EA025033B1 - Диаминиевые соли фенотиазина и их применение - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)где каждый из Rи Rнезависимо выбран из -Н, Салкила, Салкенила и галогенированного Салкила; каждый из Rи Rнезависимо выбран из -Н, Салкила, Салкенила и галогенированного Салкила; каждый из Rи Rнезависимо выбран из -Н, Салкила, Салкенила и галогенированного Cалкила и где каждый из Rи Rнезависимо выбран из Салкила, галогенированного Салкила и Сарила или Rи Rсоединены, образуя группу, выбранную из Салкилена и Сарилена; и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются пригодными в лечении, например, болезни Альцгеймера. В других аспектах изобретение также относится к новым составам 3,7-диамино-10Н-фенотиазиниевых солей.

Description

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) ^7ΝΑ ф

я

©

Ж а«в Н *

Я 30 ,© (I) я°зо:

где каждый из К¹ и К⁹ независимо выбран из -Н, СТ длкила. С.Т|алкснила и галогенированного СТ|алкила: каждый из Κ^3ΝΑ и Κ^3ΝΒ независимо выбран из -Н, СТ|алкила. С2-4алкенила и галогенированного С^алкила; каждый из К™^А и К™^в независимо выбран из -Н, С^алкила, СТдлкснила и галогенированного СТ длкила и где каждый из К^А и К^в независимо выбран из СТдлкила. галогенированного СТ ,а лк ила и С6-юарила или К^А и К^в соединены, образуя группу, выбранную из С1_₆алкилена и С₆.юарилена; и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются пригодными в лечении, например, болезни Альцгеймера. В других аспектах изобретение также относится к новым составам 3,7-диамино-10Н-фенотиазиниевых солей.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится, в общем, к области фенотиазиновых соединений, в частности определенным диаминиевым солям фенотиазина, включая их применение и составы. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к бис-(сульфонатным) солям диаминофенотиазиновых соединений, таких как ^^№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин. Соединения настоящего изобретения являются пригодными, например, в лечении таупатий, таких как болезнь Альцгеймера (АО).

Уровень техники настоящего изобретения

Ряд патентов и публикаций приводятся в настоящем изобретении для того, чтобы более полно описать и раскрыть настоящее изобретение и современный уровень техники, к которому относится настоящее изобретение. Каждая из данных ссылок включена в настоящее изобретение полностью в той же степени, как если бы было указано, что каждая отдельная ссылка специально и отдельно включена с помощью ссылки.

В настоящем изобретении, включая формулу изобретения, которая следует далее, если контекст не требует иначе, ясно, что слово включает и варианты, такие как включающий и включая, подразумевает включение указанного целого или стадии или группы целых или стадий, но не исключает любое другое целое или стадию или группу целых или стадий.

Следует отметить, что, как применяют в описании и прилагаемой формуле изобретения, единичные формы а, ап и 1Нс включают множественные ссылки, если контекст ясно не предписывает иначе. Таким образом, например, ссылка фармацевтический носитель включает смеси двух или более данных носителей и подобные.

Диапазоны часто приводятся в настоящем изобретении как от приблизительно одной конкретной величины и/или до приблизительно другой конкретной величины. При выражении данного диапазона другой вариант осуществления включает от одной конкретной величины и/или до другой конкретной величины.

Аналогично, когда величины приводят в виде приближенных величин применением предшествующего слова приблизительно, ясно, что конкретная величина образует другой вариант осуществления.

Любой подзаголовок в настоящем изобретении включен только для удобства и не следует истолковывать его как ограничивающий настоящее описание любым способом.

Заболевания с синдромом деменции часто характеризуются нарастающим накоплением внутриклеточных и/или внеклеточных отложений белковоподобных структур, таких как β-амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки (ΝΤΤ) в мозге страдающих от заболевания пациентов. Появление данных очагов повреждения в значительной степени коррелирует с патологической нейрофибриллярной дегенерацией и атрофией мозга, а также с когнитивным нарушением (см., например, Микае!оуа-Ьабт8ка, Е.В. е! а1., 2000, Ат. 1. Ра!Ьо1., Уо1. 157, Νο. 2, р. 623-636).

При болезни Альцгеймера и нейритические бляшки, и ΝΕΤ содержат спаренные спиральные филаменты (РНЕ), из которых основным компонентом является связанный с микротрубочками тау-белок (см., например, \\1кс1ик е1 а1., 1988, ΡΝΑ8 ИЗА, Уо1. 85, р. 4506-4510). Бляшки также содержат внеклеточные β-амилоидные фибриллы, полученные в результате нарушенной обработки белка-предшественника амилоида (АРР) (см., например, Капд е! а1., 1987, №!ите, Уо1. 325, р. 733). Статья \\18с1йк е! а1. (в №итоЬю1оду оГ АкЬеипег'к О18еаке, 2пб ЕбШоп, 2000, Ебк. Эа^Ьагп. Ό. апб А11еп, З.Т, ТЬе Мо1еси1аг апб Се11и1аг №итоЬю1оду Зепек, Вюк Зшепййс РиЬЬкЬетк, ОхГогб) подробно обсуждает предполагаемую роль таубелка в патогенезе нейродегенеративной деменции. Все из потери нормальной формы тау, накопления патологических РНЕ и потери синапсов в среднелобной доле коррелируют с ассоциированными когнитивными нарушениями. Более того, и потеря синапсов, и потеря пиримидальных клеток коррелируют с морфометрическими величинами реагирующей на тау нейрофибриллярной патологии, которая соответствует, на молекулярном уровне, практически полному перераспределению пула тау-белка из растворимой в полимеризуемую форму (т.е. РНЕ) при болезни Альцгеймера.

Тау существует в альтернативно сплайсированных изоформах, которые содержат три или четыре копии повторяющейся последовательности, соответствующей домену, связывающему микротрубочки (см., например, Соебей, М., е! а1., 1989, ЕМВО I., Уо1. 8, р. 393-399; Соебей, М., е! а1., 1989, №итоп, Уо1. 3, р. 519-526). Тау в РНЕ подвергается протеолитической обработке до ключевого домена (см., например, \1ксЫк, С.М., е! а1., 1988, ΡΝΑ3 ИЗА, Уо1. 85, р. 4884-4888; ХААксЫк е! а1., 1988, ΡΝΑ3 ИЗА, Уо1. 85, р. 4506-4510; №уак М., е! а1., 1993, ЕМВО I., Уо1. 12, р. 365-370), который состоит из сдвинутого по фазе варианта повторяющегося домена; только три повтора включены в стабильное тау-тау взаимодействие (см., например, .Такек, К., е! а1., 1991, ЕМВО I., Уо1. 10, р. 2725-2729). После образования РНЕ-подобные тау агрегаты действуют как затравка для дальнейшего захвата и дают матрицу для протеолитического процессинга полноразмерного тау-белка (см., например, \18сНк е! а1., 1996, ΡNΑЗ ИЗА, Уо1. 93, р. 11213-11218).

Сдвиг по фазе, который наблюдается в повторяющемся домене тау, включенном в РНЕ, указывает на то, что повторяющийся домен подвергается индуцированным конформационным изменениям в про- 1 025033 цессе включения в филамент. При возникновении АО, предполагается, что данное конформационное изменение может вызываться связыванием тау с патологическим субстратом, таким как поврежденные или мутированные мембранные белки (см., например, ^18сЫк, С.М., с1 а1., 1997, в М1сго!иЬи1е-а88ос1а!еб рго1е1И8: тобШса!юи8 ίη б18еа8е, Еб8. Λνίΐα. ί., Вгаиб!, К. апб Ко81к, К.8. (Нагоооб Асабетю РиЬЙ8йег8, Ат8!егбат) р. 185-241).

В процессе их образования и накопления РНЕ вначале объединяются, образуя аморфные агрегаты в цитоплазме, вероятно из ранних тау олигомеров, которые становятся урезанными перед или в процессе РНЕ сборки (см., например, Меиа, К., е! а1., 1995, Ас!а №игора1йо1., Уо1. 89, р. 50-56; Меиа, К., е! а1., 1996, Ас!а №игора!йо1., Уо1. 91, р. 633-641). Затем данные филаменты развиваются, образуя классические внутриклеточные ΝΕΤ. В данном состоянии РНЕ состоят из ядра урезанного тау и рыхлого внешнего покрытия, содержащего полноразмерный тау (см., например, ^18сЫк е! а1., 1996, РNА§ И8А, Уо1. 93, р. 11213-11218). Процесс сборки является экспоненциальным, потребляющим клеточный пул нормального функционального тау и вызывающим синтез нового тау, восполняя его недостаток (см., например, Ьа1, Κ.Υ.Κ., е! а1., 19 95, №игоЬю1о§у оГ А§еш§, Уо1. 16, №. 3, р. 433-445). В итоге, функциональное нарушение нейрона прогрессирует до момента гибели клетки, оставляя после себя внеклеточный ΝΕΤ. Гибель клетки в высокой степени коррелирует с количеством внеклеточных ΝΕΤ (см., например, ^18сЫк е! а1., в №игоЬю1о§у оГ А1/йенпег'8 б18еа8е, 2иб Ебйюи, 2000, Еб8. Оа^Ьаги, Ό. аиб А11еи, 8.1, Тйе Мо1еси1аг аиб Се11и1аг №игоЬю1о§у §епе8, Вю8 8с1еи!1Йс РиЬЙ8йег8, ОхГогб). По мере того как клубки выталкиваются во внеклеточное пространство, имеется прогрессирующая потеря рыхлого наружного покрытия нейрона с соответствующей потерей Ν-концевой тау иммунореактивности, не сохранение тау иммунореактивности, связанной с РНЕ ядром (см., например, ВоибагеГГ, е! а1., 1994, ί. №игора!й. Ехрег. Nеи^о1.. Уо1. 53, №. 2, р. 158-164).

Диаминофенотиазиновые соединения.

Хлорид метилтиониния (МТС) (также известный как метиленовый синий (МВ); хлорид метилтионина; хлорид тетраметилтионина; хлорид 3,7-бис-(диметиламино)фенотиазин-5-ия; С.1. Ва8Ю В1ие 9; хлорид тетраметилтионина; хлорид 3,7-бис-(диметиламино)феназатиония; δ\νί88 Ь1ие; С.1. 52015; С.1. 8о1уеи! В1ие 8; анилиновый фиолетовый и Иго1еие В1ие®) является низкомолекулярным (319,86), растворимым в воде, трициклическим органическим соединением следующей формулы

Хлорид метилтиониния (МТС) представляет собой хорошо известный фенотиазиновый краситель и окислительно-восстановительный индикатор, и его также применяют в качестве оптического зонда биофизических систем, в качестве интеркалятора в нанопористые материалы, в качестве окислительновосстановительного посредника и при фотоэлектрохромном получении изображения.

Хлорид метилтиониния (МТС) и другие диаминофенотиазины описаны в качестве ингибиторов агрегации белков при заболеваниях, в которых белки агрегируют патологически.

В частности, показано, что диаминофенотиазины, включая МТС, ингибируют агрегацию тау-белка и разрушают структуру РНЕ, и изменяют протеолитическую стабильность РНЕ ядра (см., например, \УО 96/30766, НоГтаии-Ьа Косйе). Данные соединения описаны для применения в лечении или профилактики различных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера.

\УО 2007/110630 (\У18Та ЬаЬога!ог1е8 Ь!б) также описывает определенные специфические диаминофенотиазиновые соединения, родственные МТС, включая ЕТС, ЭЕМТС, ЭМЕТС, ЭЕЕТС, МТ2, ΕΤΖ, МТ1, МТ1ЬН1, ЕТ1, ЕТЬН1, МΤN и ЕТ^ которые являются пригодными в качестве лекарственных средств, например, при лечении болезни Альцгеймера.

Кроме того, \УО 2005/030676 (Тйе Ишуегейу Соий: оГ !йе Ишуегейу оГ АЬегбееи) обсуждает радиомеченные фенотиазины и их применение в диагностике и терапии, например, таупатий.

Хлорид метилтиониния (МТС) также описан для других медицинских применений. Например, в настоящее время его применяют при лечении метгемоглобинемии (состояние, которое наблюдается, когда кровь не может доставлять кислород туда, где это необходимо, в организме). МТС также применяют в качестве медицинского красителя (например, для окрашивания определенных частей тела перед или в процессе операции); диагностического средства (например, в качестве индикаторного красителя для обнаружения определенных соединений, присутствующих в моче); слабого антисептика мочевого пузыря; стимулятора слизистых поверхностей; терапевтического и превентативного средства от камней в почках; и при диагностике и лечении меланомы.

МТС применяют для лечения малярии, или отдельно (см., например, Оийтаии, Р. аиб Ейгйсй, Р., 1891, иЬег б1е Мгкиид бе8 те!йу1еиЬ1аи Ье1 та1айа, Вег1. Кйи. ^о8сйеиг., Уо1. 28, р. 953-956), или в комбинации с хлороквином (см., например, 8сЫгтег, Н., е! а1., 2003, Ме!йу1еие Ь1ие а8 аи аийта1аг1а1

- 2 025033 адеп!, КеДох Верогк Уо1. 8, р. 272-275; КепдеНЬаивеп, 1.. е! а1., 2004, РЬагтасоктеОс т!етас1юи о£ сЫогодшие апД те1ку1епе Ы1ие сотЫтаОоп адате! такта. Еигореап !оигпа1 о£ СИтса1 РЬагтасо1оду, Уо1. 60, р. 709-715).

МТС (под названием УЬоЧаС® от В1оепу181оп 1пс., №\ν Уогк) также показал сильную вируцидную активность ш уйто. В частности, УЬо81а!® является эффективным против вирусов, таких как ВИЧ и вирус Западного Нила в лабораторных испытаниях. УЬо8!а!® также в настоящее время проходит клинические испытания для лечения хронического гепатита С, вирусной инфекции печени. Вирус, НСУ, является основной причиной острого гепатита и хронического заболевания печени, включая цирроз и рак печени.

МТС в комбинации со светом может также предотвращать репликацию нуклеиновых кислот (ДНК или РНК). Плазма, тромбоциты и красные кровяные клетки не содержат ядерных ДНК или РНК. Когда МТС вводят в кровяные компоненты, он проходит бактериальные клеточные стенки или вирусную мембрану, затем перемещается во внутреннюю часть структуры нуклеиновой кислоты. При активации светом, затем соединение связывается с нуклеиновой кислотой вирусного или бактериального патогена, препятствуя репликации ДНК или РНК. Поскольку МТС может дезактивировать патоген, он обладает потенциалом снижать риск передачи патогенов, которые могут оставаться недетектируемыми при анализе.

Пероральные и парентеральные составы МТС имеются в продаже в Соединенных Штатах, обычно под названием иго1епе В1ие®.

Восстановленные (лейко) формы МТС, фенотиазин-5-иевую соль, можно считать окисленной формой относительно соответствующего 10Н-фенотиазинового соединения, Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-ЮНфенотиазин-3,7-диамина, который можно считать восстановленной формой

Известно, что восстановленная форма (или лейкоформа) является нестабильной и может легко и быстро окисляться, давая соответствующую окисленную форму.

Мау е! а1. (Ат. 1. РЬу8ю1. Се11 РЬу8ю1., 2004, Уо1. 286, р. С1390-С1398) показал, что человеческие эритроциты последовательно восстанавливают и поглощают МТС; что сам МТС не поглощается клетками; что именно восстановленная форма МТС проходит через клеточную мембрану; что скорость поглощения является зависимой от фермента и что и МТС и восстановленный МТС накапливаются в клетках (восстановленный МТС приходит в равновесие внутри клетки, образуя МТС).

МТС и аналогичные лекарственные средства поглощаются в кишечнике и попадают в кровоток. Непоглощенное лекарственное средство проникает далее в пищеварительный тракт, в дистальную часть кишечника. Одним важным нежелательным побочным эффектом является эффект непоглощенного лекарственного средства в дистальной части кишечника, например аллергическая реакция в дистальной части кишечника и/или антимикробные эффекты непоглощенного лекарственного средства в дистальной части кишечника, оба из которых ведут к диарее. Следовательно, желательно снизить до минимума количество лекарственного средства, которое проникает в дистальную часть кишечника. Увеличивая поглощение лекарственного средства в кишечнике (т.е. увеличивая биодоступность лекарственного средства), можно снизить дозу и можно облегчить нежелательные побочные эффекты, такие как диарея.

Поскольку именно восстановленная форма МТС поглощается клетками, может быть желательно вводить пациентам восстановленную форму. Это также может снизить определяющую роль ограничивающей скорость стадии ферментативного восстановления.

\УО 02/055720 (ТЬе ишуегзЬу Соиг! о£ !йе ишуегзЬу о£ АЫегДееп) описывает применение восстановленных форм определенных диаминофенотиазинов для лечения заболеваний, связанных с агрегацией белков, в первую очередь, таупатий.

\УО 2007/110627 (\УЬТа ЬаЫогаЮпез Ь!Д) описывал определенные 3,7-диамино-10Нфенотиазиниевые соли, эффективные в качестве лекарственных средств или пролекарств для лечения заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. Данные соединения также находятся в восстановленной или лейко форме при рассмотрении относительно МТС. Они включают следующие соли:

- 3 025033

	Ме> Ме	С	н 1 N Л	- „Ме Уе	НС1 НС1	Ди(хлорид) Ν,Ν,Ν',Ν'- тетраметил-ЮН- фенотиазин-3,7-диаминия (ЬМТ.2НС1)
υ	о
			н				Ди(бромид) Ν,Ν,Ν',Ν'-
		ХУ	А	у		НВГ	тетраметил-ЮН-
		СЗ	У			НВГ	фенотиазин-3,7-диаминия
	Мех				Уе		(ЬМТ.2НВг)
	--		н				Ди(йодид) Ν,Ν,Ν',Ν'-
			N				тетраметил-ЮН-
						ΗΙ
							фенотиазин-3,7-диаминия)
		-У/	•У-4		^Ме	Н1
	Ме		δ		''Ме		(Ы4Т.2Н1)
	-

Хотя и обеспечивая некоторые преимущества по сравнению с применением МТС, синтез БМТ.2НС1 в определенных условиях может приводить в результате к тому, что СН₃С1 будет захватываться в кристаллах. Затем его надо удалять, поскольку СН₃С1 является токсичным, и его концентрации необходимо держать ниже максимальной безопасной концентрации.

Более того, ЬМТ.2НВт содержит ионы брома. Это в принципе является менее желательным, поскольку бромид является токсичным и при высокой концентрации или при постоянном дозирование и при низкой концентрации, и может вызывать побочные эффекты, такие как спутанность сознания, у пациентов.

Следовательно, можно видеть, что обеспечение дополнительных солей метилтиониниевых соединений, обладающих одним или более желательными свойствами по сравнению с уже известными соединениями, будет усовершенствовать существующий уровень техники.

Более того, обеспечение новых составов метилтиониниевых соединений, которые увеличивают стабильность, поглощение и/или иначе увеличивают их эффективность в качестве терапевтических средств, будет усовершенствовать существующий уровень техники.

Сущность настоящего изобретения

Авторы настоящего изобретения в настоящее время обнаружили новый класс стабильных фенотиазиндиаминиевых соединений, которые обладают улучшенными свойствами по сравнению с ранее описанными диаминофенотиазиновыми соединениями и солями.

Свойства соединений описывают далее в настоящем изобретении, посредством чего можно видеть, что в предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение может обеспечивать одно или более из улучшенных физических, фармакокинетических, биохимических или других полезных свойств.

В других аспектах авторы настоящего изобретения также обеспечивают новые составы 3,7диамино-1 ОН-фенотиазиниевых солей.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает определенные соединения, в частности определенные фенотиазиндиаминиевые соединения, как описано в настоящем изобретении.

Одно из соединений по изобретению представляет соединение следующей формулы:

н

I

- 4 025033

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений, описанных выше, из Ν-защищенного 3,7-диамино-10Н-фенотиазина, включающий стадии деблокирования кольцевой аминогруппы (ΌΡ) и образования соли (8Р).

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей смесь соединения, как описано в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя, включающий смешивание соединения по изобретению и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

Другой аспект настоящего изобретения относился к фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме, содержащей соединение, как описано в настоящем изобретении, и дополнительно содержащей по меньшей мере один разбавитель, пригодный для сухого прессования, при этом необязательно твердую лекарственную форму получают прямым прессованием сухим гранулированием.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции способом сухого прессования, причем указанный состав представляет собой твердую лекарственную форму, содержащую соединение, как описано в настоящем изобретении, по меньшей мере один разбавитель, пригодный для сухого прессования, и, необязательно, одно или более других вспомогательных веществ.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания у субъекта, включающему введение указанному субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества соединения, как описано в настоящем изобретении, предпочтительно в виде фармацевтической композиции, предпочтительно фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме, как далее описано в настоящем изобретении.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению или композиции, как описано в настоящем изобретении, для применения в способе лечения или профилактики (например, заболевания) человека или животного.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения или композиции, как описано в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для применения в лечении или профилактики заболевания.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой заболевание агрегации белков.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой таупатию, например нейродегенеративную таупатию, например болезнь Альцгеймера или другое заболевание, описанное далее в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой заболевание кожи, например меланому.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой вирусное, бактериальное или протозойное заболевание, например гепатит С, ВИЧ, вирус Западного Нила (АИУ) или малярию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу дезактивации патогена в образце (например, образце крови или плазмы), включающему стадии введения соединения или композиции, как описано в настоящем изобретении, в образец, и затем воздействие на образец светом.

Специалисту в данной области техники ясно, что отличительные признаки и предпочтительные варианты осуществления одного аспекта настоящего изобретения будет также относиться к другим аспектам настоящего изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает ¹Н ЯМР спектр примерного соединения настоящего изобретения (ЬМТ.2М8ОН) в цейтерированном метаноле (ΟΌ₃ΟΌ) при 600 МГц.

Фиг. 2 показывает ¹³С ЯМР спектр ЬМТ.2М8ОН в ί'.Ό₃ΟΌ при частоте 100,56 МГц.

Фиг. 3 показывает ΌΕΡΤ-135 спектр ЬМТ.2М8ОН в ί'.Ό₃ΟΌ при частоте 100,56 МГц.

Фиг. 4 показывает Н8ЦС спектр ЬМТ.2М8ОН в ΟΌ₃ΟΌ при частоте 100,56 МГц.

Фиг. 5 показывает увеличенную часть Н8ЦС спектра ЬМТ.2М8ОН в СЭдОЭ при частоте 100,56

МГц.

- 5 025033

Фиг. 6 показывает ИК (РТ-ΙΚ) спектр БМТ.2М8ОН (КВг).

Фиг. 7 показывает масс-спектр ЬМТ.2М§ОН при электронном ударе (ΕΙ).

Фиг. 8 показывает масс-спектр ЬМТ.2М§ОН при ионизации электроспреем (ΕδΙ).

Фиг. 9 показывает УФ/ВО спектр ЬМТ.2М§ОН в деионизированной воде.

Фиг. 10 показывает ВЭЖХ кривую ЬМТ.2М§ОН.

Фиг. 11 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму для ЬМТ.2М§ОН, измеренную при Си Ка излучении.

Фиг. 12 показывает РТ-Рамановский спектр для кристаллической ЬМТДМкОН. Сигналы с наибольшими интенсивностями обнаружены при 1615, 1588, 1258 и 1042 см^-1.

Фиг. 13 показывает термогравиметрический профиль для кристаллической ЬМТДМкОН. Постоянный вес детектировали ТС и ТС-РТ1К вплоть до начала разложения при 240-270°С.

Фиг. 14 показывает анализ дифференциальной сканирующей калориметрией для кристаллической БМТ.2М8ОН. За резкой температурой плавления при 271°С (ΔΗ=87 Дж/г) сразу же шло разложение.

Фиг. 15а и 15Ь показывают кривую динамической сорбции паров (ДСП) для кристаллической ЬМТ.2М8ОН, измеренную при 25°С с 5%/ч скоростью сканирования. Горизонтальные пунктирные линии показывают стадии поглощения воды 1 экв. Стабильный вес образца (менее чем 0,5 мас.%. изменение) наблюдали в диапазоне относительной влажности (г.й.) 0-70%. Выше данной относительной влажности поглощение воды быстро увеличивалось, и образец, в конце концов, растворялся. После сушки содержание воды снижалось снова до приблизительно 4 экв. при 50% относительной влажности ДСП кривая кристаллической дигидрохлоридной соли (ЬМТ.2НС1) показана для сравнения в виде пунктирной линии, ДСП кривая дигидробромидной соли (ЬМТ.2НВг) в виде точечного пунктира.

Фиг. 15с показывает кривую динамической сорбции паров (ДСП) для кристаллической ЬМТ.2М§ОН в виде функции времени. Относительная влажность также показана (правая ось). Горизонтальные пунктирные линии показывают стадии поглощения 1 экв. воды.

Фиг. 16 показывает картину микроскопии в поляризованном свете ЬМТ.2М§ОН (левая) и перекристаллизованной ЬМТ.2М§ОН (правая). Кристаллы с размером вплоть до 100 пм получали перекристаллизацией из 2-РгОН/вода. Кристаллы имели нерегулярную форму.

Фиг. 17а-с показывают рентгеновские кристаллические структуры ЬМТ.ЕкОН, ЬМТ.ЕИЗЛ и ЬМТ.2М5ОН.

Фиг. 18 показывает сравнение концентрации в плазме свиньи МТ молекулы с течением времени после введения дозы ЬМТ.2НВг, ЬМТ.2НС1 и ЬМТДМкОН.

Фиг. 19 представляет собой диаграмму устройства, применяемого в исследованиях на растворение (см. пример состава 12).

Подробное описание настоящего изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили новый класс фенотиазиндиаминиевых соединений, которые обладают требуемыми физическими или другими свойствами и/или неожиданно увеличивают активность по сравнению с ранее описанными диаминофенотиазиновыми соединениями и солями.

В других аспектах они дополнительно обеспечили новые составы фенотиазиндиаминиевых соединений, включая (но без ограничения) класс, приведенный выше.

Соединения.

В общих чертах, если контекст не требует иначе, соединения настоящего изобретения можно описать как бис-(сульфонатные) соли (или бис-(сульфо) соли) 3,7-диамино-10Н-фенотиазиновых соединений. Другими словами, соединения представляют собой соли соответствующих 3,7-диамино-10Нфенотиазиновых соединений с органическими сульфокислотами.

Более конкретно, соединение настоящего изобретения представляет собой бис-(сульфонатную) соль соединения формулы:

Другими словами, соединения настоящего изобретения можно считать продуктами, полученными реакцией 3,7-диамино-10Н-фенотиазинового соединения путем деблокирования кольцевой аминогруппы

- 6 025033 (ΌΡ) и образования соли (δΡ).

Дополнительные определения и предпочтения.

Группы К¹ и К⁹.

Каждый из К¹ и К⁹ независимо представляет собой -Н.

Группы Κ^3ΝΑ и Κ^3ΝΒ.

Каждый из Κ^3ΝΑ и Κ^3ΝΒ представляет собой метил.

Группы Κ^7ΝΑ и Κ^7ΝΒ

Каждый из Κ^7ΝΑ и Κ^7ΝΒ представляет собой метил.

Группа К^Рго‘.

К^Рго‘ представляет собой ацил.

Комбинации.

Все совместимые комбинации вариантов осуществления, описанных выше, явно описаны в настоящем изобретении, как если бы каждая комбинация перечислялась специально и отдельно.

В частности, в соединениях настоящего изобретения группы Κ^3ΝΑ, Κ^3ΝΒ, Κ^7ΝΑ, Κ^7ΝΒ, К¹, К⁹, Κ^Α и Κ^Β (и Β^ΑΒ) определяют как независимые переменные, и специалисту в данной области техники ясно, что любую совместимую комбинацию данных групп и заместителей можно применять в соединениях и способах настоящего изобретения.

Следовательно, все совместимые комбинации данных и других определенных переменных специально включены в настоящее изобретение, и они описаны в настоящем изобретении, как если бы каждая комбинация перечислялась отдельно и явно.

Некоторые предпочтительные варианты осуществления

Одно конкретное соединение настоящего изобретения представляет собой соединение 1

бис-(метансульфонат) М,М,№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диаминия.

Данное соединение можно также называть бис-(гидрометансульфонатом) М,М,№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамина, лейко бис-(гидрометансульфонатом)метилтиониния, лейко бис-(мезилатом)метилтиониния,

ЬМТМ,

ЬМТ.2М5ОН.

Чистота.

Соединения настоящего изобретения можно удобно описывать как являющиеся стабилизированной восстановленной формой. Соединения окисляются (например, самоокисляются), давая соответствующие окисленные формы. Таким образом, вероятно, если не неизбежно, что композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, будут содержать в качестве примеси, по меньшей мере, некоторую долю соответствующего окисленного соединения.

Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям, как описано в настоящем изобретении, по существу, в чистой форме и/или в форме, по существу, не содержащей примесей (например, соответствующего окисленного соединения, других примесей).

В некоторых вариантах осуществления, по существу, чистая форма имеет по меньшей мере 50 мас.% чистоту, например по меньшей мере 60 мас.% чистоту, например по меньшей мере 70 мас.% чистоту, например по меньшей мере 80 мас.%, чистоту, например по меньшей мере 90 мас.% чистоту, например по меньшей мере 95 мас.%, чистоту, например по меньшей мере 97 мас.% чистоту, например по меньшей мере 98 мас.% чистоту, например по меньшей мере 99 мас.% чистоту.

В некоторых вариантах осуществления примеси присутствуют в количестве не более чем 50 мас.%, например не более чем 40 мас.%, например не более чем 30 мас.%, например не более чем 20 мас.%, например не более чем 10 мас.%, например не более чем 5 мас.%, например не более чем 3 мас.%, например не более чем 2 мас.%, например не более чем 1 мас.%.

Способ получения продукта.

В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение, которое получают или которое можно получить способом, как описано в настоящем изобретении.

Химическое получение.

Способы химического получения соединений настоящего изобретения описаны в настоящем изобретении. Данные и/или другие хорошо известные способы можно модифицировать и/или приспосабливать известными способами для того, чтобы облегчить получение дополнительных соединений, включенных в объем настоящего изобретения.

- 7 025033

Соединения формул

можно получить из соединений формулы (II)

где К¹, К⁹, Κ^3ΝΑ, Κ^3ΝΒ, Κ^7ΝΑ и Κ^7ΝΒ такие, как определено ранее.

Как описано в данном документе, подходящий фенотиазин можно превратить в соответствующий 3,7-динитрофенотиазин, например, применяя нитрит натрия с уксусной кислотой и хлороформом.

Затем кольцевую аминогруппу можно защищать, например, в виде ацетата, например, применяя уксусный ангидрид и пиридин.

Затем нитрогруппы можно восстанавливать до аминогрупп, например, применяя хлорид олова (II) с этанолом.

Затем аминогруппы можно замещать, например замещать дважды, например дважды замещать метилом, например, применяя метилйодид, гидроксид натрия, ДМСО и бромид тетра-н-бутиламмония, получая Ν-ацетил защищенный 3,7-диалкиламино-10Н-фенотиазин.

Примеры данного способа показаны на схемах 1а и 1Ь. Применение любого одного или более из реагентов, описанных в настоящем изобретении, в способе, конечно, включено в настоящее изобретение.

Схема 1а

Ме Ме

- 8 025033

Затем аминогруппу данного Ν-ацетильного промежуточного соединения можно деблокировать, т.е. Ν-ацетильную группу можно удалить, например, применяя водный раствор кислоты.

В одном варианте осуществления подходящий хлорид тиониния (например, хлорид метилтиониния, хлорид этилтиониния и т.д.) можно вначале восстановить и ацетилировать, получая соответствующий 1(3,7-бис-диметиламинофенотиазин-10-ил)этанон, например, реакцией с гидразином (ΝΗ2ΝΗ2), метилгидразином (ΜοΝΗΝΗ₂) или боргидридом натрия (ΝαΒΗ₄); и уксусным ангидридом ((Н₃ССО)₂О); например, в присутствии подходящего основания, например пиридина (ί'.'₅Η₅Ν) или основания Хунига (диизопропилэтиламин, С§Н₁₉№), например, в подходящем растворителе, например этаноле или ацетонитриле. Затем восстановленное и ацетилированное соединение (формулы (III)) можно деблокировать (удалением ацетильной группы), например, реакцией с подходящей кислотой, получая соединение формулы (II), или можно применять непосредственно. Предпочтительно данная реакция может давать продукт с высокой степенью чистоты.

Пример показан на следующей схеме.

Схема 2

В другом варианте осуществления подходящую тиониниевую соль, например хлорид этилтиониния полуцинка, можно одновременно восстановить и кольцевую аминогруппу защищать, например, реакцией с восстанавливающим агентом, фенилгидразином, этанолом, уксусным ангидридом и пиридином.

Пример показан на следующей схеме.

В некоторых вариантах осуществления способ включает стадию образования соли (§Р).

В некоторых вариантах осуществления образование соли (§Р) включает обработку соединения по изобретению подходящей сульфокислотой.

В некоторых вариантах осуществления образование соли включает обработку раствора соединения по изобретению подходящей сульфокислотой в органическом растворителе.

Большое разнообразие защитных групп аминогруппы широко применяют, и они являются хорошо известными в органическом синтезе; см., например, РгоЮсбуе Огоирз ίη Огдатс 8уп1кез1з (Т. Огееп апб Р. ^и!з; 4ΐ1ι Εάίίίοη; 1оЬп \УПеу апб 8опз, 2006).

В некоторых вариантах осуществления защитная группа аминогруппы представляет собой ацильную группу, такую как ацетильная группа.

В некоторых вариантах осуществления способ включает стадии деблокирования кольцевой аминогруппы (ΌΡ) и образования соли (§Р).

Деблокирование кольцевой аминогруппы (ΌΡ) включает удаление защитной группы, превращая Νзащитную группу кольцевого амина (-ΝΚ^ΡΐΌί-) в свободную кольцевую аминогруппу (-ΝΗ-). Деблокирование соединения формулы (III) дает соответствующее соединение формулы (II).

Способы удаления защитных групп аминогруппы являются хорошо известными в данной области техники; см., например, Рго!есбуе Огоирз ш Огдашс 8уп1кез13 (Т. Огееп апб Р. ^и!з; 4Ю ЕбН1оп; 1ойп \УПеу апб Зопз. 2006).

- 9 025033

В некоторых вариантах осуществления стадию деблокирования кольцевой аминогруппы (ΌΡ) и стадию образования соли (8Р) проводят одновременно (т.е. в виде одной стадии). Например

В некоторых вариантах осуществления одновременное деблокирование кольцевой аминогруппы (ΌΡ) и образование соли (8Р) включает обработку соединения формулы (III) подходящей сульфокислотой, получая бис-(сульфонатную) соль соединения по изобретению.

В некоторых вариантах осуществления одновременное деблокирование кольцевой аминогруппы и образование соли может включать обработку раствора соединения формулы (III) в органическом растворителе сульфокислотой и водой.

В некоторых вариантах осуществления органический растворитель представляет собой толуол.

В некоторых вариантах осуществления сульфокислота может представлять собой дисульфокислоту, т.е. соединение, содержащее два остатка сульфокислоты на молекулу. Данные остатки сульфокислоты могут быть соединены, например, алкиленовой или ариленовой группой.

В некоторых вариантах осуществления сульфокислоту можно выбрать из метансульфокислоты (МОН).

В некоторых вариантах осуществления фенотиазиновое исходное соединение (т.е. соединение формулы (III) вначале нагревают в органическом растворителе до полного растворения, и полученный в результате раствор фильтруют перед добавлением реагентов (т.е. сульфокислоты и воды).

В некоторых вариантах осуществления соединение нагревают в указанном органическом растворителе при температуре приблизительно 60-80°С, например при температуре приблизительно 70°С.

В некоторых вариантах осуществления сульфокислоту добавляют в количестве по меньшей мере 2 мол.экв., например приблизительно 2,2 мол.экв., относительно фенотиазинового исходного соединения. Если применяют дисульфокислоту, ясно, что молярное количество кислоты будет составлять по меньшей мере 1 мол.экв., например приблизительно 1,1 мол.экв., так чтобы получить то же количество остатков сульфокислоты на молекулу фенотиазинового исходного соединения.

Может быть желательно добавлять сульфокислоту медленно для предотвращения повышения температуры (экзотермическая реакция). Следовательно, в некоторых вариантах осуществления сульфокислоту добавляют постепенно.

В некоторых вариантах осуществления сульфокислоту добавляют при температуре приблизительно 15-25°С.

В некоторых вариантах осуществления после добавления сульфокислоты и воды реакцию нагревают до температуры приблизительно 80-90°С.

В некоторых вариантах осуществления реакцию выдерживают при данной температуре до установления завершения, например, хроматографическим анализом.

В некоторых вариантах осуществления после реакции раствор обрабатывают антирастворителем для осаждения продукта. В некоторых вариантах осуществления антирастворитель представляет собой спирт, например этанол.

Может быть желательно вносить затравку в реакционную смесь в небольшом количестве, например приблизительно 1 мг на 1 г исходного соединения (соединения формулы (II), требуемого бис(сульфонатного) продукта. Не желая быть связанными теорией, считают, что добавление затравки делает возможным раннее и эффективное осаждение требуемого продукта, снижая возможность побочных реакций и образования побочного продукта. Также считают, что затравка является полезной для контролирования размера частиц выпавшего продукта.

Следовательно, в некоторых вариантах осуществления после реакции в полученную в результате смесь вносят затравку в небольшом количестве требуемой бис-(сульфонатной) соли.

В некоторых вариантах осуществления затравка содержит требуемую бис-(сульфонатную) соль, которая измельчена.

В некоторых вариантах осуществления затравка содержит частицы требуемой бис-(сульфонатной) соли, которая измельчена до размера, меньшего, чем приблизительно 100 мкм.

В некоторых вариантах осуществления выпавший продукт выделяют фильтрованием.

В некоторых вариантах осуществления после фильтрования продукт промывают органическим растворителем, например этанолом или ацетонитрилом.

- 10 025033

Образование соли (δΡ) дает бис-(сульфонатную) соль формулы (I) из соединения формулы (II).

Как объясняют выше, бис-(сульфонатную) соль можно также получить непосредственно из соответствующего аминозащиценного (например, Ν-ацетильного) соединения формулы (III).

В данном случае образование соли можно осуществлять одновременно с деблокированием, например, применяя подходящую сульфокислоту, например метансульфокислота, на стадии деблокирования. Пример показан на следующей схеме.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

где К^А, К^в, К¹, К⁹, Κ^3ΝΑ, Κ^3ΝΒ, Κ^7ΝΑ и Κ^7ΝΒ такие, как определено ранее, причем способ включает получение соединения формулы (II) или (III), как определено в настоящем изобретении, с последующим образованием соли (δΡ) и/или деблокированием кольцевого амина (ΌΡ).

Стадии образования соли (δΡ) и деблокирования кольцевого амина (ΌΡ) такие, как описано выше.

В некоторых вариантах осуществления получение указанного соединения формулы (II) или (III) включает способ, как описано в \7О 2007/110627.

В некоторых вариантах осуществления получение указанного соединения формулы (II) или (III) включает способ, как описано в \7О 2008/007074.

В некоторых вариантах осуществления получение соединения формулы (II) включает деблокирование кольцевого амина (ΌΡ) соединения формулы (III), как указано выше.

Стадии можно осуществлять в любом логическом порядке. В некоторых вариантах осуществления стадии осуществляют в приведенном порядке (т.е. любую стадию в списке проводят одновременно или последовательно с предшествующей стадией в списке).

В некоторых вариантах осуществления защищенный 3,7-ди(дизамещенный амино)-10Нфенотиазин, например Ν-ацетил 3,7-ди(дизамещенный амино)-10Н-фенотиазин, подвергают стадии очистки.

В некоторых вариантах осуществления очистка включает добавление органического растворителя, например толуола, и кислоты, например уксусной кислоты, растворяя соединение, с последующей стадией промывки.

В некоторых вариантах осуществления промывка включает добавление воды и/или водного раствора уксусной кислоты к раствору соединения; встряхивание и/или нагревание; и отделение органического слоя.

В некоторых вариантах осуществления промывку повторяют, например, вплоть до трех раз.

В некоторых вариантах осуществления за промывкой следует выделение очищенного продукта.

В некоторых вариантах осуществления выделение очищенного продукта включает охлаждение, осаждение и фильтрование продукта.

Кристаллические формы.

В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма имеет структуру, показанную на фиг. 17, и/или характеризуется кристаллическим данными, показанными в добавочной табл. 1, и/или атомными координатами, показанными в добавочной табл. 2, и/или длинами и углами связей, показан- 11 025033 ными в добавочной табл. 3, и/или параметрами анизотропного замещения, показанными в добавочной табл. 4, и/или координатами атомов водорода и параметрами изотропного замещения, показанными в добавочной табл. 5.

Обращение и/или ингибирование агрегации белка.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения или композиции, как описано в настоящем изобретении, для регулирования (например, обращения и/или ингибирования) агрегации белка, например агрегации белка, связанной с нейродегенеративным заболеванием и/или клинической деменцией. Агрегация может быть ίη νίΐτο или ίη νίνο, и может быть связана с заболеванием, как обсуждается ниже.

Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к способу регулирования (например, обращения и/или ингибирования) агрегации белка, например агрегации белка, связанной с нейродегенеративным заболеванием и/или клинической деменцией, включающему контакт белка с эффективным количеством соединения или композиции, как описано в настоящем изобретении. Способ можно осуществлять ίη νίΐτο или ίη νίνο.

Аналогично, один аспект настоящего изобретения относится к способу регулирования (например, обращения и/или ингибирования) агрегации белка в мозге млекопитающего, где агрегация связана с заболеванием, как описано в настоящем изобретении, причем лечение включает стадию введения нуждающемуся в данном лечении млекопитающему профилактически или терапевтически эффективного количества соединения или композиции, как описано в настоящем изобретении, которое представляет собой ингибитор указанной агрегации.

Способы лечения.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему введение нуждающемуся в данном лечении пациенту профилактически или терапевтически эффективного количества соединения, как описано в настоящем изобретении, предпочтительно в виде фармацевтической композиции.

Применение в способах терапии.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению или композиции, как описано в настоящем изобретении, для применения в способе лечения (например, заболевания) человека или млекопитающего.

Применение в получении лекарственных средств.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения или композиции, как описано в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для применения в лечении (например, заболевания).

В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство содержит соединение настоящего изобретения.

В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой композицию, как описано в настоящем изобретении ниже.

Вылечиваемые заболевания - заболевания белковой агрегации.

Соединения и композиции настоящего изобретения являются пригодными в лечении или профилактике заболеваний белковой агрегации.

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой заболевание белковой агрегации и, например, лечение осуществляют количеством соединения или композиции, как описано в настоящем изобретении, достаточным для ингибирования агрегации белка, связанной с указанным заболеванием.

В общем, белковая агрегация представляет собой агрегацию, которая является результатом индуцированного конформационного полимеризационного взаимодействия, т.е. агрегацию, при которой конформационное изменение белка или его фрагмента приводит в результате к матричному связыванию и агрегации активированных (предшественники) белковых молекул самораспространяющимся способом. После образования активных центров может возникать агрегационный каскад, который включает индуцированную конформационную полимеризацию активированных белковых молекул, приводя в результате к образованию токсичных результирующих фрагментов продуктов в агрегатах, которые, по существу, являются устойчивыми к дальнейшему протеолизу. Считают, что таким образом образовавшиеся белковые агрегаты являются непосредственной причиной заболеваний, проявляющихся как нейродегенерация, клиническая деменция и другие патологические симптомы.

В следующей таблице перечислены различные агрегирующие белки, связанные с заболеваниями, и соответствующие заболевания белковой агрегации. Применение соединений и композиций настоящего изобретения относительно данных белков или заболеваний включено в настоящее изобретение.

- 12 025033

Заболевания белковой агрегации
Белок	Заболевание	Агрегирующий домен и/или мутации	Размер субъ- единицы фибриллы (кДа)	Ссылка
Нейродегенеративные заболевания
Белок приона	Прионные заболевания	Наследственная и спорадическая формы	27	Ргнапег (1998)
	(СЭО, ηνΟϋΚ, спорадическая фатальная инсомния, синдром Г ерстманна- Штраусслера- Шейнкера	РгР-27-30, большое количество мутаций	27	Ргиэ1пег (1998)
		Фибриллогенные домены: 113-120, 178191, 202-218		Саз«е1 е1 а1. (1992)
Тау-белок	Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, ΡΤϋΡ-17, СВО, паркинсонизм после энцефалита, болезнь Пика, комплекс паркинсонизма и гуам деменции	Наследственная и спорадическая формы	10-12	™вс(11к е1 а1. (1988)
		Укороченный тау (тубулин- связывающий домен) 297-391	10-12	УУ&сЫк е1 а1. (1988)

- 13 025033

		Мутации в тау в ΡΤϋΡ-17		НиНоп е1 а1. (1998)
		Многие мутации в пресенилиновых белках		СгесИ е1 а1. (200С)
Амилоидный β-белок	Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна	Наследственная и спорадическая формы	4	<31еппег & УУопд (1984)
		Амилоидный β-белок, 1-42(3)	4	С1еппег & УУопд (1984)
		Мутации в АРР в редких семействах		Соа(з е( а! (1991)
Хантингтин	Болезнь Хантингтона	Ν-концы белка с удлиненными глутаминовыми повторами	40	ϋίΡίςΙίθ е! а!. (1997)
Атаксины (1,2, 3,7)	Спинальноцеребеллярная атаксия (5СА 1, 2, 3, 7)	Белки с удлиненными глутаминовыми повторами		Рэи)зоп е! а! (1999)
Атрофии	Дентато- рубропаллидо- льюисова атрофия (ϋΡΡίΑ)	Белки с удлиненными глутаминовыми повторами		Раи1зоп е! а! (1999)
Андрогеновый рецептор	Спинальная и бульбарная мышечная атрофия	Белки с удлиненными глутаминовыми повторами		Раи1зоп е( а1 (1999)
Нейросерпин	Семейная энцефалопатия с нейронными включенными тельцами (ΡΕΝΙΒ)	Нейросерпин; 549Р, 852К	57	Οον® е( а1 (1999)

- 14 025033

α-Синукпеин	Болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, множественная системная атрофия	Наследственная и спорадическая формы	19	δρίΙΙθ'Μίηί е1 а1. (1998), кроме того, РСТЮВ2007/ 001105
		А53Т, АЗОР, в редких аутосомно- доминантных РО семействах		ΡοΙίΠΓιθΓΟρΟ и!оз е( а,. (1997)
ΤϋΡ-43	РТЮ-ТОР	Несколько ТОР-43 мутаций	10-43	Маскепг1е е( а). (2010)
	Амио- трофический латеральный склероз	Несколько ΤϋΡ-43 мутаций	10-43	Маскепг)е е( а1. (2010)
Цистатин С	Наследственная церебральная ангиопатия (исландская)	Цистатин С, уменьшенный на 10 остатков; 1.68(2	12-13	АЬгаРатзо η е1 а1. (1992)
Супероксиддис мутаза 1	Амиотрофиче- ский латеральный склероз	ЗСЮ1 мутации	16	5ЫЪа(а е( а!. (1996)
Ненейродегенеративные заболевания
Гемоглобин	Серповидно- клеточная анемия	бета-Цепь гемоглобина (5)		СаггеН & ΟοορΙυ (1998)
	Гемолиз с включенными тельцами	Многие мутации
Серпины	а1-Анти- трипсиновая недостаточ- ность {эмфизема, цирроз)	Мутации		Ьотаз е( а). (1992)

- 15 025033

	Антитромбиновая недостаточность (тромбоэмболическая болезнь)	Мутации		СаггеН & Ооор1и (1998)
	Недостаточность 01- ингибитора (ангиоэдема)	Мутации		СаггеН & ΘοορΙιι (1998)
Легкая цепь иммуно- глобулина	Плазмоклеточ- кая дискразия (первичный системный Αί амилоидоз)	Легкая цепь или фрагменты	0,6-25	\Л/ез1егтагк е1 а1. (1985)
Сывороточный амилоид А	Реактивный, вторичный системный АА амилоидоз	Фрагмент из 76 остатков (важные остатки 2-12)	4,5-7,5	Мез1егтагк е! а1. (1985)
	Хроническое воспалительное заболевание
Транстиретин	Семейная амилоидная полинейропатия (системная; РАР I)	Тетрамер, диссоциированный от конформационно го мономерного варианта	10-14	Сиз1а755оп е1 а1. (1991)
		Многие мутации (некоторые из которых не связаны с амилоидом; несколько различных типов заболеваний)
	Сенильный сердечный амилоидоз	Нормальный транстиретин	10-14	Сив1аУ8воп е1 а!. (1991)

- 16 025033

Гельсолин	Семейный амилоидоз - финский тип (РАР IV)	01870 приводит к укороченному 173-225/243 (важные остатки 182-192)	9,5	Маигу & Ваитапл (1990)
β2- микроглобупин	Гемодиализ, амилоидоз	02- микроглобулин	12-25	ΘοΓβνίο <ίΙ а!. (1985)
	Амилоид предстательной железы
Аполипопроте ин ΑΙ	Семейная амилоидная полинейропатия (системная; РАР III)	Ν-концевые 8393 остатки; С26К, \Λί50Ρ, Ι_60Β	9	ΒοοΙΙη е1 а1. (1997)
Лизоцим	Семейный висцеральный амилоидоз	Лизоцим или фрагменты (с или без Ι56Τ, ϋ67Η)	14	Реруз е1 а1. (1993)
Амилин (островковый амилоидный полипептид)	Диабет II типа (ΝΙϋϋΜ)	Фрагменты (важное ядро 2029); без мутаций	3,9	\Л/ез1егтагк (1990)
а-Цепь фибриногена	Наследственный почечный амилоидоз	Фрагменты фибриногена	7-10	υβΓηίοήί е1 а1. (1992)
Про- кальцитонин	Медуллярная карцинома щитовидной железы	Фрагменты кальцитонина	3,4	51еНеп е! ак (1976)
Атриальный натрий- уретический фактор	Сердечный амилоидоз	ΑΝΡ, без мутаций	3,5	ЗоЬапззоп е1 ак (1987)
Инсулин	Локализованный амилоидоз в результате инъекции	Инсулин		0|ЗсЬе е( а1. (1998)
Множественные белки	Миозит с включенными тельцами	β-амилоид, тау, убиквитин, АроЕ и лрезенилин-1		Азкепаз а( а1. (2009)
Другие белки, образующие амилоид	(Й1 νί(Γθ)	Другие белки		СЫН е1 а1, (1999)

Как описано в \УО 02/055720, \УО 2007/110630 и \УО 2007/110627, диаминофенэтиазины применяют для ингибирования данных заболеваний, связанных с агрегацией белков.

Таким образом, ясно, что за исключением случаев, когда контекст требует иначе, описание вариантов осуществления относительно тау-белка или тау-подобных белков (например, МАР2; см. ниже) следует понимать как применяемое равно и к другим белкам, обсуждаемым в настоящем изобретении (например, β-амилоиду, синуклеину, приону и т.д.) или другим белкам, которые могут вызывать или подвергаться аналогичной патологической агрегации посредством конформационного изменения в домене, важном для развития агрегации, или которые придают протеолитическую стабильность таким образом образовавшемуся агрегату (см., например, статью ^18сЫк с1 а1. в №игоЫо1о§у οί Л1/кс1тсг'5 Όίδοαδο. 2ий ЕйШои, 2000, Ей§. Оа\уЬагп, Ό. апй ΑΙΙβη, δ.Ι, Тке Мо1еси1аг апй Се11и1аг №игоЫо1о§у 8спс5, Бю8

- 17 025033 δοίοηΙίΓίο РиЬйзкегз, ОхГогб). Все данные белки можно называть в настоящем изобретении агрегирующие белки, связанные с заболеваниями.

Аналогично при упоминании в настоящем изобретении тау-тау агрегации или подобного это можно также применять относительно другой агрегации агрегирующих белков, такой как β-амилоидная агрегация, прионная агрегация, синуклеиновая агрегация и т.д. То же самое применяют для тау протеолитической деградации и т.д.

Предпочтительные агрегирующие белки, связанные с заболеваниями Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения основаны на тау-белке. Термин тау-белок, как применяют в настоящем изобретении, относится в общем к любому белку семейства тау-белков. Тау-белки характеризуются как являющиеся единственными среди большого набора семейств, которые совместно очищают с микротрубочками в процессе повторяющихся циклов сборки и разборки (см., например, δίκίαηδίά е! а1., 1973, Ргос. Ναΐΐ. Асаб. δοί. υδΑ, νοί. 70, р. 765-768), и известны как белки, ассоциированные с микротрубочками (МАР). Члены тау-семейства обладают общими свойствами, заключающимися в наличии характеристичного Ν-концевого сегмента, последовательностей приблизительно из 50 аминокислот, встроенных в Ν-концевой сегмент, которые регулируются в мозге; в процессе развития, характеристичной области тандемных повторов, состоящей из 3 или 4 тандемных повторов из 31-32 аминокислот и Сконцевым хвостом.

МАР2 представляет собой преобладающий белок, связанный с микротрубочками, в соматодендритическом отделе (см., например, Ма1и8. А. в Мюго!иЬи1е8 [Нуатз апб Ь1оуб, Еб8.|, р. 155-166, Ιοίιη \Убеу апб δοη8, Ш\у Уогк, υδΑ). МАР2 изоформы являются практически идентичными тау-белку в области тандемных повторов, но отличаются, по существу, и по последовательности, и по удлинению Ν-концевого домена (см., например, Кшб1ег апб Оагпег, 1994, Мо1. Вгаш Кез., νοί. 26, р. 218-224). Тем не менее, агрегация в области тандемных повторов не является селективной для тау повторяющегося домена. Таким образом, ясно, что любое обсуждение в настоящем изобретении относительно тау-белка или тау-тау агрегации следует рассматривать как относящееся также к тау-МАР2 агрегации, МАР2-МАР2 агрегации и так далее.

В некоторых вариантах осуществления белок представляет собой тау-белок.

В некоторых вариантах осуществления белок представляет собой синуклеин, например α- или β-синуклеин.

В некоторых вариантах осуществления белок представляет собой ТОР-43.

ТАК ДНК-связывающий белок 43 (ТОР-43) представляет собой белок из 414 аминокислот, кодируемый ТАКОВР в хромосоме 1р36.2. Белок является высококонсервативным, повсеместно экспрессируемым и преимущественно локализованным в ядре, но может перемещаться между ядром и цитоплазмой (МаскеШе е! а1., 2010). Он вовлечен в регуляцию транскрипции и сплайсинга и может играть определенную роль в других процессах, таких как микроРНК процессинг, апоптоз, деление клеток, стабилизация мРНК, регуляция нейрональной пластичности и поддержание дендритной целостности. Более того, с 2006 значительное количество фактов собрано в поддержку гипотезы ТОР-43 токсичного усиления функционирования при амиотрофическом латеральном склерозе (АБ-δ). ТОР-43 представляет собой наследственный предрасположенный к агрегации белок, и агрегаты, образовавшиеся ш νίΙΐΌ, являются ультраструктурно аналогичными ТОР-43 отложениям, наблюдаемым при дегенерации нейронов у АБ-δ пациентов (боНпзоп е! а1., 2009). боЬпзоп е! а1. (2008) показали, что когда ТОР-43 сверхэкспрессируется в модели дрожжей, только агрегированная форма является токсичной. Несколько ш νίΙΐΌ исследований также показали, что С-концевые фрагменты ТОР-43, а не полноразмерный ТОР-43, более вероятно образуют нерастворимые цитоплазматические агрегаты, которые становятся убиквитиновыми и токсичными для клеток (Ага1 е! а1., 2010; Ца/ е! а1., 2009; Ыопака е! а1., 2009; Ζίκπίβ е! а1., 2009). Хотя Ыопака е! а1. (2009) сделали предположение, что данные цитоплазматические агрегаты связываются с эндогенным полноразмерным белком, уменьшая его содержание в ядре, Ζίκηΐβ е! а1. (2009) обнаружили задержку нормальной ядерной экспрессии, что предполагает чисто токсичный эффект данных агрегатов. Уапд е! а1. (2010) описывают захват полноразмерного ТОР-43 в агрегаты С- и Ν-концевых фрагментов ТОР-43 в Νδί'.'34 моторных нейронах в культуре. Нейритный отросток, поврежденный в результате наличия данных укороченных фрагментов, можно сохранить сверхэкспрессией полноразмерного белка. Хотя роль нейритного отростка ш νί\Ό не установлена, данная модель служит поддержкой предположению, сделанному Шпака и коллегами относительно роли ТОР-43 агрегации в АБ-δ патогенезе.

Неоднократно сообщалось, что экспрессия мутантного ТОР-43 в культурах клеток приводит в результате к усиленной генерации С-концевых фрагментов, с даже более сильной цитоплазматической агрегацией и токсическими эффектами, чем белок дикого типа (КаЬазЫ е! а1., 2008; δπ^ίκιπιπ е! а1., 2008; боЬпзоп е! а1., 2009; Шпака е! а1., 2009; Ага1 е! а1., 2010; Вагтагба е! а1., 2010; КаЬазЫ е! а1., 2010).

Когда белок представляет собой тау-белок, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения обеспечивают способ ингибирования продуцирования белковых агрегатов (например, в виде спаренных спиральных филаментов (РНР), необязательно в нейрофибриллярных клубках (ОТТ) в мозге млекопитающего, причем лечение является, как описано выше.

- 18 025033

Предпочтительные показания - заболевания белковой агрегации.

Примечательно, что не только при болезни Альцгеймера (АО) тау-белок (и его нарушенное функционирование или процессинг) может играть свою роль. Патогенез нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Пика и прогрессирующий надъядерный паралич (Р8Р), по-видимому, коррелирует с накоплением патологических укороченных тау агрегатов в зубчатой извилине и звездообразных пиримидальных клетках неокортекса соответственно. Другие деменции включают фронто-темпоральную деменцию (РТО); РТО с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (РТОР-17); комплекс расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия (ООРАС); паллидо-понто-нигральную дегенерацию (РРМО); Гуам-АЬЗ синдром; паллидо-нигро-льюисову дегенерацию (РМЬО); кортикобазальную дегенерацию (СВО) и другие (см., например, статью \УЬс1ик е! а1. в МеитоЫю1оду о£ АкЬешет'в О18еа8е, 2пД ЕДШоп, 2000, ЕДе Оа^Ыагп, Ώ. апД А11еп, §.!, ТЬе Мо1еси1аг апД Се11и1аг МеитоЫю1оду Зепев, Вю8 ЗаепйПс РиЫЬеЬеге, Ох&гД; особенно табл. 5.1). Все из данных заболеваний, которые характеризуются в первую очередь или частично нарушенной тау агрегацией, называют в настоящем изобретении таупатиями.

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой таупатию.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой нейродегенеративную таупатию.

В некоторых вариантах осуществления заболевание выбрано из болезни Альцгеймера (АО), болезни Пика, прогрессирующего надъядерного паралича (РЗР), фронто-темпоральной деменции (РТО), РТО с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (РТОР 17), синдромов лобно-височной лобарной дегенерации (РТЬО); комплекса расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия (ООРАС), паллидопонто-нигральной дегенерации (РРМО), Гуам-АЬЗ синдрома, паллидо-нигро-льюисовой дегенерации (РМЬО), кортикобазальной дегенерации (СВО), деменции с аргирофильными волокнами (АдО), деменции боксеров (ОР) или хронической травматической энцефалопатии (СТЕ), синдрома Дауна (08), деменции с тельцами Леви (ОЬВ), подострого склерозирующего панэнцефалита (88РЕ), МС1, болезни Ниманна-Пика типа С (МРС), синдрома Санфилиппо типа В (мукополисахаридоз III В) или миотонической дистрофии (ОМ), ОМ1 или ОМ2, или хронической травматической энцефалопатии (СТЕ).

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой лизосомальную болезнь накопления с тау патологией. МРС вызвано мутациями в гене МРС1, который влияет на метаболизм холестерина (Ьоуе е! а1., 1995), и синдром Санфилиппо типа В вызван мутацией в гене МАСЬИ, при котором имеется лизосомальное накопление гепаринсульфата (ОЬт1 е! а1. 2009). При данных лизосомальных болезнях накопления наблюдается тау патология, и ее лечение может замедлить развитие заболевания. Другие лизосомальные болезни накопления могут также характеризоваться накоплением тау.

Применение диаминиевых солей фенотиазина в лечении болезни Паркинсона и МС1 описано более подробно в РСТ/СВ2007/ЭС1105 и РСТ/СВ2008/002066.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой болезнь Паркинсона, МС1 или болезнь Альцгеймера.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой болезнь Хантингтона или другое полиглутаминовое заболевание, такое как спинобульбарная мышечная атрофия (или болезнь Кеннеди), и дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия и различные спинально-церебеллярные атаксии.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой РТЬО синдром (который может представлять собой, например, таупатию или ТОР-43 протеинопатию, см. ниже).

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой Р8Р или АЬ§.

В некоторых вариантах осуществления лечение (например, лечение нейродегенеративной таупатии, например, болезни Альцгеймера) может необязательно быть в комбинации с одним или более другими агентами, например одним или более ингибиторами холинэстеразы, такими как донепезил (также известный как Ат1сер!™), ривастигмин (также известный как Ехе1ои™), галантамин (также известный как Кега1иу1™), ММОА рецепторные антагонисты (такие как мемантин (также известный как ЕЫха™, МатепДа™), агонисты мускариновых рецепторов и/или ингибиторы процессинга белка-предшественника амилоида, который ведет к усиленному генерированию бета-амилоида.

ТОР-43 протеинопатии включают амиотрофический латеральный склероз (АЬ§; АЬЗ-ТОР) и лобновисочную лобарную дегенерацию (РТЬО-ТОР).

Роль ТОР-43 в нейродегенерации при АЬ§ и других нейродегенеративных заболеваниях рассмотрена в нескольких недавних публикациях (СЬеп-Р1о1к|п е! а1., 2010; СепДгоп е! а1., 2010; Севег е! а1., 2010; Маскеп/1е е! а1., 2010).

АЬЗ представляет собой нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессивным параличом и мышечной атрофией, вследствие дегенерации и верхних и нижних моторных нейронов в первичной двигательной коре, стволе головного мозга и спинного мозга. Его иногда называют болезнь двигательного нейрона (ММО), но существуют заболевания, отличные от АЬЗ, которые поражают и верхние или нижние моторные нейроны. Точный диагноз требует наличия признаков болезни и в нижних и в верхних моторных нейронах в бульбарной мускулатуре и мускулатуре рук и ног с явным доказательством клинического прогрессирования, которое не объясняется любым другим болезненным процессом

- 19 025033 (ХУцехекега аий Ье1дк, 2009).

Хотя большинство случаев являются АЬ8-ТИР, имеются другие случаи, когда патологический белок отличается от ТИР-43. Неправильно свернутый 8ОИ1 является патологическим белком в убиквитинположительных включениях при ЛЬ§ с 8ОИ1 мутациями (8ее!Ьагатап е! а1., 2009) и в очень небольшом поднаборе (приблизительно 3-4%) известных ЛЬ§, в результате мутаций в РИ8 (объединенные в саркомном белке), убиквитиновый патологический белок представляет собой РИ8 (Уаисе е! а1. 2009; В1ап е! а1., 2010). РИ8, подобно ТИР-43, по-видимому, является важным при перемещении между ядром и цитоплазмой, хотя пути, по которым поврежденное ядро импортирует РИ8, остаются неясными. Новая молекулярная классификация ЛЬ§, приспособленная МаскегМе е! а1. (2010), отражает различные лежащие в основе патологические механизмы для различных субтипов (см. таблицу ниже).

Новая молекулярная классификация ЛЬ§ (модифицированная МаскегШе е! а1., 2010). В большинстве случаев ТИР-43 представляет собой патологический убиквитиновый белок, обнаруживаемый при ЛЬ8.

Убиквитин-положительные включения при АХЗ

Убиквитиновый белок, связанный с заболеванием	ГОР-43	ΕΌ5	гот
Клинико-патологический подтип	АЬЗ-ΤϋΡ	АЬБ-Риз	АЦ5-50Ш
Соответствующий фенотип	ΤΑΒΒΒΡ	виз	3001
Частота АЬЗ случаев	Часто	Редко	Редко

Амиотрофический латеральный склероз общепризнан в качестве нозологической единицы в течение почти 150 лет и общепризнано, что 1СИ-10 классифицируют как: подтип ΜΝΌ в 1СИ 10 ((312.2). Надежная клиническая диагностика является доступной для АЬ§, которая не сильно отличается от первоначального описания Шарко, и также установлен невропатологический критерий, отражающий лежащую в основе молекулярную патологию.

Тогда как АЬ§ классифицируют патологически на три подгруппы, АЬ8-ТИР, АЬ8-8ОИ1 и АЬ§Ρϋδ, оба последних заболевания являются редкими. Крупномасштабное исследование в настоящее время показало, что все спорадические АЬ8 случаи имеют ТИР-43 патологию (МаскегШе е! а1., 2007). Только приблизительно 5% АЬ8 являются семейными (Вуте е! а1., 2010) и мутации в 8ОИ1, наиболее частые мутации, обнаруживаемые при РАЬ8, насчитывают 12-23% случаев (Аηйе^5еη е! а1., 2006) 8ОИ1 может также быть непосредственно связанным с 2-7% 8АЬ8. Мутации в РИ8, по-видимому, гораздо менее часты, насчитывая только приблизительно 3-4% РАЬ8 (В1ай е! а1., 2010). Таким образом, можно надежно предсказать, что клинический случай 8АЬ8 будет иметь патологию на основе ТИР-43. Аналогично, это можно легко предсказать при РАЬ8 в результате мутаций в ТИР-43, которые насчитывают приблизительно 4% случаев (МаскегШе е! а1., 2010). АЬ8 с мутациями в: также сообщалось, что УСР, насчитывав 1-2% РАЬ8 (ΐοΐιηδοη е! а1., 2010), АNС (^еШкам е! а1., 2009) и СНМР2В (Сох е! а1., 2010), связаны с ТИР43 положительной патологией. Хотя не обнаружено, что 8ОИ1, РИ8 и АТХШ мутации связаны с ТИР-43 положительными агрегатами, однако сообщалось, что ТИР-43 участвует в патологических процессах, как предполагается, возникающих в результате данных мутаций (ШдакЫ е! а1., 2010; Ьшд е! а1., 2010; Е1йеа е! а1., 2010).

Следовательно, установлено, что ТИР-43 является важным и играет потенциально центральную роль в патогенезе подавляющего большинства 8АЬ8 случаев и может участвовать в патогенезе значительной доли РАЬ8. В настоящее время АЬ8 повсеместно считают ТИР-43 протеинопатией (№ιιιη;·ιηη е! а1., 2009) и многочисленные ίη νίΐτο и ίη νίνο исследования подтверждают гипотезу, что токсическое усиление функционирования в результате ТИР-43 агрегация является ответственной, по меньшей мере, за некоторую долю нейротоксичности при заболевании.

РТЬИ синдромы сопровождаются началом заболевания, протекающим без явных симптомов, являются непрестанно развивающимися, нейродегенеративными заболеваниями с пиком возникновения в позднем среднем возрасте. Часто есть положительная история в семье аналогичных заболеваний у ближайших родственников.

Поведенческий вариант РТИ характеризуется ранним выделяющимся изменением в социальном и межличностном функционировании, часто сопровождающимся повторяющимся поведением и изменениями режима питания. При семантической деменции имеются выделяющиеся проблемы с нахождением подходящих слов, независимо от другой беглой речи, с ухудшенным знанием объектов и нарушенным пониманием отдельных слов при комплексном исследовании и анализе когнитивных способностей. Прогрессирующая небеглая афазия присутствует в комбинации с проблемами моторной речи и грамматическими нарушениями. Ключевые клинические диагностические признаки для данных трех РТЬИ синдромов показаны в таблице ниже, и полный критерий в №агу е! а1. (1998).

- 20 025033

Клинический профиль и ключевые диагностические признаки ΡΤΡΌ синдромов.

ΡΤίϋ синдром - клинический профиль	Ключевые диагности ческие признаки
Фронтотемпорапьная деменция Изменение характера и социального поведения являются основными признаками, первоначально и в течение всего заболевания. Инструментальные функции восприятия, пространственные навыки, праксис и память являются незатронутыми или относительно хорошо сохраненными.	1. Начало заболевания, протекающее без явных симптомов, и постепенное развитие 2. Раннее ухудшение социального межличностного поведения 3. Раннее нарушение регуляции индивидуального поведения 4. Раннее эмоциональное притупление 5. Ранняя потеря проницательности
Семантическая деменция Семантическое расстройство (нарушение понимания значения слов и/или идентичности объектов) является основным признаком, первоначально и в течение всего заболевания. Другие аспекты когнитивной деятельности, включая автобиографическую память, являются	A) Начало заболевания, протекающее без явных симптомов, и постепенное развитие B) Нарушение языковых навыков, характеризующееся 1. Прогрессирующей беглой пустой речью 2. Потерей значения слое,
незатронутыми или относительно хорошо сохраненными.	проявляющейся неправильным называнием и пониманием 3. Семантической парафазией и/или 4. Нарушением восприятия, характеризующимся 1. Прозопогназией: нарушением узнавания идентичности знакомых лиц и/или 2. Ассоциативной агнозией: нарушением узнавания идентичности объектов С) Сохраненное персептивное распознавание и воспроизведение картинок ϋ) Сохраненное повторение единичных слов Е) Сохраненная способность читать вслух и писать под диктовку орфографически правильные слова
Прогрессирующая небеглая афазия Расстройство экспрессивной речи является основным признаком, первоначально и в течение всего заболевания Другие аспекты когнитивной деятельности являются незатронутыми или относительно хорошо сохраненными.	A) Начало заболевания, протекающее без явных симптомов, и постепенное развитие B) Небеглая спонтанная речи с по меньшей мере одним из следующих: аграмматизм, фонемическая парафазия и аномия)

За открытием того, что ΤΌΡ-43-положительные включения характеризуют ЛЬ8 и ΡΤΡΌ-ΤΌΡ (№итапп с1 а1., 2006), быстро последовало обнаружение бессмысленных мутаций в ΤΑΚΌΒΡ гене и при семейных и спорадических случаях АЬ8 (СПс1ю с1 а1., 2008, 8геейЬагап с1 а1., 2008). На сегодняшний день сообщается о 38 различных ΤΑΚΌΒΡ мутаций в 7 9 генеалогически неродственных семействах по всему миру (Маскеп/1е е1 а1., 2010). ΤΑΚΌΒΡ мутации насчитывают приблизительно 4% из всех семейных и

- 21 025033 приблизительно 1,5% спорадических АБ§ случаев.

По данным на декабрь 2010 г. обнаружены мутации в тринадцати генах, которые связаны с семейным и спорадическим АБ§. Связь АБ§ с пятью другими хромосомными локусами продемонстрирована, но до сих пор не идентифицированы конкретные мутации.

Метилтиониний (МТ) при ΤΌΡ-43 протеинопатиях.

МТ имеет механизм действия, который нацелен и может ослаблять ΤΌΡ-43 белковую агрегацию в клетках, которая представляет собой патологическую особенность подавляющего большинства и семейных и спорадических АБ§ и также является характеристикой ΕΤΌΌ-Ρ.

Кроме того, лабораторные данные показывают, что метилтиониний ингибирует образование ΤΌΡ43 агрегатов в 8Η-8Υ5Υ клетках. После обработки 0,05 мкМ МТ количество ΤΌΡ-43 агрегатов снижается до 50%. Данные находки подтверждаются иммуноблотт-анализом (Аатаз1Ша е1 а1., 2009).

Следовательно, соединения и композиции настоящего изобретения могут быть пригодны для лечения амиотрофического латерального склероза (АБ§) и лобно-височной лобарной дегенерации (ΡΤΌΌ).

Метилтиониний (МТ) при болезни Хантингтона и полиглутаминовых заболеваниях.

МТ может снижать агрегацию полиглутаминовых белков в клетках, которая представляет собой патологическую особенность болезни Хантингтона. Болезнь Хантингтона вызвана удлинением транслированного САО повтора, расположенного на Ν-конце хантингтина. Хромосомы дикого типа содержат 6-34 повторов, тогда как при болезни Хантингтона, хромосомы содержат 36-121 повторов. Возраст возникновения заболевания обратно коррелирует с длинной САО участков, которые кодируют полиглутаминовые повторы в белке.

Лабораторные данные показывают, что метилтиониний ингибирует образование агрегатов хантингтинового производного, содержащего полиглутаминовое удлинение из 102 остатков в данио-рерио (уап ВеЬЬег е1 а1. 2010). МТ, при испытании при 0,10 и 10 0 мкМ, предотвращал образование данных агрегатов у данио-рерио зависящим от дозы способом.

Следовательно, соединения и композиции настоящего изобретения могут быть пригодными для лечения болезни Хантингтона и других полиглутаминовых заболеваний, таких как спинобульбарная мышечная атрофия (или болезнь Кеннеди), и дентато-рубро-паллидо-льюисова атрофия и различные спинально-церебеллярные атаксии (Огг & 2одЬЫ, 2007).

Митохондриальные заболевания и болезнь Лафора.

Органом, который наиболее часто поражается при митохондриальных заболеваниях, в частности заболеваниях дыхательной цепи (Κί','Ό), в добавление к скелетным мышцам, является центральная нервная система (ЦНС). ЦНС проявления ΚΟΌ включают инсульт-подобные эпизоды, эпилепсию, мигрень, атаксию, спастичность, двигательные расстройства, психические расстройства, когнитивные нарушения или даже деменцию (митохондриальную деменцию). До сих пор о митохондриальной деменции сообщалось при МЕЬА§, МЕККЕ, БИОК СΡΕО, Κδδ, ΜΝΟΕ, ΝΑΚΡ, синдроме Ли и болезни АльперсаХуттенлохера (БтзЮгег, 2009). Имеется четыре комплекса в митохондриальной дыхательной цепи, включая серию переносов электронов. Нарушенное функционирование любого из данных комплексов может приводить в результате к митохондриальным заболеваниям, вторичным относительно нарушения цепи переноса электронов, и последующему нарушению митохондриального дыхания. Комплекс III митохондриальной дыхательной цепи действует как переносчик электронов на цитохром С.

Соединения и композиции настоящего изобретения можно также применять для лечения митохондриальных заболеваний, которые связаны с недостаточностью и/или нарушением функционирования комплекса III дыхательной цепи. Соединения обладают способностью действовать в качестве носителя и/или переносчика электронов, поскольку тиониниевая молекула имеет низкий окислительновосстановительный потенциал между окисленной и восстановленной формой. В случае нарушения и/или недостаточности функционирования комплекса III, приводящих к митохондриальным заболеваниям, соединения настоящего изобретения также способны осуществлять транспорт электронов и роль переносчика комплекса III из-за способности тиониниевой молекулы превращаться из окисленной в восстановленную форму и обратно, таким образом, действуя как носитель электронов вместо неоптимально функционирующего комплекса III, переносящего электроны на цитохром С.

Соединения и композиции настоящего изобретения также обладают способностью генерировать активную тионичиевую молекулу, которая обладает способностью переводить неправильно свернутый белок/аминокислотные мономеры/олигомеры с №р70 ΑΌΡ-связанного белкового накопления и/или путей рефолдинга, и вместо перенаправления данных неправильно свернутых белковых мономеров /олигомеров на путь, который приводит непосредственно к №р70 АТР-зависимой убиквитинпротеосомальной системе (ΌΡδ), направляет по пути, который удаляет данные неправильно свернутые белки/аминокислотные мономеры /олигомеры прямым путем (Лнта1 е1 а1. 2009).

Болезнь Лафора (ΕΌ) представляет собой аутосомно-рецессивную возникающую в юношестве смертельную эпилепсию, связанную с постепенным накоплением недостаточно разветвленного и нерастворимого гликогена, называемого полиглюкозаном, во многих тканях. В мозге полиглюкозановые тельца или тельца Лафора образуются в нейронах. Ингибирование Мзр70 АТФазы МТ (Лнта1 е1 а1. 2009) может активировать удаление неправильно свернутых белков. Болезнь Лафора, в первую очередь, обуслов- 22 025033 лена дефектом лизосомальной убиквитин-протеосомальной системы (ИР8) из-за мутации или в гене ЬаГогш или в гене МаПп, оба из которых расположены в хромосоме 6, которые приводят в результате к включениям, которые ускоряют агрегацию неправильно свернутого тау-белка. Вторичное митохондриальное повреждение в результате нарушения ϋΡδ может далее приводить к подавленной митохондриальной активности и нарушению цепи переноса электронов, приводящему к дополнительному липофусцину и вызывающему судороги, которые являются характеристикой болезни Лафора.

МТ молекула может разделять существующие тау агрегаты, ослаблять дополнительно тау накопление и увеличивать липосомальную эффективность ингибированием Н§р70 АТФазы. МТ может приводить в результате к уменьшению тау клубков усилением удаления убиквитиновой протеосомальной системой тау мономеров/олигомеров, посредством его ингибирующего действия на Н§р70 АТФазу.

Таким образом, соединения и композиции настоящего изобретения могут быть пригодны для лечения болезни Лафора.

Вылечиваемые заболевания - другие заболевания.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой рак кожи.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой меланому.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой вирусное, бактериальное или протозойное заболевание.

В некоторых вариантах осуществления (протозойное) заболевание представляет собой малярию. Лечение можно осуществлять в комбинации с одним или более противомикробными агентами, например хлороквином и/или атоваквоном.

В некоторых вариантах осуществления (вирусное) заболевание вызвано гепатитом С, ВИЧ или вирусом Западного Нила (^ЯУ).

Другие применения.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединений, как описано в настоящем изобретении, в способе дезактивации патогена в образце (например, образце крови или плазмы), включающему стадии введения соединения в образец и воздействия на образец светом.

Например, в некоторых вариантах осуществления способ включает стадии введения соединения в образец и затем воздействия на образец светом.

Лечение.

Термин лечение, как применяют в настоящем изобретении в контексте лечения заболевания, в общем, относится к лечению и терапии человека или животного (например, при применении в ветеринарии), при котором достигают некоторого желательного терапевтического эффекта, например ингибирования развития заболевания, и включает замедление скорости развития, остановку развития, ослабление симптомов заболевания, облегчение заболевания и вылечивание заболевания. Лечение как профилактическая мера (т.е. профилактика, предотвращение) также включено в это понятие.

Термин терапевтически эффективное количество', как применяют в настоящем изобретении, относится к такому количеству соединения настоящего изобретения или вещества, композиции или лекарственной формы, содержащей указанное соединение, которое является эффективным для оказания некоторого желательного терапевтического эффекта, с соразмерным соотношением риск/польза, при введении согласно требуемому режиму лечения.

Аналогично термин профилактически эффективное количество, как применяют в настоящем изобретении, относится к такому количеству соединения настоящего изобретения или вещества, композиции или лекарственной формы, содержащей указанное соединение, которое является эффективным для оказания некоторого желательного профилактического эффекта, с соразмерным соотношением риск/польза, при введении согласно требуемому режиму лечения.

Профилактику в контексте настоящего изобретения не следует понимать как достигающую полный успех, т.е. полной защиты или полного предотвращения. Скорее профилактика в контексте настоящего изобретения относится к мере, которую принимают до обнаружения симптоматического состояния с целью сохранить здоровье, помогая приостановить, ослабить или избежать данного конкретного заболевания.

Термин лечение включает комбинированное лечение и терапию, в котором комбинируют два или более видов лечения или терапии, например, последовательно или одновременно. Примеры лечения и терапии включают, но без ограничения, химиотерапию (введение активных агентов, включая, например, лекарственные средства, антитела (например, как в иммунотерапии), пролекарства (например, как в фотодинамической терапии, СЭЕРТ. АЭЕРТ и т.д.); хирургическую операцию; радиотерапию и генную терапию.

Например, может быть полезно комбинировать лечение соединением, как описано в настоящем изобретении, с одним ИЛИ более другими (например, 1, 2, 3, 4) агентами или терапиями.

Конкретная комбинация будет определяться на усмотрение лечащего врача, который будет выбирать дозу, применяя общие данные о нем/ней и режимы дозирования, известные практикующему врачу.

Агенты (т.е. соединение, как описано в настоящем изобретении, плюс один или более других агентов) можно вводить одновременно или последовательно и можно вводить по индивидуально изменяю- 23 025033 щемуся графику дозирования и различными путями. Например, при введении последовательно агенты можно вводить через близко расположенные интервалы времени (например, в течение 5-10 мин) или через более длительные интервалы (например, 1, 2, 3, 4 или более часов между приемами, или даже более длительные периоды между приемами, при необходимости), причем точный режим дозирования соответствует свойствам терапевтического агента(ов).

Агенты (т.е. соединение, как описано в настоящем изобретении, плюс один или более других агентов) можно формулировать вместе в виде единичной лекарственной формы, или, альтернативно, отдельные агенты можно формулировать отдельно и предоставлять вместе в виде набора, необязательно с инструкцией по их применению.

Пути введения.

Соединение настоящего изобретения или содержащую его фармацевтическую композицию можно вводить субъекту/пациенту любым общепринятым способом введения, системно/периферически или местно (т.е. в требуемом месте действия).

Пути введения включают, но без ограничения, пероральный (например, при приеме внутрь); буккальный; сублингвальный; трансдермальный (включая, например, с помощью наклейки, пластыря и т.д.); трансмукозальный (включая, например, с помощью наклейки, пластыря и т.д.); интраназальный (например, в виде назального аэрозоля); глазной (например, глазными каплями); легочный (например, ингаляционной или инсуффляционной терапией, применяя, например, аэрозоль, например, через рот или нос); ректальный (например, суппозиторием или клизмой), вагинальный (например, пессарием); парентеральный, например инъекцией, включая подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, внутрисердечную, интратекальную, интраспинальную, внутрикапсульную, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрибрюшинную, внутритрахеальную, подкожную, внутрисуставную, субарахноидальную и интрастернальную (включая, например, интракатетерную инъекцию в мозг), имплантатом депо или емкости, например, подкожно или внутримышечно.

Предпочтительные композиции представляют собой пероральные композиции, сформулированные, как описано более подробно ниже в настоящем изобретении.

Субъект/пациент.

Субъект/пациент может представлять собой животное, млекопитающее, плацентарное млекопитающее, грызуна (например, морскую свинку, хомяка, крысу, мышь), мышиных (например, мышь), зайцеобразных (например, кролика), птиц (например, птиц), собак (например, собак), кошачьих (например, кошку), лошадь (например, лошадь), свинью (например, свинью), овцу (например, овцу), крупный рогатый скот (например, корову), примата, человекообразную обезьяну (например, обезьяну или человекообразную обезьяну), обезьяну (например, мартышку, бабуина), однопроходное яйцекладущее (например, утконоса), человекообразную обезьяну (например, гориллу, шимпанзе, орангутана, гиббона) или человека.

Более того, субъект/пациент может представлять собой любую из их форм развития, например плод.

В некоторых вариантах осуществления субъект/пациент представляет собой человека.

Композиции/составы.

Когда можно применять соединение настоящего изобретения отдельно (например, вводить), часто предпочтительно предоставлять его в виде композиции или состава.

Следовательно, другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции (например, составу, препарату, лекарственному средству), содержащей соединение, как описано в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение, как описано в настоящем изобретении, вместе с одним или более другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалисту в данной области техники, включая, но без ограничения, фармацевтически приемлемые носители, разбавители, вспомогательные вещества, адъюванты, наполнители, буферы, консерванты, антиоксиданты, смазывающие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества (например, смачивающие агенты), маскирующие агенты, красители, ароматизаторы и подсластители.

Подходящие носители, разбавители, вспомогательные вещества и т.д. можно найти в стандартных фармацевтических текстах; см., например, НапбЬоок οί РЬаттасеиБса1 ΛάάίΙίνοδ. 2ηά Εάίίίοη (ебк. Μ. Акй и I. Акй), 2001 (§упарке 1пГогтаОоп Кекоигсек, 1пс., Епбюой, Ыете Уогк, И8А), КеннпдЮп'к РНагтасен11са1 Баепсек, 201П еП1Поп, риЬ. Ь1рртсой, ХУППатк & ^ΠΚίπκ, 2000 и НапйЬоок оГ Рйаттасеийса1 Ехс1р1ейк, 2ηά Еййюп, 1994.

Термин фармацевтически приемлемый, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, ингредиентам, материалам, композициям, лекарственным формам и т.д., которые являются, по результатам тщательной медицинской оценки, пригодными для применения в контакте с тканями указанного субъекта (например, человека) без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, с соизмеримым соотношением польза/риск. Каждый носи- 24 025033 тель, разбавитель, вспомогательное вещество и т.д. должен быть также приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами состава.

Составы можно получить любыми способами, известными в области фармацевтики. Дачные способы включают стадию смешивания соединения с носителем, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. В общем, составы получают равномерным и тщательным смешиванием соединения с носителями (например, жидкими носителями, мелкодисперсными твердыми носителями и т.д.) и затем, при необходимости, формованием продукта.

Состав можно получить для обеспечения быстрого или медленного высвобождения; немедленного, задержанного, регулируемого по времени или пролонгированного высвобождения; или их комбинации.

Составы, пригодные для парентерального введения (например, инъекцией), включают водные или неводные, изотонические, апирогенные, стерильные жидкости (например, растворы, суспензии), в которых соединение растворяют, суспендируют или предоставляют иначе (например, в липосоме или другой микрочастице). Данные жидкости могут дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как антиоксиданты, буферы, консерванты, стабилизаторы, бактериостатические агенты, суспендирующие агенты, загустители и растворенные вещества, делающие состав изотоническим с кровью (или другой соответствующей биологической жидкостью) предполагаемого реципиента. Примеры вспомогательных веществ включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и подобные. Примеры подходящих изотонических носителей для применения в данных составах включают хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера или раствор Рингера с лактатом для инъекций. Обычно концентрация соединения в жидкости составляет от приблизительно 1 нг/мл до приблизительно 10 мкг/мл, например от приблизительно 10 нг/мл до приблизительно 1 мкг/мл. Составы могут быть представлены в виде герметичных емкостей с единичной или несколькими дозами, например, ампул и пробирок, и их можно хранить в лиофилизированном состоянии, требующем добавления только стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные; для немедленной инъекции растворы и суспензии можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Примеры некоторых предпочтительных составов.

Один аспект настоящего изобретения относится к единице дозирования (например, фармацевтической таблетке или капсуле), содержащей 20-300 мг соединения, как описано в настоящем изобретении (например, полученного или которое можно получить способом, как описано в настоящем изобретении; имеющего чистоту, как описано в настоящем изобретении; и т.д.), и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

В некоторых вариантах осуществления единица дозирования представляет собой таблетку.

В некоторых вариантах осуществления единица дозирования представляет собой капсулу.

В некоторых вариантах осуществления указанные капсулы представляют собой желатиновые капсулы.

В некоторых вариантах осуществления указанные капсулы представляют собой НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозные) капсулы.

В некоторых вариантах осуществления количество составляет 30-200 мг.

В некоторых вариантах осуществления количество составляет приблизительно 30 мг.

В некоторых вариантах осуществления количество составляет приблизительно 60 мг.

В некоторых вариантах осуществления количество составляет приблизительно 100 мг.

В некоторых вариантах осуществления количество составляет приблизительно 150 мг.

В некоторых вариантах осуществления количество составляет приблизительно 200 мг.

Во всем настоящем изобретении дозируемые количества, например, как указано выше, могут относиться к количеству самого соединения или могут относиться к количеству эквивалента свободного основания (т.е. количеству ЬМТ молекулы), содержащемуся в единице дозирования. Обе из данных альтернатив описаны в явной форме в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество представляет собой или включает один или оба из глицерида (например, Се1ис1ге 44/14®; лауроил макроголь-32 глидериды РЬЕиг, ИЗР) и коллоидного диоксида кремния (например, 2% АегокЬ 200®; СоШоба1 ЗШсоп Оюх1бе РЬЕиг, ИЗР).

Новые составы - твердые лекарственные формы.

Способы, обычно применяемые для формулирования таблеток и пленочных покрытий, часто требуют применение нагревания, сопровождающегося низкой влажностью при сушке.

ЬМТМ и другие лейко-метилтиониевые соли потенциально подвержены окислению до метилтиониниевой молекулы (МТ) и разлагаются, например, до Ь Л/иге В (ЬАВ) (см. схему ниже).

- 25 025033

Для вещества, такого как, например, ЬМТМ, который подвержен окислению (как объясняется выше), общепринятые способы формулирования могут, следовательно, приводить к разложению и, следовательно, потенциально, к нестабильности характеристик продукта.

Принцип, лежащий в основе составов настоящего изобретения, следовательно, заключается в обеспечении способа получения прессованных фармацевтических составов и капсул, содержащих лейкометилтиониевые соли, например бис-(метансульфонат) (ЬМТМ) в качестве активного вещества, прямым способом прессования таблеток или другими уникальными способами таблетирования, и инкапсулированием, в котором активное вещество существует, по существу, в стабильной форме.

Самым часто применяемым способом для получения твердых лекарственных форм является влажное гранулирование (также называемое мокрым гранулированием). Оно включает добавление гранулирующей жидкости к порошку. Данная гранулирующая жидкость может представлять собой воду или другой растворитель, который является достаточно летучим, чтобы впоследствии его можно было удалить сушкой. Гранулирующая жидкость может также содержать связующее. После удаления растворителя полученную в результате массу измельчают.

Влажное гранулирование является часто предпочтительным относительно прямого прессования, поскольку влажное гранулирование, более вероятно, преодолевает проблемы, связанные с физическими характеристиками различных ингредиентов в составе. Влажное гранулирование дает материал, который обладает требуемыми свойствами текучести и когезивными свойствами, требуемыми для получения подходящей твердой лекарственной формы. Однородность состава твердой лекарственной формы обычно улучшают влажным гранулированием, поскольку все из гранул обычно содержат одинаковое количество лекарственного средства. Также избегают отделения лекарственного средства от вспомогательного вещества.

В прямом прессовании отдельные составляющие композиции, которые будут прессовать, смешивают без предварительного гранулирования и затем непосредственно прессуют. Хотя, по-видимому, он представляет собой элегантный и простой способ, может быть трудно получить им коммерчески пригодные таблетки, которые имеют достаточную дозу, которые, кроме того, также достаточно быстро распадаются после введения. Кроме того, многие активные вещества нельзя обрабатывать прямым прессованием, поскольку они не прессуются без стадии гранулирования.

В настоящее время неожиданно обнаружили, что соединения настоящего изобретения являются стабильными в твердой лекарственной форме, полученной сухим прессованием, талой как таблетка, при получении и хранении, и что количество образующихся продуктов разложения, таких как Ь А/нгс В (ЬАВ) и метилтиониний (МТ), можно контролировать в пределах установленных требований (например, ЬАВ менее чем 2% и МТ менее чем 12%).

Это противоположно поведению, например, ЬМТМ при обработке общепринятым способом влажного гранулирования. Не желая быть связанными теорией, в общепринятом способе влажного гранулирования ЬМТМ, например, может быть очень нестабильным, и может образовываться значительное количество ЬАВ и МТ.

Соответственно один аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения, в твердой лекарственной форме. Композиция предпочтительно дополнительно содержит по меньшей мере один разбавитель, подходящий для сухого прессования. Фармацевтическая композиция характеризуется тем, что соединение существует, по существу, в стабильной форме.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает сыпучий, структурообразующий порошок, содержащий соединение настоящего изобретения и по меньшей мере один разбавитель, пригодный для сухого прессования, и, необязательно, одно или более других вспомогательных веществ, причем указанный порошок можно прессовать до твердой лекарственной формы.

Данные композиции и составы первоначально описывают в настоящем изобретении относительно бис-(сульфонатных) солей настоящего изобретения, в частности ЬМТМ. Однако преимущества настоящих способов формулирования равно применимы к другим членам лейко-метилтиониевого семейства

- 26 025033 солей.

Например, составы, описанные в настоящем изобретении, являются применимыми также к 3,7диамино-10Н-фенотиазиниевым солям, описанным в \У0 2007/110627 (\УТТа ЬаЬогаЮпсх Ыб), которые коротко обсуждаются выше. Они включают бис-(гидробромид) лейко-метилтиония (ЬМТ.2НВт, ЬМТВ) и бис-(гидрохлорид) лейко-метилтиония (ЬМТ.2НС1, ЬМТС).

Следовательно, в более широком аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение следующей формулы:

в твердой лекарственной форме, как описано в настоящем изобретении.

Как применяют в настоящем изобретении далее, термин активный ингредиент относится к подходящей лейко(метилтиониниевой) соли. Другими словами, он относится к соединению формулы (I), такому как соединение настоящего изобретения, например ЬМТМ.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способ получения указанных фармацевтических композиций способом сухого прессования. Данный способ предпочтительно включает сухое прессование тонко перемешанной порошковой смеси активного соединения по меньшей мере с одним разбавителем, пригодным для сухого прессования, и, необязательно, одним или более другими вспомогательными веществами.

В некоторых вариантах осуществления данный способ включает прямое прессование.

В некоторых вариантах осуществления данный способ включает простое прямое прессование.

В некоторых вариантах осуществления данный способ включает сухое гранулирование.

Твердые лекарственные формы согласно настоящему изобретению предпочтительно обладают длительной химической и физической стабильностью активного ингредиента (соединения настоящего изобретения, например, ЬМТМ). Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также обладают быстрой скоростью растворения даже после длительного хранения.

По существу, стабильная форма активных ингредиентов обозначает, в настоящем контексте, форму, которая не реагирует, образуя примеси, такие как окисленные примеси или другие продукты разложения в любой значительной степени в процессе формулирования или при хранении сформулированного продукта.

Следовательно, в настоящем контексте оно может относиться к веществу, которое содержит, например, менее чем 20, менее чем 15 или менее чем 10% мас./мас. окисленных примесей или других продуктов разложения. Другими словами, вещество содержит по меньшей мере 80, по меньшей мере 85 или по меньшей мере 90% мас./мас. чистого активного ингредиента в его первоначальной (непрореагировавшей) форме.

В некоторых вариантах осуществления материал, содержащий активный ингредиент, может содержать, например, менее чем 20, менее чем 15, менее чем 12 или менее чем 10% мас./мас. МТ. В некоторых вариантах осуществления материал может содержать, например, менее чем 5, менее чем 3 или менее чем 2% мас./мас. ЬАВ.

Стабильная таблетка в контексте настоящего изобретения представляет собой таблетку, которая сохраняется, по существу, стабильной после длительного хранения в контролируемых условиях температуры и влажности. Испытание на стабильность можно проводить с твердыми лекарственными формами, непосредственно подверженными выбранным условиям окружающей среды, или с твердыми лекарственными формами, содержащимися в упаковке.

Содержание активного ингредиента.

Количество активного ингредиента в композиции без покрытия обычно составляет более чем приблизительно 10% мас./мас., но может составлять более чем 20 или более чем 30% мас./мас. Количество активного ингредиента обычно составляет менее чем приблизительно 70% мас./мас. и обычно менее чем

- 27 025033 или менее чем 50% мас./мас. в таблетке. Обычно, количество активного ингредиента в составе сердцевины таблетки без покрытия, таким образом, составляет от приблизительно 10% мас./мас. (или 20, или 30% мас./мас.) до приблизительно 70% мас./мас. (или 60, или 50% мас./мас.). При нанесении покрытия на композицию, как описано ниже, суммарный вес композиции увеличивается и, таким образом, процент активного ингредиента в суммарной композиции немного снижается.

Разбавители.

Активный ингредиент может по своей природе быть не способен к прессованию и, таким образом, может требовать добавления подходящих разбавителей для облегчения прессования.

Следовательно, фармацевтические композиции настоящего изобретения обычно содержат по меньшей мере 15, более обычно по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 40 или по меньшей мере 50% мас./мас. разбавителя(ей).

Разбавители, которые можно применять, включают один или более из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, маннита, солей кальция, таких как гидрофосфат дикальция, сульфат кальция и карбонат кальция, и Сахаров, таких как лактоза, сахароза, декстроза и мальтодекстрин.

Предпочтительными разбавителями являются микрокристаллическая целлюлоза, лактоза и маннитол. Высушенные распылением формы лактозы и маннитолы являются особенно подходящими формами данных соединений для способа прямого прессования или сухого гранулирования.

Неожиданно обнаружили, что когда активный ингредиент, как описано в настоящем изобретении, например соединение настоящего изобретения, такое как ЬМТМ, смешивают с разбавителями для сухого прессования, такими как один или более из микрокристаллической целлюлозы, высушенной распылением лактозы, безводной лактозы и маннитола, полученные в результате твердые лекарственные формы являются пригодными в том смысле, что активный ингредиент остается химически стабильным, даже после продолжительного хранения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения таблеток с низкой, средней или высокой дозой, например таблеток с низкой, средней или высокой дозой ЬМТМ, которые являются стабильными и имеют хорошие профили растворения, приемлемые степени твердости и устойчивости к раздроблению, а также короткое время распада.

Растворение композиций настоящего изобретения.

Авторы настоящего изобретения также неожиданно обнаружили, что индивидуальные твердые лекарственные формы, описанные в настоящем изобретении, имеют очень быструю скорость растворения.

Как объясняют в настоящем изобретении далее и не желая быть связанными теорией, считают, что активная метилтиониниевая (МТ) молекула может предпочтительно поглощаться из желудка и/или верхней части желудочно-кишечного тракта. Быстро распадающийся и быстро растворяющийся состав лейко(метилтиониниевых) солей будет, следовательно, предпочтительным, поскольку он будет доставлять максимально возможное количество лекарственного средства в предполагаемое место поглощения.

Быстрая скорость растворения твердых лекарственных форм, описанных в настоящем изобретении, обозначает то, что они являются способными быстро растворяться в желудке и/или верхней части желудочно-кишечного тракта и, следовательно, эффективно выделять активный ингредиент в данном месте для быстрого поглощения.

В некоторых вариантах осуществления составы нестоящего изобретения при оценке, применяя стандартный способ фармакопеи, дают по меньшей мере 80% растворение в пределах 30 мин, предпочтительно по меньшей мере 80% растворение в пределах 15 мин, более предпочтительно по меньшей мере 80% растворение в пределах 10 мин.

В некоторых вариантах осуществления составы настоящего изобретения при оценке, применяя стандартный способ фармакопеи, дают по меньшей мере 90% растворение в пределах 30 мин, предпочтительно по меньшей мере 90% растворение в пределах 15 мин, более предпочтительно по меньшей мере 90% растворение в пределах 10 мин.

В некоторых вариантах осуществления составы настоящего изобретения при оценке, применяя стандартный способ фармакопеи, дают по меньшей мере 95% растворение в пределах 30 мин, предпочтительно по меньшей мере 95% растворение в пределах 15 мин, более предпочтительно по меньшей мере 95% растворение в пределах 10 мин.

Скорости растворения можно измерить стандартными способами фармакопеи, как описано в фармакопее Соединенных Штатов Америки (И8Р) общая глава <711>. Настоящая И8Р представляет собой И8Р 34 (2011). Например, скорости растворения для составов настоящего изобретения можно измерить, применяя прибор согласно И8Р Όίδδοίιιΐίοη Лррага1и8 2 (с лопастью).

В некоторых вариантах осуществления приведенные выше скорости растворения оценивают в 0,1 М хлористо-водородной кислоте при рабочей концентрации ~5 мкг/мл ЬМТ, при перемешивании при скорости лопасти 50 об/мин. В некоторых вариантах осуществления скорости растворения оценивают спектрофотометрическим анализом. В некоторых вариантах осуществления анализ включает УФ/ВО спектрофотометрию _ЬМТ=255 нм).

Как следствие их неожиданно высокой скорости растворения способы формулирования, описанные в настоящем изобретении, могут давать активное соединение с высокой степенью биодоступности.

- 28 025033

Быстрая скорость растворения сохраняется после длительного хранения, даже если хранение осуществляют в стрессовых условиях (т.е. повышенные температура и влажность). Быстрая скорость растворения и, следовательно, хорошая биодоступность, композиций, формулируемых согласно данным способам настоящего изобретения, является также малочувствительной к изменениям в самом составе.

Другие ингредиенты.

Фармацевтическая композиция будет обычно также содержать смазывающее вещество. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, глицерилбигаптат, полиэтиленгликоль, этиленоксидные полимеры (например, те, которые доступны под зарегистрированным товарным знаком СагЪо\\ах от Ишоп СагЫбе, 1пс., ЭапЬигу. СТ), лаурилсульфат натрия, лаурилстеарат магния, смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия и гидрогенизированное растительное масло. Предпочтительные смазывающие вещества включают стеарат кальция, стеарат магния и стеарилфумарат натрия. Более предпочтительным в качестве смазывающего вещества является стеарат магния. Смазывающие вещества обычно содержатся в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0% суммарного веса (непокрытой) таблетки. Количество применяемого смазывающего вещества обычно составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0, предпочтительно 0,5-2,0% мас./мас.

В добавление к разбавителю(ям) и смазывающему(им) веществу(ам), другие общепринятые вспомогательные вещества могут также присутствовать в фармацевтических композициях настоящего изобретения. Данные дополнительные вспомогательные вещества включают разрыхлители, связующие, ароматизаторы, красители и регуляторы сыпучести. Некоторые вспомогательные вещества могут выполнять несколько функций, например, и как связующее, и как разрыхлитель для таблеток.

Разрыхлитель для таблеток может присутствовать в количестве, необходимом для достижения быстрого растворения. Разрыхлители представляют собой вспомогательные вещества, которые противодействуют физическим силам соединения частиц в таблетке или капсуле, когда лекарственную форму помещают в водный раствор. Примеры разрыхлителей включают поперечно сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), натрий-крахмалгликолят, поперечно сшитую натрий-карбоксиметилцеллюлозу (кроскармелоза натрия) и прежелатинизированный крахмал. Обычно количество разрыхлителя может составлять от 0 до приблизительно 25% мас./мас., более обычно от приблизительно 1 до приблизительно 5% мас./мас. и обычно менее чем 10 или менее чем 5% мас./мас. композиции.

Связующие представляют собой вспомогательные вещества, которые способствуют слипанию частиц в твердом составе.

Примеры связующих включают целлюлозные производные (карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллолозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу) и сахара, такие как лактоза, сахароза, декстроза, глюкоза, мальтодекстрин и маннитол, ксилитол, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, сорбитол, прежелатинизированный крахмал, альгиновые кислоты и их соли, такие как альгинат натрия, силикат магния алюминия, полиэтиленгликоль, каррагенан и подобные. Обычно, количество связующего будет изменяться в широком диапазоне, например от 0 до 95% мас./мас. композиции. Как отмечалось выше, вспомогательные вещества могут выполнять несколько функций. Например, разбавитель для таблетирования может служить как связующее.

Регуляторы сыпучести представляют собой вещества, добавляемые к порошку для улучшения его текучести. Примеры регуляторов сыпучести включают стеарат магния, коллоидный диоксид кремния (такие как степени качества, продаваемые как Летокб), крахмал и тальк. Регуляторы сыпучести могут присутствовать в фармацевтической композиции при концентрации от 0 до приблизительно 5% мас./мас. Снова, однако, следует отметить, что вспомогательные вещества могут выполнять несколько функций. Смазывающее вещество, например стеарат магния, может служить также в качестве регулятора сыпучести.

Примеры красителей, которые можно вводить в фармацевтические композиции настоящего изобретения, включают диоксид титана и/или красители, пригодные в пищу, такие как красители, известные как ЕЭ&С красители и природные окрашивающие агенты. Мало вероятно, что краситель будут применять в порошковой смеси, которую прессуют согласно аспектам настоящего изобретения, обсуждаемым выше, но он может образовывать часть покрытия, наносимого на композицию, как описано ниже, в данном случае краситель может присутствовать в пленочном покрытии в количестве вплоть до приблизительно 2,0% мас./мас.

Таблетку желательно покрывать общепринятым пленочным покрытием, которое придает твердость, облегчает проглатывание и придает элегантный внешний вид конечному продукту. Многие полимерные материалы для пленочного покрытия являются хорошо известными в данной области техники. Предпочтительным материалом для пленочного покрытия является гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) или частично гидролизованный поливиниловый спирт (РУЛ). НРМС и РУЛ можно получить из коммерческих источников, например у Со1огсоп, в виде составов для нанесения покрытия, содержащих вспомогательные вещества, которые служат в качестве веществ, облегчающих нанесения покрытия, под зарегистрированной товарной маркой Орабгу. Орабгу составы могут также содержать тальк, полидекстрозу, три- 29 025033 ацетин, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, диоксид титана и один или более красителей или подобных. Можно также применять другие подходящие образующие пленку полимеры, включая гидроксипропилцеллюлозу, виниловые сополимеры, такие как поливинилпирролидон и поливинилацетат, и акрилатметакрилатные сополимеры. Применение пленочного покрытия является полезным для легкости обращения и поскольку окрашенные в голубой цвет сердцевины без покрытия могут окрашивать внутреннюю поверхность рта при проглатывании. Покрытие также увеличивает устойчивость к свету лекарственной формы.

Покрытие таблеток можно удобно осуществлять, применяя общепринятую установку для нанесения покрытия. В предпочтительных вариантах осуществления данного способа установку для нанесения покрытия предварительно нагревают, применяя поступающий воздух до температуры выпуска 35-55 °С, более предпочтительно 40-50°С. Это обычно может требовать применение нагретого поступающего воздуха при температуре поступающего воздуха 45-75°С, предпочтительно 50-65°С в течение 10-15 мин. Затем сердцевины таблеток, содержащие активный ингредиент (например, ЬМТМ), добавляют в установку для нанесения покрытия и наносят водный раствор пленочного покрытия. Скорость опрыскивания контролируют так, чтобы температура слоя поддерживалась равной 38-48°С, более предпочтительно 42-44°С, до достижения требуемого веса (вес покрытия).

Способы сухого прессования.

Сухое прессование, как применяют в настоящем изобретении, относится к способам прессования, которые не включают применение нагревания или влаги. Сухое прессование может включать прямое прессование активного ингредиента с подходящими разбавителями, или оно может включать сухое гранулирование (например, способ комкования/двойного прессования или вальцевание).

Прямое прессование может включать простое прямое прессование активного ингредиента с разбавителями, пригодными для прямого прессования. Альтернативно, оно может включать гранулирование, например мокрое гранулирование, вспомогательных веществ, получая сухую гранулированную смесь вспомогательных веществ, которую можно затем непосредственно прессовать с сухим активным ингредиентом (и необязательно дополнительными сухими вспомогательными веществами). Это можно называть экстрагранулярным включением активного ингредиента.

Соответственно в некоторых вариантах осуществления твердые лекарственные формы настоящего изобретения можно получить в способе получения, который включает простое прямое прессование. В данном варианте осуществления ингредиенты таблетки, т.е. активный ингредиент (например, ЬМТМ), разбавитель(и) и другие необязательные вспомогательные вещества, смешивают вместе в твердой форме в виде частиц, получая однородную смесь, например, в шаровом смесителе, и затем прессуют, применяя таблеточную машину.

В других вариантах осуществления композицию получают способом сухого гранулирования. Сухое гранулирование относится к способу гранулирования без применения гранулирующих жидкостей. Для того чтобы материал можно было подвергать сухому гранулированию, по меньшей мере один из его составляющих, или активный ингредиент, или разбавитель, должен обладать когезивными свойствами. Сухое гранулирование можно осуществлять способом, известным как комкование. При комковании материал, который будут гранулировать, вначале получают в виде объемной прессованной массы или слага, обычно применяя таблеточную машину с большим плоским экраном (пример продольного пресса показан в И8 4880373). Может образовываться достаточно компактная масса при обеспечении достаточного времени для того, чтобы воздух покинул прессуемый материал. Затем прессованную массу измельчают через сито с требуемым размером отверстий, вручную или автоматически, как, например, посредством измельчителя. Получение гранул комкованием также известно как предварительное прессование. Когда таблетки получают из гранулированного комкованного материала, данный способ называют способом двойного прессования.

Сухое гранулирование можно также осуществлять, применяя роликовый пресс. В роликовом прессе частицы материала объединяются и уплотняются пропусканием материала между двумя роликами под высоким давлением. Затем уплотненный материал из роликового пресса измельчают до равномерного размера гранул измельчением. Затем однородные гранулы смешивают с другими веществами, такими как смазывающее вещество, для таблетирования материала (как, например, посредством роторной таблеточной машины). В добавление к фармацевтическому применению, роликовый пресс применяют в других областях промышленности, таких как пищевая промышленность, корма для животных и удобрения.

Под сухим гранулированием в настоящее время обычно понимают роликовое прессование или комкование, и оно является хорошо известными специалисту в данной области техники (см., например, РЪагтассиЪса1 Эо^адс Рогтк: ТаЫсЬ (ЫсЪсгтап, ЬасЪтап, апб 5>ск\уаг1/ (Еб§); Магсе1 Эскксг. 1пс, 2пб Εάίίίοη, 1989) и РсттдЮп'х РЬагтассиЪса1 8сюпсс5 (Л.К Осппаго (Еб); Маск РиЫЫйпд Со., ЕаЯоп, РА, 181к ЕбШоп, 1990)).

В следующих вариантах осуществления настоящего изобретения таблетки получают мокрым гранулированием вспомогательных веществ и экстрагранулярным введением активного ингредиента (на- 30 025033 пример, ЬМТМ). Обычно данный способ включает гранулирование влажной массы разбавителей, таких как лактоза и/или микрокристаллическая целлюлоза, с водой, необязательно с добавлением связующего, такого как поливинилпирролидон. Влажную массу сушат, затем прессуют через сито, получая гранулы. Затем активный ингредиент и любые оставшиеся вспомогательные вещества, такие как смазывающее вещество, смешивают с сухими гранулами и прессуют, получая таблетки.

Применение кислот в композициях настоящего изобретения.

Композиции, содержащие лейко(метилтиониниевые) соединения, включая соединения настоящего изобретения, такие как ЬМТМ, можно в некоторых вариантах осуществления стабилизировать добавлением подходящего количества определенных кислот к свободно сыпучему материалу перед формулированием. Данные кислоты можно применять для предотвращения образования дополнительного МТ, и в процессе формулирования, и в течение всего срока годности продукта, посредством этого обеспечивая стабильную фармацевтическую композицию с целью получить разрешение контролирующего органа с соответствующей экономией затрат при упаковке.

Следовательно, согласно настоящему изобретению также обеспечивают фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент, как описано в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, характеризующуюся тем, что указанный состав дополнительно содержит кислоту в количестве, достаточном для предотвращения образования МТ. Не желая быть связанными теорией, считают, что кислоты, имеющие рК1 больше чем 1,5, являются предпочтительными. В некоторых вариантах осуществления кислота присутствует в количестве 5-25% мас./мас.

Предпочтительно композицию получают способом сухого прессования, как описано выше.

Предпочтительными кислотами для целей настоящего изобретения являются малеиновая кислота (рК1 1/9), фосфорная кислота (рК1 2,12), аскорбиновая кислота (рК1 4,17), сорбиновая кислота (рК1 4,76), аспарагиновая кислота и сиаловая кислота. Стабилизирующий эффект добавляемой кислоты можно усилить выбором подходящего носителя. Носитель предпочтительно представляет собой маннитол, целлюлозный материал или крахмал, или их смеси. Носитель обычно присутствует в количестве по меньшей мере 40% мас./мас. состава.

Размер частиц.

Также обнаружили, что значительного снижения в составе МТ можно также достичь выбором подходящего диапазона размера частиц для смешивания сухого порошка, обычно более чем 10% частиц имеют размер больше чем 10 мкм. Следовательно, согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент, как описано в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель, дополнительно характеризующуюся тем, что указанная композиция содержит частицы, из которых более чем 10% имеют размер больше чем 10 мкм.

Носители.

Обнаружено, что значительного снижения в составе МТ можно также достичь выбором подходящего носителя, в частности носителя, имеющего форму частиц, которая не является склонной к включению воды. Е1сета ТМ, например, который имеет длинные, ламеллярные частицы, которые являются гладкими и плоскими по форме с непористой поверхностью, по-видимому, ослабляют МТ образование ограничением доступа воды. Этилцеллюлоза, маннитол и крахмал 1500 ТМ и микрокристаллическая целлюлоза также являются особенно подходящими для данной цели.

Следовательно, согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию, содержащую лейко(метилтиониниевое) соединение, например соединение настоящего изобретения, такое как ЬМТМ, и фармацевтически приемлемый носитель, характеризующуюся тем, что твердый носитель представляет собой Е1сета ТМ, этилцеллюлозу, маннитол или крахмал 1500 ТМ.

Инкапсулирование.

Стабилизированные сухие порошковые смеси согласно настоящему изобретению можно формулировать, например, прессованием до таблеток или наполнением в капсулы (с или без предварительного превращения в гранулированный порошок способами, как описано в примерах состава 1-4), получая фармацевтические композиции, обладающие превосходным сроком годности.

Капсулы согласно настоящему изобретению обычно являются желатиновыми или предпочтительно НРМС. Предпочтительные вспомогательные вещества включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли.

Заключение.

Фармацевтические композиции и составы, полученные согласно способам, описанным выше, являются более стабильными, непосредственно после завершения получения, чем составы, полученные, применяя общепринятое водное гранулирование. Более того, они могут проявлять увеличенную стабильность при хранении.

Например, таким образом полученный фармацевтический состав с содержанием 10-50 мас.%. ЬМТМ, предпочтительно 15-40 мас.%. ЬМТМ, делает возможным то, что в стандартных испытаниях на стабильность, например в испытаниях на длительную стабильность в форсированных условиях при температуре 25°С и относительной влажности 60±5%, содержание Ь А/иге В не увеличивается более чем 2%

- 31 025033 относительно ΕΜΤΜ площади пика, в течение 24 месяцев.

При обработке и хранении лейко(метилтиониниевые) соединения, такие как ΕΜΤΜ, могут также окисляться, давая небольшое количество МТ (см. схему выше).

Присутствие относительно небольших концентраций (например, менее чем 12%) МТ в лейкосоставах настоящего изобретения, хотя и нежелательно, не считают имеющим неблагоприятную клиническую значимость само по себе, поскольку даже если в тело поступает МТ в его заряженной или окисленной форме из ΕΜΤΜ и различные другие лейко соли, затем они могут восстанавливаться до незаряженной (восстановленной) МТ формы перед поглощением. В добавление к небольшому количеству МТ, образующемуся в процессе обработки, такой как смешивание и таблетирование, лейкометилтиониниевые соли настоящего изобретения могут реагировать с кислородом, абсорбированным на вспомогательных веществах и присутствующим в таблетке, давая большее количество МТ, особенно в присутствии влаги.

Одно преимущество составов настоящего изобретения заключается в сведении до минимума количества МТ, образующегося в таблетках, например до менее чем 12% в течение 2 лет при хранении при 25°С при относительной влажности 60%. Это относится к общему количеству МТ, образующемуся и при обработке, и при хранении таблеток: обычно способы формулирования настоящего изобретения приводят в результате к образованию менее чем 5% МТ в процессе обработки; максимально затем 5-7% МТ образуется при хранении конечной упаковки. Это дает срок годности по меньшей мере 24 месяца.

Это показано в примерах составов ниже.

Дозирование.

Специалисту в данной области техники ясно, что подходящие дозы соединений и композиций, содержащих данное соединение, могут изменяться от пациента к пациенту.

Определение оптимальной дозы будет обычно включать уравновешивание уровня терапевтической пользы с любым риском или вредными побочными эффектами. Выбранная доза будет зависеть от ряда факторов, включая, но без ограничения, активность конкретного соединения, путь введения, время введения, скорость выведения соединения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или материалы, применяемые в комбинации, тяжесть состояния, и вид, пол, возраст, вес, заболевание, общее состояние здоровья и предшествующую медицинскую историю пациента. Количество соединения и путь введения будут, в конце концов, на усмотрение лечащего врача, ветеринара или клинициста, хотя обычно дозу будут выбирать так, чтобы достичь местных концентраций в месте действия, которые достигают требуемый эффект без того, чтобы вызывать опасные или вредные побочные эффекты.

Введение можно осуществлять в виде одной дозы, непрерывно или прерывисто (например, в виде раздельных доз через подходящие интервалы времени) во время всего курса лечения. Способы определения наиболее эффективного способа и дозы введения являются хорошо известными специалисту в данной области техники и будут изменяться в зависимости от состава, применяемого для терапии, целей терапии, клетки(клеток)-мишени, которые будут обрабатывать, и субъекта, которого будут подвергать лечению. Единичное или множественное введение можно осуществлять с уровнем дозы и схемой, выбранными лечащим врачом, ветеринаром или клиницистом.

В общем, подходящая доза соединения находится в диапазоне от приблизительно 100 нг до приблизительно 25 мг (более обычно от приблизительно 1 мкг до приблизительно 10 мг) на 1 кг веса тела субъекта в день.

В некоторых вариантах осуществления соединение вводят пациенту-человеку согласно следующему режиму дозирования: приблизительно 100 мг 3 раза в день.

В некоторых вариантах осуществления соединение вводят пациенту-человеку согласно следующему режиму дозирования: приблизительно 150 мг 2 раза в день.

В некоторых вариантах осуществления соединение вводят пациенту-человеку согласно следующему режиму дозирования: приблизительно 200 мг 2 раза в день.

- 32 025033

Примеры

Следующие примеры приведены только для иллюстрации настоящего изобретения и не предполагается, что они ограничивают его объем.

Пример 1. Получение и характеристики.

Лабораторное получение 10-ацетил-Н,Ы,№,№-тетраметилфенотиазин-3,7-диамина

Ύ°

стадия ί; ΝβΝΟ^, ϋΜ5Ο, СН_ЭСООН, стадия ПЦНзССОрг. εΐ₃Ν, ОМР, стадия ίίί; Р<|/С, 2-МеТНР, Нг стадия ίν; НгСО, Нг или стадия ίίί; Ζη, (водн.) ΝΗ₄01, МеОН, ТНР стадия ιν; Н_гСО. ИаСМВИз. СН₃СООН

Получение 3,7-динитро-10Н-фенотиазина (2).

В трехгорлую 1-литровую круглодонную колбу (КВР), оснащенную термометром, капельной воронкой и холодильником, добавляли фенотиазин (ММ 199,28 г/моль, 25,00 г, 125,5 ммоль) и диметилсульфоксид (250 мл), смесь перемешивали в течение 2 мин или до растворения фенотиазина. Затем холодильник соединяли с склянкой Дрекселя, наполовину заполненной водой. Затем добавляли нитрит натрия (ММ 69,00 г/моль, 51,94 г, 752,7 ммоль) в КВР и добавляли уксусную кислоту (150 мл) в капельную воронку. Затем уксусную кислоту добавляли в КВР по каплям в течение 20 мин. Светло-желтая суспензия становилась красной, и из раствора выпадал твердый остаток. После завершения добавления уксусной кислоты смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды (36-20°С перед увеличением температуры] до 95°С и перемешивали в течение 17 ч. После этого смесь охлаждали до 50°С, добавляли метанол (100 мл) и смесь дополнительно охлаждали до 22°С. Затем охлажденную смесь фильтровали и остаток на фильтре промывали метанолом (3x25 мл). Промытый остаток оставляли на фильтре под вакуумом в течение 30 мин перед сушкой в течение 15 ч при 50°С, получая продукт в виде коричневого твердого остатка (ММ 289,27 г/моль, 29,45 г, 81%).

Примечания.

1. При добавлении уксусной кислоты получаются газы ЯО_Х, которые превращаются в азотную кислоту при барботировании газа через склянку Дрекселя, наполовину заполненную водой.

2. Добавление уксусной кислоты является экзотермическим, и смесь нагревается с 22 до 36°С.

3. Метанол добавляли для того, чтобы облегчить растворение ацетата натрия и в качестве антирастворителя для того, чтобы получить максимальный выход продукта.

4. Получение было также успешным, применяя диметилформамид (ОМР), ацетонитрил (МеСЯ), тетрагидрофуран (ТНР), ацетон или диметоксиэтан (ОМЕ) в качестве растворителя реакции.

ЯМР: продукт (5 мг) растворяли в ДМСО-Д₆ (1,5 мл), и может требоваться нагревание для полного растворения твердого вещества.

5_Н (400 МГц; ДМСО-Щ): 6,72 (2Н, д, 1=8,8 Гц, АгН), 7,77 (2Н, д, 1=2,8 Гц, АгН), 7,87 (2Н, дд, 1=2,8, 8,8 Гц, АгН).

Получение 3,7-динитро-10-ацетилфенотиазина (3).

В 3-горлую 500-мл круглодонную колбу, оснащенную термометром и холодильником, добавляли 3,7-динитро-10Н-фенотиазин (ММ 28 9,27 г/моль, 29,00 г, 100 ммоль), диметилформамид (58 мл), уксусный ангидрид (ММ 102,09 г/моль, 102,09 г, Ь000 ммоль) и триэтиламин (ММ 101,19 г/моль, 40,88 г, 401 ммоль). Смесь нагревали до 105°С и перемешивали при данной температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды (21°С) перед охлаждением до 5°С, при этом ее перемешивали в течение 1 ч. Продукт выделяли фильтрованием и промывали метанолом (3x30 мл), получая светло-желтый кристаллический остаток, который сушили при 50°С в течение 15 ч (ММ 331,31 г/моль, 26,94 г, 81%).

Примечания.

1. Кристаллы продукта образуются в процессе реакции через ~1 ч при 105°С.

2. После охлаждения выпадает рыхлый осадок продукта при ~70°С.

3. Продукт имел оранжевый цвет после промывки его метанолом.

ЯМР: продукт (10 мг) растворяли в ДМСО-ώ, (1,5 мл).

5_Н (400 МГц; ДМСО-ώ.): 2,25 (3Н, с, СН₃), 7,92 (2Н, д, 1=8,8 Гц, АгН), 8,28 (2Н, дд, 1=8,8, 2 Гц, АгН), 8,47 (2Н, д, 1=2 Гц, АгН).

Получение 10-ацетил-Н,Ы,№№-тетраметилфенотиазин-3,7-диамина (5).

В 3-горлую 100-мл круглодонную колбу, оснащенную термометром и холодильником, добавляли

- 33 025033

3,7-динитро-10-ацетилфенотиазин (ММ 331,31 г/моль, 5 г, 15,09 ммоль), палладий-на-угле (10%, сухой, 0,5 г) и 2-метилтетрагидрофуран (25 мл). Колбу вакуумировали и продували водородом 5 раз перед нагреванием смеси до 56°С. Через 17 ч считали, что восстановление завершилось (см. ТСХ условия), давая соединение 4, и добавляли формалин (М\ 30,03 г/моль, 14,7 г, 181,1 ммоль). Колбу снова вакуумировали и продували 5 раз водородом. Через 71 ч после добавления формалина (суммарное время 88 ч) при 56°С считали, что тетраметилирование завершилось по ТСХ. Смесь фильтровали при 50°С, серый катализатор промывали 2-метилтетрагидрофураном (3x5 мл), и фильтрат и промывки объединяли. К данному раствору добавляли метанол (5 мл) для гомогенизации смеси. Охлаждение до 5°С приводило в результате к осаждению бесцветного твердого остатка из раствора. Добавляли дополнительные два объема метанола (10 мл) и суспензию перемешивали в течение 50 мин при 5°С. Неочищенный продукт выделяли фильтрованием, получая бесцветный твердый остаток, который промывали метанолом (3x5 мл) и сушили при 50°С в течение 16 ч (ММ 327,45 г/моль, 2,26 г, 46%). К фильтрату в результате выделения добавляли воду (50 мл), что давало дополнительное количество твердого остатка. Суспензию перемешивали при 5°С в течение 2 ч перед сбором фильтрованием, промывали метанолом (3x5 мл) и сушили при 50°С в течение 13 ч. (ММ 327,45 г/моль, 0,83 г, 17%). Суммарный выход продукта составлял (3,09 г, 63%).

Примечания.

1. Условия ТСХ с нормальной фазой, элюент 75% этилацетат, 25% петролейный спирт (40-60°С) и УФ лампа при 254 нм.

2. Фактор удерживания исходного динитросоединения составлял 0,68 в виде желтого пятна, фактор удерживания продукта гидрирования составлял 0,25 в виде голубого пятна и фактор удерживания продукта метилирования составлял 0,67 в виде светло-голубого пятна.

3. Способ ТСХ анализа стадии гидрирования являлся прямым обнаружением, тогда как анализ продукта метилирования включал добавление воды к реакционной аликвоте, которую экстрагировали этилацетатом и затем проявляли.

4. Через 17 ч ТСХ показывает два пятна, основное пятно было продуктом восстановления, меньшее пятно было неизвестным.

5. Через 88 ч ТСХ показывает в основном тетраметилированный продукт в качестве основного пятна.

6. Обычно восстановление и метилирование будут завершаться в пределах 72 ч.

7. ¹Н ЯМР спектроскопия двух образцов давала идентичные спектры, следы 2метилтетрагидрофурана обнаруживали вместе с неизвестным сигналом при 5 ррт.

ЯМР: продукт (10 мг) растворяли в СЭС1₃ (1,5 мл).

5_Н (400 МГц; СОСЪ): 2,09 (3Н, с, СН₃), 2,86 (12Н, с, №ЗН₃), 6,54 (2Н, д, 1=8 Гц, АгН), 6,64 (2Н, с, АгН), 7,19 (2Н, ушир. с, АгН).

Альтернативное получение 10-ацетил-^^№№-тетраметилфенотиазин-3,7'-диамина (5).

В 50-мл круглодонную колбу добавляли 3,7-динитро-10-ацетилфенотиазин (ММ(М\) 331,31 г/моль, 1 г, 3,02 ммоль), цинковую пыль (ММ 65,39 г/моль, 1,38 г, 21,13 ммоль), метанол (6 мл) и тетрагидрофуран (2 мл). Смесь нагревали до 50°С, после чего медленно добавляли теплый (45-50°С) водный раствор хлорида аммония (ММ 53,49 г/моль, 2,26 г, 42,26 ммоль, растворенный в 6 мл воды), поддерживая осторожное кипячение. Затем смесь нагревали до 70°С и перемешивали при данной температуре в течение 2 ч, поле чего ее охлаждали до температуры окружающей среды (23°С). Охлажденную смесь фильтровали, удаляя цинковую соль, и фильтрат, содержащий соединение 4, обрабатывали параформальдегидом (ММ 30,03 г/моль, 1,09 г, 36,22 ммоль), цианоборгидридом натрия (ММ 62,84 г/моль, 1,14 г, 18,11 ммоль) и уксусной кислотой (2 мл). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали при данной температуре в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды (23°С), добавляли воду (2x10 мл) и бесцветную суспензию перемешивали в течение 16 ч. Затем твердый остаток собирали фильтрованием и промывали метанолом (3x2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (ММ 327,45 г/моль, 0,91 г, 92%) в виде не совсем белого твердого остатка.

Примечания.

1. Реакция восстановления при применении цинка и водного раствора хлорида аммония была быстрой и чистой, затрачивая только 2 ч для достижения завершения без других пятен, обнаруживаемых ТСХ анализом.

2. Восстановительное метилирование с применением цианоборгидрида натрия, параформальдегида и уксусной кислоты было быстрым и чистым, затрачивая только 3 ч для достижения завершения.

ЯМР: продукт (10 мг) растворяли в СЭС1₃ (1,5 мл).

5_Н (400 МГц; СОС1₃): 2,17 (3Н, с, СН₃), 2,94 (12Н, с, №ЗН₃), 6,61 (2Н, д, 1=8 Гц, АгН), 6,71 (2Н, с, АгН), 7,26 (2Н, ушир. с, АгН).

- 34 025033

Получение 1. Получение бис-(метансульфоната) ЮЮ№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7диаминия (ЬМТ.2М8ОН)

10-Ацетил-ЮЮ№^-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамин.

(АсМТ) (150 г) добавляли в 3-горлую круглодонную колбу. Добавляли толуол (1,6 л) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор охлаждали до 70°С перед пропусканием через встроенный 5 мкм фильтр в емкость с рубашкой, снабженную перегонным аппаратом¹. Добавляли толуол (150 мл) в круглодонную колбу. Его применяли для промывки линии транспортировки и фильтра. Приблизительно 1,4 л толуола отгоняли при пониженном давлении². Температуру понижали до 18°С перед добавлением воды (42 мл)³. За этим следовало добавление метансульфокислоты (М8А) (65,5 мл, 99%, 2,2 экв.) в течение 5-минутного периода⁴. Добавляли вторую порцию воды (18 мл). Смесь нагревали до 85°С в течение 3 ч, в течение которых реакцию считали завершенной ТСХ анализом. Двухфазный раствор охлаждали до 50°С перед добавлением абсолютного ЕЮН (150 мл) в течение 20 мин⁵. В смесь вносили затравку, применяя 150 мг бис-(метансульфоната) ЮЮ№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7диаминия^6-8. Добавляли вторую порцию ЕЮН (600 мл) в течение 90 мин⁹ и реакцию охлаждали до 20°С в течение 1 ч¹⁰ Ее перемешивали при данной температуре в течение 1 ч перед сбором твердого вещества фильтрованием. Остаток на фильтре промывали 3x300 мл МеС^¹, сушили отсасыванием в течение 5 мин и помещали под вакуум на ночь, получая продукт в виде желтого кристаллического остатка (85-90% выход).

у_тах (КВг)/см^-1; 3430 (ΝΉ), 3014 (= СН), 2649 (С-Н) 1614 (С=С), 1487 (С-С), 1318 8=О), 1199 (8О₂О), 1059 (8=О), 823 (АгС=-Н).

5_Н (600 МГц; СО₃ОЭ); 2,71 (6Н, с, 8СН₃), 3,21 (12Н, с, Ν^₃), 6,75 (2Н, д, 1=8,8 Гц, АгН), 7,22 (4Н, д, 1=2,9 Гц, АгН), 7,24 (4Н, дд, 1=2,9, 8,8 Гц, АгН).

5_С (100 МГц; СО₃ОП); 38,2 (8СН₃), 45,9 ^СН₃), 115,0 (СН), 118,2 (СН), 118,7 (фС), 119,9 (ОН), 137,1 (СН), 142,8 (ОС).

МР: 271°С.

т/ζ (ЕН): рассчитанная 285,129970; наблюдаемая 285,131292 (100%, [М-2М8А]+). т/ζ (Е8-): рассчитанная 95; наблюдаемая 95 (100%, [М-ЬМТ]^-).

Элементный анализ, % (С_!8Н₂7^О₆8₃): рассчитанный С (45,26), N (8,80), 8 (20,14), Н (5,70); наблюдаемый С (45,19), N (8,76), 8 (19,84), Н (5,53).

Примечания.

1. Кипячение с обратным холодильником обеспечивает полное растворение АсМТ для транспортировки через 5-мкл фильтр. Толуол представляет собой хороший растворитель и величина 70°С представляет собой компромисс, позволяющий оставлять материал в растворе и минимизирующий потенциальное повреждение пластиковым перекачивающим рукавам и фильтру.

2. 500 мл оставшегося толуола обеспечивают то, что реакционный объем удовлетворяет минимальной глубине перемешивания в реакторе.

3. Объем воды контролируют для обеспечения того, чтобы продукт кристаллизовался в виде свободно текучего остатка. Внесение затравки снижает влияние небольших изменений объема воды.

4. 2,2 экв. М8А применяют для осуществления гидролиза и получения соли, в то же время оставляя достаточное количество избыточной кислоты (0,2 экв.) для обеспечения стабильности продукта в растворе. Добавление М8А вызывает небольшое выделение тепла, в связи с чем продолжительность добавления составляет 5 мин.

5. ЕЮН применяют в качестве антирастворителя для осаждения продукта. Часть добавляют перед внесением затравки для того, чтобы затравка не растворялась. Увеличенная продолжительность добавления обеспечивает контролируемую кристаллизацию продукта (см. примечания 7 и 8).

6. Можно осуществлять реакцию без применения затравки, однако ее внесение обеспечивает досрочное осаждение ЬМТ.2М8ОН, которое, в свою очередь, предотвращает образование побочных продуктов (таких как сложноэфирный ЕМ8, потенциальный генотоксичный продукт - не обнаруживаемый в процессе получения) и инкапсулирование ЕЮН.

7. Затравка также является полезной как средство контролирования размера частиц продукта. Когда применяют материал затравки, который измельчен в ступке с пестиком до <100 мкм, наблюдается заметное снижение среднего размера частиц. Когда применяют <100 мкм затравку, которую не измельчали, данный эффект не наблюдался. Следовательно, не желая быть связанными теорией, по-видимому, способность затравки контролировать размер частиц не является функцией размера частиц затравки, она

- 35 025033 связана с долей внутренних или новых граней кристаллов, на которые воздействует измельчение затравки.

8. Наконец, когда материал затравки является относительно большим и неизмельченным, значительное количество продукта (наружного слоя) может прилипать к стенкам реакционного сосуда при добавлении ΕΐΟΗ. Это можно снизить включением цикла нагревания/охлаждения в данный способ после добавления ΕΐΘΗ. Однако неожиданным дополнительным эффектом применения измельченной затравки было то, что количество материала на стенках реактора, присутствующего после ΕΐΘΗ добавления, снижалось на ~90%. Следовательно, более нет необходимости осуществлять цикл нагревания/охлаждения. По-видимому, это связано с небольшим размером частиц затравки, а не с новыми гранями, поскольку, когда реакцию осуществляют, применяя измельченную <100 мкм затравку, наблюдалось то же снижение отложения на стенках реактора.

9. Скорость добавления ΕΐΟΗ влияет на размер частиц и ΕΐΟΗ включение. Быстрое добавление (<1 ч) снижает размер частиц, однако ΕΐΟΗ включение увеличивается. Медленное добавление (2 ч) обладает противоположным эффектом, следовательно, нужно найти баланс.

10. Скорость охлаждения обладает аналогичным, хотя и меньшим эффектом. Быстрое охлаждение (<1 ч) приводит к снижению размера частиц с сопутствующим увеличением ΕΐΟΗ концентрации. Медленное охлаждение обладает противоположным эффектом.

11. ΕΐΟΗ является равно эффективным как МеСЫ при удалении соответствующих веществ, однако его применение сопровождается небольшим увеличением количества удерживаемого ΕΐΟΗ.

Характеристики бис-(метансульфоната) Х,Ы,№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диаминия (^МТ.2М5ΟΗ).

Элементный анализ (микроанализ).

Анализ дает хорошую корреляцию между теоретическими величинами и величинами, полученными при анализе, для углерода, азота, водорода и серы.

Результаты элементного анализа.

Молекулярная формула	СщНг/МзОеЗз
Элемент	% теоретический	% найденный
С	45,26	45,19
Н	5,70	5,53
N	8,80	8,76
δ	20,14	19,84

Спектроскопия 'Н - ядерного магнитного резонанса (ЯМР).

¹Н ЯМР спектр получали в дейтерированном метаноле ί.Ό₃ΟΌ. на Уапаи 600 МГц приборе, и он показан на фиг. 1.

Отнесение ¹Н ЯМР спектра показано ниже.

Отнесение	Химический сдвиг (ррт)	Протоны	Группа
15/16	2,71	6Н, с	2*5СН3
11/12/13/14	3,21	12Н, с	2χΝ(ΟΗί)2
1/9	6,75	2Н, д, 8,8 Гц	2 х С-Н (ароматический)
4/6	7,22	2Н, д, 2,9 Гц	2 х С-Н (ароматический)
2/8	7,24	2Н, дд, 8,8 и 2,9 Гц	2 х С-Н (ароматический)

Спектроскопия С-ядерного магнитного резонанса (ЯМР).

¹³С ЯМР спектр получали на Уапаи 400 МГц ЯМР приборе при частоте 100,56 МГц в дейтерированном метаноле ΓΌ^ΟΌ, и он показан на фиг. 2.

Первоначальное отнесение ¹³С-ЯМР спектра основано на соотнесении с таблицей известных химических сдвигов (литературная ссылка: 5>1гис1иге ЭеЮгпипаПоп о£ ΟΓ§;·ιηία Сотроиибк: ТаЫек о£ 5>рес1га1 Эа1а, Рге15сН Ε., еΐ а1., Бргшдег, Ьоибои, р. 122).

В последующих отнесениях применяли ^ΕΡТ-135, И8ОС и НМВС эксперименты для того, чтобы однозначно подтвердить отнесения. ЭНРТ-135 (усиление без искажений за счет переноса поляризации), ЖЦС (гетероядерное одноквантовое взаимодействие) и НМВС (гетероядерная корреляция множественных связей) спектры получали на Уапаи 400 МГц ЯМР приборе при частоте 100,56 МГц (см. фиг. 3-5).

- 36 025033

Отнесение	Химический сдвиг (ррт)	ЯМР область	ϋΕΡΤ-135
15/16	38,2	Алкил	СН,
11/12/13/14	45,9	Алкил	СН3
1/9	115,0	Ароматический - С	СН
4/6	118,2	Ароматический - С	СН
4а/5а	118,7	Ароматический - С	С
2/8	119,9	Ароматический - С	с
3/7	137,1	Ароматический - С	сн
9а/10а	142,8	Ароматический - С	с

Инфракрасная спектроскопия (ГК).

Образец тщательно смешивали и измельчали в ступке с пестиком с 200 мг безводного КВг. Затем данную смесь прессовали до диска, применяя пресс-форму при давлении 1500 рзк Затем инфракрасный спектр получали на №со1е1 Ауа1аг 320 ΕΤ4Κ спектрометре. Спектр показан на фиг. 6.

Отнесение инфракрасного спектра.

Волновое число пика (см'1)	Тип пика	Отнесение
-3430	Широкий	Ν-Н колебание
3014	Средний	=С-Н колебание
2649	Средний	С-Н колебание
1614	Средний	С=С колебание
1487	Сильный	С-С колебание
1318	Сильный	3=0 колебание
1199	Сильный	ЗО2-0 колебание
1059	Сильный	8=0 колебание
823	Сильный	Ароматическое С-Н колебание

Масс-спектрометрия (Μδ).

Масс-спектроскопический анализ осуществляли, применяя \Уа1егз, ЬСТ Ггет1ег ХЕ массспектрометр. Принимали скорость потока 1 мл/ч. Источником, применяемым для анализа активного компонента, была ионизация электронным ударом в положительном режиме. Источником, применяемым для анализа метансульфонатного противоиона, была электроспрей-ионизация в положительном режиме.

Применяя ионизацию электронным ударом, основной пик наблюдают при 285 (см. фиг. 7). Это соответствует молекулярному иону ^₆Η₁₉Ν₃δ. Сравнение точной измеренной массы и теоретической величины дается ниже.

Измеренная точная масса хорошо согласуется с рассчитанной массой для ^<5Ηι₉Ν₃δ. Применяя электроспрей-ионизацию, основной пик наблюдают при 95 (см. фиг. 8). Это соответствует молекулярному иону противоиона СЫ₃О^.

Спектроскопия ультрафиолетового - видимого спектра (УФ-ВО).

5-мг образец растворяли в деионизированной воде и доводили до 100 мл в мерной колбе. Анализ осуществляли, применяя кварцевые кюветы в Гегк|п Е1тег ЬатЬба 25 иУ/У1з спектрометре. УФ-ВО спектр показан на фиг. 9.

Отнесение УФ-ВО спектра.

(нм)	Оптическая плотность
226	1,7615
255	3,5860
332	0,7527
664	0,1845

Коэффициент поглощения ε для лямбда макс при 255 нм составлял 34254,64. Его рассчитывали согласно закону Бэра-Ламберта

А где А - оптическая плотность Ьод (ЦД) 3,5860; С - концентрация моль/л;

- длина пути 1 см.

- 37 025033

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

100 мг образец подвергали ВЭЖХ анализу. Анализ осуществляли на АдЬеп! 1200 вепев с У\УЭ детектором или РЭА для идентичности, согласно способу, кратко описанному в таблице ниже.

ВЭЖХ способ.

ВЭЖХ кривая показана на фиг. 10. Найдено, что органическая чистота составляет 99,45% мас./мас.

ВЭЖХ анализ {% чистоты), включая время удерживания
Ι.ΜΤ	МГ	1_еисо Агиге В
6,39 мин	14,38 мин	5,77 мин
99,45	0,55	<0,05

Кристаллическая форма.

В описанном выше способе ЬМТ.2МвОН получают в кристаллической форме. Кристаллическая форма ЬМТ.2МвОН показана спектром рентгеновской порошковой дифрактометрии, показанным на фиг. 11. ХКРЭ показывает острые пики, характерные для высокой степени кристаллической упорядоченности. Можно наблюдать изменения в относительных интенсивностях пиков, которые приписывают ориентационным эффектам в комбинации с различиями размеров частиц. Только небольшие изменения относительной интенсивности пиков (менее чем 50%) наблюдают в качестве функции толщины образца (0,1 мм относительно 1,0 мм).

Кристаллическую форму дополнительно характеризовали РТ-Рамановской спектроскопией, термогравиметрическим анализом (ТС), дифференциальной сканирующей калориметрией (О8С), динамической сорбцией пара (ЭУ8) и микроскопией (фиг. 12-16). Данную форму удобно называть формой А.

Кристаллы рентгенографического анализа монокристалла получали в этаноле, метансульфокислоте и воде; см. фиг. 17с.

Инструментальные подробности.

Рентгеновская порошковая дифрактометрия: Вгикег 08 АДуапсе, Си Κα излучение (λ=1,54180 А), 40 кВ/40 мА, ЬупхЕуе детектор, 0,02° размер шага в 29, 37 с на шаг, 2,5-50° 2Θ диапазон сканирования. Образец получали на кремниевом держателе монокристаллического образца с глубиной 0,1 или 1,0 мм без любой специальной обработки, отличной от применения небольшого давления для получения плоской поверхности. Все образцы вращались во время измерения.

Дифференциальная сканирующая калориметрия: Регкш Е1тег Э8С 7. Со1Д тигель, закрытый в атмосфере М₂, скорость нагревания 20°С/мин, сканирование от -50 до 280°С.

Динамическая сорбция пара: Рго.)ек! Ме88!есЬтк 8Р8 11-100п анализатор сорбции водяного пара. Образцы помещали в алюминиевые тигли наверх микровесов и уравновешивали при 25°С и 50% относительной влажности перед началом предварительно определенной программы, изменяющей влажность, при 25°С (50-0-95-50% относительная влажность, сканируя с Δ относительной влажности = 5% ч^-1 и с

- 38 025033 периодами уравновешивания с неизменяющейся влажностью при предельных величинах).

РТ-Рамановская спектроскопия: Вгикег КР8100. Νά:ΥΆΟ 1064 нм возбуждение, 50 мВт мощность лазера, Ое-детектор, 128 сканов, диапазон 50-3500 см^-1, 2 см^-1 разрешение. Держатель для алюминиевого образца.

Микроскопия поляризованного света: Бей/ Ог11юр1ап микроскоп с Ьека ОРС280 ССО камерой.

ТО: ТА прибор ТОА 05000. Открытый алюминиевый тигель, Ν₂ атмосфера, скорость нагревания 10°С мин^-1, диапазон 25-300°С.

ТО-РТ1К: Ые1/5сН ТНегто-М|сгоЬа1апсе ТО 209 с Вгикег РТ-ΙΚ спектрометром Уес1ог 22. Алюминиевый тигель с микроотверстием, Ν₂ атмосфера, скорость нагревания 10°С мин^-1, диапазон 25-250°С.

Не желая быть связанными теорией, предполагают, что данная форма представляет собой только полиморфную форму ЬМТ.2М8ОН. Исследование полиморфизма показало, что форму А получают практически во всех системах для кристаллизации (исследования проводили, применяя дегазированные растворители в инертной атмосфере).

Аморфную ЬМТ.2М8ОН можно получить упариванием водного раствора ЬМТ.2М8ОН, однако аморфный материал кристаллизуется, давая форму А при дальнейшей сушке.

Крупномасштабное получение АсМТ и ЬМТ.2М8ОН

кмтм ι; Ν₂Η₄Ή₂Ο, ёцЫ, МвСМ, Ν₂,65 °С, 1 ч, ίί; АогО, Ν₂.96 ’С, 2 ч, ίϋ; М5А. Н₂О, толуол, Ν₂,65 ’С ίν; ЕЮН.

Крупномасштабное получение 10-ацетил-Ы,Ы,Ы'Ы'-тетраметил-10Н-фенстиазин-3,7-диамина (АсМТ).

Ацетонитрил (МеСЫ) (300 л) добавляли в реактор 1 (К1) и охлаждали до -5-0°С. Добавляли тригидрат хлорида метилтиониния (МТС.3Н₂О) (150 кг) и температуру повышали до 15-25°С. Добавляли триэтиламин (Εΐ₃Ν) (100 л) с последующей промывкой МеСЫ (20 л). Добавляли гидразингидрат (Ы₂Н₄-Н₂О) (12 л) в течение 30 мин. Температуру реакции повышали до 60-70°С в течение 1 ч и затем поддерживали при данной температуре в течение 1 ч перед снижением ее до 40-50°С. Добавляли уксусный ангидрид (Ас₂О) (240 л) в течение 1 ч с последующей промывкой МеСЫ (20 л). Температуру партии повышали до 90-100°С в течение 2 ч. Температуру понижали до 55-65°С и добавляли воду (340 л) в течение 2 ч, поддерживая данную температуру. Затем температуру партии снижали до -5-5°С в течение 2 ч и выдерживали в течение 6 ч. Твердый остаток собирали фильтрованием. Остаток на фильтре полностью сушили перед добавлением воды (400 л) в К1. Температуру в К1 поднимали до 15-25°С перед применением воды порциями для промывки остатка на фильтре. Продукт сушили в потоке азота в течение 6 часов перед выгрузкой (выход: 90-110 кг).

Крупномасштабная очистка 10-ацетил-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диамина (АсМТ).

Воду (300 л) добавляли в К1 с последующим добавлением 10-ацетил-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметил-10Нфенотиазин -3,7-диамина (АсМТ) (100 кг). Добавляли толуол (400 л) и 80% водный раствор уксусной кислоты (40 л) с последующей промывкой водой (50 л). Температуру партии повышали до 75-85°С в течение 1 ч. Перемешивающее устройство останавливали, и слои разделялись в течение 30 мин. Нижний водный слой удаляли и промывали водой (300 л), затем добавляли 80% водный раствор уксусной кислоты (40 л) с последующей промывкой водой (50 л). Смесь перемешивали при 75-85°С в течение 1 ч перед остановкой перемешивающего устройства и разделением слоев в течение 30 мин. Нижний водный слой удаляли и затем добавляли свежую воду (300 л), 80% водный раствор уксусной кислоты (40 л) с последующей промывкой водой (50 л). Смесь перемешивали при 75-85°С в течение 1 ч перед остановкой перемешивающего устройства. Слои разделяли в течение 30 мин перед удалением нижнего слоя и добавляли воду (390 л), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Перемешивающее устройство останавливали и слои разделяли в течение 30 мин. Нижний водный слой удаляли и температуру снижали до -5-5°С. Температуру рубашки повышали до 80°С, и когда она достигала 60°С, температуру понижали до -10-0°С в течение 2 ч. Смесь перемешивали в течение 4 ч перед переносом ее на фильтр. Остаток на фильтре сушили полностью перед добавлением толуола (150 л) в К1. Толуол перемешивали в К1 в течение 30 мин перед его применением порциями для промывки остатка на фильтре. Продукт сушили на фильтре в потоке азота в течение 48 ч до потери на сушку <1% перед выгрузкой (выход: 75-90 кг).

Крупномасштабное получение бис-(метансульфоната) Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7диаминия (ЬМТ.2М8ОН) АсМТ (18-22 кг) добавляли в К1. Добавляли толуол (объем (л) = 16хАсМТ вес) и смесь нагревали до 90-100°С в течение 30 мин. Раствор охлаждали до 60-80°С перед пропусканием через встроенный 5-мкм фильтр в реактор 2 (К2). Толуол (50 л) добавляли в реактор 1 (все еще при ~70°С) и перемешивали в течение 30 мин. Его применяли для промывки линий для переноса и фильтра. Приведенный выше способ повторяли еще раз. Затем начинали способ удаления избытка толуола из К2

- 39 025033 отгонкой при пониженном давлении. Объем К2 допускал, чтобы еще две порции АсМТ (18-22 кг каждая) транспортировали из К1 в К2, с последующим способом, описанным выше. Отгонку завершали, когда объем партии в К2 понижался до ~340 л. Температуру повышали до 95-105°С в течение 15-30 мин перед охлаждением до 15-25°С. Воду (20 л) добавляли в К2. За этим следовало добавление метансульфокислоты (М8А) (33 л, 99%, 2,2 экв.) при поддержании температуры партии равной 15-30°С. Добавляли вторую порцию воды (10 л) и смесь перемешивали при данной температуре в течение 2 ч. Смесь нагревали до 80-90°С в течение 3-4 ч. Двухфазный раствор охлаждали до 48-58°С перед добавлением абсолютного ΕίΟΗ (75 л) в течение 15-30 мин. Перемешивание прекращали и в смесь вносили затравку, применяя 50 г измельченного (<100 мкм) бис-(метансульфоната) Ы,Ы,№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диаминия. Добавляли вторую порцию ΕίΟΗ (300 л) в течение 80-110 мин. Температуру рубашки устанавливали на 10°С, и когда температура достигала 25°С, температуру рубашки устанавливали на 20°С. Смесь перемешивали при 15-25°С В течение 2 ч перед тем, как собирать твердый остаток фильтрованием. Остаток на фильтре тщательно с/шили. Добавляли МеСЫ (300 л) в К2 и перемешивали в течение 15 мин перед применением порциями для промывки остатка на фильтре. Вторые 300 л МеСЫ добавляли в К2 и способ промывки повторяли. Продукт сушили на фильтре до потери при сушке <0,2% перед выгрузкой (80-90% выход).

Получение 2. Получение и анализ бис-(этансульфоната) Ы,Ы,№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7диаминия (ЬМТ.2ЕкОН)

Стадия ί; Н₂О, МеОН, Ё50Н, ΙΡΑ, ацетон

Способ получения ЬМТ.2ЕкОН.

Получение ЬМТ.2ЕкОН осуществляли кислотным гидролизом 10-ацетил-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметил10Н-фенотиазин-3,7-диамина. Применяемой кислотой была этансульфокислота, и комбинацией растворителей был водный раствор метанола.

Экспериментальные подробности.

В 100-мл круглодонную колбу добавляли 10-ацетил-Ы,Ы,№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7диамин (5 г, 15,27 ммоль, ММ 327,45 г/моль), (70%, водн.) этансульфокислоту (7,21 г, 45,81 ммоль, ММ 110,13 г/моль) и метанол (25 мл). Смесь нагревали до 75°С и перемешивали при данной температуре в течение 4 ч перед охлаждением смеси ледяной водой. Осадок не образовывался, и метанол удаляли в вакууме, получая вязкое зеленое масло. К данному маслу добавляли изопропанол (25 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником до получения гомогенного раствора. Добавляли ацетон до образования осадка. Суспензию охлаждали ледяной водой в течение 1 ч перед фильтрованием, получая неочищенный продукт в виде желтого твердого остатка, который становился зеленым при воздействии воздуха. Неочищенный остаток промывали ацетоном (3x5 мл) и сушили на воздухе в течение 3 дней, получая неочищенный продукт (3,35 г, 43%, ММ 505,68 г/моль) в виде светло-зеленого твердого остатка.

у_тах (КВг)/см^-1; 3448 (ЫН), 3263 (=СН), 3030 (=СН), 2987 (СН), 2938 (СН), 2582 (§О₃Н), 2452 (5ОзН), 1487 (С-С), 1211 (О=5=О), 1188 (О=8=О), 1145 (О=5=О), 1026.

5_Н (400 МГц; О₂О): 1,07 (6Н, т, ί=7,6 Гц, СН₃), 2,72 (4Н, кв., ί=7,6 Гц, §СН₂), 3,02 (12Н, с, N СН₃), 6,54 (2Н, д, ί=9,2 Гц, АН), 7,02 (4Н, ушир. с, АН);

5_С (100 МГц; 1ГО): 142,3 (ЦС), 136,6 (ЦС), 119,9 (СН), 118,4 (ЦС), 118,2 (СН), 115,2 (СН), 46,2 (ЫСН₃), 45,3 (8СН₂), 8,3 (СН₃).

Т_пл: 208-210°С (1РАацетон).

т/ζ (Е1+): рассчитанная масса 285,129970; наблюдаемая 285,129761 (100%, [М-2ЕкОН]+). т/ζ (Е8-): рассчитанная масса 109; наблюдаемая 109 (100%, [М-ЬМТ]^-).

Кристаллография.

1-г образец ЬМТ.2ЕкОН растворяли в уксусной кислоте (~0,1 г) и этилацетат добавляли сверху в виде слоя, и он медленно диффундировал в течение 3 дней в темноте. Образовывались кристаллы, и их собирали и анализировали дифракцией рентгеновских лучей и подтверждали, что продукт является бис(этансульфонатом); см. фиг. 17а.

- 40 025033

Получение 3. Получение и анализ бис-(п-толуолсульфоната) Ы,М,№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин3,7-диаминия (ΕΜΤ.2ΤδΟΗ) н

Стадия ί; Н_аО, Νβί00₃, ТНР, Ё1_аО, р-ТгОН

Способ получения для ΕΜΤ.2ΤδΟΗ.

Получение ΕΜΤ.2ΤδΟΗ осуществляли нейтрализацией дихлорида НН№,№-тетраметил-10Нфенотиазин-3,7-диаминия карбонатом натрия и экстрагированием нейтральных молекул в органический растворитель. Экстракт обрабатывали п-толуолсульфокислотой и смесь концентрировали досуха.

Экспериментальные подробности.

В 50-мл лабораторный стакан добавляли карбонат натрия (0,59 г, 5,58 ммоль, ММ 105,99 г/моль) и воду (10 мл), смесь перемешивали до растворения твердого остатка. В 100 мл делительную воронку добавляли дихлорид Ы,М,№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диаминия (1 г, 2,79 ммоль, ММ 358,33 г/моль), тетрагидрофуран (35 мл) и диэтиловый эфир (5 мл), затем водный раствор карбоната натрия. Нейтральные молекулы экстрагировали в слой органического растворителя и отделяли от водного слоя. К органическому экстракту добавляли моногидрат п-толуолсульфокислоты (1,06 г, 5,58 ммоль, ММ 90,20 г/моль), предварительно растворенный в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь концентрировали досуха, получая продукт (ММ 629,8216 г/моль) в виде ломкой зеленой аморфной пены.

у_тах (КВг)/см^-1; 3440 (ΝΗ), 3270 (=СН), 3032 (=СН), 2628 (8О₃Н), 1484 (С-С), 1194 (О=8=О), 1122 (О=8=О), 1032.

δ_Η (400 МГц; Э₂О); 2,24 (6Н, с, СН₃), 3,09 (12Н, с, ΝΟΗ₃), 6,62 (2Н, д, 1=8,4 Гц, АгН), 7,10 (4Н, с, АгН), 7,13 (4Н, д, 1=8,4 Гц, Τδ-Η), 7,61 (4Н, д, 1=8,4 Гц, Τδ-Η).

5_С (100 МГц; Э₂О); 19,9 (СН₃), 45,9 (ΝΟΗ₃), 115,0 (СН), 118,2 (СН), 118,6 (ЦС), 119,9 (СН), 125,5 (СН), 128,5 (СН), 137,0 (ЦС), 140,5 (ЦС), 141,9 (ЦС), 142,8 (ЦС).

Т_пл: 108°С (ΤΗΕ/Б^О).

т/ζ (ЕН): рассчитанная масса 285,129970; наблюдаемая 285,129398 (100%, [Μ-2Τ8ΟΗ]⁺). т/ζ (Е8-): рассчитанная масса 171,0116; наблюдаемая 171,0121 (100%, [Μ-ΕΜΤ]^-).

Получение 4. Получение и анализ этандисульфоната ^^№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7диаминия (ΕΜΤ.ΕΌ8Α)

Получение ΕΜΤ.ΕΌ8Α осуществляли кислотным гидролизом 10-ацетил-^^№,№-тетраметил-10Нфенотиазин-3,7-диамина. Применяемой кислотой была 1,2-этандисульфокислота, и комбинацией растворителей был водный раствор этанола.

Экспериментальные подробности.

В 25-мл круглодонную колбу добавляли 10-ацетил-^^№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7диамин (1 г, 3,05 ммоль, ММ 327,45 г/моль), моногидрат 1,2-этандисульфокислоты (0,95 г, 4,58 ммоль, ММ 208,21 г/моль), воду (1 мл) и этанол (5 мл). Смесь нагревали до 85°С и перемешивали при данной температуре в течение 2,5 ч, при этом из раствора выпадал желто-зеленый твердый осадок. Суспензию охлаждали ледяной водой в течение 30 мин перед фильтрованием, получая неочищенный продукт в виде зелено-желтого твердого остатка. Неочищенный остаток промывали этанолом (3x3 мл) и сушили на воздухе в течение 15 мин перед сушкой в течение 3,5 ч при 70°С, получая неочищенный продукт (1,33 г, 91%, ММ 475,61 г/моль) в виде желтого твердого остатка.

Очистка ΕΜΤ.ΕΌ8Α.

В 50-мл коническую колбу добавляли неочищенную ΕΜΤ.ΕΌ8Α (1 г, 2,10 ммоль, ММ 475,61 г/моль) и воду (10 мл). Суспензию нагревали до 95°С и перемешивали при данной температуре до растворения твердого остатка. Затем раствор охлаждали до 25°С, при этом образовывался светло-зеленый кристаллический остаток. Затем суспензию охлаждали ледяной водой в течение 30 мин перед фильтрованием. Собранный твердый остаток промывали метанолом (3x3 мл) и сушили на воздухе в течение 18 ч, получая очищенный продукт (0,88 г, 88%, ММ 475,61 г/моль) в виде кристаллического светло-зеленого твердого остатка.

(КВг)/см^-1; 3408 (ΝΗ), 3280 (=СН), 3221 (С-Н), 3036 (=СН), 2574 (8О₃Н), 2480 (8О₃Н), 1484 (СС), 1226 (О=8=О).

- 41 025033

5_Н (400 МГц; О₂О); 2,98 (12Н, с, Νϋ^), 3,06 (4Н, с, 8СН₂), 6,45 (2Н, д, 1=6 Гц, АгН), 6,95 (4Н, д, 1=4 Гц, АгН).

5_С (100 МГц; Э₂О); 46,2 (ИСНз), 46,4 (8СН₂), 115,1 (СН), 118,1 (СН), 118,4 (ЦС), 119,8 (СН), 136,5 (ЦС), 142,1 (ЦС).

Т_пл: разлагается при 268°С (Н₂О).

т/ζ (Е1+): рассчитанная 285,129970; наблюдаемая 285,130948 (100%, |М-ЕЭ8А|'). т/ζ (Е8-): рассчитанная 188,9528; наблюдаемая 188,9535 (100%, [М-ЬМТ]^-).

Кристаллография.

мг образец ЬМТ.ЕО8А растворяли в горячей дейтерированной воде (~1 мл) и медленно охлаждали в темноте. Образовывались кристаллы, которые собирали и анализировали дифракцией рентгеновских лучей и подтверждали, что продукт является моногидратом 1:1 ЬМТ-ЕО8А продукта присоединения; см. фиг. 17Ь.

Получение 5. Получение и анализ нафталиндисульфоната Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-ЮН-фенотиазин3,7-диаминия (ЬМТ.МЭ8А)

Способ получения ЬМТ.МЭ8А.

Получение ЬМТ.МЭ8А осуществляли кислотным гидролизом 10-ацетил-^^№,№-тетраметил-10Нфенотиазин-3,7-диамина. Применяемой кислотой была 1,5-нафталиндисульфокислота, и комбинация растворителей представляла собой водный раствор этанола.

Экспериментальные подробности.

В 25-мл круглодонную колбу добавляли 10-ацетил-^^№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7диамин (1 г, 3,05 ммоль, ММ 327,45 г/моль), тетрагидрат 1,5-нафталиндисульфокислоты (1,65 г, 4,58 ммоль, ММ 360,36 г/моль), воду (1 мл) и этанол (5 мл). Смесь нагревали до 85°С и перемешивали при данной температуре в течение 30 мин, в течение которых смесь все еще была нерастворимой. К горячей смеси добавляли воду (4 мл), и реакцию нагревали до 95°С и перемешивали при данной температуре в течение 8 ч. Суспензию охлаждали ледяной водой в течение 10 мин перед фильтрованием, получая неочищенный продукт в виде светло-зеленого твердого остатка. Неочищенный продукт промывали этанолом (3x5 мл) и сушили на воздухе в течение 3 дней, получая неочищенный продукт (1,75 г, 100%, ММ 57 3,71 г/моль) в виде светло-зелено-голубого твердого остатка.

у_тах (КВг) /см^-1; 3382 (ΝΉ), 3302 (=СН), 3040 (=СН), 2525 (8О₃Н), 1478 (С-С), 1238 (О=8=О), 1219 (О=8=О), 1179, 1158, 1030.

5_Н (400 МГц; О₂О); 3,06 (12Н, с, ^Н₃), 6,70 (2Н, ушир.д, АгН), 7,14 (4Н, ушир.д, АгН), 7,43 (2Н, т, 1=8,0, 7,6 Гц, №рй-Н), 7,94 (2Н, д, 1=7,2 Гц, №рй-Н), 8,87 (2Н, д, 1=78,4 Гц, №рй-Н), 9,10 (1Н, с, ΝΉ).

5_С (100 МГц; Э₂О); 46,0 (ИСНз), 115,3 (СН), 117,5 (ЦС), 118,7 (СН), 120,4 (СН), 124,6 (СН), 124,7 (СН), 129,6 (СН), 129,9 (ЦС), 138,3 (ЦС), 141,7 (ЦС), 143,8 (ЦС).

Т_пл: разлагается при 256°С (МеСЦ).

т/ζ (Е1+): рассчитанная масса 285,129970; наблюдаемая 285,130367 (100%, [М-МЭ8А]+). т/ζ (Е8-): рассчитанная масса 286,9684; наблюдаемая 286,9697 (100%, [М-ЬМТ]^-).

Пример 2. Исследования растворимости.

ί) Растворимость дибромидной, дихлоридной и бис-(метансульфонатной) солей Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диаминия (ЬМТ.2НВг, ЬМТ.2НС1 и ЬМТ.2М8ОН).

Два водных раствора (рН 2,00 и 3,01 при 21,4°С) получали аккуратным добавлением НС1 (5 М) к деионизированной воде.

В каждом эксперименте 5-мл аликвоту приведенных выше растворов нагревали до 37°С. Добавляли часть подходящей соли (ЬМТ.2М8ОН, ЬМТ.2НС1 или ЬМТ.2НВг) и смесь перемешивали в течение нескольких минут для обеспечения полного растворения твердого остатка. Данную стадию повторяли до прекращения дальнейшего растворения.

- 42 025033

Результаты показаны в таблице

Соль	рН (21,4°С)	г/5 мл* (37°С)
1.МТ.2НВГ	3,01	4,726-5,236
1_МТ.2НВг	2,00	4,822-5,096
1МТ.2НС1	3,01	4,978-6,029
ЕМТ.2НС1	2,00	4,404-4,961
1_МТ.2МзОН	2,00	8,825-9,943

•Нижний предел диапазона соответствует суммарному весу, при котором наблюдают полное растворение. Верхний предел представляет собой суммарный вес перед достижением насыщения.

Как можно видеть, ЬМТ.2М§ОН обладает хорошей растворимостью в воде. ίί) рН зависимость ЬМТ. 2М§0Н соли.

В соответствующих экспериментах получали три буферных исходных раствора (рН 2, 3 и 7) следующим образом.

рН 2 буферный водный раствор.

Первоначально получали раствор (0,2 М) хлорида калия (КС1) (0,745 г в 50 мл деионизированной воды). Из данного раствора отбирали 50 мл и разбавляли приблизительно 80 мл деионизированной воды. Затем применяли раствор (0,2 М) хлористо-водородной кислоты (НС1) для доведения рН до 2 перед последующим разбавлением деионизированной водой до 200 мл. Регистрировали конечную рН 2,00 при 21,6°С.

рН 3 буферный водный раствор.

Первоначально получали раствор (0,1 М) гидрофталата калия (2,042 г в 100 мл деионизированной воды). Из данного раствора отбирали 100 мл и разбавляли приблизительно 50 мл деионизированной воды. Затем применяли 0,2 М НС1 раствор для доведения рН до 3 перед последующим разбавлением деионизированной водой до 200 мл. Регистрировали конечную рН 2,99 при 21,7°С.

рН 7 буферный водный раствор.

Первоначально получали раствор (0,1 М) дигидрофосфата калия (КН₂РО₄) (1,370 г в 100 мл деионизированной воды). Из данного раствора отбирали 100 мл и разбавляли приблизительно 80 мл деионизированной воды. Затем применяли 0,5 М раствор гидроксида натрия (ЯаОН) для доведения рН до 7 перед последующим разбавлением деионизированной водой до 200 мл. Регистрировали конечную рН 7,07 при 22°С.

Способ.

5-мл аликвоту водного буферного раствора добавляли в пробирку, которая содержала микромешальник. Данную пробирку помещали в водяную баню, установленную на 25°С. К раствору добавляли ЬМТ.2М§ОН 1-1,5 г порциями. После каждого добавления осуществляли 10-минутное перемешивание для обеспечения максимальной возможности для растворения. О гомогенности смеси судили на глаз. Если твердое вещество все еще присутствовало, после данного периода перемешивания, как определяли визуальным осмотром, считали, что точка насыщения достигнута.

Результаты.

Вязкость полученных в результате смесей не позволяла эффективно отделить избыток твердого вещества, следовательно, было невозможно определить точные величины растворимости. Поэтому каждый из результатов приводили в виде диапазона, в котором суммарная масса ЬМТ.2М8ОН, добавленной перед точкой насыщения, образовывала нижний предел, и суммарная масса ЬМТ.2М8ОН, добавленной после насыщения, давала верхний предел.

Результаты каждого из трех экспериментов показаны ниже.

Как можно видеть, растворимость немного уменьшается по мере понижения рН, однако ЬМТ.2М§ОН хорошо растворялся в каждой из трех водных систем.

В заключение ЬМТ.2М§ОН имеет лучшую растворимость в воде, чем МТС (не показано), и повышенную растворимость по сравнению с соответствующей хлоридной и бромидной солями. Это предполагает улучшенную применимость относительно обработки и применений, описанных в настоящем изобретении.

Пример 3. Ингибирование агрегации и токсичность.

Способы. Твердофазный анализ тау-агрегации.

В анализе на тау-агрегацию применяют очищенные рекомбинантные тау-фрагменты в твердофаз- 43 025033 ном иммуноанализе. Способы подробно описаны, например, в \УО 96/307 66. Вкратце, в анализе измеряют связывание укороченного тау (аминокислоты 297-391) в растворе со связанным с твердой фазой укороченным тау (остатки 297-390). Связывание первого детектируют антителом тАЬ 423, которое специфически узнает пептиды, содержащие С-концевой О1и-391 остаток. Тау-комплекс, образовавшийся ш νίίΐΌ, является аналогичным агрегированному комплексу, который образуется при болезни Альцгеймера как следствие стабильности патологического тау-тау связывающего взаимодействия 94/95аминокислотным повторяющимся доменом (остатки 297-390), обнаруживаемым в протеолитически стабильном ядре спаренной спиральной филаменты.

В₅₀ величину (выраженную в виде среднего ± δΕ) определяют как концентрация соединения, при которой тау-тау связывание снижается на 50%.

Способы. Анализ тау-агрегации на основе клеток.

Анализ основан на 3Т6 мышиных клетках, которые сконструированы так, чтобы они экспрессировали и полноразмерный человеческий тау-белок (й!аи40) под контролем индуцибельного промотора (рОРКБ'У!) и зкспрессировали низкую концентрацию укороченного тау (295-390, бОА) под контролем конститутивного промотора (рсЭНА3.1). Экспрессия больших количеств й!аи40 индуцируется добавлением ГРТО (10-50 мкМ), который, в свою очередь, приводит к продуцированию дополнительного укороченного тау способом, в котором агрегация и процессинг полноразмерный тау осуществляются в присутствии бОА тау, который действует как матрица. Добавление ингибиторов тау-тау агрегации в анализ блокирует данный процесс. Способы описаны более подробно в \УО 02/055720.

Результаты выражены как концентрация, при которой осуществляется 50% ингибирование генерирования 12 кДа фрагмента. Ее называют ЕС₅₀ величиной.

Клетки (4А и их клоны) выращивают до ~80% конфлюентности в 10-см чашке перед распределением в двух 24-луночных планшетах и выращивают в течение 24 ч. Испытуемое соединение добавляют при различных концентрациях и через 24 ч добавляют ГРТО. После выдерживания в течение ночи среду удаляют, лунки промывают РВБ и клетки собирают добавлением буфера Лэммли. Образцы хранят при -20°С для последующего гель-электрофореза, вестерн-блоттинга и мечения антителами. Образцы разделяют δΌδ РАОЕ, переносят на Р'АИР мембрану и тау метят 7/51 антителом, детектируемым ЕСЬ на Кобак Ийаде БЮИоп. Соединения обычно испытывают при четырех концентрациях в трех экземплярах в диапазоне концентраций, причем все образцы пропускают через один гель. Отношение интенсивностей бОА и 1аи40 полос, нормализованных относительно контрольных образцов, в которых не было лекарственного средства, наносили на график относительно концентрации лекарственного средства, и ЕС₅₀ величину определяли графически из концентрации, при которой отношение снижалось до 0,5.

Способ обобщен в табл. 1, идущей непосредственно ниже. МТС (ТКх0014.047) применяли в качестве контроля во всех экспериментах и ЕС₅₀ величину нормализовали так, чтобы МТС имел ЕС₅₀=0,59 мкМ.

Таблица 1

Краткое изложение способа анализа для измерения ЕС₅₀

Время	Действие
День 1	Распределение клеток по 24-луночным планшетам
День 2	Добавление лекарственного средства при различных концентрациях
День 3	В конце дня добавляют !РТС
День 4	Утро, собирают в буфере Лэммли, хранят при -20°С перед последующей обработкой
День обработки	Прогоняют образцы на 5ϋ5 РА6Е геле, переносят на Ρνϋν мембрану, метят 7/51 анти-тау антителом. Блотты подвергают
	количественной оценке, применяя Кобак ГО программное обеспечение, и данные переносят в Зув(а1 статистический пакет программ для построения графиков

Способы. Анализ на клеточную токсичность.

Клетки (3Т6 мышиные фибробласты) выращивают до ~80% конфлюентности в 10-см чашке перед распределением в 96-луночном планшете, 10% 10-см чашки на 96-луночный планшет, 50 мкл на лунку. Одну колонку из 8 лунок оставляют пустой (холостой контрольный реагент в анализе). Клетки выращивают в течение ночи перед добавлением лекарственного средства в четыре лунки при начальной концентрации (обычно 200 мкМ для МПС' или ЬМТ.2НВг) и в следующие лунки, применяя 1:2 последовательное разбавление, причем последние четыре лунки применяют в качестве контроля без лекарственного средства. Это позволяет испытывать два лекарственных средства в одном 96-луночном планшете. Клетки оставляли в присутствии лекарственного средства на 48 ч, после чего среду удаляли и клетки промывали РВБ. Количество клеток определяли, применяя Су!о!ох 96-луночный планшет (Ргогаеда), который осно- 44 025033 ван на анализе с применением лактатдегидрогеназы (ЬЭН). В анализе количественно определяют ЬЭН, стабильный цитозольный фермент, высвобождающийся при лизисе клеток. Высвободившийся ЬПН измеряют ферментативным анализом, который приводит в результате к превращению тетразольной соли в красный формазановый продукт. Количество образовавшейся краски является пропорциональным числу лизированных клеток.

Вкратце, клетки лизировали 50 мкл/лунка 1х лизисным буфером в течение 45-60 мин с последующим добавлением 50 мкл/лунка ЬПН реагента для анализа в течение 30 мин и реакцию останавливали добавлением 50 мкл/лунка останавливающего буфера. Поглощение регистрировали при 490 нм. Поглощение относительно необработанных лунок (необработанные клетки = 1,0) наносили на график относительно концентрации лекарственного средства. ЬИ₅₀ определяли графически из концентрации, при которой поглощение снижается на 50%. МТС (ТКх0014.047) прогоняли в качестве контроля во всех экспериментах при испытании ЬМТ^НБг, и ЬИ₅₀ величины корректировали относительно МТС с ЬИ₅₀=65 мкМ.

Результаты.

Различные бис-(сульфонатные) соли согласно настоящему изобретению испытывали и сравнивали с бис-(галогенидными) солями, дихлоридом П,П,№,П-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диаминия (ЬМТС, БМТ.2НС1) и ди(бромидом) П,П,№,№-тетраметил-10Н-фенотиазин-3,7-диаминия ЬМТ.2НБг, и с хлоридом метилтиониния (МТС).

1и νίΙΐΌ данные для различных метилтиониниевых солевых форм приведены в табл. 2 ниже.

Таблица 2

Краткое изложение ίη νίΙΐΌ данных

Соединение	ЬОм (мкМ)	ЕСИ (мкМ)	ТНх	Ви (мкМ)
МТС	65+5	0,59+0,04	110	195,6+16,1 (П=10)
1.МТ.2НВГ	61+4 (п=20)	0,66+0,15 (п=8)	92	472,4+27,6 (п=3)
ьмт.гмзон	34+4 (п=8)	0,19+0,04 (п=8)	179	238,2+74,2 (л=3)
1.МТ.2НС1	64±8 (п=10)	0,63+0,10 (п=7)	102	360,8+38,2 (п=3)
ьмт.гтзон	87+10 (п=8)	0,62+0,34 (п=2)	140	296,0+37,3 (п=3)
ΙΜΤ.ΝϋΒΑ	77+15 (п=8)	0,71+0,34 (п=4)	108	333,7+63,2 (п=2)
ίΜΤ.ΕϋδΑ	78+6 (п=8)	0,68+0,32 (п=4)	115	399,9+17,6 (п=2)
1_МТ.2ЕзОН	52+3 (п=8)	0,52+0,13 (п=3)	100	297,0+75,1 (п=3)
МЗА*	-	ΝΕ (20)	-	>500
ЕОЗА*	-	ΝΕ (20)	-	>500

ТНх, терапевтический индекс (ТНх=и>5о/ЕСи)

Величины выражены как среднее + 5Е. ΝΕ = неэффективное (при максимальной испытуемой дозе) *М5А = метансульфокислота; ЕОЗА = этандисульфокислота

Комментарии.

ЕС₅₀ величины (среднее ± 8Е) для ЬМТ.2МзОН и ЬМТ.2НС1 составляют 0,19±0,04 мкМ и 0,63±0,10 мкМ соответственно с соответствующими терапевтическими индексами 179 и 102.

Относительная эффективность соединений в клеточной модели тау-тау агрегации представляет собой ЬМТ.2МзОН > МТС, ЬМТ.2НБг, ЬМТ.2НС1. Терапевтический индекс является на 63% большим для ЬМТ.2МзОН по сравнению с МТС.

Порядок эффективности в клеточном анализе представляет собой МТС, ЕМТ.2М5ОН>ЬМТ.2НС1>ЕМТ.2НБг. Β₅₀ величины для БМТ.2М8ОН и БМТ.2НС1 составляют 238,2±74,2 мкМ и 360,8±38,2 мкМ соответственно. Порядок относительной эффективности в клеточном анализе представляет собой БМТ.2М5ОН > МТС, БМТ.2НС1, ЬМТ.2НБг.

Пример 4. Токсикология, примеси и влияние на гемопоэтическую систему.

ЬМТ.2НБг, БМТ.2НС1, БМТ.2М8ОН или МТС вводили ежедневно в течение 14 дней женским особям крыс линии Вистар; дозы составляли 95 мг МТ/кг/день с 1 по 10 день и 60 мг МТ/кг/день с 11 по 14 день. Клинические симптомы повышенного положения корпуса, подавленного поведения и общей слабости наблюдали во всех обработанных группах. Гибель животных, связанную с обработкой, наблюдали в ЬМТ.2НБг- и МТС-обработанных группах.

Изменения параметров красных клеток крови наблюдали в крови и костном мозге всех обработанных групп, что является показательным для регенеративной анемии. Они включали снижение количества красных клеток крови, низкую концентрацию гемоглобина и повышенное количество ретикулоцитов в крови и увеличение количества предшественников красных клеток в костном мозге. Это подтверждалось гистологически повышенными концентрациями эритроцитов в селезенке.

Снижение количества нейтрофильных гранулоцитов наблюдали в костном мозге всех обработанных животных, хотя величина этого эффекта была значительно большей в ЬМТ.2НБг-обработанной

- 45 025033 группе, чем в других группах. Это различие также заметно в тяжести нейтропении, наблюдаемой в полученных мазках крови, где имелось заметное уменьшение количества зрелых нейтрофилов у ЬМТ.2НВгобработанных животных, среднее снижение с МТС и отсутствие снижения в ЬМТ.2НС1 или ЬМТЛМкОН группах. Результаты данного исследования предполагают, что в случае крыс, по меньшей мере, ЬМТ.2НВг обладает более высокой склонностью вызывать снижение количества нейтрофилов, чем ЬМТ.2НС1, ЬМТ.2М§ОН или МТС. Пониженное количество зрелых нейтрофилов и гранулоцитов также наблюдали в костном мозге при высокой дозе (45 мг МТ/кг/день) в 6-месячном исследовании ЬМТ-2НВг на крысах. Понижение количества нейтрофилов или нейтропения, наблюдаемая после ЬМТ.2НВг, хотя и обратима, будет делать пациентов более подверженными бактериальной инфекции, поскольку их основная роль заключается в разрушении бактерий.

Таким образом, ЬМТ.2М§ОН показывает улучшенные свойства по сравнению с ЬМТ.2НВг на крысах с точки зрения и переносимости (связанные с введением смертельных доз), и нейтрофильного ответа.

Таблица: нейтрофильный ответ у крыс после 14-дневного перорального введения различных солевых форм ЬМТ. Суммарное количество нейтрофилов записывали как процент суммарного количества белых клеток (приблизительно 100 белых клеток крови (диапазон 100-107), анализировали из каждого мазка; частоту присутствия незрелых нейтрофилов записывали для каждой группы животных; связанные с введением смертельных доз записывали как число животных на группу из 8 крыс.

Соединение	Нейтрофилы	Ранние нейтрофилы	Связанные о введением смертельных доз
Контроль с плацебо	15,50%	0/8	0/8
1.МТ.2НВГ	3,00%’	8/8	2/8
1МТ.2НС1	19,00%	2/8	0/8
1_МТ.2МзОН	18,30%	1/8	0/8
*Р<0,001 по сравнению с контролем.

Хотя ЬМТ.2НС1 и ЬМТ.2М§ОН являются сравнимыми в приведенном выше анализе, имеется различие в примесях, обнаруживаемых в двух солевых формах. Что касается ЬМТ.2НС1, наличие метилхлорида обнаружено в процессе получения, и он захватывается продуктом таким образом, что его трудно полностью удалить. Наоборот, примеси, такие как этил и метилметансульфонат (ЕМ§, ММ§), можно контролировать до гораздо меньших концентраций в ЬМТ.2М§ОН способе получения.

Исследования гематопоэтической системы проводили на крысах, обезьянах и карликовых свиньях.

Наименьшие дозы, при которых наблюдается метгемоглобинемия, составляли 15 мг МТ/кг/день у крыс (МТС и ЬМТ.2НВг) или 30 мг МТ/кг/день (ЬМТЛМкОН), 5,3 мг МТ/кг/день у приматов (МТС) и 10 мг МТ/кг/день (ЬМТ.2М§ОН и ЬМТ.2НВг) у карликовых свиней.

После первых 28 дней дозирования в 9-месячном ЬМТ.2М§ОН исследовании на карликовых свиньях не было случаев метгемоглобинемии при 3 мг МТ/кг/день.

Однако, как ожидается, при повышении уровня дозы МТС, ЬМТ.2НВг или ЬМТ.2М§ОН признаки окислительного стресса РВС появляются зависящим от дозы способом, подтверждаемые повышающимися концентрациями метгемоглобина и, в конце концов, при дозах, которые не являются переносимыми, образованием телец Гейнц (агрегаты денатурированного, осажденного гемоглобина с красными клетками).

Пример 5. Фармакокинетика.

Фиг. 18 показывает сравнение концентрации в плазме у крыс МТ молекулы с течением времени после введения дозы ЬМТ.2НВг, ЬМТ.2НС1 и ЬМТЛМкОН при двух пероральных дозах (2 и 15 мг/кг).

Как можно видеть Смаке (при Т_макс 1 ч) для ЬМТ. 2М§ОН было более чем в 2 раза большей, чем Смаке для ЬМТ.2НС1 или ЬМТ.2НВг. Таким образом, ЬМТ.2М8ОН может давать более эффективное воздействие МТ, чем ЬМТ.2НС1 или ЬМТ.2НВг.

- 46 025033

Пример 6. Исследования раздражения желудка.

Исследование (28-дневная крыса с МТС или ЬМТ.2НВг): частота возникновения и тяжесть отобранных полученных микроскопически нарушений в желудке у животных при завершении экспериментов.

Частота возникновения и тяжесть отобранных нарушений в грудине, бедренной кости, печени и селезенке: умерщвление в конце экспериментов

Мужские особи

Ткани и нарушения

Желудок (неграндулярный) гастрит

ΙΜ 2М ЗМ 4М 5М 6М 7М Концентрация МТС ЬМТ. 2 НВг (мг/кг/день) о 5 30 90 5 30 90

Женские особи

ΙΡ 2Р ЗР 4Р 5Р 6Р 7Р мтс ьмт.гнвг о 5 30 90 5 30 90.

Не исследовали : 5 0

0 0 5 . 1 . I

Инфильтрация воспалительных клеток

Из приведенного выше можно предсказать следующее с 10 на группу.

Пояснения; = нарушение отсутствует, 1 = минимальное, 2 - легкое, 3 = умеренное, 4 = умеренно тяжелое, 5 = тяжелое

Исследование (исследование на 28-дневных крысах с ЬМТ.2МкОН): частота возникновения и тяжесть отобранных полученных микроскопически нарушений в желудке у животных при завершении экспериментов.

Частота возникновения и тяжесть отобранных нарушений в грудине, бедренной кости, печени и селезенке; умерщвление в конце экспериментов

Мужские особи Женские особи

Концентрация ΙΜ 2М ЗМ 4М 1Р 23- ЗР 4Р

Ткани и нарушения_(мг/кг/день) р 3 30 90_0 5 30 90

и	1е исследовали: 10 0 0 Степень* -	10	10 0	0 10
Желудок (неграндулярный)
гастрит	1 -		-	•
	г -	2	*	2
В сумме	ϊ	2		1 3
Инфильтрация воспалительных		4		4
клеток - .
	2 -			1
* Пояснения: = нарушение отсутствует, 1	= минимальное, 2 = легкое, 3 =	умеренное,
4 = умеренно тяжелое, 5 = тяжелое

Данные результаты показывают, что ЬМТ.2МкОН вызывает меньшее раздражение желудка, чем

ЬМТ.2НВг.

- 47 025033

Пример 7. Составы.

Пример формулирования 1. Получение ЬМТМ таблеток, применяя прямое прессование. Таблетки, имеющие следующие составы, получали способом прямого прессования.

	Сила действия табле™ (ЬМТ мг/таблетка)
	50	......75	100	125 I	150
Ингредиент	(мг/таблетка)
ЬМТМ	84,43	126,65	168,86	211,08	253,29
Высушенный распылением маннитол	344,57	302,35	290,14	392,92	425,71
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН102 или РН112)	50,00	75,00	95,00	125,00	150,00
Кросповидон (поперечно-сшитый поливинилпирролидон)	15,00	15,00	15,00	15,00	15,00
Стеарат магния	6,00	6.00	6,00	6,00	6,00
Суммарный вес сердцевины таблетки	500,00	525,00	575,00	750,00	850,00

ЬМТМ, высушенный распылением маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и стеарат магния смешивали в барабанной мешалке и затем прессовали, применяя таблеточную машину.

Затем сердцевины таблеток покрывали пленкой с водным раствором суспензии Орайгу* Ыие ^зарегистрированное торговое название ί'.’ο1οπ:οη для ряда материалов для нанесения пленок).

Пример формулирования 2. Получение ЬМТМ таблеток, применяя сухое гранулирование (вальцевание).

Таблетки, имеющие следующие составы, получали способом сухого гранулирования.

	Сила действия таблетки (ЬМТ мг/таблетка)
	50	75	100	125 I	150
Ингредиент	(мг/таблетка)
ЬМТМ	84,43	126,65	168,86	211,08	253,29
Высушенный распылением маннитол	344,57	302,35	290,14	392,92	425,71
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН 102 или РН112)	50,00	75,00	95,00	125,00	150,00
Кросповидон (поперечно-сшитый поливинилпирролидон)	15,00	15,00	15,00	16,00	15,00
Стеарат магния	6,00	6,00	6,00	6,00	6,00
Суммарный вес сердцевины таблетки	500,00	525,00	575,00	750,00	850,00

ЬМТМ, высушенный распылением маннитол, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и стеарат магния смешивали в барабанной мешалке. Затем смесь подвергали сухому гранулированию, применяя роликовый пресс, и затем измельчали вибрационным гранулятором, применяя подходящее сито. В данном случае половину стеарата магния применяли перед вальцеванием, и затем половину стеарата магния добавляли при гранулировании и смешивали перед прессованием на общепринятой таблеточной машине.

Затем сердцевины таблеток покрывали пленкой с водным раствором суспензии Орайгу* Ыие ^зарегистрированное торговое название ί'.’ο1οπ:οη для ряда материалов для нанесения пленок).

Пример формулирования 3. Получение МТМ таблеток сухим гранулированием (комкование).

Таблетки, имеющие следующие составы, получали следующим способом сухого гранулирования.

	Сила действия таблетки (ЬМТ мг/таблетка)
	50	75	100	125	150
Ингредиент	(мг/таблетка)
ЬМТМ	84,43	126,65	168,86	211,08	253,29
Высушенный распылением маннитол	344,57	302,35	290,14	392,92	425,71
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН102или РН112)	50,00	75,00	95,00	125,00	150,00
Кросповидон (поперечно-сшитый поливинилпирролидон)	15,00	15,00	15,00	15,00	15,00
Стеарат магния	6,00	6,00	6,00	6,00	6,00
Суммарный вес сердцевины таблетки	500,00	525,00	575,00	750,00	850,00

ЬМТМ и вспомогательные вещества смешивали в барабанной мешалке и затем прессовали, получая массу (гладкие таблетки с плоскими гранями), применяя таблеточную машину.

Затем массу измельчали, применяя вибрационный гранулятор, снабженный 20 меш ситом.

- 48 025033

В данном примере половину стеарата магния применяли перед комкованием, и затем половину стеарата магния добавляли при гранулировании и смешивали перед прессованием общепринятой таблеточной машиной.

Затем сердцевины таблеток покрывали пленкой с водным раствором суспензии ОраДгу* Ы1ие ^зарегистрированное торговое название Со1огсоп для ряда материалов для нанесения пленок).

Пример формулирования 4. Получение ЬМТМ таблеток влажным гранулированием вспомогательных веществ и введением ЬМТМ экстрагранулярно.

Таблетки, имеющие следующие составы, получали способом влажного гранулирования.

	Сила действия таблетки (ЬМТ мг/таблетка)
	50	75	100	125 |	150
Ингредиент	(мг/таблетка)
ЬМТМ	84,43	126,65	168,86	211,08	253,29
Высушенный распылением маннитол	334,57	292,35	280,14	380,92	413,71
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН1О2 или РН112)	50,00	75,00	95,00	125,00	150,00
Кросповидон (поперечно-сшитый поливинилпирролидон)	15,00	15,00	15,00	15,00	15,00
Стеарат магния	6,00	6,00	6,00	6,00	6,00
Суммарный вес сердцевины таблетки	500,00	525,00	575,00	750,00	850,00

Маннитол, кросповидон (треть от суммарного количества) и микрокристаллическую целлюлозу смешивали в барабанной мешалке. Затем смешанный материал гранулируют, применяя раствор РУР в воде. Влажную массу сушили в сушилке в псевдоожиженном слое и затем измельчали, применяя вибрационный гранулятор, снабженный подходящим ситом.

Затем измельченный материал смешивали с остатками кросповидона и стеарата магния и ЬМТМ перед прессованием на общепринятой таблеточной машине. Затем сердцевины таблеток покрывали пленкой с пленкой с водным раствором суспензии ОраДгу* Ы1ие ^зарегистрированное торговое название Со1огсоп для ряда материалов для нанесения пленок).

Пример формулирования 5. Получение ЬМТМ капсул.

Получали капсулы, имеющие следующие составы.

	Сила действия капсулы (ЬМТ мг/капсула)
	50	75	100	125	150	200
Ингредиент			(мг/капсула)
ЬМТМ	84,43	126,65	168,86	211,08	253,29	337,72
Высушенный распылением маннитол	191,07	148,85	116,64	79,42	42,21	37,78
Кросповидон (поперечносшитый поливин илпирролидон)	3,00	3,00	3,00	3,00	3,00	3,00
Стеарат магния	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50
Суммарный вес сердцевины таблетки	280,00	280,00	290,00	295,00	300,00	380,00

ЬМТМ и вспомогательные вещества смешивали в барабанной мешалке. Полученную в результате смесь лекарственного средства заполняли в капсулы (50, 75, 100, 125 и 150 мг составы в капсулы размера 1 и 200 мг состав в капсулы размера 0), применяя машину для заполнения капсул. Получали и желатиновые капсулы, и НРМС капсулы.

Пример формулирования 6. Результаты испытания на стабильность ЬМТМ 15-мг таблеток, покрытых пленкой.

Испытание	Момент времени (месяцы)	Место хранения
25°С/60%РН	40°С/75%КН
Анализ в виде % ЬМТ свободного основания	0	102,2	102,2
1	101,5	94,8
3	100,0	94,2
6	96,4	Не выполняли
9	95,6	Не выполняли
12	96,0	Не выполняли

- 49 025033

Пример формулирования 7. Результаты испытания на стабильность ΕΜΤΜ 100-мг таблеток, покрытых пленкой.

Испытание	Момент времени (месяцы)	Место хранения
25°С/60%КН	40°С/75%КН
Анализ в виде % ЬМТ свободного основания	0	101,0	101,0
1	96,7	93,7
3	95,9	92,8
б	96,0	94,2
9	97,1	Не выполняли
12	96,8	Не выполняли

Пример формулирования 8. Результаты испытания на стабильность ΕΜΤΜ 75-мг таблеток, покрытых пленкой

Испытание	Момент времени (месяцы)	Место хранения
25°С/60%РН	40°С/75%РН
	0	2,16	2,06
	1	2,05	3,79
% образовавшегося МТ	3	2,19	4,51
6	2,83	5,71
9	3,53	Не выполняли
	12	3,28	Не выполняли

Пример формулирования 9. Результаты испытания на стабильность ΕΜΤΜ 100-мг таблеток, покрытых пленкой.

Испытание	Момент времени (месяцы)	Место хранения
25°С/60%РН	40°С/75%РН
% образовавшегося МТ	0	2,07	2,07
1	1,78	3,27
3	1,81	4,92
6	2,51	5,07
9	2,72
12	2,88

- 50 025033

Пример формулирования 10. ЬМТВ 100-мг таблетки, покрытые пленкой.

Материал	мг/таблетка (в виде 1_МТ)	мг/таблетка (в виде ЬМТМ)	% (только сердцевина)
Сердцевина таблетки
ЬМТВ (номер партии 0802100070)	100,00	163,03	32,61
Высушенный распылением маннитол (РеагШо! 200 5ϋ)	329,00	265,97	53,19
Микрокристаллическая целлюлоза	50,00	50,00	10,00
Кросповидон	15,00	15,00	3,00
Стеарат магния	6,00	6,00	1,20
Суммарный вес сердцевины таблетки	500,00	500,00	100,00
Пленочное покрытие
Поливиниловый спирт (частично гидрализованный)	8,80	3,80
Тальк	4,00	4,00
Диоксид титана	3,10	3,10
Макрогол РЕС 3350	2,47	2,47
Лецитин (соя)	0,70	0,70
Оксид железа желтый	0,47	0,47
Алюминиевый лак индигокармина	0,45	0,45
Суммарный вес покрытой таблетки	520,00	520,00
Производитель	Р|гата1, МогреШ, СК
Номер партии сердцевин таблеток	А02581
Дата производства	15 октября 2009

Таблетки, имеющие приведенный выше состав, получали способом прямого прессования, как описано выше, и затем покрывали пленкой (см. пример формулирования 1).

- 51 025033

Пример формулирования 11. ЬМТМ 15-мг таблетки, некрытые пленкой.

Материал	мг/таблетка (теорети- ческое)	мг/таблетка (действитель ное)	% (только сердцевина)
Сердцевина таблетки
ЬМТМ (номера партии 800225510 и 80224450)	75,00	126,80	24,15
Высушенный распылением маннитол (Реаг1йо1 200 50)	354,00	302,20	57,56
Микрокристаллическая целлюлоза	75,00	75,00	14,29
Кросповидон	15,00	15,00	2,86
Стеарат магния	8,00	6,00	1,14
Суммарный вес сердцевины таблетки	525,00	525,00	100,00
Пленочное покрытие
Поливиниловый спирт (частично гидрализованный)	13,86	13,86
Тальк	6,30	6,30
Диоксид титана	4,89	4,89
Макрогол РЕС 3350	3,89	3,89
Лецитин (соя)	1,10	1,10
Оксид железа желтый	0,75	0,75
Алюминиевый лак индигокармина	0,71	0,71
Суммарный вес покрытой таблетки	556,5	556,5
Производитель	Р|гата1, МогреНт, иК
Номер партии сердцевин таблеток	А04827
Дата производства	5 августа 2010

Таблетки, имеющие приведенный выше состав, получали способом прямого прессования, как описано выше, и затем покрывали пленкой (см. пример формулирования 1).

Пример формулирования 12. Исследование растворимости.

ЬМТВ покрытые пленкой таблетки (3x100 мг) и ЬМТМ таблетки (4x75 мг), полученные, как в примерах формулирования 10 и 11, перемешивали (см. фиг. 19) при скорости лопатки 50 об/мин и оценивали скорость растворения, применяя стандартный способ фармакопеи (И8Р 34) и условия, показанные ниже.

Инструментальные условия.

Параметр	Условие
Среда	0,1 М НС1 (дегазированная продуванием Не)
Объем среды	10ОО мл 6 емкостей
Растворенный кислород	<3,00 ррт
Температура бани	37+0,5°С
Лопатка	Покрытая тефлоном
Скорость лопатки	50 об./мин
Объем отбираемой пробы	10 мл - без замены среды
Фильтр	НОРЕ 10 мкм
Моменты времени	10 15, 30 и 45 минут
Емкости	6 (защищенный от света)
\пах1МТ	255 нм
Рабочая концентрация образца (мкг/мл)	Приблизительно 5 мкг/мл (в виде свободного основания) ЬМТ
Стандартная рабочая концентрация (мкг/мл)	Приблизительно 5 мкг/мл (в виде свободного основания) ШТ

(О = 75% при 45 мин. Для 81 6 из 6 таблеток растворялись не менее чем на 80% через 45 мин). Результаты показаны в следующих таблицах.

ЬМТМ (4x75 мг; партия № А04827).

- 52 025033

Растворение (% растворенного) Емкость

Среднее

Т=10 мин	Т=15мин	Т=30 мин	Т=45 мин
94	95	97	99
90	91	94	95
94	94	97	97
95	94	97	97
92	92	94	94
93	92	96	97
93	93	96	97

ЬМТБ (3x100 мг; партия № А02581). Растворение (% растворенного):

Емкость	Т=10 мин	Т=15 мин	Т=30 мин	Т=45 мин
1	91	95	96	96
2	96	100	99	99
3	95	98	98	99
4	93	95	96	96
5	96	98	99	100
6	98	102	102	102
Среднее	95	98	98	99

Таблетки, которые хранили в течение различных периодов времени, в нормальных (25°С/60% КН) или стрессовых условиях (40°С/75% КН), также испытывали, применяя тот же способ.

Результаты показаны в таблицах ниже.

ЬМТМ (4x75 мг: партия № А04827) - хранимые при 25°С/60% КН.

Растворение (% растворенного):

Продолжитель- Емкость ность	Т=10 мин	Т=15 мин	Т=30 мин	Т=45 мин
хранения	1	97	97	97	99
	2	96	98	101	101
	3	98	99	102	102
1 месяц	4	95	97	98	100
	5	97	98	101	101
	6	98	98	100	101
	Среднее	97	98	100	101
	1	91	93	95	97
	2	92	95	96	96
	3	93	94	95	97
3 месяца	4	92	93	96	96
	5	93	94	95	96
	6	90	91	94	95
	Среднее	92	93	95	98
	1	89	89	90	91
	2	91	90	93	94
	3	98	97	98	98
6 месяцев	4	97	97	99	99
	5	94	94	96	96
	6	88	90	93	93
	Среднее	93	93	95	95
	1	92	93	92	94
	2	90	94	95	97
	3	86	91	90	93
9 месяцев	4	85	91	96	94
	5	90	85	94	94
	6	92	96	94	96
	Среднее	89	92	93	94

- 53 025033

ЬМТМ (4x75 мг; партия № А04827) Растворение (% растворенного):

хранимые при 40°С/75% ΚΗ.

Продолжитель	- Емкосгь	Т=10 мин	Т=15 мин	Т=30 мин	Т=45
ность
хранения
	1	94	95	97	98
	2	94	96	96	97
	3	94	96	94	96
1 месяц	4	94	95	95	95
	5	100	102	103	101
	6	93	94	96	97
	Среднее	95	96	97	97
	1	92	93	95	96
	2	93	94	95	97
	3	89	91	92	92
3 месяца	4	89	89	89	91
	5	93	95	96	97
	6	93	96	98	97
	Среднее	91	93	94	95
	1	69	84	92	94
	2	93	94	97	91
	3	64	85	92	94
6 месяцев	4	74	89	92	94
	5	91	95	95	96
	е	73	90	93	94
	Среднее	77	89	94	94

ЬМТВ (3x100 мг; партия № А02581) - хранимые при 25°С/60% ΚΗ.

Растворение (% растворенного):

Продолжитель- Емкость ность хранения недели 4

Среднее месяца 4

Среднее месяцев 4

Среднее месяцев 4

Среднее месяцев 4

Среднее

‘10 мин	Т=15 мин	Т=ЗО мин	Т=45 ι
96	98	98	98
94	97	97	98
94	97	97	97
98	100	101	101
92	94	95	95
92	95	97	97
94	97	98	98
89	92	92	92
89	92	93	92
93	96	96	96
95	98	99	98
95	96	96	96
96	99	98	97
93	96	96	95
96	97	96	97
95	101	100	101
95	97	96	97
95	95	95	96
96	98	99	99
95	94	94	96
95	97	97	98
87	91	93	91
88	92	94	92
90	93	91	92
91	95	93	94
91	93	93	92
94	95	95	93
90	93	93	92
92	97	98	97
91	92	92	92
95	96	95	96
94	95	95	95
89	89	89	89
97	98	98	98
93	94	95	94

- 54 025033

ЬМТВ (3x100 мг: партия № А02581) - хранимые при 40°С/75% КН. Растворение (% растворенного):

Продолжитель- ность	Емкость	Т=10 мин	Т=15мин	Т=30 мин	Т=45
хранения	1	94	98	99	98
	2	96	100	100	101
	3	94	97	96	97
3 недели	4	94	98	98	98
	5	95	97	98	98
	Θ	95	97	98	97
	Среднее	95	98	98	98
	1	92	93	94	93
	2	93	97	97	97
	3	90	92	92	92
3 месяца	4	64	89	94	94
	5	84	97	97	97
	6	93	94	93	94
	Среднее	69	94	95	95
	1	8	72	96	95
	2	48	82	95	96
	3	91	93	94	94
6 месяцев	4	94	98	98	99
	5	13	71	93	93
	6	74	87	92	93
	Среднее	55	84	95	95

- 55 025033

Приложение. Кристаллографические данные.

Кристаллографические данные для ЬМТ.ЕОЗА (фиг. 17а).

Таблица 1

Кристаллографические данные и уточнение структуры для ЬМТ.Е1)8А

Идентификационный код

Эмпирическая формула

Молекулярная масса по формуле соединения

Температура

Длина волны

Кристаллическая система

Пространственная группа

Постоянные решетки

Объем

Ζ

6408СМ136

493,62 100(2) К 0,71073 А Моноклинная С2/с а=18,2832(3) А Ь=11,8667(3) А с=10,9539(2) А 2167,74(8) А³ 4 о=90° β=114,1990(10)° у=90°

Плотность (рассчитанная) 1,519 мг/м³

Коэффициент поглощения 0,389 мм¹

Р(000)

Размеры кристалла

Тета-диапазон для сбора данных Диапазоны индексов Количество отражений Независимые отражения Полнота до тета=25,00®

Поправка на поглощение Максимальное и минимальное пропускание Способ уточнения

Данные/ограничения/параметры Критерий соответствия на Р² Конечные В коэффициенты [1>2сигма(1)]

К коэффициенты (все данные)

Наибольший дифф. пик и углубление

1048

0,28*0,21x0,18 мм³

2,11-27,51°

-23<=Ь<=23, -15<=к<=15, -14<=1<=14 25214

2487 [Ρ(ιηί)=0,0436]

99,9%

Полуэмпирическая из эквивалентов 0,9333 и 0,8989

Наименьшие квадраты с заполненной матрицей на Г² 2487/0/144

1,080

В1=0,0315, ννΚ2=0,0906

К1=0,0336, тВ2=0,0925

0,333 и -0,654 е.А‘³

Таблица 2

Атомные координаты (χ 10⁴) и параметры эквивалентного изотопного замещения (Α²χ10³) для ЬМТ.ЕО§А. и (экв.) определяют как одна треть следа ортогонализированного и⁴ тензора

	X	У	Ζ	и (экв)
5(1)	10000	2270(1)	12500	19(1)
5(2)	3802(1)	204(1)	9934(1)	11(1)
N(1)	10000	-370(1)	12500	18(1)
N(2)	7750(1)	1619(1)	7782(1)	12(1)
0(1)	3943(1)	-435(1)	11137(1)	18(1)
0(2)	3830(1)	1425(1)	10131(1)	17(1)
0(3)	3063(1)	-144(1)	8793(1)	15(1)
С(1)	9411(1)	1332(1)	11218(1)	13(1)
С(2)	9493(1)	154(1)	11332(1)	14(1)
С(3)	9040(1)	-512(1}	10228(1)	16(1)
С(4)	8481(1)	-30(1)	9061(1)	16(1)
С(5)	8383(1)	1126(1)	8996(1)	13(1)
С(6)	8852(1)	1814(1)	10051(1)	13(1)
С(8)	7127(1)	2225(1)	8087(1)	16(1)
С(9)	8070(1)	2352(1)	7003(1)	17(1)
С(10)	4593(1)	-141(1)	9448(1)	13(1)
0(15)	5000	2293(1)	2500	24(1)

- 56 025033

Таблица 3

Длины связей [А] и углы [°] для ЬМТ.ЕО8А

3(1)-0(1)	1.7696(13)
5(1)-С(1)#1	1.7696(13)
3(2)-0(1)	1.4488(10)
3(2)-0(2)	1.4629(10)
3(2)-0(3)	1.4747(10)
5(2)-0(10)	1.7802(13)
14(1)-0(2)	1.3826(15)
14(1)-С(2)#1	1.3826(15)
Ν(1)-Η(1)	0.8800
Ν(2)-Ο(5)	1.4785(16)
14(2)-0(9)	1.4959(17)
14(2)-0(8)	1.4970(17)
Ν(2)-Η(2)	0.9300
0(1)-0(6)	1.3913(17)
0(1)-0(2)	1.4049(18)
0(2)-0(3)	1.3972(19)
0(3)-0(4)	1.3908(19)
С(3)-Н(3)	0.9500
0(4)-0(5)	1.3804(19)
С(4)-Н(4)	0.9500
0(5)-0(6)	1.3881(18)
С(6)-Н(6)	0.9500
С(8)-Н(8А)	0.9800
С(8)-Н(8В)	0.9800
С(8)-Н(8С)	0.9800
С(9)-Н(9А)	0.9800
С(9)-Н(9В)	0.9800
С(9)-Н(9С)	0.9800
0(10)-0(10)#2	1.522(2)
С(10)-Н(10А)	0.9900
С(10)-Н(10В)	0.9900
О(15)-Н(1О1)	0.7486
О(15)-Н(2О1)	0.9717
С(1)-8(1)-С(1)#1	102.06(9)
0(1 )-5(2)-0(2)	113.66(6)
0(1)-5(2)-0(3)	112.60(6)
0(2)-5(2)-0(3)	111.52(6)
0(1)-5(2)-0(10)	106.77(6)
0(2)-5(2)-0(10)	106.71(6)
0(3)-5(2)-0(10)	104 89(6)
0(2)-14(1 )-С{2)#1	126.50(17)
С(2)-М(1)-Н(1)	116.7

- 57 025033

Ο(2)#1-Ν(1)-Η<1)	116.7
С(5)-М(2)-С(9)	113.51(10)
С(5)-ед-С(8)	112.13(10)
Ο(9)-Ν(2)-Ο(8)	111,05(11)
С(5)-М(2)-Н(2)	106.5
Ο(9)-Ν(2)-Η(2)	1065
Ο(8)-Ν(2)-Η<2)	106.5
С(6)-С(1)-С(2)	120.17(12)
С(6)-С(1 )-3(1)	116 69(10)
С(2)-С(1 )-5(1)	12314(10)
Ы(1)-С(2)-С(3)	118.76(13)
М(1)-С(2)-С(1)	122.44(13)
С(3)-С(2)-С(1)	118 79(12)
С(4}-С(3)-С(2)	120.95(13)
С(4)-С(3)-Н(3)	119,5
С(2)-С(3)-Н(3)	119.5
С(5)-С(4)-С(3)	119.15(13)
С(5)-С(4)-Н(4)	120.4
С(3)-С(4)-Н(4)	120.4
С(4)-С(5)-С(6)	121.24(12)
С(4)-С(5)-Ы(2)	118.50(12)
С(6)-С(Е)-Н(2)	120.25(12)
С(5)-С(6)-С(1)	119.54(12)
С(5)-С(6)-Н(6)	120.2
С(1)-С(6)-Н(6)	120.2
Ы(2)-С(8)-Н(8А)	109.5
!Ч(2)-С(8)-Н(8В)	109.5
Н(8А)-С(8)-Н(8В)	109.5
1Ч(2)-С(8)-Н(8С)	109,5
Н(8А)-С(8)-Н(8С)	109.5
Н(8В)-С(8)-Н(8С)	109.5
Ν(2)-Ο(9)-Η(9Α)	109.5
Ν(2)-Ο(9)-Η(9Β)	109.5
Н(9А)-С(9)-Н(9В)	109.5
Ν(2)-0(9)-Η(9Ο	109.5
Н(9А)-С(9)-Н(9С)	109.5
Н(9В)-С(9)-Н(9С)	109-5
С(10)#2-С(10)-3(2)	111.21(12)
С(Ю)#2-С(10)-Н(10А)	109.4
5(2)-С(10)-Н(ЮА)	109.4
С(10)#2-С(10)-Н(10В)	109.4
3(2)-С(10)-Н(10В)	109.4
Н(10А)-С(10)-Н(10В)	108.0
Н(Ю1)-0(13)-Н(201)	100.8

Преобразования симметрии, применяемые для получения идентичных атомов: #1 -χ+2,γ,-ζ+5/2 #2 -χ+1,-γ,-ζ+2.

Параметры анизотропного замещения (А²х10³) для ЬМТ.ЕО8А. Экспонента коэффициента анизотропного замещения принимает форму -2π [й а и +...+2 й к а* Ь* и ]

Таблица 4

	и”				Ц1»
5(1)	20(1)	10(1)	14(1)	0	-5(1)	0
5(2)	10(1)	12(1)	9(1)	0(1)	2(1)	0(1)
N(1)	22(1)	9(1)	14(1)	0	-3(1)	0
N(2)	12(1)	13(1)	9(1)	0(1)	2(1)	-1(1)
0(1)	16(1)	22(1)	13(1)	5(1)	5(1)	0(1)
0(2)	17(1)	13(1)	17(1)	-2(1)	4(1)	0(1)
0(3)	11(1)	16(1)	13(1)	-1(1)	0(1)	-1(1)
С(1)	12(1)	13(1)	11(1)	-1(1)	2(1)	-2(1)
С{2)	12(1)	13(1)	13(1)	0(1)	2(1)	0(1)
0(3)	19(1)	11(1)	14(1)	-2(1)	3(1)	-1(1)
С(4)	16(1)	15(1)	12(1)	-2(1)	2(1)	•1(1)
С(5)	12(1)	15(1)	10(1)	1(1)	2(1)	0(1)
0(5)	13(1)	12(1)	12(1)	0(1)	4(1)	0(1)
0(9)	13(1)	18(1)	15(1)	1(1)	5(1)	1(1)
0(9)	18(1)	22(1)	12(1)	2(1)	6(1)	-2(1)
С(10)	11(1)	17(1)	Ю(1)	-2(1)	3(1)	-1(1)
0(13)	25(1)	14(1)	18(1)	0	-7(1)	0

- 58 025033

Таблица 5

Координаты атомов водорода (ж 10⁴) и параметры изотопного замещения (А²ж 10³) для ЬМТ.ЕИЗА

	X	У	2	и(экв)
Н(1)	10000	-1111	12500	22
Н(2)	7492	1019	7227	15
Н(3)	9114	-1305	10275	19
Н(4)	8171	-489	8319	19
Н(6)	8791	2610	9978	15
Н(8А)	6937	1734	8616	23
Н(8В)	6675	2426	7248	23
Н(8С)	7359	2911	6596	23
Н(9А)	8321	3023	7531	26
Н(9В)	7629	2582	6164	26
Н(9С)	8469	1933	6802	26
Н(10А)	4571	-955	9239	16
н(юв)	4521	284	8628	16
Н(1О1)	5146	2050	3190	29
Н(2О1)	4556	1790	2015	29

Кристаллографические данные для ЬМТ.2ЕкОН (фиг. 17Ь).

Таблица 1

Кристаллографические данные и уточнение структуры для 1_МТ.2ЕеОН

Идентификационный код

Эмпирическая формула

Молекулярная масса по формуле соединения

Температура

Длина волны

Кристаллическая система

Пространственная группа

Постоянные решетки

Объем

Ζ

Плотность(рассчитанная)

Коэффициент поглощения

Р(000)

Размеры кристалла

Диапазон тета для сбора данных Диапазоны индексов Количество отражений Независимые отражения Полнота до тета = 25,00°

Поправка на поглощение Максимальное и минимальное пропускание Способ уточнения

Данные/ограничения/параметры Критерий соответствия на Р² Конечные П коэффициенты [1>2сигма(1)]

Р коэффициенты (все данные)

Наибольший дифф. пик и углубление

6408сш 173с_0т

С20Н31 ЫзОеЗз

505,66

100(2) К

0,71073 А

Моноклинная

С2/с а=40,8384(12) А а=90°

Ь=25,2658(7) Α β=115,4540(10)°

0=20,3833(6) А у=90“

18990,2(9) А³

1,415 мг/м³

0,354 мм ¹

8576

0,32x0,24*0,18 мм³

0,98-25,00°

-48<=Ь<=48, -29<=к<=30, -24<=!<=23 108984

16707 [Ρ(ίηΙ)=0,0912]

99,9%

Полуэмпирическая из эквивалентов 0,9391 и 0,8952

Наименьшие квадраты с заполненной матрицей на Р² 16707/25/1205

1,085

П 1=0,0628, «П2=0,1638

Р1=0,0986, ννΠ2=0,1918

2,683 и-0,811 е.А'³

- 59 025033

Таблица 2

Атомные координаты (χ 10⁴) и параметры эквивалентного изотопного замещения (А²х10³) для ЬМТ.2Е§ОН. и (экв.) определяют как одна треть следа ортогонализированного и⁴ тензора х у ζ и (экв)

5(1А>	256(1)	3950(1)	1866(1)	69(1)
Ν(1Α)	-401(1)	3176(1)	1220(2)	29(1)
Ν(2Α)	960(1)	2230(1)	2700(2)	25(1)
Ν(3Α)	-743(1)	5346(1)	744(2)	25(1)
С(1А)	-207(1)	4102(2)	1408(3)	33(1)
С(2А)	-297(1)	4633(2)	1295(3)	32(1)
С(ЗА)	-652(1)	4766(2)	916(2)	24(1)
С(4А)	-926(1)	4413(2)	664(2)	27(1)
С(5А)	-836(1)	3880(2)	784(3)	28(1)
С(6А)	-479(1)	3714(2)	1142(2)	25(1)
С(7А)	-60(1)	2948(2)	1584(2)	25(1)
С(6А)	-27(1)	2402(2)	1631(2)	24(1)
С(9А)	308(1)	2154(2)	1988(2)	25(1)
С(ЮА)	614(1)	2468(2)	2318(2)	24(1)
С(11А)	588(1)	3011(2)	2281(3)	29(1)
С(12А)	254(1)	3255(2)	1917(3)	32(1)
С(13А)	1017(1)	1896(2)	3334(3)	36(1)
С(14А)	1092(1)	1933(2)	2196(3)	41(1)
С(15А)	-662(2)	5526(2)	130(3)	60(2)
С(16А)	-570(1)	5712(2)	1375(3)	33(1)
5(1 В)	2816(1)	1091(1)	1548(1)	26(1)
Ν0Β)	2213(1)	258(1)	1144(2)	21(1)
Ν(2Β)	3639(1)	-517(1)	2667(2)	27(1)
Ν(3Β)	1743(1)	2378(1)	956(2)	22(1)
С(1В)	2355(1)	1198(2)	1329(2)	19(1)
С(2В)	2237(1)	1719(2)	1291(2)	22(1)
С(ЗВ)	1873(1)	1825(2)	1032(2)	21(1)
С(4В)	1620(1)	1417(2)	832(2)	22(1)
С(5В)	1738(1)	896(2)	890(2)	21(1)
С(6В)	2104(1)	778(2)	1128(2)	21(1)
С(7В)	2566(1)	73(2)	1537(2)	22(1)
С(8В)	2628(1)	-468(2)	1684(2)	23(1)
С(9В)	2974(1)	-666(2)	2055(2)	24(1)
С(1ОВ)	3263(1)	-320(2)	2304(2)	24(1)
С(11В)	3213(1)	220(2)	2176(2)	23(1)
С(12В)	2866(1)	417(2)	1788(2)	22(1)
С(13В)	3693(2)	-973(2)	3183(3)	38(1)
С(14В)	3785(1)	-651(2)	2126(2)	29(1)
С(15В)	1835(1)	2684(2)	426(3)	34(1)
С(16В)	1872(1)	2660(2)	1668(3)	35(1)

- 60 025033

5{1С)	5390(1)
Ν(1Ο	4792(1)
N(20)	6224(1)
N(30	4310(1)
С(1С)	4925(1)
С(2С)	4803(1)
С(ЗС)	4436(1)
С(4С)	4184(1)
С(5С)	4307(1)
С(6С)	4676(1)
С(7С)	5145(1)
С(8С)	5213(1)
С(9С)	5559(1)
С(10С)	5847(1)
С(11С)	5788(1)
С(12С)	5443(1)
С(13С)	6374(1)
С(14С)	6284(1)
С(16С)	4375(2)
С(16О	4468(2)
8(1 ϋ)	7907(1)
Ν(1ϋ)	7269(1)
N(20)	8670(1)
Ν(3ϋ)	6848(1)
С(Ю	7440(1)
С(2Ю1	7333(1)
С(ЗР)	6969(1)
С(40)	6709(1)
0(5ϋ)	6818(1)
С(6Р)	7179(1)
С(70)	7614(1)
С(80)	7660(1)
С(90)	8001(1)
С(Ю0)	8302(1)
С(110)	8268(1)
С(120)	7925(1)
С(13й)	8743(1)
¢(14(3)	8764(1)
0(15ϋ)	6807(2)
0(ΐ6ϋ)	7078(1)
5(2)	525(1)
5(3)	827(1)
5(4)	1743(1)
8(5)	3048(1)
5(6)	5663(1)

3672(1)	1826(1)	25(1)
2826(1)	1436(2)	25(1)
2099(1)	3029(2)	20(1)
4945(1)	1101(2)	26(1)
3774(2)	1581(2)	20(1)
4289(2)	1510(2)	21(1)
4388(2)	1235(2)	21(1)
3984(2)	1037(2)	25(1)
3464(2)	1126(2)	23(1)
3350(2)	1388(2)	21(1)
2651(2)	1833(2)	22(1)
2113(2)	1990(2)	22(1)
1925(2)	2384(2)	21(1)
2278(2)	2639(2)	20(1)
2813(2)	2493(2)	21(1)
3002(2)	2087(2)	20(1)
1945(2)	2499(2)	26(1)
1670(2)	3576(2)	24(1)
5182(2)	496(3)	47(1)
5280(2)	1771(3)	47(2)
1349(1)	2060(1)	32(1)
547(1)	1633(2)	29(1)
-331(2)	2894(2)	28(1)
2694(1)	1136(2)	27(1)
1484(2)	1723(2)	25(1)
2011(2)	1602(2)	27(1)
2136(2)	1304(2)	26(1)
1744(2)	1117(3)	32(1)
1220(2)	1238(3)	32(1)
1080(2)	1536(2)	24(1)
338(2)	1971(2)	22(1)
-209(2)	2063(2)	24(1)
-439(2)	2370(2)	25(1)
-111(2)	2608(2)	24(1)
437(2)	2537(2)	26(1)
662(2)	2212(2)	23(1)
-762(2)	3435(3)	43(1)
-504(2)	2294(3)	31(1)
2848(2)	397(3)	41(1)
3086(2)	1700(3)	36(1)
500(1)	1331(1)	35(1)
2850(1)	152(1)	25(1)
4426(1)	389(1)	29(1)
3051(1)	1414(1)	30(1)
497(1)	1723(1)	33(1)

- 61 025033

8(7)	5874(1)
8(8)	8160(1)
8(9)	8481(1)
0(1)	619(4)
0(2)	392(10)
0(3)	886(4)
0(1')	342(2)
0(21)	419(6)
0(3')	893(2)
0(4)	1009(1)
0(5)	1031(1)
0(6)	718(1)
0(7)	1911(1)
0(8)	1422(1)
0(9)	1667(1)
0(10)	3321(1)
0(11)	2835(1)
0(12)	3217(1)
0(13)	5318(1)
0(14)	5728(1)
0(15)	5964(1)
0(16)	5932(1)
0(17)	5774(1)
0(16)	6182(1)
0(19)	8126(1)
0(20)	8540(1)
0(21)	7918(1)
0(22)	8264(1)
0(23)	8590(1)
0(24)	8786(1)
С(13)	298(2)
С(23)	387(2)
С(33)	2064(1)
С(45)	1928(1)
С(55)	2748(1)
С(63)	2934(1)
С(73)	5504(1)
С(83)	5570(2)
СОЗ)	5626(2)
С(108)	5990(3)
С(113)	8047(1)
С(123)	7648(1)
0(138)	8200(1)
С(145)	7876(1)
С(153)	414(1)

С(165) 186(2)

2562(1)	455(1)	34(1)
2896(1)	1391(1)	23(1)
615(1)	291(1)	26(11
884(5)	1948(7)	56(2)
52(10)	1452(19,	70(6)
594(6)	1706(8)	55(2)
769(3)	1689(4)	61(2)
-77(6)	1226(11)	70(5)
480(4)	1357(5)	50(2)
2335(1)	358(2)	35(1)
3269(1)	635(2)	41(1)
2970(1)	-613(2)	27(1)
3966(1)	826(2)	45(1)
4299(1)	-282(2)	45(1)
4851(1)	790(2)	30(1)
2861(1)	1185(2)	41(1)
2637(2)	1525(3)	68(1)
3392(1)	2047(2)	46(1)
542(2)	1772(2)	56(1)
-26(1)	1506(2)	60(1)
678(1)	2388(2)	42(1)
2520(1)	-212(2)	32(1)
2071(2)	681(2)	57(1)
2836(1)	1038(2)	39(1)
2360(1)	1113(2)	31(1)
3032(1)	1876(2)	35(1)
3019(1)	1720(2)	31(1)
640(1)	-494(2)	26(5)
62(1)	534(2)	31(1)
983(1)	553(2)	33(1)
782(2)	463(4)	62(2)
1337(2)	396(3)	45(1)
4682(2)	95(3)	30(1)
5196(2)	-337(3)	39(1)
3452(2)	689(3)	37(1)
3925(2)	551(3)	32(1)
2984(2)	239(3)	39(1)
3516(2)	-63(4)	64(2)
921(2)	1016(3)	38(1)
881(4)	989(5)	100(3)
3340(2)	650(3)	28(1)
3320(2)	118(3)	38(1)
808(2)	708(3)	27(1)
454(2)	490(3)	34(1)
2769(2)	254(3)	36(1)
3261(2)	66(3)	49(2)

- 62 025033

Таблица 3

Длины связей [А] и углы [°] для ЬМТ.2ЕвОН

5(1А)-С(1А)	1.756(5)
5(1А)-С(12А)	1.759(5)
Ы(1А)-С(7А)	1.390(6)
М(1А)-С(6А)	1.389(6)
Ν(1Α)-Η(1ΑΑ)	0.8800
1Ч(2А)-С(10А)	1 485(5)
1Ч(2А)-С(14А)	1 492(6)
Ы(2А)-С(13А)	1.495(6)
Ν(2Λ)-Η(2ΑΑ)	0.9300
Ν(3Α)-Ο(3Α)	1.474(5)
Ы(ЗА)-С(16А)	1.489(6)
Ν(3Α)-Ο(15Α)	1.494(6)
Ν(3Α)-Η(3Α)	0.9300
С(1А)-С(2А)	1.384(6)
С(1А)-С(6А)	1.404(6)
С(2А)-С(ЗА)	1.371(6)
С(2А)-Н(2А)	0.9500
С(ЗА)-С(4А)	1.384(6)
С(4А)-С(5А)	1.389(6)
С(4А)-Н(4А)	0.9500
С(5А)-С(6А)	1.384(6)
С(5А)-Н(5А)	0,9500
С(7А)-С(8А)	1.387(6)
С(7А)-С(12А)	1.399(6)
С{8А)-С(9А)	1,391(6)
С(8А)-Н(8А)	0.9500
С(9А)-С(10А)	1.384(6)
С(9А)-Н(9А)	0.9500
С(10А)-С(11А)	1.376(6)
С(11А)-С(12А)	1.388(6)
С(11А)-Н(11А)	0.9500
С(13А)-Н(13А)	0.9800
С(13А)-Н(13В)	0.9800
С(13А)-Н(13С)	0.9800
С(14А)-Н(14А)	0.9800
С(14А)-Н(14В,	0.9800
С(14А)-Н(14С)	0.9800
С(15А)-Н(15А)	0.9800
С(15А)-Н(15В)	0.9800
С(15А)-Н(15С)	0.9800
С(16А)-Н(16А)	0.9800
С(16А)-Н(16В)	0.9800
С(16А)-Н(16С)	0.9800

- 63 025033

5(1В)-С(12В)	1.761(4)
8{1В)-С(1В)	1,762(4)
Ν(1Β)-0(6Β)	1.385(5)
Ν(1Β)-0(7Β)	1.392(6)
Ν(1Β)-Η(1Β)	0.8800
Ν(2Β)-0(10Β)	1.474(6)
М(2В)-С(14В)	1.502(6)
М(2В)-С(13В)	1.512(6)
Ν(2Β)-Η(2ΒΒ)	0.9300
Ν(3Β)-Ο(3Β)	1.479(5)
Ν(3Β)-0(16Β)	1.496(6)
Ν(3Β)-0(15Β)	1.501(6)
Ν(3Β)-Η(3Β)	0.9300
С(1В)-С(2В)	1.392(6)
С(1В)-С(6В)	1.410(6)
С(2В)-С(ЗВ)	1.372(6)
С(2В)-Н(2В)	0.9500
С(ЗВ)-С(4В)	1.391(6)
С(4В)-С(5В)	1.391(6)
С(4В)-Н(4В)	0.9500
С(5В)-С(6В)	1.389(6)
С(5В)-Н(5В)	0.9500
С(7В)-С(8В)	1.399(6)
С(7В)-С(12В)	1.406(6)
С(8В)-С(9В)	1.377(6)
С(8В)-Н(8В)	0.9500
С(9В)-С(10В)	1.381(6)
С{9В)-Н(9В)	0.9500
С(10В)-С(11В)	1.384(6)
С(11В)-С(12В)	1.388(6)
С(11В)-Н(11В)	0.9500
С(13В)-Н(13О)	0.9800
С(1зв;-Н(13Е)	0.9800
С(13В)-Н(13Р)	0.9800
С(14В)-Н(14О)	0.9800
С(14В)-Н(14Е)	0.9800
С(14В)-Н(14Р)	0.9800
С(15В)-Н(15Э)	0.9800
С(15В)-Н(15Е)	0.9800
С(15В)-Н(15Р)	0.9800
С(16В)-Н(16О)	0.9800
С(16В)-Н(16Е)	0.9800
С(16В|-Н(16Р)	0.9800
5(1С)-С(12С)	1.760(4)
5(1С)-С(1С)	1.765(4)

- 64 025033

Ν<10)-0(70)	1.387(5)
Ν(10)-0(60)	1.395(6)
ν<10)-η(10)	0 8800
N(20-0(100)	1 469(5)
N(20-0(140)	1.498(5)
Ν(20)-0(130)	1.503(5)
Ν(20)-Η(200)	0.9300
N(30-0(30)	1.482(5)
Ν(3Ο)-Ο(15Ο)	1 494(6)
Ν(3Ο)-Ο(16Ο)	1.497(6)
Ν(3Ο)-Η(3Ο)	0.9300
С(1С)-С(2С)	1.377(6)
0(10)-0(60)	1.411(6)
С(2С)-С(ЗС)	1.380(6)
С(2С)-Н(2С)	0.9500
С(ЗС)-С(4С)	1.381(6)
С(4С)-С(5С)	1.390(6)
С(4С)-Н(4С)	0.9500
С(5С)-С(6С)	1.397(6)
С(5С)-Н(5С)	0.9500
С(7С)-С(8С)	1.397(6)
С(7С)-С(12С)	1.413(6)
С(8С)-С(9С)	1,378(6)
С(8С)-Н(8С)	0.9500
С(9С)-С(10С)	1.386(6)
С(9С)-Н(9С)	0.9500
С(10С)-С(11С)	1.384(6)
С( 110)-0(120)	1.377(6)
С(11С)-Н(11С)	0.9500
С(13С)-Н(13О)	0.9800
С(13С)-Н(13Н)	0.9800
С(13С)-Н(131)	0.9800
С(14С)-Н(14С)	0.9800
С(14С)-Н(14Н)	0.9800
С(14С)-Н(141)	0.9800
С(15С)-Н(15О)	0.9800
С(15С)-Н(15Н)	0.9800
С(15С)-Н(151)	0.9800
С(16С)-Н(16<3)	0.9800
С(16С)-Н(16Н)	0.9800
С(16С)-Н(161)	0.9800
5(Ю)-С(120)	1.760(4)
5(10)-0(1 ϋ)	1.761(5)
N(10)-0(70)	1.381(6)
Ν(10)-0(60)	1.389(6)

- 65 025033

Ν(10)-Η(10)	0.8800
Ν(2β)-Ο(100)	1.471(6)
Ν(2Ο)-Ο(13ϋ)	1.486(6)
Ν(2Ο)-Ο(14ϋ)	1.495(6)
Ν(2ϋ)-Η(20)	0.9300
Ν(3Ο)-Ο(3ϋ)	1.483(6)
Ν(3Ο)-Ο(15ϋ>	1.495(6)
Ν(3ϋ)-Ο(16Ο)	1.504(6)
Ν(3Ο)-Η(3ϋ)	0.9300
С(Ю)-С(20)	1.389(6)
С(10)-С(60)	1.405(6)
Ο(2ϋ)-Ο(3ϋ)	1.379(6)
0(20)-Η(20ϋ)	0,9500
С(30)-С(40)	1.381(6)
С(40)-С(50)	1 385(7)
Ο(4Ο)-Η(4ϋ)	09500
С(50)-С(60)	1.377(6)
Ο(5Ο)-Η(5ϋ)	0.9500
С(70)-С(80)	1.394(6)
С(70)-С(120)	1.409(6)
С(8О)-С(9О)	1.385(6)
С(8О)-Н(8б)	0.9500
С(90)-С(ЮО)	1.384(6)
С(9О)-Н(9О)	0.9500
С(100)-С(1Ю)	1.391(6)
С(1Ю)-С(120)	1 388(6)
С{1Ю)-Н(1Ю)	0.9500
С(13О)-Н(13ф	0.9800
С(130)-Н(13К)	0.9800
С(130)-Н(131)	0.9800
С(14О)-Н(14Э)	0.9800
С(140)-Н(14К)	0.9800
С(140)-Н(141_)	0.9800
С(15О)-Н(15Э)	0.9800
0{15ϋ)-Η(15Κ>	0.9800
С(15О)-Н(151_)	0.9800
0(16ϋ)·Η(16φ	0.9800
Ο(16ϋ)-Η(16Κ)	0.9800
Ο(16ϋ)-Η(16ί)	0.9800
5(2)-0(2)	1.32(3)
5(2)-0(3)	1.359(16)
5(2)-0(+)	1.423(7)
3(2)-0(3)	1.481(8)
8(2)-0(2)	1.510(16)
5(2)-0(1)	1.503(13)

- 66 025033

5(2)-0(15)	1.756(6)
5(3)-0(5)	1.442(3)
8(3)-0(6)	1.459(3)
8(3)-0(4)	1.489(3)
8(3)-0(155)	1.795(5)
8(4)-0(7)	1.446(4)
8(4)-0(9)	1.461(3)
8(4)-0(6)	1.466(3)
8(4)-0(35)	1.779(5)
8(5)-0(11)	1.438(4)
5(5)-0(12)	1.456(4)
5(5)-0(10)	1.463(3)
8(5)-0(55)	1.775(5)
5(6)-0(14)	1.453(4)
5(6)-0(15)	1.456(4)
5(6)-0(13)	1.458(4)
5(6)-0(95)	1.749(5)
8(7)-0(17)	1.442(4)
8(7)-0(18)	1.479(4)
5(7)-0(16)	1.482(3)
8(7)-0(75)	1.744(5)
5(8)-0(21)	1.447(3)
5(8)-0(19)	1.452(3)
5(8)-0(20)	1.479(3)
5(8)-0(115)	1.776(4)
5(9)-0(24)	1.458(3)
5(9)-0(22)	1.458(3)
5(9)-0(23)	1.486(3)
5(9)-0(135)	1.765(5)
0(1)-0(3)	1.56(2)
0(15)-0(25)	1.470(8)
С(15)-Н(151)	0.9900
С(15)-Н(152)	0.9900
С(25)-Н(251)	0.9800
С(25)-Н(252)	0.9800
С(25)-Н(253)	0.9800
С(35)-С(45)	1.534(7)
С(35)-Н(351)	0.9900
С(35)-Н(352)	0.9900
С(45)-Н(451)	0.9800
С(45)-Н(452)	0.9800
С(45)-Н(453)	0.9800
С(55)-С(65)	1.506(7)
С(55)-Н(551)	0.9900
С(55)-Н(582)	0.9900

- 67 025033

С(63)-Н(631)	0.9800
С(63)-Н(652,	0.9800
С(63)-Н(633)	0.9800
С(73)-С(83)	1 550(7)
С(75)-Н(731)	0 9900
С(73)-Н(782)	0 9900
С(83)-Н(831)	0 9800
С(85)-Н(882)	0 9800
С(83)-Н(853)	0 9800
С(93)-С(103)	1.511(10)
С(93)-Н(931)	0.9900
С(95)-Н(932)	0.9900
С(105)-Н(10А)	0.9800
С(ЮЗ)-Н(10В)	0.9800
С(105)-Н(10С)	0.9800
С(115)-0(125)	1.522(7)
С(115)-Н(11Е)	0.9900
С(115)-Н(11Р)	0.9900
С(123)-Н(12А)	0.9800
С(125)-Н(12В)	0.9800
С(125)-Н(12С)	0.9800
С(138)-С(145)	1.498(6)
С(133)-Н(13М)	0.9900
С(135)-Н(13М)	0.9900
С(145)-Н(14М)	0.9800
С(143)-Н(14к!)	0.9800
С(143)-Н(14О)	0.9800
С(155)-С(168)	1.500(7)
С(153)-Н(15М)	0.9900
С(155)-Н(1514)	0.9900
С(168)-Н(16М)	0.9800
С(165)-Н(16И)	0.9800
С(163)-Н(16О)	0.9800
С(1А)-3(1А)-С(12А)	102,6(2)
С(7А)-М(1А).С(6А)	126.5(4)
С(7А)-!4(1А)-Н(1АА)	116.8
С(6А)-Ы(1А)-Н(1 АА)	116.8
С(10А)-14(2А)-С(14А)	112 3(4)
С(10А)-М(2А)-С(13А)	112.8(4)
С(14А)44(2А)-С(13А)	111.3(4)
Ο(10Α)-Ν(2Α)-Η(2ΑΑ)	106.7
Ο(14Α)-Ν(2Α)-Η(2ΑΑ)	106.7
Ο(13Α)-Ν(2Α)-Η(2ΑΑ)	106.7
С(ЗА)-Г4(ЗА)-С(16А)	114.4(3)

- 68 025033

Ο(3Α)-Ν(3Α)-Ο(15Α)	111.3(4)
С(16А)-Н(ЗА)-С(15А)	110.1(4)
Ο(3Α)-Ν(3Α)-Η(3Α)	106.8
Ο(16Α)-Ν(3Α)-Η(3Α)	106.8
Ο(15Α)-Ν(3Α)-Η(3Α)	106 8
С(2А)-С(1А)-С(6А)	120.3(4)
С(2А)-С(1А)-8(1А)	116.7(3)
С(6А)-С(1А)-8(1А)	123.0(3)
С(ЗА)-С(2А)-С(1А)	120.4(4)
С(ЗА)-С(2А)-Н(2А)	119.8
С(1А)-С(2А)-Н(2А)	119.8
С(2А)-С(ЗА)-С(4А)	120.6(4)
С(2А)-С(ЗА)*Ы(ЗА)	120.2(4)
С(4А)-С(ЗА)-Ы(ЗА)	119.1(4,
С(ЗА)-С(4А)-С(5А)	118.8(4)
С(ЗА)-С(4А)-Н(4А)	120.6
С(5А)-С(4А)-Н(4А)	120.6
С{6А)-С(5А)-С(4А)	121.8(4)
С(6А)-С(5А)-Н{5А)	119.1
С(4А)-С(5А)-Н(5А)	119.1
С(5А)-С(6А)41(1А)	119.7(4)
С(5А)-С(6А)-С(1А)	118.0(4)
Ы(1А)-С(6А)-С(1А)	122.3(4)
С(8А)-С(7А)-Ы(1А)	119.7(4)
С(8А)-С(7А)-С(12А)	118.4(4)
1Ч(1А)-С(7А)-С(12А)	121.9(4)
С(7А)-С(8А)-С(9А)	121.9(4)
С{7А)-С(8А)-Н(8А)	119.0
С(9А)-С(8А)-Н(8А)	119.0
С(10А)-С(9А)-С(8А)	118.4(4)
С(10А)-С(9А)-Н(9А)	120.8
С(8А)-С(9А)-Н(9А)	120.8
С(11А)-С(10А)-С(9А)	120.9(4)
0(11Α)-0(10Α)-Ν{2Α)	117.9(4)
С(9А)-С(10Α)-Ν(2Α)	121.2(4)
С(10А)-С(11А)-С(12А)	120.4(4)
С(10А)-С(11А)-Н(11А)	119.8
С(12А)-С(11А)-Н(11А)	119.8
С(11А)-С(12А)-С{7А)	119.9(4)
С(11А)-С(12А)-8(1А)	116.5(3)
С(7А)-С(12А)-5(1А)	123.5(3)
Ы(2А)-С(13А)-Н(13А)	109.5
М(2А)-С(13А)-Н(13В)	109.5
Н(13А)-С(13А)-Н(138)	109.5
Ν(2Α)-0(13Α)-Κ(13Ο	109.5

Н(13А)-С(13А)-Н(13С)	109.5
Н(13В)-С(13А)-Н(13С)	109.5
Ы(2А)-С(14А)-Н(14А)	109.5
Ν(2Α)-0(14Α)-Η(14Β)	109.5
Н(14А)-С(14А)-Н(14В)	109.5
Ν(2Α)-0(14Α)-Η(140)	109.5
Н(14А)-С(14А)-Н(14С)	109.5
Н(14В)-С(14А)-Н(14С)	109.5
Ы(ЗА,-С(15А)-Н(15А)	109.5
Ν(3Α)-Ο(15Α)-Η(15Β)	109.5
Н(15А,-С(15А)-Н(15В)	109.5
Ы(ЗА)-С(15А)-Н(15С)	109.5
Н(15А)-С(15А)-Н(15С)	109.5
Н(15В)-С(15А)-Н(15С)	109.5
14(ЗА)-С(16А)-Н(16А)	109.5
Ы(ЗА)-С(16А)-Н(16В)	109.5
Н(16А)-С(16А)-Н(16В)	109.5
Ν(3Α)-0(16Α)-Η(160)	109.5
Н(16А)-С(16А)-Н(16С)	109.5
н(1бв>-с(1ел)-н(1бс)	109.5
С(12В)-5(1В)-С(1В)	101.6(2)
С(6В)-(У(1В)-С(7В,	125.1(4,
0(6Β)-Ν(1Β)-Η(1Β)	117.4
0(7Β)-Ν(1Β)-Η(1Β)	117.4
0(10Β)-Ν(2Β)-0(14Β)	111.3(3)
С(10В)-М(2В)-С(13В)	114.6(4)
Ο(14Β)-Ν(2Β)-Ο(13Β)	110.7(4)
Ο(10Β)-Ν(2β)-Η(2ΒΒ)	106.5
Ο(14Β)-Ν(2Β)-Η(2ΒΒ)	106.5
0(13Β)-Ν(2Β)-Η(2ΒΒ,	106.5
Ο(3Β)·Ν(3Β)-Ο(16Β,	113.0(3)
С(ЗВ)-Ы(ЗВ)-С(15В)	111.6(3)
С(16В,-Ы(ЗВ)-С(15В)	111.1(4)
0{3Β)-Ν(3Β)-Η(3Β)	106.9
Ο(16Β)-Ν(3Β)·Η(3Β)	106.9
Ο(15Β)-Ν(3Β)-Η(3Β)	106.9
С(2В)-С(1 В)-С(6В)	120.4(4)
С(2В)-С(1В,-5(1В,	117.8(3)
С(6В)-С{1В)-8(1В)	121.5(3)
С(ЗВ,-С(2В)-С(1В,	119.7(4)
С(ЗВ)-С(2В)-Н(2В)	120.2
С(1В)-С(2В)-Н(2В)	120.2
С{2В)-С(ЗВ)-С(4В)	121.1(4)
С(2В)-С(ЗВ)-14(ЗВ)	1203(4)
С{4В)-С(ЗВ,-Ы(ЗВ)	118.7(4)

- 70 025033

С(5В)-С(4В)-С(ЗВ)	119.2(4)
С(5В)-С(4Б)-Н(48)	120.4
С(ЗВ)-С(4В)-Н(4В)	120.4
С(4В)-С(5В)-С(6В)	121.1(4)
С(4В)-С(5В)-Н(5В)	119.5
С(6В)-С(5В)-Н(5В)	119.5
1\1(1В)-С(ВВ)-С(5В)	120.1(4)
Ы(1В)-С(6В)-С(1В)	121.4(4)
С(5В)-С(6В)-С(1 В)	118.5(4)
и(1В)-С(7В)-С(8В)	119.9(4)
|\|(1В)-С(7В)-С(12В)	121.8(4)
С(8В)-С(7В)-С(12В)	118.3(4)
С(9В)-С(8В)-С(7В)	121.8(4)
С(9В)-С(8В)-Н(8В)	119.2
С(7В)-С(8В)-Н(8В)	119.2
С(8В)-С(9В)-С(10В)	119.0(4)
С(8В)-С(9В)-Н(9В)	120.5
С(ЮВ)-С(9В)-Н(9В)	120.5
С(9В)-С(10В)-С(11В)	121.4(4)
С(9В)-С(10В)-14(2В)	120,8(4)
С(11В)-С(10В)-1Ч(2В)	117.6(4)
С(10В)-С(11В)-С(12В)	119.5(4)
С(10В)-С(11В)-Н(11В)	120.3
С(12В)-С(11В)-Н(11В)	120.3
С(11В)-С(12В)-С(7В)	120.3(4)
С(11В)-С(12В)-3(1В)	118.2(3)
С(7В)-С(12В)-5(1В)	121.2(3)
Ν(2Β)-Ο(13Β)-Η(13ϋ)	109.5
Ν(2Β)-Ο(13Β)-Η(13Ε)	109.5
Η(13ϋ)-Ο(13Β)-Η(13Ε)	109.5
М(2В)-С(13В)-Н(13Р)	109.5
Н(13О)-С(13В)-Н(13Р)	109.5
Н(13Е)-С(13В)-Н(13Р)	109.5
Ν(2Β)-Ο(14Β)-Η(14Ρ)	109.5
Ν(2Β)Ό(14Β)-Η(14Ε)	109.5
Н(140)-С(14В)-Н(14Е)	109,5
Ν(2Β)-Ο(14Β)-Η(14Ρ)	109.5
Н(14О)-С(14В)-Н(14Р)	109.5
Н(14Е)-С(14В)-Н(14Р)	109.5
Ν(3Β)'Ο(15Β)·Η(15Ο)	109.5
Ν(3Β)·Ο(15Β)-Η(15Ε)	109.5
Н(15О)-С(15В)-Н(15Е)	109.5
Ν(3Β)-Ο(16Β)-Η(15Ρ)	109.5
Η(15ϋ)-Ο(15Β)Ή(15Ρ)	109.5
Н(15Е)-С(15Б)-Н(15Р)	109.5

- 71 025033

М(ЗБ)-С(16В)-Н(160)	109.5
Ν(3Β)»Ο(16Β)-Η(16Ε)	109.5
Н(16О)-С(16В)-Н(16Е)	109.5
Ν(3Β)-Ο(16Β)-Η(16Ρ)	109.5
Η(16ϋ)-0(16Β)-Η(16Ρ)	109.5
Н(16Е)-С(16В)-Н(15Р)	109.5
С(12С)-В(1С)-С(1С)	101.7(2)
С(7С)-М(1С)-С(6С)	125.4(4)
С(7С)-Ы(1С)-Н(1С)	117.3
С(6С)-М(1С)-Н(1С)	117.3
С(10С)-Ы(2С)-С(14С)	114.9(3)
С(10С)-Ы(2С)-С(13С)	110.2(3)
С(14С)-Ы(2С)-С(13С)	111.2(3)
С(10С)-Ы(2С)-Н(2СС)	106.7
С(14С)-Ы(2С)-Н(2СС)	106.7
С(13С)-Ы(2С)-Н(2СС)	106.7
С(ЗС)-Ы(ЗС)-С(15С)	111.2(4)
С(ЗС)-1Ч(ЗС)-С(16С)	112.9(4)
С(15С)-Ы(ЗС)-С(16С)	111.5(4)
С(ЗС)-к1(ЗС)-Н(ЗС)	106.9
С(15С)-М(ЗС)-Н(ЗС)	106.9
С(16С)-Ы(ЗС)-Н(ЗС)	106.9
С(2С)-С(1С)-С(6С)	120.3(4)
С(2С)-С(1С)-3(1С)	117.7(3)
С(6С)-С(1С)-3(1С)	121.8(3)
С(1С)-С(2С)-С(ЗС)	119.7(4)
С(1С)-С(2С)-Н(2С)	120.2
С(ЗСНЗ(2С)-Н(2С)	120.2
С(2С)-С(ЗС)*С(4С)	121.8(4)
С(2С)-С(ЗС)-Ы(ЗС)	118.6(4)
Ο|4Ο)-Ο(3Ο)-Ν(3Ο)	119.5(4)
С(ЗС)-С(4С)-С<5С)	118.7(4)
С(ЗС)-С(4С)-Н(4С)	120.7
С(5С)-С(4С)-Н(4С)	120.7
С(4С)-С(5С)-С(6С)	120.9(4)
С(4С)-С(5С)-Н(5С)	119.5
С(6С)-С(5С)-Н(5С)	119.5
N(10-0(60-0(50)	119.9(4)
Ν(10)-0(60)-0(10)	121.3(4)
С(5С)-С(бС)-С(1С)	118.7(4)
Ν(10)-0(70)-0(80)	119.9(4)
N(10)0(70-0(120)	122.0(4)
С(8С)-С(7С)-С(12С)	118.1(4)
С(9С)-С(8С)-С(7С)	121.5(4)
С(9С)-С(6С)-Н(8С)	119.2

С(7С)-С(8С)-Н(8С)	119.2
С(8С)-С(9С)-С(10С)	119.3(4)
С(8С)-С(9С)-Н(9С)	120.3
С(10С)-С(9С)-Н(9С)	120.3
С(11С)-С(10С)-С(9С)	120.5(4)
С(11С)-С(10С)-1Ч(2С)	117.5(4)
С(9С)-С(10С)-Ы(2С)	121.9(4)
С(12С)-С(11С)-С(10С)	120.4(4)
С(12С)-С01С)-Н(11С)	119.8
С(10С)-С(11С)-Н(11С)	119.8
С(11С)-С(12С)-С(7С)	120.1(4)
С(11С)-С(12С)-3(1С)	118.4(3)
С(7С)-С(12С)-3(1С)	121.3(3)
Ν(2Ο-0(130)-Η(136)	109.5
Ν(2Ο-0(130)-Η(13Η)	109.5
Н(13С)-С(13С)-Н(13Н)	109.5
Ν(2Ο-0(130)-Η(13Ι)	109.5
Н(13С)-С(13С)-Н(131)	109.5
Н(13Н)-С(13С)-Н(131)	109.5
Ν(2Ο)-Ο(14Ο)-Η(14Θ)	109.5
Ν(20)-0(140)-Η(14Η)	109.5
Н(14О)-С(14С)-Н(14Н)	109.5
Ν(2Ο-0(14Ο-Η(14Ι)	109.5
Н(140)-С(14С)-Н(141)	109.6
Н(14Н)-С(14С)-Н(14!)	109.5
|4(ЗС)-С(15С)-Н(15О)	109.5
ГЧ(ЗС)-С(15С)-Н(15Н)	109.5
Н(15С)'С(15С)'Н(15Н)	109.5
14(30)-0(15С)-Н(151)	109.5
Н(15С)-С(15С)-Н(151)	109.5
Н(15Н)-С(15С)-Н(151)	109.5
Г4(ЗС)-С(16С)-Н(16С)	109.5
Г4(ЗС)-С(16С)-Н(16Н)	109.5
Н(16С)-С(16С)-Н(16Н)	109.5
Ν(30)-0(160)-Η(16Ι)	109,5
Н(16в)-С(16С)-Н(161)	109.5
Н(16Н)-С(16С)-Н(161)	109.5
С(12О)-3(Ю)-С(1О)	102.4(2)
0(70)-Ν(10)-0(60)	126.5(4)
С(70)-М(Ю)-Н(Ю)	116.7
0(60)-Ν(10)·Η(10)	116.7
0<10ϋ)-Ν{20)-0(130)	114.5(4)
0(100)-14(20)-0(140)	111.3(3)
(;(13Ο)-Ν(2β)-Ο(ΐ4θ)	1107(4)
С(10О)-М(2О)-Н(2О)	106.6

- 73 025033

0(130)-Ν(2ϋ)-Η(20)	)06.6
Ο(14Ο)-Ν{2ϋ)-Η(2Ο)	106.6
С(ЗО)-1М(ЗО)-С(15О)	111.2(4)
0(3ϋ)-Ν(30)-0(160)	114,3(4)
С(15О)-Г4(ЗО)-С(16О)	111.2(4)
0(30)-Ν(39)-Η(30)	106.5
Ο(15Ο)-Ν{3ϋ)-Η(3Ο)	106.5
0(160)-Ν(30)-Η(30)	106.5
С(20)-С(Ю)-С(60)	120.2(4)
С(20)-С(Ю)-5(Ю)	117.4(3)
С(60)-С(Ю)-5(10,	122.4(3)
С(30)-С(20)-С(10)	119.7(4)
Ο(3ϋ)-Ο(2Ο)-Η(2Οϋ)	120.1
С(10)-С(20)-Н(200)	120.1
С(2О)-С(ЗО)-С(4О)	120.7(4)
Ο(2ϋ)-Ο(3Ο)-Ν(3Ο)	120.7(4)
0(40)-Ό(30)-Ν(30)	118.4(4)
С(30)-С(40)-С(50)	119.2(5)
С(ЗО)-С(4О)-Н(4О)	120.4
С(5О)-С(4О)-Н(4О)	120.4
С(6О)-С(5О)-С(4О)	121.5(4)
С(6О)-С(6О)-Н(5р>	119.2
С(4й)-С(5О)-Н(5О)	119.2
0(5Β)-0(6ϋ)-Ν(1ϋ)	118.7(4)
С(5О)-С(6О)-С(1О)	118.6(4)
М(Ю)-С(60)-С(Ю)	122.7(4)
Ы(1О)-С(7О)-С(ЗО|	119.7(4)
(4(Ю)-С(7О)-С(12О)	121.5(4)
С(8О)-С(7О)-С(12О)	118.7(4,
С(9О)-С(8О)-С(7О)	121.8(4)
С(9О)-С(8О)-Н(8О)	119.1
С(7О)-С(8О)-Н(8О)	119.1
С(ЮО)-С(99)-С(80)	118.3(4)
С(100)-С(90)-Н(90)	120.9
С(80)-С(90)-Н(90)	120.9
С(90)-С(Ю0)-С(110)	121.7(4)
С(9О)-С(1<Ю)-Ы(2О)	121.0(4)
С(1Ю)-С(Ю0)-Ы(20)	117.1(4)
С(120)-С(1Ю)-С(100)	119.5(4)
С(120)-С(1Ю)-К(1Ю)	120.3
С(10О)-С(1Ю)-Н(11О)	120.3
С(1Ю)-С(12О)-С(7О)	120.0(4)
С(1Ю)-С(12О)-6(Ю)	116.4(3)
С(70)-С(120)-3(Ю)	123.4(3)
Ν(2Ο)Ό(13Ο)-Η(13.Ι)	109.5

Ν(2ϋ)-Ο(13Ο)-Η(13Κ)	109.5
Н(13Л)-С(13О)-Н(13К)	109.5
Ν(2Ο)-Ο(13ϋ)-Η(13Ι.)	109.5
Η(13ϋ)-Ο(130)-Η(131.)	109.5
Η(13Κ)-Ο(13Ο)-Η(13ί)	109.5
Νί2Ο)-Ο(14Ο)-Η(14ά)	109.5
Ν(20)-0(140)-Η(14Κ)	109.5
Н(14-1)-С(140)-Н(14К)	109.5
Ν(20)-0(140)-Η(14ί)	109.5
Η(14ΰ)-0(140)-Η(14ί)	109.5
Η(14Κ)-Ο(14Ο)-Η(14ί)	109.5
Ν(3ϋ)-0(150)-Η(15ΰ)	109.5
Ν(3ϋ)-Ο(15Ο)-Η(15Κ)	109,5
Η(15ΰ)-Ο(15Ο)-Η(15Κ)	109.5
Ν(3Ο)-Ο(15Ο)-Η(15ί)	109.5
Η(15ΰ)-Ο(15Ο)-Η(15ί)	109.5
Н(15К)-С(15О)-Н(15Ь)	109.5
Ν(3Ο)-Ο(16Ο)-Η(163)	109.5
Ν(3ϋ)-Ο(16Ο)-Η(16Κ)	109.5
Н(16,))-С(160)-Н(16К)	109,5
Ν(3Ο)-Ο(16ϋ)-Η(16Ι.)	109.5
Η(16φ-0(160)-Η(16Ι)	109,5
Н{16К)-С(16О)-Н(161-)	109.5
0(2)-8(2)-0(3)	118.5(17)
0(2)-5(2)-0(1')	87.9(12)
0(3)-8(2)-0(1')	108.0(8)
0(2)-5(2)-0(3)	117.2(14)
0(3)-8(2)-0(3)	31.5(6)
0(ί )-5(2)-0(31)	138.3(6)
0(2)-5(2)-0(21)	23.8(18)
0(3)-8(2)-0(21)	115.1(10)
0(13-3(2)-0(21)	110.6(8)
Ο(3')-8(2)-Ο(2')	101.4(8)
0(2)-5(2)-0(1)	111.9(14)
0(3)-5(2)-0(1)	65.7(9)
0(13-5(2)-0(1)	42.6(5)
0(3)-5(2)-0(1)	95.8(7)
0(23-8(2)-0(1)	134.1(9)
0(2)-3(2)-0(13)	117.0(16)
0(3)-5(2)-0(15)	1181(6)
О(1’)-5(2)-С(15)	99.1(4)
0(33-5(2)-0(13)	97.8(4)
0(23-5(2)-0(15)	104.8(8)
0(1)-8(2)-0(15)	114.6(5)
0(5)-8(3)-0(6)	113.5(2)

0(5)-5(3)-0(4)	112.5(2)
0(6)-5(3)-0(4)	111.9(2)
0(5)-5(3)-0(158)	107,5(2)
0(6)-5(3)-0(155)	106.2(2)
0(4)-5(3)-0(155)	104.6(2)
0(7)-5(4)-0(9)	113.8(2)
0(7)-8(4)-0(8)	113 4(2)
0(9)-8(4)-0(8)	111 3(2)
0(7)-8(4)-0(35)	106.0(2)
О(9)-8(4)-С(35)	106,6(2)
0(8)-8(4)-0(38)	104.9(2)
0(11)-5(5)-0(12)	112.3(3)
0(11)-5(5)-0(10)	114.1(3)
0(12)-5(5)-0(10)	109.9(2)
0(11)-5(5)-0(55)	107.4(2)
0(12)-5(5)-0(55)	107.2(2)
0(10)-5(5)-0(55)	105.5(2)
0(14)-5(6)-0(15)	112.2(2)
0(14)-8(6)-0(13)	113.4(3)
0(15)-5(6)-0(13)	111.4(2)
0(14)-8(6)-0(95)	105.6(2)
0(15)-8(6)-0(95)	108.3(2)
0(13)-5(6)-0(95)	105.4(3)
0(17)-5(7)-0(18)	114.0(2)
0(17)-5(7)-0(16)	114.2(2)
0(18)-8(7)-0(16)	110.7(2)
0(17)-8(7)-0(75)	105.8(3)
0(18)-5(7)-0(75)	105.3(2)
0(16)-5(7)-0(75)	106.0(2)
0(21)-5(8)-0(19)	114.3(2)
0(21)-5(8)-0(20)	111.7(2)
0(19)-5(8)-0(20)	111.95(19)
0(21)-5(8)-0(118)	106.3(2)
0(19)-5(8)-0(115)	108.1(2)
0(20)-5(8)-0(118)	103.7(2)
0(24)-5(9)-0(22)	113.23(19)
0(24)-8(9)-0(23)	112.94(19)
0(22)-5(9)-0(23)	111.07(18)
0(24)-5(9)-0(138)	106.1(2)
0(22)-5(9)-0(135)	107.7(2)
0(23)-5(9)-0(138)	105.3(2)
8(2)-0(1)-0(3)	52.7(7)
5(2)-0(3)-0(1)	61.6(8)
0(28)-0(18)-5(2)	115.9(5)
С(25)-С(18)-Н(151)	108.3

- 76 025033

5(2)'С(13)-Н(131>	108.3
С(25)-С( 15)-Н{152)	108.3
5(2)-С(15)-Н(152>	108.3
Н(151)-С(15)-Н(152)	107.4
С(15)-С(25)-Н(251)	109.5
С(1$)-С(25)-Н(252)	109.5
К(251)-С(25)-Н(232)	109.5
С(15)-С(28)-Н(253)	109.5
Н(251)-С(23)-Н(233)	109.5
Н(252)-С(25)-Н(233)	109.5
С(43)-С{35)-3(4)	111.3(3)
С(45)-С(35)-Н(351)	109.4
8(4)-С(38)-Н(331)	109.4
С(43)-С(33)-Н(352)	109.4
5(4)-С(33)-Н(352)	109.4
Н(331)-С(33)-Н(332)	108.0
С(33)-С(43)-Н(451)	109.5
С(35)-С(45)-Н(452)	109.5
Н(451)-С(48)-Н(452)	109.5
С(33)-С(43)'Н(433)	109.5
Н(431)-С(43)-Н(433)	109.5
Н(452)-С(43)-Н(433)	109.5
С(65)-С(55)-5(5)	112.7(3)
С(68)-С(55)-Н(551)	109.0
3(5)-С(53)-Н(651)	109.0
С(68)-С(55)-Н{552)	109.0
3(5)-С(55)-Н(552)	109.0
Н(581)-С(55)-Н(532)	107.8
С(55)-С(65)-Н(651)	109.5
С(55)-С(65)-Н(652)	109.5
Н(651)-С(63)-Н(682)	109.5
С(55)-С(65)-Н<653)	109 5
Н(651)-С(63)-Н(653)	109.5
Н(652)-С(63)-Н(653)	109.5
С(85)-С(75)-3(7)	110.6(4)
С(83)-С(75)-Н(731)	109.5
5(7)-С(73)-Н(781)	109.5
С(83)-С(73)-Н(732)	109.5
8(7)-С(73)-Н(782)	109.5
Н(731)-С(73)-Н(732)	108.1
С(75)-С(85)-Н(851)	109.5
С(75)-С(85)-Н(852)	109.5
Н(831)-С(85)-Н(852)	109.5
С(73)-С(85)-Н(853)	109.5
Н(831)-С(85)-Н(853)	109.5

Н(852)-С(83)-Н(853) 109.5

С(103)-С(93)-3(6) 104.5(5)

С(103)-С(93)-Н(931) 110.8

5(6)’С(93)-Н(951) 110.8

С(103)-С(93)-Н(932) 1108

3(6)-С(93)-Н(932) 1Ю.8

Н(931)-С(93)-Н(932) 108.9

С(93)-С(103)-Н(10А) 109.5

С(95)-С(103)-Н(10В) 109.5

Н(10А)-С(ЮЗ)-Н(10В) 109.5

С(98)-С(103)-Н(10С) 109.5

Н(10А)-С(ЮЗ)-Н(10С) 109.5

Н(10В)-С(ЮЗ)-Н(10С) 109.5

С(123)-С(113)-3(8) 113.0(3)

С(123)-С(113)-Н(11Е) 109.0

3(8)-С(113)-Н(11Е) 109.0

С(123)-С(113)-Н(11Р) 109.0

5(В)-С(115)-Н(11Р) 109.0

Н(1)Е)-С(113)-Н(11Р) 107.8

С(118)-С(125)-Н(12А) 109.5

С(118)-С(125)-Н(12В) 109 5

Н(12А)-С(123)-Н(12В) 109.5

С(113)-С(125)-Н(12С) 109.5

К(12А)-С(123)-Н(12С) 1095

Н(12В)-С(123)-Н(12С) 109.6

С(143)-С(133)-3(9} 111.6(3)

С(143)-С(133)-Н(13М) 109.3

5(9)-С(133)-Н(13М) 109.3

С(143)-С(135)-Н(13№) 109.3

3(9,-С(135)-Н(131Ч) 109.3

Η(13Μ)-Ο(135)-Η(13Ν) 108.0

С(133)-С(143)-Н(14М) 109.5

С(133)-С(143)-Н(14Н) 109.5

Η(14Μ)-Ο(143)-Η(14Ν) 109.5

С(133)-С(143)-Н(14О) 109.5

Н(14М)-С(145)-Н(14О) 109.5

Н(14Р|)-С(143)-Н(14О) 109.5

С(163)-С(153)-3(3) 112,7(4}

С(165)-С(153)-Н(15М) 109.0

5(3)-С(153)-Н(15М) 109.0

С(163)-С(155)-Н(15Ы) 109.0

3(3)-Ο(153)-Η(15Ν) 109.0

Η(15Μ)-Ο(153)-Η(15Ν) 107.8

С(153)-С(165)-Н(16М) 109.5

С(153)-С(165)-Н(16Ы) 109.5

Η(16Μ)-0(163)-Η(16Ν) 109.5

С(153)-С(163)-Н(1бО) 109.5

Н(16М)-С(163)-Н(16О) 109,5

Η(16Ν)-0(163)-Η(16Ο) 109.5

Преобразования симметрии, применяемые для получения идентичных атомов.

- 78 025033

Таблица 4

Параметры анизотропного замещения (А²х10³) для ЬМТ.2Е§ОН. Экспонента коэффициента

Э Э 11 1 э анизотропного замещения принимает форму -2π |И а и +...+2 И к а* Ь* и ]

5(1А)	18(1)	21(1)	121(2)	12(1)	-15(1)	-2(1)
Ν(1Α)	15(2)	24(2)	36(2)	1(2)	0(2)	-3(2)
Ν(2Α)	19(2)	20(2)	27(2)	5(2)	1(2)	0(2)
Ν(3Α)	17(2)	23(2)	27(2)	-1(2)	3(2)	1(2)
С(1А)	20(3)	22(2)	39(3)	3(2)	-4(2)	-1(2)
С(2А)	17(2)	24(2)	39(3)	2(2)	-4(2)	-1(2)
С(ЗА)	22(2)	22(2)	25(2)	-1(2)	7(2)	-2(2)
С(4А)	17(2)	29(2)	31(3)	-5(2)	7(2)	2(2)
С(5А)	15(2)	28(2)	37(3)	-6(2)	9(2)	-6(2)
С(6А)	18(2)	23(2)	26(2)	-2(2)	3(2)	-3(2)
С(7А)	22(2)	23(2)	25(2)	0(2)	5(2)	-2(2)
С(8А)	21(2)	25(2)	21(2)	-3(2)	6(2)	-7(2)
С(9А)	25(2)	22(2)	24(2)	2(2)	7(2)	-3(2)
С(10А)	19(2)	24(2)	22(2)	3(2)	4(2)	2(2)
С(11А)	19(2)	23(2)	33(3)	2(2)	1(2)	-8(2)
С(12А)	20(3)	22(2)	42(3)	6(2)	2(2)	-1(2)
С(13А)	28(3)	39(3)	30(3)	15(2)	0(2)	-2(2)
С(14А)	34(3)	44(3)	37(3)	1(2)	7(2)	13(2)
С(15А)	96(5)	26(3)	36(3)	3(2)	37(3)	2(3)
С(16А)	32(3)	26(2)	30(3)	-9(2)	4(2)	6(2)
5(16)	17(1)	18(1)	39(1)	3(1)	7(1)	-1(1)
N(10)	21(2)	16(2)	25(2)	-2(2)	8(2)	-3(2)
N(20)	29(2)	24(2)	20(2)	4(2)	1(2)	6(2)
N(30)	21(2)	19(2)	21(2)	-2(2)	3(2)	2(2)
С(1В)	17(2)	20(2)	18(2)	0(2)	5(2)	0(2)
С(2В)	21(2)	23(2)	16(2)	-3(2)	3(2)	-4(2)
С(ЗВ)	22(2)	18(2)	18(2)	-2(2)	6(2)	1(2)
С(4В)	16(2)	23(2)	20(2)	-1(2)	3(2)	0(2)
С(5В)	16(2)	21(2)	21(2)	-1(2)	5(2)	-4(2)
С(6В)	25(2)	20(2)	17(2)	0(2)	9(2)	1(2)
С(7В)	22(2)	24(2)	20(2)	-3(2)	9(2)	0(2)
С(8В)	29(3)	19(2)	27(2)	0(2)	17(2)	-2(2)
С(9В)	32(3)	20(2)	25(2)	3(2)	16(2)	4(2)

- 79 025033

С(10В)	31(3)	24(2)	14(2)	1(2)	7(2)	9(2)
С(11В)	24(2)	23(2)	19(2)	-2(2)	6(2)	-1(2)
С(12В)	28(3)	18(2)	20(2)	0(2)	9(2)	2(2)
С{13В)	53(3)	30(3)	26(3)	14(2)	11(2)	17(2)
С(148)	22(2)	30(2)	27(3)	1(2)	4(2)	6(2)
С(15В)	42(3)	22(2)	35(3)	3(2)	15(2)	3(2)
С(16В)	39(3)	30(3)	25(3)	-8(2)	2(2)	10(2)
5(1С)	16(1)	21(1)	34(1)	2(1)	6(1)	0(1)
N(10)	15(2)	22(2)	31(2)	•8(2)	4(2)	-5|2)
N(20)	16(2)	19(2)	23(2)	0(2»	6(2)	0(1)
N(30	21(2)	28(2)	27(2)	1(2)	7(2)	5(2)
С(1О	16(2)	25(2)	15(2)	-1(2)	2(2)	0(2)
С(2С)	20(2)	24(2)	17(2)	-2(2)	6(2)	-1(2)
С(ЗС)	21(2)	20(2)	19(2)	К2)	6(2)	5(2)
С(4С)	20(2)	34(3)	20(2)	-2(2)	7(2)	4(2)
С(5С)	20(2)	26(2)	20(2)	-1(2)	6(2)	-1(2)
С(6С)	22(2)	24(2)	15(2)	-4(2)	7(2)	-1[2)
С(7С)	18(2)	29(2)	17(2)	-4(2)	6(2)	2(2)
С(8С)	17(2)	22(2)	27(2)	-8(2)	9(2)	-6(2)
С(9С)	21(2)	20(2)	22(2)	-3(2)	10(2)	•2(2)
С(10С>	14(2)	25(2)	18(2)	-3(2)	5(2)	1(2)
С(11О	15(2)	24(2)	21(2)	-5(2)	6(2)	-7(2}
С(12С)	18(2)	19(2)	21(2)	-4(2)	7(2)	2(2)
С(13О	17(2)	30(2)	29(3)	2(2)	9(2)	3(2)
С(14С)	23(2)	23(2)	23(2)	2(2)	7(2)	-2(2)
С(15С)	46(3)	45(3)	56(4)	22(3)	29(3)	11(3)
С(16О	38(3)	33(3)	46(3)	-18(2)	•4(3)	8|2)
5(10)	25(1)	23(1)	46(1)	-3(1)	13(1)	-4(1)
N(10)	26(2)	23(2)	36(2)	-4(2)	11(2)	-4(2)
N(20)	22(2)	35(2)	23(2)	2(2)	7(2)	2(2)
N(30)	27(2)	24(2)	34(2)	0(2)	16(2)	2(2)
0(1 Э)	28(3)	28(2)	20(2)	-3(2)	10(2)	0(2)
С(20)	30(3)	29(2)	23(2)	-5(2)	13(2)	-4(2)
С(30)	33(3)	24(2)	24(2)	-Κ2)	13(2)	1(2)
0(40)	27(3)	31(3)	33(3)	0(2)	10(2)	-1(2)
С(50)	26(3)	29(3)	36(3)	-6(2)	8(2)	-6(2)
С(60)	29(3)	24(2)	19(2)	-3(2)	10(2)	0(2)
0(70}	23(2)	27(2)	16(2)	0(2)	9(2)	-1(2)
С(80)	30(3)	27(2)	19(2)	0(2)	15(2)	-3(2)
С(90)	29(3)	29(2)	16(2)	3(2)	9(2)	-2(2)
С(Ю0)	24(2)	30(2)	17(2)	-2(2)	8(2)	0(2)
С(1Ю)	26(3)	32(2)	17(2)	6(2)	7(2)	-6(2)
С( 120)	28(3)	24(2)	18(2)	-5(2)	11(2)	-1(2)
С<130)	33(3)	60(4)	33(3)	19(3)	11(2)	10(3)
С(140)	30(3)	33(3)	32(3)	3(2)	16(2}	5(2)

- 80 025033

0(150)	51(3)	34(3)	41(3)	6(2)	23(3)	Ю(2)
С(160)	35(3)	26(2)	47(3)	-12(2)	19(3)	-3(2)
5(2)	36(1)	27(1)	45(1)	9(1)	18(1)	2(1)
5(3)	23(1)	22(1)	24(1)	-3(1)	4(1)	-КП
5(4)	16(1)	23(1)	40(1)	-1(1)	4(1)	-1(1)
5(5)	23(1)	24(1)	41(1)	8(1)	12(1)	4(1)
5(6)	42(1)	19(1)	29(1)	0(1)	9(1)	-2(1)
5(7)	31(1)	28(1)	39(1)	4(1)	12(1)	1(1)
5(8)	20(1)	19(1)	24(1)	0(1)	4(1)	-1(1)
5(9)	23(1)	23(1)	27(1)	•1(1)	7(1)	4(1)
0(1)	67(4)	53(4)	52(5)	19(4)	29(4)	Ю(4)
0(2)	56(6)	25(9)	107(14)	17(8)	13(8)	-20(7)
0(3)	55(4)	54(4)	57(5)	23(4)	25(4)	8(3)
О(Г>	79(5)	66(4)	48(4)	25(3)	39(4)	31(4)
0(2·)	53(4)	20(7)	109(13)	14(6)	9(7)	-4(5)
0(3’)	35(3)	71(5)	68(5)	41(4)	21(4)	90)
0(4)	26(2)	26(2)	44(2)	3(2)	7(2)	2(1)
0(5)	40(2)	33(2)	35(2)	-10(2)	0(2)	-8(2)
0(6)	23(2)	31(2)	26(2)	-2(1)	9(1)	-6(1)
0(7)	27(2)	27(2)	72(3)	11(2)	11(2)	0(2)
0(8)	16(2)	42(2)	57(2)	-18(2)	-3(2)	-2(2)
0(9)	24(2)	29(2)	38(2)	-2(1)	14(2)	-3(1)
0(10)	43(2)	49(2)	33(2)	12(2)	18(2)	30(2)
0(11)	37(2)	48(2)	95(4)	34(2)	4(2)	-11(2)
0(12)	78(3)	30(2)	34(2)	-2(2)	28(2)	3(2)
0(13)	52(3)	72(3)	56(3)	-16(2)	35(2)	-33(2)
0(14)	94(3)	25(2)	35(2)	-2(2)	3(2)	1312)
0(15)	37(2)	40(2)	35(2)	-9(2)	1(2)	5(2)
0(16)	23(2)	37(2)	36(2)	-16(2)	13(2)	-8(1)
0(17,	59(3)	36(2)	68(3)	23(2)	21(2)	-5(2)
0(16)	28(2)	52(2)	32(2)	-9(2)	9(2)	0(2)
0(19)	33(2)	19(2)	34(2)	-1(1)	7(2)	-2(1)
0(20)	20(2)	24(2)	45(2)	-4(2)	-1(2)	-2(1)
0(21,	32(2)	34(2)	28(2)	3(1)	14(2)	2(1)
0(22,	26(2)	27(2)	24(2)	-2(1)	9(1)	-2(1)
0(23)	26(2)	23(2)	39(2)	3(1)	9(2)	8(1)
0(24)	26(2)	25(2)	42(2)	-5(2)	8(2)	-4(1)
С(15)	60(4)	50(4)	56(4)	14(3)	5(3)	60)
С(23)	48(3)	52(3)	36(3)	10(3)	19(3)	-2|3)
СОЗ)	20(2)	37(3)	30(3)	-4(2)	6(2)	5(2)
С(43,	32(3)	57(3)	28(3)	14(2)	12(2)	8(2)
С(55)	23(3)	31(3)	50(3)	11(2)	9(2)	8(2)
С(68,	37(3)	32(3)	26(3)	6(2)	13(2)	3(2)
С(75)	32(3)	47(3)	38(3)	-2(2)	14(2)	1(2)
С(85,	48(4)	22(3)	73(4)	9(3)	8(3)	-3(2)

С(93)	45(3)	31(3)	43(3)	11(2)	24(3)	7(2)
С(105)	118(8)	88(6)	104(7)	-11(5)	58(6)	-22(6)
0(115)	30(3)	25(2)	30(3)	3(2)	14(2)	-2(2)
0(128)	40(3)	40(3)	30(3)	3(2)	11(2)	2(2)
С(138)	29(3)	25(2)	26(2)	0(2)	11(2)	1(2)
0(145)	35(3)	32(3)	37(3)	-2(2)	18(2)	-2(2)
С(158)	38(3)	39(3)	35(3)	2(2)	19(2)	-2(2)
0(165)	51(4)	50{3)	63(4)	5(3)	40(3)	4(3)

- 81 025033

Таблица 5

Координаты атомов водорода (χ 10⁴) и параметры изотопного замещения (Α²χ 10³) для ЬМТ.2Е§ОН

	X	У	Ζ	и(экв)
Н(1АА)	-585	2958	1019	35
Н(2АА)	1142	2510	2886	30
Н(ЗА)	-993	5379	587	30
Н(2А)	-112	4894	1482	35
Н(4А)	-1173	4519	414	32
Н(5А)	-1024	3623	616	33
Н(8А)	-239	2190	1412	29
Н(9А)	327	1779	2005	30
Н(11А)	801	3220	2506	34
Н(13А)	956	2107	3668	55
Н(13В)	1268	1770	3586	55
Н(13С)	853	1592	3162	55
Н(14А)	950	1606	2041	62
Н(146)	1350	1846	2447	62
Н(14С)	1048	2153	1770	62
Н(15А)	-399	5529	288	75
Н(15В)	-759	5883	-21	75
Н(15С)	-775	6281	-280	75
Н(16А)	-638	5607	1762	49
Н(16В)	-652	6075	1222	49
Н(16С)	-306	5694	1555	49
Н(1В)	2048	25	885	25
Н(2ВВ)	3779	-238	2945	33
Н(ЗВ)	1492	2364	765	27
Н(2В)	2408	2001	1444	26
Н(4В)	1368	1494	658	26
Н(5В)	1566	616	765	25
Н(8В)	2428	-704	1523	28
Н(9В)	3012	-1036	2140	29

- 82 025033

Н(11В)	3416	453	2358	28
Н(130)	3579	-889	3507	57
Н{13Е)	3953	-1033	3472	57
н(1зп	3582	-1293	2905	57 43
Η(14ϋ)	3650	-952	1829
Н(14Е)	4042	-744	2383	43
Н(14Р)	3758	-345	1811	43
Н(150)	2099	2713	612	50
Н(15Е)	1729	3039	363	50
Н(15Р)	1737	2500	-42	50
Η(16ϋ)	1800	2460	1997	53
Н(16Е)	1763	3014	1591	53
Н(16Р)	2137	2692	1883	53
Н(1С)	4627	2587	1195	30
Н(2СС)	6358	2390	3285	24
Н(ЗС)	4060	4939	950	32
Н(2С)	4971	4574	1649	25
Н(4С)	3932	4060	845	30
Н(5С)	4137	3182	1006	27
Н(8С)	5015	1871	1В21	26
Н(9С)	5601	1557	2480	25
Н(11С)	5987	3052	2673	25
Н(136)	6256	1619	2248	39
Н(13Н)	6636	1887	2761	39
Н(131)	6327	2230	2142	39
Н(14в)	6168	1769	3891	36
К(14Н)	6544	1621	3871	36
Н(141)	6177	1339	3323	36
Н(156)	4636	5189	631	70
Н(15Н)	4280	5544	406	70
Н(151)	4252	4970	55	70
Η(16Θ)	4450	5092	2174	70
Н06Н)	4333	5614	1683	70
Н(161)	4723	5354	1894	70
Н(Ю)	7088	320	1462	34
Η{2ϋ)	8828	-56	3133	33
Η(3ϋ)	6618	2711	1123	32
Η(2ϋσ)	7510	2283	1724	32
Н{40)	6459	1833	909	36
Η(5ϋ)	6639	950	1112	38
Η(8ϋ)	7452	-429	1911	28
Η(9ϋ)	8028	-812	2416	30
Н(1Ю)	6478	655	2709	31
Н(13Д	8654	-656	3792	65
Η(13Κ)	9004	-828	3683	(55

- 83 025033

Н<131_)	8618	-1085	3187	65
Η(14ΰ)	8622	-820	2060	46
Η(14Κ)	9023	-587	2493	46
Η<14(_)	8707	-220	1935	46
Н(15Л)	7042	2819	377	61
Н(15К)	6720	3214	295	61
Н(151_)	6632	2612	33	61
Н(16б)	7101	2976	2179	54
Н(16К)	6966	3437	1582	54
Н(16Ь)	7320	3101	1708	54
Н(181)	354	568	117	74
Н(152)	34	756	315	74
1-1(231)	348	1552	757	67
Н(252)	230	1466	-93	67
Н(253)	641	1363	479	67
Н(331)	2296	4750	523	36
Н{332)	2109	4415	-213	36
Н(431)	1692	5133	-749	59
Н(432)	2102	5315	-517	59
Н(453)	1901	5469	-21	59
Н(531)	2641	3235	241	44
К(532)	2648	3575	803	44
Н(631)	3029	4152	984	48
Н(682)	2760	4126	137	48
Н(683)	3134	3806	444	48
Н(731)	5283	2814	-129	47
Н(782)	5465	3051	679	47
Н(851)	5796	3675	290	81
Н(832)	5368	3758	-148	81
Н(853)	5587	3453	-521	81
Н(951)	5428	806	551	46
Н(982)	5579	1289	1119	46
Н(10А)	6182	981	1462	150
Н(10В)	5993	1119	613	150
Н(10С)	6028	516	875	150
Н(11Е)	8109	3705	840	33
Η(ΐι η	8195	3253	387	33
Н(12А)	7581	2956	-55	57
Н( 12В)	7605	3553	-295	57
Н{12С)	7500	3438	363	57
Н(13М)	8341	797	1242	33
Η(13Ν)	8118	1177	569	33
Н(14М)	7744	447	-41	52
Η(14Ν)	7716	589	698	52
Н{140)	7955	95	671	52

Н(15М)	272	2476	-63	44
Η(15Ν)	475	2669	763	44
Н(16М)	317	3544	407	74
Η(16Ν)	-43	3188	97	74
Н(16О)	135	3371	-430	74

- 84 025033

Кристаллографические данные для ЬМТ. 2МкОН (фиг. 17с).

Таблица 1

Кристаллографические данные и уточнение структуры для ЬМТ.2МкОН Идентификационный код Эмпирическая формула Молекулярная масса по формуле соединения Температура Длина волны Кристаллическая система Пространственная группа Постоянные решетки

Объем

Ζ

Плотность(рассчитанная) Коэффициент поглощения Р(000)

Размеры кристалла Диапазон тета для сбора данных Диапазоны индексов

Количество отражения

Независимые отражения

Полнота до тета = 25,00

Поправка на поглощение

Максимальное и минимальное пропускание

Способ уточнения

Данные/ограничения/параметры Критерий соответствия на Р² Конечные Р коэффициенты [!>2сигма(1)] Р коэффициенты (все данные) Наибольший дифф. пик и углубление

644123С171

С^НгуМзОеЗз

477,61 150(2) К 0,71073 А Триклинная Р-1 а=11,6401(6) А а=104,632(2)“

6=12,0744(6) Α β=92,386(2)'

0=18,4846(9) А у=116,151(2)°

2220,42(19) А³

1,429 мг/м³

0,374 мм'¹

1008

0,30x0,18x0,04 мм³

1,16-27,57°

-15<=Ь<=15, -15<=к<=15, -24<=К=24

42564

10184 [Ρ(ίηΙ)=0,0662]

99,6%

Полуэмпирическая из эквивалентов

0,9852 и 0,8962

Наименьшие квадраты с заполненной матрицей на Р²

10184/198/552

1,071

Р1 =0,0593, ννΚ2=0,1399 Р1=0,0909, νκΡ2=0,1566 1,192 и -0,905е.А'³

- 85 025033

Таблица 2

Атомные координаты (χ 10⁴) и параметры эквивалентного изотопного замещения (Α²χ10³) для еи11_0т. υ (экв.) определяют как одна треть следа ортогонализированного и⁴ тензора х у ζ и (экв)

С(1А)	2847(3)	7453(4)	3069(2)	28(1)
С(2А)	2543(3)	8117(3)	2643(2)	27(1)
С(ЗА)	3528(3)	9173(4)	2496(2)	29(1)
С(4А)	4823(3)	9566(4)	2760(2)	37(1)
С(5А)	5121(3)	8863(4)	3154(2)	39(1)
С(6А)	4156(3)	7809(4)	3317(2)	34(1)
С(7А)	3630(5)	5911(5)	3768(2)	48(1)
С(8А)	4139(5)	5179(5)	4015(2)	55(1)
С(9А)	3314(5)	4011(5)	4119(2)	58(1)
С(ЮА)	1978(5)	3531(5)	3953(2)	52(1)
С(1 1А)	1451(5)	4217(4)	3678(2)	45(1)
С(12А)	2292(4)	5408(4)	3601(2)	42(1)
С(13А)	3947(4)	10426(4)	1555(2)	39(1)
С(14А)	3035(4)	10981(4)	2698(2)	36(1)
С(15А)	479(5)	2617(4)	4788(2)	56(1)
С(16А)	422(9)	1431(7)	3338(3)	21(2)
¢(16-)	-175(7)	1295(6)	3509(4)	38(2)
С(1В)	1734(3)	3733(3)	1573(2)	20(1)
С(2В)	467(3)	2802(3)	1532(2)	20(1)
С(Э В)	-556(3)	2949(3)	1228(2)	20(1)
С(4В)	-328(3)	4011(3)	986(2)	21(0
С(5В)	938(3)	4959(3)	1054(2)	22(1)
С(6В)	1992(3)	4819(3)	1335(2)	21(1)
С(7В)	4382(3)	5861(3)	1707(2)	21(1)
С(8В)	5559(3)	6955(3)	1766(2)	22(1)
СОВ)	6724(3)	7111(3)	2126(2)	22(1)
С(10В)	6691(3)	6167(3)	2435(2)	20(1)
С(ПВ)	5535(3)	5073(3)	2382(2)	20(1)
С(12В)	4385(3)	4907(3)	2011(2)	20(1)
С(13В)	-2276(3)	1245(3)	1673(2)	27(1)
С(14В)	-2081(3)	892(3)	317(2)	27(1)
С(15В)	8932(3)	7573(3)	3209(2)	26(1)
С(16В)	8431(3)	5579(3)	2180(2)	29(1)
С(13)	3536(4)	59(4)	4695(2)	38(1)
С(25)	8797(4)	7948(3)	434(2)	33(1)
С(3 5)	5403(4)	3853(4)	327(2)	40(1)
С(43)	6718(6)	3037(5)	4356(2)	67(2)
Ν(1Α)	4480(3)	7134(4)	3726(2)	46(1)
Ν(2Α)	3126(3)	9915(3)	2118(2)	29(1)
Ν(3Α)	1056(5)	2317(4)	4117(2)	68(1)

- 86 025033

Ν(1Β)	3245(2)	5734(3)	1338(2)	24(1)
Ν(2Β)	-1895(2)	1871(3)	1060(1)	21(1)
Ν(3Β)	7903(2)	6237(2)	2774(2)	21(1)
0(15)	1876(5)	153(5)	5602(3)	31(1)
0(25)	1457(5)	367(5)	4352(3)	27(1)
0(35)	3166(4)	2156(4)	5329(3)	28(1)
0(25’)	3198(4)	1901(4)	4683(3)	26(1)
0(15*)	2515(5)	924(5)	5683(3)	25(1)
0(35’)	1291(5)	-191(6)	4380(3)	27(1)
0(45)	10898(2)	10147(2)	1042(1)	34(1)
0(55)	9224(3)	9462(3)	1796(2)	40(1)
0(65)	10527(2)	8353(2)	1521(2)	39(1)
0(75)	6954(2)	2997(3)	-257(1)	34(1)
0(85)	6130(2)	2435(2)	845(1)	31(1)
0(95)	4703(3)	1484(2)	-383(2)	44(1)
0(105)	7552(3)	4905(3)	3786(2)	53(1)
0(115)	8403(4)	3384(4)	3483(2)	73(1)
0(125)	6252(3)	2791(3)	2924(2)	57(1)
5(1)	2478(1)	713(1)	4948(1)	30(1)
5(2)	9944(1)	9074(1)	1257(1)	23(1)
5(3)	5818(1)	2588(1)	111(1)	22(1)
5(4)	7286(1)	3562(1)	3574(1)	26(1)
5(1Α)	1567(1)	6322(1)	3376(1)	32(1)
5(1Β)	2994(1)	3393(1)	1838(1)	26(1)

- 87 025033

Таблица 3

Длины связей [А] и углы [°] для еи11 0т

С(1А)-С(2А)	1.390(5)
С(1А)-С(6А)	1.408(4)
С(1А)-5(1А)	1.753(4)
С(2А)-С(ЗА)	1.388(5)
С(2А)-Н(2А)	0.9500
С(ЗА)-С(4А)	1.388(5)
С(ЗА)-14(2А)	1.472(5)
С(4А)-С(5А)	1.387(6)
С(4А)-Н(4А)	0.9500
С(5А)-С(6А)	1.390(6)
С(5А)-Н(5А)	0.9500
С(6А)-Ы(1А)	1.393(5)
С(7А)-С(12А)	1.386(6)
С(7А)-Ы(1А)	1.394(6)
С(7А)-С(8А)	1.409(5)
С(8А)-С(9А)	1.380(7)
С(8А)-Н(8А)	0.9500
С(9А)-С(!0А)	1.387(7)
С(9А)-Н(9А)	0.9500
С(10А)-С(11А)	1.399(5)
С( 10 Α)-Ν(3 А)	1.502(7)
С(11А)-С<12А)	1.386(7)
С(1 ΙΑ>Η(Ι ΙΑ)	0.9500
С(12А)-5(1А)	1.768(3)
С(13А)-М(2А)	1.506(4)
С(13А)-Н(|ЗА)	0.9800
С(13А>Н(13Б)	0.9800
С(13А)-Н(13С)	0.9800
С(14А)-М(2А)	1.499(5)
С(14А)-Н(14А)	0.9800
С(!4А)-Н(14В)	0.9800
С(14А)-Н(14С)	0.9800
С(15А)-Ы(ЗА)	1.477(6)
С(15А)-Н(15А)	0.9800
С(15А)-Н(15В)	0.9800
С(15А)-Н(15С)	0.9800
Ο(16Α)-Ν(3Α)	1.482(6)
С(16А)-Н(16Н)	0.9800
С(16А)-Н(161)	0.9800
С(16А)-Н(1б))	0.9800
С(1б')-Ы(ЗА)	1.563(6)
С(16')-Н(16К.)	0.9800
С(16’)-Н(1б1.)	0.9800

- 88 025033

<7(1ό·)-Η<16Μ)	0.9800
С(1В)-С(2В)	1.390(4)
С(1В)-С(6В)	1.398(4)
С(1В)-5(1В)	1.770(3)
С(2В)-С(ЗВ)	1.394(4)
С(2В)-Н(2В)	0.9500
С(ЗВ)-С(4В)	1.384(4)
С(ЗВ)-Ы(2В)	1.479(4)
С(4В)-С(5В)	1.386(4)
С(4В)-Н(4В)	0.9500
С(5В)-С(6В)	1.407(4)
С(5В)-Н(5В)	0.9500
0(6Β)-Ν(1Β)	1.387(4)
0(7Β)-Ν(1Β)	1.391(4)
С(7В)-С(8В)	1.397(4)
С(7В)-С(12В)	1.405(4)
С(8В)-С(9В)	1.398(4)
С(8Б)-Н(8В)	0.9500
С(9В)-С(10В)	1.385(4)
С(9В)-Н(9В)	0.9500
С(10В>С(11В>	1.387(4)
с(юв)-м(зв)	1.478(4)
С(11В)-С02В)	1,386(4)
С(11В)»Н(11В)	0.9500
С(12В)-8(1В)	1.766(3)
С( 1 ЗВ)-!4(2В)	1.494(4)
<7(13Β)-Η(13ϋ)	0.9800
С(13В)-Н(13Е)	0.9800
С(1ЭВ)-Н(13Р)	0.9800
С(14В)-14(2В)	1.503(4)
С(14В)-Н(14Э)	0.9800
С(14В)-Н(14Е)	0.9800
С(14В)-Н(14Р)	0.9800
С(15В)-Ы(ЗВ)	1.497(4)
С(15В)-Н(15Ц)	0.9800
С( 15В)-Н( 15Е)	0.9800
С(15В)-Н(15Р)	0.9800
ϋ(16Β)-Ν(3Β)	1.503(4)
С(16В)-Н(16А)	0.9800
С( 16В)-Н( 16В)	0.9800
С(1бВ)-Н(1бС)	0.9800
С(15)-8(1)	1.755(4)
С(15)-Н(151)	0.9800
С( 18)-1-1( 152)	0.9800
С(15)-Н(183)	0.9800

- 89 025033

С(28)-5(2)	1.768(3)
С(25>Н(251)	0.9800
С(25)-Н(252)	0.9800
С(25)-Н(283)	0.9800
С(3 5)-5(3)	1.755(4)
С(38)-Н{381)	0.9800
С(38)-Н(382)	0.9800
С(38)-Н(383)	0.9800
С(48>8|4)	1.762(4)
С(48)-Н(481)	0.9800
С(48>Н(452)	0.9800
С(45)-Н(453)	0.9800
Ν(ΙΑ)-Η(1Α)	0.8800
Ν(2Α)-Η(2Α1)	0.9300
Ν(3Α)-Η(3Α)	0.9300
Ν(1Β)-Η(1Β)	0.8800
Ν(2Β)-Η(2ΒΙ)	0.9300
Ν(3Β>Η(3Β)	0.9300
0(15)-5(1)	1.573(5)
0(28)-5(1)	1.422(5)
0(35)-5(1)	1.508(5)
0(25-)-5(1)	1.528(5)
0(15-)-5(1)	1.312(5)
0(38-)-5(1)	1.473(5)
0(48)-5(2)	1.449(2)
0(55)-5(2)	1.447(3)
0(68)-8(2)	1.472(2)
0(78)-8(3)	1.458(2)
0(85)-8(3)	1.467(2)
0(98)-8(3)	1.433(3)
0(108)-8(4)	1.451(3)
0(118)-8(4)	1.417(3)
0(128)-8(4)	1,443(3)
С(2А)-С( 1А)-С(6А)	119.8(3)
С(2А)-С(1А)-5(1А)	117,7(2)
С(бА)-С([А)-8(1А)	122.0(3)
С(ЗА)-С(2А)-С(1А)	120.3(3)
С(ЗА)-С(2А)-Н(2А)	119,9
С(1А)-С(2А>Н(2А)	119.9
С(2А)-С(ЗА)-С(4А)	120.5(4)
С(2А)-С(ЗА)-ГЧ(2А}	116.9(3)
С(4А)-С(ЭА)-Я(2А)	122.3(3)
С(5А)-С(4А>С(ЗА)	118.9(4)
С(5А)-С(4А)-Н(4А)	120.5

- 90 025033

С(ЗА)-С(4А>Н(4А)	120.5
С(4А)-С(5А)-С(6А)	121.7(3)
С(4А)-С(5А)-Н(5А)	119.1
С(6А)-С(5А)-Н(5А)	119.1
С{5А)-С(6А)-М(1А)	120.6(3)
С(5А)-С(6А)-С(1 А)	118.6(4)
N(1 А)-С(6А>С(1 А)	120.8(4)
С(12А)-С(7А)-19(1 А)	122.0(3)
С( 12А)-С(7А)-С(8А)	118.7(5)
\(1А)-С(7А)-С(8А)	119.3(4)
С(9АИ(8А>С(7А)	120.2(5)
С(9А)-С(8А)-Н(8А)	119.9
С(7А)-С(8А>Н(8А)	119.9
С(8А)-С(9А>С(10А)	120,1(4)
С(8А)-С(9А)-Н(9А)	120.0
С(10А)-С(9Л)-Н(9А)	120.0
С(9А)-С(10А)-С(11А)	120.6(5)
С(9А)-С(!0Л)-К(ЗА)	121.4(4)
С(11 А)-С(10А>Ы(ЗА)	117.8(4)
С(12А)-С(11А)-С(10А)	118.5(4)
С(12А)-С(11А)-Н( 11 А)	120.7
С(10А)-С(!1А)-Н(! 1А)	120.7
<(7А)-С(12А)-С(11 А)	121.8(4)
С'(7А)-С(12А)-5(1 А)	121.7(4)
С(11 А)-С(12А)-5(1 А)	116.2(3)
14(2А)-С( 13А)-Н(13А)	109.5
Ы(2А)-С(13А)-Н(13В)	109.5
Н(13А)-С(13А)-Н(13В)	109.5
Ν(2Α)ΐ(13Α)·Η(13Ο	109.5
Н(13А)-С(1ЭА)-Н(13С)	109.5
Н(13В)-С(13А)-Н(13С)	109.5
М2А)-С[14А)-Н(14А)	109.5
Ν(2Α)-0(14Α)-Η(14Β)	109.5
Н(14А)-С(14А)-Н( 14В)	109.5
Н2А)-С(14А)-Н(14С)	109.5
Н(14А>С(14А)-Н(14С)	109.5
Н(14В)-С(14А)-Ни4С)	109.5
М(ЗА)-С(15А)-Н(15А)	109.5
Ν(3Α)«15Α)-Η(Ι5Β)	109.5
Н(15А)-С(15А)-Н(15В)	109.5
]Ч(ЗА)-С( 15А)-Н(15С)	109.5
Н(15А)-С(15А)-Н(15С)	109.5
Н(15В)-С(15А)-Н( 15С)	109.5
Ъ1(ЗА)-С( 16А)-Н(16Н)	109.5
14(ЗА)-С(16А)-Н(161)	109.5

М(ЗА)-С(16А)-Н(161)	109.5
Ν(3Α)-Ο(Ι6')-Η(16Κ)	109.5
Ν(3Α)-€<1ό·)-Η(164	109.5
Н(16К)-С(16')-Н(16Ь)	109.5
М(ЗЛ)-С(1б')-Н(16М)	109.5
Н(16К)-С(1б')-Н()6М)	109.5
Н(16Ь)-С(16')-Н(16М)	109.5
С(2В)-С(1В)-С(6В)	121.3(3)
С(2В)-С(1В)-3<1В)	116.9(2)
С(6В)-С(1В)-3(1В)	121.5(2)
С(1В)-С(2В)-С(ЗВ)	118.7(3)
С(1В)-С(2В)-Н{2В)	120.7
С(ЗВ)-С(2В)-Н(2В)	120.7
С(4В)С(ЗВ)-С(2В)	121.2(3)
С(4В)-С(ЗВ)-14(2В)	118.7(3)
С(2В)-С(ЗВ)Ж1(2В)	119.5(3)
С(ЗВ)-С(4В)-С(5В)	119.7(3)
С(ЗВ)-С(4В)-Н(4В)	120.1
С(5В)-С(4В)-Н(4В)	120.1
С(4В)С(5В)-С(6В)	120.4(3)
С(4В)-С(5В)-Н(5В)	119.8
С(6В)-С(5В)-Н(5В)	119.8
ЪЯ1В)-С<бВ)-С(1В}	122.5(3)
М(1В)-С(6В>С(5В)	118.7(3)
С(1В>С(6В)-С(5В)	118.7(3)
14(!В)-С(7В)-С(8В)	119.3(3)
Ν(1ΒΚ(7ΒΚ(Ι2Β)	121.7(3)
С(8В)-С(7В)-С(12В)	119.0(3)
С(7В)-С(8В)-С(9В)	120.9(3)
С(7В)-С(8В)-Н(8В)	119.5
С(9В)-С(8В)-Н(8В)	119.5
С( 10В)-С(9В)-С(8В)	118.7(3)
С()0В)-С(9В)-Н(9В)	120.6
С(8В)-С(9В)-Н(9В)	120.6
С(9В)-С(10В)-С(ПВ)	121.4(3)
0(9ΒΚ(10Β)-Ν(3Β)	121.0(3)
С'( 11 Β)-Ο(Ι0Β)-Ν(3Β)	117.4(3)
С(12В)-С(11В)-С(10В)	119.7(3)
С(12В)-С(11В)-Н(11В)	120.1
С(ЮВ)-С(ИВ)-Н(11В)	120.1
С(11ВК(12В)-С(7В)	120.2(3)
С(11В>С(12В)-5(1В)	117.6(2)
С'(7В)-С(12В)-5(1В)	,21.8(2)
И(2В)-С(]ЗВ)-Н(13О)	109.5
14(2В)-С(13В)-Н(13Е)	109.5

- 92 025033

Н(13В>С(13В)-Н(13Е)	109.5
Ν(2£))-<Χ13Β)-Η(13Ρ)	109.5
Н(13О)-С{13В)-Н(13Р)	109.5
Н(13Е)-С(13В)-Н(1ЭР)	109.5
Ν(2Β)-Ο(Ι4Β)-Η(14Ο)	109.5
Ы(2В)-С(14В)-Н( 14Е)	109.5
Н(140)-С(14В)-Н(14Е)	109.5
Т4(2В)-С(14В)-Н(14Р)	109,5
Н(140)-С(14В)-Г1(14Р)	109,5
Н(14Е)-С(14В)-Н(14Р)	109.5
Ν(3ΒΚ(Ι5Β)-Η(15β)	109.5
Ν(3Β)-Ο 15В)-Н(15Е)	109.5
Н(15Ц)-С(15В)-Н(15Е)	109.5
14(ЗВ)-С(15В)-Н(15Р)	109.5
Н(15П)-С(15В)-Н(15Р)	109.5
Н(15Е)-С(15В)-Н(15Р)	109.5
Ы(ЗВ)-С(16В)-Н(1бА)	109.5
Ν(3Β)-αΐ6Β)-Η(ΐ6Β)	109.5
Н(16А>С(16В)-Н(16В)	109,5
М(ЗВ)-С{ 16В>-Н(1бС)	109,5
Н(16А)-С(1бВ)-Н<!бС)	109.5
Н(1бВ)-С(1бВ)-Н(16С)	109.5
8(1>С(15)-Н(151)	109.5
5(1)-С(13)-Н(152)	109.5
Н(151)-С(13)-Н(182)	109.5
5(1)-С(15)-Н(153)	109.5
Н(151)-С(18)-Н(15Э)	109.5
Н(152)-С( 15)-Н(153)	109.5
5(2)-С(25)-Н(251)	109.5
3(2)-С(25)-Н(252)	109.5
Н(251 )-С(23)-Н(232)	109.5
3(2)-С(23)-Н(233)	109.5
Н(251 )-С(28)'Н(283)	109.5
Н(232)-С(28)-Н(233)	109.5
3(3)-С(33)-Н(331)	109.5
5(3)-С(38)-Н(382)	109.5
Н(351)-С(35)-Н(332)	109.5
8(3>С(33)-Н<333)	109.5
Н(331>С(33>Н(383)	109.5
Н(332)-С(38)-Н(333)	109.5
8(4>С(43)-Н(451)	109.5
8(4)-С(45)-Н(452)	109.5
Н(451 )-С(43)-Н(432)	109.5
3(4)-С(43)-Н(433)	109.5
Н(431)-С(45)-Н(483)	109.5

- 93 025033

Н(432)-С(45)-Н(483)	109.5
<?(6Α)-Ν(1Α)-Ο(7Α)	124.8(3)
С(6 Α)-Ν{ 1 А)-Н( 1 А)	117.6
€(7Α)-Ν(ΙΑ)-Η(Ι А)	117.6
Ο(3Α)-Ν(2Α)-Ο<14Α)	110.2(3)
С(ЗАЖ2Л)-С(13А)	114.9(3)
Ο(14Α)-Ν(2Α)-Ο(Ι3Α)	111.1(3)
Ο(3Α)-Ν(2Α)-Η(2ΑΙ)	106.7
С(14АЖ2А)-Н(2А1)	106.7
Ο(13Α)-Ν(2Α)-Η(2Α1)	106.7
0(15Α)-Ν(3Α)-€(10Α)	111.1(3)
<?(15Α)-Ν(3Α)·Ο(16Α)	130.2(6)
Ο(Ι0Λ)·Ν(3Α)-Ο(Ι6Α)	101.3(4)
С(15А)-Т9(ЗА)-С(16')	102.0(5)
Ο(10Α)-Ν(3Α)·<ΧΙ67	119.1(4)
С(16Л>Ы(ЗА)-С(1б’)	28.2(3)
Ο(15Α>Ν(3Α)·Η(3Α)	103.9
0(10Α)-Ν(3Α)-Η(3Α)	103.9
С(16А)-Ы{ЗА)-Н(ЗА)	103.9
Ο(16')-Ν(3Α)-Η(3Α)	116.0
С(6В)-1Ч(1В)-С(7В)	125.8(3)
Ο(6Β>Ν( 1 Β)-Η( 1 Β)	117.1
С(7В)-1Ч(1В)-Н(1В)	117.1
Ο(3Β)-Ν(2Β)-Ο(13Β)	114.9(2)
С(ЗВ>14(2В)-С(14В)	109.1(2)
С(13Β)-Ν(2Β}-0ίΙ4Β)	111.1(3)
<?(3Β)-Ν(2Β)-Η(2Βί)	107.1
Ο(13Β>Ν(2Β)-Η(2Β1)	107.1
Ο(14Β)-Ν(2Β)-Η(2Β1)	107.1
С(10В)-М(ЗВ)-С(15В)	114.9(2)
С(10В)-ИЗВ)-С(1бВ)	110.6(2)
Ο(15Β)-Ν(3Β)-Ο(!6Β)	110.8(2)
0(Ι06)-Ν(3Β)-Η(3Β)	106.7
(?(15Β)-Ν(3Β)-Η(3Β)	106.7
Ο(Ι6Β)-Ν(3Β)-Η(3Β)	106.7
Ο(18’)-8(1)-Ο(28)	131.2(3)
0(18')·8(1)-0(38')	123.5(3)
0(25)-5( 1)-0(351)	25.1(2)
Ο(15')-8(Ι)-Ο(35)	71.7(3)
0(28)-8(1)-0(38)	110.8(3)
0(38')-8( 1)-0(3 5)	134.9(3)
Ο(13')-8( 1)-0(281)	116.5(3)
0(28)-8(1)-0(251)	84.3(3)
0(337-8(1)-0(251)	107.5(3)
0(33)-3(1)-0(251)	45.0(2)

- 94 025033

0(159-5(1)-0(15)	33.5(2)
0(25)-8(1)-0(15)	109.1(3)
0(359-5(1)-0(15)	93.0(3)
0(35)-5(1)-0(15)	103.3(3)
0(289-5( 1)-0( 15)	148.0(3)
0(159-5(1)-0(18)	107.0(2)
0(23)-5(1)-0(15)	114.7(2)
0(389-5(1)-0(15)	102.3(2)
0(38)-5(1)-0(15)	113.6(2)
0(259-5(1)-0(15)	95.2(2)
0(15)-5(1)-0(15)	104.4(2)
0(45)-5(2)-0(55)	112.76(15)
0(45)-5(2)-0(65)	111.68(16)
0(55)-5(2)-0(65)	112.07(17)
0(45)-5(2)-0(28)	108.24(17)
0(55)-5(2)-0(25)	106.71(17)
0(68)-5(2)-0(25)	104.86(16)
0(95)-5(3)-0(78)	112.41(17)
0(95)-8(3)-0(85)	113.91(16)
0(75)-5(3)-0(88)	111.12(14)
0(95)-5(3)-0(35)	105.99(19)
0(75)-5(3)-0(35)	107.38(18)
0(85)-5(3)-0(35)	105.42(16)
0(118)-3(4)-0(128)	112.8(2)
0(115)-8(4)-0(105)	114.1(2)
0(125)-5(4)-0(105)	110.8(2)
0(115)-5(4)-0(45)	106.2(3)
0(128)-5(4)-0(45)	107.6(2)
0(108)-8(4)-0(48)	104.6(2)
0(1 А)· 5(1 А)-С(12А)	100.76(19)
С(12В)-5(1В)-С(1В)	101.93(14)

- 95 025033

Преобразования симметрии, применяемые для получения идентичных атомов.

Таблица 4

Параметры анизотропного замещения (А²ж 10³) для еи11_0т. Экспонента коэффициента анизотропного замещения принимает форму -27π²[1² а*²и^п+...+2 Ь к а* Ь* и¹²]

и11	и22		и»	и12	и12
С(1А)	22(1)	45(2)	19(1)	2(1)	1(1)	21(1)
С(2А)	17(1)	41(2)	20(1)	4(1)	0(1)	14(1)
С(ЗА)	19(1)	46(2)	15(1)	2(1)	1(1)	12(1)
С(4А)	19(1)	57(2)	19(1)	4(1)	2(1)	12(1)
С(5А)	19(1)	66(2)	20(1)	-6(1)	-2(1)	21(1)
С(6А)	23(1)	59(2)	17(1)	-4(1)	-2(1)	26(1)
С(7А)	75(2)	90(2)	15(1)	8(2)	5(1)	73(2)
С(8А)	86(2)	98(2)	19(1)	6(2)	0(1)	83(2)
С(9А)	101(2)	92(2)	20(2)	6(2)	-2(2)	86(2)
С(10А)	100(2)	76(2)	18(1)	9(1)	3(2)	78(2)
С(11А)	86(2)	71(2)	16(1)	14(1)	7(1)	69(2)
С(12А)	75(2)	75(2)	15(1)	15(1)	8(1)	67(2)
С(13А)	27(2)	44(2)	20(2)	8(2)	4(2)	-3(2)
С<14А)	39(2)	30(2)	25(2)	7(2)	10(2)	5(2)
С(15А)	104(4)	34(2)	28(2)	4(2)	-10(2)	34(3)
С(1В)	17(1)	22(1)	18(1)	4(1)	3(1)	10(1)
С(2В)	21(1)	22(1)	18(1)	6(1)	4(1)	Ю(1)
С(ЗВ)	19(1)	23(1)	19(1)	5(1)	4(1)	Ю(1)
С(4В)	20(1)	23(1)	22(1)	6(1)	3(1)	12(1)
С(5В)	22(1)	21(1)	24(1)	7(1)	4(1)	11(1)
С(6В)	18(1)	22(1)	23(1)	5(1)	6(1)	10(1)
С(7В)	21(1)	20(1)	23(1)	6(1)	6(1)	11(1)
С(8В)	23(1)	19(1)	26(1)	6(1)	6(1)	11(1)
С(9В)	21(1)	19(1)	26(1)	5(1)	7(1)	9(1)
С(ЮВ)	19(1)	21(1)	19(1)	3(1)	4(1)	10(1)
С<11В)	20(1)	21(1)	20(1)	5(1)	5(1)	10(1)
С(12В)	18(1)	20(1)	20(1)	6(1)	5(1)	8(1)
С(13В)	21(2)	30(2)	24(2)	Ю(2)	4(1)	7(1)
С(14В)	24(2)	26(2)	21(2)	0(1)	0(0	6(1)
С(15В)	24(2)	22(2)	25(2)	0(1)	0(1)	8(1)
С(1бВ)	27(2)	31(2)	27(2)	0(2)	2(1)	18(21
С(15)	33(2)	49(2)	28(2)	7(2)	0(2)	20(2)
С(25)	35(2)	29(2)	26(2)	2(2)	-6(2)	,2(2)
С(35)	62(3)	44(2)	31(2)	12(2)	9(2)	40(2)
С(48)	95(4)	51(3)	30(2)	16(2)	22(2)	11(3)
N(1 А)	42(2)	88(3)	23(2)	2(2)	-6(1)	52(2)
Ν(2Α)	20(1)	32(2)	19(1)	5(1)	2(1)	0(1)
Ν(3Α)	159(4)	58(2)	17(2)	1(2)	-12(2)	84(3)
Ν(1Β)	18(1)	25(1)	34(2)	17(1)	7(1)	9(1)
N(2 В)	17(1)	25(1)	21(1)	6(1)	2(0	Ю(1)

- 96 025033

Ν(3Β)	18(0	20(1)	21(1)	2(1)	ΚΙ)	8(1)
0(48)	39(2)	25(1)	33(1)	10(1)	12(1)	9(1)
0(53)	37(2)	35(2)	34(2)	0(1)	14(1)	10(1)
0(63)	30(1)	27(1)	54(2)	14(1)	11(1)	8(1)
0(73)	27(1)	48(2)	42(2)	28(1)	16(1)	22(1)
0(83)	33(1)	42(1)	34(1)	23(1)	13(1)	25(1)
0(93)	33(2)	28(1)	53(2)	7(1)	-5(1)	3(1)
0(103)	96(2)	27(1)	26(1)	4(1)	•4(2)	24(2)
0(113)	84(3)	128(3)	45(2)	25(2)	15(2)	82(3)
0(123)	43(2)	54(2)	28(2)	2(1)	•5(1)	-11(1)
8(0	21(1)	19(1)	45(1)	13(1)	-12(1)	5(1)
8(2)	23(1)	22(1)	20(1)	5(1)	3(1)	9(1)
8(3)	19(1)	22(1)	28(1)	10(1)	6(1)	Η(1)
5(4)	29(1)	22(1)	18(0	6(1)	2(0	4(1)
5( ΙΑ)	29(1)	43(1)	39(1)	19(1)	5(1)	26(1)
5(1Β)	17(1)	22(1)	39(1)	15(1)	1(1)	7(1)

- 97 025033

Таблица 5

Координаты атомов водорода (χ 10⁴) и параметры изотопного замещения (Α²χ 10³) для еи11_0т

	X	У	Ζ	и (экв)
Н(2А)	1662	7847	2452	32
Н(4А)	5495	10304	2671	45
Н(5А)	6007	9108	3318	47
Н(8А)	5053	5489	4110	66
Щ9А)	3662	3536	4304	69
Н(11А)	536	3874	3547	54
Н(13А)	4800	11131	1827	58
Н(13В)	3517	10752	1260	58
Н(13С)	4057	9728	1211	58
Н(14А)	2513	10627	3064	54
Н(14В)	2623	11370	2445	54
Н(14С)	3910	11643	2966	54
Н(15А)	1173	3266	5213	84
Н(15В)	-13	1828	4928	84
Н(!5С)	-105	2958	4669	84
Н(16Н)	-60	541	3357	32
Н(161)	1086	1487	3019	32
Н(16Д)	-179	1679	3122	32
Н(16К)	-683	569	3701	56
Н(16Ь)	94	977	3039	56
Н(1бМ)	-708	1698	3407	56
Н(2В)	301	2081	1708	24
Н(4В)	-1035	4090	775	25
Н(5В)	1095	5709	911	26
Н(8В)	5567	7602	1559	27
Н(9В)	7524	7850	2158	27
Η(11В)	5531	4439	2601	24
Н( 130)	-1727	843	1744	41
НИЗЕ)	-3189	582	1529	41
Н(13Р)	2161	1901	2148	41
Н(14Э)	-1922	1307	-87	41
Н(14Е)	-2973	184	197	41
Н(14Р)	-1468	547	355	41
НИ5О)	9282	8071	2855	39
Н(15Е)	9634	7519	3485	39
Н(15Р)	8555	8004	3570	39
Н(16А)	7739	4713	,898	43
Н(1бВ)	9145	5506	2426	43
Н(16С)	8752	6089	1829	43

- 98 025033

Н{181)	4324	513	5083	56
Н(182)	3770	163	4204	56
Н(183)	3106	-863	4655	56
Н(231)	8396	8376	210	50
Н(282)	8124	7229	571	50
Н(233)	9237	7616	64	50
Н(331)	5170	3997	-144	60
Н(332)	6146	4646	652	60
Н(ЭЗЗ)	4661	3623	594	60
Н(431)	6520	2129	4255	100
Н(432)	5930	3121	4436	100
Н(433)	7389	3569	4811	100
НО А)	5282	7506	3975	55
Н(2А1)	2289	9350	1848	35
Н(ЗА)	1596	2011	4279	82
НОВ)	3327	6282	1083	29
Н(2В1)	-2456	2212	994	26
нов)	7679	5766	3119	25

Ссылки.

АЬгаЬатэоп, Μ., бопзбоФг, 5., О1аТззоп, I, & ОгиЬЬ, А, (1992) Негебйагу сузйЬп С атуклб апдюрафу ίάβηίιίίοθΐίοη οί Фе б1зеазе-саиз1пд гтйайоп апб зреете сиадпофз Ьу ро!утегазе сНат геасЬоп Ьазеб апа1уз1з. Нитап бепеИсз 89, 377380.

Апбегзеп, Р. (2006) АтуоФорЫс 1а1ега1 зс!егоз1з аззоаафб ννίΐΚ тиФИопз ϊη 1Ье СиИп зирегох1бе б1зти1азе депе. Сиггеп! Ыеиго1оду апб ΝβυΓοβοίβηοθ Рерогф 6, 3746.

Ага( Т., Нэзедамга, Μ., ΝοηοΙο, Т, Кате(ап), Р., УатазЬИа, М., Нозокаи/а, Μ., ΝίίζβΙο, К., ТзисФуа, К., КоЬауазФ, Ζ., 1кеба, К., Υοεήιάβ, М._г Опауа, М., РирзЫга, Н. & Ак1уата, Н. (2010) РЬозрЬогу1а1еб апб с1еауеб ΤϋΡ-43 ίη А1.3, РТЮ апб оФег леигсбедепегаНуе бгзогбегз апб ίη се!1и1аг тобе1з οί ΤϋΡ-43 ргейегпорафу. ЫеигораФоФду 30, 170-181.

Азкапаз, V., Епде1, 1А1.К. & Мода|5ка, А. (2009) 1пс1изюп Ьобу туозФз: а бедепегаИуе тизс!е б1зеазе аззос1а1еб мл'Ф 1п1га-тизс1е ЯЬег ηιυΙΙί-ρΓοΙβίη аддгедаФз, ргофазоте ίηΙτίΡίΙίοη, епбор1азтгс геИсиЮт з(гезз апб бесгеазеб 1узозота1 бедгэбабоп. Вгат РаФо1оду 19, 493-506.

Вагтаба, 5.6., 5к|Ыпак|, С., КогЬ, Е„ Рао, Е.6., 1Л1и, 6.Υ. & Р|пкЬе[пег, 5. (2010)

Су1ор1азггис (тйзФсаИгайоп οί ΤϋΡ-43 ί3 Ιοχΐο Ιο пеигопз апб епЬапсеб Ьу а ти1э(юп аззоааФб «ЙЬ ГатШа! атуоФорФс 1а1ега1 зс1егоз13. боигпа! οί Ыеигозаепсе 30,639-649.

В1аФ, 1.Р., ХЛ/ПНатз, КХ., ХЛ/аггаюЬ, 5.Т., ОигпаП, 6.С., ТЬоепд, Ай, Мапа^з, <1, В1итЬегдз, Р.С., Х/исю, 8., К1бгпап, М.С. & ΝϊοΗοΙεοη, С.А. (2010) Ρίΐδ ти(а|1опз ίη атуоФорЫс 1э(ега1 зс1егоз!з: сНгаса!, ра1Ьо1од1са1, пеигорбузю(одюз1 апб депейс апа1уз13. боита! οί Ыеиго1оду Ыеигозигдегу апб РзусЫаФу 81, 639-645.

ВооФ, О.Р., Зипбе, Μ., ВеНоФ, V., РоЫпзоп, С.ХЛ, НФсЫпзоп, ЛЛЛ1_., Ргазег, Р.Е ,

Намиктз, Ρ.Ν., ОоЬзоп, С.М., Рабфгб, З.Е., В1аке, С.С.Р. А Реруз, М.В. (1997) 1пз1аЫН1у, ипф1б!пд апб аддгедайоп οί Ьитап 1узогуте уаИаШз ипбеИуФд атуЮ|б НЬгП1одепез13. №(иге 385, 787-793.

Вугпе, 8., Ма18Ь, С., ЬупсЬ, С., Вебе, Р., Е1ат1П, М,, Кеппа, К., МсЬаидЬНп, Р. &

Нагбгтап, О. (2011) Ра1е οί (атЖэ! атуо(горЫс 1а(ега1 зс1егоз|'з: а зузфтайс ΓενίβΜ апб те1а-апа1уз13. боигпа! οί №иго1оду, Меигозигдегу А РзусЫа1гу 82, 623-627.

СаггеП, Ρ.νν. Α Θοορίιι, В. (1998) СоФогтзйопа! сЬапдез апб б1зеазе - зегр1пз, рпопз апб А1гИе1тег'з. Сиггеп! Ορΐηϊοη ίη 81гис(ига1 Βίο/оду 8, 799-809.

СЬеп-РкЛкФ, А.8., Ьее, Х/.М Υ. А Тгсдапоуузкй б.О. (2010) ТАР ОМА-ЫпбФд ргоФйп 43 ίη пеигобедепегайуе б!зеазе. №1иге ΡβνίβΜβ №иго1оду 6, 211-220.

- 99 025033

СЫй, Р„ \Л/еЬв1ег, Р., Тас1с1е(, Ν., С1агк, А,, 51а1ап·, М., Ратроп!, С. & ОоЬзоп, С. (1999) 0ез|дтпд сопбЖопз Тог ίη νίίΓΟ (огтайоп οί ату!о|б рго(ой1атеп4з апб ТЬп1з. РюсевсНпдз οίίΛθ ЫаНопа! Асабету οί Зс/епсвз, иЗА 96, 3590-3594.

Сох, СЕ., Регга1ио1о, ί., Оооба11, Е.Р., Неа1Ь, Р.Р,, Н|дд(пЬо«от, А,, МогйЪоуз, Н , НоШпдег, Н.С., НагИеу, З.А., ВгосктдЮп. А., Вигпезз, С.Е.. Могпзоп, К.Е., (Л/Ьагйэп, З.В., Опегзоп, АД., (псе, Р.О., КггЬу, 3. & ЗЬамг, РД. (2010) Ми(айопз ίη СНМР2В ίη ίονι/ег то1ог пеигоп ргебогтпап( атуойорМс 1а(ега1 зс1егоз13 (АЬЗ). РЬОЗ Опе 5, е9872.

СгесЬ, С., Тгетр, С. & РгэсНег, Ь (2000) Ргезеп|Ипз апб А1гЬе1тег'з сНзеазе: Ью1од1са1 /ипсйопз апб райгсдетс тесЬап13тз. Ргодгезз ϊη №игоЫо!оду 60, 363-384.

ϋβνίβ, Р.Ь., 5йптр1оп, А.Е., Но1ойап, ΡΌ., ВгабзЬаж, С., Ре«д1(П, ϋ., СоШпз, О.Н.,

Зопбегеддег, Ρ., ΚίηΙβΓ, 3., Вескег, Ь.М., ЬзсЬажап, Р., КгазпечнсЬ, О., Миепке,

M. , Ьа^гепсе, О.А., УегЬу, М.З., ЗЬам/, С.-М., Ооор1и, В., ΕΙίίοίΙ, Р.Р., Р1псЬ,

З.Т., СаггеН, Р.УУ. & |_отаз, ϋ,Α. (1999) Рат|0а1 бетепйа саизеб Ьу ро!утепгайоп οί ти(ап1 пеигозегрт. Ыа(иге 401, 376-379.

О1р|д1|а, М., Зарр, Е., СЬазе, К.О., Оау|ез, З.У7, Ва1ез, О.Р., УопзаЙеЬ З.Р. & Αγοπιπ,

N. (1997) Аддгедайоп οί Ьипйпдйп ίη пеигопа! 1п1гапис1еаг юс1изюпз апб бузйорйю пеигйез ίη Ьга«п. 5с/епсе277,1990-1993.

ϋίδοηβ, Р.Е., \Л/етз(еб1, С., 1Л/ез(егтагк, О.Т., \Л/ез1егтагк, Р., Реруз, М.В., Ρβηηίβ,

З.А., ©ИЬеу, З.О. & (Л/аНбпз, РД. (1988) 1пзи1|п аз ап ату!о)б-ЯЬп! ρτοίβίη ειΐ зЙез οί гереа(еб ίηβυΐίη 1п]ес(юпз ίη а ЫаЬейс райепЬ О/аЬейэ/од/а 31,158-161.

Е1беп, А.С., Ют, Н.-З., НаП, М.Р., СЬеп-Р1о1к1п, А.З., ЗоЬпзоп, В.З., Рапд, X.,

Агтако1а, М„ Оезег, Р., Огеепе, Р., 1_и, М.М., РабтапаЬЬап, А., С1ау-Ра1сопе, ϋ., МсСЮзкеу, Ь., Е1тап, I., ЗиЬг, О., ОгиЬег, Р.З., РиЬ, Ы., АиЬигдег, С., Тго)апомузк|, З.О., |_ее, ν.Μ.Υ., Уап ЭевгИп, ν.Μ,, Βοηίηί, Ν.Μ. & ОИ1ег, А.О.

(2010) А(ах|П-2 1п(егтеб1а(е-1епд1Ь ро1уд1и1ат1пе ехрапзюпз аге аззос1з1еб т№ тсгеазеб пзк /ог АЬЗ. 1Ча1иге 466, 1069-1075.

Р|пз1егег, 3 (2009) МКосКопбпа! б1зогбегз, содпКме 1трагтеп1 апб бетепйа. 3 ΝβυτοΙ. 5с/. 283:143-148

Оаззек М., В1абх*1п, М.А., Ыоуб, О.Н., аЬпе!, З.-М., НоКгтап, ϋ.Μ., СоЬеп, Р.Е.,

Р1ейепск, Р. & Ргиз1пег, З.В. (1992) Ргеб1с(еб а-ЬеНса1 гедюп οί (Не ρπ'οη ρτοίβίη «/Ьеп зуп1йез1геб аз рерйбез ίοιτη ату1о1б. РгосеесИпдз оНЬо ЫаНопа! Асас1ету οί Заепсез, иЗА39, 10940-10944.

Оепбгоп, Т.Р., ЗозерЬз, К.А. & РейисеШ, I.. (2010) Ρβνίβνν: Тгапзасйуе гезропзе Ι3ΝΑЬ|пб1пд ρΓοίείη 43 (ТОР-43): гпесЬатзтз οί пеигобедепегайоп. №игора№о1оду апб АррИеб №игоЬю1оду 36, 97-112.

Оезег, Р., Ьее, ν.Μ.-Υ. & Тго^апо^зк!, З.О. (2010) АтуокорГнс 1а(ега1 зс1егоз13 апб Ггоп(о1етрога11оЬаг бедепегайоп: А зресйит οί ТОР-43 рго(е1пораййез. ЫеигораЙюЮду 30,103-112.

ОКсЬо, М.А., Ва1оЬ, Р.Н., СЬакгауейу, 5., Мауо, К., Νοιίοη, З.В., ЬеиКсЬ, О., На1апраа, КД., ννίπίΐβ, СТ., III, В1дю. Е.Н., СазеШ, Р„ Вакег, Μ., ΑΙΑοζί, М.Т., Могпз, З.С.,

- 100 025033

Резкопк, А., Вайетакегз, К., 6оа1е, А.М. & Са1тз, Ν.3, (2008) ТОР-43 А315Т тьЛаЙоп ίη 1ат№а1 то(ог пеигоп Фзеазе. Аппз1з οί №иго!оду 63, 535-538.

О1еппег, О.С. &\Л/опд, С.УЗ (1984) ΑΙζίιβίιτιβΓ’δ сПзеаве: ίηίίίθΙ герой οί (Не рипПсаОоп апб скагайепзакоп οί а ηονβΙ сегеЬгоуазси1аг ату1оМ ρΓοίβίη. ВюсЬегтса! апб В'юрЬуз'1са1 Резеагсб СоттипкаИопа 120, 885-890

Ооа(е, А., СЬагИег-Нагкп, М.-С., МиИап, Μ., Βωννη, Л, СгамДогО, Р„ ΡίςΙβηί, к, ОшТГга, к, Наупез, А., 1птд, Ν., Затез, к, Мап(, В., ΝβνΛοη, Р., Вооке, К„ Βοηιιβ®, Р., Та1Ьо(, С., Репоак-Уапсе, М., Возез, А., УУИНатаоп, К., Коззог, М., Олеп, М & Нагйу, 3. (1991) Зедгедакоп οί а пгнззепзе тийкоп ϊη 1ке атуМ ргесигзог рго1ет деле νν№ 1атЖа1 А1гке1тег'з сйзеаэе. Ыа(иге 349, 704-706.

Согемс, Ρ.ϋ., Сазеу, Т.Т., 3(опе, УУ.З., ΟίΒβϊιτιοηάο, С.В., Рге11г, Р.С. & Ргапдюпе, В. (1985) Ь-2 М1Сгод1оЬи1гп ί$ ап ату!о1с1одеп1С ρτοΐείη ίη тап. боита! οί СНпка! 1тв$НдаНоп 76, 2425-2429.

Сиз(ауззоп, А., Епдз(гйт, и. & \Л/ез1егтагк, Р. (1991) Ыогта! (гапз1кугейп апс1 зупйлекс 1гапз(куге(ю (гадтеШз ίοπη атукнО-Нке кЬгИз ίη укго. Вгоскетгса/ апб Вюрбузка! РезеагсП СотгттсзНопз 175, 1159-1164.

Н|даз111, 5., Тзиск|уа, Υ., Агакц Т., УУайа, К. & КаЬи(а, Т. (2010) ТОР-43 ркузюаПу щ1егас1з ννίΙΗ атуо(горк)с 1а(ега15с1егоз18-||пкес1 ти1ап1 Си2п зирегохйе сйзгтИазе. №игоскет1$(гу 1п(егпа(юпа157, 906-913.

НиНоп, М., кепйоп, С., Βίζζιι, Р._г Вакег, Μ, РгоеИск, 5.. ΗαυΙάβη, К., Рюкеппд-Вго«п, 3., Скакгауейу, 3., 1заасз, А,, Сгоуег, А., НаскеМ, 3., Айатзоп, 3., ΚποοΙη, 3., О(скзоп, ϋ., Οβνίβε, Р., Ре1егзеп, В.С., Θίβνθηβ, Μ., бе СгааГ, Ε., УУаи(егз, Ε., νβη Вагеп, 3., НШеЬгапй, Μ., Зооззе, Μ., Κννοη, 3.Μ., Νον/оШу, Ρ,, Ске, кК., Νοιίοη, 3., Могпз, З.С., Веер, Ι_.Α., Тго)апоюзк1, 3.Ο., Вазип, Η., ίβηηίβΚ, -, ΝβγβΙβί, Μ., Ракп, 5., Эагк, Ρ., ТаппепЬегд, Τ„ ΟοΡΡ, Ρ.Β., НауууагР, Ν., Κν/ок, 3.Β.3., 5скоЯе1Р, Ρ.Β, АпйгеасНз, Α, 3ηοννΡβη, 3., СгаиТигй, ϋ., №агу, 13.,

Омел, Ρ., Ооз1га, Β.Α., Нагйу, 3., 6оа(е, А., уап Змле1еп, 3., Мапп, О„ Ьупск, Т. & НеиНпк, Р. (1998) Аззоаайоп о1гп1$зепзе апй 5'-зр!1се-з11е ти(зИопз ίη (аи ννιίή (ке |пкеп1еЙ ретепка РТОР-17. ΝβΙυΓθ 393, 702-705.

1даг, Ь.М., Кмюпд, Ь.К., Скеп-Р1о(к'1п, А, ΙΛ/ίηΙοη, М.З., ипдег, Т. 1_., Хи, Υ., Ыеитапп,

М., Тгадапоу/зк!, З.О. & 1ее, ν.Μ.Υ. (2009) Ехргеззюп οί ЮР-43 С-(егпгипа1 (гадтеШз ίη νίίτο гесар|(и1а(ез ра(ко1од1са11еа(игез οί ТОР-43 ргоЮюораИез, Зоигпа) οί Вю1од1са1 Скеппзиу 284,8516-8524.

31п\уа1, ик, М|уа(а, Υ, Когеп, 3, III, Зопез, ЗВ. ТгоНег, ЭН е( а/. (2009) Скетюа! тап1ри!аИоп οί Нзр70 АТРазе ас(м(у геди!а1ез (аи з1аЫИ(у. б. Ыеигозо.

29.Ί 2079-12088

Зокапззоп, В„ 1Л/егпз(еР(, С. & УУез(егтагк, Р. (1987) А(па1 па(пигеИс рерМРе РерозкеР аз а(па! ату1о)Р НЬп1з. ВюсЛет/са/ апб Вюрбузка! Резеагсб СоттиШсаНопз 148, 1087-1092.

Зокпзоп, В.З., МсСаМегу, З.М., ίίηΡηυίβί, 3. & ΟίίΙθΓ, ΑΌ. (2008) А уеаз( ТОР-43 рго(е1пора(ку торе!: Ехр!оппд (ке то(еси!аг Ре(еггп1пап(з οί ТОР-43

- 101 025033 эддгедайоп апб се11и1аПох1сИу. Ргосеебюдз οί (Ке ΝβίίοηβΙ Асабету о( Заепсез 105, 6439-6444.

боКпзоп, В.З., Зпеаб, ϋ., Ьее, 6.6., МсСаЯегу, 6.М., ЗКоПег, 6. & Ой1ег, ΑΌ. (2009)

ТОР-43131п(пп51са11у аддгедайоп-ргопе, апб атуо1гор1ъс 1а(ега1 зс1егоз!з-||пкеб тч(а(|оп5 ассе!ега(е аддгедаКоп апб тсгеазе 1ох1С1(у. боигпа! οί Вю1од1са1 СЬет1з1гу 284. 20329-20339.

боКпзоп, 6.0,, Мапбгю1|, 6,, Вепа1аг, М., АЬгатгоп, Υ., \/ап ОееНю, V.М., Тго)апоугек1,

6.0., О|ЬЬз, 6.К., ВгипеМк М., Огопка, 3., \Л/ии, 6., Опд, 6., МсС1изкеу, Ь. Магйпег-Ьаде, М., Ра1сопе, О., Негпапбег, 0.0., АгераШ, 3., СКопд, 3., ЗсКутюк, 6.С., ΒοίΚβίβίη, 6., 1_алб1, Р., \Л/апд, Υ.-Ο., Са1Уо, А., Мога, О., 5аЬа(е1П, М., Мопзиггб, М.В., ВаШзйгп, 3., ЗаМ, Р., Зра(аго, В., Зо1а, Р., ВогдКего, О., Оа1аз81, О., ЗсКоЬ, 3.νν., Тау1ог, Э.Р., Вез(адпо, <3, СКю, А. & Тгаупог, В.6. (2010) Ехоте зедиепапд геуеа!з \/СР тиОйопз аз а сэизе οί (атШа1АЬЗ. Ыеигоп 68, 857-864.

КаЬазК!, Е., Ып, Ь„ ТгабеадеП, МЛ., ϋιοη. Р.А., ΒβΓοίβΓ, V,, Воигдои1п, Р„ ВосКе(об, ϋ., Ве1 Наб), 3., ОигКат, НО, \/е1бе, С.\Л, Рои1еаи, Θ.Α. & Огареаи, Р. (2010)

Оат апб 1озз οί ίυηοίίοη οί АЬЗ-ге1а(еб ти(а(юпз οί ТАРОВР (ΤϋΡ-43) саизе то(ог бейсПз ίη νίνο. Нитап Мо1еси1аг Оепейсз 19, 671-683.

КаЬазЫ, Е., \7а1бтаП15, Ρ.Ν., Οϊοη, Р., 5р1еде1тэп, О., МсСопкеу, В.6., 7е1бе, СМ., ВоисЬэгб, 6.-Р., ЬэсотЫег, ί,, РосЖдаеуа, К., За1асКаз, Р., Ргаба(, Р.-Р., Сати, νν., МеМпдег, V., Оирге, Ν, & Вои1еаи, О.А. (2008) ТАВСВР пиЛайопз ίη 1пбмбиа1з ννίίή зрогаб1С апб РатН|а1 атуо(горН1С 1а(ега) зс1егоз1з. [4а(иге Сепейсз 40, 572-574.

ипд, З.-С , А1Ьибиегдие, С.Р., Нап, 6.3., Ьадгег-Тоигеппе, С„ Токипада, 3„ ΖΚου, Н, & С1еуе1апб, Ο.νν. (2010) АЬ5-аззос1а(еб ти1айопз ίπ ТОР-43 тсгеазе ίίί з(аЬМ(у апб ргото(е ТОР-43 сотр1вхез ννίίίι РЬ13/ТЬ5. РгосеебИдз οί (Ке №йспа1 Асабету οί Заепсез 107,13318-13323.

Ьотаз, О.А., Ενβηε, ϋΛ,, ΡίποΚ, 6.Т. & СаггеН, НАЛ/. (1992) ТКе тесКагозт οί Ζ а1ап(1(гур51П ассити1эЙ0П ίη (Ке ΙίνβΓ. Л/а/иле357, 605-607.

Ιονβ, 3., Впбдез, Ь.К. & Сазе, С.Р. (1995) №игойЬпПагу (апд!ез ίη ΝίθΓηβηη-ΡίοΚ 01зеазе(уре С, Вгаю 118, 119-129.

Маскепяе, Ι.Β.Α., В|дго, Е.Н., (псе, Р.О., Оезег, Р., Ыеитапп, М„ Сатз, Ν.6., Кж>пд, |_.К., Рогтап, М.З., Ββνΐΐε, 6., 5(е«аг(, Н., Είεβη, А., МсС1изку, С., Кге(гзсКтаг, Н.А., Мопогапи, С.М., Н|дЫеу, 6.В., К«гЬу, 6., 51ббк,ие, Т., ЗКа«, Р.6., Ьее, ν.Μ.Υ. & Тгсуапочл/зкг, 6.0. (2007) Ра(Ко1одюа1 ТОР-43 б13Йпди1зКез зрогабк атуопорЫс 1а(ега1 зс1егоз13 (гот атуо(горК1с 1а(ега1 зс1егоз!3 ш№ 3001 ти(айопз. Аппа1з οί №иго!оду 61,427-434.

Маскепг1'е, Ι.Ρ.Α., Вабетакегз, В. & Иеитапп, М. (2010) ТОР-43 апб Р(63 ΐη атуо(горК1с )а(ега! зс1егоз13 апб (гоп(о(етрога1 бетепЙа. ТКе Ьапсе( №иго!оду 9, 995-1007.

- 102 025033

Маигу, С.Р. & Ваитапп, М. (1990) 1$о!а1юп апб сЬагайепгаЙоп οί сзгфас ату1о1б ίη

ТатШа! ату1о[б ро1упеигорэ№у 1уре IV (ΡίηηίβΠ): ге1айоп οί 1Ье атукиб ρΓοίβίη 1о уапап! де1зоИп. ВюсМтюа ВюрЬузка Ас1а 1096, 84-86.

Ыеагу, О., Зполбеп, 6.3., Сиз1а1боп, 1., Раз$ап1, υ., 5(иез, О„ В1аск, 5., Ргеебпгап, Μ., Кебезг, А., КоЬеб, Р.Н., А1Ьеб, М., Воопе, К., ΜίΙΙβΓ, В.1—, Ситгтпдз, -I. ά Вепзоп, О.Р. (1998) Ргоп(о1етрога11оЬаг бедепегакоп: а сопзепзиз оп οΙίηίοβΙ б1адпозбссп1епа. Ыеиго1оду51,1546-1554.

Ыеитапп, М. (2009) Мо1еси1аг пеигора1По1оду οί ТОР-43 рго1е1пора1(11вз. (п(егпэ8опа1 боигпа! οί Мо1еси1аг Заепсез 10,232-246.

№итапп, М., ЗатраТПи, О.М., Клопд, 1.К., Тгиах, А.С., М|сзепук М.С., СКои, Т.Т., Вгисе, 1., ЗсПиск, Т., Огоззтап, М., С1агк, С.М., МсС1изкеу, ХР., ΜίΙΙβι, ВТ., МазПаП, Е„ Маскеп21в, Ι.Κ., Ре1бтап, Η., Ρβί6βη, V/., КгеЬзсИтаг, Н.А., Тгадэползкк б.О. & 1_ее, ν.Μ.Υ. (2006) иЫди№па1еб ΤϋΡ-43 ίη Тгоп1о1етрога1 1оЬаг бедепегаНоп апб атуоборЫс 1а1ега1 зс1егоз1з. Заепсе 314, 130-133.

Нопака. Т., Кате(ап1, Р„ Агак Т„ АИуата, Н. & Наведала, М. (2009) Тгипсайоп апб раНюдетс тикаНопз ТасШ1а1е (Не (огтзйоп οί т1гасе11и1аг аддгеда(ез οί ТОР43 Нитап Мо1еси1аг ОепеЙсз 18, 3353-3364.

ΟΙκηί, К., Кибо, 1_.С., Куагап1зеу, 3., ИПао, Η.-Ζ., Кагз1еп, 5.Ι.. & ΝθυίεΙά, Е.Р. (2009) ЗапЛНрро зупбготе 1уре В, а 1узозота| з1огаде б1зеазе, ίδ а1зо а 1аиора1Пу. Ргосеебтдз οί (Пе ΝβϋοηβΙ Асабету οί Заепсез 106, 8332-8337.

Огг, Н.Т. & 2одПЫ, Η.Υ. (2007) Тппис1ео1гёе гереа1 б1$огбегз. Аппиа! Яелел о( Ыеиюзоепсе 30, 575-621.

Раи!зоп, НХ. (1999) Нитап депеНсз ‘99: (ппис!еоНбе гереэ1з. Атепсап Зоигпа! о/ Нитап (ЗепеИсз 64, 339-345.

Реруз, М.В., Налктз, Ρ.Ν., ΒοοίΠ, О.К., У|дизП1п, ϋ.Μ., Τβηηβηί, С.А., Зоикаг, А.К.,

ТоКу, Ν., Ыдиуеп, О., В1аке, С.С.Р., Теггу, С.6., Реез1, Т.С., ΖθΙίη, А.М. & Нзиап, б.б. (1993) Нитап !узогуте депе ти1аНопз саизе ПегебИагу зуз1ет!с ату1о1боз15. Ыа(ига 362, 553-557.

Ро1утегорои1оз, М.Н., Бауебап, С., 1_егоу, Е., 1бе, З.Е., РеПе^а, А., Ои(га, А., Ргке, В., Коо(, Н., КиЬепз1еп, б., Воуег, К., 31епгооз, Е.З., СПапбгазекИагарра, 3 , А№апазз1абои, А., Рарае1горои1оз, Т., боЬпзоп, 1Л/.С., баггаИп!, А.М., ϋυνοϊδίη, Р.С., Οί Ιογϊο, С., Со1Ье, 1.1. & ЫиззЬаит, КХ. (1997) Ми(аНоп ίη 1Пе а-зупис1е1П депе 1бепНЛеб ίη ТагпЙез л№ Рагктзоп'э б1зеазе. Зс/епсе 276,2045-2047.

Ргизюег, З.В., Зсой, М.К., ОеАгтопб, З.б. & СоПеп, Р.Е. (1998) Рпоп рго1е1п Ыо1оду. Се1193, 337-348.

ЗееНтэгатзп, 3,ν., Ргибепсю, М., КагсП, С., НоНолау, З.Р., ВогсПеИ, ϋ.Κ. & НаП, Р.б. (2009) 1ттэ(иге соррег-гтс зирегахгбе б1зти1азе апб 1атЖа1 атуоборЫс 1э1ега1 зс1егоз13. ЕхрептеШа! Βίοίοργ апб Мебгсте 234, 1140-1154.

ЗеНЬеап, О., Сагепеиуе, С., ТКипез, V., Киззаоиеп, О., МШесатрз, 3., 5а1асКаз, Р., ΜβίηίηρβΓ, V., БеОиет, Е. & Оиускаебз, С. (2009) Ассити!айоп οί ТОР-43 апб

- 103 025033 α-асйп ίη ап атуокорЫс 1а!ега1 зс1егоз15 райеЫ «ίΐή 1Ье Κ17ΙΑΝΘ ти(э1оп Ас1а Меигора(Ко1од1са 118, 561-573.

ЗНЪа1а, Ν,, Н|гапо, А., КоЬауазЫ, Μ., δίεΗίςνιβ, Т., Оепд, Н.Х., Нипд, \Λ/.Υ., КаЮ, Т. & Азауата, К. (1996) 1п1епзе зирегох<бе б|5гпи(азе-1 1ттипогеас1м1у ίη |П(гасу(ор1азпйс ИуаНпе ίηοΙυ$ίοη3 οί (атШа! атуо1горК!с 1а1ега15с1егоз13 лйй роз1епог со1итп ίηνοίνβιηβηί. Зоита! οί Ыеигорв(6о1оду апд Ехрептепк! Ыеиго1оду 55,481-490.

3!еИеп, К., 1Л/ез(егтагк, Р. & ШаМд, ТВ. (1976) СИагас(епгайоп οί атуЮй Мп! рго(в1пз ϊγογπ тебиНагу сагапота οί 1Ке 1Ьуго1б. боита/ οί Ехрептеп1а1 Ме<Нсте 143, 993-998.

ЗрШап1о, М.С., СголФег, Р.А., бакез, К., Наведала, М. &<3оебег1, М. (1998) аЗупис1е1п ίη ШатепГоиз 1пс1изюпз οί Ьелу ЬоФез 1гот Рагкюзоп'з сбзеазе апб бетепЙа λι№ келу ЬосИез. РгосеаоНпдз оНЬа №Иопа1 АсвсЗету οί Заепсез, υ8Α 95, 6469-6473.

ЗгеебПагап, б., ΒΙβίη, Ι.Ρ., Тпрайй, ν.Β., Ки, X., Уэпсе, С., РодеЦ, В., АскеИеу, &., ОигпаП, 6.С., УУПНатз, КХ., ВигаСЙ, Е., ВагаНе, Р., бе ВеПегосНе, б., МпсИеН,

6Ό., 1_е1дН, Ρ.Ν., А1-СИа1аЫ, Α., МШег, С.С., Νίοίιοίβοη, Θ. & ЗПал, С.Е. (2008) ТОР-43 пиЛайопз ίη ίβηηΐΙίβΙ апб зрогабю атуо1горЬ1с 1а1ега1 зс1егоз15. Заепсе 319, 1668-1672.

иепйсЫ, Т„ ииерЫскз, бд, & Вепзоп, М.О. (1994) НегебИагу гепа! ату1о1боз1з лЛЬ а ηονβΙ уапап1 ЛЬпподеп. Зоита! οί СИпюа! 1пуазИдаИоп 93,731-736.

уап ВеЬЬег, Р., Рацие!, ϋ., НгизсЬа, А., ©сЬткб, В. & Наазз, С. (2010) Ме1Ьу1епе Ыие (аПз Ιο ίηήίόίι Таи апб ро1уд1и1агтнпе ρηοίθίη берепбеп! 1охга1у ίη геЬгаЛз'п. №игоЫо1оду οίθ/зеазе 39, 265-271.

Уапсе, С., РодеЦ, В., НойоЬадуь Т., Ое Уоз, К.б., МзЫтига, АХ., ЗгеебЬагап, I, Ни,

X., ЗтИп, В., Риббу, й., \ЛГпдМ, Р., СапезаНпдат, б., УУИНатз, КХ., Тпрайй, V., А1-Зага|, 5., А1-СЬа1аЬ[, А., 1_е1дЬ, Ρ.Ν., ΒΙβίη, Ι.Ρ., Νίοίιοίβοη, О., бе ВеНегосКе, б., Са11о, б.-М., МШег, С.С. & ЗКал, С.Е. (2009) МиОЙопз ίη РЫЗ, ап ΡΝΑ ргосеззюд ρηοίθίη, саизе 1атШа( атуоШорЫс 1а1ега1 зс1етоз131уре 6. Заепсе 323, 1208-1211.

У/ез(егтагк, Р,, ЕпдзЦот, и., боЬпзоп, К.Н., \Л/ез1егтэгк. С.Т. & ΒβΙβΜΙίζ, С. (1990) 1з1е( ату!о1б ро!урерйбе: ρίпроюйпд апйпо ааб гез1биез Нпкеб ίο ату1о<б ПЬп! (огтайоп. РгосеесНпдз оЛЬе ЫаИопа! Асабету οί Заепсез, иЗА 87, 50365040.

УУез1егтагк, Р„ боЬпзоп, К.Н. & РИкапеп, Р. (1985) Зув1ет1с ату1о1боз1з: Α ΓβνίβΛ л№ етрМаз!3 оп раЙ1одепез!з, АррНеб РПузю/оду 3, 55-63.

\Уез1егтагк, Р., боЬпзоп, К.Н., О’Впеп, ΤΌ. & Ββίείιοίίζ, С. (1992) 1з1е1 ату1о!б ро1урерйбе - а ηονβΙ сотгоуегзу ίη б1аЬе1ез гезеагсЬ. 01аЬе(о1од1а 35,297-303.

УУуезекега, ί. & Ье1дЬ, Ρ.Ν, (2009) АтуокорЫс 1а1ега1 зс1егоз13. ОгрЬапе! боигпа! οί Раге 01зеазез 4, 3.

\МзсЬ|к, С.М., Иоуак, М., ТЬодегзеп, Н.С., Еблагбз, Р.С., Рипзлюк, М.6., бакез, Р., \Л/а1кег, 6.Е., ΜίΙβίβϊη, С., Μ,, Р. & К1ид, А. (1988) 1зо1аЙоп οί а (гэдтеМ οί 1аи бегкеб кот 1Ье соге οί 4Ье ракеб ПеИса! Л1атеп1 οί ΑΙζήβίΓηβΗδ б1зеазе. Ргосеа<1>пдз οί Ию Νβίίοηβ! Асабету οί Зс/епсез, УЗА 85, 4506-4510.

УатазКИа, М,, Ыопака, Т., Ага1, Т., Кате(ап1, Р., ВисЬтап, УХ., 1\Нпк1па, Ν., ВасЬипп, З.О., Ак1уата, Н., СоебеП, М. & Наведала, М. (2009) Ме*Ьу1епе Ыие апб б1теЬоп гпЫЬН аддгедайоп οί ЮР-43 ίη се11и1аг тобе1з. РЕВЗ Ьейегз 583, 2419-2424.

2Иапд, У.-б., Хи, Υ.-Ρ., Соок, С., Сепбгоп, Т.Р., РоеНдез, Р., Ебпк, С.О., Ып, УУЧ., Топд, б., Саз(апебез-Сазеу, М., АзЬ, Р., Сазз, б., РапдасИап, V., Вига1й, Е., ВагаНе, Р., Со1бе, Т.Е., Оккзоп, ОЛУ. & Ре1гисеНг, ί. ¢2009) АЬеггап! с1еа'/аде οί ЮР-43 епЬапсез аддгедайоп апб се11и1эг 1охюИу. Ргосееб>пд$ οί 1Ие Νβίίοηβί Асабету οίβοϊβηοβδ 106, 7607-7612.

- 104 025033

Claims (57)

1. Соединение, соответствующее следующей формуле:

2. Соединение, соответствующее следующей формуле:

3. Соединение по п.1 в кристаллической форме, имеющее кристаллическую структуру, как показано на фиг. 11-16.

4. Соединение по п.2 в кристаллической форме, имеющее кристаллическую структуру, как показано на фиг. 17.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, которая представляет собой твердую лекарственную форму, содержащую соединение по любому из пп.1-4 и по меньшей мере один разбавитель, подходящий для сухого прессования, при этом необязательно твердую лекарственную форму получают прямым прессованием сухим гранулированием.

7. Композиция по п.6, где твердая лекарственная форма растворяется до степени по меньшей мере 80% в пределах 30 мин, как оценено стандартным способом фармакопеи, как определено фармакопеей США (ТОР), общая глава <711>.

8. Композиция по любому из пп.6, 7, где указанный по меньшей мере один разбавитель выбран из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, маннитола и сахаров, таких как лактоза, сахароза, декстроза и мальтодекстрин, необязательно дополнительно содержащая по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из поперечно сшитого поливинилпирролидона (кросповидона), натрий-крахмалгликолята, поперечно сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы (кроскармелоза натрия) или прежелатинизированного крахмала.

9. Композиция по любому из пп.6-8, где твердую лекарственную форму покрывают пленкой.

10. Композиция по любому из пп.6-9, дополнительно содержащая кислоту, имеющую рК1 больше чем 1,5, где кислота необязательно выбрана из малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, аскорбиновой кислоты, сорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты и сиаловой кислоты.

11. Композиция по п.10, дополнительно содержащая носитель, выбранный из маннитола, целлюлозного материала, крахмала или их смесей.

12. Композиция по любому из пп.6-11, характеризующаяся тем, что указанная композиция содержит частицы, из которых более чем 10% имеют размер частиц больше чем 10 мкм.

13. Композиция по любому из пп.6-11, содержащая носитель, имеющий форму частиц, которая препятствует включению воды, такой как Е1сета ТМ, этилцеллюлоза, маннитол или крахмал 1500 ТМ.

14. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.

15. Способ по п.14, где способ включает сухое прессование тонко перемешанной порошковой смеси, содержащей соединение по любому из пп.1-4, по меньшей мере с одним разбавителем, пригодным для сухого прессования, и необязательно одним или более другими вспомогательными веществами, где:

(ί) данный способ включает способ сухого гранулирования, где указанное соединение, по меньшей мере один разбавитель и необязательные вспомогательные вещества получают в виде прессованной массы, измельчают и затем прессуют, применяя таблеточную машину; или (ίί) данный способ включает способ прямого прессования, где указанное соединение, по меньшей мере один разбавитель и необязательные вспомогательные вещества смешивают вместе в виде твердых частиц, получая указанную тонкоперемешанную смесь, и затем прессуют, применяя таблеточную машину, где указанный по меньшей мере один разбавитель необязательно выбран из микрокристаллической

- 105 025033 целлюлозы, лактозы, маннитола, кальциевых солей, таких как гидрофосфат дикальция, сульфат кальция, карбонат кальция, и сахаров, таких как лактоза, сахароза, декстроза и мальтодекстрин, и где указанный по меньшей мере один разбавитель необязательно представляет собой гранулированный продукт, полученный способом влажного гранулирования одного или более вспомогательных веществ, включающим стадию гранулирования влажной массы одного или более вспомогательных веществ с применением гранулирующей жидкости и сушку с получением указанного гранулированного продукта.

16. Способ по любому из пп.14 или 15, дополнительно включающий стадию нанесения пленочного покрытия на полученные в результате таблетки.

17. Применение соединения по любому из пп.1-4 в способе лечения или профилактики заболевания человека или млекопитающего, где заболевание представляет собой заболевание белковой агрегации.

18. Применение по п.17, где заболевание представляет собой ΤΌΡ-43 протеинопатию.

19. Применение по п.17, где заболевание представляет собой таупатию.

20. Применение по п.19, где таупатия представляет собой болезнь Альцгеймера (ΑΌ), болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич (ΡδΡ), фронтотемпоральную деменцию (ΕΤΌ), ΕΤΌ с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (ΕΤΌΡ 17), синдром лобно-височной лобарной дегенерации (ΕΤΌΌ); комплекс расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия (ООБАС), паллидо-понто-нигральную дегенерацию (ΡΡΝΌ), гуам-ΑΌδ синдром, паллидо-нигро-льюисовую дегенерацию (ΡΝΌΌ), кортикобазальную дегенерацию (ί'ΒΌ), деменцию с аргирофильными волокнами (АдО), деменцию боксеров (ΌΡ) или хроническую травматическую энцефалопатию (СТЕ), синдром Дауна (Οδ), деменцию с тельцами Леви (ΌΌΒ), подострый склерозирующий панэнцефалит (δδΡΕ), мягкое когнитивное расстройство (ΜΟ), болезнь Ниманна-Пика типа С (№С), синдром Санфилиппо типа В (или мукополисахаридоз III В (ΜΡδ III В)), миотоническую дистрофию (ΌΜ), ΌΜ1 или ΌΜ2 или амиотрофический латеральный склероз (АЬ8).

21. Применение по п.20, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

22. Применение по п.17, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.

23. Применение по п. 17, где заболевание представляет собой ΡδΡ, АБ-δ или ΕΤΌΌ.

24. Применение по п.17, где заболевание представляет собой полиглутаминовое расстройство.

25. Применение по п.17, где заболевание представляет собой болезнь Хаттингтона, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию или спинальноцеребеллярную атаксию.

26. Применение соединения по любому из пп.1-4 в способе лечения или профилактики заболевания человека или млекопитающего, где заболевание представляет собой рак кожи или меланому или вирусное, бактериальное или протозойное заболевание.

27. Применение по п.26, где вирусное, бактериальное или протозойное заболевание выбрано из гепатита С, ВИЧ, вируса Западного Нила (^Νν) и малярии.

28. Применение по любому из пп.17-27 в виде фармацевтической композиции, включающей соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

29. Применение соединения или композиции по любому из пп.1-4 для производства лекарственного средства для применения в лечении или профилактике заболевания человека или животного, где заболевание представляет собой заболевание белковой агрегации.

30. Применение по п.29, где заболевание представляет собой ΤΌΡ-43 протеинопатию.

31. Применение по п.29, где заболевание представляет собой таупатию.

32. Применение по п.31, где таупатия представляет собой болезнь Альцгеймера (АО), болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич (ΡδΡ), фронтотемпоральную деменцию (ΕΊΌ), ΡΤΌ с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (ΕΤΌΡ 17), синдром лобно-височной лобарной дегенерации (ЕГБО); комплекс расторможенность-деменция-паркинсонизм-амиотрофия (^^ΡΑС), паллидо-понто-нигральную дегенерацию (ΡΡΝΌ), гуам-Α^δ синдром, паллидо-нигро-льюисовую дегенерацию (ΡΝΌΟ), кортикобазальную дегенерацию (СВО), деменцию с аргирофильными волокнами (АдО), деменцию боксеров (ΏΡ) или хроническую травматическую энцефалопатию (СТЕ), синдром Дауна (Οδ), деменцию с тельцами Леви (ОЬВ), подострый склерозирующий панэнцефалит (δδΡΕ), мягкое когнитивное нарушение (ΜΟ), болезнь Ниманна-Пика типа С (№С), синдром Санфилиппо типа В (или мукополисахаридоз III В (ΜΡδ III В)), или миотоническую дистрофию (ΟΜ), ΟΜ1 или ΟΜ2, или амиотрофический латеральный склероз (Α^δ).

33. Применение по п.32, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

34. Применение по п.29, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.

35. Применение по п.29, где заболевание представляет собой ΡδΡ, АБ-δ или ΕΤΌΏ.

36. Применение по п.29, где заболевание представляет собой полиглутаминовое расстройство.

37. Применение по п.29, где заболевание представляет собой болезнь Хаттингтона, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию или спинальноцеребеллярную атаксию.

38. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для применения в способе лечения или профилактики заболевания человека или млекопитающего, где заболева- 106 025033 ние представляет собой рак кожи или меланому или вирусное, бактериальное или протозойное заболевание.

39. Применение по п.38, где вирусное, бактериальное или протозойное заболевание выбрано из гепатита С, ВИЧ, вируса Западного Нила (^Νν) и малярии.

40. Применение по любому из пп.29-39 в виде фармацевтической композиции, включающей соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

41. Способ лечения или профилактики заболевания у субъекта, включающий введение субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13, где заболевание представляет собой заболевание белковой агрегации.

42. Способ по п.41, где заболевание представляет собой ТОР-43 протеинопатию.

43. Способ по п.41, где заболевание представляет собой таупатию.

44. Способ по п.43, где заболевание представляет собой таупатию, необязательно выбранную из следующей группы: болезнь Альцгеймера (АО), болезнь Пика, прогрессирующий надъядерный паралич (РБР), фронтотемпоральная деменция (РТО), РТО с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (РТОР 17), синдром лобно-височной лобарной дегенерации (РТЬО); комплекс расторможенность-деменцияпаркинсонизм-амиотрофия (ООРАС), паллидо-понто-нигральная дегенерация (ΡΡN^), гуам-Α^δ синдром, паллидо-нигро-льюисовая дегенерация (РОТО), кортикобазальная дегенерация (СВО), деменция с аргирофильными волокнами (АдО), деменция боксеров (ОР) или хроническая травматическая энцефалопатия (СТЕ), синдром Дауна (ϋδ), деменция с тельцами Леви (ОЬВ), подострый склерозирующий панэнцефалит (ББРЕ), мягкое когнитивное нарушение (МО), болезнь Ниманна-Пика типа С (ОТС), синдром Санфилиппо типа В (или мукополисахаридоз III В (МРБ III В)), или миотоническая дистрофия (ОМ), ОМ1 или ОМ2, или амиотрофический латеральный склероз (АБ-δ).

45. Способ по п.44, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

46. Способ по п.41, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.

47. Способ по п.41, где заболевание представляет собой РБР, АБ-δ или РТЬО.

48. Способ по п.41, где заболевание представляет собой полиглутаминовое расстройство.

49. Способ по п.41, где заболевание представляет собой болезнь Хаттингтона, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию или спинально-церебеллярную атаксию.

50. Способ лечения или профилактики заболевания у субъекта, включающий введение субъекту профилактически или терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-14, где заболевание представляет собой рак кожи или меланому или вирусное, бактериальное или протозойное заболевание.

51. Способ по п.50, где вирусное, бактериальное или протозойное заболевание выбрано из гепатита С, ВИЧ, вируса Западного Нила (^Νν) и малярии.

52. Способ по любому из пп.41-51 в виде фармацевтической композиции, включающей соединение и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

53. Способ обращения и/или ингибирования агрегации белка, включающий контакт белка с эффективным количеством соединения или композиции по любому из пп.1-13, в котором агрегация необязательно связана с заболеванием, включающий стадию введения нуждающемуся в данном лечении млекопитающему профилактически или терапевтически эффективного количества указанного соединения или композиции.

54. Способ дезактивации патогена в образце, включающий стадии введения соединения по любому из пп.1-4 в образец и затем воздействия на образец светом.

55. Способ получения соединения по любому из пп.1-4 из Ν-защищенного 3,7-диамино-10Нфенотиазина, включающий стадии деблокирования кольцевой аминогруппы (ОР) и образования соли (δΡ).

56. Способ по п.55, где Ν-защищенный 3,7-диамино-10Н-фенотиазин представляет собой соединение формулы (II) где К^Рго! представляет собой защитную группу аминогруппы и каждый из К¹ и К⁹ представляет собой -Н;

каждый из К^ЖА, К ', К^ЖА, К^7МВ представляет собой метил;

К^Рго! представляет собой ацил.

57. Способ по любому из пп.55 или 56, где деблокирование кольцевой аминогруппы (ОР) и образование соли (δΡ) проводят одновременно и деблокирование кольцевой аминогруппы (ОР) и образование соли (δΡ) необязательно включают обработку Ν-защищенного 3,7-диамино-10Н-фенотиазина по мень- 107 025033 шей мере одной сульфокислотой, такую как обработка метансульфокислотой и водой, в органическом растворителе с получением бис-(метансульфонатной) соли.

о®

О

N

СО

120......100

Фиг. 3

108

109

Фиг. 7

Фиг. 8

УФ-ВО спектр ίΜΤ.2Μ80Η партия: 632иР385/а

Фиг. 9

- 110 025033

Фиг. 11

Интенсивность оооооооо к) ОК>4^О>С0ОЮфь _□__э_1_1_1_1_1_1_ и г ч 1 00 М С4 00 «- Г 00 00 »- «Л Гч ч > ΙΛ х* Μ N г- < *9А0П1ЛО*СО«О ох , Οι г- Ь N « Ь ΙΛ «о .охохеогчЮхо» гч

1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200

Длина волны (см -1)

Фиг. 12

- 111 025033

Фиг. 13

Фиг. 14

- 112 025033

Фиг. 16

Рентгеновская структура (базисная клетка) ЬМТЕ

- 113 025033

Рентгеновская структура (базисная клетка) ЬМТ.ЕЭЗА

Рентгеновская структура (базисная клетка) ЬМТМ

- 114 025033

Фиг. 19