ES2881858T3 - Composiciones farmacéuticas de compuestos terapéuticamente activos - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) el compuesto (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3- difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridina-2-il)-N-(5-fluoropiridina-3-il)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (Compuesto 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida en la que la dispersión sólida comprende un polímero soluble en agua, opcionalmente en la que el polímero es un polímero de celulosa o un polímero parcialmente soluble en agua y opcionalmente (b) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables; para su uso en un procedimiento de tratamiento de tumores sólidos avanzados en un sujeto, cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas de compuestos terapéuticamente activos
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) catalizan la descarboxilación oxidativa del isocitrato a 2-oxoglutarato (es decir, acetoglutarato). Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales utiliza NAD(+) como aceptor de electrones y la otra NADP(+). Se han descrito cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isozima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
La IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), citosólica) también se conoce como IDH; IDP; IDCD; IDPC o PICD. La proteína codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en el citoplasma y los peroxisomas. Contiene la secuencia de señalización peroxisomal PTS-1. La presencia de esta enzima en los peroxisomas sugiere funciones en la regeneración de NADPH para las reducciones intraperoxisomales, tales como la conversión de 2, 4-dienoil-CoAs a 3-enoil-CoAs, así como en las reacciones peroxisomales que consumen 2-oxoglutarato, concretamente la alfa-hidroxilación del ácido fitánico. La enzima citoplasmática desempeña un papel importante en la producción de NADPH citoplasmático.
El gen IDH1 humano codifica una proteína de 414 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de la IDH1 humana se encuentran en las entradas del GenBank NM_005896.2 y NP_005887.2 respectivamente. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de IDH1 también se describen en, por ejemplo, Nekrutenko et al., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et al., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); Wiemann et al., Genome Res.
11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et a l . , Presentado (DEC-2008) aUniProtKB; Kullmann et a l., Presentado (JUN-1996) a the EMBL/GenBank/DDBJ databases; y Sjoeblom et al., Science 314:268-274(2006).
La IDH1 no mutante, por ejemplo, de tipo salvaje, cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato a a-cetoglutarato, reduciendo así el NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH), por ejemplo, en la reacción de avance:
Isocitrato NAD+ (NADP+) ^ a-KG CO2 NADH (NADPH) H+.
Se ha descubierto que las mutaciones de IDH1 presentes en ciertas células cancerosas dan lugar a una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH del a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2HG). Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y progresión del cáncer (Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44).
La inhibición de la IDH1 mutante y su neoactividad es, por lo tanto, un tratamiento terapéutico potencial para el cáncer. En consecuencia, existe una necesidad permanente de inhibidores de los mutantes de IDH1 que tengan neoactividad alfa hidroxilo.
La Publicación PCT No. WO 2013/107291 y la Publicación de los Estados Unidos No. US 2013/0190249 divulgan compuestos que inhiben mutantes de IDH1 (por ejemplo, IDH1R132H o IDH1R132C). Estas solicitudes divulgan además procedimientos para la preparación de inhibidores de la IDH1 mutante, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y procedimientos para la terapia de enfermedades, trastornos o condiciones(por ejemplo, cáncer) asociados con la sobreexpresión y/o amplificación de la IDH1 mutante.
Publicación de los Estados Unidos No. US 2013/190249 divulga procedimientos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1/2.
Existe la necesidad de composiciones farmacéuticas que tengan propiedades adecuadas para la fabricación y formulación a gran escala, así como utilidad en el tratamiento de tumores sólidos avanzados, tales como el glioma, los colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), el condrosarcoma, el cáncer de próstata, el cáncer de colon, el melanoma o el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno de ellos caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se divulgan en el presente documento composiciones farmacéuticas para su uso en procedimientos de tratamiento de tumores sólidos avanzados, tales como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno de ellos caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1, comprendiendo la composición farmacéutica una dispersión sólida y al menos aproximadamente portador farmacéuticamente aceptable.
En consecuencia, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutíl)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridina-2-il)-N-(5-fluoropiridina-3-il)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (Compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida en la que la dispersión sólida comprende un polímero soluble en agua, opcionalmente en la que el polímero es un polímero de celulosa o un polímero parcialmente soluble en agua y opcionalmente (b) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables; para su uso en un procedimiento de tratamiento de tumores sólidos avanzados en un sujeto, cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1.
También se divulgan en el presente documento dispersiones sólidas, que comprenden un inhibidor de IDH1 mutante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más polímero(s). También se divulgan en el presente documento procedimientos para preparar tales dispersiones sólidas. Estas dispersiones sólidas tienen una solubilidad mejorada y aumentan la exposición del compuesto terapéuticamente activo en relación con las formas cristalinas puras del compuesto terapéuticamente activo.
También se divulga en el presente documento el uso farmacéutico de estas dispersiones sólidas para el tratamiento de tumores sólidos avanzados, tales como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno de ellos caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1.
También se divulgan en el presente documento composiciones farmacéuticas, que comprenden la dispersión sólida, y al menos aproximadamente portador farmacéuticamente aceptable. También se divulgan en el presente documento los procedimientos para preparar las composiciones farmacéuticas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIGURA 1 es un difractograma de rayos X (XRPD) de la Forma 1.
La FIGURA 2 es un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma 1.
La FIGURA 3 es un perfil de análisis termo gravimétrico (TGA) de la Forma 1.
La FIGURA 4 es un difractograma de rayos X (XRPD) de la Forma 2.
La FIGURA 5 es un perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma 2.
La FIGURA 6 es un perfil de análisis termo gravimétrico (TGA) de la Forma 2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos de la presente invención para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
El uso de "incluyendo", "comprendiendo", o "teniendo", "conteniendo", "involucrando", y las variaciones de los mismos en el presente documento, pretende abarcar los elementos enumerados a continuación y sus equivalentes, así como elementos adicionales.
Definiciones:
Tal y como se ha utilizado anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderán con los siguientes significados.
Tal como se utiliza en el presente documento, "cristalino" se refiere a un sólido que tiene una estructura química altamente regular. En particular, una base libre cristalina o una forma de sal puede producirse como una o más formas cristalinas simples. A los efectos de esta solicitud, los términos "forma cristalina", "forma monocristalina" y "polimorfo" son sinónimos; los términos distinguen entre cristales que tienen diferentes propiedadesfpor ejemplo, diferentes patrones XRPD y/o diferentes resultados de escaneo DSC). El término "polimorfo" incluye los pseudopolimorfos, que suelen ser diferentes solvatos de un material, por lo que sus propiedades difieren entre sí. Por lo tanto, cada polimorfo y pseudopolimorfo distinto de una base libre o forma de sal se considera en el presente documento una forma cristalina única distinta.
El término "sustancialmente cristalino" se refiere a formas que pueden ser al menos aproximadamente determinado porcentaje en peso cristalinas. Los porcentajes de peso particulares son 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre 10 % y 100 %. En algunas realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a una base libre o forma de sal que es al menos 70 % cristalina. En otras realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a una base libre o forma de sal que es al menos 90 % cristalina.
"Forma 1" o "compuesto 1 Forma 1" pueden usarse indistintamente, y describen la forma cristalina sintetizada en el Ejemplo 2, en la sección de Ejemplos más adelante, y como se describe a continuación, y representada por los datos mostrados en la FIG. 1, 2 y 3.
"Forma 2" o "compuesto 1 Forma 2" se utilizan indistintamente, y describen la forma cristalina sintetizada en el Ejemplo 3, en la sección de Ejemplos más adelante, y como se describe a continuación, y representada por los datos mostrados en la FIG. 4, 5 y 6.
Tal y como se utiliza en el presente documento, "amorfo" se refiere a un material sólido que no tiene un orden de largo alcance en la posición de sus átomos. Los sólidos amorfos son, por lo general, líquidos sobreenfriados en los que las moléculas están dispuestas de forma aleatoria, por lo que no existe una disposición bien definida ni un orden de largo alcance. Los sólidos amorfos suelen ser isótropos, es decir, presentan propiedades similares en todas las direcciones y no tienen puntos de fusión definidos. Por ejemplo, un material amorfo es un material sólido que no tiene picos cristalinos característicos agudos en su patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) (es decir, no es cristalino como se determina por XRPD). En su lugar, aparecen uno o varios picos amplios (por ejemplo, halos) en su patrón XRPD. Los picos amplios son característicos de un sólido amorfo. Una preparación amorfa de un compuesto descrito en el presente documento está sustancialmente libre de impurezas y/o compuesto cristalino.
El término "sustancialmente libre" se refiere a las formas y composiciones que pueden estar libres de impurezas y/o compuestos cristalinos al menos en un determinado porcentaje en peso. Los porcentajes en peso particulares son 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre el 60 % y el 100 % libre de impurezas y/o compuesto cristalino. En algunas realizaciones, sustancialmente libre se refiere a una base libre o a una forma de sal que tiene al menos aproximadamente 70 % de pureza. En otras realizaciones, sustancialmente cristalino se refiere a una base libre o a una forma de sal que tiene una pureza de al menos el 90 %. En otras realizaciones, sustancialmente libre de compuesto cristalino se refiere a una composición que tiene menos que aproximadamente 30 %, menos que aproximadamente 20 %, menos que aproximadamente 15 %, menos que aproximadamente 10 %, menos que aproximadamente 5 %, menos que aproximadamente 1 % de compuesto cristalino.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "aislado" se refieren a formas que pueden ser al menos aproximadamente porcentaje en peso particular de una forma cristalina concreta de un compuesto. Los porcentajes en peso particulares son 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre 90 % y 100 %.
El término "solvato o solvatado" significa una asociación física de un compuesto, incluyendo una forma cristalina del mismo, de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye el enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato o solvatado" abarca tanto los solvatos en fase de solución como los aislables. Los solvatos representativos incluyen, por ejemplo, un hidrato, etanolatos o un metanolato.
El término "hidrato" es un disolvente en el que la molécula disolvente es H2O que está presente en una cantidad estequiométrica definida, y puede, por ejemplo, incluir hemihidrato, monohidrato, dihidrato o trihidrato.
El término "mezcla" se utiliza para referirse a los elementos combinados de la mezcla, independientemente del estado de fase de la combinación(por ejemplo, líquido o líquido/cristalino).
El término "siembra" se utiliza para referirse a la adición de un material cristalino para iniciar la recristalización o la cristalización.
El término "antidisolvente" se utiliza para referirse a un disolvente en el que los compuestos, incluyendo sus formas cristalinas, son poco solubles.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "alrededor" significa aproximadamente, en la región de, más o menos, o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se utiliza junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo ampliando los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" se utiliza en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor declarado con una variación del 10 %.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "niveles elevados de 2HG" indican un 10 %, 20 % 30 %, 50 %, 75 %, 100 %, 200 %, 500 % o más de 2HG que el presente en un sujeto que no es portador de un alelo IDH1 mutante. El término "niveles elevados de 2HG" puede referirse a la cantidad de 2HG dentro de una célula, dentro de un tumor, dentro de un órgano que comprende un tumor o dentro de un fluido corporal.
El término "líquido corporal" incluye uno o más de los siguientes: líquido amniótico que rodea al feto, humor acuoso, sangre (por ejemplo, plasma sanguíneo), suero, líquido cefalorraquídeo, cerumen, quimo, líquido de Cowper, eyaculación femenina, líquido intersticial, linfa, leche materna, moco(por ejemplo, drenaje nasal o flema), líquido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal o vómito.
Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos "inhibir" o "evitar" incluyen tanto la inhibición completa como la parcial y evitar. Un inhibidor puede inhibir total o parcialmente el objetivo previsto.
El término "tratar" significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad/trastorno (es decir, un tumor sólido avanzado, tal como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (CIH), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno de ellos caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1), disminuir la gravedad de la enfermedad/trastorno (es decir un tumor sólido avanzado, tal como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (CCI), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno de ellos caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1) o mejorar los síntomas asociados a la enfermedad/trastorno (es decir un tumor sólido avanzado, tal como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (CIH), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1.
Tal como se utiliza en el presente documento, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto, que es eficaz, tras la administración de una dosis única o múltiple a un sujeto, en el tratamiento de una célula, o en la curación, el alivio, mitigación o la mejora de un sujeto con un trastorno más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Tal y como se utiliza en el presente documento, " % p/p" se refiere a un porcentaje en peso de un peso total que se utiliza como base para calcular el porcentaje en peso de un componente individual. A modo de ejemplo, para una composición a granel, el % p/p de un componente individual puede calcularse como un porcentaje del peso total de todos los componentes de la composición a granel. A modo de otro ejemplo, para una forma de dosificación oral única, el % p/p de un componente individual puede calcularse como un porcentaje del peso total de todos los componentes de la forma de dosificación oral única. Por ejemplo, cuando la forma de dosificación oral única es un comprimido, el peso total puede ser el peso total de todos los componentes del comprimido.
Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un ser humano. Los sujetos humanos ejemplares incluyen un paciente humano (referido como paciente) que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en el presente documento o un sujeto normal.
El término "físicamente estable", tal como se utiliza en el presente documento, significa que una forma particular de base libre o de sal no cambia a una o más formas físicas diferentes (por ejemplo, diferentes formas sólidas medidas por XRPD, DSC, etc.) cuando se somete a condiciones especificadas, por ejemplo, temperatura ambiente o 40 °C/75 % de humedad relativa, durante un período de tiempo especificado, por ejemplo , 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, o más. En algunas realizaciones, menos que 25 % de la forma de un compuesto cambia a una o más formas físicas diferentes cuando se somete a condiciones específicas. En algunas realizaciones, menos que aproximadamente 20 %, menos que aproximadamente 15 %, menos que aproximadamente 10 %, menos que aproximadamente 5 %, menos que aproximadamente 3 %, menos que aproximadamente 1 %, menos que aproximadamente 0,5 % de la forma de un compuesto particular cambia a una o más formas físicas diferentes de ese compuesto particular cuando se somete a condiciones especificadas. En algunas realizaciones, ninguna cantidad detectable de la forma particular de un compuesto cambia a una o más formas físicas diferentes del compuesto.
El término "químicamente estable", tal y como se usa en el presente documento, significa que la estructura química de un compuesto concreto no se transforma en otro compuesto (por ejemplo, se descompone) cuando se somete a condiciones específicas, por ejemplo, temperatura ambiente y humedad o 40 °C/75 % de humedad relativa, durante un periodo de tiempo específico, por ejemplo, 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses o más. En algunas realizaciones, menos que 25 % de la forma de un compuesto particular se transforma en uno o más compuestos cuando se somete a condiciones específicas. En algunas realizaciones, menos que aproximadamente 20 %, menos que aproximadamente 15 %, menos que aproximadamente 10 %, menos que aproximadamente 5 %, menos que aproximadamente 3 %, menos que aproximadamente 1 %, menos que aproximadamente 0,5 % de la forma de un compuesto particular se transforma en uno o más compuestos cuando se somete a condiciones específicas. En algunas realizaciones, ninguna cantidad detectable de la forma de un compuesto particular cambia a una o más formas físicas diferentes de ese compuesto particular.
El término "dispersión" se refiere a un sistema disperso en el que una sustancia, la fase dispersa, se distribuye, en unidades discretas, a través de una segunda sustancia (la fase continua o vehículo). El tamaño de la fase dispersa puede variar considerablemente(por ejemplo, partículas coloidales de dimensión nanométrica, hasta múltiples micras de tamaño). En general, las fases dispersas pueden ser sólidos, líquidos o gases. En el caso de una dispersión sólida, las fases dispersa y continua son ambas sólidas. En aplicaciones farmacéuticas, una dispersión sólida puede incluir un compuesto terapéutico cristalino (fase dispersa) en un polímero(s) amorfo(s) (fase continua), o alternativamente, un compuesto terapéutico amorfo (fase dispersa) en un polímero amorfo (fase continua).
El término "dispersión sólida amorfa" se refiere generalmente a una dispersión sólida de dos o más componentes, normalmente un compuesto terapéuticamente activo y un polímero (o una pluralidad de polímeros), pero que posiblemente contenga otros componentes tales como tensioactivos u otros excipientes farmacéuticos, donde el compuesto terapéuticamente activo está en la fase amorfa, y la estabilidad física y/o la disolución y/o la solubilidad del compuesto terapéuticamente activo amorfo se ve reforzada por los otros componentes. En algunas realizaciones, una dispersión sólida amorfa incluye el polímero(s) (y opcionalmente un tensioactivo) que constituyen la fase dispersa, y el compuesto terapéuticamente activo constituye la fase continua. En algunas realizaciones, una dispersión sólida amorfa incluye el polímero(s) (y opcionalmente un tensioactivo) que constituyen la fase continua, y el compuesto terapéuticamente activo constituye la fase dispersa.
Una dispersión sólida ejemplar es un coprecipitado o un cofundido de un compuesto terapéuticamente activo particular con uno o más polímero(s). Un "coprecipitado" se produce tras disolver un compuesto terapéuticamente activo y uno o más polímeros en un disolvente o mezcla de disolventes, seguido de la eliminación del disolvente o mezcla de disolventes. A veces, el uno o más polímero(s) puede(n) estar suspendido(s) en el disolvente o en la mezcla de disolventes. El disolvente o la mezcla de disolventes incluye disolventes orgánicos y fluidos supercríticos. El disolvente o la mezcla de disolventes también puede contener un disolvente no volátil. Un "cofundido" se produce después de calentar un compuesto terapéuticamente activo y uno o más polímero(s) hasta que se funden, opcionalmente en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes, seguido de la mezcla, la eliminación de al menos una porción del disolvente, si procede, y el enfriamiento hasta la temperatura ambiente a una tasa seleccionada. En algunos casos, las dispersiones sólidas se preparan añadiendo una solución de un compuesto terapéuticamente activo y polímeros sólidos, seguida de la mezcla y la eliminación del disolvente o la mezcla de disolventes. Para eliminar el disolvente o la mezcla de disolventes, se puede aplicar el secado al vacío, el secado por pulverización, el secado en bandeja, la liofilización y otros procedimientos de secado. La aplicación de uno cualquiera de estos procedimientos utilizando parámetros de procesamiento apropiados, de acuerdo con esta divulgación, proporcionaría el compuesto terapéuticamente activo particular en un estado amorfo en el producto de dispersión sólida final.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "forma farmacéutica comprimida directamente" se refiere en general a una forma ( por ejemplo, un comprimido) que se obtiene mediante la compresión de una mezcla seca de polvos (por ejemplo, dispersión sólida, por ejemplo, dispersión aglomerada) que comprende un compuesto, por ejemplo, un compuesto terapéutico (por ejemplo, un compuesto terapéutico poco soluble, por ejemplo, el compuesto 1, por ejemplo, el compuesto 1 amorfo, por ejemplo, en una dispersión sólida, por ejemplo, que también incluye uno o más polímero(s) y opcionalmente uno o más tensioactivos) y opcionalmente uno o más excipientes. Por ejemplo, el producto (por ejemplo, la dispersión sólida) resultante de un procedimiento descrito en el presente documento puede tener propiedades mejoradas (por ejemplo, fluidez) que permiten comprimirlo directamente, por ejemplo , en una forma de dosificación oral, por ejemplo, comprimidos, o formularlo en cápsulas o sobres.
Composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento
Se proporciona una composición farmacéutica para su uso en un procedimiento de tratamiento de tumores sólidos avanzados, tales como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno de ellos caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1, en el que la composición farmacéutica comprende: (a) un compuesto (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridina-2-il)-N-(5-fluoropiridina-3-il)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida, y opcionalmente (b) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La dispersión sólida comprende un polímero soluble en agua.
También se divulgan composiciones que contienen el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida(por ejemplo, una dispersión sólida amorfa). También se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida, y (b) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Estos procedimientos y composiciones farmacéuticas se ilustran además mediante las descripciones detalladas y los ejemplos ilustrativos que se dan a continuación.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden dispersiones sólidas de un compuesto terapéuticamente activo en una matriz pueden proporcionar propiedades químicas y físicas mejoradas y pueden prepararse formando una solución o fusión homogénea del compuesto terapéuticamente activo y el material de la matriz, seguida de la solidificación de la mezcla por enfriamiento, o la eliminación del disolvente. Dichas dispersiones sólidas de compuestos terapéuticamente activos a menudo muestran una mayor biodisponibilidad cuando se administran por vía oral en relación con las composiciones orales que comprenden el compuesto sin dispersar.
El secado por pulverización es el procedimiento industrial más utilizado que implica la formación de partículas y el secado, y puede utilizarse para producir dispersiones sólidas de compuestos terapéuticamente activos. Es muy adecuado para la producción continua de sólidos secos en forma de polvo, granulado o aglomerado a partir de materias primas líquidas como soluciones, emulsiones y suspensiones que se pueden bombear. Por lo tanto, el secado por pulverización es un procedimiento útil en el que el producto final debe cumplir normas de calidad precisas en cuanto a la distribución del tamaño de las partículas, el contenido de humedad residual, la densidad aparente y la forma de las partículas.
Los atributos de calidad críticos de una dispersión secada por pulverización incluyen la potencia, las sustancias relacionadas, el contenido de disolvente residual, la homogeneidad, la falta de cristalinidad, el rendimiento de la disolución, la morfología de las partículas y las propiedades de flujo del polvo a granel.
Los parámetros críticos del procedimiento incluyen la composición y la viscosidad de la solución de pulverización, el tipo y las dimensiones de la boquilla, la presión de atomización, la tasa de alimentación de la solución de pulverización, la tasa de flujo del gas de secado, las temperaturas de entrada y salida, la temperatura del condensadorfpor ejemplo, para los procedimientos de secado de circuito cerrado) y los parámetros de secado secundarios.
En una realización, al menos aproximadamente determinado porcentaje en peso del compuesto 1 es cristalino. Los porcentajes particulares en peso pueden ser del 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre el 10 % y el 100 %. Cuando un determinado porcentaje en peso del compuesto 1 es cristalino, el resto del compuesto 1 es la forma amorfa del mismo. Los ejemplos no limitantes del compuesto 1 cristalino incluyen una forma cristalina única del compuesto 1 o una mezcla de diferentes formas cristalinas únicas. En algunas realizaciones, el compuesto 1 es cristalino al menos en un 90 % p/p. En algunas otras realizaciones, el compuesto 1 es cristalino en al menos aproximadamente 95 % p/p. En algunas otras realizaciones, el compuesto 1 es cristalino en al menos aproximadamente 99 % p/p.
En otra realización, un porcentaje particular en peso del compuesto 1 cristalino es una forma cristalina única específica o una combinación de formas cristalinas únicas. Los porcentajes particulares en peso pueden ser del 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,9 %, o cualquier porcentaje entre el 10 % y el 100 %. En otra realización, el compuesto 1 es al menos el 90 % p/p de una forma cristalina única. En otra realización, el compuesto 1 tiene al menos aproximadamente 95 % p/p de una forma cristalina única. En otra realización, el compuesto 1 tiene al menos aproximadamente 99 % p/p de una única forma cristalina.
En la siguiente descripción del compuesto 1, las realizaciones de la invención pueden ser descritas con referencia a una forma cristalina particular del compuesto 1, como se caracteriza por una o más propiedades como se discute aquí. Las descripciones que caracterizan las formas cristalinas también pueden utilizarse para describir la mezcla de diferentes formas cristalinas que pueden estar presentes en un compuesto 1 cristalino. Sin embargo, las formas cristalinas particulares del compuesto 1 también pueden caracterizarse por una o más de las características de la forma cristalina como se divulga en el presente documento, con o sin hacer referencia a una forma cristalina particular.
Las formas cristalinas se ilustran además mediante las descripciones detalladas y los ejemplos ilustrativos que se dan a continuación. Los picos de XRPD descritos en las tablas 1 y 2 pueden variar en ± 0,2 dependiendo del instrumento utilizado para obtener los datos.
Forma 1
En una realización, una forma cristalina única, la Forma 1, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) mostrado en la FIG. 1, y los datos que se muestran en la Tabla 1, obtenidos con radiación CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede ser caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 1, como se muestra en la Tabla 1. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve de los picos mostrados en la Tabla 1.
Tabla 1
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En otra realización, la Forma 1 puede caracterizarse por los picos identificados en ángulos 20 de 8,6, 15,6, 18,5, 20,6, 21,6 y 26,4°. En otra realización, la Forma 1 puede caracterizarse por los picos identificados en ángulos 20 de 8,6, 15,6, 18,5 y 21,6°.
En otra realización, la Forma 1 puede ser caracterizada por el perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) mostrado en la FIG. 2. El gráfico del DSC traza el flujo de calor en función de la temperatura de una muestra, siendo la tasa de cambio de temperatura de aproximadamente 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica con una temperatura de inicio de aproximadamente 140,1 °C con una fusión a aproximadamente 149,9 °C.
En otra realización, la Forma 1 puede ser caracterizada por el análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIG.
3. El perfil TGA grafica el porcentaje de pérdida de peso de la muestra en función de la temperatura, siendo la tasa de cambio de temperatura de aproximadamente 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente el 0,44 % del peso de la muestra al cambiar la temperatura de aproximadamente 29,0 °C a 125,0 °C.
Forma 2
En una realización, una única forma cristalina, la Forma 2, del compuesto 1 se caracteriza por el patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) mostrado en la FIG. 4, y los datos que se muestran en la Tabla 2, obtenidos con radiación CuKa. En una realización particular, el polimorfo puede ser caracterizado por uno o más de los picos tomados de la FIG. 4, como se muestra en la Tabla 2. Por ejemplo, el polimorfo puede caracterizarse por uno o dos o tres o cuatro o cinco o seis o siete u ocho o nueve o diez de los picos mostrados en la Tabla 2.
Tabla 2
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En otra realización, la Forma 2 puede caracterizarse por los picos identificados en ángulos 20 de 9,8, 11,6, 19,6, 22,5, 23,0 y 31,4°. En otra realización, la forma 2 puede caracterizarse por los picos identificados en ángulos 20 de 9,8, 11,6, 19,6 y 23,0°.
En otra realización, la Forma 2 puede ser caracterizada por el perfil de calorimetría diferencial de barrido (DSC) mostrado en la FIG. 5. El gráfico del DSC traza el flujo de calor en función de la temperatura de una muestra, siendo la tasa de cambio de temperatura de aproximadamente 10 °C /min. El perfil se caracteriza por una transición endotérmica con una temperatura de inicio de aproximadamente 62,7 °C con una fusión a aproximadamente 72,5 °C, y una transición endotérmica con una temperatura de inicio de aproximadamente 145,6 °C con una fusión a aproximadamente 153,6 °C.
En otra realización, la Forma 2 puede ser caracterizada por el análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la FIG.
6. El perfil TGA grafica el porcentaje de pérdida de peso de la muestra en función de la temperatura, siendo la tasa de cambio de temperatura de aproximadamente 10 °C /min. La pérdida de peso representa una pérdida de aproximadamente el 0,57 % del peso de la muestra al cambiar la temperatura de aproximadamente 29,3 °C a 170,3 °C.
Otras realizaciones se dirigen a una forma monocristalina del compuesto 1 caracterizada por una combinación de las características mencionadas anteriormente de una cualquiera de las formas monocristalinas discutidas en el presente documento. La caracterización puede ser por cualquier combinación de uno o más de los XRPD, TGA y DSC descritos para un polimorfo particular. Por ejemplo, la forma monocristalina del compuesto 1 puede caracterizarse por cualquier combinación de los resultados de XRPD relativos a la posición de los picos principales en un barrido de XRPD; y/o cualquier combinación de uno o más de los parámetros derivados de los datos obtenidos de un barrido de XRPD. La forma monocristalina del compuesto 1 también puede caracterizarse mediante determinaciones TGA de la pérdida de peso asociada a una muestra sobre un intervalo de temperatura designado; y/o la temperatura a la que comienza una transición de pérdida de peso particular. Las determinaciones DSC de la temperatura asociada al flujo de calor máximo durante una transición de flujo de calor y/o la temperatura a la que una muestra comienza a sufrir una transición de flujo de calor también pueden caracterizar la forma cristalina. El cambio de peso en una muestra y/o el cambio en la sorción/desorción de agua por molécula del compuesto 1, determinado por las mediciones de sorción/desorción de agua en un intervalo de humedad relativa (por ejemplo, de 0 % a 90 %) también puede caracterizar una forma cristalina única del compuesto 1.
Dispersiones sólidas
Se proporcionan composiciones que comprenden el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más polímeros como parte de una dispersión sólida (porejemplo, una dispersión sólida amorfa). En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más polímeros. En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más polímeros, y uno o más tensioactivos. En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero. En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero y un tensioactivo.
Las dispersiones sólidas proporcionadas en el presente documento, que comprenden el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden mejorar la solubilidad del compuesto 1 en relación con una forma cristalina pura del compuesto 1(por ejemplo, la Forma 1 o la Forma 2), y por lo tanto proporcionar una exposición mejorada tras la dosificación oral de la dispersión sólida a un sujeto. En una realización, la dispersión sólida comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más polímeros y, opcionalmente, uno o más tensioactivos que mejoran la solubilidad.
Por ejemplo, la solubilidad acuosa de la Forma 1 es de aproximadamente 0,025 mg/ml a aproximadamente 0,035 mg/ml y la solubilidad acuosa de la Forma 2 es de aproximadamente 0,008 mg/ml a aproximadamente 0,010 mg/ml.
La Forma 2 tiene una solubilidad de aproximadamente 0,018 mg/ml en líquido intestinal simulado en ayunas (FASSIF) a un pH de 6,1 a 4 horas. En comparación, las dispersiones amorfas secadas por pulverización tienen una solubilidad de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 0,50 mg/ml en FASSIF a las 3 horas.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida presenta al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, o al menos aproximadamente 90 % de mayor exposición del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra a un sujeto en comparación con la administración del compuesto 1 amorfo in situ, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la dispersión sólida presenta al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, o al menos aproximadamente 90 % de mayor exposición del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra a un sujeto en comparación con la administración del compuesto 1 cristalino puro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En los estudios de farmacocinética en ratas y monos, se observa una modesta mejora de la exposición al administrar formas de dosificación oral en dispersión sólida en comparación con las muestras de dosificación amorfas in situ. Por ejemplo, una dispersión sólida que contiene un 50 % p/p de compuesto 1 y un 50 % p/p de ftalato de polivinilo (PVAP) tiene una exposición aproximadamente dos veces mayor en comparación con el compuesto 1 amorfo in situ en ratas macho Sprague Dawley. No existe una diferencia significativa en la exposición entre una dispersión sólida que contiene un 70 % p/p del compuesto 1 y un 30 % p/p de la forma farmacéutica oral en comparación con el compuesto amorfo 1 in situ. En los monos cynomolgus macho, la exposición de una dispersión sólida que contiene 50 % p/p de compuesto 1 y 50 % p/p de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, también conocido como succinato de acetato de hipromelosa, (HPMCAS) no muestra diferencias significativas en comparación con el compuesto 1 amorfo in situ. Del mismo modo, una dispersión sólida que contiene un 50 % p/p del compuesto 1 y un 50 % p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, también conocida como ftalato de hipromelosa (HPMC-Ftalato), no muestra diferencias significativas en comparación con el compuesto 1 amorfo in situ. Mientras que los compuestos terapéuticos amorfos in situ se utilizan habitualmente para la dosificación en estudios con animales, no son formas de dosificación adecuadas para la dosificación en humanos.
Como se describió en el estudio farmacocinético con ratas del Ejemplo 4, la exposición al compuesto 1 mejora cuando se administran formas farmacéuticas de dispersión sólida en comparación con el compuesto 1 cristalino puro Forma 2.
En algunas realizaciones, al menos una porción del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la dispersión sólida está en el estado amorfo(por ejemplo, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 65 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 98 %, o al menos aproximadamente 99 %). En otras realizaciones, la dispersión sólida está sustancialmente libre del compuesto 1 cristalino, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la composición es una dispersión sólida amorfa(por ejemplo, secada por pulverización) que comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero. La dispersión sólida amorfa puede incluir, por ejemplo, menos que aproximadamente 30 %, menos que aproximadamente 20 %, menos que aproximadamente 15 %, menos que aproximadamente 10 %, menos que aproximadamente 5 %, menos que aproximadamente 4 %, menos que aproximadamente 3 %, menos que aproximadamente 2 %, o menos que aproximadamente 1 % del compuesto 1 cristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, estar sustancialmente libre del compuesto 1 cristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la dispersión sólida exhibe un nivel predeterminado de estabilidad física y/o química. Por ejemplo, la dispersión sólida retiene aproximadamente 50 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 98 %, o aproximadamente 99 %, del compuesto 1 amorfo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se almacena a 25 °C en un recipiente cerrado hermético, por ejemplo, un vial de vidrio ámbar, un recipiente de polietileno de alta densidad (HDPE) o bolsas dobles de polietileno con atadura de nylon retorcida colocadas en un recipiente de HDPE con desecante.
En algunas realizaciones, el polímero aumenta la estabilidad química o física(por ejemplo, según se mide con un Calorímetro Diferencial de Barrido Modulado) del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se almacena (po r ejemplo, a 2-8 °C, por ejemplo, 4 °C o a temperatura ambiente) en al menos aproximadamente 10 % (por ejemplo, en al menos aproximadamente 20 %, en al menos aproximadamente 30 %, en al menos aproximadamente 40 %, en al menos aproximadamente 50 %, en al menos aproximadamente 60 %, en al menos aproximadamente 70 %, en al menos aproximadamente 80 %, o en al menos aproximadamente 90 %) en comparación con el compuesto 1 amorfo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sin estar en presencia del polímero.
Una dispersión sólida generalmente exhibe una temperatura de transición vítrea, donde la dispersión hace una transición de un sólido vítreo a una composición gomosa. En general, cuanto mayor sea la temperatura de transición vítrea, mayor será la estabilidad física de la dispersión. La existencia de una temperatura de transición vítrea indica generalmente que al menos una gran porción de la composición (por ejemplo, la dispersión) se encuentra en estado amorfo. La temperatura de transición vítrea (Tg) de una dispersión sólida adecuada para aplicaciones farmacéuticas es generalmente de al menos aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, se prefieren temperaturas más altas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, una dispersión sólida divulgada en el presente documento tiene una Tg de al menos aproximadamente 100 °C(por ejemplo, al menos aproximadamente 100 °C, al menos aproximadamente 105 °C, al menos aproximadamente 110° C, al menos aproximadamente 115 °C, al menos aproximadamente 120 °C, al menos aproximadamente 125 °C, al menos aproximadamente 130 °C, al menos aproximadamente 135 °C, al menos aproximadamente 140 °C, al menos aproximadamente 150 °C, al menos aproximadamente 160 °C, al menos aproximadamente 170 °C, al menos aproximadamente 175 °C, al menos aproximadamente 180 °C, o al menos aproximadamente 190 °C). En algunas realizaciones, la Tg es de hasta aproximadamente 200 °C. En algunas realizaciones, la Tg es de hasta aproximadamente 130 °C (por ejemplo, al menos aproximadamente 110 °C, al menos aproximadamente 111 °C, al menos aproximadamente 112 °C, al menos aproximadamente 113 °C, al menos aproximadamente 114 °C, al menos aproximadamente 115 °C, al menos aproximadamente 116 °C, al menos aproximadamente 117 °C, al menos aproximadamente 118 °C, al menos aproximadamente 119 °C, al menos aproximadamente 120 °C, al menos aproximadamente 121 °C, al menos aproximadamente 122 °C, al menos aproximadamente 123 °C, al menos aproximadamente 124 °C, al menos aproximadamente 125 °C, al menos aproximadamente 1216 °C, al menos aproximadamente 127 °C, al menos aproximadamente 128 °C, al menos aproximadamente 129 °C, o al menos aproximadamente 130 °C). A menos que se indique lo contrario, las temperaturas de transición vítrea divulgadas en el presente documento se miden en condiciones de sequedad.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida tiene una temperatura de transición vítrea más alta que la temperatura de transición vítrea del compuesto 1 amorfo, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sin estar en presencia del o de los polímeros. En algunas realizaciones, la dispersión sólida tiene una tasa de relajación que es menor que la tasa de relajación del compuesto 1 amorfo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sin estar en presencia del polímero(s).
Los ejemplos de polímeros en la dispersión sólida incluyen derivados de la celulosa (por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa también conocida como hipromelosa, (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, también conocido como ftalato de hipromelosa (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, también conocido como succinato de acetato de hipromelosa, (HPMCAS), hidroxipropilcelulosa (HPC)), etilcelulosa o ftalato de acetato de celulosa; polivinilpirrolidonas (PVP); polietilenglicoles (PEG); alcoholes polivinílicos (PVA); ésteres polivinílicos, tal como el ftalato de acetato de polivinilo (PVAP); acrilatos, tal como el polimetacrilato(por ejemplo, Eudragit.RTM. E); ciclodextrinas(por ejemplo, .beta.-ciclodextrina); poli (D,L-lactida) (PLA), poli (D,L-lactida, co-glicolida (PLGA); y copolímeros y derivados de los mismos, incluyendo por ejemplo polivinilpirrolidona-acetato de vinilo (PVP-VA), copolímero de caprolactama-polivinilo y acetato-polietilenglicol, copolímero de metilacrilato/ácido metacrílico; Soluplus; copovidona; y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida incluye un polímero soluble en agua. En algunas realizaciones, la dispersión sólida incluye un polímero parcialmente soluble en agua. En algunas realizaciones, el polímero es un polímero de celulosa.
En algunas realizaciones, el polímero es HPMCAS (por ejemplo, HPMCAS de diferentes calidades: HPMCAS-M, HPMCAS-MG o HPMCAS-HG). En algunas realizaciones, el polímero es PVAP. En algunas realizaciones, el polímero es HPMC (por ejemplo, HPMC de diferentes calidades: HMPC60SH50, HPMCE50 o HPMCE15). En algunas realizaciones, el polímero es HPMCP (por ejemplo, HPMCP de diferentes calidades: por ejemplo, HMPCP-HP55).
En algunas realizaciones, el polímero es un polímero entérico dependiente del pH. Dichos polímeros entéricos dependientes del pH incluyen, pero no se limitan a, derivados de la celulosa (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa (CAP)), HPMCP, HPMCAS, carboximetilcelulosa (CMC) o una sal de la misma (por ejemplo, una sal de sodio tal como (CMC-Na)); acetato trimellitato de celulosa (CAT), ftalato de acetato de hidroxipropilcelulosa (HPCAP), ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP), y ftalato de acetato de metilcelulosa (MCAP), polimetacrilatos(por ejemplo, Eudragit S), o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, también conocido como acetato succinato de hipromelosa, (HPMCAS), por ejemplo, HMPCAS-HG.
En otra realización, el polímero(s) es un polímero entrecruzado insoluble, por ejemplo, una polivinilpirrolidona(por ejemplo, Crospovidona). En otra realización, el polímero(s) es polivinilpirrolidona (PVP).
En algunas realizaciones, el polímero(s) está(n) presente(s) en la dispersión sólida en una cantidad de entre aproximadamente 10 % p/p y 90 % p/p(por ejemplo, entre aproximadamente 20 % p/p y aproximadamente 80 % p/p; entre aproximadamente 30 % p/p y aproximadamente 70 % p/p; entre aproximadamente 40 % p/p y aproximadamente 60 % p/p; o entre aproximadamente 15 % p/p y aproximadamente 35 % p/p). En algunas realizaciones, el polímero(s) está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 80 % p/p, por ejemplo de aproximadamente 30 % p/p a aproximadamente 75 % p/p, o de aproximadamente 40 % p/p a aproximadamente 65 % p/p, o de aproximadamente 45 % p/p a aproximadamente 55 % p/p, por ejemplo, aproximadamente 46 % p/p, aproximadamente 47 % p/p, aproximadamente 48 % p/p, aproximadamente 49 % p/p, aproximadamente 50 % p/p, aproximadamente 51 % p/p, aproximadamente 52 % p/p, aproximadamente 53 % p/p, o aproximadamente 54 % p/p. En algunas realizaciones, el polímero(s) está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 48 % p/p, aproximadamente 48x,5 % p/p, aproximadamente 49 % p/p, aproximadamente 49,5 % p/p, aproximadamente 50 % p/p, aproximadamente 50,5 % p/p, aproximadamente 51 % p/p, aproximadamente 51,5 % p/p, aproximadamente 52 % p/p, o aproximadamente 52,5 % p/p.
En algunas realizaciones, el polímero(s) está(n) presente(s) en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 30 % p/p a aproximadamente 70 % p/p. En algunas realizaciones, el polímero(s) está(n) presente(s) en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 35 a aproximadamente 65 % p/p. En algunas realizaciones, el polímero(s) está(n) presente(s) en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 40 % p/p a aproximadamente 60 % p/p. En algunas realizaciones, el polímero(s) está(n) presente(s) en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 45 % p/p a aproximadamente 55 % p/p. En algunas realizaciones, el polímero(s) está(n) presente(s) en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 50 % p/p.
En algunas realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 10 % p/p y 90 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente 20 % p/p y aproximadamente 80 % p/p; entre aproximadamente 30 % p/p y aproximadamente 70 % p/p; entre aproximadamente 40 % p/p y aproximadamente 60 % p/p; o entre aproximadamente 15 % p/p y aproximadamente 35 % p/p). En algunas realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 80 % p/p, por ejemplo de aproximadamente 30 % p/p a aproximadamente 75 % p/p, o de aproximadamente 40 % p/p a aproximadamente 65 % p/p, o de aproximadamente 45 % p/p a aproximadamente 55 % p/p, por ejemplo, de aproximadamente 46 % p/p, de aproximadamente 47 % p/p, de aproximadamente 48 % p/p, de aproximadamente 49 % p/p, de aproximadamente 50 % p/p, de aproximadamente 51 % p/p, de aproximadamente 52 % p/p, de aproximadamente 53 % p/p, o de aproximadamente 54 % p/p. En algunas realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 48 % p/p, aproximadamente 48,5 % p/p, aproximadamente 49 % p/p, aproximadamente 49,5 % p/p, aproximadamente 50 % p/p, aproximadamente 50,5 % p/p, aproximadamente 51 % p/p, aproximadamente 51,5 % p/p, aproximadamente 52 % p/p o aproximadamente 52,5 % p/p.
En algunas realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 30 % p/p a aproximadamente 70 % p/p. En algunas realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 35 % p/p a aproximadamente 65 % p/p. En algunas realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 40 % p/p a aproximadamente 60 % p/p. En algunas realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 45 % p/p a aproximadamente 55 % p/p. En algunas realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente el 50 % p/p.
En otra realización, la dispersión sólida incluye aproximadamente 20 % p/p a aproximadamente 80 % p/p del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y aproximadamente 20 % p/p a aproximadamente 80 % de polímero(s). En otra realización, la dispersión sólida incluye de aproximadamente 25 % p/p a aproximadamente 75 % p/p de compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente 25 % p/p a aproximadamente 75 % de polímero(s). En otra realización, la dispersión sólida incluye de aproximadamente 30 % p/p a aproximadamente 70 % p/p de compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y aproximadamente 30 % p/p a aproximadamente 70 % de polímero(s). En otra realización, la dispersión sólida incluye de aproximadamente 35 % p/p a aproximadamente 65 % p/p de compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente 35 % p/p a aproximadamente 65 % de polímero(s). En otra realización, la dispersión sólida incluye aproximadamente 40 % p/p a aproximadamente 60 % p/p de compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y aproximadamente 40 % p/p a aproximadamente 60 % de polímero(s). En otra realización, la dispersión sólida incluye de aproximadamente 45 % p/p a aproximadamente 55 % p/p de compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de aproximadamente 45 % p/p a aproximadamente 55 % de polímero (s). En otra realización, la dispersión sólida incluye aproximadamente 50 % p/p del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y aproximadamente 50 % p/p de polímero(s).
En otra realización, la dispersión sólida incluye aproximadamente 45 % p/p a aproximadamente 55 % p/p del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y aproximadamente 45 % p/p a aproximadamente 55 % p/p de HPMCAS (por ejemplo, HPMCAS-Mg o HPMCAS-HG, u otras calidades tales como LF, MF, HF o LG) o PVAP. En otra realización, la dispersión sólida incluye aproximadamente un 50 % p/p del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y aproximadamente 50 % p/p de HPMCAS.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida también incluye un tensioactivo o una sustancia inerte farmacéuticamente aceptable. Entre los ejemplos de tensioactivos en la dispersión sólida se encuentran el lauril sulfato de sodio (SLS), la vitamina E o un derivado de la misma (por ejemplo, vitamina E TPGS), docusato de sodio, dodecil sulfato de sodio, polisorbatos (tales como Tween 20 y Tween 80), poloxámeros (tales como Poloxamer 335 y Poloxamer 407), monooleato de glicerilo, Span 65, Span 25, Capryol 90, copolímeros plurónicos (porejemplo, Pluronic F108, Pluronic P-123), y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el tensioactivo es SLS. En algunas realizaciones, el tensioactivo es vitamina E o un derivado del mismo (por ejemplo, vitamina E TPGS).
En algunas realizaciones, el tensioactivo está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/p a aproximadamente 10 % p/p, por ejemplo de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 2 % p/p, o de aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p, de aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 4 % p/p, o de aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p. En algunas realizaciones, el tensioactivo está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/p, aproximadamente 0,2 % p/p, aproximadamente 0,3 % p/p, aproximadamente 0,4 % p/p, aproximadamente 0,5 % p/p, aproximadamente 0,6 % p/p, aproximadamente 0,7 % p/p, aproximadamente 0,8 % p/p, aproximadamente 0,9 % p/p o aproximadamente 1 % p/p. En algunas realizaciones, el tensioactivo está presente en la dispersión sólida en una cantidad de aproximadamente 0,5 % p/p, aproximadamente 1 % p/p, aproximadamente 1,5 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 2,5 % p/p, aproximadamente 3 % p/p, aproximadamente 3,5 % p/p, aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 4,5 % p/p o aproximadamente 5 % p/p.
Procedimientos de preparación de dispersiones sólidas
En algunas realizaciones, la dispersión sólida puede prepararse de acuerdo con un procedimiento descrito en el presente documento. En general, los procedimientos que podrían utilizarse incluyen los que implican la eliminación rápida del disolvente o la mezcla de disolventes de una mezcla o el enfriamiento de una muestra fundida. Dichos procedimientos incluyen, pero no se limitan a, la evaporación rotacional, la liofilización, el secado al vacío, el congelamiento de la masa fundida y la extrusión de la masa fundida. Una realización de la presente divulgación implica la dispersión sólida obtenida por secado por aspersión. En una realización, el producto obtenido por secado por pulverización se seca para eliminar el disolvente o la mezcla de disolventes.
Las preparaciones divulgadas en el presente documento, por ejemplo, una composición farmacéutica, pueden obtenerse mediante el secado por pulverización de una mezcla que comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más polímeros, y un disolvente o mezcla de disolventes apropiada. El secado por pulverización implica la atomización de una mezcla líquida que contiene, por ejemplo, un sólido y un disolvente o una mezcla de disolventes, y la eliminación del disolvente o la mezcla de disolventes. El disolvente o la mezcla de disolventes también puede contener un disolvente no volátil, tal como el ácido acético glacial. La atomización puede realizarse, por ejemplo, a través de una boquilla de dos fluidos o de presión o electrosónica o en un disco giratorio.
El secado por aspersión convierte un alimento líquido en una forma de partículas secas. El secado por pulverización generalmente implica la atomización de una solución líquida de alimentación en una pulverización de gotas y el contacto de las gotas con aire o gas caliente en una cámara de secado. Las pulverizaciones se producen generalmente mediante atomizadores rotativos (de rueda) o de boquilla. La evaporación de la humedad de las gotas y la formación de partículas secas se producen bajo condiciones controladas de temperatura y flujo de aire.
Opcionalmente, se puede utilizar un procedimiento de secado secundario, tal como el secado en lecho fluidizado o el secado al vacío, para reducir los disolventes residuales (y otros aditivos, tal como el ácido acético glacial) a niveles farmacéuticamente aceptables. Típicamente, el secado por aspersión implica el contacto de una suspensión o solución líquida altamente dispersa(por ejemplo, una solución atomizada), y un volumen suficiente de aire o gas caliente( por ejemplo, nitrógeno, por ejemplo, nitrógeno puro) para producir la evaporación y el secado de las gotas de líquido. El preparado que se va a secar por pulverización puede ser cualquier solución, suspensión gruesa, pasta, dispersión coloidal o pasta que pueda atomizarse utilizando el aparato de secado por pulverización seleccionado. En un procedimiento estándar, el preparado se pulveriza en una corriente de aire caliente filtrado (o en gas, por ejemplo , nitrógeno) que evapora el disolvente y transporta el producto seco a un colector (por ejemplo, un ciclón). El aire o gas gastado se agota con el disolvente (o la mezcla de disolventes, incluyendo cualquier aditivo tal como el ácido acético glacial), (por ejemplo, luego se filtra) o, alternativamente, el aire o gas gastado se envía a un condensador para capturar y potencialmente reciclar el disolvente o la mezcla de disolventes. Por ejemplo, si se utiliza un gas(por ejemplo, nitrógeno), el gas se recicla opcionalmente, se calienta de nuevo y se devuelve a la unidad en un sistema de circuito cerrado. Para llevar a cabo el secado por pulverización se pueden utilizar tipos de aparatos disponibles en el mercado. Por ejemplo, los secadores por pulverización comerciales son fabricados por Buchi Ltd. y Niro (por ejemplo, la línea PSD de secadores por pulverización fabricada por Niro).
El secado por aspersión emplea típicamente cargas de sólidos de material de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % o hasta aproximadamente 50 % (es decir, el compuesto terapéuticamente activo más y los excipientes), preferentemente al menos aproximadamente 10 %. En algunas realizaciones, las cargas de sólidos inferiores al 10 % pueden dar lugar a rendimientos pobres y a tiempos de ejecución inaceptablemente largos. En general, el límite superior de las cargas de sólidos se rige por la viscosidad de la solución resultante( por ejemplo, la capacidad de bombeo) y la solubilidad de los componentes en la solución. En general, la viscosidad de la solución puede determinar el tamaño de la partícula en el producto en polvo resultante.
Las técnicas y procedimientos para el secado por pulverización pueden encontrarse en Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds., McGraw-Hill Book Co. (1984); y Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Serie 2 (1954). En general, el secado por aspersión se lleva a cabo con una temperatura de entrada de aproximadamente 40°C a aproximadamente 200 °C, por ejemplo, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C, o de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 110 °C, por ejemplo,aproximadamente 90 °C. El secado por pulverización se realiza generalmente con una temperatura de salida de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, por ejemplo, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C ( por ejemplo, unos 26 °C), de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 65 °C, por ejemplo , de aproximadamente 56 °C a aproximadamente 58 °C.
La eliminación del disolvente o de la mezcla de disolventes puede requerir un paso de secado posterior, tal como el secado en bandeja, el secado en lecho fluido( por ejemplo, desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 100 °C), el secado al vacío, el secado por microondas, el secado en tambor rotatorio o el secado al vacío bicónico (por ejemplo, desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 200 °C).
En una realización, el secado por pulverización es un secado por pulverización fluidizado (FSD). Los pasos de la FSD pueden incluir, por ejemplo: la preparación de una solución líquida de alimentación (por ejemplo, que contenga el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente polímero(s) y/o tensioactivo(s), disueltos o suspendidos en disolvente(s); atomizando (por ejemplo, con una boquilla a presión, un atomizador o disco rotatorio, una boquilla de dos fluidos u otros procedimientos de atomización) la solución de alimentación al entrar en la cámara de secado de un secador por pulverización, por ejemplo, que funciona en modo FSD; secando la solución de alimentación en la cámara de secado con aire calentado o un gas calentado (por ejemplo, nitrógeno) para obtener un producto, en el que las partículas más grandes del producto se separan, por ejemplo se desprenden, mientras que los finos son transportados por una corriente de aire o gas hasta la parte superior de la cámara de secado (por ejemplo, por convección natural) y hasta un ciclón, y reintroduciendo (por ejemplo en la parte superior de la cámara de secado o axialmente hacia la mitad de la cámara) los finos en la cámara de secado, en el que los finos reintroducidos pueden aglomerarse con el producto recién formado para generar un producto aglomerado, en el que si el producto aglomerado es lo suficientemente grande, se separará, si no es lo suficientemente grande para separarse, el producto aglomerado será llevado por convección a la parte superior de la cámara y al ciclón y reintroducido en la cámara. Este procedimiento se repite hasta que se forma un producto aglomerado lo suficientemente grande como para desprenderse. Los finos pueden ser reintroducidos desde el ciclón hasta la cámara de secado a través de un tubo de alimentación.
En algunas realizaciones, en lugar de secar la solución de alimentación con aire calentado o un gas calentado, la solución de alimentación puede en cambio ser congelada por pulverización, por ejemplo, la cámara está a temperatura ambiente (por ejemplo, 21± 4 °C) o es enfriada, por ejemplo, se utiliza gas enfriado (por ejemplo, nitrógeno) para el procedimiento.
El FSD puede incluir, además, la recogida del producto aglomerado en una primera cámara de fluidificación; a lo que puede seguir la descarga del producto aglomerado desde la primera cámara de fluidificación a una segunda cámara de fluidificación, en la que puede tener lugar un procedimiento de postsecado.
El producto aglomerado (por ejemplo, que se separa en la cámara de secado) puede entonces transferirse de la segunda cámara de fluidificación a una tercera cámara de fluidificación, en la que el producto aglomerado se enfría. El producto aglomerado (por ejemplo, una dispersión sólida de un compuesto amorfo) puede ser procesado posteriormente. Por ejemplo, el producto puede comprimirse directamente. El producto puede mezclarse opcionalmente con un tensioactivo, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, antes de la compresión directa. El producto puede ser opcionalmente procesado, por ejemplo, molido, granulado, combinado y/o mezclado con un granulado fundido, un tensioactivo, un excipiente y/o un portador farmacéuticamente aceptable.
El FSD puede realizarse en un secador de pulverización comercial que funcione en modo de secador por pulverización fluidizado (modo FSD). El FSD puede realizarse en modo de ciclo abierto o en modo de ciclo cerrado ( por ejemplo, se recicla el gas de secado, por ejemplo, nitrógeno). Entre los ejemplos de secadores por pulverización adecuados para su uso en FSD se encuentran los secadores de Niro (por ejemplo, la línea PSD de secadores por pulverización fabricada por Niro: PHARMASD.TM.; Secadores de línea química o SD). El FSD puede realizarse esencialmente en cualquier secador por pulverización que esté configurado para permitir la reintroducción de finos en la cámara de secado.
Se puede realizar un postsecado adicional, por ejemplo, en un secador de vacío o de lecho fluidizado o en un postsecador de doble cono o bicónico o en una secadora, si es necesario/aplicable para eliminar más disolventes. En algunas realizaciones, se lleva a cabo un paso de postsecado.
Para eliminar el disolvente o la mezcla de disolventes, se puede aplicar el secado al vacío, el secado por pulverización, el secado por pulverización fluidizada, el secado en bandeja, la liofilización, el evaporador rotativo y otros procedimientos de secado. La aplicación de uno cualquiera de estos procedimientos utilizando parámetros de procesamiento apropiados, de acuerdo con esta divulgación, proporcionaría el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un estado amorfo en el producto final de dispersión sólida. Al utilizar condiciones apropiadas (por ejemplo, bajas temperaturas de salida en el secador por pulverización, uso de disolventes de bajo punto de ebullición, uso de gas calentado) que dan lugar a una dispersión, por ejemplo, polvo, con propiedades deseables(por ejemplo, tamaño promedio de partícula (d50) de 40 a 200 micrones 9 por ejemplo, 40 a 150 micrones), densidad aparente del polvo de >0,2 g/ml(por ejemplo, 0,2 a 0,5 g/ml), o >0,25 g/ml, fluidez mejorada del polvo (por ejemplo, bajas fuerzas de cohesión, baja fricción interna entre partículas); y/o polvo seco con bajas IVO (Impurezas Orgánicas Volátiles), por ejemplo, por debajo de los límites de la ICH y/o de las especificaciones del usuario), la dispersión puede comprimirse directamente en una forma farmacéutica.
En algunas realizaciones, la temperatura de entrada está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 200 °C, por ejemplo, entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 150 °C, entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 100 °C, entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 95 °C, entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 85 °C, entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 90 °C, entre aproximadamente 85 °C y aproximadamente 95 °C, o entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 85 °C.
En algunas realizaciones, la temperatura de salida está entre la temperatura ambiente (por ejemplo, la temperatura ambiente USP (por ejemplo, 21±4 °C)) y aproximadamente 80 °C, por ejemplo, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 75 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 65 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 70 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 65 °C, entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 60 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 45 °C, entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 40 °C, o entre aproximadamente 37 °C y aproximadamente 40 °C.
En algunas realizaciones, los puntos de ajuste de temperatura de los lechos fluidizados (la temperatura para cada lecho se selecciona independientemente de la temperatura seleccionada para otro lecho) está entre aproximadamente la temperatura ambiente (por ejemplo, la temperatura ambiente USP (por ejemplo, 21±4 °C)) y aproximadamente 100 °C, por ejemplo, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 95 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 90 °C, entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 80 °C, entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 85 °C, entre aproximadamente 65 °C y aproximadamente 95 °C, o entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 95 °C.
El FSD puede realizarse en una mezcla que contiene un compuesto de interés (porejemplo, un agente terapéutico (por ejemplo, un compuesto terapéuticamente activo), por ejemplo, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). Por ejemplo, el FSD puede realizarse en una mezcla que contenga el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, y uno o más polímeros, y opcionalmente uno o más tensioactivos, y opcionalmente uno o más excipientes adicionales) para obtener una dispersión sólida del compuesto 1 amorfo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, que pueda comprimirse directamente en una forma farmacéutica oral (por ejemplo, un comprimido). Alternativamente, la dispersión puede mezclarse con uno o más excipientes antes de la compresión.
En una realización, el procedimiento para preparar una dispersión sólida del compuesto 1 comprende:
a) formar una mezcla del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más polímeros, y uno o más disolventes; y
b) eliminar rápidamente el disolvente(s) de la solución para formar una dispersión sólida amorfa que comprenda el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el polímero(s). El uno o más polímero(s) y el uno o más disolvente(s) pueden ser cualquiera de los divulgados en el presente documento.
En algunas realizaciones, el disolvente se elimina mediante secado por pulverización. En algunas realizaciones, la dispersión sólida se seca en bandeja utilizando un secador de bandeja por convección. En algunas realizaciones, la dispersión sólida se tamiza.
En una realización, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es cristalino. En otra realización, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es amorfo.
Como puede apreciar un experto en la técnica, el secado por pulverización puede realizarse, y a menudo se realiza, en presencia de un gas inerte como el nitrógeno. En ciertas realizaciones, los procedimientos que implican el secado por pulverización pueden realizarse en presencia de un fluido supercrítico que incluya dióxido de carbono o una mezcla que incluya dióxido de carbono.
En otra realización, el procedimiento para preparar una dispersión sólida del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende:
a) formar una mezcla del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero y un disolvente; y
b) secar por pulverización la mezcla para formar una dispersión sólida que comprenda el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el polímero.
Opcionalmente se puede realizar el postsecado y/o el pulido de la dispersión húmeda secada por pulverización por debajo de las especificaciones ICH o dadas para los disolventes residuales.
Estos procedimientos pueden utilizarse para preparar las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento. Las cantidades y las características de los componentes utilizados en los procedimientos pueden ser las divulgadas en el presente documento.
En algunas realizaciones, el disolvente comprende uno o más disolventes volátiles para disolver o suspender el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el polímero(s). En algunas realizaciones, el uno o más disolvente(s) disuelve(n) completamente el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el polímero(s).
En algunas realizaciones, el uno o más disolvente(s) es un disolvente volátil (porejemplo, cloruro de metileno, acetona, metanol, etanol, cloroformo, tetrahidrofurano (THF), o una mezcla de los mismos). Los ejemplos de disolventes volátiles adecuados incluyen aquellos que disuelven o suspenden el compuesto terapéuticamente activo, ya sea solo o en combinación con otro codisolvente. En algunas realizaciones, el disolvente(s) disuelve completamente el compuesto terapéuticamente activo. En algunas realizaciones, el disolvente es acetona. En algunas realizaciones, el disolvente es metanol.
En algunas realizaciones, el disolvente es un disolvente no volátil (por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido acético glacial, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF) o agua). En algunas realizaciones, un disolvente no volátil es un componente de un sistema de disolventes. Por ejemplo, el disolvente no volátil está presente como componente en un disolvente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % p/p(por ejemplo, de aproximadamente 3 % p/p a aproximadamente 15 % p/p, de aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 12 % p/p, o de aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 10 % p/p).
En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de disolventes. Por ejemplo, el disolvente puede incluir de aproximadamente 0 % a aproximadamente 30 % de acetona y de aproximadamente 70 % a aproximadamente 100 % de metanol, o el disolvente puede incluir de aproximadamente 0 % a aproximadamente 40 % de acetona y de aproximadamente 60 % a aproximadamente 100 % de metanol. Otras relaciones ejemplares de metanol y acetona incluyen 80:20, 75:25, 70:30, 60:40, 55:45 y 50:50.
En algunas realizaciones, el disolvente es una combinación de disolventes que incluye al menos aproximadamente disolvente no volátil. Por ejemplo, el disolvente es una combinación de componentes que incluye tanto un disolvente volátil como un disolvente no volátil. En algunas realizaciones, el sistema de disolventes es una combinación de un disolvente volátil o una combinación de disolventes tales como el metanol y la acetona con un disolvente no volátil tal como el ácido acético glacial. Por ejemplo, el sistema de disolventes comprende de aproximadamente 40 % a aproximadamente 80 % de metanol, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 35 % de acetona y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % de ácido acético glacial (por ejemplo, de aproximadamente 50 % a aproximadamente 70 % de metanol, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 30 % de acetona y de aproximadamente 3 % a aproximadamente 12 % de ácido acético glacial).
En algunas realizaciones, el sistema de disolventes es una combinación de un disolvente volátil o una combinación de disolventes tales como el metanol y la acetona con un disolvente no volátil tal como el agua. Por ejemplo, el sistema de disolventes comprende de aproximadamente 40 % a aproximadamente 80 % de metanol, de aproximadamente 20 % a aproximadamente 35 % de acetona y de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 15 % de agua (por ejemplo, de aproximadamente 50 % a aproximadamente 70 % de metanol, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 30 % de acetona y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % de agua).
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la dispersión sólida pueden hacerse mediante un procedimiento descrito en el presente documento. Por ejemplo, una dispersión sólida de: (a) el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) uno o más polímeros, y opcionalmente uno o más tensioactivos y opcionalmente uno o más excipientes adicionales.
Se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas, que comprenden: (a) una dispersión sólida, que comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un polímero; y (b) uno o más portadore(s) farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables son agentes de carga, desintegrantes, agentes humectantes, deslizantes y lubricantes.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es un comprimido.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una forma de dosificación directamente comprimida del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también incluye un agente de carga. El agente de carga puede ser, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol, etilcelulosa, sorbitol, almidón, sacarosa, fosfato de calcio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina silicificada, isomalt, o mezclas de las mismas. En algunas realizaciones, el agente de carga es celulosa microcristalina.
En algunas realizaciones, el agente de carga está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente 10 % p/p y 50 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente 15 % p/p y aproximadamente 45 % p/p; entre aproximadamente 20 % p/p y aproximadamente 40 % p/p; entre aproximadamente 25 % p/p y aproximadamente 35 % p/p; o entre aproximadamente 28 % p/p y aproximadamente 32 % p/p). En algunas realizaciones, el agente de carga está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 20 % p/p a aproximadamente 35 % p/p, por ejemplo, de aproximadamente 25 % p/p a aproximadamente 34 % p/p, o de aproximadamente 26 % p/p a aproximadamente 33 % p/p, o de aproximadamente 27 % p/p a aproximadamente 32 % p/p, por ejemplo, de aproximadamente 28 % p/p, de aproximadamente 28,5 % p/p, de aproximadamente 29 % p/p, de aproximadamente 29,5 % p/p, de aproximadamente 30,5 % p/p, de aproximadamente 31 % p/p, o de aproximadamente 31,5 % p/p. En algunas realizaciones, el agente de carga está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 29 % p/p, aproximadamente 29,1 % p/p, aproximadamente 29,2 % p/p, aproximadamente 29,3 % p/p, aproximadamente 29,4 % p/p, aproximadamente 29,5 % p/p, aproximadamente 29,6 % p/p, aproximadamente 29,7 % p/p, aproximadamente 29,8 % p/p, aproximadamente 29,9 % p/p o aproximadamente 30 % p/p. En algunas realizaciones, el agente de carga está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente 25 % p/p y aproximadamente 35 % p/p. En algunas realizaciones, el agente de carga está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 29,5 % p/p.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también incluye un desintegrante. El desintegrante puede ser, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, celulosa en polvo, silicato de calcio, crospovidona, alginato de calcio, metilcelulosa, quitosano, carboximetilcelulosa, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón pregelatinizado o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el desintegrante es croscarmelosa de sodio.
En algunas realizaciones, el desintegrante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente 1 % p/p y 15 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente 3 % p/p y aproximadamente 12 % p/p; entre aproximadamente 4 % p/p y aproximadamente 10 % p/p; entre aproximadamente 5 % p/p y aproximadamente 7 % p/p; o entre aproximadamente 6 % p/p y aproximadamente 7 % p/p). En algunas realizaciones, el desintegrante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 3 % p/p, aproximadamente 3,5 % p/p, aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 49,5 % p/p, aproximadamente 5,5 % p/p, aproximadamente 6 % p/p, o aproximadamente 6,5 % p/p, aproximadamente 7 % p/p, aproximadamente 7,5 % p/p, aproximadamente 8 % p/p, aproximadamente 8,5 % p/p, aproximadamente 9 % p/p, aproximadamente 9,5 % p/p, o aproximadamente 10 % p/p. En algunas realizaciones, el desintegrante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente el 5 % p/p y aproximadamente 7 % p/p. En algunas realizaciones, el desintegrante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 6 % p/p.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también incluye un agente humectante. El agente humectante puede ser, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, dodecil sulfato de sodio, polisorbatos (tal como Tween 20 y Tween 80), poloxámeros (tal como Poloxamer 335 y Poloxamer 407), monooleato de glicerilo, o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el agente humectante es lauril sulfato de sodio.
En algunas realizaciones, el agente humectante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % p/p y 2 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 % p/p y aproximadamente 2 % p/p; entre aproximadamente 0,5 % p/p y aproximadamente 1,5 % p/p; o entre aproximadamente 1 % p/p y aproximadamente 1,5 % p/p). En algunas realizaciones, el agente humectante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/p, aproximadamente 0,2 % p/p, aproximadamente 0,3 % p/p, aproximadamente 0,4 % p/p, aproximadamente 0,5 % p/p, aproximadamente 0,6 % p/p, aproximadamente 0.7 % p/p, o aproximadamente 0,8 % p/p, aproximadamente 0,9 % p/p, aproximadamente 1 % p/p, aproximadamente 1,1 % p/p, aproximadamente 1,2 % p/p, aproximadamente 1,3 % p/p, aproximadamente 1,4 % p/p, aproximadamente 1,5 % p/p, aproximadamente 1,6 % p/p, aproximadamente 1,7 % p/p, aproximadamente 1,8 % p/p, aproximadamente 1,9 % p/p, o aproximadamente 2 % p/p. En algunas realizaciones, el agente humectante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente 0,5 % p/p y aproximadamente 1,5 % p/p. En algunas realizaciones, el agente humectante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 1 % p/p.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también incluye un deslizante . El deslizante puede ser, por ejemplo, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, talco, almidón y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el deslizante es dióxido de silicio coloidal.
En algunas realizaciones, el deslizante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 % p/p y 5 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente 1 % p/p y aproximadamente 4 % p/p; entre aproximadamente 1 % p/p y aproximadamente 3 % p/p; o entre aproximadamente el 1,5 % p/p y aproximadamente 2,5 % p/p). En algunas realizaciones, el deslizante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 0,5 % p/p, aproximadamente 1 % p/p, aproximadamente 1,5 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 2,5 % p/p, aproximadamente 3 % p/p, aproximadamente 3,5 % p/p, o aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 4,5 % p/p, o aproximadamente 5 % p/p. En algunas realizaciones, el deslizante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 1,1 % p/p, aproximadamente 1,2 % p/p, aproximadamente 1,3 % p/p, aproximadamente 1,4 % p/p, aproximadamente 1,5 % p/p, aproximadamente 1,6 % p/p, aproximadamente 1.7 % p/p, aproximadamente 1,8 % p/p, aproximadamente 1,9 % p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 2,1 % p/p, aproximadamente 2,2 % p/p, aproximadamente 2,3 % p/p, aproximadamente 2,4 % p/p, aproximadamente 2,5 % p/p, aproximadamente 2,6 % p/p, aproximadamente 2,7 % p/p, aproximadamente 2,8 % p/p, aproximadamente 2,9 % p/p o aproximadamente 3 % p/p. En algunas realizaciones, el deslizante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente 1 % p/p y aproximadamente 3 % p/p. En algunas realizaciones, el deslizante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 2 % p/p.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también incluye un lubricante. El lubricante puede ser, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc, estearato de calcio, estearato de sacarosa, alcohol polivinílico, lauril sulfato de magnesio o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, el lubricante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente0,1 % p/p y 5 % p/p (por ejemplo, entre aproximadamente 1 % p/p y aproximadamente 4 % p/p; entre aproximadamente 1 % p/p y aproximadamente 3 % p/p; o entre aproximadamente 1 % p/p y aproximadamente 2 % p/p). En algunas realizaciones, el lubricante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 0,5 % p/p, aproximadamente 1 % p/p, aproximadamente 1,5 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 2,5 % p/p, aproximadamente 3 % p/p, aproximadamente 3,5 % p/p, o aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 4,5 % p/p, o aproximadamente 5 % p/p. En algunas realizaciones, el lubricante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/p, aproximadamente 0,2 % p/p, aproximadamente 0,3 % p/p, aproximadamente 0,4 % p/p, aproximadamente 0,5 % p/p, aproximadamente 0,6 % p/p, aproximadamente 0,7 % p/p, aproximadamente 0,8 % p/p, aproximadamente 0.9 % p/p, aproximadamente 1 % p/p, aproximadamente 1,1 % p/p, aproximadamente 1,2 % p/p, aproximadamente 1,3 % p/p, aproximadamente 1,4 % p/p, aproximadamente 1,5 % p/p, aproximadamente 1,6 % p/p, aproximadamente 1,7 % p/p, aproximadamente 1,8 % p/p, aproximadamente 1,9 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 2,1 % p/p, aproximadamente 2,2 % p/p, aproximadamente 2,3 % p/p, aproximadamente 2,4 % p/p o 2,5 % p/p. En algunas realizaciones, el lubricante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente 0,5 % p/p y aproximadamente 2,5 % p/p. En algunas realizaciones, el lubricante está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 1,5 % p/p.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida constituye aproximadamente 25 % al 85 % p/p del peso total de la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, la dispersión sólida constituye de aproximadamente 50 % a aproximadamente 70 % p/p del peso total de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo constituye aproximadamente 15 % al 45 % del peso total de la composición farmacéutica, y el uno o más polímero(s) constituye(n) aproximadamente 15 % al 45 % del peso total de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo constituye aproximadamente 20 % p/p de la composición farmacéutica, y el uno o más polímero(s) constituye aproximadamente 40 % p/p de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo constituye aproximadamente 25 % p/p de la composición farmacéutica, y el uno o más polímero(s) constituye(n) aproximadamente 35 % p/p de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo constituye aproximadamente 30 % p/p de la composición farmacéutica, el uno o más polímero(s) constituye(n) aproximadamente 30 % p/p de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo constituye aproximadamente el 35 % p/p de la composición farmacéutica, y el uno o más polímero(s) constituye(n) aproximadamente 25 % p/p de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida constituye entre aproximadamente 50 % p/p a aproximadamente 70 % p/p de la composición farmacéutica, el agente de carga constituye entre aproximadamente 25 % p/p a aproximadamente 35 % p/p del composición farmacéutica, el desintegrante constituye entre aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 7 % p/p de la composición farmacéutica, el agente humectante constituye entre aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p e la composición farmacéutica, el deslizante constituye entre aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p de la composición farmacéutica, el lubricante constituye entre aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 2,5 % p/p de la composición farmacéutica por lo tanto totalizando el 100 % en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida constituye aproximadamente 60 % p/p de la composición farmacéutica, el agente de carga constituye aproximadamente 29,5 % p/p de la composición farmacéutica, el desintegrante constituye aproximadamente 6 % p/p de la composición farmacéutica, el agente humectante constituye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica, el deslizante constituye aproximadamente 2 % p/p de la composición farmacéutica, el lubricante constituye aproximadamente 1,5 % p/p de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende, entre aproximadamente 25 % p/p a aproximadamente 35 % p/p del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre aproximadamente 25 % p/p a aproximadamente 35 % p/p de succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS), entre aproximadamente 25 % p/p a aproximadamente 35 % p/p de celulosa microcristalina, entre aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 7 % p/p de croscarmelosa sódica, entre aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p de lauril sulfato de sodio, aproximadamente entre aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y entre aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 2,5 % p/p de estearato de magnesio, totalizando así el 100% en peso de la composición.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende, aproximadamente 30 % p/p del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 30 % p/p de acetato succinato de hipromelosa (HPMCAS), aproximadamente 29,5 % p/p de celulosa microcristalina, aproximadamente 6 % p/p de croscarmelosa sódica, aproximadamente 1 % p/p de lauril sulfato de sodio, aproximadamente 2 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 1,5 % p/p de estearato de magnesio.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida, el agente de carga, el desintegrante, el agente humectante, el deslizante y el lubricante se añaden intragranularmente. En algunas realizaciones, una cantidad adicional del agente de carga, el desintegrante, el deslizante y el lubricante se añaden extragranularmente.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos intragranularmente: la dispersión sólida constituye de aproximadamente 50 % p/p a aproximadamente 70 % p/p de la composición farmacéutica, el agente de carga constituye de aproximadamente 18 % p/p a aproximadamente 26 % p/p de la composición farmacéutica, el desintegrante constituye de aproximadamente 2 % p/p a aproximadamente 6 % p/p de la composición farmacéutica, el agente humectante constituye de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p de la composición farmacéutica, el deslizante constituye de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente1,5 % p/p de la composición farmacéutica, y el lubricante constituye de aproximadamente 0,25 % p/p a aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos extragranularmente: una cantidad adicional del agente de carga constituye de aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 12 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional del desintegrante constituye de aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional del deslizante constituye de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p de la composición farmacéutica, y una cantidad adicional del lubricante constituye de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p de la composición farmacéutica, y se añaden extragranularmente.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos intragranularmente: la dispersión sólida constituye aproximadamente 60 % p/p de la composición farmacéutica, el agente de carga constituye aproximadamente 21,5 % p/p de la composición farmacéutica, el desintegrante constituye aproximadamente 4 % p/p de la composición farmacéutica, el agente humectante constituye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica, el deslizante constituye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica y el lubricante constituye aproximadamente 0,5 % p/p de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos extragranularmente: una cantidad adicional del agente de carga constituye aproximadamente 8 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional del desintegrante constituye aproximadamente 2 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional del deslizante constituye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica, y una cantidad adicional del lubricante constituye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica, y se añaden extragranularmente.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende, los siguientes componentes añadidos intragranularmente: la dispersión sólida que comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS), constituye de aproximadamente 50 % p/p a aproximadamente 70 % p/p de la composición farmacéutica, la celulosa microcristalina constituye de aproximadamente 18 % p/p a aproximadamente 26 % p/p de la composición farmacéutica, la croscarmelosa sódica constituye de aproximadamente 2 % p/p a aproximadamente 6 % p/p de la composición farmacéutica, el lauril sulfato de sodio constituye de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p de la composición farmacéutica, el dióxido de silicio coloidal constituye de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p de la composición farmacéutica, y el estearato de magnesio constituye de aproximadamente 0,25 % p/p a aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos extragranularmente: una cantidad adicional de celulosa microcristalina que constituye de aproximadamente 4 % p/p a aproximadamente 12 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional de croscarmelosa sódica que constituye de aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional de dióxido de silicio coloidal que constituye de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p de la composición farmacéutica, y una cantidad adicional de estearato de magnesio que constituye de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 1,5 % p/p de la composición farmacéutica., y se añade extragranularmente.
algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos intragranularmente: la dispersión sólida que comprende el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y acetato succinato de hipromelosa (HPMCAS), constituye aproximadamente 60 % p/p de la composición farmacéutica, la celulosa microcristalina constituye aproximadamente 21,5 % p/p de la composición farmacéutica, la croscarmelosa sódica constituye aproximadamente 4 % p/p de la composición farmacéutica, el lauril sulfato de sodio constituye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica, el dióxido de silicio coloidal constituye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica, y el estearato de magnesio constituye aproximadamente 0,5 % p/p de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende los siguientes componentes añadidos extragranularmente: una cantidad adicional de celulosa microcristalina constituye aproximadamente 8 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional de croscarmelosa sódica constituye aproximadamente 2 % p/p de la composición farmacéutica, una cantidad adicional de dióxido de silicio coloidal constituye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica y una cantidad adicional de estearato de magnesio constituye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica, y se añaden extragranularmente.
Se puede administrar a un sujeto una dosis del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en el Ejemplo 5. Pueden ser necesarias dosis más bajas o más altas que las citadas anteriormente. La dosis y los regímenes de tratamiento específicos para cualquier sujeto en particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico, empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, condición o síntomas, la disposición del sujeto a la enfermedad, condición o síntomas, y el juicio del médico tratante.
Tras la mejora de la condición de un sujeto, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de un aspecto de esta invención, si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga la mejora del estado cuando los síntomas se hayan aliviado hasta el nivel deseado. Sin embargo, los sujetos pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier reaparición de los síntomas de la enfermedad.
Procedimientos de uso
Las actividades inhibitorias del compuesto 1, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo proporcionadas en el presente documento contra los IDH1 mutantes (por ejemplo, IDH1R132H o IDH1R132C) pueden probarse mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo A de Publicación PCT No. WO 2013/107291 y de la publicación de los Estados Unidos No. US 2013/0190249, o procedimientos análogos.
Se proporciona una composición farmacéutica para su uso en un procedimiento de tratamiento de un tumor sólido avanzado, tal como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno de ellos caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1, en el que la composición farmacéutica comprende: (a) el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida en la que la dispersión sólida comprende un polímero soluble en agua, y opcionalmente (b) uno o más portadore(s) farmacéuticamente aceptables. En una realización, el tumor sólido avanzado, tal como el glioma, los colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), el condrosarcoma, el cáncer de próstata, el cáncer de colon, el melanoma o el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que se va a tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH1, en el que la mutación de IDH1 da lugar a una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de esta realización, la IDH1 mutante tiene una mutación R132X. En un aspecto de esta realización, la mutación R132X se selecciona entre R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132H o R132C. En otro aspecto, la mutación R132X es R132H.
Los tumores sólidos avanzados, tales como el glioma, los colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), el condrosarcoma, el cáncer de próstata, el cáncer de colon, el melanoma o el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno de los cuales se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH1, pueden analizarse mediante la secuenciación de muestras celulares para determinar la presencia y la naturaleza específica de (por ejemplo, el aminoácido cambiado presente en) una mutación en el aminoácido 132 de IDH1.
Sin estar limitados por la teoría, los solicitantes creen que los alelos mutantes de IDH1 en los que la mutación de IDH1 da lugar a una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato, y en particular las mutaciones R132H de IDH1, caracterizan un subconjunto de todos los tipos de cáncer, sin tener en cuenta su naturaleza celular o su ubicación en el cuerpo. Por lo tanto, los compuestos, y los procedimientos de un aspecto de esta invención son útiles para tratar tumores sólidos avanzados, tales como el glioma, los colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), la condrosarcoma, el cáncer de próstata, el cáncer de colon, el melanoma, o el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1 que imparte dicha actividad y en particular una mutación IDH1 R132H o R132C.
En una realización, la eficacia del tratamiento de los tumores sólidos avanzados, tales como el glioma, los colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), el condrosarcoma, el cáncer de próstata, el cáncer de colon, el melanoma o el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno de los cuales se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de IDH1, se monitoriza midiendo los niveles de 2HG en el sujeto. Típicamente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, en el que un nivel elevado está indicado para el uso del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar los tumores sólidos avanzados, tales como el glioma, los colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), el condrosarcoma, el cáncer de próstata, el cáncer de colon, el melanoma o el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1. Una vez establecidos los niveles elevados, se determina el nivel de 2HG durante el curso y/o tras la finalización del tratamiento para establecer la eficacia. En ciertas realizaciones, el nivel de 2HG sólo se determina durante el curso y/o tras la finalización del tratamiento. Una reducción de los niveles de 2HG durante el curso del tratamiento y después del mismo es indicativa de su eficacia. Del mismo modo, la determinación de que los niveles de 2HG no son elevados durante el curso o después del tratamiento también es indicativa de la eficacia. Normalmente, estas mediciones de 2HG se utilizarán junto con otras determinaciones conocidas de la eficacia del tratamiento del cáncer, tal como la reducción del número y el tamaño de los tumores y/u otras lesiones asociadas al cáncer, la evaluación de las biopsias y/o aspirados de médula ósea, los recuentos sanguíneos completos y el examen de las películas de sangre periférica, la mejora de la salud general del sujeto y las alteraciones de otros biomarcadores que se asocian a la eficacia del tratamiento del cáncer.
El 2HG puede detectarse en una muestra mediante los procedimientos de la publicación PCT No. WO WO/2011/050210 y la publicación de los Estados Unidos No. US2012/0121515o por procedimientos análogos.
Procedimientos de evaluación de muestras y/o sujetos
Esta sección proporciona procedimientos de obtención y análisis de muestras y de análisis de sujetos.
Las realizaciones del procedimiento comprenden la evaluación de uno o más parámetros relacionados con IDH1, una neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, neoactividad 2HG, por ejemplo, para evaluar el genotipo o fenotipo de neoactividad IDH1 2HG. La evaluación puede realizarse, por ejemplo, para seleccionar, diagnosticar o pronosticar al sujeto, para seleccionar un agente terapéutico, por ejemplo, un inhibidor, o para evaluar la respuesta al tratamiento o la progresión de la enfermedad. En una realización, la evaluación, que puede realizarse antes y/o después de iniciado el tratamiento, se basa, al menos en parte, en el análisis de una muestra de tumor, de células cancerosas o de células precancerosas del sujeto. Por ejemplo, se puede analizar una muestra del paciente para determinar la presencia o el nivel de un producto de neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG, evaluando un parámetro correlacionado con la presencia o el nivel de un producto de neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG. Un producto de neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG, en la muestra puede determinarse por un procedimiento cromatográfico, por ejemplo, por análisis LC-MS. También puede determinarse por contacto con un agente de unión específico, porejemplo, un anticuerpo, que se une al producto de la neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG, y permite su detección. En una realización, la muestra se analiza para el nivel de neoactividad, por ejemplo, una neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo , neoactividad 2HG. En una realización, la muestra se analiza para detectar la presencia de una proteína IDH1 mutante que tenga una neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, neoactividad 2HG (o un ARN correspondiente). Por ejemplo, un reactivo específico de la proteína mutante, por ejemplo, un anticuerpo que se une específicamente a una proteína mutante de IDH1, por ejemplo, un anticuerpo que se une específicamente a una proteína mutante de IDH1-R132H, puede utilizarse para detectar la enzima mutante neoactiva. En una realización se secuencia un ácido nucleico de la muestra para determinar si está presente un alelo seleccionado o una mutación de IDH1 divulgada en el presente documento. En una realización, el análisis es distinto de la determinación directa de la presencia de una proteína IDH1 mutante (o del ARN correspondiente) o de la secuenciación de un gen IDH1. En una realización el análisis es distinto a la determinación directa, por ejemplo, es distinto a la secuenciación del ADN genómico o ADNc, de la presencia de una mutación en el residuo 132 de IDH1. Por ejemplo, el análisis puede consistir en la detección de un producto de neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG, o la medición de la neoactividad alfa hidroxi de la mutación, por ejemplo, la neoactividad 2HG. En una realización, la muestra se extrae del paciente y se analiza. En una realización, la evaluación puede incluir una o más de las siguientes acciones: realizar el análisis de la muestra, solicitar el análisis de la muestra, solicitar los resultados del análisis de la muestra o recibir los resultados del análisis de la muestra. (En general en el presente documento, el análisis puede incluir una o ambas cosas: realizar el procedimiento subyacente o recibir datos de otro que haya realizado el procedimiento subyacente.)
En una realización, la evaluación, que puede realizarse antes y/o después de que se haya iniciado el tratamiento, se basa, al menos en parte, en el análisis de un tejido (por ejemplo, un tejido distinto de una muestra de tumor), o un fluido corporal, o un producto corporal. Algunos tejidos ejemplares son los ganglios linfáticos, la piel, los folículos pilosos y las uñas. Algunos fluidos corporales ejemplares son la sangre, el plasma, la orina, la linfa, las lágrimas, el sudor, la saliva, el semen y el líquido cefalorraquídeo. Los productos corporales ejemplares incluyen el aliento exhalado. Por ejemplo, el tejido, el fluido o el producto pueden analizarse para detectar la presencia o el nivel de un producto de neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG, evaluando un parámetro correlacionado con la presencia o el nivel de un producto de neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG. Un producto de neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG, en la muestra puede determinarse por un procedimiento cromatográfico, por ejemplo, por análisis LC-MS. También se puede determinar por contacto con un agente de unión específico, por ejemplo, un anticuerpo, que se une al producto de neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG, y permite la detección. En las realizaciones en las que hay niveles suficientes, el tejido, el fluido o el producto pueden analizarse para determinar el nivel de neoactividad, por ejemplo, una neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, la neoactividad 2HG. En una realización, la muestra se analiza para detectar la presencia de una proteína IDH1 mutante que tenga una neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, neoactividad 2HG (o un ARN correspondiente). Por ejemplo, un reactivo específico de la proteína mutante, por ejemplo, un anticuerpo que se une específicamente a una proteína mutante IDH, por ejemplo, un anticuerpo que se une específicamente a una proteína mutante IDH1-R132H puede utilizarse para detectar la enzima mutante neoactiva. En una realización, un ácido nucleico de la muestra es secuenciado para determinar si un alelo seleccionado o una mutación de IDH1 divulgada en el presente documento está presente. En una realización, el análisis es distinto de la determinación directa de la presencia de una proteína IDH1 mutante (o del ARN correspondiente) o de la secuenciación de un gen IDH1. Por ejemplo, el análisis puede consistir en la detección de un producto de neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG, o la medición de la neoactividad 2HG. En una realización, el tejido, el fluido o el producto se extrae del paciente y se analiza. En una realización, la evaluación puede incluir una o más de las siguientes acciones: realizar el análisis del tejido, fluido o producto, solicitar el análisis del tejido, fluido o producto, solicitar los resultados del análisis del tejido, fluido o producto, o recibir los resultados del análisis del tejido, fluido o producto.
En una realización, la evaluación, que puede ser realizada antes y/o después de que el tratamiento haya comenzado, se basa, al menos en parte, en el producto de neoactividad alfa-hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG, en formación de imágenes del sujeto. En las realizaciones, los procedimientos de resonancia magnética se utilizan para evaluar la presencia, la distribución o el nivel de un producto de neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG, en el sujeto. En una realización, el sujeto se somete a un análisis de imágenes y/o espectroscópico, por ejemplo, un análisis con base en resonancia magnética, por ejemplo, RMN y/o MRS, y opcionalmente se forma una imagen correspondiente a la presencia, distribución o nivel de un producto de neoactividad alfa hidroxi, por ejemplo, 2HG, por ejemplo, R-2HG, o del tumor. Opcionalmente, la imagen o un valor relacionado con la imagen se almacena en un medio tangible y/o se transmite a un segundo sitio. En una realización, la evaluación puede incluir una o más de las siguientes acciones: realizar un análisis de imágenes, solicitar un análisis de imágenes, solicitar los resultados del análisis de imágenes o recibir los resultados del análisis de imágenes. En una realización se evalúa directamente el 2HG.
En otra realización se evalúa un derivado de 2HG formado en el procedimiento de realización del procedimiento analítico. A modo de ejemplo, dicho derivado puede ser un derivado formado en el análisis MS. Los derivados pueden incluir un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, una variante de hidratación, o una variante de hidratación que también es un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, por ejemplo, como se forma en el análisis de MS.
En otra realización se evalúa un derivado metabólico de 2HG. Los ejemplos incluyen especies que se acumulan o se elevan, o se reducen, como resultado de la presencia de 2HG, tal como el glutarato o el glutamato que se correlacionarán con 2HG, por ejemplo, R-2HG.
Los derivados de 2HG ejemplares incluyen derivados deshidratados tales como los compuestos proporcionados a continuación o un aducto de sal de los mismos:
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En una realización, el tumor sólido avanzado, como el glioma, los colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), el condrosarcoma, el cáncer de próstata, el cáncer de colon, el melanoma o el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), es un tumor en el que al menos el 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 % de las células tumorales son portadoras de una mutación IDH1, y en particular de una mutación IDH1 R132H o R132C, en el momento del diagnóstico o del tratamiento.
En otra realización, el tumor sólido avanzado que se va a tratar es un glioma, caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1. En otra realización, el glioma ha reaparecido tras la terapia estándar. En otra realización, el glioma ha progresado tras la terapia estándar. En otra realización, el glioma no ha respondido a la terapia estándar. En otra realización, el tumor sólido avanzado que se va a tratar es IHCC, caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1. En otra realización, el IHCC ha reaparecido tras la terapia estándar. En otra realización, el IHCC ha progresado tras la terapia estándar. En otra realización, el IHCC no ha respondido a la terapia estándar.
En otra realización, el tumor sólido avanzado que se va a tratar es un condrosarcoma, caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1. En otra realización, el condrosarcoma ha reaparecido tras la terapia estándar. En otra realización, el condrosarcoma ha progresado tras la terapia estándar. En otra realización, el condrosarcoma no ha respondido a la terapia estándar.
En otra realización, el tumor sólido avanzado que se va a tratar es cáncer de próstata, caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1. En otra realización, el cáncer de próstata ha reaparecido tras la terapia estándar. En otra realización, el cáncer de próstata ha progresado tras la terapia estándar. En otra realización, el cáncer de próstata no ha respondido a la terapia estándar.
En otra realización, el tumor sólido avanzado que se va a tratar es un cáncer de colon, caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1. En otra realización, el cáncer de colon ha reaparecido tras la terapia estándar. En otra realización, el cáncer de colon ha progresado tras la terapia estándar. En otra realización, el cáncer de colon no ha respondido a la terapia estándar.
En otra realización, el tumor sólido avanzado que se va a tratar es un melanoma, caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1. En otra realización, el melanoma ha reaparecido tras la terapia estándar. En otra realización, el melanoma ha progresado tras la terapia estándar. En otra realización, el melanoma no ha respondido a la terapia estándar.
En otra realización, el tumor sólido avanzado que se va a tratar es un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1. En otra realización, el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ha reaparecido tras la terapia estándar. En otra realización, el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ha progresado tras la terapia estándar. En otra realización, el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) no ha respondido a la terapia estándar.
Los procedimientos de tratamiento descritos en el presente documento pueden comprender adicionalmente diversos pasos de evaluación antes y/o después del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende: (a) el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida, y opcionalmente (b) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende (a) el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida, y opcionalmente (b) uno o más portador(es) farmacéuticamente aceptable(s), el procedimiento comprende además evaluar el crecimiento, tamaño, peso, invasividad, etapa y/u otro fenotipo del tumor sólido avanzado, tal como el glioma, los colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), el condrosarcoma, el cáncer de próstata, el cáncer de colon, el melanoma o el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende (a) el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida, y opcionalmente (b) uno o más portador(es) farmacéuticamente aceptable(s), el procedimiento comprende además evaluar el genotipo IDH1 de los tumores sólidos avanzados, tales como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cada uno de ellos caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1. Esto puede lograrse mediante procedimientos ordinarios en la técnica, tales como la secuenciación del ADN, el análisis inmunológico, y/o la evaluación de la presencia, distribución o nivel de 2HG.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende (a) el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida, y opcionalmente (b) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, el procedimiento comprende además determinar el nivel de 2HG en el sujeto. Esto puede lograrse mediante un análisis espectroscópico, por ejemplo, un análisis con base en la resonancia magnética, por ejemplo, la medición de MRI y/o m Rs , el análisis de muestras de fluidos corporales, tales como la sangre, el plasma, la orina o el análisis de fluidos de la médula espinal, o mediante el análisis de material quirúrgico, por ejemplo, por espectroscopia de masas (por ejemplo , LC-MS, GC-MS), o cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
Ejemplos
Procedimientos generales
En los siguientes ejemplos, los reactivos pueden ser adquiridos de fuentes comerciales (incluyendo Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI y Shanghai Chemical Reagent Company), y utilizados sin mayor purificación.
Parámetros de difracción de polvos de rayos X (XRPD): El análisis XRPD se realiza con un difractómetro de polvo de rayos X (XRPD) PANalytical Empyrean con una etapa de 12 muestras automáticas. Los parámetros XRPD utilizados se enumeran en la Tabla 3.
Tabla 3.
Parámetros para el modo de reflexión
Cu, ka,
Longitud de onda de los rayos X Ka1 (A): 1,540598, Ka2 (A): 1,544426
Relación de intensidad Ka2/Ka1: 0,50
Ajuste del tubo de rayos X 45 kV, 40 mA
Hendidura de divergencia Automático
Modo de escaneo Continuo
Intervalo de exploración (°2TH)
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Tamaño del paso (°2TH) 0,017
Velocidad de barrido(°/min) Aproximadamente 10
Parámetros de la Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC): El análisis DSC se realiza con un DSC TA Q100, o Q200/Q2000 de TA Instruments. La temperatura se eleva desde la temperatura ambiente hasta la temperatura deseada a una tasa de calentamiento de 10 °C/min utilizando N2 como gas de purga, con el plato engarzado.
Parámetros del análisis termogravimétrico (TGA): El análisis TGA se realiza con un TGA TA Q500/Q5000 de TA Instruments. La temperatura se eleva desde la temperatura ambiente hasta la temperatura deseada a una tasa de calentamiento de 10 °C/min o 20 °C/min utilizando N2 como gas de purga.
Ejemplo 1
El compuesto 1 y diversas cantidades de polímero de succinato de acetato de hipromelosa-MG (succinato de acetato de hipromelosa, calidad MG, Shin-Etsu Chemical Co.) pueden utilizarse para generar la dispersión sólida amorfa intermedia y la formulación presentada en este Ejemplo 1. Los criterios de éxito pueden incluir la fabricación de los lotes con un rendimiento razonable (>60 %), bajos disolventes residuales (<3000 ppm), así como el cumplimiento de las especificaciones de ensayo y pureza.
Paso 1: Preparación del compuesto 1 Dispersión sólida amorfa
La forma 1 y el succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS) (50 %/50 %, p/p) se pesan y se disuelven en metanol y se secan por atomización (Büchi B-290) para producir una dispersión sólida del compuesto 1 amorfo y del succinato de acetato de hipromelosa (HPMCAS). Los parámetros de procesamiento del secado por pulverización incluyen nitrógeno como gas de secado, una temperatura de entrada de aproximadamente 85 °C a 95 °C, una temperatura de salida de aproximadamente 37 °C a 40 °C, una concentración de la solución de pulverización de aproximadamente 5 % p/p, un secado secundario de 12 a 18 horas a 40 °C. La dispersión sólida amorfa se seca aún más en un horno de vacío y luego se tamiza. La dispersión sólida amorfa puede empaquetarse en bolsas dobles de polietileno con atadura de nylon trenzado y colocarse en un recipiente de polietileno de alta densidad (HDPE) que contenga desecante y almacenarse a 2-8 °C hasta el siguiente paso de procesamiento.
Paso 2: Fabricación de comprimidos del compuesto 1
El compuesto 1 y el intermedio de dispersión sólida amorfa de acetato de hipromelosa y todos los demás excipientes divulgados en la Tabla 4 se pesan y tamizan para su mezcla.
Pesar y cribar los ingredientes intragranulares
El compuesto 1 y la dispersión sólida amorfa de acetato de hipromelosa se mezclan con celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lauril sulfato de sodio, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio en un mezclador adecuado.
Tabla 4: Composición de la formulación del lote
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Mezcla intragranular
La mezcla intragranular se compacta con rodillos y el material compactado se dimensiona para producir gránulos. Granulación/dimensión en seco
La celulosa microcristalina extragranular, la croscarmelosa sódica, el silicio coloidal y el estearato de magnesio se pesan y se tamizan para su mezcla.
Pesar y cribar los ingredientes extragranulares
Los gránulos tamizados y los excipientes extragranulares se añaden a un mezclador adecuado y se mezclan.
Mezcla de extragránulos
La mezcla se comprime utilizando una prensa rotativa de comprimidos para fabricar comprimidos de la forma/tamaño adecuados y del peso, grosor y dureza requeridos.
Compresión
Los comprimidos del compuesto 1 a granel se empaquetan en bolsas de polietileno de doble cierre que contienen paquetes de gel de sílice de 30 g que se colocan en tambores revestidos de lámina y se almacenan a 2 - 8 °C. Los comprimidos se empaquetan posteriormente.
Tabla 5: Composición del comprimido
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Ejemplo 2 Síntesis de la forma 1
Se desgasifica una mezcla del compuesto 1 (3,5 kg, 7,28 mol) en 1,4-dioxano (35 L) mediante burbujeo de N2 durante un máximo de 20 min. Se añaden 2-cloro-4-cianopiridina (1,21 kg, 8,73 mol), tris(dibencilideneacetona)-dipaladio(0) (167 g, 0.18 mol), y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos) (211 g, 0,36 mol) y la mezcla de reacción se desgasifica mediante burbujeo de N2 durante un máximo de 10 min. Se añade K2CO3 (1,21 kg, 8,73 mol) y la mezcla de reacción se desgasifica mediante burbujeo de N2 durante un máximo de 30 min. La mezcla de reacción se calienta a 90-100 °C durante 4 a 24 horas hasta que se complete la reacción. La mezcla de reacción se enfría a 15-25 °C y se filtra a través de Celite y se lava con acetato de etilo, y el filtrado y el lavado combinados se concentran.
Se elimina el 1,4-dioxano y el sólido residual se disuelve en acetato de etilo (77,5 L). La solución de acetato de etilo se lava sucesivamente con una solución acuosa al 5 % de NaHSO3, una solución acuosa al 2 % de EDTA disódico y una solución acuosa al 1 % de sal de EDTA disódico. La fase orgánica se trata con carbón activado a 55-65 °C durante un máximo de 2 h, y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice. Tras la cromatografía, el producto resultante se purifica mediante dos recristalizaciones: primero se disuelve el compuesto 1 en acetato de etilo, se calienta a 60­ 70 °C y se añade heptano. La mezcla de reacción se enfría a 15-25 °C y se agita durante 1-3 h. El producto se filtra y se disuelve en diclorometano, luego se filtra y se precipita con heptano, se filtra y se seca para producir la Forma 1.
Ejemplo 3 Síntesis de la Forma 2
Procedimiento A:
Se mezclan aproximadamente 100 mg del compuesto 1 con 0,4 ml de MeOH y se agita a temperatura ambiente durante 12 h. Posteriormente se centrifuga la suspensión y se aísla el sólido blanco.
Procedimiento B:
Se mezclan aproximadamente10 mg del compuesto 1 en 0,2-0,4 ml de una mezcla de MeOH:H2O (9:1) en un vial de vidrio de 3 ml. La solución visualmente clara resultante se cubre con un tapón y se somete a una evaporación lenta para inducir la precipitación. El sólido está aislado.
Procedimiento C:
Se disuelven aproximadamente 15 mg del compuesto 1 en una mezcla de EtOH:H2O (8:7 volumen/volumen) o metil etil cetona (MEK) a 50 °C y se agita a 50 °C durante 30 min. A continuación, la solución se enfría lentamente hasta 5 °C a 0,1 °C/min, y se agita a 5 °C durante toda la noche. El sólido está aislado.
Ejemplo 4
Se proporcionan las siguientes tres suspensiones homogéneas del compuesto 1:
Forma 2 en vehículo (1 % de succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS): 1 % HPMCAS en agua), una dispersión sólida amorfa de 25 % p/p de Forma 2 y 75 % p/p de HPMCAS-M (Dispersión sólida A) en vehículo, y una dispersión sólida amorfa de 25 % p/p de Forma 2 y 75 % p/p de PVAP (Dispersión sólida B) en vehículo (200 mg/kg en 10 ml/kg).
Cada suspensión se prepara el día de la dosificación, y las ratas Sprague Dawley se dosifican por vía oral. Se toman muestras de plasma en serie en diferentes momentos tras la administración de la dosificación. La concentración del Compuesto 1 en plasma se determina mediante un procedimiento LC/MS sensible y específico. Los parámetros PK, incluyendo el AUCü.72hr y la Cmáx, se calculan utilizando el software WinNonlin.
Para la Forma 2, la Cmáx es de 1.600 ng/ml, y el AUCü.72hr es de 21.700 hr*ng/ml. Para la dispersión sólida A, la Cmáx = 6.820 ng/ml, y el AUCü.72hr es de 105.635 hr*ng/ml. Para la dispersión sólida B, la Cmáx es de 30.467 ng/ml; el AUC0-72hr es de 40.6841 hr*ng/ml.
La relación AUCü.72hr de la Dispersión Sólida B con la Forma 2 es de 19. La relación AUCü.72hr de la Dispersión sólida A con la Forma 2 es de 5.
Ejemplo 5
La evaluación de la seguridad, PK/PD y actividad clínica del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se evalúa en sujetos con tumores sólidos avanzados, tales como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que albergan una mutación de IDH1. Los objetos primarios del estudio incluyen 1) la evaluación de la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se administra de forma continua como agente único dosificado por vía oral dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) en los días 1 a 28 de un ciclo de 28 días, y 2) la determinación de la dosis máxima tolerada (MTD) y/o la dosis recomendada de Fase 2 del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en sujetos.
Los objetos secundarios del estudio incluyen 1) la descripción de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en sujetos con tumores sólidos avanzados, tales como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que albergan una mutación de IDH1, la caracterización de la farmacocinética (PK) del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en sujetos con tumores sólidos avanzados, tales como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que albergan una mutación IDH1, 3) evaluación de la relación PK/farmacodinámica (PD) del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el 2-hidroxigluturato (2-HG), y 4) caracterización de la actividad clínica asociada al compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en sujetos con tumores sólidos avanzados, tales como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (CCI), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que albergan una mutación en IDH1.
Los objetos del estudio exploratorio incluyen 1) la evaluación de los cambios en los niveles de Ki67 en muestras tumorales, 2) la caracterización de los efectos de la PD del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en sujetos con tumores sólidos avanzados, tales como glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que albergan una mutación en IDH1 mediante la evaluación de los cambios en los patrones de diferenciación celular de las células tumorales con mutación en isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) y los cambios en los perfiles de metilación de las histonas y del ácido desoxirribonucleico (ADN) en las células tumorales con mutación en IDH1, y los cambios en la concentración de 2-HG detectados por espectroscopia de resonancia magnética de protones(1H-MRS) en imágenes de resonancia magnética (MRI) de 3 teslas (3T) en sujetos con glioma, 3) la evaluación del estado de las mutaciones genéticas, los perfiles de expresión génica global y otros posibles marcadores de pronóstico (citogenéticos) en las células tumorales con mutación de IDH1, así como poblaciones subclonales de células tumorales no mutadas por IDHl, para explorar los predictores de actividad antitumoral y/o resistencia, y 4) monitorización de los niveles plasmáticos de colesterol y 4p-OH-colesterol como un potencial marcador de inducción de CYP3A4.
El compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administrará por vía oral dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) en los Días 1 a 28 en ciclos de 28 días. Si se justifica con base en los datos emergentes, se puede explorar un esquema de dosificación alternativo (por ejemplo, una vez al día o tres veces al día), incluyendo la administración de la misma dosis diaria total utilizando diferentes esquemas de dosificación en cohortes concurrentes. A partir del C1D1, la dosificación es continua; no hay períodos de descanso entre ciclos.
Los sujetos que no cumplen con ninguno de los criterios de retirada del tratamiento clínico estándar pueden continuar el tratamiento más allá del Ciclo 1.
Los sujetos recibirán el número apropiado de comprimidos para 28 días de dosificación (más un suministro adicional de 2 días para permitir la programación de las visitas) el Día 1 de cada ciclo. Los sujetos deben devolver todos los comprimidos no utilizados (o los frascos vacíos) el Día 1 de cada ciclo de tratamiento. Los sujetos recibirán un diario de dosificación para cada ciclo de tratamiento. Deben registrar en el diario la información pertinente relativa a su fármaco de estudio (por ejemplo, la confirmación de que se tomó cada dosis diaria, los motivos por los que se omitió una dosis). El cumplimiento del tratamiento se evaluará con base en la devolución del fármaco no utilizado y del diario de dosificación.
Los sujetos deben ser instruidos para tomar su dosis diaria aproximadamente a la misma hora cada día. Cada dosis debe tomarse con un vaso de agua y consumirse en el menor tiempo posible. Se debe instruir a los sujetos para que traguen los comprimidos enteros y no los mastiquen. Los sujetos pueden tomar el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con o sin alimentos. Si el sujeto se olvida de tomar la dosis diaria de la mañana (o de la noche), entonces debe tomar el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dentro de las 6 horas siguientes a la dosis olvidada. Si han transcurrido más de 6 horas, se debe omitir esa dosis y el sujeto debe reanudar el tratamiento con la siguiente dosis programada.
El estudio incluye una fase de escalada de dosis para determinar la MTD, seguida de cohortes de expansión para evaluar aún más la seguridad y la tolerabilidad de la MTD. La fase de escalada de dosis utilizará un diseño estándar "3 3". Durante la fase de escalada de dosis, los sujetos elegibles consentidos se inscribirán en cohortes secuenciales de dosis crecientes del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cada cohorte de dosis planificará la inscripción de un mínimo de 3 sujetos. Los 3 primeros sujetos inscritos en cada cohorte de dosificación durante la fase de aumento de dosis del estudio recibirán inicialmente una dosis única del fármaco del estudio el Día -3 (es decir, 3 días antes del inicio de la dosificación diaria) y se someterán a evaluaciones de PK/PD durante 72 horas para evaluar las concentraciones del fármaco y los niveles de 2-HG. La siguiente dosis del fármaco del estudio será el Día 1 del Ciclo 1 (C1D1), momento en el que se iniciará la dosificación diaria. El régimen de dosificación inicial será de dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas). Si se justifica con base en los datos emergentes, se puede explorar un esquema de dosificación alternativo (por ejemplo, una vez al día o tres veces al día), incluyendo la administración de la misma dosis diaria total utilizando diferentes esquemas de dosificación en cohortes concurrentes. Si hay varios sujetos en el procedimiento de cribado en el momento en que el tercer sujeto dentro de una cohorte comienza el tratamiento, se pueden inscribir hasta 2 sujetos adicionales con la aprobación del Monitor Médico. Para estos sujetos adicionales, las evaluaciones de PK/PD del Día 3 al Día 1 son opcionales tras la discusión con el Monitor Médico. El esquema de escalada de dosis previsto se ilustra en la Tabla 6.
Tabla 6: Esquema de escalada de dosis
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(continuación)
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La gravedad de la toxicidad se calificará de acuerdo con los National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versión 4.03. Una DLT se define como sigue. Los no hematológicos incluyen todas las toxicidades no hematológicas clínicamente significativas CTCAE >Calidad 3. Todos los AE que no puedan determinarse claramente como no relacionados con el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se considerarán relevantes para determinar los DLT.
Si, después de que el tercer sujeto complete el período de evaluación de DLT de 28 días (es decir, el Ciclo 1), no se observan DLT, el estudio procederá a escalar la dosis a la siguiente cohorte tras la revisión de seguridad por parte del Equipo del Estudio Clínico. Si 1de los 3 sujetos experimenta una DLT durante el primer ciclo, se inscribirán 3 sujetos adicionales en esa cohorte. Si ninguno de los 3 sujetos adicionales experimenta una DLT, la escalada de dosis puede continuar con la siguiente cohorte tras la revisión de seguridad. Si 2 o más sujetos de una cohorte experimentan DLT durante el primer ciclo, la escalada de dosis se detendrá y el siguiente nivel de dosis más bajo será declarado la MTD. Alternativamente, se puede explorar un nivel de dosis intermedio entre el nivel de dosis que excede la MTD y el nivel de dosis anterior y declararlo MTD si <2 de 6 pacientes experimentan una DLT con esa dosis. Si la cohorte MTD incluye sólo 3 sujetos, se inscribirán 3 sujetos adicionales a ese nivel de dosis para confirmar que <2 de 6 sujetos experimentan un DLT a esa dosis.
Los aumentos de la dosis del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para cada cohorte de dosis se guiarán por un diseño de titulación acelerada, en el que la dosis se duplicará (aumento del 100 %) de una cohorte a la siguiente hasta que se observe toxicidad NCI CTCAE relacionada con el compuesto 1 versión 4,03 Calidad 2 o mayoren cualquier sujeto de la cohorte. Los aumentos posteriores de la dosis se guiarán por la toxicidad observada, y potencialmente por los datos de PK y PK/PD, hasta que se determine la MTD. El aumento porcentual absoluto de la dosis diaria se determinará en función del tipo y la gravedad de cualquier toxicidad observada en las cohortes de dosis anteriores (pero nunca superará el 100 %). Si se justifica con base en los datos emergentes, se puede explorar un esquema de dosificación alternativo (por ejemplo, una vez al día o tres veces al día), incluyendo la administración de la misma dosis diaria total utilizando diferentes esquemas de dosificación en cohortes concurrentes. La MTD es la dosis más alta que causa DLT en <2 de 6 sujetos.
Si no se identifican DLT durante la fase de escalada de dosis, la escalada de dosis puede continuar durante 2 niveles de dosis por encima de la dosis máxima biológicamente efectiva proyectada, según lo determinado por una evaluación continua de PK/PD y cualquier actividad clínica observada, para determinar la dosis recomendada de la fase 2.
Para optimizar el número de sujetos tratados a una dosis potencialmente relevante desde el punto de vista clínico, se permitirá la escalada de dosis intrasujeto tras la determinación de la dosis recomendada de Fase 2, se tratarán 3 o más cohortes de expansión (por ejemplo, con glioma, colangiocarcinoma intrahepático (IHCC), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)) de aproximadamente 12 sujetos cada una a esa dosis. El propósito de las cohortes de expansión es evaluar y confirmar la seguridad y la tolerabilidad de la dosis recomendada de Fase 2 en indicaciones de enfermedades específicas. Los sujetos inscritos en estas cohortes se someterán a los mismos procedimientos que los sujetos de las cohortes de intensificación de dosis, con la excepción de que las evaluaciones de PK/PD del Día 3 al Día 1 serán opcionales.
Los sujetos se someterán a procedimientos de cribado en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio para determinar su elegibilidad. Los procedimientos de cribado incluyen los antecedentes médicos, quirúrgicos y de medicación, la confirmación de la mutación IDH1 mediante biopsias tumorales o blastos leucémicos (si no se ha documentado previamente), la exploración física, las constantes vitales, el estado de rendimiento (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química, coagulación, análisis de orina y prueba de embarazo en suero), biopsia y aspirado de médula ósea, y muestras de sangre y orina para la medición de 2-HG; y muestras de sangre para la determinación de los niveles de colesterol y 4p-OH-colesterol en plasma.
Tres días antes de comenzar la dosificación diaria del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (Día -3), los primeros 3 sujetos inscritos en cada cohorte en la fase de aumento de la dosis recibirán una dosis única del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la clínica y se obtendrán muestras seriadas de sangre y orina para la determinación de las concentraciones en sangre y orina del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, su metabolito y 2-HG. Se llevará a cabo un perfil PK/PD completo de 72 horas: los sujetos deberán permanecer en el lugar del estudio durante 10 horas el Día -3 y regresar los Días -2, -1 y 1 para tomar muestras de 24, 48 y 72 horas, respectivamente.
El tratamiento diario con el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comenzará en C1D1; los sujetos que no se sometieron a las evaluaciones PK/PD del día -3 serán observados en la clínica durante 4 horas después de la dosis C1D1. El régimen de dosificación inicial será de dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas). Las evaluaciones de seguridad realizadas durante el periodo de tratamiento incluyen la exploración física, los signos vitales, ECOG PS, los ECG de 12 derivaciones, LVEF y las evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, química, coagulación y análisis de orina).
Todos los sujetos serán sometidos a evaluaciones de PK/PD durante un período de 10 horas tanto en C1D15 como en C2D1. Se tomarán muestras adicionales de orina y/o sangre antes de la dosis en C1D8, C1D22, C2D15, C3D1, C3D15 y en el Día 1 de todos los ciclos posteriores. Las muestras de biopsia de médula ósea disponibles también se evaluarán para los niveles de 2-HG.
Los sujetos se someterán a evaluaciones radiográficas (CT/MRI), y a la evaluación de aspirados y biopsias de médula ósea y sangre periférica para evaluar la extensión de la enfermedad, en el momento del cribado, el día 15, el día 29 y el día 57, y cada 56 días a partir de entonces mientras estén en tratamiento con el fármaco del estudio, independientemente de los retrasos y/o interrupciones de la dosis, y/o en cualquier momento en que se sospeche la progresión de la enfermedad. Se obtendrán dos biopsias de núcleo del tumor en el momento del cribado, en el momento de la primera evaluación de la respuesta y en el momento de la progresión de la enfermedad dentro de una ventana de ±3 días alrededor del punto de tiempo de evaluación previsto.
Los sujetos pueden continuar el tratamiento con el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de una DLT o el desarrollo de otra toxicidad inaceptable. Todos los sujetos deberán someterse a una evaluación al final del tratamiento (aproximadamente 5 días después de la última dosis del fármaco del estudio); además, se programará una evaluación de seguimiento 28 días después de la última dosis.
Se estima que se inscribirán aproximadamente 51 sujetos en el estudio. Asumiendo que la identificación de la MTD requiere la evaluación de 4 niveles de dosis del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con sólo 3 sujetos por nivel de dosis, con la excepción de que la MTD requiere 6 sujetos, entonces se inscribirán 15 sujetos durante la parte de escalada de dosis del estudio. En la parte de expansión de cohortes del estudio se inscribirán tres cohortes de aproximadamente 12 sujetos adicionales cada una con IHCC, condrosarcoma y glioma que hayan recurrido o progresado tras la terapia estándar (un total de 36 sujetos). Pueden ser necesarios sujetos adicionales para la expansión de la cohorte durante el escalamiento de la dosis, para el reemplazo de sujetos no evaluables o para la evaluación de regímenes de dosificación alternativos al esquema de escalamiento planeado o a la MTD, para optimizar la dosis recomendada de la Fase 2.
Un paciente debe cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser inscrito en el estudio clínico. 1) El sujeto debe tener >18 años de edad; 2) Los sujetos deben tener un tumor sólido confirmado histológica o citológicamente, incluyendo glioma, que haya reaparecido o progresado tras la terapia estándar, o que no haya respondido a la misma; 3) Los sujetos deben tener una enfermedad documentada con mutación del gen IDH1 con base en la evaluación local.
El análisis de las células tumorales para la mutación del gen IDH1 se evaluará en el momento del cribado (si no se ha evaluado previamente) por el laboratorio local del centro para determinar la elegibilidad del sujeto para el estudio. Si el centro no tiene acceso al laboratorio local para el análisis de la mutación del gen IDH1, se acepta la evaluación del laboratorio central. Se requerirá una muestra tumoral previa al tratamiento para todos los sujetos cribados para el análisis de biomarcadores en el laboratorio central. El análisis de mutaciones genéticas de una muestra de tumor (de sangre o médula ósea) se repetirá en la visita de fin de tratamiento y se enviará al laboratorio central para el análisis de biomarcadores; 4) los sujetos deben tener una enfermedad evaluable según RECIST vl. 1 para los sujetos sin glioma o según los criterios de la RANO para los sujetos con glioma; 5) Los sujetos deben estar dispuestos a recibir muestras seriadas de sangre periférica, muestras de orina y biopsias durante el estudio; 6) Los sujetos o sus representantes legales deben ser capaces de comprender y firmar un consentimiento informado; 7) Los sujetos deben tener un ECOG PS de 0 a 1 y una supervivencia prevista de al menos 3 meses; 8) Los sujetos deben tener una función adecuada de la médula ósea (recuento absoluto de neutrófilos >1,5 * 109/L; Hemoglobina >9 g/dL; Plaquetas >75 * 109/L (se permiten transfusiones para alcanzar estos niveles)); 9) Los sujetos deben tener una función adecuada de la médula ósea, como lo demuestra: a) Recuento absoluto de neutrófilos >1,5 * 109/L; b) Hemoglobina >9 g/dL (se permite transfundir a los sujetos hasta este nivel) y c)Plaquetas >75 * 109/L; 10) Los sujetos deben tener una función hepática adecuada, como demuestran: a) Bilirrubina total en suero <1,5 * límite superior de la normalidad (ULN), a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert o a la afectación de órganos leucémicos, y b) Aspartato aminotransferasa, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) <3,0 * ULN, a menos que se considere debido a la afectación de órganos leucémicos; 11) Los sujetos deben tener una función renal adecuada, evidenciada por una creatinina sérica <2,0 * ULN o un aclaramiento de creatinina >40 ml/min con base en la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockroft-Gault: (140 - Edad) * (peso en kg) * (0,85 si es mujer)/72 * creatinina sérica; 12) Los sujetos deben estar recuperados de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier intervención quirúrgica, radioterapia u otra terapia previa destinada al tratamiento del cáncer. (Los sujetos con toxicidad residual de Calidad 1, por ejemplo neuropatía periférica de Calidad 1 o alopecia residual, están permitidos con la aprobación del monitor médico); y 13) Los sujetos femeninos con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo sérica negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia. Los sujetos con potencial reproductivo se definen como aquellos que son biológicamente capaces de quedarse embarazados. Las mujeres en edad fértil, así como los hombres fértiles y sus parejas, deben comprometerse a abstenerse de mantener relaciones sexuales o a utilizar un procedimiento anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 90 días siguientes (mujeres y hombres) a la última dosis del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionará en forma de comprimidos de 50 y 200 mg de potencia para ser administrados por vía oral, dos veces al día o una vez al día.
Los primeros 3 sujetos de cada cohorte en la porción de aumento de dosis del estudio recibirán una dosis única del fármaco del estudio el Día -3; su siguiente dosis del fármaco del estudio se administrará el C1D1, momento en el que los sujetos comenzarán a tomar la dosis dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) en los Días 1 a 28 en ciclos de 28 días. A partir del C1D1, la dosificación es continua; no hay períodos de descanso entre ciclos. Los sujetos que no deban someterse a las evaluaciones de PK/PD del Día 3 iniciarán la dosificación dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) con el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo el día C1D1.
La dosis del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrada a un sujeto dependerá de la cohorte de dosis que esté abierta para la inscripción cuando el sujeto califique para el estudio. La dosis inicial del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se administrará a la primera cohorte de sujetos es de 100 mg de fuerza administrada por vía oral dos veces al día (200 mg/día).
Los sujetos pueden continuar el tratamiento con el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de una DLT o el desarrollo de otra toxicidad inaceptable.
Criterios de evaluación
Seguridad:
Durante el estudio clínico se monitorizarán los AE, incluyendo la determinación de las DLT, los acontecimientos adversos graves (SAE) y los AE que conduzcan a la interrupción; los parámetros de seguridad del laboratorio; los resultados de la exploración física; los signos vitales; los ECG de 12 derivaciones; LVEF; y ECOG PS. La gravedad de los AE se evaluará mediante el CTCAE del NCI, versión 4.03.
El compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede causar sensibilidad a la luz solar directa e indirecta. Se debe advertir a los sujetos que eviten la exposición directa al sol. Cuando se prevea una exposición a la luz solar durante más de 15 minutos, debe indicarse al sujeto que se aplique un protector solar de factor 30 o superior en las zonas expuestas y que lleve ropa protectora y gafas de sol.
Farmacocinética y farmacodinámica:
Se evaluarán muestras de sangre seriadas para determinar los perfiles de concentración-tiempo del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las muestras de orina se evaluarán para determinar la excreción urinaria del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se evaluarán muestras de sangre, médula ósea y orina para determinar los niveles de 2-HG. Se tomarán biopsias de tumores para evaluar la 2-HG y el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Evaluaciones farmacocinéticas:
Se extraerán muestras de sangre en serie antes y después de la dosificación del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para determinar las concentraciones plasmáticas circulantes del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las muestras de sangre también se utilizarán para la determinación de las concentraciones de 2-HG y para la evaluación de los niveles de colesterol y 4p-OH-colesterol.
Para los primeros 3 sujetos inscritos en una cohorte durante la fase de escalada de dosis, se administrará una dosis única del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el Día -3 (es decir, 3 días antes de su dosis programada de C1D1). Las muestras de sangre se extraerán antes de la administración de una dosis única del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en los siguientes momentos después de la administración: 30 minutos y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48 y 72 horas. Después de 72 horas de la recogida de la muestra de sangre, los sujetos comenzarán a tomar dos veces al día el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (es decir, C1D1). El perfil PK/PD desde el Día -3 hasta el Día 1 es opcional para los sujetos adicionales inscritos en la fase de escalada de dosis (es decir, para cualquier sujeto más allá de los 3 sujetos iniciales inscritos en una cohorte) y no es necesario para los sujetos inscritos en las cohortes de expansión.
Todos los sujetos se someterán a un muestreo de PK/PD de 10 horas en C1D15 y C2D1 (es decir, en los días 15 y 29 de la dosificación diaria). Para este perfil, se tomará una muestra de sangre inmediatamente antes de la primera dosis de ese día del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (es decir, la dosificación del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tendrá lugar en el centro clínico); las muestras de sangre posteriores se tomarán en los siguientes momentos después de la dosificación: 30 minutos, y 1, 2, 3, 4, 6, 8 y 10 horas. También se extraerán muestras de sangre los Días 8 y 22 del Ciclo 1, el Día 15 del Ciclo 2, los Días 1 y 15 del Ciclo 3 y el Día 1 de cada ciclo posterior; todas las muestras se obtendrán antes de la dosificación. Además, se tomará una muestra de sangre en la Visita de Fin de Tratamiento.
La programación de las muestras de sangre extraídas para la determinación de la concentración del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede cambiarse si los datos emergentes indican que se necesita una alteración en el esquema de muestreo para caracterizar mejor el perfil PK del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Evaluaciones farmacodinámicas:
Se tomarán muestras de sangre en serie antes y después de la dosificación del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para determinar las concentraciones circulantes de 2-HG. Las muestras recogidas para las evaluaciones de PK también se utilizarán para evaluar los niveles de 2-HG. Además, a los sujetos se les extraerá sangre para determinar los niveles de 2-HG en la evaluación de cribado.
La programación de las muestras de sangre extraídas para la determinación de la concentración de 2-HG puede cambiarse si los datos emergentes indican que se necesita una alteración en el esquema de muestreo para caracterizar mejor la respuesta de 2-HG al tratamiento con el compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se recogerá orina para determinar las concentraciones de los niveles de 2-HG en la evaluación de cribado y antes de la dosificación el Día 15 del Ciclo 1 y el Día 1 del Ciclo 2 y en cada ciclo posterior. Se recogerán al menos 20 ml de orina para cada muestra.
Se medirá y registrará el volumen de cada recogida y se enviará a un laboratorio central para determinar la concentración de 2-HG en orina. Se analizará una alícuota de cada recogida para determinar la concentración de creatinina en la orina.
Se recogerán muestras de biopsia del tumor y se evaluarán los niveles de 2-HG, en la evaluación de cribado, en el momento de la primera evaluación de la enfermedad y en cualquier momento en que se sospeche la progresión de la enfermedad. Se acepta una ventana de ±3 días alrededor del punto de tiempo de evaluación previsto para todas las muestras de biopsia. Las biopsias de los tumores se evaluarán en cuanto a su morfología y a la diferenciación celular mediante tinción con hematoxilina y eosina (H & E) y con ICH para los marcadores específicos de tipo celular. Las muestras tumorales también pueden evaluarse para determinar los niveles de 2-HG, los niveles de Ki67 y, si es posible, los niveles del compuesto 1 intratumoral o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se extraerán muestras de sangre seriadas para obtener los niveles de colesterol y 4p-OH-colesterol en plasma como un potencial marcador de inducción del CYP3A4. Las muestras se obtienen el Día -3 (en 30 minutos), a las 24, 48 y 72 horas (±1 hora), y los Días 8, 15 y 22 del Ciclo 1, los Días 1 y 15 de los Ciclos 2 y 3, y el Día 1 de cada ciclo posterior.
Actividad clínica:
Las evaluaciones radiográficas (CT o MRI) para obtener mediciones del tumor se evaluarán durante el estudio clínico para determinar la respuesta al tratamiento de acuerdo con lo evaluado en la respuesta al compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tratamiento de acuerdo con RECIST vl. 1 (Eisenhauer, et al. Eur J Cancer.
2009;45(2):228-47) para los sujetos sin glioma, o por criterios RANO modificados para los sujetos con glioma (Wen, et al. J Clin Oncol. 2010;28(11):1963-72).
Las evaluaciones radiográficas (CT o MRI) para obtener mediciones del tumor se llevarán a cabo en el momento del cribado y cada 56 días a partir de entonces mientras se esté en tratamiento con el compuesto 1, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, independientemente de los retrasos y/o interrupciones de la dosis, y/o en cualquier momento en que se sospeche la progresión de la enfermedad. También se realizará una evaluación en la Visita de Fin de Tratamiento para los sujetos que abandonen el estudio por razones distintas a la progresión de la enfermedad. En el caso de los sujetos con glioma, la 1H-MRS también se realizará como parte de un análisis exploratorio en el mismo programa que las exploraciones deCT/MRI con una exploración adicional el día 29; los resultados de las exploraciones de 1H-MRS no se utilizarán para tomar decisiones sobre el estado de continuación del tratamiento.
Análisis estadístico
Los análisis estadísticos serán principalmente de naturaleza descriptiva ya que el objetivo del estudio es determinar la MTD del compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se elaborarán tabulaciones para los parámetros de disposición, demográficos, basales, de seguridad, PK, PD y de actividad clínica apropiados y se presentarán por nivel de dosis y en general. Las variables categóricas se resumirán mediante distribuciones de frecuencia (número y porcentajes de sujetos) y las variables continuas se resumirán mediante estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo). Los eventos adversos se resumirán por clase de órgano del sistema del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) y por término preferido. Se elaborarán tabulaciones separadas para todos los AE emergentes del tratamiento (TEAE), los AE relacionados con el tratamiento (aquellos que el investigador considere al menos posiblemente relacionados con el fármaco), los SAE, las interrupciones debidas a AEy los AE de al menos Calidad 3 de gravedad. Se proporcionarán listados por sujetos para las muertes, los SAE, las DLT y los AE que conduzcan a la interrupción del tratamiento.
Se proporcionarán estadísticas descriptivas para los datos del laboratorio clínico, el intervalo del ECG, la LVEFy los signos vitales, presentados tanto como valores reales como cambios desde la línea de base en relación con cada evaluación en el estudio y con la última evaluación en el estudio. Se realizarán análisis de turno para los parámetros de laboratorio y el ECOG PS.
Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir los parámetros de PK para cada grupo de dosis y, cuando sea apropiado, para toda la población. La relación potencial entre los niveles plasmáticos del compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y los niveles de 2-HG en sangre, plasma u orina se explorará con procedimientos descriptivos y gráficos.
Se tabulará la respuesta al tratamiento evaluada por los investigadores del centro utilizando los criterios RECIST (para sujetos sin glioma) o los criterios RANO modificados (para sujetos con glioma). Se calcularán intervalos de confianza del 90 % de dos caras sobre las tasas de respuesta para cada nivel de dosis y en general. También se resumirán los datos por tipo de malignidad para los sujetos en la fase de expansión de la cohorte. Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir los niveles de Ki67 de las biopsias tumorales.
Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a efectos de claridad y comprensión, estas realizaciones particulares deben considerarse ilustrativas y no restrictivas. Se apreciará por un experto en la técnica de una lectura de esta divulgación que diversos cambios en la forma y el detalle se puede hacer sin apartarse del verdadero alcance de la invención, que debe ser definido por las reivindicaciones adjuntas en lugar de las formas de realización específicas. La literatura científica y de patentes a la que se hace referencia en el presente documento establece conocimientos que están disponibles para los expertos en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por una persona con conocimientos ordinarios en la técnica a la que pertenece esta invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende: (a) el compuesto (S)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-2-oxoetil)-1-(4-cianopiridina-2-il)-N-(5-fluoropiridina-3-il)-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (Compuesto 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida en la que la dispersión sólida comprende un polímero soluble en agua, opcionalmente en la que el polímero es un polímero de celulosa o un polímero parcialmente soluble en agua y opcionalmente (b) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables; para su uso en un procedimiento de tratamiento de tumores sólidos avanzados en un sujeto, cada uno caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1.
2. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que los tumores sólidos avanzados se seleccionan entre glioma, colangiocarcinomas intrahepáticos (IHCC), condrosarcoma, cáncer de próstata, cáncer de colon, melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
3. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que el polímero se selecciona entre succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
4. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polímero es HPMCAS, opcionalmente en la que la dispersión sólida es una dispersión secada por pulverización.
5. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la dispersión comprende entre aproximadamente 30 % y 70 % p/p del Compuesto 1, o entre aproximadamente 40 % y 60 % p/p del Compuesto 1, o aproximadamente 50 % p/p del Compuesto 1, o entre aproximadamente el y el 35 % p/p del Compuesto 1, o aproximadamente 25 % p/p del Compuesto 1.
6. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la dispersión sólida es una dispersión amorfa, opcionalmente en la que la dispersión comprende además:
un tensioactivo, en el que opcionalmente el tensioactivo es succinato de polietilenglicol de vitamina E (TPGS de vitamina E); y/o
un agente de carga, en el que opcionalmente el agente de carga es celulosa microcristalina; y/o un desintegrante, en el que opcionalmente el desintegrante es croscarmelosa de sodio; y/o
un agente humectante, opcionalmente en el que el agente humectante es lauril sulfato de sodio; y/o un deslizante, en el que opcionalmente el deslizante es dióxido de silicio coloidal; y/o
un lubricante, en el que opcionalmente el lubricante es estearato de magnesio.
7. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 6, en la que la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 25 % p/p y aproximadamente 35 % p/p del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, entre aproximadamente 25 % p/p y aproximadamente 35 % p/p de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), entre aproximadamente 25 % p/p y aproximadamente 35 % p/p de celulosa microcristalina, entre aproximadamente 5 % p/p y aproximadamente 7 % p/p de croscarmelosa sódica, entre aproximadamente05 % p/p y aproximadamente 1,5 % p/p de lauril sulfato de sodio, entre aproximadamente 1 % p/p y aproximadamente 3 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y entre aproximadamente 0,5 % p/p y aproximadamente 2,5 % p/p de estearato de magnesio, totalizando así el 100 % p/p de la composición,
8. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 6, en la que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 30 % p/p del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 30 % p/p de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), aproximadamente 29,5 % p/p de celulosa microcristalina, aproximadamente 6 % p/p de croscarmelosa de sodio, aproximadamente 1 % p/p de lauril sulfato de sodio, aproximadamente 2 % p/p de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 1,5 % p/p de estearato de magnesio.
9. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la composición farmacéutica es un comprimido.
10. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que la eficacia del tratamiento de los tumores sólidos avanzados se monitoriza midiendo los niveles de 2HG en el sujeto.
11. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que el sujeto es evaluado antes y/o después del tratamiento con la composición farmacéutica que comprende: (a) El Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como parte de una dispersión sólida; y opcionalmente (b) uno o más portador(es) farmacéuticamente aceptable(s), donde el procedimiento comprende determinar el nivel de 2HG en el sujeto.
12. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 11, en la que el nivel de 2HG se determina por análisis espectroscópico, opcionalmente en la que el análisis espectroscópico comprende:
a) análisis por resonancia magnética; o
b) Medición por MRI y/o MRS; análisis de muestras de fluidos corporales; o por análisis de material quirúrgico, opcionalmente en el que el fluido corporal comprende sangre, plasma, orina o fluido de la médula espinal, o en el que el material quirúrgico se analiza por espectroscopia de masas, opcionalmente en el que la espectroscopia de masas comprende LC-MS o GC-MS.
13. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que los tumores sólidos avanzados se caracterizan por un alelo mutante de IDH1, en el que la mutación de IDH1 da lugar a una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NADPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato (2Hg ) en un paciente, opcionalmente, en la que la IDH1 mutante tiene una mutación R132X, opcionalmente en la que la mutación R132X se selecciona entre R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G, opcionalmente en la que la mutación R132X es R132H o R132C.
14. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que los tumores sólidos se seleccionan entre colangiocarcinoma intrahepático, glioma y condrosarcoma.
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