JP2014514359A - 抗ＥｒｂＢ３剤を含む併用治療において有毒な薬物相互作用を予防するための方法 - Google Patents

抗ＥｒｂＢ３剤を含む併用治療において有毒な薬物相互作用を予防するための方法 Download PDF

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Abstract

抗ＥｒｂＢ３抗体等の抗ＥｒｂＢ３剤である薬物を、チロシンキナーゼ阻害剤である薬物、および／またはα１酸性糖タンパク質に結合する薬物（例えば、エルロチニブ）とともに使用して併用癌治療を行う間の有毒な薬物相互作用を防ぐ方法が開示される。これら薬物のいずれか１つを入手する医療関係者は、抗ＥｒｂＢ３剤である薬物を、チロシンキナーゼ阻害剤である薬物およびα１酸性糖タンパク質に結合する薬物のうち一方または両方と同時に投与する場合、同時に投与される薬物のうちの少なくとも１つは、毒性を防ぐために、減量投与量で投与すべきであるとの警告を受ける。減量投与量では、薬物が単剤治療として投与される場合に投与される用量に比べて、単位時間当たりに投与される薬物の量が減量される。減量投与量は、例えば、減量された薬物用量でも、または低減された薬物投与頻度でも、または両方であってもよい。開示された方法を実施するのに有用な組成物もまた提供される。

Description

関連出願
本願は、米国特許仮出願第６１／４８３，１９５号（２０１１年５月６日出願）に対する優先権を主張し、同出願は、あらゆる全ての目的のためにその全体において参照により組み込まれる。
例えば受容体過剰発現による、細胞表面ＥｒｂＢ／ＨＥＲファミリー受容体が介在する過剰なシグナル伝達活性は、多くのタイプの腫瘍細胞の特徴である。このような過剰なシグナル伝達は、悪性細胞表現型の発現を促進すると理解されている。この理解から、このような受容体が介在するシグナル伝達活性を標的とするかまたは低下させることによって、癌を治療する治療的治療の開発が可能となっている。例えば、エルロチニブ（例えば、エルロチニブ塩酸塩、タルセバ（登録商標））およびゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））などのチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、分裂促進性のチロシンキナーゼ活性を発現するある種のＥｒｂＢ／ＨＥＲ受容体のこのような活性を特異的に阻害し（ＥｒｂＢ３はチロシンキナーゼ活性を発現しない）、それにより様々な癌の治療に有用である。
ある疾患または障害を治療するために、その同じ疾患または障害を治療するために投与される他の治療剤の投与なしに単一薬物を投与するというアプローチ（例えば癌を治療するための治療用モノクローナル抗体）は単剤治療と呼ばれる。癌の治療において、複数の抗癌薬の同時投与（併用治療）が単剤治療よりも良好な治療結果をもたらすことが多い。多くの薬物が、両方の薬物を同時投与した場合に他方の薬物のバイオアベイラビリティを変化させることが知られている。例えば、ある種の薬物は、他の薬物の血漿タンパク質結合度を変化させ得る。血清アルブミンまたはα１−酸性糖タンパク質（ＡＡＧ）などの血漿タンパク質に結合される患者血流中の第一の薬物の量が変化する場合（例えば第二の薬物との併用治療により）、第一の薬物の血流中のバイオアベイラビリティもそれによって変化する。
第一の薬物が第二の薬物のバイオアベイラビリティを向上させる場合、結果として第二の薬物への曝露が増加するが、これは毒性となり得る。新規薬物が併用治療において最初に使用されるとき、予期しない危険な有害な薬物相互作用が観察され得る。生じる毒性が結果として顕著に疾病率および死亡率を増加させ得るため、このような薬物相互作用（ＤＤＩ）が生じることを回避することは臨床家にとって重要である。
抗ＥｒｂＢ３剤（例えば抗体）は抗癌薬の新しいクラスを構成するものであり、これらのうち少なくとも３種類がヒト癌患者において現在臨床治験の段階にある。
したがって、抗ＥｒｂＢ３剤の投与を含む癌治療に対する新規併用治療を安全に行うためのアプローチが必要とされている。このようなアプローチには、このような併用治療の結果もたらされる毒性を予防または軽減し、他の利益をもたらすための組成物および方法が含まれる。
概要
併用治療のための薬物を供給または投与する際の有害な薬物相互作用のリスクを低下させる方法が提供される。これらの方法は、抗ＥｒｂＢ３剤および抗ＥｒｂＢ３剤ではないさらなる治療剤の組み合わせを含む。一実施形態において、さらなる治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）または、血漿タンパク質α１−酸性糖タンパク質との結合が患者の血流中の薬物のバイオアベイラビリティを変化させ得るよう十分な結合親和性で血漿タンパク質α１−酸性糖タンパク質と結合する薬物のいずれかである（ＡＡＧ結合物質は本明細書中で以後「ＡＡＧＢ」と呼ぶ。）。ＡＡＧ結合薬は米国特許第５，７５０，４９３号にも記載されている。多くのＴＫＩはＡＡＧＢである。したがって、エルロチニブおよびゲフィチニブは、ＴＫＩおよびＡＡＧＢの両方の（非限定）例である。ＡＡＧＢであることが知られている他のＴＫＩの例としては、イマチニブおよびラパチニブが挙げられる。
下記実施例で示されるように、ＡＡＧＢであるＴＫＩの（製造者の推奨投与量での）同時投与を受ける患者への抗ＥｒｂＢ３剤の投与では、同じ投与量で単剤治療としてＴＫＩ投与を受ける患者で観察されるＴＫＩと関連する毒性の兆候および／または症状の頻度と比較して、このような兆候および／または症状の観察頻度が増加することが認められている。抗ＥｒｂＢ３剤の投与量の増加により、このような患者においてＴＫＩと関連する毒性の兆候および／または症状の観察頻度がさらに増加することがさらに認められている。ＴＫＩ毒性のこのような兆候および／または症状を示す多くの患者でのＴＫＩの血漿レベルは、このような兆候および症状を示さない患者の血漿レベルよりも高いことがさらに認められている。
これらの観察から、抗ＥｒｂＢ３剤およびＴＫＩおよび／またはＡＡＧＢである薬物の同時投与の結果、毒性の兆候および症状を生じ得る薬物相互作用が起こることが示唆される。ある態様において、遊離ＡＡＧＢ（血漿タンパク質に対して未結合）の血漿濃度は、ＡＡＧＢおよび抗ＥｒｂＢ３抗体の同時投与により上昇すると考えられる。別の態様において、ＴＫＩの総血漿濃度（例えばＡＵＣ）は、抗ＥｒｂＢ３抗体とのＴＫＩの同時投与により上昇すると考えられる。
したがって、有害な薬物相互作用のリスクを低下させながらこのような薬物の組み合わせの同時投与を可能にする方法および組成物が本明細書中で提供される。
本明細書中で開示される供給方法は以下を含む：
ＴＫＩまたはＡＡＧＢを薬物販売業者に供給することであって、このＴＫＩまたはＡＡＧＢは、１）患者への投与用に処方されたＴＫＩまたはＡＡＧＢと、２）医療従事者に対する記録または印刷された警告とを含む容器中にて供給され、この警告は、ＴＫＩまたはＡＡＧＢがＥｒｂＢ３阻害剤とともに患者に同時投与される場合、ＴＫＩまたはＡＡＧＢの用量減量が考慮されるべきであることを示す。
ＥｒｂＢ３阻害剤を薬物販売業者に供給することであって、このＥｒｂＢ３阻害剤は、１）患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤と、２）医療従事者に対する記録または印刷された警告とを含む容器中にて供給され、この警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤がＴＫＩまたはＡＡＧＢとともに患者に同時投与される場合、ＴＫＩまたはＡＡＧＢの用量減量が考慮されるべきであることを示唆する。
ＴＫＩを薬物販売業者に供給することであって、このＴＫＩは、１）患者への投与用に処方されたＴＫＩと、２）医療従事者に対する記録または印刷された警告とを含む容器中にて供給され、この警告は、ＴＫＩがＥｒｂＢ３阻害剤とともに患者に同時投与される場合、ＴＫＩの用量減量が考慮されるべきであることを示唆する。
ＡＡＧＢである薬物を薬物販売業者に供給することであって、このＡＡＧＢは、１）患者への投与用に処方されたＡＡＧＢと、２）医療従事者に対する記録または印刷された警告とを含む容器中にて供給され、この警告は、ＡＡＧＢがＥｒｂＢ３阻害剤とともに患者に同時投与される場合、ＡＡＧＢの用量減量が考慮されるべきであることを示唆する。
直前の４段落に記載した、各警告のある特定の実施形態において、当該警告は、喫煙者である患者に対する減量が、非喫煙者である患者に対する減量よりも小さい減量幅であるべきであることを示唆する。
ＥｒｂＢ３阻害剤を薬物販売業者に供給することであって、このＥｒｂＢ３阻害剤は、１）患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤と、２）医療従事者に対する記録または印刷された警告とを含む容器中にて供給され、この警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤がＡＡＧＢである薬物とともに患者に同時投与される場合、ＡＡＧＢの用量減量が考慮されるべきであることを示唆するか、またはこの警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤が、ＡＡＧＢである薬物とともに患者に同時投与される場合、ＥｒｂＢ３阻害剤の用量減量が考慮されるべきであることを示唆する。
好ましい実施形態において、記録されるかまたは印刷された警告は、録音された音声の警告、録画されたビデオの警告、コンピュータ可読形式でコンピュータ上で記録された警告または印刷された文言、印刷された絵、印刷されたバーコード、印刷されたＱＲ（クイックレスポンス）コードなどの１以上を含む。
他の実施形態において、医療専門家は、医師、医師助手、看護師、薬剤師または薬剤技師であり、ＴＫＩまたはＡＡＧＢはエルロチニブまたはゲフィチニブであり、警告は、５０ｍｇ幅または２５ｍｇ幅の投与量減量が示唆されることをさらに示し、ＴＫＩまたはＡＡＧＢはエルロチニブまたはゲフィチニブであり、警告は、１２５ｍｇ幅または約６２ｍｇ幅の投与量減量が示唆されることをさらに示し、ＴＫＩまたはＡＡＧＢはゲフィチニブであり、警告は、投与量減量が毎日ではなく隔日で薬物投与されることからなることが示唆されることをさらに示し、患者は、ＡＡＧＢまたはＴＫＩのいずれかまたは両方による治療が適応となる癌に罹患しており、患者は、ＥｒｂＢ３阻害剤による治療が適応となる癌に罹患しており、ＥｒｂＢ３阻害剤は抗ＥｒｂＢ３抗体（ＭＭ−１２１またはＡＭＧ８８８を含むがこれらに限定されない、下記に開示されるもののいずれかなど）である。
それゆえ、ある態様において、抗ＥｒｂＢ３剤およびＴＫＩまたはＡＡＧＢでの癌患者の併用治療治療の結果として起こる毒性ＤＤＩを予防するための治療の方法が提供され、この場合、第一のＴＫＩまたはＡＡＧＢ投与量は、抗ＥｒｂＢ３剤および第二のＴＫＩの同時投与がない場合のＴＫＩまたはＡＡＧＢの投与に対してＴＫＩまたはＡＡＧＢの製造者により推奨されているかまたは、ＡＡＧＢ投与量は、抗ＥｒｂＢ３剤が同時投与される場合、ＴＫＩまたはＡＡＧＢの投与に対して製造者または販売業者により考慮することが推奨されているかまたは示唆されており、この第二の投与量は、第一の投与量と比較した場合にＴＫＩまたはＡＡＧＢの投与量が少なくなっている減量投与量であり、この方法は、ＴＫＩおよび抗ＥｒｂＢ３剤を癌患者に同時投与することを含み、ＴＫＩは減量投与量により投与される。
別の態様において、併用治療のための方法が提供され、この治療法は、癌に罹患している患者の治療用であり、本併用治療は、抗ＥｒｂＢ３薬とチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）薬またはα１酸性糖タンパク質結合（ＡＡＧＢ）薬のいずれかとの両方の投与であり、この方法は、抗ＥｒｂＢ３薬とＴＫＩ薬またはＡＡＧＢ薬との両方を患者に投与することを含み、１）ＴＫＩ薬またはＡＡＧＢ薬と、２）抗ＥｒｂＢ３薬のいずれかまたは両方が、変更された用量でまたは変更された投与頻度でのいずれかまたは両方で患者に投与される。
様々な態様において、薬物の各変更用量は、このような患者におけるその薬物の単剤治療について推奨される用量（すなわち単剤治療の用量）と比較した場合に減量されている用量であり得る。様々な実施形態において、ＴＫＩ薬またはＡＡＧＢ薬は減量用量で投与され、抗ＥｒｂＢ３薬は減量用量で投与されず、抗ＥｒｂＢ３薬は減量用量で投与され、ＴＫＩ薬またはＡＡＧＢ薬は減量用量で投与されず；１）ＴＫＩ薬またはＡＡＧＢ薬と、２）抗ＥｒｂＢ３薬のそれぞれが減量用量で投与され、各用量の量は１０から７５％減量され、少なくとも１つの薬物に対する投与について推奨される投与頻度と比較した場合、少なくとも１つの薬物の投与頻度を減少させ、ＴＫＩ薬またはＡＡＧＢ薬は頻度を減少させて投与し、抗ＥｒｂＢ３薬は頻度を減少させて投与せず、抗ＥｒｂＢ３薬は頻度を減少させて投与し、ＴＫＩ薬またはＡＡＧＢ薬は頻度を減少させて投与せず；１）ＴＫＩ薬またはＡＡＧＢ薬と、２）抗ＥｒｂＢ３薬のそれぞれを頻度を減少させて投与し、各頻度減少は、投与と投与の間隔を少なくとも１日広げることにより行われ、
抗ＥｒｂＢ３薬が第一の血清中半減期を示し；
ＴＫＩ薬またはＡＡＧＢ薬が第二の血清中半減期を示し；
抗ＥｒｂＢ３薬の患者への投与が、ＴＫＩ薬またはＡＡＧＢ薬を投与する前の第一血清中半減期の１〜３倍の期間内に行われるか；または
抗ＥｒｂＢ３薬の投与が、ＴＫＩ薬またはＡＡＧＢ薬を投与した後の第二血清中半減期の１〜３倍の期間内に行われる。
上記で開示される方法のそれぞれの一実施形態において、減量投与量は、各投与（すなわちＡＡＧＢまたはＴＫＩが投与される各時点）で投与されるＡＡＧＢまたはＴＫＩの量を減量することを含む。この実施形態において、各用量は、第一の投与の各用量と比較した場合、１／１０、１／８、１／６、１／５、１／４、１／３、１／２、２／３もしくは３／４、または約１０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、４２５、５００または７５０ｍｇ、減量され得る。上記で開示される方法のそれぞれの別の実施形態において、本減量投与量は、ＡＡＧＢまたはＴＫＩの用量の投与頻度を減少させることを含む。上記で開示される方法のそれぞれのさらなる実施形態において、本減量投与量は、各投与の量およびＡＡＧＢまたはＴＫＩの投与頻度の両方を減少させることを含む。
上記で開示される方法のそれぞれの非限定実施形態において、抗ＥｒｂＢ３剤は、（例えばインビトロで）ＥｒｂＢ３がヘレグリンと接触した場合にＥｒｂＢ３のリン酸化を阻害する。他の非限定実施形態において、抗ＥｒｂＢ３剤は、ＴＫＩ、例えばラパチニブである。他の非限定実施形態において、抗ＥｒｂＢ３剤は単一特異性抗ＥｒｂＢ３抗体である。あるこのような実施形態において、抗ＥｒｂＢ３剤は、米国特許第７，８４６，４４０号に記載のようなモノクローナル抗ＥｒｂＢ３抗体ＭＭ−１２１（「Ａｂ＃６」として）であるか、またはＥｒｂＢ３との結合についてＭＭ−１２１と競合する抗体である。別のこのような実施形態において、抗ＥｒｂＢ３剤は、Ａｂ＃３、Ａｂ＃１４、Ａｂ＃１７もしくはＡｂ＃１９など、米国特許第７，８４６，４４０号に記載の他の抗ＥｒｂＢ３抗体のいずれかであるかまたは、ＥｒｂＢ３との結合についてＡｂ＃３、Ａｂ＃１４、Ａｂ＃１７またはＡｂ＃１９と競合する抗体である。本明細書中で開示される方法により投与され得る抗ＥｒｂＢ３抗体のさらなる例としては、米国特許および米国特許出願公開第７，２８５，６４９号、２０１００３１０５５７号、および２０１００２５５０１０号に開示される抗体、ならびに抗体１Ｂ４Ｃ３および２Ｄ１Ｄ１２（Ｕ３ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）（両者とも例えば米国出願公開第２００４０１９７３３２号に記載）、ＡＭＧ８８８（Ｕ３−１２８７−Ｕ３ Ｐｈａｒｍａ ＡＧおよびＡｍｇｅｎ）と呼ばれる抗ＥｒｂＢ３抗体を含むがこれらに限定されない米国特許第７，７０５，１３０号に開示される抗ＥｒｂＢ３抗体およびモノクローナル抗体（そのヒト化型を含む。）、例えば米国特許第５，９６８，５１１号に記載の８Ｂ８など、が挙げられる。他のこのような例としては、多特異性抗体であり、少なくとも第二の抗体と連結される抗ＥｒｂＢ３抗体を含む抗ＥｒｂＢ３抗体が挙げられる。例えば、このような多特異性抗体は、二重特異性抗体、例えば抗ＩＧＦＲ１抗体などの第二の抗体に連結された抗ＥｒｂＢ３抗体を含むものであり得る。一実施形態において、二重特異性抗体は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０２５９号（国際公開第２００９／１２６９２０として公開）に記載のような（例えば「Ｂ２Ｂ３−１」またはＢ２Ｂ３−２として）、抗ＥｒｂＢ２抗体に連結された抗ＥｒｂＢ３抗体を含む。他の適切な二重特異性抗ＥｒｂＢ３剤もそこで開示されている。単一特異性抗ＥｒｂＢ３抗体は、治療的に有効な投与量で、例えば単剤治療の用量で投与され得る。
上述の併用法の他の実施形態において、ＴＫＩまたはＡＡＧＢはエルロチニブまたはゲフィチニブであり、ＡＡＧＢは塩基性化合物であり、ＡＡＧＢは抗癌薬であり、エルロチニブに対する単剤治療の用量が１５０ｍｇ／日であり、エルロチニブに対する減量用量が１００ｍｇ／日であるか、またはエルロチニブに対する単剤治療の用量が１５０ｍｇ／日であり、エルロチニブに対する減量用量が１２５ｍｇ／日であるか、またはエルロチニブに対する単剤治療の用量が１５０ｍｇ／日であり、エルロチニブに対する減量用量が７５ｍｇ／日であるか、またはエルロチニブに対する単剤治療の用量が１５０ｍｇ／日であり、エルロチニブに対する減量用量が５０ｍｇ／日であるか、またはエルロチニブに対する単剤治療の用量が１５０ｍｇ／日であり、エルロチニブに対する減量用量が２５ｍｇ／日であるか、またはエルロチニブに対する単剤治療の用量が１００ｍｇ／日であり、エルロチニブに対する減量用量が７５ｍｇ／日であるか、またはエルロチニブに対する単剤治療の用量が１００ｍｇ／日であり、エルロチニブに対する減量用量が５０ｍｇ／日であるか、エルロチニブに対する単剤治療の用量が１００ｍｇ／日であり、エルロチニブに対する減量用量が２５ｍｇ／日であるか、またはゲフィチニブに対する単剤治療の用量が２５０ｍｇ／日であり、ゲフィチニブに対する減量用量が１５０ｍｇ／日または１２５ｍｇ／日または１００ｍｇ／日または約６２ｍｇ／日もしくは５０ｍｇ／日であるか、またはゲフィチニブに対する単剤治療の用量が２５０ｍｇ／日であり、ゲフィチニブに対する減量用量が２５０ｍｇ／隔日である。
上述の併用法のさらに別の実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体に対する減量用量は、抗ＥｒｂＢ３抗体の単剤治療の用量の約１／２または約１／４である。
上記で開示される方法は、抗ＥｒｂＢ３剤による治療の影響を受け易い何らかの癌の治療に対して使用され得る。治療しようとする癌のタイプの非限定例としては、乳房、卵巣、腎臓、肺、前立腺、前立腺上皮内腫瘍、頭頸部、脳、脊髄、肝臓、骨、皮膚（例えばメラノーマ）、脾臓、睾丸、膀胱および甲状腺、消化器系（例えば、結腸直腸癌および口腔／咽頭癌に加えて、結腸、直腸、膵臓、胆嚢、胃および食道）の癌、ならびに肉腫、例えば明細胞肉腫またはカポジ肉腫などが挙げられる。
上記方法のいずれかの場合、抗ＥｒｂＢ３剤と、ＴＫＩまたはＡＡＧＢとは同時に投与され得る。あるいは、抗ＥｒｂＢ３剤が最初に投与され、次いでＴＫＩもしくはＡＡＧＢが投与され得るか、またはＴＫＩもしくはＡＡＧＢが最初に投与され、次いで抗ＥｒｂＢ３剤が投与され得る。これら２種類の薬物は、同時に両薬剤の治療有効性にしばらく患者が曝露されるに適う時間内に投与される。例えば、一実施形態において、ＴＫＩまたはＡＡＧＢは、抗ＥｒｂＢ３剤の投与後１〜３週間以内に投与される。別の実施形態において、抗ＥｒｂＢ３剤は、ＴＫＩまたはＡＡＧＢの投与後２〜３日以内に投与される。上述の方法の他の実施形態において、抗ＥｒｂＢ３剤は第一の血清中半減期を示し、ＴＫＩまたはＡＡＧＢは第二の血清中半減期を示し、抗ＥｒｂＢ３剤の患者への投与は、ＴＫＩまたはＡＡＧＢを投与する前１、２または３第一血清中半減期内に行われるか、または抗ＥｒｂＢ３剤の投与は、ＴＫＩまたはＡＡＧＢを投与した後１、２または３第二血清中半減期内に行われる。
上記方法のいずれについても、患者が喫煙者である場合、および患者が減量用量のＴＫＩ薬またはＥｒｂＢ３阻害剤を与えられる場合、減量幅は患者が非喫煙者である場合に同じ患者に与えられるであろうＴＫＩ薬またはＥｒｂＢ３阻害剤の減量用量よりも小さい。
一実施形態において、ＡＡＧＢはＴＫＩ、例えばエルロチニブまたはゲフィチニブなどである。別の実施形態において、ＡＡＧＢは塩基性薬物または中性脂溶性薬物または抗癌剤である。
別の態様において、癌を治療するための包装製剤が提供される。この包装製剤は容器中に薬物を含み、この薬物は患者への投与のために処方されたＴＫＩまたはＡＡＧＢまたは抗ＥｒｂＢ３剤（例えば抗ＥｒｂＢ３抗体などのＥｒｂＢ３阻害剤）（例えば薬学的に許容可能な担体中で処方）であり、本パッケージは、上述のような医療専門家または患者に対する、記録されるかまたは印刷された警告をさらに含む。例えば、薬物がＴＫＩであり得、当該警告は、ＴＫＩがＥｒｂＢ３阻害剤と同時に投与される場合、ＴＫＩの用量変更が考慮されるべきであることを示し得るか、薬物がＥｒｂＢ３阻害剤であり得、当該警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤がＴＫＩと同時に投与される場合、ＴＫＩの用量変更が考慮されるべきであることを示し得るか、または薬物がＥｒｂＢ３阻害剤であり得、当該警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤がＴＫＩと同時に投与される場合、ＥｒｂＢ３阻害剤の用量変更が考慮されるべきであることを示し得る。好ましくは、この用量変更は用量減量である（単剤治療に対して使用される用量と比較した場合）。他の実施形態において、薬物がＴＫＩであり得、当該警告は、ＴＫＩがＥｒｂＢ３阻害剤と同時に投与される場合、ＴＫＩが変更用量で投与されるべきであることを示し得、薬物がＥｒｂＢ３阻害剤であり得、当該警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤がＴＫＩと同時に投与される場合、ＴＫＩが変更用量で投与されるべきであることを示し得るか、または薬物がＥｒｂＢ３阻害剤であり得、当該警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤がＴＫＩと同時に投与される場合、ＥｒｂＢ３阻害剤が変更用量で投与されるべきであることを示し得る。好ましくは、変更用量は減量用量（単剤治療に対して使用される用量と比較した場合）である。
別の態様において、癌を治療するための包装製剤が提供される。この包装製剤は、薬学的に許容可能な担体中でＴＫＩまたはＡＡＧＢまたは抗ＥｒｂＢ３薬（例えば抗ＥｒｂＢ３抗体）を含み、本パッケージは、上記の（ＴＫＩまたはＡＡＧＢのいずれかと抗ＥｒｂＢ３剤とを同時投与することの）併用法に従う使用説明書をさらに含む。
詳細な説明
患者において癌を治療するための併用治療が本明細書中で提供される。これらの方法において、癌患者は、抗ＥｒｂＢ３剤とエルロチニブまたは別のＡＡＧＢとの両方で治療する。これらの併用治療において、エルロチニブまたは他のＡＡＧＢが単独で使用されるときの治療的に有効な投与量と比較した場合、エルロチニブまたは他のＡＡＧＢに対する投与量は減量されている。
これらの方法は、少なくとも部分的には、抗ＥｒｂＢ３剤（例えば抗ＥｒｂＢ３抗体）がエルロチニブと同時に投与される場合、抗ＥｒｂＢ３剤の濃度が上昇したときにエルロチニブの血漿濃度が上昇するという発見に基づく（実施例１参照）。
定義：
「併用治療」、「同時投与」および「同時投与される」という用語は、同時に、または第二の投与治療剤が投与されるとき第一の投与治療剤の効果が患者において依然として有効である時間内のいずれかで、患者へ少なくとも２種類の治療剤を投与することを指す。
「単剤治療」という用語は、同じ疾患または障害を治療するために投与されている他の治療剤の同時投与なしに、疾患または障害を治療するために単独薬物を投与することを指す。
「治療剤」または「薬物」という用語は、疾患または障害の症状の重症度を軽減もしくは抑制するか、または疾患または障害において症状がないかまたは症状が軽減されている期間の頻度および／または持続時間を上昇させる能力を有するありとあらゆる化合物を包含するものとするか、または疾患もしくは障害の苦痛による機能障害または能力障害を抑制または予防するかまたは、疾患もしくは障害の進行を抑制もしくは遅延させるか、または疾患もしくは障害の発症を抑制もしくは遅延させるかまたは感染性疾患もしくは障害における感染を抑制もしくは予防する。治療剤の非限定例としては、小（すなわち約７００ダルトン未満）有機分子、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、組み換え技術により作製された生物製剤、ＲＮＡｉ化合物などが挙げられる。
「ＡＡＧＢ」は、ヒト血漿タンパク質α１−酸性糖タンパク質（ＡＡＧ）に対して十分な結合親和性を示すので、患者においてこのような結合が薬物のバイオアベイラビリティを変化させ得る薬物である。「α１−酸性糖タンパク質」（ＡＡＧ、ＡＧＰまたはオロソムコイドとも呼ばれる。）」という用語は、Ａ変異体およびＦ１／Ｓ変異体を含め、この血漿タンパク質の全ての遺伝子変異体を包含するものとする。ＡＡＧの変異体およびそれとの薬物結合は、当技術分野で記載されている。
ＴＫＩは低分子（すなわち約７００ダルトン未満）チロシンキナーゼ阻害剤である。ＴＫＩとしては、例えばアファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カネルチニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダムナカンタール、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、パゾピニブ、ペリチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トセラニブ、トファシチニブ、ＵＣＮ−０１、バンデタニブおよびバタリニブ（ｖａｔａｌｉｎｉｂ）が挙げられる。
「抗ＥｒｂＢ３剤」という用語は、ＥｒｂＢ３に結合するかまたはＥｒｂＢ３に特異的なリガンドに結合するかまたはＥｒｂＢ３の発現を阻止し、それによってＥｒｂＢ３が介在する細胞性シグナル伝達の活性を阻害する何らかの治療剤を指す。抗ＥｒｂＢ３剤のタイプの非限定例としては、抗体、二重特異性抗体、リガンド類似体、ＥｒｂＢ３またはＥｒｂＢ３外部ドメインの可溶性型、ＥｒｂＢ３特異的なＲＮＡｉ分子および類似の生物学的製剤ならびにある種のチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる。
「抗ＥｒｂＢ３剤」、「抗ＥｒｂＢ３薬」および「ＥｒｂＢ３阻害剤」という用語は、本明細書中で交換可能に使用される。
「抗体」という用語は、全抗体および何らかの抗原結合断片（すなわち「抗原結合部分」、例えばＦａｂ）またはその１本鎖（例えばｓｃＦｖ）ならびに二重特異性抗体および類似の改変変異体を含むが、ただし、これらは抗体の結合特異性を保持するものとする。
「抗ＥｒｂＢ３抗体」は、ＥｒｂＢ３の外部ドメインに免疫特異的に結合する抗体である。ＥｒｂＢ３へのこのような結合は通常、例えば表面プラズモン共鳴アッセイまたは細胞結合アッセイにより測定した場合、５０ｎＭ以下のＫｄを示す（すなわち、結合親和性が５０ｎＭというＫｄ値に対応するかまたは、より低いＫｄ値により示されるように、結合親和性がより高い）。ある態様において、抗ＥｒｂＢ３抗体は、ＥＧＦ様リガンドが介在するＥｒｂＢ３のリン酸化を阻害し、および／または生きている細胞においてＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３複合体形成を阻害する。ＥＧＦ様リガンドは、ヘレグリン、ＥＧＦ、ＴＧＦα、ベタセルリン、ヘアピン結合上皮増殖因子、ビレギュリン（ｂｉｒｅｇｕｌｉｎ）、エピジェン、エピレギュリンおよびアンフィレギュリンのそれぞれの形態のいずれかを含む。
「二重特異性」という用語は、本明細書中で使用される場合、２つの抗原結合部位を含むタンパク質を指し、第一の結合部位は第一の抗原またはエピトープに対して免疫特異的な結合を示し、第二の結合部位は、第一のものとは異なる第二の抗原またはエピトープに対して免疫特異的な結合を示す。
「投与量」という用語は、対象に単位時間あたり（例えば、１時間あたり、１日あたり、１週間あたり、１ヶ月あたりなど）固定量で薬物を投与するためのパラメータを指し、このようなパラメータには、（１単位として投与され得る、例えば１回で経口投与により与えられるかもしくは単回ボーラスとして注射されるか、または連続的に、例えば分もしくは時間単位にわたる静脈点滴としての）各用量の大きさおよび個々の用量の投与頻度が含まれる。
「用量」という用語は、１回の投与で与えられる薬物の量を指す。
「治療的に有効な投与量」という用語は、所望の治療結果または効果を良好に達成することが分かっている投与量を指す。例えば、治療的に有効な投与量は、所望の治療結果または効果を達成するための、単剤治療（１以上のさらなる薬剤と組み合わせない、その薬剤のみの投与）での薬剤の使用について推奨される投与量であり得る。
「減量投与量」という用語は、別の投与量と比較した場合（例えば、単剤治療に対する治療的に有効な投与量と比較した場合）、投与量の１以上パラメータが低下している（例えば、少なくとも１つの用量サイズが縮小されているかまたは投与頻度が減少している）投与量を指す。
「治療する」、「治療している」および「治療」という用語は、本明細書中で記載される治療的または予防的な対策を指す。「治療」の方法は、対象において癌の１以上の症状を、予防するか、治癒させるか、遅延させるか、その重症度を軽減するかまたはその症状を改善するために、例えば癌細胞の成長もしくは分裂を阻害するために、または対象における癌細胞の移動（走性）、転移もしくは浸潤を阻害するために、対象、例えば癌を有する対象への１以上の薬物の投与を使用する。
「推奨される」という用語は一般に、製造者により助言されることを意味する。特に、推奨される、とは、問題となる薬物に対する情報を規定することにより含まれる用量および投与頻度の指示および提案のいずれかの教示を指す。
先述のものに関するさらなる態様およびこの開示の様々なさらなる態様は、次のサブセクションにおいてさらに詳細に説明するが、これは限定するものと解釈すべきではない。
多くの他の薬物とともに、ある種のＴＫＩは、血漿α１−酸性糖タンパク質（ＡＡＧ）と結合することが知られている。このような結合によって、細胞と（例えば侵入）相互作用し得る血中の遊離薬物の量が減少することにより薬物バイオアベイラビリティが低下する。臨床用途のＴＫＩは全て（例えば、エルロチニブ、ダサチニブ、アファチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾピニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ニロチニブおよびソラフェニブ）、高い血漿タンパク質結合を示し、少なくともエルロチニブ、ラパチニブ、イマチニブおよびゲフィチニブは、ＡＡＧに対して顕著な結合を示し、それによりそれらのバイオアベイラビリティを変化させ得ることが報告されており、したがってＡＡＧＢである。
Ｉ．併用治療
同時投与されるＡＡＧＢまたはＴＫＩの薬物動態を変化させるという抗ＥｒｂＢ３剤の能力は、血清薬物レベルを測定し、薬物動態パラメータを計算することによって評価することができる。本明細書中で言及される薬物動態パラメータ（例えば実施例１）は、経時的な薬物のインビボでの特徴を説明する。これらには血漿濃度（Ｃ）、ならびにＣｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣが含まれる。「Ｃｍａｘ」という用語は、投与後の最大またはピーク濃度時の活性のある薬剤の測定血漿濃度を指す。「Ｔｍａｘ」という用語は、薬物投与からＣｍａｘに到達するまでの時間を指す。「ＡＵＣ」という用語は、１つの時点から別の時点までに測定した、時間に対する活性薬剤の測定血漿濃度のグラフの曲線下面積を指す。例えば、ＡＵＣ０−ｔは、時間０から時間ｔまでの時間（時間０は薬物の最初の投与の時間）に対する血漿濃度の曲線下面積である。時間ｔは、個々の薬物に対する測定可能な血漿濃度がある最後の時間点であり得る。
開示される方法において抗ＥｒｂＢ３剤の投与が同時投与されるＡＡＧＢまたはＴＫＩのＡＵＣを変化させることを考えれば、抗ＥｒｂＢ３剤の同時投与なくＡＡＧＢが投与される場合に使用される投与量と比較してＡＡＧＢの投与量が減量される。したがって、ある態様において、抗ＥｒｂＢ３剤およびα１−酸性糖タンパク質（ＡＡＧ）と結合する薬物での癌患者の治療のための併用治療に対する方法が提供され、この方法は、
ａ）抗ＥｒｂＢ３剤を投与し、
ｂ）ＡＡＧＢの投与のための単剤治療投与量を決定し、
ｃ）抗ＥｒｂＢ３剤と同時に投与される場合のＡＡＧＢの投与のための同時投与の投与量を決定し（同時投与の投与量は、単剤治療投与量と比較した場合、減量された投与量である）、
ｄ）同時投与の投与量に従い癌患者にＡＡＧＢを投与して、抗ＥｒｂＢ３剤およびＡＡＧＢを同時投与する。
一実施形態において、同時投与の投与量は、ＡＡＧＢの投与量を減量することを含む。すなわち、この減量は、ＡＡＧＢの用量の少なくとも１つのサイズを小さくすることを含む。様々な実施形態において、投与量は、ＡＡＧＢが抗ＥｒｂＢ３剤の同時投与なしで（例えば単剤治療として）投与される場合に投与される投与計画と比較した場合、１０から７５％、２０から６０％または１０から５０％減量される。
別の実施形態において、投与量減量は投与頻度を減少させることを含む。すなわち、減量は、単位時間あたりに投与される投与回数を減少させることを含む（例えば、１日あたり、２日あたり、１週間あたりなど）。併用治療に対する投与頻度の減少の非限定例には、毎日の単剤治療投与と比較した場合、２日ごとまたは３日ごとに薬剤を投与することまたは、１日２回または３回の単剤治療投与と比較した場合、薬剤を１日１回投与すること、または週に２回の単剤治療投与と比較した場合、薬剤を週に１回投与することが含まれる。
さらに別の実施形態において、投与量減量は、投与量および投与頻度の両方を減少させることを含む。すなわち、減量は単位時間あたりに投与される用量のサイズおよび投与回数の両方を減少させることを含み得る。
さらに別の実施形態において、この２種類の薬剤の同時投与のタイミングは、２種類の薬剤の血清中半減期に基づいて決定される。例えば、一実施形態において、抗ＥｒｂＢ３剤は第一の血清中半減期を示し、ＡＡＧＢは第二の血清中半減期を示し、患者への抗ＥｒｂＢ３剤の投与がＡＡＧＢ投与前の第一血清中半減期の１〜３倍の期間内に行われるか、または抗ＥｒｂＢ３剤の投与がＡＡＧＢ投与後の第二血清中半減期の１〜３倍の期間内に行われる。
抗ＥｒｂＢ３剤およびＡＡＧＢの同時投与のタイミングに関して、重要な要因は、抗ＥｒｂＢ３剤のインビボ活性（例えば血漿濃度）が依然として十分に高いことであり、同時投与されるＡＡＧＢの薬物動態に影響を与えるため、ＡＡＧＢの薬物動態におけるこの影響を相殺するために薬剤の一方または両方に対する投与量が下方調整される。
実施例１は、週に１回静脈投与される６ｍｇ／ｋｇおよび１２ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ３剤（抗ＥｒｂＢ３抗体）に対する非限定の代表的投与量を提供する。したがって、一実施形態において、単剤治療の用量は１２ｍｇ／ｋｇ／週であり、減量用量は単剤治療の用量の１／２または１／４であり、すなわち、減量用量は６ｍｇ／ｋｇ／週または３ｍｇ／ｋｇ／週であり、別の態様において、単剤治療の用量は６ｍｇ／ｋｇ／週であり、減量用量は単剤治療の用量の１／２または１／４、すなわち減量用量は３ｍｇ／ｋｇ／週または１．５ｍｇ／ｋｇ／週である。別の態様において、単剤治療の用量は１２ｍｇ／ｋｇ／週または６ｍｇ／ｋｇ／週であり、減量用量は単剤治療の用量１／２であるかまたは減量用量は単剤治療の用量の１／４、すなわち減量用量は１２ｍｇ／ｋｇ／２週ごとまたは６ｍｇ／ｋｇ／２週ごとであるかまたは減量用量は１２ｍｇ／ｋｇ／４週ごとまたは６ｍｇ／ｋｇ／４週ごとである。実施例２、３および４は、エルロチニブまたはゲフィチニブなど、ＴＫＩまたはＡＡＧＢと組み合わせられた抗ＥｒｂＢ３抗体に対する代表的な併用投与計画を提供する。一実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体は単剤治療の用量で使用され、ＴＫＩまたはＡＡＧＢに対する用量はその単剤治療の用量から減量される。例えば、抗ＥｒｂＢ３抗体と併用される場合、１５０ｍｇ／日のエルロチニブの単剤治療の用量を１００ｍｇ／日に減量するかまたは、抗ＥｒｂＢ３抗体と併用される場合、２５０ｍｇ／日のゲフィチニブの単剤治療の用量を１２５ｍｇ／日に減量させるかまたは、抗ＥｒｂＢ３抗体と併用される場合、２５０ｍｇ／日のゲフィチニブの単剤治療の用量を２５０ｍｇ／ｋｇ／４８時間に減量させる。別の実施形態において、併用投与計画において、エルロチニブに対する１５０ｍｇ／日またはゲフィチニブに対する２５０ｍｇ／日などのＴＫＩの推奨される単剤治療の用量を維持し、抗ＥｒｂＢ３抗体の用量をその単剤治療の用量から減量する。例えば、抗ＥｒｂＢ３抗体の単剤治療の用量が１２ｍｇ／ｋｇ／日である場合、減量用量が約１１ｍｇ／ｋｇ／日、約９．５ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日、約８．５ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、６ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約３．５ｍｇ／ｋｇ／日または３ｍｇ／ｋｇ／日となり得るように、単剤治療の用量と比較した場合、例えば、１０から７５％、例えば１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または７５％、抗ＥｒｂＢ３抗体の単剤治療の用量を減量し得る。
他の適切な減量投与量は、本明細書中で与えられる指針および抗ＥｒｂＢ３剤（例えば抗ＥｒｂＢ３抗体）に対する単剤治療の用量およびＡＡＧに結合する薬物（例えばエルロチニブまたはゲフィチニブ）に対する単剤治療の用量に基づき、当業者にとって容易に明らかになろう。
ある特定の実施形態において、患者が喫煙者である場合、さらなる用量調整が行われる。特に、ＴＫＩ用量は、喫煙者での抗ＥｒｂＢ３剤との併用治療での使用に対して選択され、これは、非喫煙者である患者に対する抗ＥｒｂＢ３剤との併用治療での使用に対して選択されるであろう用量よりも高い。例えば、非喫煙者における抗ＥｒｂＢ３剤との併用治療での使用のためのエルロチニブの５０ｍｇ／日という用量が、例えば喫煙する患者においては７５または１００または１２５または１５０ｍｇ／ｋｇまで増量される。別の実施形態において、ＴＫＩおよび抗ＥｒｂＢ３剤の併用治療を受けている喫煙者である患者には、非喫煙者である患者に与えられる用量より高い用量（例えば、約２５％、約５０％、約７５％または約１００％高い）の抗ＥｒｂＢ３剤が与えられる。一実施形態において、喫煙者である患者に対する併用治療において抗ＥｒｂＢ３剤の単剤治療の用量が使用され、そうでない場合、患者は、本明細書中での教示に従い、単剤治療の用量よりも低い抗ＥｒｂＢ３剤用量の投与を受ける。
ＩＩ．抗ＥｒｂＢ３剤
本明細書中で開示される併用治療において、抗ＥｒｂＢ３剤が患者に投与される。好ましい抗ＥｒｂＢ３剤は抗ＥｒｂＢ３抗体であり、モノクローナル抗体、組み換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体およびキメラ抗体ならびにその抗原結合断片が含まれる。
好ましい実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体は、現在第ＩＩ相臨床治験が行われているヒト抗ＥｒｂＢ３抗体であるＭＭ−１２１を含む。ＭＭ−１２１および関連ヒト抗ＥｒｂＢ３抗体は、米国特許第７，８４６，４４０号、米国特許出願公開第２００９／０２９１０８５号、同第２０１０／００５６７６１号および同第２０１０／０２６６５８４号、ならびに国際公開第２００８／１００６２４号に詳細に記載されている。一実施形態において、本抗体は配列番号１および２でそれぞれ示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。別の実施形態において、本抗体は、配列番号３（ＣＤＲＨ１）配列番号４（ＣＤＲＨ２）および配列番号５（ＣＤＲＨ３）で示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３配列、および／または配列番号６（ＣＤＲＬ１）配列番号７（ＣＤＲＬ２）および配列番号８（ＣＤＲＬ３）で示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３配列を含む。別の実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号９および１０で示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
別の実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号１１および１２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。別の実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号１９および２０で示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。別の実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号２７および２８で示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。別の実施形態において、本抗体は、それぞれ配列番号３５および３６で示されるアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。
抗ＥｒｂＢ３抗体およびそのヒト化またはヒト型の他の例としては、抗体１Ｂ４Ｃ３（カタログ＃ｓｃ−２３８６５、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）および２Ｄ１Ｄ１２（Ｕ３ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ）（両者とも例えば、米国特許出願公開第２００４０１９７３３２号に記載され、ハイブリドーマ細胞株ＤＳＭ ＡＣＣ ２５２７またはＤＳＭ ＡＣＣ ２５１７（ＤＳＭＺにて寄託）により産生される。）、ＡＶ−２０３（国際公開第２０１１／１３６９１１号、Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにおける配列番号１９０（重鎖）および配列番号２０６（軽鎖））、８Ｂ８（ＡＴＣＣ（登録商標）ハイブリドーマ＃ＨＢ−１２０７０（商標）により産生され、米国特許第５，９６８，５１１号および国際公開第１９９７／０３５８８５号に記載）；米国特許第７，８４６，４４０号に記載のもの；モノクローナル抗体Ｍａｂ２０５．１０．２（米国特許出願公開第２０１１０１７１２２２号、Ｒｏｃｈｅ Ｇｌｙｃａｒｔにおける配列番号８（重鎖）および配列番号１０（軽鎖））；米国特許出願公開第２０１００３１０５５７号（Ｔｒｅｌｌｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載のマウス抗ＥｒｂＢ３抗体または二重特異性抗ＥｒｂＢ３／抗ＥＧＦＲ抗体（例えば国際公開第２０１０／１０８１２７号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈにおける配列番号１４（重鎖）および配列番号１３（軽鎖））が挙げられる。
別の実施形態において、第二の抗体に連結される抗ＥｒｂＢ３抗体を含む抗ＥｒｂＢ３抗体は二重特異性抗体（例えば融合タンパク質）である。一実施形態において、二重特異性抗体は、抗ＥｒｂＢ２抗体に連結される抗ＥｒｂＢ３抗体を含む。このような二重特異性抗体の好ましい例は、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０２５９に記載のようなＢ２Ｂ３−１である。Ｂ２Ｂ３−１の抗体成分は、米国特許第７，３３２，５８０号、ならびにＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２３４７９（国際公開第２００７／０８４１８１号として公開）およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４２８７（国際公開第２００８／１４０４９３号として公開）にさらに記載されている。
別の好ましい実施形態では、抗ＥｒｂＢ３剤は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体に連結された抗ＥｒｂＢ３抗体を含む二重特異性抗体である。このような二重特異性抗体は、同時係属の国際出願第第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５２７１２号（国際公開第２０１１／０４７１８０号として公開）および同時係属の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３４２４４号にさらに記載されている。
他の実施形態では、抗ＥｒｂＢ３剤は、特異的にＥｒｂＢ３に結合する一次抗体および下記からなる群より選択されるタンパク質に特異的に結合する第２の抗体を含む二重特異性抗体である。インスリン様増殖因子２受容体（ＩＧＦ２Ｒ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、間葉上皮転換因子受容体（ｃ−ｍｅｔ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ヘレグリン、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ＴＮＦ−β、葉酸塩受容体（ＦＯＬＲ）、葉酸塩、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、メソテリン、Ｆｃ受容体、ｃ−キット受容体、ｃ−キット、α４インテグリン、Ｐ−セレクチン、スフィンゴシン-1-リン酸受容体−１（Ｓ１ＰＲ）、ヒアルロナート受容体、白血球機能抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ４、ＣＤ１１、ＣＤ１８、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ５２、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８５、ＣＤ９５（Ｆａｓ受容体）、ＣＤ１０６（血管細胞接着分子１（ＶＣＡＭ１）、ＣＤ１６６（活性化白血球細胞接着分子（ＡＬＣＡＭ））、ＣＤ１７８（Ｆａｓリガンド）、ＣＤ２５３（ＴＮＦ−関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ））、ＩＣＯＳリガンド、ＣＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＸＣＬ１２（間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１））、インターロイキン１（ＩＬ−１）、ＣＴＬＡ−４、受容体αおよびβ、ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ−１、エフリン（Ｅｐｈ）受容体、粘膜のアドレシン細胞接着分子１（ＭＡｄＣＡＭ−１）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＬｅｗｉｓＹ、ＭＵＣ−１、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、癌抗原１２５（ＣＡ１２５）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＴＡＧ−７２抗原、およびそれらの断片。
特異的にＥｒｂＢ３に結合する一次抗体および特異的に別のタンパク質に結合する第２の抗体を含む種々の二重特異性抗体が、国際公開第２００５／１１７９７３号および同第２００６／０９１２０９号、ならびに米国特許第８，１２４，０８５号および米国特許公開第２００９０２４６２０６号に詳細に記載されている。特異的にＥｒｂＢ３に結合する一次抗体および特異的に別のタンパク質に結合する第２の抗体を含み、その２つの抗体が改変ヒト血清アルブミンリンカーで連結されている種々の二重特異性抗体が、米国特許公開第２０１１００５９０７６号および国際公開第２００９／１２６９２０号および同第２０１０／０５９３１５号に詳細に記載されている。
さらに別の実施形態では、抗ＥｒｂＢ３剤は、２つ以上の抗ＥｒｂＢ３抗体を含むことができ、その内のそれぞれが、ＥｒｂＢ３上の異なるエピトープに結合する。抗ＥｒｂＢ３剤が、２つまたは３つの異なる抗ＥｒｂＢ３抗体を含み、それぞれがＥｒｂＢ３上の異なるエピトープに結合するのが好ましい。
さらに別の実施形態では、抗ＥｒｂＢ３剤は、ＥｒｂＢ３リガンド（例えば、ヘレグリン）と結合可能な可溶性ＥｒｂＢ３受容体、または可溶性ＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３受容体複合体を含む。天然の可溶性分泌型のＥｒｂＢ３が、報告されている（ｐ８５可溶ＥｒｂＢ３またはｓＥｒｂＢ３）。他の可溶型のＥｒｂＢ３も同様に報告されており（米国特許第７，８８４，１９４号参照）、ＥｒｂＢ３の膜貫通型および細胞内ドメインの除去をによる標準的組換えＤＮＡエンジニアリング法により調製できる。一実施形態では、ＥｒｂＢ３の可溶型である抗ＥｒｂＢ３剤は、Ｉｇ定常ドメインが可溶型のＥｒｂＢ３のＣ末端に結合している（ＥｒｂＢ３−Ｉｇ融合タンパク質）免疫グロブリン（Ｉｇ）融合体、等の融合タンパク質を含む。このようなＩｇ融合タンパク質の構造および調製は、当技術分野でよく知られている（例えば、米国特許第５，１１６を参照）。
ＩＩＩ．ＡＡＧに結合する治療剤
開示併用治療の一実施形態では、α１酸性糖タンパク質（ＡＡＧ）に結合する治療剤が患者に投与される。ＡＡＧは、各種の薬物に結合し、薬物の作用、分布および効力に影響を与える主要な決定因子の１つであることが知られている血漿タンパク質である。典型的な例では、ＡＡＧに結合できる薬物は、塩基性化合物である。従って、一実施形態では、ＡＡＧＢは、塩基性化合物である。
別の実施形態では、ＡＡＧＢは、プロテインキナーゼ阻害剤である。ＡＡＧに結合するプロテインキナーゼ阻害剤の一例は、エルロチニブである。他のＡＡＧに結合することが知られているタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤には、イマチニブが含まれる。別の実施形態では、ＡＡＧＢは、抗癌剤である。一実施形態では、抗癌剤は、エルロチニブである。他のＡＡＧに結合することが知られている抗癌剤の非限定的例には、エルロチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ナブパクリタキセル（ｎａｂ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）およびドセタキセルが含まれる。
ＡＡＧと結合することが示されている他の薬物の非限定的例には、以下のような抗精神病薬が含まれる。クロロプロマジン、ハロペリドール、リスペリドン、レモキシプリド、チオリダジン、およびカルバマゼピン；三環系抗うつ薬、例えば、イミプラミン、ノルトリプチリン、デシプラミン、クロミプラミン、デスメチルクロミプラミン、トリミプラミン、およびアミトリプチリン；β遮断薬、例えば、プロパノロールおよびオクスプレノロール；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミル、ダロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、およびアムロジピン；抗不整脈薬、例えば、プロパフェノン、アプリンジン、およびキニジン；ならびにアセトアミノフェン；カプサイシン；デラムシクラン；ジクマロール；ジピラダモール；ジソピラミド；ジソピラミド；イソニアジド；レボセモチアジル；リドカイン（リグノカイン）；マプロチリン；メサドン；ミフェプリストン；フェノバルビタール；フェニトイン；プロゲステロン；ピラジナミド；リファンピシン；セモチアジル；テオフィリン；バルプロ酸；バンコマイシン；およびキシメラガトラン。
さらに、多くの抗ウイルス薬、例えば、抗レトロウイルス薬がＡＡＧＢであることが知られ、これらには、例えば、リトナビル、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ダルナビル、およびアンプレナビル、等の抗ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が含まれる。例えば、米国特許第５，７５０，４９３号を参照されたい。
薬物のＡＡＧに結合する能力は、当技術分野で既知のいずれの方法によっても測定でき、これらには、平衡透析および限外濾過、等の従来の方法が含まれる。
ＩＶ．癌治療
本明細書で開示の併用治療は、癌の治療に有用である。この方法は、基本的に、ＥｒｂＢ３の標的化が役立つと思われるいずれのタイプの癌（例えば、ＥｒｂＢ３を発現または過剰発現している腫瘍）の治療にも使用できる。治療できる癌のタイプの非限定的例には、乳癌、卵巣癌、腎癌、消化管癌、結腸癌、癌肉腫、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、前立腺上皮内腫瘍、肉腫、黒色腫、頭頸部癌、膵臓癌、胆嚢癌、膀胱癌、脳および／または脊髄の癌、胃癌、肝癌、骨癌、皮膚癌、脾臓癌、精巣癌、甲状腺癌、胃癌および口腔／咽頭癌が含まれる。
一実施形態では、癌は、乳癌である。治療できる乳癌のタイプの例には、タモキシフェン抵抗性で、エストロゲン受容体陽性乳癌、トラスツズマブ抵抗性で、転移性乳癌、ホルモン不応性乳癌およびトリプルネガティブ乳癌が含まれる。別の好ましい実施形態では、癌は、結腸癌である。別の好ましい実施形態では、癌は、膵臓癌である。別の実施形態では、癌は、肺癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）またはゲフィチニブ抵抗性肺癌である。別の好ましい実施形態では、癌は、肉腫、好ましくは、ユーイング肉腫である。別の実施形態では、癌は、膀胱癌である。別の実施形態では、癌は、固形腫瘍である。別の実施形態では、癌は非固形腫瘍、例えば、明細胞肉腫である。一部の態様では、癌は、ＥｒｂＢ２およびＥｒｂＢ３陽性腫瘍（例えば、乳腺腫および非小細胞肺癌腫瘍）である。
併用治療のための薬物は、どのような適切な形態でも患者に投与できる。典型的な例では、薬物は、医薬組成物の形態で提供され、これは、生理学的に受容可能な担体中に薬物を含む。
別の態様では、例えば、癌治療用包装製剤、等の包装製剤が提供される。包装製剤は、例えば、薬学的に許容可能な担体中の抗ＥｒｂＢ３剤および本明細書記載の併用治療に基づいた使用説明書を含むことができる。包装製剤での使用に好ましい抗ＥｒｂＢ３剤は、上記サブセクションＩＩに記載のような抗ＥｒｂＢ３抗体である。別の実施形態では、包装製剤は、例えば、薬学的に許容可能な担体中のＡＡＧＢ（例えば、エルロチニブ）および本明細書記載の併用治療に基づいた使用説明書を含むことができる。
Ｖ．記録または印刷された警告
別の態様では、抗ＥｒｂＢ３剤およびＴＫＩまたはＡＡＧＢの間の有害な薬物相互作用（ＤＤＩ）のリスクを低下させる目的の方法および包装製剤が提供され、この場合、方法または製剤は、抗ＥｒｂＢ３剤および／またはＴＫＩまたはＡＡＧＢの投薬量に関する医療従事者に対する記録または印刷された警告を含む。例えば、種々の実施形態では、有害ＤＤＩのリスクを低下させる方法が提供され、
当該方法は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を薬物販売業者に供給することを含み、ＴＫＩは、
ａ）患者への投与用に処方されたＴＫＩと、
ｂ）医療従事者に対する記録または印刷された警告と、
を含む容器中に供給され、
警告は、ＴＫＩが、ＥｒｂＢ３阻害剤とともに患者に同時投与される場合、ＴＫＩの用量の低減について考慮すべきであることを示唆するか、または
当該方法は、ＥｒｂＢ３阻害剤を薬物販売業者に供給することを含み、ＥｒｂＢ３阻害剤は、
ａ）患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤と、
ｂ）医療従事者に対する記録または印刷された警告と、
を含む容器中に供給され、
警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）とともに患者に同時投与される場合は、ＴＫＩの用量の低減について考慮すべきであることを示唆するか、または
警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤が、ＴＫＩとともに患者に同時投与される場合、ＥｒｂＢ３阻害剤の用量の低減について考慮すべきであることを示唆するか、または
当該方法は、α１酸性糖タンパク質結合物質（ＡＡＧＢ）である薬物を薬物販売業者に供給することを含み、ＡＡＧＢは、
ａ）患者への投与用に処方されたＡＡＧＢと、
ｂ）医療従事者に対する記録または印刷された警告と、
を含む容器中に供給され、
警告は、ＡＡＧＢが、ＥｒｂＢ３阻害剤とともに患者に同時投与される場合、ＡＡＧＢの用量の低減について考慮すべきであることを示唆するか、または
当該方法は、ＥｒｂＢ３阻害剤を薬物販売業者に供給することを含み、ＥｒｂＢ３阻害剤は、
ａ）患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤と、
ｂ）医療従事者に対する記録または印刷された警告と、
を含む容器中に供給され、
警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤が、α１酸性糖タンパク質結合物質（ＡＡＧＢ）である薬物とともに患者に同時投与される場合、ＡＡＧＢの用量の低減について考慮すべきであることを示唆するか、または
警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤が、ＡＡＧＢである薬物とともに患者に同時投与される場合、ＥｒｂＢ３阻害剤の用量の低減について考慮すべきであることを示唆する。
別の態様では、投与用に処方された抗ＥｒｂＢ３剤、ＴＫＩおよび／またはＡＡＧＢの内の１つまたは複数、および抗ＥｒｂＢ３剤および／またはＴＫＩまたはＡＡＧＢの投薬量に関する医療従事者に対する記録または印刷された警告を含む包装製剤が提供される。例えば、種々の実施形態で、パッケージが提供され、前記パッケージは、容器中の薬物を含み、
当該薬物は、患者への投与用に処方されたチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であり、パッケージは、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、警告は、ＴＫＩがＥｒｂＢ３阻害剤と同時に投与される場合、ＴＫＩの用量変更を考慮すべきであることを示唆するか、または
当該薬物は、患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤であり、パッケージは、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤がチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と同時に投与される場合、ＴＫＩの用量変更を考慮すべきであることを示唆するか、または
当該薬物は、患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤であり、パッケージは、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤がチロシンキナーゼ阻害剤と同時に投与される場合、ＥｒｂＢ３阻害剤の用量変更を考慮すべきであることを指摘し、または
当該薬物は、患者への投与用に処方されたチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であり、パッケージは、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、警告は、ＴＫＩがＥｒｂＢ３阻害剤と同時に投与される場合、ＴＫＩは、変更された用量で投与されるべきであることを示唆するか、または
当該薬物は、患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤であり、パッケージは、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤がチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と同時に投与される場合、ＴＫＩは、変更された用量で投与されるべきであることを示唆するか、または
当該薬物は、患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤であり、パッケージは、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、警告は、ＥｒｂＢ３阻害剤がチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と同時に投与される場合、ＥｒｂＢ３阻害剤は、変更された用量で投与されるべきであることを示唆する。
上記方法および包装製剤に関し、記録または印刷された警告は、例えば、１つまたは複数の記録した音声警告、録画されたビデオ警告、コンピュータ可読形式で記録された警告、または印刷された警告を含んでもよい。記録音声および／またはビデオ警告は、警告を含む音声または視覚メッセージを再生できる装置であってもよい。このような記録音声または視覚警告を提供する技術を組み込んだ様々な装置が当技術分野で利用可能である。これらには、例えば、スマートフォン、ｉＰｏｄ（登録商標）、または他のディジタルオーディオ／ビデオプレーヤー、ならびに、例えば、米国特許第７，８０２，３８６号に記載のものがあり、後者は、容器を開く際に警告を出すのに特に適する。警告を含むコンピュータ可読形式は、例えば、磁気テープ、ブルーレイディスク、ミニディスク、ＤＶＤ、ＣＤ−ＲＯＭ、外付けハードドライブ、フラッシュドライブ（例えば、ＵＳＢフラッシュドライブ）、またはメモリーカード、例えば、下記の表１に挙げた種々のタイプのメモリーカードのいずれか、であってよい。
（表１）メモリーカード
Figure 2014514359
ＶＩ．実施例
以下の実施例は説明のためのものであり、限定するものではない。
実施例１：抗ＥｒｂＢ３およびエルロチニブ併用治療の薬物動態学
この例では、ヒト癌患者を、抗ＥｒｂＢ３モノクローナル抗体のＭＭ−１２１、およびプロテインキナーゼ阻害剤のエルロチニブの組み合わせで治療し、種々の薬物動態学的パラメータを測定した。患者は、２種の異なる用量（６ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇ）のＭＭ−１２１抗体の内の１種の投与を毎週静脈内に受けた。また、患者は、２種の異なる用量（１００ｍｇまたは１５０ｍｇ）のエルロチニブの内の１種の経口投与を毎日受けた。抗体投与は、Ｄａｙ１に開始後、毎週の用量を続け、エルロチニブ投与をＤａｙ２に開始後、一日量を続けた。患者の癌が進行するか、または患者が試験を終えるまで、治療を継続している期間中、薬物動態学的パラメータをモニターした。それぞれの患者は、少なくとも２種の用量のＭＭ−１２１抗体を受けた。
抗体に関しては、Ｔｍａｘ（抗体の投与後、血漿中最大濃度に達するまでの推定時間）、Ｃｍａｘ（投与後観察された血漿中最大抗体濃度）およびＡＵＣ（バイオアベイラビリティの評価としての血漿中濃度時間曲線下面積）の薬物動態学的パラメータを測定した。エルロチニブに関しては、平均血漿中濃度を測定した。結果を下表２にまとめる。
（表２）ＭＭ−１２１およびエルロチニブ同時投与の薬物動態学
Figure 2014514359
結果から、１２ｍｇ／ｋｇの抗ＥｒｂＢ３抗体で治療した患者は、６ｍｇ／ｋｇのみの抗ＥｒｂＢ３抗体で治療した患者に比べて、約２〜３倍高い平均血漿中濃度のエルロチニブを示すことが認められた。例えば、患者２および５は、両方共１５０ｍｇエルロチニブで治療されたが、しかし、ＭＭ−１２１に関しては、６ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇでそれぞれ治療され、エルロチニブの平均血漿中濃度は、患者２よりも患者５で約２．１９倍高かった。同様に、患者１および８は、両方、１００ｍｇエルロチニブで治療されたが、ＭＭ−１２１に関しては、６ｍｇ／ｋｇまたは１２ｍｇ／ｋｇでそれぞれ治療され、エルロチニブの平均血漿中濃度は、患者１よりも患者８で約２．０２倍高かった。
前記を考慮すると、これらの結果は、患者のＥｒｂＢ３拮抗作用が、併用治療で抗ＥｒｂＢ３剤とともに同時投与されるコンパニオン治療薬であるＴＫＩまたはＡＡＧＢの薬物動態学に影響を与えることができることを示している。特に、この結果は、同時投与されたエルロチニブまたはゲフィチニブ等のＴＫＩおよびＡＡＧＢ薬の平均血漿中濃度が、ＥｒｂＢ３拮抗作用の量の増加と共に、高くなることを示す。
実施例２：抗ＥｒｂＢ３およびエルロチニブまたはゲフィチニブに対する組み合わせ投与計画
抗ＥｒｂＢ３抗体およびエルロチニブまたはゲフィチニブでの治療を必要としている癌患者が、治療のために選択される。エルロチニブ治療用の単剤治療の用量は、例えば、１５０ｍｇ／日である。ゲフィチニブ治療用の単剤治療の用量は、例えば、２５０ｍｇ／日である。併用治療に対しては、（１５０ｍｇ／日のエルロチニブの単剤治療の用量に比べて）低減されたエルロチニブの用量、または（２５０ｍｇ／日のゲフィチニブの単剤治療の用量に比べて）ゲフィチニブの用量が、抗体（例えば、ＭＭ−１２１またはＡＭＧ８８８）の単剤治療の用量による同時投与に対し選択される。従って、（独立に）１００ｍｇ／日のエルロチニブ（エルロチニブの単剤治療の用量に比べて減量された用量）または１２５ｍｇ／日のゲフィチニブ（ゲフィチニブ単剤治療の用量に比べて減量された用量）または２５０ｍｇ／ｋｇ／４８ｈｒ（ゲフィチニブ単剤治療の用量に比べて減量された用量）とともに行う、単剤治療の用量のＭＭ−１２１または単剤治療の用量のＡＭＧ８８８の投与から構成される癌患者の治療のための組み合わせ投与計画が選択される。
実施例３：抗ＥｒｂＢ３およびゲフィチニブまたはエルロチニブに対する組み合わせ投与計画
抗ＥｒｂＢ３抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）ゲフィチニブまたはＴＫＩエルロチニブでの治療を必要としている癌患者が、治療のために選択される。ＭＭ−１２１またはＡＭＧ８８８は、単剤治療の用量で投与される。ゲフィチニブ治療用の単剤治療の用量は、例えば、２５０ｍｇ／日である。エルロチニブ治療用の単剤治療の用量は、例えば、１５０ｍｇ／日である。併用治療に対しては、減量された用量の抗ＥｒｂＢ３抗体ＭＭ−１２１または減量された用量の抗ＥｒｂＢ３抗体ＡＭＧ８８８が、単剤治療の用量のゲフィチニブまたは単剤治療の用量のエルロチニブとの同時投与用として選択される。従って、癌患者の治療用組み合わせ投与計画は、（独立に）２５０ｍｇ／日のゲフィチニブまたは１５０ｍｇ／日のエルロチニブとともに投与される、単剤治療の用量の半分の用量のＭＭ−１２１または単剤治療の用量の半分の用量のＡＭＧ８８８から選択される。
実施例４：抗ＥｒｂＢ３およびエルロチニブまたはゲフィチニブに対する組み合わせ投与計画
抗ＥｒｂＢ３抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）エルロチニブまたはＴＫＩゲフィチニブでの治療を必要としている癌患者が治療のために選択される。米国特許第７，７０５，１３０号の配列番号７０で示される重鎖アミノ酸配列および米国特許第７，７０５，１３０号の配列番号７２で示される軽鎖アミノ酸配列を有する抗ＥｒｂＢ３抗体が、抗ＥｒｂＢ３抗体として使用するために選択される。抗ＥｒｂＢ３抗体は、７０ｍｇ／ｍｌの濃度で、また、単剤治療の用量で、静脈内注入により３週間毎に１回患者に投与される。エルロチニブの単剤治療の用量は、１５０ｍｇ／日の用量である。ゲフィチニブの単剤治療の用量は、２５０ｍｇ／日の用量である。抗ＥｒｂＢ３抗体の単剤治療の用量に対し、低減されたエルロチニブの投与計画または低減されたゲフィチニブの投与計画（単剤治療の用量に比べて）が選択され、患者に投与される。
実施例５：併用治療用のチロシンキナーゼ阻害剤のパッケージングおよび配布
チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（例えば、エルロチニブまたはゲフィチニブ）は、患者への投与用に処方され、容器に入れた後、パッケージとして包装される。この場合、パッケージは、また、録音音声警告、録画されたビデオ警告、コンピュータ可読形式で記録された警告または印刷された警告、等の医療従事者（例えば、医師）のための警告を含む。警告は、ＴＫＩが、ＥｒｂＢ３阻害剤（例えば、抗ＥｒｂＢ３抗体）とともに患者に同時投与される場合、ＴＫＩの用量変更、例えば、ＴＫＩの用量低減を考慮すべきであることを示唆する。警告は、例えば、ＴＫＩの用量あたり２５ｍｇもしくは５０ｍｇまたは約６２ｍｇもしくは１２５ｍｇずつの増分での用量低減が推奨されることをさらに示唆する。容器中のＴＫＩ阻害剤製剤および医療従事者に対する警告を含むパッケージが、薬物販売業者に供給される。
実施例６：併用治療用の抗ＥｒｂＢ３抗体の製剤および配布
抗ＥｒｂＢ３抗体、例えば、ＭＭ−１２１またはＡＭＧ８８８は、患者への投与用に処方され、容器に入れた後、パッケージとして包装される。この場合、パッケージは、また、録音音声警告、録画されたビデオ警告、コンピュータ可読形式で記録された警告または印刷された警告、等の医療従事者（例えば、医師）のための警告を含む。警告は、抗ＥｒｂＢ３抗体が、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（例えば、エルロチニブまたはゲフィチニブ）とともに患者に同時投与される場合、ＴＫＩの用量変更、例えば、ＴＫＩの用量低減を考慮すべきであることを示唆する。警告は、例えば、ＴＫＩの用量あたり２５ｍｇもしくは５０ｍｇまたは約６２ｍｇもしくは１２５ｍｇずつの増分での用量低減が推奨されることを、任意選択で、さらに示唆する。容器中の抗ＥｒｂＢ３抗体製剤および医療従事者に対する警告を含むパッケージが、薬物販売業者に供給される。
配列の要約
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ＶＩＩ．参照による組込み：本明細書で引用されたそれぞれおよび全ての米国特許、国際特許、または他の特許もしくは特許出願あるいは出版物の開示は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (51)

  1. チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を薬物販売業者に供給することを含む、有害な薬物相互作用のリスクを低下させる方法であって、
    該ＴＫＩが、
    ａ）患者への投与用に処方された該ＴＫＩ、および
    ｂ）医療従事者に対する記録または印刷された警告
    を含む容器内にて供給され、
    該警告が、該ＴＫＩをＥｒｂＢ３阻害剤とともに患者に同時投与する場合に該ＴＫＩの用量低減を考慮すべきであることを示す、方法。
  2. ＥｒｂＢ３阻害剤を薬物販売業者に供給することを含む、有害な薬物相互作用のリスクを低下させる方法であって、
    該ＥｒｂＢ３阻害剤が、
    ａ）患者への投与用に処方された該ＥｒｂＢ３阻害剤、および
    ｂ）医療従事者に対する記録または印刷された警告
    を含む容器内にて供給され、
    該警告が、該ＥｒｂＢ３阻害剤をチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）とともに患者に同時投与する場合に該ＴＫＩの用量低減を考慮すべきであることを示すか、または
    該警告が、該ＥｒｂＢ３阻害剤をＴＫＩとともに患者に同時投与する場合に該ＥｒｂＢ３阻害剤の用量低減を考慮すべきであることを示す、方法。
  3. α１酸性糖タンパク質結合物質（ＡＡＧＢ）である薬物を薬物販売業者に供給することを含む、有害な薬物相互作用のリスクを低下させる方法であって、
    該ＡＡＧＢが、
    ａ）患者への投与用に処方された該ＡＡＧＢ、および
    ｂ）医療従事者に対する記録または印刷された警告
    を含む容器内にて供給され、
    該警告が、該ＡＡＧＢをＥｒｂＢ３阻害剤とともに患者に同時投与する場合に該ＡＡＧＢの用量低減を考慮すべきであることを示す、方法。
  4. ＥｒｂＢ３阻害剤を薬物販売業者に供給することを含む、有害な薬物相互作用のリスクを低下させる方法であって、
    該ＥｒｂＢ３阻害剤が、
    ａ）患者への投与用に処方された該ＥｒｂＢ３阻害剤、および
    ｂ）医療従事者に対する記録または印刷された警告
    を含む容器内にて供給され、
    該警告が、該ＥｒｂＢ３阻害剤をα１酸性糖タンパク質結合物質（ＡＡＧＢ）である薬物とともに患者に同時投与する場合に該ＡＡＧＢの用量低減を考慮すべきであることを示すか、または
    該警告が、該ＥｒｂＢ３阻害剤をＡＡＧＢである薬物とともに患者に同時投与する場合に該ＥｒｂＢ３阻害剤の用量低減を考慮すべきであることを示す、方法。
  5. 前記記録または印刷された警告が、録音された音声警告、録画されたビデオ警告、コンピュータ可読形式で記録された警告、または印刷された警告のうちの１つまたは複数を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記医療従事者が、医師、医師の補助者、看護師、または薬剤師である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ＴＫＩまたは前記ＡＡＧＢがエルロチニブであり、前記警告が、２５ｍｇまたは５０ｍｇきざみでの投与量の低減を提案することをさらに示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ＴＫＩまたは前記ＡＡＧＢがゲフィチニブであり、前記警告が、１２５ｍｇまたは約６２ｍｇきざみでの投与量の低減を提案することをさらに示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記患者が、ＴＫＩまたはＡＡＧＢによる治療が必要である癌に罹患している、請求項１または３に記載の方法。
  10. 前記患者が、ＥｒｂＢ３阻害剤による治療が必要である癌に罹患している、請求項２または４に記載の方法。
  11. 前記ＥｒｂＢ３阻害剤が抗ＥｒｂＢ３抗体である、請求項１〜６および１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記抗ＥｒｂＢ３抗体が、配列番号１で示される重鎖配列および配列番号２で示される軽鎖配列を有する抗体である、請求項１１に記載の方法。
  13. 容器に入れた薬物を含むパッケージであって、該薬物が患者への投与用に処方されたチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であり、該パッケージが、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、該警告が、該ＴＫＩをＥｒｂＢ３阻害剤と同時に投与する場合に該ＴＫＩの用量変更を考慮すべきであることを示す、パッケージ。
  14. 容器に入れた薬物を含むパッケージであって、該薬物が患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤であり、該パッケージが、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、該警告が、該ＥｒｂＢ３阻害剤をチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と同時に投与する場合に該ＴＫＩの用量変更を考慮すべきであることを示す、パッケージ。
  15. 容器に入れた薬物を含むパッケージであって、該薬物が患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤であり、該パッケージが、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、該警告が、該ＥｒｂＢ３阻害剤をチロシンキナーゼ阻害剤と同時に投与する場合に該ＥｒｂＢ３阻害剤の用量変更を考慮すべきであることを示す、パッケージ。
  16. 前記用量変更が用量の低減である、請求項１３、または請求項１４、または請求項１５に記載のパッケージ。
  17. 容器に入れた薬物を含むパッケージであって、該薬物が患者への投与用に処方されたチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であり、該パッケージが、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、該警告が、該ＴＫＩをＥｒｂＢ３阻害剤と同時に投与する場合に該ＴＫＩを変更された用量で投与すべきであることを示す、パッケージ。
  18. 容器に入れた薬物を含むパッケージであって、該薬物が患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤であり、該パッケージが、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、該警告が、該ＥｒｂＢ３阻害剤をチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と同時に投与する場合に該ＴＫＩを変更された用量で投与すべきであることを示す、パッケージ。
  19. 容器に入れた薬物を含むパッケージであって、該薬物が患者への投与用に処方されたＥｒｂＢ３阻害剤であり、該パッケージが、医療従事者または患者に対する記録または印刷された警告をさらに含み、該警告が、該ＥｒｂＢ３阻害剤をチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と同時に投与する場合に該ＥｒｂＢ３阻害剤を変更された用量で投与すべきであることを示す、パッケージ。
  20. 前記変更された用量が減量された用量である、請求項１７、または請求項１８、または請求項１９に記載のパッケージ。
  21. 併用治療方法であって、該治療が癌患者の治療のためのものであり、該併用治療が、抗ＥｒｂＢ３薬と、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）薬またはα１酸性糖タンパク質結合物質（ＡＡＧＢ）薬のいずれかとの両方の投与であり、該方法が、該抗ＥｒｂＢ３薬と、該ＴＫＩ薬または該ＡＡＧＢ薬との両方を該患者に投与することを含み、１）該ＴＫＩ薬または該ＡＡＧＢ薬と、２）該抗ＥｒｂＢ３薬とのいずれかまたは両方が、１つまたは複数の変更された用量で該患者に投与される、方法。
  22. それぞれの変更された薬物用量が、前記のような患者における該薬物による単剤治療の用量に比べて減量された用量である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記ＴＫＩ薬または前記ＡＡＧＢ薬が減量された用量で投与され、前記抗ＥｒｂＢ３薬が減量された用量では投与されない、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記抗ＥｒｂＢ３薬が減量された用量で投与され、前記ＴＫＩ薬または前記ＡＡＧＢ薬が減量された用量では投与されない、請求項２２に記載の方法。
  25. １）前記ＴＫＩ薬または前記ＡＡＧＢ薬、および２）前記抗ＥｒｂＢ３薬のそれぞれが、減量された用量で投与される、請求項２２に記載の方法。
  26. それぞれの減量された用量が、１０〜７５％減量されている、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 併用治療方法であって、該治療が癌患者の治療のためのものであり、該併用治療が、抗ＥｒｂＢ３薬と、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）薬またはα１酸性糖タンパク質結合物質（ＡＡＧＢ）薬のいずれかとの両方の投与であり、該方法が、該抗ＥｒｂＢ３薬と、該ＴＫＩ薬または該ＡＡＧＢ薬との両方を該患者に投与することを含み、１）該ＴＫＩ薬または該ＡＡＧＢ薬と、２）該抗ＥｒｂＢ３薬とのいずれかまたは両方が、変更された投与頻度で該患者に投与される、方法。
  28. それぞれの変更された投与頻度が、前記のような患者における前記薬物による単剤治療について推奨される投与頻度に比べて低減された頻度である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記ＴＫＩ薬または前記ＡＡＧＢ薬が低減された頻度で投与され、前記抗ＥｒｂＢ３薬が低減された頻度では投与されない、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記抗ＥｒｂＢ３薬が低減された頻度で投与され、前記ＴＫＩ薬または前記ＡＡＧＢ薬が低減された頻度では投与されない、請求項２８に記載の方法。
  31. １）前記ＴＫＩ薬または前記ＡＡＧＢ薬、および２）前記抗ＥｒｂＢ３薬のそれぞれが、低減された頻度で投与される、請求項２８に記載の方法。
  32. それぞれの低減された頻度が、投与間隔を少なくとも１日延長することにより達成される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記抗ＥｒｂＢ３薬が第１の血清中半減期を示し、
    前記ＴＫＩ薬または前記ＡＡＧＢ薬が第２の血清中半減期を示し、かつ
    該抗ＥｒｂＢ３薬の患者への投与が、該ＴＫＩ薬または該ＡＡＧＢ薬の投与の前の、第１血清中半減期の１〜３倍の期間内に行われるか、または
    該抗ＥｒｂＢ３薬の投与が、該ＴＫＩ薬または該ＡＡＧＢ薬の投与後の、第２血清中半減期の１〜３倍の期間内に行われる、請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記抗ＥｒｂＢ３薬が抗ＥｒｂＢ３抗体である、請求項２１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記抗ＥｒｂＢ３抗体が、配列番号１で示される重鎖配列および配列番号２で示される軽鎖配列を有する抗体である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記抗ＥｒｂＢ３薬が、第２の抗体に連結された抗ＥｒｂＢ３抗体を含む二重特異性抗体である、請求項３３に記載の方法。
  37. 前記ＡＡＧＢ薬が塩基性化合物である、請求項２１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記ＡＡＧＢ薬が抗癌剤である、請求項２１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記ＴＫＩ薬がエルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項２１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記抗ＥｒｂＢ３抗体の減量された用量が、該抗ＥｒｂＢ３抗体での単剤治療の用量の約１／２または約１／４である、請求項３４または３５に記載の方法。
  41. エルロチニブの単剤治療の用量が１５０ｍｇ／日であり、エルロチニブの減量された用量が１２５ｍｇ／日または１００ｍｇ／日である、請求項３９に記載の方法。
  42. エルロチニブの単剤治療の用量が１５０ｍｇ／日であり、エルロチニブの減量された用量が７５ｍｇ／日または５０ｍｇ／日である、請求項３９に記載の方法。
  43. エルロチニブの単剤治療の用量が１００ｍｇ／日であり、エルロチニブの減量された用量が７５ｍｇ／日または５０ｍｇ／日または２５ｍｇ／日である、請求項３９に記載の方法。
  44. エルロチニブの単剤治療の用量が１５０ｍｇ／日であり、エルロチニブの減量された用量が１００ｍｇ／日である、請求項３９に記載の方法。
  45. ゲフィチニブの単剤治療の用量が２５０ｍｇ／日であり、ゲフィチニブの減量された用量が１５０ｍｇ／日または１２５ｍｇ／日または１００ｍｇ／日、または約６２ｍｇ／日、または５０ｍｇ／日である、請求項３９に記載の方法。
  46. 前記癌が、乳癌、卵巣癌、腎癌、消化管癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、前立腺上皮内腫瘍、肉腫、黒色腫、頭頸部癌、膵臓癌、胆嚢癌、膀胱癌、脳および／または脊髄癌、胃癌、肝癌、骨癌、皮膚癌、脾臓癌、精巣癌、甲状腺癌、胃癌および口腔／咽頭癌からなる群より選択される、請求項２１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 薬学的に許容可能な担体中の抗ＥｒｂＢ３薬および請求項２１〜４５のいずれか一項に記載の方法による使用のための説明書を含む、癌治療用の包装製剤。
  48. 薬学的に許容可能な担体中の抗ＥｒｂＢ３抗体および請求項２１〜４５のいずれか一項に記載の方法による使用のための説明書を含む、癌治療用の包装製剤。
  49. 前記患者がタバコ喫煙者であり、該患者が、同患者が非喫煙者である場合に同患者に与えられる変更された用量のＴＫＩ薬よりも多い、変更された用量のＴＫＩ薬を与えられる、請求項２１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記患者が喫煙者であり、抗ＥｒｂＢ３薬の用量が、同患者が非喫煙者である場合に同患者に与えられる抗ＥｒｂＢ３薬の変更された用量よりも多い、請求項２１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記変更が低減であり、前記警告が、タバコ喫煙者である患者に対する低減が、タバコ喫煙者でない患者に対する低減よりも少ない規模の低減であるべきであることを示す、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載のパッケージ。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018177773A (ja) * 2017-04-03 2018-11-15 興和株式会社 医薬
WO2019004466A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2647388A1 (en) * 2007-02-16 2013-10-09 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Antibodies Against ERBB3 and Uses Thereof
DK2544680T3 (en) 2010-03-11 2015-04-27 Merrimack Pharmaceuticals Inc USE OF ErbB3 INHIBITORS IN TREATMENT OF TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER
US9451874B2 (en) 2012-11-16 2016-09-27 Clearwater Clinical Limited Adapter to couple a mobile phone to an endoscope
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US10184006B2 (en) 2015-06-04 2019-01-22 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors
US11702480B2 (en) * 2016-11-18 2023-07-18 The Regents Of The University Of California Engineered antibodies and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8578001A1 (es) * 2002-08-07 2004-05-07 Warner Lambert Co Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas
EP2647388A1 (en) * 2007-02-16 2013-10-09 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Antibodies Against ERBB3 and Uses Thereof

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018177773A (ja) * 2017-04-03 2018-11-15 興和株式会社 医薬
WO2019004466A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬
US11554110B2 (en) 2017-06-30 2023-01-17 Kowa Company, Ltd. Pemafibrate dosing regimens
US11554109B2 (en) 2017-06-30 2023-01-17 Kowa Company, Ltd. Pemafibrate dosing regimens
US11857540B2 (en) 2017-06-30 2024-01-02 Kowa Company, Ltd. Pemafibrate dosing regimens

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