MX2013012995A - Metodos para prevenir interacciones farmaco-farmaco toxicas en terapias de combinacion que comprenden agentes anti-erbb3. - Google Patents

Abstract

Se describen métodos para prevenir interacciones fármaco-fármaco tóxicas durante la terapia de combinación contra cáncer con un fármaco que es un agente anti5 ErbB3, tal como un anticuerpo anti-ErbB3, junto con un fármaco que es un inhibidor de tirosina cinasa y/o un fármaco que enlaza a alfa 1-glucoproteína ácida (por ejemplo, erlotinib). Los médicos para el cuidado de la salud que obtienen cualquiera de los fármacos son advertidos que cuando se co-administra el fármaco que es un agente antiErbB3 con cualquiera o ambos de un fármaco que es un inhibidor de tirosina cinasa y un fármaco que enlaza a alfa 1-glucoproteína ácida, al menos uno de los fármacos co- administrados se debe administrar usando una dosificación reducida para prevenir la toxicidad. En una dosificación reducida, la cantidad de fármaco administrado por unidad de tiempo se reduce en comparación con una dosis que sería administrada si el fármaco fue administrado como monoterapia. La dosificación reducida puede ser, por ejemplo, una dosis de fármaco reducida o una frecuencia de dosificación de fármaco reducida, o ambas. También se proporcionan composiciones útiles para practicar los métodos descritos.

Description

MÉTODOS PARA PREVENIR INTERACCIONES FÁRMACO-FÁRMACO TÓXICAS EN TERAPIAS DE COMBINACIÓN QUE COMPRENDEN AGENTES ANTI-ERBB3 SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad a la Solicitud Provisional de Estados Unidos No: 61/483,195 (presentada el 6 de mayo de 201 1 ), la cual se incorpora por referencia, en su totalidad, para todos y cada uno de los propósitos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La actividad de señalización excesiva mediada por los receptores de la familia ErbB/HER de superficie celular, por ejemplo, debido a la sobreexpresión del receptor es característica de muchos tipos de células de tumor. Se entiende que tal señalización excesiva promueve la expresión de fenotipos celulares malignos. Este entendimiento ha permitido el desarrollo de tratamientos terapéuticos que tratan cánceres por objetivo y reduciendo la actividad de señalización mediada por tales receptores. Por ejemplo, los inhibidores de tirosina cinasa (TKIs) tal como erlotinib (por ejemplo, clorhidrato de erlotinib, Tarceva®) y gefitinib (Iressa®) específicamente] inhiben la actividad mitogénica de tirosina cinasa de ciertos receptores de ErbB/HER que expresan tal actividad (ErbB3 no expresa la actividad de tirosina cinasa) y son útiles para el tratamiento de varios cánceres.

El procedimiento de administrar un fármaco único para tratar una enfermedad o trastorno (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal terapéutico para tratar un cáncer) en la ausencia de la administración de otros agentes terapéuticos que se administran para tratar la misma enfermedad o trastorno es referido como monoterapia. En el tratamiento de cánceres, la co-administración de pluralidades de fármacos anti- cáncer (terapia de combinación) con frecuencia proporciona mejores resultados de tratamiento que la monoterapia. Se sabe que muchos fármacos alteran la biodisponibilidad de otros fármacos cuando ambos fármacos son co-administrados. Por ejemplo, ciertos fármacos pueden alterar el grado de unión a proteína plasmática de otros fármacos. Si se altera la cantidad de un primer fármaco en una corriente sanguínea del paciente que se une a una proteína plasmática tal como albúmina de suero o alfa 1-glucoproteína ácida (AAG) (por ejemplo, por terapia de combinación con un segundo fármaco), la biodisponibilidad en la corriente sanguínea del primer fármaco también se altera.

Cuando un primer fármaco incrementa la biodisponibilidad de un segundo fármaco, la exposición incrementada resultante al segundo fármaco puede ser tóxica. Ya que nuevos fármacos se usaron primero en terapias de combinación, se pueden observas interacciones fármaco-fármaco peligrosamente tóxicas, imprevistas. Es importante que los médicos eviten causar tales interacciones fármaco-fármaco (DDIs), ya que las toxicidades resultantes pueden resultar en significante morbidez y mortalidad.

Los agentes anti-ErbB3 (por ejemplo, anticuerpos) constituyen una nueva clase de fármacos anti-cáncer, al menos tres de los cuales actualmente están sometidos a ensayos clínicos en pacientes humanos con cáncer.

Por consiguiente, se necesitan procedimientos para administrar de manera segura nuevas terapias de combinación para tratamiento de cáncer que comprende la administración de agentes anti-ErbB3. Tales procedimientos incluyen ¡composiciones y métodos para prevenir o reducir las toxicidades resultantes de tales terapias de combinación y proporcionar otros beneficios.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se proporcionan métodos para reducir el riesgo de interacciones fármaco-fármaco nocivas cuando se suministran o administran fármacos para métodos de terapia de combinación. Estos métodos involucran combinaciones de un agente anti-ErbB3 y un agente terapéutico adicional que no es un agente ant¡-ErbB3. En una modalidad, el agente terapéutico adicional es ya sea un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) o un fármaco que se une a la proteína plasmática alfa-1 -glucoproteína ácida con una afinidad de enlace suficiente de modo que tal unión puede alterar la biodisponibilidad del fármaco en la corriente sanguínea de un paciente (un enlazante de AAG - después un "AAGB"). Los fármacos de unión de AAG también se describen en la Patente de Estados Unidos No. 5,750,493. Muchos TKIs son AAGBs. Por consiguiente, eriotinib y gefitinib son ejemplos (no limitantes) tanto de TKIs como AAGBs. Otros ejemplos de TKIs que se sabe que son AAGBs incluyen imatinib y lapatinib.

Como se describe en los Ejemplos a continuación, se ha observado que la administración de un agente anti-ErbB3 a pacientes que reciben la co-administración de un TKI que es un AAGB (a la dosificación recomendada por el fabricante) incrementa la frecuencia de observación de signos y/o síntomas de toxicidad asociada con el TKI en comparación con la frecuencia de tales signos y/o síntomas observados en pacientes que reciben el TKI como monoterapia a la misma dosificación. Adicionalmente se observó que el incremento de la dosificación del agente anti-ErbB3 adicionalmente incrementa la frecuencia de observación de signos y/o síntomas de toxicidad asociados con el TKI en tales pacientes. Adicionalmente se observó que los niveles en plasma del TKI en muchos de los pacientes que exhiben tales signos y/o síntomas de toxicidad de TKI son mayores que los niveles en plasma de pacientes que no exhiben tales signos y síntomas.

Estas observaciones indican que la co-administración de un agente anti- ErbB3 y un fármaco que es un TKI y/o un AAGB da como resultado una interacción fármaco-fármaco que puede producir signos y síntomas de toxicidad. En un aspecto se cree que la concentración en plasma de AAGB libre (no unido a proteínas plasmáticas) se incrementa por la co-administración de un AAGB y un anticuerpo anti-ErbB3. En otro aspecto se cree que la concentración en plasma total de un TKI (por ejemplo, el AUC) se incrementa por la co-administración de un TKI con un anticuerpo anti-ErbB3.

Por consiguiente, en la presente se proporcionan métodos y composiciones que permiten la co-adminstración de tales combinaciones de fármaco mientras reducen el riesgo de interacciones fármaco-fármaco nocivas.

Los métodos de suministro descritos en la presente incluyen: Suministrar un TKI o un AAGB a un distribuidor de fármaco, el TKI o AAGB se suministra en un contenedor que comprende 1 ) el TKI o AAGB formulado para la administración a un paciente, y 2) una advertencia grabada o impresa de un profesional médico; la advertencia indica que cuando el TKI o AAGB se co-administra al paciente con un inhibidor de ErbB3, se debe considerar una reducción de la dosis del TKI o AAGB.

Suministrar un inhibidor de ErbB3 a un distribuidor de fármaco, el inhibidor de ErbB3 se suministra en un contenedor que comprende 1 ) el inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente, y 2) una advertencia grabada o impresa de un profesional médico; la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra al paciente con un TKI o un AAGB, se debe considerar una reducción de la dosis del TKI o AAGB.

Suministrar un TKI a un distribuidor de fármaco, el TKI se suministra en un contenedor que comprende 1 ) el TKI formulado para la administración a un paciente, y 2) una advertencia grabada o impresa de un profesional médico; la advertencia indica que cuando el TKI se co-administra al paciente con un inhibidor de ErbB3, se debe considerar una reducción de la dosis del TKI.

Suministrar un fármaco que es un AAGB a un distribuidor de fármaco, el AAGB se suministra en un contenedor que comprende 1 ) el AAGB formulado para la administración a un paciente, y 2) una advertencia grabada o impresa de un profesional médico; la advertencia indica que cuando el AAGB se co-administra al paciente con un inhibidor de ErbB3, se debe considerar una reducción de la dosis del AAGB.

En ciertas modalidades de cada una de las advertencias en los 4 párrafos precedentes, la advertencia indica que la reducción para un paciente que es un fumador de cigarros debe ser una reducción de una magnitud menor que la reducción para un paciente que no es un fumador de cigarros.

Suministrar un inhibidor de ErbB3 a un distribuidor de fármaco, el inhibidor de ErbB3 se suministra en un contenedor que comprende 1 ) el inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente, y 2) una advertencia grabada o impresa de un profesional médico; la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se coadministra al paciente con un fármaco que es un AAGB, se debe considerar una reducción de la dosis del AAGB, o la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra al paciente con un fármaco que es un AAGB, se debe considerar una reducción de la dosis del inhibidor de ErbB3.

En modalidades preferidas, la advertencia grabada o impresa comprende una o más de una advertencia de audio grabada, una advertencia de vídeo grabada, una advertencia grabada en forma leíble por computadora, o palabras impresas, imágenes impresas, códigos de barra impresos, códigos QR (respuesta rápida) impresos, o similares.

En otras modalidades: el profesional médico es un médico, un asistente médico, una enfermera, un farmacéutico, o un técnico farmacéutico; el- TKI o AAGB es erlotinib o gefitinib y la advertencia adicionalmente indica que se sugiere una reducción de la dosificación en incrementos de 50 mg o incrementos de 25 mg; el TKI o AAGB es erlotinib o gefitinib y la advertencia adicionalmente indica que se sugiere una reducción de la dosificación en incrementos de 125 mg o incrementos de aproximadamente 62 mg; el TKI o AAGB es gefitinib y la advertencia adicionalmente indica que se sugiere una reducción de la dosificación que consiste de administrar el fármaco cada dos días en lugar de cada día; el paciente está sufriendo de un cáncer para el cual se indica el tratamiento con cualquiera o ambos de un AAGB o un TKI; y el paciente está sufriendo de un cáncer para el cual se indica el tratamiento con un inhibidor de ErbB3 y el inhibidor de ErbB3 es un anticuerpo anti-ErbB3 (tal como cualquiera de aquellos descritos a continuación, incluyendo pero no limitado a M-121 o AMG888).

Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona un método de tratamiento para prevenir una DDI tóxica que resulta del tratamiento de terapia de combinación de un paciente con cáncer con un agente anti-ErbB3 y un TKI o AAGB en donde una primera dosificación de TKI o AAGB se ha recomendado por un fabricante del TKI o AAGB para la administración del TKI o AAGB en la ausencia de agente anti-ErbB3 co-administrado y una segunda dosificación de TKI o AAGB se ha recomendado o sugerido para consideración por el fabricante o distribuidor para administración del TKI o AAGB en la presencia del agente anti-ErbB3 co-administrado, la segunda dosificación es una dosificación reducida que proporciona una dosificación reducida del TKI o AAGB en comparación con la primera dosificación; el método comprende co-administrar el TKI y el agente anti-ErbB3 al paciente con cáncer, con el TKI administrado de acuerdo con la dosificación reducida.

En otro aspecto, se proporciona un método para terapia de combinación, la terapia es para el tratamiento de un paciente que sufre de un cáncer, la terapia de combinación es la administración tanto de un fármaco anti-ErbB3 como ya sea un fármaco inhibidor de tirosina cinasa (TKI) o un fármaco de unión a alfa 1-glucoproteína ácida (AGB), el método comprende administrar tanto el fármaco anti-ErbB3 como el fármaco TKI o el fármaco AAGB al paciente, en donde cualquiera o ambos de 1 ) el fármaco TKI o el fármaco AGB y 2) el fármaco anti-ErbB3 se administra al paciente en cualquiera o ambas de una dosis modificada o una frecuencia de dosificación modificada.

En varios aspectos, cada dosis modificada de un fármaco puede ser una dosis reducida en comparación con la dosis recomendada para el tratamiento de monoterapia con el fármaco en tal paciente (es decir, la dosis de monoterapia). En varias modalidades, el fármaco TKI o el fármaco AAGB se administra a la dosis reducida y el fármaco anti-ErbB3 no se administra a la dosis reducida; el fármaco anti-ErbB3 se administra a la dosis reducida y el fármaco TKI o el fármaco AAGB no se administra a la dosis reducida; cada uno de 1 ) el fármaco TKI o el fármaco AAGB, y 2) el fármaco anti-ErbB3, se administra a una dosis reducida; la cantidad de cada dosis se reduce por 10-75%; la frecuencia de dosificación de al menos un fármaco se reduce en comparación con la frecuencia de dosificación recomendada para al menos un fármaco; el fármaco TKI o el fármaco AAGB se administra a una frecuencia reducida y el fármaco ánti-ÉrbB3 no se administra a una frecuencia reducida; el fármaco anti-ErbB3 se administra a una frecuencia reducida y el fármaco TKI o el fármaco AAGB no se administra a una frecuencia reducida; cada uno de 1 ) el fármaco TKI o el fármaco AAGB, y 2) el fármaco anti-ErbB3 se administra a una frecuencia reducida; cada frecuencia reducida se obtiene extendiendo los intervalos entre las administraciones por al menos un día;' y el fármaco anti-ErbB3 exhibe una primera vida media en suero; el fármaco TKI o el fármaco AAGB exhibe una segunda vida media en suero; y la administración del fármaco anti-ErbB3 al paciente ocurre dentro de 1 a 3 primeras vidas medias en suero antes de la administración del fármaco TKI o el fármaco AAGB; o la administración del fármaco anti-ErbB3 ocurre dentro de 1 a 3 segundas vidas medias en suero después de la administración del fármaco TKI o el fármaco AAGB.

En una modalidad de cada uno de los métodos descritos anteriormente, la dosificación reducida comprende reducir la cantidad de AAGB o TKI administrado en cada dosis (es decir, cada vez que el AAGB o TKI se administra). En esta modalidad, cada dosis se puede reducir por 1/10, 1/8, 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 2/3 o 3/4, o por aproximadamente 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 425, 500, o 750 mg, en comparación con cada dosis de la primera dosificación. En otra modalidad de cada uno de los métodos descritos anteriormente, la dosificación reducida comprende reducir la frecuencia de administración de las dosis del AAGB o TKI. En una modalidad adicional de cada uno de los métodos descritos anteriormente, la dosificación reducida comprende reducir tanto la cantidad de cada dosis como la frecuencia de administración del AAGB o TKI.

En modalidades no limitantes de cada uno de los métodos descritos anteriormente, el agente anti-ErbB3 inhibe la fosforilación de ErbB3 cuando ErbB3 se pone en contacto con heregulina (por ejemplo, in vitro). En otras modalidades no limitantes, el agente anti-ErbB3 es un TKI, por ejemplo, lapatinib. En otras modalidades no limitantes, el agente anti-ErbB3 es un anticuerpo anti-ErbB3 monoespecífico. En una modalidad, el agente anti-ErbB3 es anticuerpo anti-ErbB3 monoclonal MM-121 , como se describe (como "Ab #6") en la Patente de Estados Unidos No. 7,846,440, o es un anticuerpo que compite con MM-121 para el enlace a ErbB3. En otra modalidad, el agente anti-ErbB3 es cualquiera de los otros anticuerpos anti-ErbB3 descritos en la Patente de Estados Unidos No. 7,846,440, tales como Ab #3, Ab #14, Ab #17 o Ab #19 o es un anticuerpo que compite con Ab #3, Ab #14, Ab #17 o Ab #19 para el enlace a ErbB3. Los ejemplos adicionales de anticuerpos anti-ErbB3 que se pueden administrar de conformidad con los métodos descritos en la presente incluyen los anticuerpos descritos en las Patentes de Estados Unidos y Publicaciones de Patente Nos.: 7,285,649; 20100310557; y 20100255010, así como también anticuerpos 1 B4C3 y 2D1 D12 (U3 Pharma AG), ambas se describen, por ejemplo, en la Publicación de Estados Unidos No. 20040197332, los anticuerpos anti-ErbB3 descritos en la Patente de Estados Unidos No. 7,705, 130 incluyendo pero no limitado al anticuerpo anti-ErbB3 referido como AMG888 (U3-1287 - U3 Pharma AG y Amgen) y los anticuerpos monoclonales (incluyendo versiones humanizadas de los mismos), tal como 8B8, descrito en la Patente de Estados Unidos No. 5,968,51 1 . Otros ejemplos incluyen anticuerpos anti-ErbB3 que son anticuerpos multi-específicos y comprenden un anticuerpo anti-ErbB3 enlazado a al menos un segundo anticuerpo. Por ejemplo, tal anticuerpo multi-específico puede ser un anticuerpo biespecífico, por ejemplo uno que comprende un anticuerpo anti-ErbB3 enlazado a un segundo anticuerpo, tal como un anticuerpo anti-IGFR1 . En una modalidad, el anticuerpo biespecífico comprende un anticuerpo anti-ErbB3 enlazado a un anticuerpo anti-ErbB2, como se describe (por ejemplo, como "B2B3-1 " o B2B3-2) en la Solicitud de Patente Internacional No.: PCT/US2009/040259 (publicada como WÓ 2009/126920). Otros agentes anti-ErbB3 biespecíficos adecuados también se describen en la presente. Un anticuerpo anti-ErbB3 monoespecífico se puede administrar a una dosificación terapéuticamente efectiva, por ejemplo, una dosis de monoterapia.

En otras modalidades de los métodos de combinación anteriores, el TKI o AAGB es eriotinib o gefitinib, el AAGB es un compuesto básico, el AAGB es un fármaco anti-cáncer, ta dosis de monoterapia de eriotinib es 150 mg/día, y la dosis reducida de eriotinib es 100 mg/día; o la dosis de monoterapia de eriotinib es 150 mg/día, y la dosis reducida de eriotinib es 125 mg/día; o la dosis de monoterapia de eriotinib es 150 mg/día y la dosis reducida de eriotinib es 75 mg/día; o la dosis de monoterapia de eriotinib es 150 mg/día y la dosis reducida de eriotinib es 50 mg/día; o la dosis de monoterapia de eriotinib es 150 mg/día y la dosis reducida de eriotinib es 25 mg/día; o la dosis de monoterapia de eriotinib es 100 mg/día, y la dosis reducida de eriotinib es 75 mg/día o la dosis de monoterapia de eriotinib es 100 mg/día y la dosis reducida de eriotinib es 50 mg/día; la dosis de monoterapia de eriotinib es 100 mg/día, y la dosis reducida de eriotinib es 25 mg/día; o la dosis de monoterapia de gefitinib es 250 mg/día, y la dosis reducida de gefitinib es 150 mg/día o 125 mg/día o 100 mg/día o aproximadamente 62 mg/día o 50 mg/día; o la dosis de monoterapia de gefitinib es 250 mg/día, y la dosis reducida de gefitinib es 250 mg/cada dos días.

En todavía otra modalidad de los métodos de combinación anteriores, la dosis reducida del anticuerpo anti-ErbB3 es aproximadamente ½ o aproximadamente ¼ de la dosis de monoterapia del anticuerpo anti-ErbB3.

Los métodos descritos anteriormente se pueden usar con respecto al tratamiento de cualquier cáncer susceptible al tratamiento por un agente anti-ErbB3. Los ejemplos no limitantes de tipos de cánceres a ser tratados incluyen cánceres de mama, ovarios, riñon, pulmón, próstata, neoplasia intraepitelial prostética, de cabeza y cuello, cerebro, médula espinal, hígado, huesos, piel (por ejemplo, melanoma), bazo, testículos, vejiga, y tiroides, sistema gastrointestinal (por ejemplo, colon, recto, páncreas, vesícula biliar, estómago, y esófago, junto con cáncer colorrectal y cáncer oral/faríngeo), así como también sarcomas tales como sarcoma de células claras o sarcoma de Kaposi.

Para cualquiera de los métodos anteriores, el agente ant¡-ErbB3 y el TKI o AAGB se pueden administrar simultáneamente. Alternativamente, el agente anti-ErbB3 se puede administrar inicialmente, seguido por el TKI o AAGB, o el TKI o AAGB se puede administrar inicialmente, seguido por el agente anti-ErbB3. Los dos fármacos se administran dentro de un período de tiempo suficiente de modo que el paciente se expone por un tiempo a la efectividad terapéutica de ambos agentes al mismo tiempo. Por ejemplo, en una modalidad, el TKI o AAGB se administran dentro de 1 -3 semanas después de la administración del agente anti-ErbB3. En otra modalidad, el agente anti-ErbB3 se administra dentro de 2-3 días después de la administración del TKI o AAGB. En otras modalidades de los métodos anteriores, el agente anti-ErbB3 exhibe una primera vida media en suero, el TKI o AAGB exhibe una segunda vida media en suero, y la administración del agente anti-ErbB3 al paciente ocurren dentro de 1 , 2 o 3 primeras vidas medias en suero antes de administrar el TKI o AAGB, o la administración del agente anti-ErbB3 ocurre dentro de 1 , 2 o 3 segundas vidas medias en suero después de administrar el TKI o AAGB.

Para cualquiera de los métodos anteriores, en donde el paciente es un fumador de cigarros, y en donde se administra al paciente una dosis reducida de un fármaco TKI o inhibidor de ErbB3, la reducción es menor que la dosis reducida del fármaco TKI o inhibidor de ErbB3 que se administraría al mismo paciente .si el paciente no fuera un fumador.

En una modalidad, el AAGB es un TKI tal como erlotinib o gefitinib. En otra modalidad, el AAGB es un fármaco básico o un fármaco lipof ílico neutral o un agente anticáncer.

En otro aspecto, se proporcionan formulaciones empaquetadas para tratar cáncer. Las formulaciones empaquetadas comprenden un fármaco en un contenedor, en donde el fármaco es un TKI o un AAGB o un agente anti-ErbB3 (por ejemplo, un inhibidor de ErbB3 tal como un anticuerpo anti-ErbB3) formulado para la administración a un paciente (por ejemplo, formulado en un portador farmacéuticamente aceptable) y el empaque adicionalmente comprende una advertencia grabada o impresa de un profesional médico o un paciente como se describió anteriormente. Por ejemplo, el fármaco puede ser un TKI y la advertencia puede indicar que cuando el TKI se coadministra con un inhibidor de ErbB3, se debe considerar una modificación de la dosis del TKI; el fármaco puede ser un inhibidor de ErbB3 y la advertencia puede indicar que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra con un TKI, se debe considerar una modificación de la dosis del TKI; o el fármaco puede ser un inhibidor de ErbB3 y la advertencia puede indicar que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra con un TKI, se debe considerar una modificación de la dosis del inhibidor de ErbB3. Preferiblemente, la modificación de la dosis es una reducción de la dosis (en comparación con la dosis usada para monoterapia). En otras modalidades, el fármaco puede ser un TKI y la advertencia puede indicar que cuando el TKI se co-administra con un inhibidor de ErbB3, el TKI se debe administrar a una dosis modificada; el fármaco puede ser un inhibidor de ErbB3 y la advertencia puede indicar que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra con un TKI, el TKI se debe administrar a una dosis modificada; o el fármaco puede ser un inhibidor de ErbB3 y la advertencia puede indicar que cuando el inhibidor de ErbB3 se coadministra con un TKI, el inhibidor de ErbB3 se debe administrar a una dosis modificada. Preferiblemente, la dosis modificada es una dosis reducida (en comparación con la dosis usada para monoterapia). ; En otro aspecto, se proporcionan formulaciones empaquetadas para tratar cáncer. Las formulaciones empaquetadas comprenden un TKI o un AAGB o un fármaco anti-ErbB3 (por ejemplo, un anticuerpo anti-ErbB3) en un portador farmacéuticamente aceptable y el empaque adicionalmente comprende instrucciones para uso de conformidad con los métodos de combinación (para co-administrar un agente anti-ErbB3 ya sea con TKI o AAGB) descritos anteriormente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente se proporcionan métodos de terapia de combinación para tratar cáncer en un paciente. En estos métodos, el paciente con cáncer se trata tanto con un agente anti-ErbB3 como eriotinib u otro AAGB. En estos métodos de terapia de combinación, la dosificación del eriotinib u otro AAGB se reduce en comparación con una dosificación terapéuticamente efectiva cuando el eriotinib u otro AAGB se usa solo.

Estos métodos se basan, al menos en parte, en el descubrimiento que cuando un agente anti-ErbB3 (por ejemplo, un anticuerpo anti-ErbB3) se co-administra con eriotinib, la concentración en plasma del eriotinib incrementa cuando la concentración del agente anti-ErbB3 incrementa (ver Ejemplo 1 ).

Definiciones: Los términos "terapia de combinación", "co-administración" y "coadministrado" se refieren a la administración de al menos dos agentes terapéuticos a un paciente ya sea simultáneamente o dentro de un período de tiempo durante el cual los efectos del primer agente terapéutico administrado aún son operativos en el paciente cuando se administra el segundo agente terapéutico administrado.

El término "monoterapia" se refiere a la administración de un fármaco único para tratar una enfermedad o trastorno en la ausencia de la co-administración de otros agentes terapéuticos que se administran para tratar la misma enfermedad o trastorno.

Los términos "agente terapéutico" o "fármaco" se proponen para abarcar todos y cada uno de los compuestos que tienen una capacidad de disminuir o inhibir la severidad de los síntomas de una enfermedad o trastorno, o incrementar la frecuencia y/o duración de períodos libres de síntomas o reducidos en síntomas en una enfermedad o trastorno, o inhibir o prevenir el deterioro o discapacidad debido a una aflicción de la enfermedad o trastorno, o inhibir o retrasar el progreso de una enfermedad o trastorno, o inhibir o retrasar el comienzo de una enfermedad o trastorno, o inhibir o prevenir la infección en una enfermedad o trastorno infeccioso. Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos incluyen pequeñas moléculas orgánicas (es decir, menos de aproximadamente 700 Daltons), anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos, agente biológicos recombinantemente modificados genéticamente, compuestos de ARNi y similares.

Un "AAGB" es un fármaco que exhibe suficiente afinidad de enlace para la proteína plasmática humana alfa 1 -glucoproteína ácido (AAG) de modo que tal enlace puede alterar la biodisponibilidad del fármaco en un paciente. El término "alfa 1 -glucoproteína acida" (también referida como AAG, AGP o orosomucoide) se propone que abarque todas las variantes genéticas de esta proteína plasmática, incluyendo la variante A y la variante F1/S. Las variantes de AAG, y fármaco que enlaza a estas, se han descrito en el arte.

Un TKI es un inhibidor de tirosina cinasa de molécula pequeña (es decir, menor de aproximadamente 700 Daltons). Los TKI incluyen, por ejemplo; afatinib, axitinib, bosutinib, canertinib, cediranib, crizotinib, damnacantal, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, neratinib, nilotinib, pazopinib, pelitinib, régorafenib, ruxolitinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib, toceranib, tofacitinib, UCN-01 , vandetanib, y vatalinib.

El término "agente anti-ErbB3" se refiere a cualquier agente terapéutico que enlaza a ErbB3 o enlaza a un ligando específico de ErbB3 o bloquea la expresión de ErbB3, e inhibe la actividad de la señalización celular mediada por ErbB3. Los ejemplos no limitantes de tipos de agentes anti-ErbB3 incluyen anticuerpos, anticuerpos biespecíficos, análogos de ligando, formas solubles de ErbB3 o el ectodominio de ErbB3, moléculas de ARNi específicas de ErbB3, y agentes biológicos similares, así como también ciertos inhibidores de tirosina cinasa.

Los términos "agente anti-ErbB3", "fármaco anti-ErbB3" e "inhibidor de ErbB3" se usan intercambiablemente en la presente.

El término "anticuerpo" incluye anticuerpos completos y cualquier fragmento de enlace de antígeno (es decir, "porción de enlace de antígeno", por ejemplo, Fabs) o cadenas únicas del mismo (por ejemplo, scFvs) así como también anticuerpos biespecíficos y variantes modificadas genéticamente similares, siempre que retengan la especificidad de enlace de un anticuerpo.

Un "anticuerpo anti-ErbB3" es un anticuerpo que enlaza inmunoespecíficamente al ectodominio de ErbB3. Tal enlace a ErbB3 típicamente exhibe una Kd de 50 nM o menos (es decir, una afinidad de enlace correspondiente a un valor de Kd de 50 nM, o una afinidad de enlace mayor como se indica por un valor de Kti menor) por ejemplo, como se mide por un ensayo de resonancia de plasmón superficial o un ensayo de enlace celular. En un aspecto, los anticuerpos anti-ErbB3 inhiben la fosforilación mediada por ligando tipo EGF de ErbB3 y/o inhiben la formación del complejo ErbB2/ErbB3 en células vivas. Los ligandos tipo EGF incluyen cualquiera de las formas de cada una de las siguientes: heregulina, EGF, TGFa, betacelulina, factor de crecimiento epidérmico de enlace de heparina, birregulina, epígeno, epirregulina, y anfirregulina.

El término "biespecífico" como se usa en la presente se refiere a una proteína que comprende dos sitios de enlace de antígeno, un primer sitio de enlace que exhibe enlace inmunoespecífico a un primer antígeno o epítope y un segundo sitio de enlace que exhibe enlace inmunoespecífico a un segundo antígeno o epítope distinto del primero.

El término "dosificación" se refiere a parámetros para administrar un fármaco en cantidades fijas por unidad de tiempo (por ejemplo, por hora, por día, por semana, por mes, etc.) a un sujeto, tales parámetros incluyen tamaño de cada dosis (la cual se puede administrar como una unidad; por ejemplo, tomada una vez oralmente o inyectada como un bolo único; o continuamente; por ejemplo, como una infusión intravenosa durante un período de minutos o horas) y frecuencia de administración de dosis separada.

El término "dosis" se refiere a una cantidad de fármaco dada en una administración única.

El término "dosificación terapéuticamente efectiva" se refiere a una dosificación que se ha mostrado que logra exitosamente un resultado o efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, una dosificación terapéuticamente efectiva puede ser una dosificación que se recomienda para el uso de un agente en monoterapia (administración del agente solo, no en combinación con uno o más agentes adicionales) para lograr el resultado o efecto terapéutico deseado.

El término "dosificación reducida" se refiere a una dosificación en la cual uno o más parámetros de la dosificación se han reducido (por ejemplo, el tamaño de al menos una dosis se ha disminuido o la frecuencia de administración se;ha disminuido) en comparación con otra dosificación (por ejemplo, en comparación con una dosificación terapéuticamente efectiva para monoterapia).

Los términos "tratar", "tratando", y "tratamiento", se refieren a las medidas terapéuticas o preventivas descritas en la presente. Los métodos de "tratamiento" emplean administración, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto que tiene cáncer, de uno o más fármacos, para prevenir, curar, retrasar, reducir la severidad de, o aliviar uno o más síntomas del cáncer en el sujeto, por ejemplo, para inhibir el crecimiento o división de las células de cáncer o inhibir el movimiento (taxis), metástasis, o invasión de las células de cáncer en el sujeto.

El término "recomendado" generalmente significa seguir las indicaciones del fabricante. En particular, recomendado se refiere a las enseñanzas de cualquiera de las instrucciones y sugerencias de dosis y frecuencia de dosificación comprendidas por la información prescrita para el fármaco en cuestión.

Los aspectos adicionales con respecto a los anteriores y varios aspectos adicionales de esta descripción se describen con detalle adicional en las siguientes subsecciones, las cuales no se deben construir como limitantes.

Junto con muchos otros fármacos, se sabe que ciertos TKI enlazan a la alfa 1 -glucoproteína acida plasmática (AAG). Tal enlace reduce la biodisponibilidad del fármaco reduciendo la cantidad de fármaco libre en la sangre que puede interactuar con (por ejemplo, entrar a) las células. Todos los TKI en uso clínico (por ejemplo, erlotinib, dasatinib, afatinib, gefitinib, imatinib, pazopinib, lapatinib, sunitinib, nilotinib y sorafenib) exhiben alto enlace de proteína plasmática, y se ha reportado que al menos erlotinib, lapatinib, imatinib, y gefitinib exhiben enlace significativo a AAG que puede alterar su biodisponibilidad, y por consiguiente son AAGB.

I. Terapia de Combinación La capacidad del agente anti-ErbB3 para alterar la farmacocinética de un AAGB o TKI co-administrado se puede evaluar midiendo los niveles de fármaco en suero y calculando los parámetros farmacocinéticos. Los parámetros farmacocinéticos referidos en la presente (por ejemplo, Ejemplo 1 ) describen las características irí vivo de un fármaco con el tiempo. Estos incluyen concentración en plasma (C), así como también Cmax, Tmax, y AUC. El término "Cmax" se refiere a la concentración en plasma medida del agente activo en el punto de máxima concentración, o concentración pico, después de una administración. El término "Tmax" se refiere al tiempo desde la administración del fármaco hasta que se logra la Cmax. El término "AUC" se refiere al área bajo la curva de una gráfica de la concentración en plasma medida de un agente activo vs tiempo, medida desde un punto de tiempo a otro punto de tiempo. Por ejemplo AUC0.| es el área bajo la curva de concentración en plasma versus tiempo desde el tiempo 0 al tiempo t, donde el tiempo 0 es el tiempo de la administración inicial del fármaco. El tiempo t puede ser el último punto de tiempo con concentración en plasma medible para un fármaco individual.

Dado que la administración de un agente anti-ErbB3 altera el AUC de un AAGB o TKI co-administrado, en los métodos descritos la dosificación del AAGB se reduce, en comparación con una dosificación que sería usada cuando el AAGB se administra sin la co-administración del agente anti-ErbB3. Por consiguiente, en un aspecto, se proporciona un método para terapia de combinación para el tratamiento de un paciente con cáncer con un agente anti-ErbB3 y un fármaco que se enlaza a alfa 1 -glucoproteína ácida (AAG), el método comprende: a) administrar el agente anti-ErbB3; b) determinar una dosificación de monoterapia para la administración del AAGB; c) determinar una dosificación de co-administración para la administración del AAGB cuando se co-administra con el agente anti-ErbB3, la dosificación de coadministración es una dosificación reducida en comparación con la dosificación de monoterapia; y d) co-administrar el agente anti-ErbB3 y el AAGB, con el AAGB siendo administrado de acuerdo con la dosificación de co-administración, al paciente con cáncer.

En una modalidad, la dosificación de co-administración comprende reducir la dosificación del AAGB. Es decir, la reducción comprende reducir el tamaño de al menos una de las dosis del AAGB. En varias modalidades, la dosificación se reduce por 10-75%, 20-60%, o 10-50% en comparación con el régimen de dosificación que sería administrado cuando el AAGB se administra en la ausencia de la co-administración del agente anti- ErbB3 (por ejemplo, como monoterapia).

En otra modalidad, la dosificación reducida comprende reducir la frecuencia de dosificación. Es decir, la reducción comprende reducir el número de dosis que se administra por unidad de tiempo (por ejemplo, por día, por cada dos días, por semana). Los ejemplos no limitantes de reducción de la frecuencia de dosificación para terapia de combinación incluyen la administración de un agente cada dos días o cada tres días en comparación con la administración de monoterapia diariamente, o la administración del agente una vez al día en comparación con la administración de monoterapia dos veces o tres veces al día, o la administración del agente una vez a la semana en comparación con la administración de monoterapia dos veces a la semana.

En todavía otra modalidad, la dosificación reducida comprende reducir tanto la dosificación como la frecuencia de dosificación. Es decir, la reducción puede comprender reducir tanto el tamaño de la dosis como el número de dosis administradas por unidad de tiempo.

En todavía otra modalidad, la sincronización de la co-administración de los dos agentes se determina con base en las vidas medias en suero de los dos agentes. Por ejemplo, en una modalidad, el agente anti-ErbB3 exhibe una primera vida media en suero, el AAGB exhibe una segunda vida media en suero, y la administración del agente anti-ErbB3 al paciente ocurre dentro de 1 a 3 primeras vidas medias en suero antes de administrar el AAGB, o la administración del agente anti-ErbB3 ocurre dentro de 1 a 3 segundas vidas medias en suero después de administra el AAGB.

Con respecto a la sincronización de la co-administración del agente anti-ErbB3 y el AAGB, el factor clave es que la actividad in vitro (por ejemplo, concentración en plasma) del agente anti-ErbB3 aún es suficientemente alta que afecta la farmacocinética del AAGB co-administrado de modo que la dosificación para uno o ambos agentes se ajusta hacia abajo para compensar este efecto en la farmacocinética del AAGB.

El Ejemplo 1 proporciona dosificaciones ejemplares no limitantes para un agente anti-ErbB3 (anticuerpo anti-ErbB3) de 6 mg/kg y 12 mg/kg, administrado intravenosamente una vez a la semana. Por consiguiente, en una modalidad, la dosis de monoterapia es 12 mg/kg/semana y la dosis reducida es V? o ¼ de la dosis de monoterapia, es decir, la dosis reducida es 6 mg/kg/semana o 3 mg/kg/semana; en otro aspecto, la dosis de monoterapia es 6 mg/kg/semana y la dosis reducida es ½ o ¼ de la dosis de monoterapia, es decir, la dosis reducida es 3 mg/kg/semana o 1 .5 mg/kg/semana. En otro aspecto, la dosis de monoterapia es 12 mg/kg/semana o 6 mg/kg/semana y la dosis reducida es V2 de la dosis de monoterapia o la dosis reducida es ¼ de la dosis de monoterapia, es decir, la dosis reducida es 12 mg/kg/cada dos semanas o 6 mg/kg/cada dos semanas o la dosis reducida es 12 mg/kg/cada cuatro semanas o 6 mg/kg/cada cuatro semanas. Los Ejemplos 2, 3 y 4 proporcionan regímenes de dosificación de combinación ejemplares para un anticuerpo anti-ErbB3 combinado con un TKI o AAGB, tales como eriotinib o gefitinib. En una modalidad, el anticuerpo anti-ErbB3 se usa a una dosis de monoterapia y la dosis del TKI o AAGB se reduce de su dosis de monoterapia. Por ejemplo, la dosis de monoterapia de eriotinib de 150 rrig/día se reduce a 100 mg/día cuando se usa en combinación con el anticuerpo anti-ErbB3, o la dosis de monoterapia de gefitinib de 250 mg/día se reduce, cuando se usa en combinación con el anticuerpo anti-ErbB3, a 125 mg/día, o la dosis de monoterapia de gefitinib de 250 mg/día se reduce, cuando se usa en combinación con el anticuerpo anti-ErbB3, a 250 mg/kg/48 hrs. En otra modalidad, la dosis de monoterapia recomendada del TKI, tal como 150 mg/día para erlotinib o 250 mg/día para gefitinib, se mantiene en el régimen de dosificación de combinación y la dosis del anticuerpo anti-ErbB3 se reduce de su dosis de monoterapia. Por ejemplo, la dosis de monoterapia del anticuerpo anti-ErbB3 se puede reducir, por ejemplo, por 10-75%, por ejemplo, por 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% o 75% en comparación con la dosis de monoterapia de modo que, por ejemplo, cuando la dosis de monoterapia del anticuerpo anti-ErbB3 es 12 mg/kg/día, la dosis reducida puede ser aproximadamente 1 1 mg/kg/día, aproximadamente 9.5 mg/kg/día, 9 mg/kg/día, aproximadamente 8.5 mg/kg/día, aproximadamente 7 mg/kg/día, 6 mg/kg/día, aproximadamente 5 mg/kg/día, aproximadamente 3.5 mg/kg/día o 3 mg/kg/día.

Otras dosificaciones reducidas adecuadas serán fácilmente evidentes para los artesanos ordinariamente expertos con base en la guía proporcionada en la presente y las dosis de monoterapia para agentes anti-ErbB3 (por ejemplo, anticuerpos anti-ErbB3) y las dosis de monoterapia para fármacos que enlazan a AAG (por ejemplo, erlotinib o gefitinib).

En ciertas modalidades, los ajustes de dosis adicionales' se hacen si el paciente es un fumador de cigarros. En particular, una dosis de TKI se selecciona para el uso en terapia de combinación con un agente anti-ErbB3 en un fumador que es mayor que la dosis que sería seleccionada para el uso en terapia de combinación con un agente anti-ErbB3 para un paciente que no es un fumador. Por ejemplo, una dosis de 50 mg/día de erlotinib para el uso en terapia de combinación con un agente anti-ErbB3 en un no fumador sería incrementada, por ejemplo, a 75 o 100 o 125 o 150 mg/kg en un paciente que fuma cigarros. En otra modalidad, un paciente que es un fumador de cigarros que está recibiendo terapia de combinación de un TKI y un agente anti-ErbB3 se le administra una dosis mayor (por ejemplo, aproximadamente 25%, aproximadamente 50% aproximadamente 75% o aproximadamente 100% o mayor) del agente anti-ErbB3 que la que sería administrada a un paciente que no es un fumador. En una modalidad, la dosis de monoterapia del agente anti-ErbB3 se usa en la terapia de combinación para un paciente que es un fumador de cigarros, el paciente de otra manera, de conformidad con las enseñanzas en la presente, recibiría una dosis del agente anti-ErbB3 menor que la dosis de monoterapia.

II. Agentes anti-ErbB3 En los métodos de terapia de combinación descritos en la presente, un agente anti-ErbB3 se administra al paciente. Los agentes anti-ErbB3 preferidos son anticuerpos anti-ErbB3, incluyendo anticuerpos monoclonales, anticuerpos recombinantes, anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados y anticuerpos quiméricos, así como también fragmentos de enlace de antígeno de los mismos.

En una modalidad preferida, el anticuerpo anti-ErbB3 comprende MM-121 , el cual es un anticuerpo anti-ErbB3 humano actualmente sometido a ensayos clínicos Fase II. MM-121 y anticuerpos anti-ErbB3 humanos relacionados se describen con detalle en la Patente de Estados Unidos No. 7,846,440, Publicaciones de Patente de Estados Unidos Nos. U.S. 20090291085, U.S. 20100056761 , y U.S. 20100266584, y Publicación PCT No. WO 2008/100624. En una modalidad, el anticuerpo comprendé regiones VH y/o VL que comprenden las secuencias de aminoácidos descritas en las SEC ID Nos 1 y 2, respectivamente. En otra modalidad, el anticuerpo comprende secuencias de CDRH1 , CDRH2, y CDRH3 que comprenden las secuencias de aminoácidos descritas en la SEC ID NO: 3 (CDRH1 ), SEC ID NO: 4 (CDRH2) y SEC ID NO: 5 (CDRH3), y/o secuencias de CDRL1 , CDRL2, y CDRL3 que comprenden las secuencias de aminoácidos descritas en la SEC ID NO: 6 (CDRL1 ), SEC ID NO: 7 (CDRL2) y SEC ID NO: 8 (CDRL3). En otra modalidad, el anticuerpo comprende cadenas pesada y ligera que comprenden las secuencias de aminoácidos descritas en las SEC ID NOs 9 y 10, respectivamente.

En otra modalidad, el anticuerpo comprende regiones VH y/o VL que comprenden las secuencias de aminoácidos descritas en las SEC ID Nos 1 1 y 12, respectivamente. En otra modalidad, el anticuerpo comprende regiones VH y/o VL que comprenden las secuencias de aminoácidos descritas en las SEC ID NOs 19 y 20, respectivamente. En otra modalidad, el anticuerpo comprende regiones VH y/o VL que comprenden las secuencias de aminoácidos descritas en las SEC ID Nos 27 y 28, respectivamente. En otra modalidad, el anticuerpo comprende regiones VH y/o VL que comprenden las secuencias de aminoácidos descritas en las SEC ID NOs 35 y 36, respectivamente.

Otros ejemplos de anticuerpos anti-ErbB3 y versiones humanizadas o humanas de los mismos incluyen los anticuerpos 1 B4C3 (cat # sc-23865, Santa Cruz Biotechnology) y 2D1 D12 (U Pharma AG), ambos se describen en, por ejemplo, Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20040197332 y se producen por líneas celulares de hibridoma DSM ACC 2527 o DSM ACC 2517 (depositada en DSMZ), AV-203 (SEC ID NO: 190 (cadena pesada) y SEC ID NO:206 (cadena ligera) en la Publicación PCT No. WO 201 1/13691 1 , Aveo Pharmaceuticals); 8B8 (producido por ATCC® hibridoma #HB-12070™ y descrito en la Patente de Estados Unidos No. 5,968,51 1 y Publicación PCT No. WO 1997/035885); aquellos descritos en la Patente de Estados Unidos No 7,846,440; el anticuerpo monoclonal Mab 205.10.2 (SEC ID NO:8 (cadena pesada) y SEC ID NO: 10 (cadena ligera) en la Publicación de Patente de Estados Unidos No. 201 10171222, Roche Glycart); el anticuerpo murino anti-ErbB3 descrito en la Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20100310557 (Trellis Biosciences) o un anticuerpo anti-ErbB3/anti-EGFR biespecífico (por ejemplo, SEC ID NO:14 (cadena pesada) y SEC ID NO: 13 (cadena ligera) en la Publicación PCT No. WO 2010/108127, Genentech).

En otra modalidad, el anticuerpo anti-ErbB3 es un anticuerpo biespecífico (por ejemplo, una proteína de fusión) que comprende un anticuerpo anti-ErbB3 enlazado a un segundo anticuerpo. En una modalidad, el anticuerpo biespecífico comprende un anticuerpo anti-ErbB3 enlazado a un anticuerpo anti-ErbB2. Un ejemplo preferido de tal anticuerpo biespecífico es B2B3-1 como se describe en PCT/US2009/040259. Los componentes de anticuerpo de B2B3-1 se describen adicionalmente en la Patente de Estados Unidos No. 7,332,580, así como también en la Solicitud de PCT PCT/US2006/023479 (publicada como WO 2007/084181 ) y Solicitud de PCT PCT/US2007/024287 (publicada como WO 2008/140493).

En otra modalidad preferida, el agente anti-ErbB3 es un anticuerpo biespecífico que comprende un anticuerpo anti-ErbB3 enlazado a un anticuerpo anti-IGF1 R. Tales anticuerpos biespecíficos se describen adicionalmente en la Solicitud de PCT co-pendiente No. PCT/US2010/052712 (publicada como WO 201 1/047180) y Solicitud de PCT co-pendiente No. PCT/US2012/034244.

En otras modalidades, el agente anti-ErbB3 es un anticuerpo biespecífico que comprende un primer anticuerpo que específicamente enlaza ErbB3 y un segundo anticuerpo que específicamente enlaza una proteína seleccionada del grupo que consiste del receptor del factor de crecimiento tipo insulina 2 (IGF2R), factor de crecimiento tipo insulina (IGF), receptor del factor de transición epitelial mesenquimal (c-met), factor de crecimiento de epatocitos (HGF), receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), factor de crecimiento epidérmico (EGF), heregulina, receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), TNF-ß, receptor de folato (FOLR), folato, receptor de transferrina (TfR), mesotelina, receptor de Fe, receptor de c-kit, c-kit, integrina a4, P-selectina, receptor 1 de esfingosina-1 -fosfato (S1 PR), receptor de hialuronato, antígeno 1 de función de leucocitos (LFA-1 ), CD4, CD1 1 , CD18, CD20, CD25, CD27, CD52, CD70, CD80, CD85, CD95 (receptor de Fas), CD106 (molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM1 ), CD166 (molécula de adhesión celular de leucocitos activada (ALCAM)), CD178 (ligando de Fas), CD253 (ligando inductor de apoptosis relacionada con TNF (TRAIL)), ligando de ICOS, CCR2, CXCR3, CCR5, CXCL12 (factor 1 derivado de células estromales (SDF-1 )), interleucina 1 (IL-1 ), CTLA-4, receptores alfa y beta, MART-1 , gp100, MAGE-1 , receptor de efrina (Eph), molécula de adhesión celular de adresina mucosal 1 (MAdCAM-1 ), antígeno carcinoembriónico (CEA), LewisY, MUC-1 , molécula de adhesión celular epitelial (EpCA ), antígeno de cáncer 125 (CA125), antígeno de membrana específico de próstata (PSMA), antígeno de TAG-72, y fragmentos de los mismos.

Varios anticuerpos biespecíficos que comprenden un primer anticuerpo que enlaza específicamente ErbB3 y un segundo anticuerpo que enlaza específicamente otra proteína se describen con detalle en las Publicaciones de PCT Nos. WO 2005/1 17973 y WO 2006/091209 y en la Patente de Estados Unidos No. 8,124,085 Publicación de Patente de Estados Unidos No. 20090246206. Varios anticuerpos biespécificos que comprenden un primer anticuerpo que enlaza específicamente ErbB3 y un segundo anticuerpo que enlaza específicamente otra proteína, en donde los dos anticuerpos se enlazan por un enlazante de albúmina de suero humano modificada, se describen con detalle en la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 201 10059076 y en las Solicitudes de PCT Nos. WO 2009/126920 y WO 2010/059315.

En todavía otra modalidad, el agente anti-ErbB3 puede comprender dos o más anticuerpos anti-ErbB3, cada uno de los cuales enlaza un epítope diferente en ErbB3. Preferiblemente, el agente anti-ErbB3 comprende dos o tres diferentes anticuerpos anti-ErbB3, cada uno de los cuales enlaza un diferente epítope en ErbB3.

En todavía otra modalidad, el agente anti-ErbB3 comprende un receptor de ErbB3 soluble, o un complejo de receptor de ErbB2/ErbB3 soluble, capaz de enlazar un ligando de ErbB3 (por ejemplo, heregulina). Se ha descrito una forma secretada soluble que se presenta naturalmente de ErbB3 (ErbB3 soluble en p85 o sErbB3). Otras formas solubles de ErbB3 se han descrito también, ver Patente de Estados Unidos No. 7,884, 194, y se pueden preparar por métodos de modificación genética de ADN recombinante estándares mediante la remoción de la transmembrana y dominios intracelulares de ErbB3. En una modalidad, un agente anti-ErbB3 que es una forma soluble de ErbB3 comprende una proteína de fusión, tal como una fusión de inmunoglobulina (Ig) en donde los dominios constantes de Ig se enlazan al extremo C-terminal de la forma soluble de ErbB3 (proteína de fusión de lg-ErbB3). La estructura y preparación de tales proteínas de fusión de Ig son bien conocidas en el arte (ver por ejemplo, Patente de Estados Unidos No. 5,1 16).

III. Agentes Terapéuticos que Enlazan a AAG En una modalidad de los métodos de terapia de combinación descritos, un agente terapéutico que enlaza a alfa 1 -glucoproteína ácida (AAG) se administra al paciente. AAG es una proteína plasmática que se sabe que enlaza una amplia variedad de fármacos y que es uno de los determinantes principales que afectan la acción, distribución y potencia del fármaco. Típicamente, los fármacos capaces de enlazar AAG son compuestos básicos. Por consiguiente, en una modalidad el AAGB es un compuesto básico. En otra modalidad, el AAGB es un inhibidor de proteína cinasa. Un inhibidor de proteína cinasa que enlaza a AAG es erlotinib. Otros inhibidores de proteína tirosina cinasa que se sabe que enlazan a AAG incluyen imatinib. En otra modalidad, el AAGB es un agente anti-cáncer. En una modalidad, el agente anti-cáncer es erlotinib. Los ejemplos no limitantes de otros agentes anti-cáncer que se sabe que enlazan a AAG incluyen erlotinib, lapatinib, imatinib, gefitinib, nab-paclitaxel y docetaxel.

Los ejemplos no limitantes de otros fármacos que se ha demostrado que enlazan a AAG incluyen agentes antipsicóticos tales como cloropromazina, haloperidol, risperidona, remoxiprida, tioridazina, y carbamazepina; antidepresivos tricíclicos tales como ¡mipramina, nortriptilina, desipramina, clomipramina, desmetilclomipramina, trimipramina, y amitriptilina; bloqueadores beta tales como propanolol y oxprenolol; bloqueadores del canal de calcio tales como verapamil, darodipina, isrradipina, nicardipina, y amlodipina; agentes anti-arrítmicos tales como propafenona, aprindina, y quinidina; así como también acetaminofeno; capsaicina; deramciclano; dicumarol; dipiradamol; disopiramida; disopiramida; isoniazid; levosemotiadil; lidocaína (lignocaína); maprotilina; metadona; mifepristona; fenobarbital; fenitoina; progesterona; pirazinamida; rifampicina; semotiadil; teofilina; ácido valproico; vancomicina; y ximelagatran.

Además, muchos agentes antivirales, por ejemplo, agentes anti-retrovirales, se sabe que son AAGB, estos incluyen, por ejemplo, inhibidores de proteasa anti-VIH incluyendo ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, darrunavir, y amprenavir. Ver, por ejemplo, Patente de Estados Unidos No. 5,750,493.

La capacidad de un fármaco para enlazar a AAG se puede determinar por cualquier método conocido en el arte, incluyendo métodos convencionales tales como diálisis en equilibrio y ultrafiltración.

IV. Tratamiento de Cáncer Los métodos de terapia de combinación descritos en la presente son útiles para el tratamiento de cáncer. Los métodos se pueden usar en el tratamiento de esencialmente cualquier tipo de cáncer en el cual el ErbB3 de objetivo sería benéfico (por ejemplo, tumores que expresan o sobreexpresan ErbB3). Los ejemplos no limitantes de tipos de cánceres a ser tratados incluyen cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer renal, cáncer gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, neoplasia intraepitelial prostática, sarcoma, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer pancreático, cáncer de vesícula biliar, cáncer de vejiga, cánceres del cerebro y/o médula espinal, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer esplénico, cáncer testicular, cáncer tiroidal, cáncer gástrico y cáncer oral/faríngeo.

En una modalidad, el cáncer es un cáncer de mama. Los ejemplos de tipos de cánceres de mama que se pueden tratar incluyen resistente a tamoxifeno, cánceres de mama positivos a receptor de estrógeno, cánceres de mama metastásicos resistentes a trastuzumab, cánceres de mama refractarios a hormonas y cánceres; de mama triple negativos. En otra modalidad preferida, el cáncer es un cáncer de colon. En otra modalidad preferida, el cáncer es un cáncer pancreático. En otra modalidad, el cáncer es un cáncer de pulmón, por ejemplo, un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) o un cáncer de pulmón resistente a gefitinib. En otra modalidad preferida, el cáncer es un sarcoma, preferiblemente un sarcoma de Ewing. En otra modalidad, el cáncer es cáncer de vejiga. En otra modalidad, el cáncer es un tumor sólido. En otra modalidad, el cáncer es un tumor no sólido, tal como un sarcoma de células claras. En algunos aspectos, el cáncer es un tumor positivo a ErbB2 y ErbB3 (por ejemplo, tumores de mama y tumores de cáncer de pulmón de células no pequeñas).

Los fármacos para terapia de combinación se pueden administrar al paciente en cualquier forma adecuada. Típicamente, se proporciona un fármaco en la forma de una composición farmacéutica, la cual comprende el fármaco en un portador fisiológicamente aceptable.

En otro aspecto, se proporcionan formulaciones empaquetadas, tales como formulaciones empaquetadas para tratar cánceres. Las formulaciones empaquetadas pueden comprender, por ejemplo, un agente anti-ErbB3 en un portador farmacéuticamente aceptable e instrucciones para el uso de conformidad con los métodos de terapia de combinación descritos en la presente. Los agentes anti-ErbB3 preferidos para el uso en las formulacionGS empaquetadas son anticuerpos ant¡-ErbB3, tales como aquellos descritos en la subsección II anterior. En otra modalidad, una formulación empaquetada puede comprender, por ejemplo, un AAGB (por ejemplo, erlotinib) en un portador farmacéuticamente aceptable e instrucciones para el uso de conformidad con los métodos de terapia de combinación descritos en la presente.

V. Una advertencia grabada o impresa En otro aspecto, los métodos y formulaciones empaquetadas se proporcionan para reducir el riesgo de interacciones fármaco-fármaco (DDI) nocivas entre un agente anti-ErbB3 y un TKI o AAGB, en donde el método o formulación comprende una advertencia grabada o impresa de un profesional médico con respecto a las dosificaciones para el agente anti-ErbB3 y/o el TKI o AAGB. Por ejemplo, en varias modalidades, se proporciona un método para reducir el riesgo de una DDI nociva, en donde: el método comprende suministrar un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) a un distribuidor de fármaco, en donde el TKI se suministra en un contenedor que comprende: a) el TKI formulado para la administración a un paciente, y b) una advertencia grabada o impresa para un profesional médico; en donde la advertencia indica que cuando el TKI se co-administra al paciente con un inhibidor de ErbB3, se debe considerar una reducción de la dosis del TKI; o el método comprende suministrar un inhibidor de ErbB3 a un distribuidor de fármaco, en donde el inhibidor de ErbB3 se suministra en un contenedor que comprende: a) el inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente, y b) una advertencia grabada o impresa para un profesional médico; en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra al paciente con un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), se debe considerar una reducción de la dosis del TKI, o la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra al paciente con un TKI, se debe considerar una reducción de la dosis del inhibidor de ErbB3; o el método comprende suministrar un fármaco que es un enlazante de alfa 1 -glucoproteína acida (AAGB) a un distribuidor de fármaco, en donde el AAGB se suministra en un contenedor que comprende: a) el AAGB formulado para la administración a un paciente, y b) una advertencia grabada o impresa para un profesional médico; en donde la advertencia indica que cuando el AAGB se co-administra al paciente con un inhibidor de ErbB3, se debe considerar una reducción de la dosis del AAGB; o el método comprende suministrar un inhibidor de ErbB3 a ;un distribuidor de fármaco, en donde el inhibidor de ErbB3 se suministra en un contenedor que comprende: a) el inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente, y b) una advertencia grabada o impresa para un profesional médico; en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra al paciente con un fármaco que es un enlazante de alfa 1 -glucoproteína ácida (AAGB), se debe considerar una reducción de la dosis del AAGB, o, la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra al paciente con un fármaco que es un AAGB, se debe considerar una reducción de la dosis del inhibidor de ErbB3.

En otro aspecto, se proporcionan formulaciones empaquetadas que comprenden uno o más de un agente anti-ErbB3, un TKI y/o un AAGB, formuladas para administración, y una advertencia grabada o impresa para un profesional médico con respecto a las dosificaciones del agente anti-ErbB3 y/o el TKI o AAGB. Por ejemplo, varias modalidades proporcionan un empaque, el empaque comprende un fármaco en un contenedor, en donde el fármaco es un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionalmente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el TKI se co-administra con un inhibidor de ErbB3, se debe, considera una modificación de la dosis del TKI; o el fármaco es un inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionalmente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra con un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), se debe considerar una modificación de la dosis del TKI; o el fármaco es un inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionalmente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra con un inhibidor de tirosina cinasa, se debe considerar una modificación de la dosis del inhibidor de ErbB3; o el fármaco es un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionalmente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el TKI se co-administra con un inhibidor de ErbB3, el TKI se debe administrar a una dosis modificada; o el fármaco es un inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionalmente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra con un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), el TKI se debe administrar a una dosis modificada; o el fármaco es un inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionalmente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra con un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), el inhibidor de ErbB3 se debe administrar a una dosis modificada.

Con respecto a las formulaciones empaquetadas y métodos descritos anteriormente, la advertencia grabada o impresa puede comprender, por ejemplo, una o más de una advertencia de audio grabada, una advertencia de vídeo grabada, una advertencia grabada en forma leíble por computadora, o una advertencia impresa. Una advertencia de audio y/o vídeo grabada puede ser un aparato que puede reproducir un mensaje visual o de audio que contiene la advertencia. Varios aparatos que ncorporan tecnología para proporcionar tal advertencia visual o de audio grabada están disponibles en el arte, tal como un teléfono inteligente, iPod®, u otro reproductor digital de audio/vídeo, así como también por ejemplo, aquellos descritos en la Patente de Estados Unidos No. 7,802,386, los cuales son particularmente adecuados para proporciona una advertencia en la abertura de un contenedor. Una forma leíble por computadora que comprende una advertencia puede ser, por ejemplo, una cinta magnética, un disco blue-ray, un minidisco, un DVD, un CD-ROM, un disco duro externo, una unidad de memoria flash (por ejemplo, una unidad de memoria flash USB), o una tarjeta de memoria tal como cualquiera de los diversos tipos de tarjetas de memoria listadas en la Tabla 1 , a continuación.

Tabla 1 : Tarjetas de memoria VI. Ejemplos Los siguientes ejemplos son ilustrativos y no limitantes.

Ejemplo 1 : Farmacocinética de la Terapia de Combinación de Anti-ErbB3 y Erlotinib En este ejemplo, los pacientes humanos con cáncer fueron tratados con una combinación de un anticuerpo monoclonal ant¡-ErbB3, MM-121 , y un inhibidor de proteína cinasa, erlotinib, y se midieron varios parámetros farmacocinéticos. Los pacientes recibieron una de dos diferentes dosis del anticuerpo MM-121 (ya sea 6 mg/kg o 12 mg/kg) administradas semanalmente de manera intravenosa. Los pacientes también recibieron una de dos diferentes dosis de erlotinib (ya sea 100 mg 0 150 mg) administradas diariamente de manera oral. La administración del anticuerpo comenzó en el Día 1 y continuó con dosis semanales y la administración de erlotinib comenzó en el Día 2 y continuó con dosis diarias. Los parámetros farmacocinéticos se monitorearon para la duración de tratamiento, hasta que el cáncer del paciente progresó o el paciente salió del estudio. Cada paciente recibió al menos dos dosis del anticuerpo MM-121 .

Para el anticuerpo, se midieron los siguientes parámetros farmacocinéticos: Tmax (tiempo estimado después de la administración del anticuerpo para lograr la concentración máxima en plasma), Cmax (concentración máxima del anticuerpo en plasma observada después de la administración) y AUC (área bajo la curva de tiempo de concentración en plasma, como una estimación de la biodisponibilidad). Para el erlotinib, se midió la concentración en plasma promedio. Los resultados se resumen a continuación en la Tabla 2.

Tabla 2. Farmacocinética de la Co-administración de MM-121 y Eriotinib Los resultados muestran que los pacientes tratados con 12 mg/kg del anticuerpo anti-ErbB3 exhibieron una concentración en plasma promedio aproximadamente 2-3 veces mayor de eriotinib en comparación con los pacientes tratados solamente con 6 mg/kg del anticuerpo anti-ErbB3. Por ejemplo, los Pacientes 2 y 5 fueron cada uno tratados con 150 mg de eriotinib pero fueron tratados con 6 mg/kg o 12 mg/kg de MM-121 , respectivamente, y la concentración en plasma promedio de eriotinib fue aproximadamente 2.19 veces mayor en el Paciente 5 que en el Paciente 2. De manera similar, los Pacientes 1 y 8 fueron cada uno tratados con 100 mg de eriotinib. pero fueron tratados con 6 mg/kg o 12 mg/kg de MM-121 , respectivamente, y la concentración en plasma promedio de eriotinib fue aproximadamente 2.02 veces mayor en el Paciente 8 que en el Paciente 1 .

En vista de lo anterior, estos resultados indican que el antagonismo de ErbB3 en un paciente puede impactar en la farmacocinética de un agente terapéutico acompañante el cual es un TKI o un AAGB que está siendo co-administrado en terapia de combinación con el agente anti-ErbB3. En particular, los resultados indican que la concentración en plasma promedio del TKI y fármaco AAGB co-administrados, tal como eriotinib o gefitinib, se incrementa con las cantidades incrementadas de antagonismo de ErbB3.

Ejemplo 2: Regímenes de Dosificación de Combinación para Anti-ErbB3 y Eriotinib o Gefitinib Un paciente con cáncer en necesidad del tratamiento con un anticuerpo anti-ErbB3 y eriotinib o gefitinib se seleccionó para el tratamiento. Una dosis de monoterapia para el tratamiento con eriotinib es, por ejemplo, 150 mg/día. Una dosis de monoterapia para el tratamiento con gefitinib es, por ejemplo, 250 mg/día. Por terapia de combinación, una dosis reducida para eriotinib (en comparación con la dosis de monoterapia de eriotinib de 150 mg/día) o para gefitinib (en comparación con la cantidad de dosis de monoterapia de gefitinib de 250 mg/día) se elige para la co-administración con una dosis de monoterapia del anticuerpo (por ejemplo, MM-121 o AMG888). Por consiguiente, se elige un régimen de dosificación de combinación para el tratamiento del paciente con cáncer que consiste de la administración de una dosis de monoterapia de MM-121 o una dosis de monoterapia de AMG888 junto con (independientemente) 100 mg/día de eriotinib (una dosis reducida en comparación con una dosis de monoterapia para eriotinib) o 125 mg/día de gefitinib (una dosis reducida en comparación con una dosis de monoterapia para gefitinib) o 250 mg/kg/48 hrs. (una dosis reducida en comparación con una dosis de monoterapia para gefitinib).

Ejemplo 3: Regímenes de Dosificación de Combinación para Anti-ErbB3 y Gefitinib o Eriotinib Un paciente con cáncer en necesidad de tratamiento con un anticuerpo anti-ErbB3 y el inhibidor de tirosina cinasa (TKI) gefitinib o el TKI eriotinib sé seleccionó para tratamiento. MM-121 o AMG888 se administró a una dosis de monoterapia. Una dosis de monoterapia para el tratamiento con gefitinib es, por ejemplo, 250 mg/día. Una dosis de monoterapia para el tratamiento con erlotinib es, por ejemplo, 150 mg/día. Para la terapia de combinación, una dosis reducida del anticuerpo anti-ErbB3 MM-121 o una dosis reducida del anticuerpo anti-ErbB3 AMG888 se elige para la co-administración con la dosis de monoterapia de gefitinib o con la dosis de monoterapia de erlotinib. Por consiguiente, un régimen de dosificación de combinación para el tratamiento del paciente con cáncer se elige de: una mitad de una dosis de monoterapia de MM-121 o una mitad de una dosis de monoterapia de AMG888 junto con (independientemente) 250 mg/día de gefitinib o 150 mg/día de erlotinib.

Ejemplo 4: Regímenes de Dosificación de Combinación para Anti-ErbB3 y Erlotinib o Gefitinib El paciente con cáncer en necesidad de tratamiento con un anticuerpo anti-ErbB3 y el inhibidor de tirosina cinasa (TKI) erlotinib o el TKI gefitinib se seleccionó para tratamiento. Un anticuerpo anti-ErbB3 que tiene una secuencia de aminoácidos de cadena pesada como se describe en la SEC ID NO: 70 de la Patente de Estados Unidos No. 7,705, 130 y que tiene una secuencia de aminoácidos de cadena ligera como se describe en la SEC ID NO: 72 de la Patentes de Estados Unidos No. 7,705,130 se seleccionó para el uso como el anticuerpo anti-ErbB3. El anticuerpo anti-ErbB3 se administró al paciente a una concentración de 70 mg/ml y a una dosis de monoterapia por infusión intravenosa una vez cada tres semanas. Una dosis de monoterapia para erlotinib es una dosis de 150 mg/día. Una dosis de monoterapia para gefitinib es una dosis de 250 mg/día. A una dosis de monoterapia del anticuerpo anti-ErbB3, un régimen de dosificación reducida para erlotinib o un régimen de dosificación reducida para gefitinib (en comparación con la dosis de monoterapia) se seleccionó y administró al p]aci hte.

Ejemplo 5: Empaquetado y Distribución de un Inhibidor de Tirosina Cinasa para Terapia de Combinación El inhibidor de tirosina cinasa (TKI) (por ejemplo, erlotinib o gefitinib) se formuló para la administración a un paciente, pero en un contenedor y luego se empaquetó en un empaque, en donde el empaque también incluye una advertencia, tal como una advertencia de audio grabada, una advertencia de vídeo grabada, una advertencia grabada en forma leíble por computadora o una advertencia impresa, para un profesionalmédico (por ejemplo, un médico). Esta advertencia indica que cuando el TKI se co-administra a un paciente con un inhibidor de ErbB3 (por ejemplo, un anticuerpo anti-ErbB3), se debe considerar una modificación de la dosis del TKI, tal como una reducción de la dosis del TKI. La advertencia adicionalmente indica que se sugiere una reducción de la dosis, por ejemplo, en incrementos de 25 mg o 50 mg o aproximadamente 62 mg o 125 mg por dosis del TKI. El empaque, que comprende la formulación de inhibidor de TKI en un contenedor y la advertencia por el profesional médico, se suministra a un distribuidor de fármaco.

Ejemplo 6: Formulación y Distribución de un Anticuerpo Anti-ErbB3 para Terapia de Combinación Un anticuerpo anti-ErbB3, por ejemplo, MM-121 o AMG.888, . se formuló para la administración a un paciente, pero en un contenedor y luego se empaquetó en un empaque, en donde el empaque también incluye una advertencia, tal como una advertencia de audio grabada, una advertencia grabada en forma leíble por computadora o una advertencia impresa, para un profesionalmédico. Esta advertencia indica que cuando el anticuerpo anti-ErbB3 se co-administra a un paciente con un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) (por ejemplo, erlotinib o gefitinib), se debe considerar una modificación de la dosis del TKI, tal como una reducción de la dosis del TKI. La advertencia opcionalmente indica adicionalmente que se sugiere una reducción de la dosis, por ejemplo, en incrementos de 25 mg o 50 mg o aproximadamente 62 mg o 1 25 mg por dosis del TKI. El empaque, que comprende la formulación de anticuerpo anti-ErbB3 en un contenedor y la advertencia por el profesional médico, se suministra a un distribuidor de fármaco.

BREVE DESCRIPCIÓN DE SECUENCIAS Secuencia de aminoácidos de VH de MM- 1 21 (SEC ID NO: 1 ) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYVMAWVRQAPGKGLEWV SSISSSGGWTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRGLKMATIFDY WGQGTLVTVSS Secuencia de aminoácidos de VL de MM- 121 (SEC ID NO:2) QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNVVSWYQQHPGKAPKLIIY EVSQRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQTEDEADYYCCSYAGSSIFVIFGGGTKVTVL CDR1 de Vn de MM- 121 (SEC ID NO:3) HYVMA CDR2 de VH de MM- 1 21 (SEC I D NO:4) SISSSGGWTLYADSVKG CDR3 de VH de MM-1 21 (SEC ID NO:5) GLKMATIFDY CDR1 de V, de MM-121 (SEC ID NO:6) TGTSSDVGSYNVVS CDR2 de V, de -121 (SEC ID NO:7) EVSQRPS CDR3 de V, de MM-121 (SEC ID NO:8) CSYAGSSIFVI Secuencia de aminoácidos de cadena pesada de MM-121 (SEC ID NO:9) 1 EVQLLESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFTFS HYVMA WVRQA PGKGLEWVSS 51 ISSSGGWTLY ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCTRGL 101 KMATIFDYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APCSRSTSES TAALGCLVKD 151 YFPEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSNFGTQTY 201 TCNVDHKPSN TKVDKTVERK CCVECPPCPA PPVAGPSVFL FPPKPKDTLM 251 ISRTPEVTCV VVDVSHEDPE VQFNWYVDGV EVHNAKTKPR EEQFNSTFRV 301 VSVLTVVHQD WLNGKEYKCK VSNKGLPAPI EKTISKTKGQ PREPQVYTLP 351 PSREEMTKNQ VSLTCLVKGF YPSDIAVEWE SNGQPENNYK TTPPMLDSDG 401 SFFLYSKLTV DKSRWQQGNV FSCSVMHEAL HNHYTQKSLS LSPGK Secuencia de aminoácidos de cadena ligera de MM-121 (SEC ID NO: 10) 1 QSALTQPASV SGSPGQSITI SCTGTSSDVG SYNVVSWYQQ HPGKAPKLII 51 YEVSQRPSGV SNRFSGSKSG NTASLTISGL QTEDEADYYC CSYAGSSIFV 101 IFGGGTKVTV LGQPKAAPSV TLFPPSSEEL QANKATLVCL VSDFYPGAVT 151 VAWKADGSPV KVGVETTKPS KQSNNKYAAS SYLSLTPEQW KSHRSYSCRV 201 THEGSTVEKT VAPAECS Secuencia de aminoácidos de VH de Ab # 3 (SEC ID NO: 1 1 ) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYNMRWVRQAPGKGLEWV SVI YPSGGATRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGYYYYGMDVWG QGTLVTVSS Secuencia de aminoácidos de Vi de Ab # 3 (SEC ID NO: 12) QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSDSNIGRNYIYWYQQFPGTAPKLLIYR NNQ RPSGVPDRISGSKSGTSASLAISGLRSEDEAEYHCGTWDDSLSGPVFGGGTKLTVL CDR1 de VH de Ab # 3 (SEC ID NO: 13) AYNMR CDR2 de VH de Ab # 3 (SEC ID NO: 14) VIYPSGGATRYADSVKG CDR3 de VH de Ab # 3 (SEC ID NO: 15) GYYYYGMDV CDR1 de V, de Ab # 3 (SEC ID NO: 16) SGSDSNIGRNYIY CDR3 de V, de Ab # 3 (SEC ID NO: 17) RNNQRPS CDR3 de V, de Ab # 3 (SEC ID NO: 1 8) GTWDDSLSGPV Secuencia de aminoácidos de VM de Ab # 14 (SEC ID NO: 19) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSAYGMGWVRQAPGKGLEWV SYISPSGGHTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVLETGLLVDA FDRVGQGTMVTVSS Secuencia de aminoácidos de VL de Ab # 14 (SEC ID NO: 20) QYELTQPPSVSVYPGQTASITCSGDQLGSKFVSWYQQRPGQSPVLVMYK DKR RPSEI PERFSGSNSGNTATLTISGTQAIDEADYYCQAWDSSTYVFGTGTKVTVL CDR1 de Vu de Ab # 14 (SEC ID NO: 21 ) AYGMG CDR2 de VH de Ab # 14 (SEC ID NO: 22) YISPSGGHTKYADSVKG CDR3 de VH de Ab # 14 (SEC ID NO: 23) VLETGLLVDAFDI CDR1 de VL de Ab # 14 (SEC ID NO: 24) SGDQLGSKFVS CDR2 de VL de Ab # 14 (SEC ID NO:25) YKDKRRPS CDR3 de VL de Ab # 14 (SEC ID NO: 26) QAWDSSTYV Secuencia de aminoácidos de VH de Ab # 17 (SEC ID NO: 27) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSWYGMGWVRQAPGKGLEW VSYISPSGGITVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARLNYYYGLDV WGQGTTVTVSS Secuencia de aminoácidos de VL de Ab # 17 (SEC ID NO: 28) QDIQMTQSPSSLSASVGDRITITCQASQDIGDSLNWYQQKPGKAPRLLIYD ASNLETGVPPRFSGSGSGTDFTFTFRSLQPEDIATYFCQQSANAPFTFGPGTKVDIK CDR1 de Vn de Ab tf 17 (SEC ID NO: 29) WYGMG CDR2 de VH de Ab # 17 (SEC ID NO: 30) YISPSGGITVYADSVKG CDR3 de VM de Ab # 17 (SEC ID NO: 31 ) LNYYYGLDV CDR 1 de V, de Ab # 17 (SEC ID NO: 32) QASQDIGDSLN CDR2 de V, de Ab # 17 (SEC ID NO: 33) DASNLET CDR3 de V, de Ab # 17 (SEC ID NO: 34) QQSANAPFT Secuencia de aminoácidos de VH de Ab # 19 (SEC ID NO: 35) EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYGMWWVRQAPGKGLEW VSYIGSSGGPTYYVDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAGGRGTPYYF DSWGQGTLVTVSS Secuencia de aminoácidos de Vi de Ab # 19 (SEC I D NO: 36) QYELTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDIGRWNIVSWYQQHPGKAPKLMI YDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTWVFGGGTKLTV L CDR1 de V de Ab # 1 9 (SEC ID NO: 37) RYG W CDR2 de Vn de Ab # 19 (SEC ID NO: 38) YIGSSGGPTYYVDSVKG CDR3 de VM de Ab # 19 (SEC ID NO: 39) GRGTPYYFDS CDR1 de V, de Ab # 19 (SEC ID NO: 40) TGTSSDIGRWNIVS CDR2 de V, de Ab # 19 (SEC ID NO: 41 ) DVSNRPS CDR3 de V, de Ab # 19 (SEC ID NO: 42) SSYTSSSTWV ErbB3 (SEC ID NO: 43) SEVGNSQAVCPGTLNGLSVTGDAENQYQTLYKLYERCE VMGNLEIVLTGHNADLS FLQWIREVTGYVLVAMNEFSTLPLPNLRVVRGTQVYDGKFAIFVMLNYNTNSSHAL RQLRLTQLTEILSGGVYIEKNDKLCHMDTIDWRDIVRDRDAEIVVKDNGRSCPPCHE VCKGRCWGPGSEDCQTLTKTICAPQCNGHCFGPNPNQCCHDECAGGCSGPQDTDCF ACRHFNDSGACVPRCPQPLVYNKLTFQLEPNPHTKYQYGGVCVASCPHNF VDQTS CVRACPPDK EVDKNGLK CEPCGGLCPKACEGTGSGSRFQTVDSSÑIDGFVNCTK ILGNLDFLITGLNGDPWHKIPALDPEKLNVFRTVREITGYLNIQSWPPHMHNFSVFSN LTTIGGRSLYNRGFSLLIMKNLNVTSLGFRSLKEISAGRIYISANRQLCYHHSLNWTK VLRGPTEERLDIKHNRPRRDCVAEGKVCDPLCSSGGCWGPGPGQCLSCRNYSRGGV CVTHCNFLNGEPREFAHEAECFSCHPECQPMEGTATCNGSGSDTCAÓCA FRDGPH CVSSCPHGVLGAKGPIYKYPDVQNECRPCHENCTQGCKGPELQDCLGQTLVLIGKTH LTMALTVIAGLVVIFMMLGGTFLYWRGRRIQNKRAMRRYLERGESIEPLDPSEKANK VLARIFKETELRKLKVLGSGVFGTVHKGVWIPEGESIKIPVCIKVIEDKSG'RQSFQAVT DHMLAIGSLDHAHIVRLLGLCPGSSLQLVTQYLPLGSLLDHVRQHRGALGPQLLLN WGVQIAKGMYYLEEHGMVHRNLAARNVLLKSPSQVQVADFGVADLLPPDDKQLL YSEAKTPIKWMALESIHFGKYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGAEPYAGLRLAEVPDL LEKGERLAQPQICTIDVYMVMVKCWMIDENIRPTFKELANEFTRMARDPPRYLVIKR ESGPGIAPGPEPHGLTNKKLEEVELEPELDLDLDLEAEEDNLATTTLGSALSLPVGTL NRPRGSQSLLSPSSGYMPMNQGNLGESCQESAVSGSSERCPRPVSLHPMPRGCLASE SSEGHVTGSEAELQEKVSMCRSRSRSRSPRPRGDSAYHSQRHSLLTPVTPLSPPGLEE EDVNGYVMPDTHLKGTPSSREGTLSSVGLSSVLGTEEEDEDEEYEYMNRRRRHSPPH PPRPSSLEELGYEYMDVGSDLSASLGSTQSCPLHPVPIMPTAGTTPDEDYEYMNRQR DGGGPGGDYAAMGACPASEQGYEEMRAFQGPGHQAPHVHYARLKTLRSLEATDSA FDNPDYWHSRLFPKANAQRT VII. Incorporación por Referencia: La descripción de todas y cada una de las patentes de Estados Unidos, Internacional, u otra patente o solicitud de patente o publicación referida en la presente se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.

Claims (51)

REIVINDICACIONES

1 . Un método para reducir el riesgo de una interacción fármaco-fármaco nociva, caracterizado porque el método comprende suministrar un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) a un distribuidor de fármaco, en donde el TKI se suministra en un contenedor que comprende: a) el TKI formulado para la administración a un paciente, y b) una advertencia grabada o impresa para un profesional médico; en donde la advertencia indica que cuando el TKI se co-administra al paciente con un inhibidor de ErbB3, se debe considerar una reducción de la dosis del TKI.

2. Un método para reducir el riesgo de una interacción fármaco-fármaco nociva, caracterizado porque el método comprende suministrar un inhibidor de ErbB3 a un distribuidor de fármaco, en donde el inhibidor de ErbB3 se suministra en un contenedor que comprende: a) el inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente, y b) una advertencia grabada o impresa para un profesional médico; en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra al paciente con un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), se debe considerar una reducción de la dosis del TKI, o la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra al paciente con un TKI, se debe considerar una reducción de la dosis del inhibidor de ErbB3.

3. Un método para reducir el riesgo de una interacción fármaco-fármaco nociva, caracterizado porque el método comprende suministrar un fármaco que es un enlazante de alfa 1 -glucoproteína ácida (AAGB) a un distribuidor de fármaco, en donde el AAGB se suministra en un contenedor que comprende: a) el AAGB formulado para la administración a un paciente, y b) una advertencia grabada o impresa para un profesional médico; en donde la advertencia indica que cuando el AAGB se co-administra al paciente con un inhibidor de ErbB3, se debe considerar una reducción de la dosis del AAGB.

4. Un método para reducir el riesgo de una interacción fármaco-fármaco nociva, caracterizado porque el método comprende suministrar un inhibidor de ErbB3 a un distribuidor de fármaco, en donde el inhibidor de ErbB3 se suministra en un contenedor que comprende: a) el inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente, y b) una advertencia grabada o impresa para un profesional médico; en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra al paciente con un fármaco que es un enlazante de alfa 1 -glucoproteína acida (AAGB), se debe considerar una reducción de la dosis del AAGB, o, la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra al paciente con un fármaco que es un AAGB, se debe considerar una reducción de la dosis del inhibidor de ErbB3.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado porque la advertencia grabada o impresa comprende una ó más de una advertencia de audio grabada, una advertencia de vídeo grabada, una advertencia grabada en forma leíble por computadora, o una advertencia impresa.

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado porque el profesional médico es un médico, un asistente médico, una enfermera, o un farmacéutico.

7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, caracterizado porque el TKI o AAGB es eriotinib y la advertencia adicionálmente indica que se sugiere una reducción de la dosificación en incrementos de 25 rrig o'50 mg.

8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, caracterizado porque el TKI o AAGB es geftinib y la advertencia adicionaimente indica que se sugiere una reducción de la dosificación en incrementos de 125 mg o aproximadamente 62 mg.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 3, caracterizado porque el paciente está sufriendo de un cáncer para el cual se indica el tratamiento con un TKI o un AAGB.

10. El método de conformidad con la reivindicación 2 o 4, caracterizado porque el paciente está sufriendo de un cáncer para el cual se indica el tratamiento con un inhibidor de ErbB3.

1 1 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6 y 10, caracterizado porque el inhibidor de ErbB3 es un anticuerpo anti-ErbB3.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el anticuerpo anti-ErbB3 es un anticuerpo que tiene una secuencia de cadena pesada descrita en la SEC ID NO: 1 y la secuencia de cadena ligera descrita en la SEC ID NO: 2.

13. Un empaque, caracterizado porque el empaque comprende un fármaco en un contenedor, en donde el fármaco es un inhibidor de tirosina cinasa (TK) formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionaimente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el TKI se co-administra con un inhibidor de ErbB3, se debe considerar una modificación de la dosis del TKI.

14. Un empaque, caracterizado porque el empaque comprende un fármaco en un contenedor, en donde el fármaco es un inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionaimente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra con un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), se debe considerar una modificación de la dosis del TKI.

15. Un empaque, caracterizado porque el empaque comprende un fármaco en un contenedor, en donde el fármaco es un inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionalmente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra con un inhibidor de tirosina cinasa, se debe considerar una modificación de la dosis del inhibidor de ErbB3.

16. El empaque de conformidad con la reivindicación 13, o reivindicación 14, o reivindicación 15, caracterizado porque la modificación de la dosis es una reducción de la dosis.

17. Un empaque, caracterizado porque el empaque comprende un fármaco en un contenedor, en donde el fármaco es un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionalmente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el TKI se co-administra con un inhibidor de ÉrbB3, el TKI se debe administrar a una dosis modificada.

18. Un empaque, caracterizado porque el empaque comprende un fármaco en un contenedor, en donde el fármaco es un inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionalmente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra con un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), el TKI se debe administrar a una dosis modificada.

19. Un empaque, caracterizado porque el empaque comprende un fármaco en un contenedor, en donde el fármaco es un inhibidor de ErbB3 formulado para la administración a un paciente; el empaque adicionalmente comprende una advertencia grabada o impresa para un profesional médico o el paciente, en donde la advertencia indica que cuando el inhibidor de ErbB3 se co-administra con un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), el inhibidor de ErbB3 se debe administrar a una dosis modificada.

20. El empaque de conformidad con la reivindicación 17, o reivindicación 18, o reivindicación 19, caracterizado porque la dosis modificada es una dosis reducida.

21 . Un método de terapia de combinación, la terapia es para tratamiento de un paciente que sufre de un cáncer, la terapia de combinación es la administración tanto de un fármaco anti-ErbB3 como ya sea un fármaco de inhibidor de tirosina cinasa (TKI) o un fármaco de enlace de alfa 1 -glucoproteína ácida (AAGB), caracterizado porque el método comprende administrar tanto el fármaco anti-ErbB3 como el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB al paciente, en donde cualquiera o ambos de 1 ) el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB, y 2) el fármaco anti-ErbB3, se administra al paciente en una o más dosis modificadas.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado porque cada dosis modificada de un fármaco es una dosis reducida en comparación con el tratamiento de dosis de monoterapia con el fármaco en tal paciente.

23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB se administra a la dosis reducida y el fármaco anti-ErbB3 no se administra a la dosis reducida.

24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el fármaco anti-ErbB3 se administra a la dosis reducida y el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB no se administra a la dosis reducida.

25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque cada uno de 1 ) el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB, y 2) el fármaco anti-ErbB3, se administran a una dosis reducida.

26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-25, caracterizado porque la cantidad de cada dosis reducida se reduce por 10-75%.

27. Un método de terapia de combinación, la terapia es para tratamiento de un paciente que sufre de un cáncer, la terapia de combinación es la administración tanto de un fármaco anti-ErbB3 como cualquiera de un fármaco de inhibidor de tirosina cinasa (TKI) o un fármaco de alfa 1 -glucoproteína ácida (AAGB), caracterizado porque el método comprende administrar tanto el fármaco anti-ErbB3 como el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB al paciente, en donde cualquiera o ambos de 1 ) el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB, y 2) el fármaco anti-ErbB3, se administra al paciente a una frecuencia de dosificación modificada.

28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque cada frecuencia de administración modificada es una frecuencia reducida en comparación con la frecuencia de administración recomendada para el tratamiento de monoterapia con el fármaco en tal paciente.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB se administra a la frecuencia reducida y el fármaco anti-ErbB3 no se administra a la frecuencia reducida.

30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el fármaco anti-ErbB3 se administra a la frecuencia reducida y el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB no se administra a la frecuencia reducida. · ·

31 . El método de conformidad con la reivindicación .28, caracterizado porque cada uno de 1 ) el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB, y 2) el. fármaco anti-ErbB3, se administran a una frecuencia reducida. ¦

32. El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado porque cada frecuencia reducida se obtiene extendiendo los intervalos entre las administraciones por al menos un día.

33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 -32, caracterizado porque el fármaco anti-ErbB3 exhibe una primera vida media en suero; el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB exhibe una segunda vida media en suero; y la administración del fármaco anti-ErbB3 al paciente ocurre dentro de 1 a 3 primeras vidas medias en suero antes de administrar el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB; o la administración del fármaco anti-ErbB3 ocurre dentro de 1 a 3 segundas vidas medias en suero después de administrar el fármaco de TKI o el fármaco de AAGB.

34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 -33, caracterizado porque el fármaco anti-ErbB3 es un anticuerpo anti-ErbB3.

35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el anticuerpo anti-ErbB3 es un anticuerpo que tiene la secuencia de cadena pesada descrita en la SEC ID NO: 1 y la secuencia de cadena ligera descrita en la SEC ID NO: 2.

36. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el fármaco anti-ErbB3 es un anticuerpo biespecífico que comprende un anticuerpo anti-ErbB3 enlazado a un segundo anticuerpo.

37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 -36, caracterizado porque el fármaco de AAGB es un compuesto básico.

38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 -37, caracterizado porque el fármaco de AAGB es un agente anti-cáncer.

39. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 -38, caracterizado porque el fármaco de TKI es eriotinib o gefitinib.

40. El método de conformidad con la reivindicación 34 o 35, caracterizado porque la dosis reducida para el anticuerpo anti-ErbB3 es aproximadamente ½ o aproximadamente ¼ de la dosis de monoterapia con el anticuerpo anti-ErbB3.

41 . El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la dosis de monoterapia para eriotinib es 150 mg/día y la dosis reducida para eriotinib es 125 mg/día o 100 mg/día.

42. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la dosis de monoterapia para eriotinib es 150 mg/día y la dosis reducida para eriotinib es 75 mg/día o 50 mg/día.

43. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la dosis de monoterapia para eriotinib es 100 mg/día y la dosis reducida para eriotinib es 75 mg/día o 50 mg/día o 25 mg/día.

44. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la dosis de monoterapia para eriotinib es 150 mg/día y la dosis reducida para eriotinib es 100 mg/día.

45. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la dosis de monoterapia para eriotinib es 250 mg/día y la dosis reducida para eriotinib es 150 mg/día o 125 mg/día o 100 mg/día; o aproximadamente 62 mg/día, o 50 mg/día.

46. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 -45, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer renal, cáncer gastrointestinal, cáncer de colon, Cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, neoplasia intraepitelial prostética, sarcoma, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer pancreático, cáncer de vesícula biliar, cáncer de vejiga, cánceres del cerebro y/o médula espinal, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de huesos, cáncer de piel, cáncer esplénico, cáncer testicular, cáncer tiroidal, cáncer gástrico y cáncer oral/faríngeo.

47. Una formulación empaquetada para tratar cáncer, caracterizada porque comprende un fármaco anti-ErbB3 en un portador farmacéuticamente aceptable e instrucciones para uso de conformidad con el método de cualquiera de las reivindicaciones 21 -45.

48. Una formulación empaquetada para tratar cáncer, caracterizada porque comprende un anticuerpo anti-ErbB3 en un portador farmacéuticamente aceptable e instrucciones para uso de conformidad con el método de las reivindicaciones 21 -45.

49. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 -45, caracterizado porque el paciente es un fumador de cigarros, y en donde el paciente es administrado con una dosis modificada de un fármaco de TKI que es mayor que la dosis modificada del fármaco de TKI que sería administrada al mismo paciente si el mismo paciente no fuera un fumador.

50. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 -45, caracterizado porque el paciente es un fumador, y la dosis del fármaco anti-ErbB3 es mayor que la dosis modificada del fármaco anti-ErbB3 que sería administrada al mismo paciente si el mismo paciente no fuera un fumador.

51 . El empaque de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-20, caracterizado porque la modificación es una reducción y la advertencia indica que la reducción para un paciente quién es un fumador de cigarros debe ser una reducción de una magnitud menor que la reducción para un paciente quién no es un fumador de cigarros.