D15 e C2D1 (isto é, nos dias 15 e 29 de dosagens de duas doses diárias). Para este perfil, uma amostra de sangue será tirada imediatamente antes da primeira dose do dia da do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (isto é, dosagem com o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo irá ocorrer no local da clínica); amostras de sangue subsequentes serão tomadas nos seguintes pontos de tempo após a dosagem: 30 minutos e 1, 2, 3, 4, 6, 8 e 10 horas. As amostras de sangue também serão tiradas nos dias 8 e 22 do Ciclo 1, dia 15 do Ciclo 2, Dias 1 e 15 do Ciclo 3 e Dia 1 de cada ciclo seguinte; todas as amostras serão obtidas antes da dosagem. Além disso, uma amostra de sangue será tomada no final da Visita de tratamento.
[243] O tempo das amostras de sangue tiradas para o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a determinação da concentração pode ser alterada, se os dados emergentes indicam que uma alteração no regime de amostragem é necessária para melhor caracterizar o perfil PK do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Avaliações Farmacodinâmicas:
[244] As amostras de sangue em série serão tiradas antes e após a dosagem com o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a fim de determinar as concentrações circulantes de 2-HG. As amostras coletadas para avaliações de PK também serão utilizadas para avaliar os níveis 2-HG. Além disso, os sujeitos terão coleta de sangue para determinação de níveis de 2-HG na avaliação de triagem.
[245] O tempo das amostras de sangue tiradas para determinação da concentração de 2-HG pode ser alterado, se os dados emergentes indicam que uma alteração no esquema de amostragem é necessária para melhor caracterizar a resposta de 2-HG para o tratamento com composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[246] Urina será coletada para a determinação das concentrações de níveis de 2-HG na avaliação de triagem e antes da dosagem no dia 15 do Ciclo 1 e no dia 1 do ciclo 2 e cada ciclo seguinte. Pelo menos 20 ml de urina serão coletadas para cada amostra.
[247] O volume de cada coleta será medido e registrado e enviado para um laboratório central para determinação de concentração urinária de 2-HG. Uma alíquota de cada coleta será analisada para concentração de creatinina urinária.
[248] Espécimes de biopsia de tumor serão coletadas e avaliadas para níveis de 2-HG, na avaliação de triagem, no momento da primeira avaliação da doença, e em qualquer momento em que há suspeita de progressão da doença. Uma janela de ±3 dias em torno do ponto de tempo de avaliação planejado é aceitável para todas as amostras de biópsia. Biópsias de tumores estão sendo avaliadas para morfologia e para diferenciação celular através de coloração de hematoxilina e eosina (H&E) e HIC para os marcadores específicos do tipo de célula. As amostras de tumor também podem ser avaliadas para níveis de 2-HG, níveis de Ki67, e, se possível, níveis de composto 1 intratumoral, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[249] Amostras de sangue em série serão tiradas para obter níveis plasmáticos de colesterol e de 4ß-OH- colesterol como um marcador de indução do CYP3A4 potencial. As amostras são obtidas no dia -3 (em 30 minutos), em 24, 48 e 72 horas (±1 hora), e nos dias 8, 15 e 22 do Ciclo 1, dias 1 e 15 de Ciclos 2 e 3, e dia 1 de cada ciclo em seguida.
Atividade Clínica:
[250] Avaliações radiográficas (CT ou MRI) para se obter medições do tumor serão avaliadas durante o estudo clínico para determinar a resposta ao tratamento de acordo com a avaliação da resposta ao composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de acordo com RECIST v1.1 (Eisenhauer, et al. Eur J Cancer 2009; 45 (2): 228-47) para sujeitos sem glioma, ou por critérios RANO modificados para sujeitos com glioma (Wen, et al. J Clin Oncol 2010; 28(11): 1963-72 ).
[251] As avaliações radiográficas (CT ou MRI) para se obter medições do tumor serão conduzidas na triagem e a cada 56 dias depois disso, enquanto no tratamento com composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, independentes de atrasos de dose e/ou interrupções de dose, e/ou em qualquer momento quando a progressão da doença é suspeita. Uma avaliação também será realizada no final da visita de tratamento para sujeitos que interrompem o estudo devido às razões além da progressão da doença. Para sujeitos com glioma, 1H-MRS também será realizada como parte de uma análise exploratória no mesmo cronograma como varreduras CT/MRI com uma varredura adicional no dia 29; resultados de varreduras 1H-MRS não serão utilizados para tomar decisões sobre o estado de continuação do tratamento.
Analise estatística
[252] As análises estatísticas serão principalmente descritivas na natureza uma vez que o objetivo do estudo é determinar a MTD do composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tabulações serão produzidas para disposição apropriada, demográfica, linha de base, segurança, parâmetros de PK, PD, e de atividade clínica e serão apresentadas por nível de dose e no geral. As variáveis categóricas serão resumidas por distribuições de frequência (número e percentagem de sujeitos) e as variáveis contínuas serão sumarizadas por estatísticas descritivas (média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo).
[253] Os eventos adversos serão resumidos pela classe de órgão do sistema e termo preferido do Dicionário Médico para Atividades Regulatórias (MedDRA). As tabulações separadas serão produzidas para todos os AEs emergentes do tratamento (TEAEs), AEs relacionadas com tratamento (aquelas consideradas pelo investigador como pelo menos possivelmente relacionadas com a droga), SAEs, descontinuações devido às AEs e AEs de gravidade grau 3. As listagens por sujeito serão fornecidas para óbitos, SAEs, DLTs, e AEs que levaram à descontinuação do tratamento.
[254] A estatística descritiva será fornecida para dados de laboratórios clínicos, intervalo de ECG, LVEF, e os sinais vitais, apresentada como ambos os valores reais e as alterações da linha de base relativas a cada avaliação no estudo e para a última avaliação no estudo. As análises de mudança serão conduzidas para os parâmetros laboratoriais e PS ECOG.
[255] Estatísticas descritivas serão usadas para resumir parâmetros PK para cada grupo de dose e, se for caso disso, para a totalidade da população. A relação de potencial entre os níveis plasmáticos de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e níveis no sangue, plasma ou urina de 2-HG serão exploradas com métodos descritivos e gráficos.
[256] A resposta ao tratamento como avaliado pelos investigadores do local usando, RECIST (para sujeitos sem glioma), ou critérios RANO modificados (para sujeitos com glioma) serão tabulados. Intervalos de confiança de 90% de dois lados sobre as taxas de resposta serão calculados para cada nível de dose e globais. Os dados também serão resumidos por tipo de malignidade para os sujeitos em fase de expansão de coorte. Estatísticas descritivas serão usadas para resumir os níveis de Ki67 a partir de biópsias de tumor.
[257] Embora a invenção anterior tenha sido descrita com algum detalhe para fins de clareza e compreensão, estas modalidades particulares devem ser consideradas como ilustrativas e não restritivas. Será apreciado por um especialista na técnica a partir da leitura desta divulgação que várias alterações na forma e detalhes podem ser feitas sem se afastar do verdadeiro escopo da invenção, que deve ser definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas.
[258] A patente e literatura científica aqui referidas estabelecem o conhecimento que está disponível aos especialistas na técnica. Salvo se de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o normalmente entendido por um especialista na técnica à qual esta invenção pertence. As patentes concedidas, pedidos, e as referências que são aqui citadas são aqui incorporadas por referência na mesma extensão como se cada uma fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência. No caso de inconsistências, a divulgação presente, incluindo definições, prevalecerá.

Claims (11)

1. Composição farmacêutica caracterizadapelo fato de que compreende: (a) uma dispersão sólida compreendendo entre cerca de 25 a 75% p/p de (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2- ((3,3-difluorciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4- cianopiridin-2-il)-N-(5-fluorpiridin-3-il)-5- oxopirrolidina-2-carboxamida (Composto 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e entre cerca de 25 a 75% p/p de um copolímero de polivinilpirrolidona vinil acetato (PVP-VA); e, opcionalmente, (b) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o polímero PVP-VA é copovidona.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadapelo fato de que a dispersão sólida compreende entre cerca de 30 e 70% p/p do Composto 1.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadapelo fato de que a dispersão sólida compreende entre cerca de 40 e 60% do Composto 1.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadapelo fato de que a dispersão sólida compreende cerca de 50% p/p do Composto 1.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadapelo fato de que a dispersão sólida compreende cerca de 25% do Composto 1.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadapelo fato de que a dispersão sólida compreende cerca de 75% do Composto 1.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadapelo fato de que a dispersão é uma dispersão amorfa.
10. Composição farmacêutica para administração oral caracterizadapelo fato de que compreende (a) uma dispersão sólida compreendendo cerca de 50% p/p de (S)-N-((S)-1-(2- clorofenil)-2-((3,3-difluorciclobutil)amino)-2-oxoetil)-1- (4-cianopiridin-2-il)-N-(5-fluorpiridin-3-il)-5- oxopirrolidina-2-carboxamida (Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e cerca de 50% p/p de copovidona e, opcionalmente, (b) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadapelo fato de que a composição farmacêutica é um comprimido.
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