JP2023544998A - 塩基性薬物の噴霧乾燥における加工助剤としての酢酸 - Google Patents

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Abstract

本発明は、活性医薬成分（ＡＰＩ）などの活性薬剤（ＡＡ）および分散ポリマー（ＤＩＳＰＰＯＬ）を含む、噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）の調製方法を開示し、ここで噴霧乾燥は、Ｃ１－３アルカノールおよび酢酸、ならびに任意に水を含む溶媒中のＡＡおよびＤＩＳＰＰＯＬの溶液を用いて行われる。【選択図】 図１

Description

本発明は、活性医薬成分（ＡＰＩ）などの活性薬剤（ＡＡ）および分散ポリマー（ＤＩＳＰＰＯＬ）を含む、噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）の調製方法を開示し、ここで、噴霧乾燥は、Ｃ１－３アルカノールおよび酢酸、ならびに任意に水を含む溶媒中のＡＡおよびＤＩＳＰＰＯＬの溶液を用いて行われる。
活性医薬成分（ＡＰＩ）と分散ポリマー（ＤＩＳＰＰＯＬ）とを含む噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）は、通常、分散ポリマーとＡＰＩとをメタノールまたはアセトンなどの揮発性溶媒、あるいは混合溶媒に溶解し、続いて噴霧乾燥することによって製造される。噴霧乾燥溶媒中のＡＰＩの溶解度が限られている場合、例えば１重量％未満の場合では、ＡＰＩ懸濁液を大気圧での溶媒の沸点より低い温度か高い温度のどちらか一方まで加熱できるが、これは「高温噴霧乾燥プロセス」として公知のため、ＡＰＩの溶解濃度が高くなる。場合によっては、温度が高くても、噴霧乾燥プロセスにとって経済的な適切なＡＰＩ濃度が得られなかったり、ＡＰＩの化学的分解などのその他の問題が発生したり、熱交換器でのＡＰＩの溶解が不完全になるリスクが生じたりすることがある。代替の好ましくない揮発性溶媒は、ＡＰＩの溶解度を高めることができるが、これらの溶媒には、高コスト、毒性、機器適合性の悪さ、商業的入手可能性の低さ、高い廃棄コスト、十分に低レベルまで除去を行う課題、より高い粘度など、他の欠点があり、あまり望ましくない。
ＷＯ２０１９／２２０２８２Ａ１は、実施例１において、メタノール中のエルロチニブおよび分散ポリマー（ＰＭＭＡＭＡまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートＨグレード）の溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥分散体を提供することを開示している。噴霧溶液中の酸の存在については言及されていない。
ＷＯ２００７／０６０３８４Ａ２は、実施例４においてサルブタモール硫酸塩の噴霧乾燥を開示している。実施例１に言及している実施例２および３とは異なり、実施例４は噴霧溶媒を開示していない。しかし、実施例１の噴霧溶媒が実施例４でも使用されたと仮定すると、噴霧溶媒には約５５０ｍｌ＋３３ｍｌ＝５８３ｍｌの水と３０ｍｌのＥｔＯＨ、つまり９５重量％の水とが含まれる。サルブタモール硫酸塩が噴霧乾燥に使用されたため、噴霧乾燥後に薬物の遊離塩基形態は得られず、再び硫酸塩が得られる。
また、実施例１１はサルブタモール硫酸塩の噴霧乾燥を開示しているので、再び硫酸塩はその遊離塩基形態ではなくＳＤＤに含まれる。１ｍｌ＋約４９ｍｌ＝５０ｍｌの水と約２１ｍｌ、すなわち約１７ｇのＥｔＯＨとを含むが、水性エタノール（３０％体積／体積）で１００ｍｌに希釈する場合、水性エタノール約７０ｍｌが必要であると推定される。そのため、水／油／水のエマルション中の水の個別の総含有量は、水とエタノールとの合計量に基づいて約７５重量％の水であった。
ＣＮ１１００３７９９０Ａは、アピキサバンの固体非晶質分散体を開示している。アピキサバンは２つのｐＫａ値を有し、１つは、酸性サイトの半分が脱プロトン化した約１３の酸性ｐＫａであり、もう１つは、個別の塩基性サイトの半分がプロトン化した２未満の塩基性ｐＫａである（出典：ｈｔｔｐｓ：／／ｇｏ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ０６６０５）。ＴＨＦと酢酸との組み合わせが溶媒として使用され、エタノールは、アピキサバンの溶解度を低くするためだけに言及されている。
ＷＯ２０１５／１３８８３７Ａ１は、イボシデニブの非晶質固体分散体を開示している。イボシデニブは、約１．８１の塩基性ｐＫａを有する（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｏ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ１４５６８）。噴霧乾燥の一実施例のみが開示されており、噴霧混合物には酸は含まれていなかった。
ＵＳ２００７／０２１８０１２Ａ１は、－０．６９の塩基性ｐＫａを有するＶＸ－９５０、テラプレビル（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｏ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｓ／ＤＢ０５５２１）、の固体分散体を調製するための噴霧溶媒として塩化メチレンおよびアセトンを実施例で開示している。
ＷＯ２０１３／１０５８９４Ａ１は、さまざまなプロテインキナーゼ阻害剤、ＰＫＩを用いた安定な非晶質ハイブリッドナノ粒子の調製を開示している。使用される溶媒は、ＤＭＳＯ、アセトン、およびトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）である。前記溶媒中のＰＫＩとポリマーとの溶液は、ＸＳｐｒａｙ社のＲｉｇｈｔＳｉｚｅノズルを介してＣＯ２流と一緒にポンプで圧送される。その方法は、噴霧溶液の従来の噴霧乾燥とは異なる。
Ｃ１－３アルカノールも酢酸も言及されていない。
遊離塩基形態では弱有機塩基である活性薬剤（ＡＡ）と分散ポリマーとの噴霧乾燥固体分散体を調製する方法が必要であり、この方法では、Ｃ１－３アルカノールなどの容易に処理可能な噴霧乾燥溶媒にＡＰＩを適度な温度、すなわち、大気圧の沸点を下回る温度で、十分な高濃度で溶解することを可能にし、ＳＤＤの経済的なスループットを可能にする。その方法により、遊離塩基はＳＤＤとして得られるはずである。
このような噴霧乾燥法において加工助剤として酢酸を使用できることがわかった。ＡＡの溶解度が増加し、酢酸が存在しない場合よりも噴霧溶液中のＡＡの濃度を高くすることができる。ＡＡの溶解度が増加すると、製造スループットが向上し、固体含有量の少ない噴霧溶液で達成できるものよりも優れた噴霧乾燥粒子特性が得られる可能性がある。酢酸を加工助剤としてだけでなく、唯一の溶媒として使用すると、粘度が高くなる傾向がある。
本明細書で使用される略語および定義
ＡＡ 活性薬剤
ＡＰＩ 活性医薬成分
ＡＳＤ 非晶質固体分散体
ダサチニブ ＣＡＳ ３０２９６２－４９－８、塩基性ｐＫａ７．２
ＤＩＳＰＰＯＬ 分散ポリマー
ｅｑ 当量
ゲフィチニブ 結晶性ゲフィチニブ、ＣＡＳ １８４４７５－３５－２、塩基性ｐＫａ＝６．８
氷酢酸 水非含有（無水）酢酸、酢酸１００％
ＨＰＭＣＡＳ ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートコハク酸、ヒプロメロースアセテートコハク酸、ＣＡＳ ７１１３８－９７－１
ｐＫａ 有機ブレンステッド塩基の塩基性サイトのｐＫａは、これらの塩基性サイトの半分がプロトン化されるｐＨである。この塩基性ｐＫａよりも低いｐＨでは、これらの塩基性サイトの半分超がプロトン化、つまりイオン化される。この塩基性サイトのｐＫａは、塩基性ｐＫａとも呼ばれる。それとは対照的に、有機ブレンステッド酸の酸性サイトのｐＫａは、これらの酸性サイトの半分が脱プロトン化される、すなわちイオン化されるｐＨである。この酸性ｐＫａよりも高いｐＨでは、これらの酸性サイトの半分超が脱プロトン化される。この酸性サイトのｐＫａは、酸性ｐＫａとも呼ばれる。
ｐＫａ値はインターネットで入手でき、これらは、例えば、シミュレーションズ・プラス社（ナスダック：ＳＬＰ）のＡＤＭＥＴ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ(R)ソフトウェアによって計算することもできるし、または研究所で測定することもできる。
ＰＶＰ－ＶＡ ビニルピロリドンー酢酸ビニル共重合体
ＳＤＤ 噴霧乾燥固体分散体
ＳＰＲＡＹＤＲＹ 噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）を調製するための方法
ＳＰＲＡＹＳＯＬ 噴霧溶液
ｗｔ％ 重量％
本発明の主題は、有機ブレンステッド塩基である活性薬剤（ＡＡ）の噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）を調製するためのＳＰＲＡＹＤＲＹ法であって：
ａ． 活性薬剤（ＡＡ）、分散ポリマー（ＤＩＳＰＰＯＬ）、酢酸、および溶媒（ＳＯＬＶ）、を混ぜ合わせて、噴霧溶液（ＳＰＲＡＹＳＯＬ）を形成するステップであって、
ｉ． ＳＯＬＶは、Ｃ１－３アルカノールを含み、
ＳＯＬＶ中のＣ１－３アルカノールの量は少なくとも５０重量％であり、重量％はＳＯＬＶの重量に基づき；
ｉｉ． 酢酸およびＳＯＬＶを混ぜ合わせてＳＰＲＡＹＳＯＬを形成する場合、ＡＡは遊離塩基形態であり、遊離塩基形態では、４以上の塩基性ｐＫａを有し、ＡＡはＳＯＬＶ中で４０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有し；
ｉｉｉ． ＳＰＲＡＹＳＯＬは、ＳＯＬＶおよび酢酸中のＡＡの過飽和溶液ではない；噴霧溶液（ＳＰＲＡＹＳＯＬ）を形成するステップと；
ｂ． ＳＰＲＡＹＳＯＬを噴霧乾燥して、ＡＡとＤＩＳＰＰＯＬとを含むＳＤＤを形成するステップと；を備え、
ＳＰＲＡＹＳＯＬは、１つの液相のみを有する、ＳＰＲＡＹＤＲＹ法である。
図１： 試料の非晶質性を示す実施例６から９のＰＸＲＤパターン
ＳＤＤは、ＤＩＳＰＰＯＬ中のＡＡの噴霧乾燥固体分散体である。ＡＡおよびＤＩＳＰＰＯＬは、ＳＤＤ中で均一に混合されることが好ましい。
ＤＩＳＰＰＯＬ中のＡＡの固体分散体において、ＡＡは、ＤＩＳＰＰＯＬ中に均一に、好ましくは分子的にも分散していてもよい。ＡＡとＤＩＳＰＰＯＬとは、ＳＤＤで固溶体を形成する場合がある。
ＡＡは、ＳＤＤ中で非晶質または実質的に非晶質であってもよく、実質的には、ＡＡの少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９８重量％、特には少なくとも９９重量％が非晶質であることを意味し、重量％は、ＳＤＤ中のＡＡの総重量に基づく。したがって、ＳＤＤは非晶質ＳＤＤであってもよい。ＡＡの非晶質性は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によってＳＤＤを分析した場合、Ｘ線パターンに鋭いブラッグ回折ピークが見られないことによって証明できる。Ｘ線回折計の可能なパラメータおよび設定は、Ｃｕ－Ｋａｌｐｈａ線源を備えた機器と、２θが３°から４０°の修正平行ビーム形状の設定と、０．０°のステップサイズで２°／分の走査速度と、である。ＳＤＤ中のＡＡの非晶質性に関する別の証拠は、単一のガラス転移温度（Ｔｇ）である可能性がある。単一のＴｇは、非晶質ＡＡとポリマーとの均一な混合物の証拠でもある。さらなる試料調製を行わずにそのままの試料をＴｇの測定に使用することができ、その測定は、例えば、２．５℃／分の走査速度、±１．５℃／分の変調、および０℃から１８０℃の走査範囲の変調モードで行われる。ＡＡの非晶質性は、純粋なＤＳＩＳＰＰＯＬのＴｇと等しいか、ポリマーのＴｇとＡＡのＴｇとの間にあるＴｇを示す。ＳＤＤのＴｇは、ＡＡのＴｇとＤＩＳＰＰＯＬのＴｇとの加重平均と同様であることが多い。ＳＤＤは非晶質であり、または実質的に、ＳＤＤはＡＳＤとも呼ばれ得る。
ＳＰＲＡＹＳＯＬは、ＳＯＬＶおよび酢酸中のＡＡの安定した溶液である。
ＳＰＲＡＹＳＯＬは、１つの液相のみを有する。これは、ＳＰＲＡＹＳＯＬの液相が複数の液相を有さず、１つの液相のみを有することを意味する。したがって、例えば、２つまたは３つの別々の液相を有さず、液相が水／油または水／油／水のエマルションなどである場合に見られる。
ＳＯＬＶに対するＡＡの量は、酢酸の非存在下でのＳＯＬＶ中のＡＡの溶解度を上回っている。
ＳＰＲＡＹＳＯＬ中のＡＡの溶解可能な量は、少なくとも０．５重量％、好ましくは少なくとも１重量％、より好ましくは少なくとも３重量％であってもよく、重量％はＳＰＲＡＹＳＯＬの重量に基づく。
ＡＡの溶解可能な量は、１０重量％まで、好ましくは７．５重量％まで、より好ましくは５重量％までであってもよい。
ＳＰＲＡＹＳＯＬ中のＡＡの任意の下限と、任意の上限とを組み合わせることができる。
例えば、ＳＰＲＡＹＳＯＬ中のＡＡの溶解可能な量は、０．５重量％から１０重量％、好ましくは１重量％から１０重量％、より好ましくは３重量％から１０重量％であってもよく、重量％はＳＰＲＡＹＳＯＬの重量に基づく。
酢酸の量は、ＳＯＬＶでＡＡを可溶化するのに十分な量である。
酢酸の量は、ＡＡのモル量に基づき、１から５０ｅｑ、好ましくは１から４０ｅｑ、より好ましくは１から３０ｅｑ、さらにより好ましくは１から２５ｅｑであってもよい。
酢酸の量は、５０重量％まで、好ましくは４０重量％まで、より好ましくは３０重量％まで、さらにより好ましくは２５重量％まで、特には１５重量％まで、より特には１０重量％まで、さらにより特には７．５重量％まで、とりわけ５重量％までであってもよく、重量％はＳＯＬＶの重量に基づく。
酢酸の量は、０．０５から５０重量％、好ましくは０．０５から４０重量％、より好ましくは０．０５から３０重量％、さらにより好ましくは０．０５から２５重量％、特には０．０５から１５重量％、より特には０．１から１０重量％、さらにより特には０．１から７．５重量％、とりわけ０．１から５重量％であってもよく、重量％はＳＯＬＶの重量に基づく。
ＳＯＬＶのＣ１－３アルカノールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール、好ましくはメタノールまたはエタノール、より好ましくはメタノールであってもよい。
ＳＯＬＶ中のＣ１－３アルカノールの量は、少なくとも６０重量％、または少なくとも６５重量％、または少なくとも６７．５重量％、または少なくとも７０重量％、または少なくとも７５重量％、または少なくとも８０重量％、または少なくとも８５重量％、または少なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％であってもよく；重量％はＳＯＬＶの重量に基づく。
別の実施形態では、ＳＯＬＶはさらに水を含んでもよい。
ＳＯＬＶが水を含む場合、ＳＯＬＶは、４０重量％以下、好ましくは３５重量％以下、より好ましくは３２．５重量％以下、さらにより好ましくは３０重量％以下、特には２５重量％以下を含み、より特には２０重量％以下の水を含むが、重量％はＣ１－３アルカノールと水との合計重量に基づく。
ＳＯＬＶが水を含む場合、ＳＯＬＶ中のＣ１－３アルカノール：水の重量比は、９９：１から６０：４０、好ましくは９９：１から６５：３５、より好ましくは９９：１から６７．５：３２．５、さらにより好ましくは９９：１から７０：３０、特には９９：１から７５：２５、より特には９９：１から８０：２０であってもよい。
一実施形態では、ＳＯＬＶは、Ｃ１－３アルカノールおよび水からなる。
一実施形態では、ＳＯＬＶはＣ１－３アルカノールからなる。
ＡＡは、酢酸およびＳＯＬＶに混ぜ合わせて、または添加されてＳＰＲＡＹＳＯＬを形成する場合、遊離塩基形態になる。
ＡＡは、その塩基性ｐＫａに応じて、ＳＰＲＡＹＳＯＬ内に遊離塩基形態、プロトン化された形態、または両方の形態で存在する場合がある。
ＳＤＤは、１から９９重量％、好ましくは１０から９５重量％、より好ましくは１０から８０重量％、さらにより好ましくは２０から６０重量％のＡＡを含んでもよく、重量％は、ＳＤＤの重量に基づく。
ＳＤＤは、１から９９重量％、好ましくは２０から９０重量％、より好ましくは４０から８０重量％のＤＩＳＰＰＯＬを含んでもよく、重量％はＳＤＤの重量に基づく。
好ましくは、ＳＤＤ中のＡＡおよびＤＩＳＰＰＯＬの合計含有量は、６５から１００重量％、より好ましくは６７．５から１００重量％、さらにより好ましくは８０から１００重量％、特には９０から１００重量％、より特には９５から１００重量％であってもよく；重量％はＳＤＤの重量に基づく。
一実施形態では、ＳＤＤは、ＡＡおよびＤＩＳＰＰＯＬからなる。
ＳＤＤ中のＡＡ対ＤＩＳＰＰＯＬの相対量は、５０：１から１：５０、好ましくは２５：１から１：２５、より好ましくは１０：１から１：１０（重量／重量）であってもよい。
ＳＰＲＡＹＳＯＬ中のＤＩＳＰＰＯＬおよびＡＡの量は、ＳＤＤ中のＤＩＳＰＰＯＬおよびＡＡが所定の量になるように選択される。
ＤＩＳＰＰＯＬは溶解状態でＳＰＲＡＹＳＯＬに存在し、ＤＩＳＰＰＯＬおよびＳＯＬＶの量は別々に選択される。
例えば、ＳＰＲＡＹＳＯＬ中のＤＩＳＰＰＯＬの量は、０．５重量％から２０重量％、好ましくは１重量％から２０重量％、より好ましくは２．５重量％から１５重量％、さらにより好ましくは５重量％から１０重量％であってもよく、重量％はＳＰＲＡＹＳＯＬの重量に基づく。
好ましくは、ＡＡは、ＳＯＬＶ中で３０ｍｇ／ｍＬ以下、より好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有してもよい。
ＡＡは有機ブレンステッド塩基である。
ＡＡは生物学的に活性な化合物であってもよい。生物学的に活性な化合物は、ＡＡを必要とする患者に投与されることが望ましい場合がある。
ＡＡは、薬物、薬品、医薬、治療薬、栄養補助食品、活性医薬成分（ＡＰＩ）の場合がある。
ＡＡは、一般に２０００ダルトン以下の分子量を有する「小分子」であってもよい。
ＡＡであるＡＰＩは、ダサチニブまたはゲフィチニブであってもよい。
ＡＡは１つ以上のＡＡであってもよく、ＳＤＤは１つ以上のＡＡを含んでもよい。
ＳＰＲＡＹＤＲＹでは、ＳＯＬＶと酢酸との両方が蒸発する。ＡＡはＳＤＤにおいて遊離塩基形態で得られる。
ＳＰＲＡＹＤＲＹはＡＡを遊離塩基形態で回収して提供するため、本質的にすべてのＡＡが遊離塩基形態でＳＤＤに存在する。これは、前記塩基性ｐＫａが４以上であるＡＡの塩基性サイトが、ＳＤＤにおいて本質的に脱プロトン化された状態で存在することを意味する。
ＡＡは５以上の塩基性ｐＫａを有することが好ましい。
ＤＩＳＰＰＯＬは、１つ以上の分散ポリマー、好ましくは１、２、３または４、より好ましくは１、２または３、さらにより好ましくは１または２の分散ポリマーを含むことができる。
ＤＩＳＰＰＯＬは、薬学的に許容される分散ポリマーであってもよい。
適切なＤＩＳＰＰＯＬには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）（ＰＶＰ－ＶＡ）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡＭＡＡ）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）、またはそれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
適切なＰＭＭＡＭＡＡポリマーには、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：１（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ(R)Ｌ１００）、およびポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）１：２（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ(R)Ｓ１００））が含まれるが、これらに限定されない。Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R)は、ドイツ、エッセン４５１２８の、エボニックインダストリーズＡＧのポリマー製品である。
ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）は、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）１：１であってもよい。
実施形態によっては、ＤＩＳＰＰＯＬは、ＨＰＭＣＡＳまたはＰＭＭＡＭＡＡである。
ＳＰＲＡＹＳＯＬは、大気圧でのＳＰＲＡＹＳＯＬの沸点までのＳＰＲＡＹＳＯＬの温度で噴霧乾燥機に供給されてもよく、好ましくは４℃から大気圧でのＳＰＲＡＹＳＯＬの沸点まで、好ましくは４℃から大気圧でのＳＰＲＡＹＳＯＬの沸点未満の温度まで、より好ましくは室温から６０℃までの温度である。本発明の文脈において、用語「ＳＰＲＡＹＳＯＬはＳＰＲＡＹＳＯＬの温度で噴霧乾燥機に供給されてもよい」は、「ＳＰＲＡＹＳＯＬがＳＰＲＡＹＳＯＬの温度で噴霧乾燥される」ことを意味する。
噴霧乾燥は、６０℃から１６５℃の入口温度で行うことができる。
噴霧乾燥は、ＳＯＬＶの沸点以下の出口温度で行うことができる。
噴霧乾燥は、噴霧乾燥に窒素などの一般的に使用される任意の不活性ガスで行うことができる。
噴霧乾燥は、ＡＡを溶解または可溶化するためにＣＯ２を使用しないことが好ましい。ＣＯ２はＳＰＲＡＹＳＯＬに添加または混合しない方が好ましい。ＣＯ２は、噴霧乾燥機のノズル内でＳＰＲＡＹＳＯＬと混合しない方が好ましい。ＣＯ２が噴霧乾燥で使用される場合、噴霧乾燥プロセスにおける従来の不活性乾燥ガスとして従来の方法で使用され得る。
ＳＰＲＡＹＳＯＬは、溶解した界面活性剤ＳＵＲＦをさらに含むことができる。
ＳＵＲＦは、ＳＰＲＡＹＳＯＬと混合することができる。
ＳＵＲＦは、例えば、脂肪酸およびアルキルスルホネート、ドキュセートナトリウム（例えば、ミズーリ州セントルイスのＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｓｐｅｃ． Ｃｈｅｒｎ．，（マリンクロット社）から入手可能）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、デラウェア州ウィルミントンのＩＣＩアメリカズ社から入手可能なＴｗｅｅｎ(R)、またはニュージャージー州パターソンのリポケム社から入手可能なリポソーブ(R)Ｐ－２０、またはウィスコンシン州ジェーンズビルのアビテック社から入手可能なＣａｐｍｕｌ(R)ＰＯＥ－０）、タウロコール酸ナトリウムなどの天然界面活性剤、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、レシチン、他のリン脂質ならびにモノグリセリドおよびジグリセリド、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯトリブロック共重合体（例えば、プルロニクスの商品名で知られている）、またはＰＥＯ（ＰＥＯはＰＥＧ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とも呼ばれる）でもよい。
ＳＵＲＦの量は、１０重量％まで可能であり、重量％はＳＤＤの重量に基づく。
ＳＰＲＡＹＳＯＬは、慣習的な目的および当業者に知られている通常の量で使用できる、充填剤、崩壊剤、顔料、結合剤、潤滑剤、香味料などの薬学的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。
ＳＤＤは、好ましくは少量の残留酢酸を含んでもよく、ＳＤＤ中の残留酢酸の含有量は、５，０００ｐｐｍ以下、好ましくは５００ｐｐｍ以下、より好ましくは１００ｐｐｍ以下であってもよく、ｐｐｍはＳＤＤの重量に基づく。
また、噴霧後、ＳＤＤ中の任意の残留酢酸含有量を所定の残留酢酸含有量まで下げることができ、これは、噴霧乾燥後に追加の乾燥ステップで行うことができる。
ＳＤＤは残留ＳＯＬＶを含んでもよく、ＳＤＤ中の残留ＳＯＬＶの含有量は５，０００ｐｐｍ以下、好ましくは３，０００ｐｐｍ以下、より好ましくは５００ｐｐｍ以下、さらにより好ましくは１００ｐｐｍ以下であってもよく、ｐｐｍはＳＤＤの重量に基づく。
また、噴霧後、ＳＤＤ中の残留ＳＯＬＶの任意の含有量を、ＳＤ中の残留ＳＯＬＶの所定の含有量まで減少させることができる。
ＳＤＤ中の酢酸またはＳＯＬＶの任意の残留含有量は、噴霧乾燥後にＳＤＤを２次乾燥に供することによって、所望の所定の最終含有量まで減少させることができる。２次乾燥は、トレイ乾燥機または固体を乾燥させるための当業者に知られている任意の攪拌乾燥機を使用して行うことができる。
本発明のさらなる主題は、噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）であり、ＳＤＤはＳＰＲＡＹＤＲＹ法によって得ることができる。
本明細書で定義されるＳＤＤおよびＳＰＲＡＹＤＲＹ、ならびにそれらのすべての実施形態も含む。
実施例
材料と略語
ダサチニブ 米国マサチューセッツ州ウォバーンのＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの９９％超の結晶性ダサチニブ遊離塩基
ゲフィチニブ ゲフィチニブ遊離塩基
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ Ａｓｈｌａｎｄ製のＡｑｕａＳｏｌｖｅ、医薬品グレード
ＨＰＭＣ Ｅ３ 米国デラウェア州ウィルミントンのデュポン・ド・ヌムール社製のＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
ＰＭＭＡＭＡＡ エボニック社のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ－１００、医薬品グレード。
ＰＶＰ－ＶＡ６４ ドイツ、ルートヴィヒスハーフェンのＢＡＳＦ社製のＫｏｌｌｉｄｏｎ（コリドン）ＶＡ６４
ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線回折
ＲＣＦ 相対遠心力
ＲＨ 相対湿度
ＴＧＡ 熱重量分析
実施例１：メタノール中のダサチニブの溶解度
ダサチニブ遊離塩基をメタノールから再結晶し、乾燥させた。結晶性ダサチニブをメタノールに過剰に添加して、２５℃で飽和溶液を形成した。この溶液をＴＧＡで分析したところ、３．１ｍｇ／ｍＬのダサチニブが含まれていることがわかった。
実施例２：酢酸を含むメタノールに溶解したダサチニブ濃度の増加
結晶性ダサチニブ２００ｍｇを２５℃のメタノール１０ｍＬでスラリー化した。ダサチニブが完全に溶解するまで、このスラリーを氷酢酸で１００マイクロリットル刻みで滴定した。合計５００マイクロリットル（ダサチニブのモル量に基づく２１．５ｅｑ）の氷酢酸を添加した後、混合物は透明になった。溶解したダサチニブの濃度は約１９ｍｇ／ｍＬで、実施例１で使用した酢酸を含まないメタノールよりも約６倍高かった。
実施例３：２５％ダサチニブ／ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ ＳＤＤ
ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧポリマー７．５１ｇを１９℃で９８．２ｇのメタノールに溶解した。結晶性ダサチニブ遊離塩基、２．５０ｇを加えてスラリーを形成した。氷酢酸６．５ｇ（ダサチニブのモル量に基づく２１ｅｑ）を攪拌しながら加え、２５℃の水浴に１時間入れて、そのスラリーを８．７重量％溶解固形物を含む溶液に変換した。この溶液を水浴から取り出し、３０分間１９℃まで冷却した後、噴霧乾燥した。
その溶液は、ダサチニブを固体形態で含んでおらず、代わりに完全に溶解した状態でダサチニブを含んでおり、液相は１つのみを有した。
特注の実験室規模の噴霧乾燥機を使用して溶液を噴霧乾燥した。蠕動ポンプを使用して、実験室規模の直径０．３ｍのステンレス鋼噴霧乾燥チャンバーに溶液を圧送した。溶液の流量は２０ｇ／分であり、霧化は、米国６０１８７－７９０１イリノイ州グレンデール・ハイツのスプレーイングシステムス社製の１６５０液体および６４エアキャップを備えた２流体ノズル1/4Ｊシリーズを介して行われた。シースガスを用いて、１５ｐｓｉの圧力で溶液を霧化した。加熱した窒素ガスを、温度１１５℃から１２０℃、流量５００ｇ／分で噴霧チャンバーに導入した。チャンバーから出るガスの出口温度は４５℃から５０℃だった。得られたＳＤＤをサイクロンを使用して収集し、ガス流から固体粒子を分離した。
残留酢酸は、トレイ乾燥機で６０℃、３０％ＲＨで８時間乾燥させることにより除去した。残留酢酸はＧＣにより２３０ｐｐｍと測定された。残留メタノールは、ＧＣにより１００ｐｐｍ未満であると測定された。ＰＸＲＤは、均質な非晶質固体分散体を示す。
実施例４：２５％ダサチニブ／ＰＭＭＡＭＡＡ ＳＤＤ
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ－１００（ＰＭＭＡＭＡＡ）ポリマー７．５０ｇを１９℃で９８．４ｇのメタノールに溶解した。結晶性ダサチニブ遊離塩基、２．５１ｇを加えてスラリーを形成した。氷酢酸６．５ｇ（ダサチニブのモル量に基づいて２１ｅｑ）を攪拌しながら加え、２５℃の水浴に３０分間入れて、そのスラリーを８．７重量％の溶解固形物を含む溶液に変換した。この溶液を水浴から取り出し、１９℃まで３０分間冷却した後、噴霧乾燥した。
その溶液は、ダサチニブを固体形態で含んでおらず、完全に溶解した状態でダサチニブを含んでおり、液相は１つのみを有した。
特注の実験室規模の噴霧乾燥機を使用して溶液を噴霧乾燥した。蠕動ポンプを使用して、実験室規模の直径０．３ｍのステンレス鋼噴霧乾燥チャンバーに溶液を圧送した。溶液の流量は２０ｇ／分であり、霧化は、米国６０１８７－７９０１イリノイ州グレンデール・ハイツのスプレーイングシステムス社製の１６５０液体および６４エアキャップを備えた２流体ノズル1/4Ｊシリーズを介して行われた。シースガスを用いて、１５ｐｓｉの圧力で溶液を噴霧した。加熱した窒素ガスを、温度１１５℃から１２０℃、流量５００ｇ／分で噴霧チャンバーに導入した。チャンバーから出るガスの出口温度は４５℃から５０℃だった。得られたＳＤＤをサイクロンを使用して収集し、ガス流から固体粒子を分離した。
残留酢酸は、トレイ乾燥機で６０℃、３０％ＲＨで２４時間乾燥させることにより除去した。残留酢酸はＧＣにより５，０００ｐｐｍと測定された。残留メタノールは、ＧＣにより１００ｐｐｍ未満であると測定された。ＰＸＲＤは、均質な非晶質固体分散体を示す。
実施例５：ゲフィチニブの溶解度
結晶性ゲフィチニブをメタノールおよびメタノール：水の混合物に過剰に添加して、２０℃で飽和溶液を形成した。２４時間攪拌した後、１ｍＬのアリコートを１０，０００ＲＣＦで３分間遠心分離した。次いで、上清をＨＰＬＣで分析し、ゲフィチニブ濃度を求めた。
酢酸を含む混合溶媒中のゲフィチニブの溶解度は、結晶性ゲフィチニブ３００ｍｇを、酢酸１５０マイクロリットルを含む溶媒（メタノール：水）５ｍＬに２０℃で懸濁することによって得られた（酢酸３．９ｅｑ）。１００％メタノールを除いて、すべての溶液は６０ｍｇ／ｍＬで視覚的に可溶であった。酢酸を含む１００％メタノールへの溶解度は、１ｍＬのアリコートを１時間攪拌した後、１０，０００ＲＣＦで３分間遠心分離することにより未溶解の固形物を分離した後に測定した。次いで、上清をＨＰＬＣで分析し、ゲフィチニブ濃度を求めた。
表１は、３．９ｅｑの酢酸を使用した混合溶媒中のゲフィチニブ溶解度の向上を示し、向上は、表１に、
［酢酸を含む溶解度］／［酢酸を含まない溶解度］
の比である向上係数の形式で表される。
Figure 2023544998000002
表２は、実施例６から９の噴霧溶液組成を示す
Figure 2023544998000003
実施例６：２５：７５ ゲフィチニブ：ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ ＳＤＤ（８５：１５ ＭｅＯＨ：水）
最初に９ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを９８ｇのメタノールと１８．７ｇの水との混合物に２２℃で溶解し、次に３ｇの結晶性ゲフィチニブを添加して薬物スラリーを形成した。このスラリーに、メタノール中に０．０７５ｇ／ｍＬの氷酢酸１１ｍＬを添加した。この混合物を少なくとも３０分間攪拌して薬物を溶解し、それによって溶液ＳＰＲＡＹＳＯＬＶを形成した。
ＳＰＲＡＹＳＯＬＶはゲフィチニブを固体形態で含んでおらず、代わりに完全に溶解した状態でゲフィチニブを含んでおり、液相は１つのみを有した。
特注の噴霧乾燥機を使用して溶液を噴霧乾燥した。溶液は、蠕動ポンプを使用して、溶液流量１５ｇ／分で、実験室規模の直径０．３ｍのステンレス鋼噴霧乾燥チャンバーにポンプで圧送した。噴霧溶液は、１６５０液体および６４エアキャップを備えた２流体1/4Ｊシリーズノズル（米国６０１８７－７９０１イリノイ州グレンデール・ハイツのスプレーイングシステムス社）を使用して霧化された。室温のシースガス（１５から２０ｐｓｉ）を使用して溶液を霧化し、加熱した窒素ガス（入口１１５から１２５℃、出口４５から５０°Ｃ、５００ｇ／分）を使用して粒子を乾燥させた。得られたＳＤＤをサイクロンを使用して収集し、ガス流から固体粒子を分離した。
試料は、４０℃／１５％ＲＨおよび６０℃／３０％ＲＨの２つの条件でトレイ乾燥機に置かれた。メタノールは両条件で１時間後に１００ｐｐｍ未満、酢酸は４０℃／１５％ＲＨで８時間後および６０℃／３０％ＲＨで１時間後に５００ｐｐｍ未満と、ＧＣで測定された。ＰＸＲＤは、噴霧乾燥された材料が非晶質であることを示した。
実施例７：２５：７５ ゲフィチニブ：ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ ＳＤＤ（７０：３０ ＭｅＯＨ：水）
最初に９ｇのＨＰＭＣＡＳ－ＭＧを８３．１ｇのメタノールと３９．１ｇの水との混合物に２２℃で溶解し、次に３ｇの結晶性ゲフィチニブを添加して薬物スラリーを形成した。このスラリーに、メタノール中に０．０７５ｇ／ｍＬの氷酢酸１１ｍＬを添加した。この混合物を少なくとも３０分間攪拌して薬物を溶解した。この混合物を少なくとも３０分間攪拌して薬物を溶解し、それによって溶液ＳＰＲＡＹＳＯＬＶを形成した。
ＳＰＲＡＹＳＯＬＶはゲフィチニブを固体形態で含んでおらず、代わりに完全に溶解した状態でゲフィチニブを含んでおり、液相は１つのみを有した。
実施例６の手順を用いてこの溶液を噴霧乾燥した。
試料は、４０℃／１５％ＲＨおよび６０℃／３０％ＲＨの２つの条件でトレイ乾燥機に置かれた。メタノールは両条件で１時間後に１００ｐｐｍ未満、酢酸は４０℃／１５％ＲＨで８時間後および６０℃／３０％ＲＨで１時間後に５００ｐｐｍ未満と、ＧＣで測定された。ＰＸＲＤは、噴霧乾燥された材料が非晶質であることを示した。
実施例８：２５：７５ ゲフィチニブ： ＨＰＭＣ Ｅ３ ＳＤＤ
最初に９ｇのＨＰＭＣ Ｅ３を５１．１ｇのメタノールと２５．３ｇの水との混合物に２２℃で溶解し、ＨＰＭＣ Ｅ３が溶解した後に追加の４２．３ｇのメタノールを加え、次に３ｇの結晶性ゲフィチニブを加えてスラリーを作成した。このスラリーに、メタノール中の０．０７５ｇ／ｍＬの氷酢酸１０ｍＬを添加した。この混合物を少なくとも３０分間攪拌して薬物を溶解し、それによって溶液ＳＰＲＡＹＳＯＬＶを形成した。
ＳＰＲＡＹＳＯＬＶはゲフィチニブを固体形態で含んでおらず、代わりに完全に溶解した状態でゲフィチニブを含んでおり、液相は１つのみを有した。
実施例６の手順を用いてこの溶液を噴霧乾燥した。
試料は、４０℃／１５％ＲＨおよび６０℃／３０％ＲＨの２つの条件でトレイ乾燥機に置かれた。メタノールは両条件で１時間後に１００ｐｐｍ未満、酢酸は４０℃／１５％ＲＨで２４時間後および６０℃／３０％ＲＨで２時間後に５００ｐｐｍ未満と、ＧＣで測定された。ＰＸＲＤは、噴霧乾燥された材料が非晶質であることを示した。
実施例９：２５：７５ ゲフィチニブ：ＰＶＰ－ＶＡ６４ ＳＤＤ
最初に９ｇのＰＶＰ－ＶＡ６４を９８ｇのメタノールと１８．６ｇの水との混合物に２２℃で溶解し、次に３ｇの結晶性ゲフィチニブを添加して薬物スラリーを形成した。このスラリーに、メタノール中に０．０７５ｇ／ｍＬの氷酢酸１１ｍＬを添加した。この混合物を少なくとも３０分間攪拌して薬物を溶解し、それによって溶液ＳＰＲＡＹＳＯＬＶを形成した。
ＳＰＲＡＹＳＯＬＶはゲフィチニブを固体形態で含んでおらず、代わりに完全に溶解した状態でゲフィチニブを含んでおり、液相は１つのみを有した。
実施例６の手順を用いてこの溶液を噴霧乾燥した。
試料は、４０℃／１５％ＲＨおよび６０℃／３０％ＲＨの２つの条件でトレイ乾燥機に置かれた。メタノールは両条件で１時間後に１００ｐｐｍ未満、酢酸は４０℃／１５％ＲＨで２４時間後および６０℃／３０％ＲＨで４時間後に５００ｐｐｍ未満と、ＧＣで測定された。ＰＸＲＤは、噴霧乾燥された材料が非晶質であることを示した。
図１は、４０℃／１５％ＲＨで２４時間トレイを乾燥させた実施例６から９のＰＸＲＤパターンを示す。鋭い回折ピークがないことは、薬物が非晶質であることを示唆している。６０℃／３０％ＲＨで乾燥させたＳＤＤは、同様のＰＸＲＤパターンを示した。

Claims (23)

  1. 有機ブレンステッド塩基である活性薬剤（ＡＡ）の噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）を調製するためのＳＰＲＡＹＤＲＹ法であって：
    ａ． 活性薬剤（ＡＡ）、分散ポリマー（ＤＩＳＰＰＯＬ）、酢酸、および溶媒（ＳＯＬＶ）を混ぜ合わせて、噴霧溶液（ＳＰＲＡＹＳＯＬ）を形成するステップであって、
    ｉ． ＳＯＬＶは、Ｃ１－３アルカノールを含み、
    ＳＯＬＶ中の前記Ｃ１－３アルカノールの量は少なくとも５０重量％であり、前記重量％はＳＯＬＶの重量に基づき；
    ｉｉ． 前記酢酸およびＳＯＬＶを混ぜ合わせてＳＰＲＡＹＳＯＬを形成する場合、ＡＡは遊離塩基形態であり、遊離塩基形態では、４以上の塩基性ｐＫａを有し、ＡＡはＳＯＬＶ中で４０ｍｇ／ｍＬ以下の溶解度を有し；
    ｉｉｉ． ＳＰＲＡＹＳＯＬは、ＳＯＬＶおよび酢酸中におけるＡＡの過飽和溶液ではない；噴霧溶液（ＳＰＲＡＹＳＯＬ）を形成するステップと；
    ｂ． ＳＰＲＡＹＳＯＬを噴霧乾燥して、ＡＡとＤＩＳＰＰＯＬとを含むＳＤＤを形成するステップと；を備え、
    ＳＰＲＡＹＳＯＬは、１つの液相のみを有する、ＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  2. ＳＯＬＶに対するＡＡの量は、酢酸の非存在下でＳＯＬＶ中のＡＡの前記溶解度を上回る、請求項１に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  3. ＳＰＲＡＹＳＯＬ中のＡＡの量は少なくとも０．５重量％であり、前記重量％はＳＰＲＡＹＳＯＬの重量に基づく、請求項１または請求項２に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  4. 酢酸の量は、ＡＡのモル量に基づいて１から５０ｅｑである、請求項１から請求項３の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  5. 酢酸の量は０．０５から５０重量％であり、前記重量％はＳＯＬＶの重量に基づく、請求項１から請求項３の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  6. ＳＯＬＶは、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールである、請求項１から請求項５の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  7. ＳＯＬＶはさらに水を含む、請求項１から請求項６の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  8. ＳＯＬＶ中のＣ１－３アルカノール：水の重量比は、９９：１から６０：４０までであってよい、請求項７に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  9. 前記ＳＤＤは、１から９９重量％のＡＡを含み、前記重量％は前記ＳＤＤの重量に基づく、請求項１から請求項８の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  10. 前記ＳＤＤは、１から９９重量％のＤＩＳＰＰＯＬを含み、前記重量％は前記ＳＤＤの重量に基づく、請求項１から請求項９の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  11. ＳＤＤ中のＡＡとＤＩＳＰＰＯＬとの合計含有量は６５から１００重量％であり、前記重量％は前記ＳＤＤの重量に基づく、請求項１から請求項１０の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  12. ＡＡは、生物学的に活性な化合物である、請求項１から請求項１１の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  13. ＡＡは、薬物、薬品、医薬、治療薬、栄養補助食品、活性医薬成分である、請求項１から請求項１２の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  14. ＡＡの塩基性ｐＫａは５以上である、請求項１から請求項１３の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  15. ＤＩＳＰＰＯＬは、１つ以上の分散ポリマーで構成される、請求項１から請求項１４の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  16. ＤＩＳＰＰＯＬは、薬学的に許容される分散ポリマーである、請求項１から請求項１５の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  17. ＤＩＳＰＰＯＬは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－エチルアクリレート）、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１から請求項１６の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  18. ＤＩＳＰＰＯＬはＨＰＭＣＡＳまたはＰＭＭＡＭＡＡである、請求項１から請求項１７の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  19. 前記ＳＤＤは残留酢酸を含み、ＳＤＤ中の残留酢酸の含有量は５，０００ｐｐｍ以下であり、前記ｐｐｍはＳＤＤの重量に基づく、請求項１から請求項１８の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  20. 前記ＳＤＤは残留ＳＯＬＶを含み、ＳＤＤ中の残留ＳＯＬＶの含有量は５，０００ｐｐｍ以下であり、前記ｐｐｍはＳＤＤの重量に基づく、請求項１から請求項１９の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  21. ＳＯＬＶはＣ１－３アルカノールで構成される、請求項１から請求項６および請求項９から請求項２０の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  22. ＳＯＬＶはＣ１－３アルカノールと水とで構成される、請求項１から請求項２１の１つ以上に記載のＳＰＲＡＹＤＲＹ法。
  23. 噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）であって、
    前記ＳＤＤは、請求項１から請求項２２の１つ以上で定義されるＳＤＤおよびＳＰＲＡＹＤＲＹを用いて、前記ＳＰＲＡＹＤＲＹ法で得られる、噴霧乾燥固体分散体（ＳＤＤ）。
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