ES2594703T3 - Sales de fenotiazin diamonio y sus usos - Google Patents

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Scott Clunas
John Mervyn David Storey
James Peter Sinclair
Thomas Craven Baddeley
Ahtsham ISHAQ
Michael Simpson
Craig Williamson
Barry Alan WOOD
Michel Wischik Claude
Charles Robert Harrington
Janet Elizabeth Rickard
David Horsley
Yin Sze LOH
Karrar Ahmad Khan
Christopher Paul Larch
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Abstract

Un compuesto que es de la siguiente formula:**Fórmula** o una sal, un solvato o un hidrato farmaceuticamente aceptables del mismo, para uso en un metodo de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia.

Description

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El documento WO 02/055720 (The University Court of the University of Aberdeen) divulga el uso de formas reducidas de determinadas diaminofenotiazinas para el tratamiento de enfermedades de agregación de proteínas, principalmente tauopatías.
El documento WO2007/110627 (WisTa Laboratories Ltd) divulgó ciertas sales de 3,7-diamino-10H-fenotiazina, eficaces como fármacos o profármacos para el tratamiento de enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos también están en la forma "reducida" o “leuco” cuando se consideran con respecto a MTC. Estaos incluyeron las siguientes sales:
di(cloruro) de N,N,N',N'-tetrametil-1OH-fenotiazina-3,7diaminio), (LMT.2HCl)
di(bromuro) de N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7diaminio, (LMT.2HBr)
di(yoduro) N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7diaminio, (LMT.2HI)
10 A pesar de que proporciona ciertas ventajas sobre el uso de la MTC, la síntesis de LMT.2HCl en ciertas condiciones puede dar como resultado en el CH3Cl que esté atrapado dentro del cristal. Después, esto tiene que retirarse, ya que el CH3Cl es tóxica y los niveles deben mantenerse por debajo de los niveles de seguridad.
15 Además el LMT.2HBr contiene iones bromuro. Esto es, en principio, menos deseable desde el bromuro es tóxico, ya sea en niveles altos o con la dosificación crónica y, a niveles más bajos, pueden causar efectos secundarios tales como la confusión en los pacientes.
El bis(metanosulfonato) de N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7-diaminio (LMT.2MsOH) se ha divulgado mediante 20 Chemical Abstracts con el Número de Registro 1236208-20-0 en el año 2010.
Por lo tanto puede observarse la provisión de sales adicionales de compuestos de metiltioninio para uso en un método de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia, que tiene una o más propiedades deseables más de los ya conocidos, sería una contribución a la técnica.
25 Además, la provisión de nuevas formulaciones de compuestos de metiltioninio para su uso en un método de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia que aumenta la estabilidad, absorción, y \ o de otra manera mejora su eficacia como agentes terapéuticos serían una contribución a la materia.
30 Sumario de la invención
Los presentes inventores han identificado una nueva clase de compuestos de fenotiazin diaminio para uso en un método de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia, que han mejorado las propiedades en comparación con los compuestos y sales de diaminofenotiazina descritos anteriormente usados como agentes
35 farmacológicos.
Las propiedades de los compuestos se describen a continuación en el presente documento, con lo que puede verse que en las realizaciones preferidas la invención puede proporcionar una o más mejoras físicas, farmacocinéticas,
5
imagen4
imagen5
imagen6
o
RA y RB se vinculan para formar un grupo RAB, enel que RAB se selecciona entre:
alquileno C16 y arileno C610; 5 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos descritos en el presente documento, se representan en el presente documento mediante una fórmula general que muestra la estructura del compuesto de 3,7-diamino-10H-fenotiazina, con los grupos 3,7-diamino que 10 están en forma protonada.
Las especies cargadas positivamente doblemente resultantes se asocian con dos restos de contraión sulfonato (que pueden presentarse opcionalmente en la misma molécula, es decir en la que se vinculan RA y RB):
imagen7
Sin embargo, como se entenderá por un experto en la materia, la misma sal podría, igualmente representarse de otros modos, tales como, por ejemplo:
imagen8
etc.
Sales y solvatos
25 Aunque los compuestos descritos en el presente documento son sales de ellos mismos, también pueden proporcionarse en forma de una sal mezclada (es decir, el compuesto de la invención junto con otra sal). Se pretenden abarcar tales sales mezcladas mediante la expresión "y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos". A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular también incluye sales de los mismos.
30 Los compuestos de la invención también pueden proporcionarse en forma de un solvato o hidrato. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional se refiere a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal de compuesto) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse convencionalmente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, etc. A menos que se
35 especifique otra cosa, cualquier referencia a un compuesto también incluye formas de solvato e hidrato de los mismos.
9
De manera natural, también se abarcan los solvatos o hidratos de sales de los compuestos mediante la presente invención.
Variación isotópica
5 En algunas realizaciones, uno o más átomos de carbono del compuesto es 11C, 13Co 14C.
En algunas realizaciones, uno o más átomos de carbono del compuesto es 11C.
10 En algunas realizaciones, uno o más átomos de carbono del compuesto es 13C.
En algunas realizaciones, uno o más átomos de carbono del compuesto es 14C.
En algunas realizaciones, uno o más átomos de nitrógeno del compuesto es 15N.
15 En algunas realizaciones, uno o más o todos los átomos de carbono de uno o más o todos los grupos R3NA,R3NB,R7NA , R7MB R1 R9 RA y RB es 11C, 13Co 14C.
En algunas realizaciones, uno o más o todos los átomos de carbono de uno o más o todos los grupos R3NA,R3NB,R7NA 20 y R7NB es 11C, 13Co 14C.
La invención se refiere un compuesto 1 para uso en un método de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal mediante terapia:
imagen9
25
bis(metanosulfonato) de N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7-diaminio.
Este compuesto también puede denominarse como:
30 bis(hidrometanosulfonato) de N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7-diamina bis(hidrometanosulfonato) de metiltioninio Leuco bis(mesilato) de metiltioninio Leuco LMTM
35 LMT.2MsOH
Pureza
Los compuestos de la presente invención pueden describirse convencionalmente como que están en una "forma
40 reducida estabilizada". Los compuestos se oxidan (por ejemplo, autooxidan) para dar las formas oxidadas correspondientes. Por lo tanto, es probable, si no inevitable, que las composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención contendrán, como una impureza, por lo menos algunos de los compuestos oxidados correspondientes.
45 Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos como se describe en el presente documento, en forma sustancialmente purificada y/o en una forma sustancialmente libre de contaminantes (por ejemplo, el compuesto oxidado correspondiente, otros contaminantes).
En algunas realizaciones, la forma sustancialmente purificada es al menos el 50 % en peso puro, por ejemplo, al
50 menos el 60 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 70 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 80 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 90 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 95 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 97 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 98 % en peso puro, por ejemplo, al menos al 99 % en peso puro.
En algunas realizaciones, los contaminantes representan no más del 50 % en peso, por ejemplo, no más del 40 % en
55 peso, por ejemplo, no más del 30 % en peso, por ejemplo, no más del 20 % en peso, por ejemplo, no más del 10 % en peso, por ejemplo, no más del 5 % en peso, por ejemplo, no más del 3 % en peso, por ejemplo, no más del 2 % en peso, por ejemplo, no más del 1 % en peso.
10
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
en laqueRA,RB,R1,R9,R3NA,R3NB,R7NA y R7NB son como se han definido anteriormente. 5 En algunas realizaciones, el método comprende la etapa de: formación de sal (SF). En algunas realizaciones, la formación de sal (SF) comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (II) con un 10 ácido sulfónico apropiado. En algunas realizaciones, la formación de sal comprende el tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula
(II) con un ácido sulfónico apropiado, en un disolvente orgánico.
15 La divulgación en el presente documento proporciona un método para preparar un compuesto de 3,7-diamino-10H-fenotiazina de fórmula (I):
imagen14
20 a partir de un compuesto de fórmula (III):
imagen15
en la que RA,RB,R1,R9,R3NA,R3NB,R7NA y R7NB son como se han definido anteriormente y en la que RProt es un grupo 25 amina protector.
Una amplia variedad de grupos protectores amina, se usan ampliamente y son bien conocidos. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 4ª Edición; John Wiley and Sons, 2006).
30 En algunas realizaciones, el grupo protector amina es un grupo protector escindible por ácido.
En algunas realizaciones, el grupo protector amina es un grupo acilo, tal como un grupo acetilo.
En algunas realizaciones, el método comprende las etapas de:
35 desprotección del anillo amino (DP); y formación de sal (SF).
La desprotección del anillo amino (DP) comprende la retirada del grupo protector para convertir el grupo de anillo 40 amina N-protegido (-NRProt-) a un grupo de anillo amina libre (-NH-). La desprotección de un compuesto de fórmula (III) produce el compuesto correspondiente de fórmula (II).
14
Los métodos para la retirada de los grupos protectores amina son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 4ª Edición; John Wiley and Sons, 2006).
En algunas realizaciones, la etapa de de desprotección del anillo amino (DP) y la etapa de formación de sal (SF) se realizaron simultáneamente (es decir, en una etapa). Por ejemplo:
imagen16
En algunas realizaciones, la desprotección del anillo amino (DP) y la formación de sal (SF) simultáneamente 10 comprende el tratamiento del compuesto de fórmula (III) con un ácido sulfónico apropiado, para producir una sal bis(sulfonato) de fórmula (I).
En algunas realizaciones, la desprotección del anillo amina y la formación de sal simultánea puede comprender el tratamiento de una solución de un compuesto de fórmula (III) en un disolvente orgánico con el ácido sulfónico y agua. 15 En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es tolueno.
En los métodos descritos en el presente documento, el ácido sulfónico puede seleccionarse a partir de ácidos alquilsulfónico y ácidos arilsulfónicos. Puede ser un ácido sulfónico de fórmula RASO3HoRBSO3H, en la que RA y RB 20 son como se definen en el presente documento.
En algunas realizaciones, el ácido sulfónico puede ser un ácido disulfónico, es decir un compuesto que contiene dos restos de ácido sulfónico por molécula. Estos restos de ácido sulfónico pueden enlazarse, mediante por ejemplo un grupo alquileno o arileno.
25 En algunas realizaciones el ácido sulfónico puede seleccionarse a partir de: ácido metanosulfónico (MsOH), ácido etanosulfónico (EsOH), ácido bencenosulfónico (BSA), ácido naftalenosulfónico (NSA), ácido p-toluenosulfónico (TsOH), ácido etanodisulfónico (EDSA), ácido propanodisulfónico (PDSA) y ácido naftaleno-1,5-disulfónico (NDSA).
30 En algunas realizaciones, el material de partida de fenotiazina (es decir el compuesto de fórmula (III) se calentó primero en dicho disolvente orgánico hasta que se disolvió completamente y la solución resultante se filtró antes de la adición de los reactivos (es decir el ácido sulfónico y agua).
En algunas realizaciones, el compuesto se calentó en dicho disolvente orgánico a una temperatura de 35 aproximadamente 60-80 ºC, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 70 ºC.
En algunas realizaciones, se añadió el ácido sulfónico en una cantidad de al menos 2 equivalentes molares, por ejemplo aproximadamente 2,2 equivalentes molares, con respecto al material de partida de fenotiazina. Si se usa un ácido disulfónico, se entenderá que la cantidad molar del ácido será al menos 1 equivalente molar, por ejemplo
40 aproximadamente 1,1 equivalentes molares, así como conseguir el mismo número de restos de ácido sulfónico por molécula de material de partida de fenotiazina.
Puede ser deseable añadir lentamente el ácido sulfónico para prevenir un incremento de temperatura (exotérmico). Por lo tanto, en algunas realizaciones, el ácido sulfónico se añade gradualmente. En algunas realizaciones, el ácido 45 sulfónico se añade a una temperatura de aproximadamente 15-25 ºC.
En algunas realizaciones, después de la adición del ácido sulfónico y agua, la reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 80-90 ºC. En algunas realizaciones, la reacción se mantiene a esta temperatura hasta que se consideró completada, mediante
50 por ejemplo análisis cristalográfico.
En algunas realizaciones, después de la reacción, la solución se trata con un contra disolvente para precipitar el producto. En algunas realizaciones, el disolvente contador es un alcohol, por ejemplo etanol.
55 Puede ser deseable 'sembrar' la mezcla de reacción con una pequeña cantidad, por ejemplo, aproximadamente 1 mg por gramo de material de partida (compuesto de fórmula (II), del producto de bis(sulfonato) deseado. Sin desear estar limitado por la teoría, se cree que la adición de la semilla asegura precipitación temprana y eficiente del producto deseado, reduciendo la oportunidad de posibles reacciones secundarias y la formación de subproductos. La semilla
15
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Enfermedades por agregación de proteínas
Proteína
Enfermedad Dominio de agregación y/o mutaciones Tamaño de la subunidad de fibrilla (kDa) Referencia
Trastornos neurodegenerativos
Proteína priónica
Enfermedades de priones Formas heredadas y esporádicas 27 Prusiner (1998)
(CJD, nvCJD, insomnio familiar fatal, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, kuru)
PrP–27–30; muchas mutaciones. 27 Prusiner (1998)
Dominios fibrilogénicos: 113–120, 178–191, 202–218.
Gasset et al. (1992)
Proteína tau
Enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, FTDP-17, CBD, parkinsonismo postencefalítico, enfermedad de Pick, complejo parkinsonismo-demencia de Guam Formas heredadas y esporádicas 10–12 Wischik et al. (1988)
Tau truncada (dominio de unión a tubulina) 297-391
10–12 Wischik et al. (1988)
Mutaciones en tau en FTDP17.
Hutton et al. (1998) Hutton et al. (1998)
Muchas mutaciones en proteínas presenilina.
Czech et al. (2000)
β-proteína amiloide
Enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down Formas heredadas y esporádicas 4 Glenner y Wong, (1984)
β-proteína amiloide; 1–42(3).
4 Glenner & Wong, (1984)
Las mutaciones en APP en familias son raras.
Goate et al. (1991)
Huntingtina
Enfermedad de Huntington, Extremo N de proteína con repeticiones de glutamina expandidas. 40 DiFiglia et al. (1997)
Ataxinas (1,2,3,7)
Ataxias espinocerebelosas (SCA1, 2, 3, 7) Proteínas con repeticiones de glutamina expandidas. Paulson et al. (1999)
Atrofina
Atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana (ADRPL) Proteínas con repeticiones de glutamina expandidas. Paulson et al. (1999)
Receptor de andrógenos
Atrofia muscular espinal y bulbar Proteínas con repeticiones de glutamina expandidas. Paulson et al. (1999)
Neuroserpina
Encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión neuronales (FENIB) Neuroserpina; S49P, S52R. 57 Davis et al. (1999)
α-Sinucleína
Enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia de múltiples sistemas Formas heredadas y esporádicas 19 Spillantini et al. (1998) también PCT/GB2007/001105
A53T, A30P en familias PD autosómicas dominantes raras.
Polymeropoulos et al. (1997)
21
TDP–43
DLFT–TDP Varias mutaciones TDP–43 10–43 Mackenzie et al. (2010)
Esclerosis lateral amiotrófica
Varias mutaciones TDP–43 10–43 Mackenzie et al. (2010)
Cistatina C
Angiopatía cerebral hereditaria (islandesa) Cistatina C menos de 10 residuos; L68Q. 12–13 Abrahamson et al. (1992)
Superóxido dismutasa 1
Esclerosis lateral amiotrófica Mutaciones SOD1. 16 Shibata et al. (1996)
Trastornos no neurodegenerativos
Hemoglobina
Anemia de células falciformes Cadena beta de hemoglobina (S). Carrell y Gooptu (1998)
Hemólisis de cuerpos de inclusión
Muchas mutaciones.
Serpinas
Deficiencia de α1antitripsina (enfisema, cirrosis) Mutaciones Lomas et al. (1992)
Deficiencia de antitrombina (enfermedad tromboembólica)
Mutaciones Carrell & Gooptu (1998)
Deficiencia de inhibidor de C1 (angioedema)
Mutaciones Carrell & Gooptu (1998)
Cadena ligera de inmunoglobulina
Discrasias de células plasmáticas (amiloidosis primaria sistémica AL) Cadena ligera o fragmentos. 0,5–25 Westermark et al. (1985)
Amiloide sérico A
Amiloidosis reactiva, secundaria, sistémica AA Fragmento de 76 residuos (residuos críticos 2-12). 4,5–7,5 Westermark et al. (1985)
Enfermedad inflamatoria crónica
Transtiretina
Polineuropatía amiloide familiar (sistémica; FAP I) Tetrámero disociado a variante monomérica conformacional. 10–14 Gustavsson et al. (1991)
Muchas mutaciones (algunas no están asociadas a amiloide; varios tipos diferentes de enfermedad).
Amiloidosis cardiaca senil
Transtiretina normal 10–14 Gustavsson et al. (1991)
Gelsolina
Amiloidosis familiar tipo finlandesa (FAP IV) D187Q conduce a 173225/243 truncado (residuos críticos 182192). 9,5 Maury y Baumann (1990)
β2–Microglobulina
Amiloidosis asociada a hemodiálisis β2–Microglobulina 12–25 Gorevic et al. (1985)
Amiloide prostático
Apolipoproteína A1
Polineuropatía amiloide familiar (sistémica; FAP III) Extremo N 8393 residuos; G26R, W50R, L60R 9 Booth et al. (1997)
Lisozima
Amiloidosis visceral familiar Lisozima o fragmentos (con o sin I56T, D67H) 14 Pepys et al. (1993)
Amilina (polipéptido amiloide del islote)
Diabetes de tipo II (NIDDM) Fragmentos (núcleo crítico de 20-29) 3,9 Westermark (1990)
Cadena α de fibrinógeno
Amiloidosis renal hereditaria Fragmentos de fibrinógeno 7–10 Uemichi et al. (1992)
Procalcitonina
Carcinoma medular de la tiroides Fragmentos de calcitonina 3,4 Sletten et al. (1976)
Factor natriurético atrial
Amiloidosis cardiaca ANF, sin mutantes 3,5 Johansson et al. (1987)
Insulina
Amiloidosis localizada por inyección Insulina Dische Dische et al. (1988)
Muchas proteína
Miositis por cuerpos de inclusión β–amiloide, tau, ubiquitina, ApoE, y presenilina–1 Askenas et al (2009)
22
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grado.
La variante del comportamiento de la DFT se caracteriza por el cambio prominente temprano en la función social e interpersonal, a menudo acompañada de comportamientos repetitivos y cambios en el patrón de alimentación. En la
5 demencia semántica, hay importantes problemas para encontrar palabras, a pesar del discurso por otro lado fluido, con conocimiento de los objetos degradados y alteración de la comprensión de una sola palabra sobre la evaluación cognitiva. Afasia no fluida progresiva se presenta con una combinación de problemas motores del habla y defectos gramaticales. Las características de diagnóstico clínico básicas para estos tres síndromes de DLFT se muestran en la tabla siguiente y todos los criterios completos en Neary et al (1998).
10 Perfil clínico y características diagnósticas básicas de los síndromes de DLFT
Síndrome de DLFT-Perfil clínico
Características diagnósticas básicas
Demencia frontotemporal Cambio de carácter y la conducta social desordenada son las características dominantes inicialmente y durante todo el curso de la enfermedad. Funciones instrumentales de la percepción, habilidades espaciales, la praxis y la memoria están intactas o relativamente bien conservadas.
1. inicio insidioso y progresión gradual 2. Declive precoz de la conducta social interpersonal 3. Deterioro temprano en la regulación de la conducta personal 4. Embotamiento emocional temprano 5. Pérdida temprana del entendimiento
Demencia semántica
A) Inicio insidioso y progresión gradual
El trastorno semántico (alteraciones de la comprensión del significado de las palabras y/o identidad del objeto) es la característica dominante inicialmente y durante todo el curso de la enfermedad. Otros aspectos de la cognición, incluyendo la memoria autobiográfica, están intactos o relativamente bien conservados,
B) Trastorno del lenguaje caracterizado por 1. Habla vacía fluida progresiva 2. Pérdida manifiesta del significado de las palabras por deterioro de los nombres y la comprensión 3. Parafasias semánticas y/o 4. Trastorno de la percepción caracterizado por 1. Prosopagnosia: alteración de reconocimiento de la identidad de caras conocidas y/o 2. Agnosia asociativa: Deterioro del reconocimiento de la identidad del objeto C) Juego de percepción y reproducción de dibujos conservados D) Repetición de una sola palabra conservada E) Conservación de la capacidad para leer en voz alta y escribir al dictado palabras regulares ortográficamente
Afasia no fluida progresiva El trastorno del lenguaje expresivo es la característica dominante inicialmente y durante todo el curso de la enfermedad. Otros aspectos de la cognición están intactos o relativamente bien conservados,
A) Inicio insidioso y progresión gradual B) Habla espontánea no fluida con al menos uno de los siguientes: agramatismo, parafasias fonémicas o anomia
Al descubrimiento de que las inclusiones positivas para TDP-43 caracterizan la ELA y la DLFT-TDP (Neumann et al 2006) le siguió rápidamente la identificación de mutaciones de sentido erróneo en el gen TARDBP en los casos tanto
15 familiares como esporádicos de ELA. Hasta ahora se han notificado 38 mutaciones diferentes de TARDBP en 79 familias no relacionadas genealógicamente de todo el mundo (Mackenzie et al 2010). Las mutaciones en TARDBP representan aproximadamente el 4% de todos los casos de ELA familiar y aproximadamente el 1,5% de los casos de ELA esporádica.
20 A fecha de diciembre de 2010 se han identificado mutaciones en trece genes que están asociadas con ELA familiar y esporádica. La vinculación de ELA con otros cinco loci cromosómicos se ha demostrado, pero hasta el momento no se han identificado las mutaciones específicas.
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Molecular Fórmula
C18H27N3O6S3
Elemento
% Teórico % Encontrado
C
45,26 45,19
H
5,70 5,53
N
8,80 8,76
S
20,14 19,84
Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear  1H (RMN)
El espectro de RMN 1H se obtuvo en metanol deuterado CD3OD, en un instrumento Varian de 600 MHz y se muestra en la Figura 1.
La asignación del espectro de RMN 1H es la siguiente:
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Desplazamiento
Asignación
químico (ppm) Protones Grupo
15/16
2,71 6H, s 2 x CH3
11/12/13/14
3,21 12H, s 2 x N(CH3)2
1/9
6,75 2H, d, 8,8 Hz 2 x C-H (Aromático)
4/6
7,22 2H, d, 2,9 Hz 2 x C-H (Aromático)
2/8
7,24 2H, dd, 8,8 y 2,9 Hz 2 x C-H (Aromático)
Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear  13C (RMN)
El espectro de RMN 13C se obtuvo en un instrumento Varian de 400 MHz RMN a una frecuencia de 100,56 MHz en 15 metanol deuterado CD3OD y se muestra en la Figura 2.
La asignación inicial del espectro de RMN 13C se basa en la correlación con los gráficos de los desplazamientos químicos conocidos, (Bibliografía de referencia: Structure Determination of Organic Compounds: Tables of Spectral Data, Pretsch E., et al., Springer, Londres, p 122).
20 Otras asignaciones utilizan los experimentos DEPT-135, HSQC y HMBC para confirmar de forma inequívoca las asignaciones. Se obtuvieron espectros DEPT-135 (sin distorsión de mejora por transferencia de polarización), HSQC (Coherencia cuántica única heteronuclear) y HMBC (Correlación de enlace múltiple heteronuclear) en un instrumento Varian 400 MHz RMN a una frecuencia de 100,56 MHz (véase Figuras 3-5).
25
Desplazamiento
Asignación Región RMN DEPT-135
químico (PPM) 15 / 16 38,2 Alquilo CH3
11/12/13/14 45,9 Alquilo CH3 1 / 9 115,0 Aromático - C CH 4 / 6 118,2 Aromático - C CH 4a /5a 118,7 Aromático - C C 2 / 8 119,9 Aromático - C C 3 / 7 137,1 Aromático - C CH 9a / 10a 142,8 Aromático - C C
Espectroscopia Infrarroja (IR)
42
Una muestra se mezcló y se molió en un mortero con 200 mg de KBr anhidro. Después, esta mezcla se prensó en un disco, usando un troquel a una presión de 10,34 Mpa (1500 psi). Después, se obtuvo el espectro IR en un espectrómetro Nicolet Avatar 320 FT-IR. El espectro se muestra en la Figura 6.
Asignación del espectro infrarrojo:
Número de onda del pico (cm1) Tipo de pico Asignación ~ 3430 amplio tramo N-H 3014 medio tramo =C-H 2649 medio tramo C-H 1614 medio tramo C=C 1487 fuerte tramo C-C 1318 fuerte tramo S=O 1199 fuerte tramo SO2O 1059 fuerte tramo S=O 823 fuerte tramo C-H aromático
Espectroscopia de Masas (EM)
El análisis espectroscópico de masas se realizó usando un espectrómetro de masas LCT Premier XE de Waters. Se
10 adoptó un caudal de 1 ml/h. La fuente usada para el análisis del componente activo fue de electrones de ionización de impacto en el modo positivo. La fuente usada para el análisis de la contraión metanosulfonato fue ionización por electronebulización en el modo positivo.
Usando electrones de ionización de impacto se observó un pico principal a 285 (véase la Figura 7). Esta corresponde
15 con el ión molécula ion C1fiH1qN3S. Se proporciona a continuación una comparación de la masa exacta medida y el calor teórico:
imagen41
La masa exacta medida está en buena concordancia con la masa calculada para C16H19N3S.
Usando ionización por electronebulización se observó un pico principal a 95 (véase Figura 8). Este corresponde al ión molecular del contraión CH3O3S:
Pico m/z
Abundancia (%) Asignación
95
100 CH3O3S
25 Espectroscopia ultravioleta visible (UVVis)
Una muestra de 5 mg se disolvió en agua desionizada y se preparó hasta 100 ml en un matraz volumétrico. El análisis se realizó usando cubetas de cuarzo en un espectrómetro Perkin Elmer Lambda 25 UV/Vis. El espectro UV-Vis se muestra en la Figura 9.
30 Asignación del espectro UV-Vis:
λmáx. (nm)
Absorbancia
226
1,7615
255
3,5860
332
0,7527
664
0,1845
El coeficiente de extinción ε para la lambda máx. a 255 nm fue 34254,64. Esta se calculó de acuerdo con la Ley Beer-Lambert:
imagen42
en la que A = Absorbancia Log (/0//) 3,5860; C = Concentración mol/l; I = longitud del lecho 1 cm 40 Cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) Una muestra de 100 mg se sometió a análisis de HPLC. El análisis se realizó en un Agilent 1200 series con VWD
43
Detector o PDA para la identidad, de acuerdo con el método resumido en la tabla a continuación.
Método HPLC:
Parámetros
Condiciones
Columna
Zorbax SB-CN, 50 x 4,6 mm, 3,5 µm.
Temperatura de la columna
9,83 ºC (283 K)
Fase móvil
A: ácido fórmico al 0,1 % v/v en agua B: acetonitrilo al 100 %
Caudal
1 ml/min
Volumen de inyección
5 µl
Tiempo de parada
22 min.
Longitud de onda
UV a 255 nm de ancho de banda a 4 nm. Se muestra la longitud de onda de referencia. El barrido PDA de 190 nm a 800 nm (solo identidad)
Temperatura de la auto muestra
4,85 ºC (278 K).Protegido de la luz.
Gradiente de fase móvil
Tiempo (min.) Fase móvil A (%) Fase móvil B (%)
0,0
100 0
10,0
90 10
17,0
50 50
18,0
50 50
18,1
100 0
22,0
100 0
El rastro de HPLC se muestra en la Figura 10. Se encontró que la pureza orgánica era al 99,45 % p/p.
Análisis HPLC (% Pureza) que incluye tiempos de retención
LMT
MT+ Leuco Azure B
6,39 min.
14,38 min. 5,77 min.
99,45
0,55 <0,05
Forma cristalina
10 En el método descrito anteriormente, se produjo LMT.2MsOH en forma cristalina. La forma cristalina de LMT.2MsOH se ilustra mediante el espectro de difracción de polvo de rayos X mostrado en la Figura 11. El XRPD exhibe señales nítidas, indicativo de un alto grado de orden cristalino. Las variaciones en la intensidad relativa del pico pueden observarse, que son atribuibles a efectos de orientación en combinación con diferencias en el tamaño de partícula. Se observan solo ligeras variaciones en la intensidad pico relativa (menos de 50%) como una función del espesor de la
15 muestra (0,1 mm frente a 1,0 mm).
La forma cristalina se caracteriza además por FT-Raman, termogravimétrico (TG), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis dinámico sorción de vapor (DVS) y de microscopía (Figuras 12-16). Esta forma puede convenientemente denominarse 'modelo A'.
20 Se obtuvieron cristales para el análisis de rayos X de cristal único a partir de etanol, ácido metanosulfónico y agua. Véase la Figura 17c.
Detalles instrumentales
25 Difracción de polvo de rayos X: Bruker 08 Advance, radiación Cu Ka (λ= 1,54180 A), 40 kV/40 mA, detector LynxEye, tamaño de etapa 0,02° en 2θ, 37 s por etapa, 2,5°-50° 29 intervalo de barrido. Las muestras se prepararon en soportes de muestra de un solo cristal de silicio con 0,1 o 1,0 mm de profundidad sin ningún tratamiento especial distinto de la aplicación de una ligera presión para conseguir una superficie plana. Todas las muestras se hicieron girar durante la
30 medición.
44
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9
2,72
12
2,88
Ejemplo de formulación 10: Comprimidos de LMTB de 100 mg recubiertos con película
Material
mg/comprimido (como LMT) mg/comprimido (como LMTM) % (solo el núcleo)
Núcleo del comprimido
LMTB (número de lote 0802100070)
100,00 163,03 32,61
Manitol secado por pulverización (Pearlitol 200 SD)
329,00 265,97 53,19
Celulosa microcristalina
50,00 50,00 10,00
Crospovidona
15,00 15,00 3,00
Estearato de magnesio
6,00 6,00 1,20
Total el núcleo del comprimido
500,00 500,00 100,00
Recubrimiento pelicular
Alcohol polivinílico (parte hidrolizado)
8,80 8,80
Talco
4,00 4,00
Dióxido de titanio
3,10 3,10
Macrogol PEG 3350
2,47 2,47
Lecitina (soja)
0,70 0,70
Amarillo de óxido de hierro
0,47 0,47
Laca de aluminio carmín índigo
0,45 0,45
Total de comprimido recubierto con película
520,00 520,00
Fabricante
Piramal, Morpeth, RU
Número de lote del núcleo del comprimido
A02581
Fecha de fabricación
15 de octubre de 2009
Los comprimidos que tienen la formulación anterior se prepararon mediante un método de compresión directa como se ha descrito anteriormente y después se recubrieron con película (véase el ejemplo de formulación 1).
Ejemplo de formulación 11: Comprimidos de de 75 mg de LMTM recubiertos con película
Material
mg/comprimido (teóricos) mg/comprimido (reales) % (solo el núcleo)
Núcleo del comprimido
LMTM (números de lote 800225510 y 80224450)
75,00 126,80 24,15
Manitol secado por pulverización (Pearlitol 200 SD)
354,00 302,20 57,56
Celulosa microcristalina
75,00 75,00 14,29
Crospovidona
15,00 15,00 2,86
Estearato de magnesio
6,00 6,00 1,14
Total el núcleo del comprimido
525,00 525,00 100,00
Recubrimiento pelicular
Alcohol polivinílico (parte hidrolizado)
13,86 13,86
Talco
6,30 6,30
Dióxido de titanio
4,89 4,89
Macrogol PEG 3350
3,89 3,89
Lecitina (soja)
1,10 1,10
Amarillo de óxido de hierro
0,75 0,75
Laca de aluminio carmín índigo
0,71 0,71
Total de comprimido recubierto con película
556,5 556,5
Fabricante
Piramal, Morpeth, RU
Número de lote del núcleo del comprimido
A04827
Fecha de fabricación
5 de agosto de 2010
Los comprimidos que tienen la formulación anterior se prepararon mediante un método de compresión directa como se ha descrito anteriormente y después se recubrieron con película (véase el ejemplo de formulación 1).
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    imagen2
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WO (1) WO2012107706A1 (es)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE478058T3 (de) 2006-03-29 2010-09-15 Wista Lab Ltd 3,7-diamino-10h-phenothiazinsalze und ihre verwendung
CN102718730B (zh) 2006-07-11 2018-06-05 维斯塔实验室有限公司 二氨基吩噻嗪*化合物的合成和/或纯化方法
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
JP5868955B2 (ja) 2010-04-30 2016-02-24 プロセッタ アンチバイラル インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
EP2699241B1 (en) 2011-04-20 2016-07-27 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral compounds
US10058530B2 (en) 2012-10-25 2018-08-28 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders
JP6499077B2 (ja) 2012-10-25 2019-04-10 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション アルツハイマー病と関連疾患の治療のための併用療法
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
KR101741235B1 (ko) * 2013-08-15 2017-05-29 유파마 피티와이 엘티디 디아미노페노티아지니움 화합물을 정제하는 방법
JP2016534063A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション クロモリン誘導体ならびに関連するイメージングおよび治療方法
EP3140384B1 (en) * 2014-05-06 2024-02-14 Milliken & Company Laundry care compositions
BR112017021283A2 (pt) * 2015-04-16 2018-06-26 Novartis Ag comprimido de ribociclib
GB201512678D0 (en) * 2015-07-20 2015-08-26 Wista Lab Ltd Methods of chemical synthesis
CN105541756B (zh) * 2015-12-17 2018-02-09 陕西方舟制药有限公司 一种制备1‑(3，7‑双二甲氨基‑吩噻嗪‑10‑基)乙酮的方法
CN106046027B (zh) * 2016-06-30 2019-03-05 广东工业大学 一种含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物及其制备方法与应用
KR20230058533A (ko) * 2016-07-25 2023-05-03 위스타 레보레이토리스 리미티드 디아미노페노티아진 (diaminophenothiazines)의 투여 및 투여량 (dosage)
CN109922800B (zh) 2016-08-31 2023-06-13 通用医疗公司 与神经退行性疾病相关的神经炎症中的巨噬细胞/小胶质细胞
GB201614834D0 (en) * 2016-09-01 2016-10-19 Wista Lab Ltd Treatment of dementia
GB201621817D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Wista Lab Ltd Methods of chemical synthesis
AU2017423862A1 (en) 2017-07-20 2020-02-06 Aztherapies, Inc. Powdered formulations of cromolyn sodium and ibuprofen
JP6958860B2 (ja) 2017-11-07 2021-11-02 学校法人自治医科大学 ミトコンドリアの機能障害の改善剤、及びミトコンドリアの機能障害に起因する疾患又は症状の予防又は治療薬、並びにそれらの用途
AU2019299347A1 (en) 2018-07-02 2021-01-21 Aztherapies, Inc. Powdered formulations of cromolyn sodium and alpha-lactose
CA3106152A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Wista Laboratories Ltd. Optimised dosage of diaminophenothiazines in populations
JP7401531B2 (ja) 2018-09-05 2023-12-19 ゲンティング タークス ダイアグノースティク センター エスディエヌ ビーエイチディ 神経変性疾患のためのネットワーク法
GB201909493D0 (en) 2019-07-01 2019-08-14 Wista Lab Ltd Therapeutic interactions
GB201909454D0 (en) 2019-07-01 2019-08-14 Wista Lab Ltd Enhancers
GB201909506D0 (en) 2019-07-02 2019-08-14 Wista Lab Ltd Synaptopathies
CN116056724A (zh) * 2020-05-05 2023-05-02 维斯塔实验室有限公司 用于治疗covid-19的甲基硫堇鎓化合物
GB202006659D0 (en) 2020-05-05 2020-06-17 Wista Lab Ltd Therapeutic treatments
CA3181388A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Wista Laboratories Ltd. Methylthioninium compounds for use in the treatment of hypoxemia
GB202010652D0 (en) 2020-07-10 2020-08-26 Wista Lab Ltd Anti-tau antibodies
KR102396975B1 (ko) 2022-01-11 2022-05-12 이덕형 페이스 리프팅기 및 이를 위한 동작 방법
GB202204185D0 (en) 2022-03-24 2022-05-11 Wista Lab Ltd Oral treatment
WO2023202464A1 (zh) * 2022-04-19 2023-10-26 英科隆生物技术（杭州）有限公司 一种电子媒介体的提纯方法
WO2023232764A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Wista Laboratories Ltd. Treatment of neurodegenerative disorders utilising methylthioninium (mt)-containing compounds
WO2024063700A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Yin Sze Loh Oral formulation of diaminophenothiazines and methods of making and using the same in the treatment and/or prevention of diseases

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE569430A (es) 1957-07-17
US4309255A (en) 1980-09-10 1982-01-05 International Business Machines Corporation Electrochromic recording paper
US4647525A (en) 1984-10-01 1987-03-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Stabilized leuco phenazine dyes and their use in an imaging system
US4622395A (en) 1984-10-01 1986-11-11 Minnesota Mining And Manufacturing Company Phenoxazine and phenothiazine dyes and leuco forms thereof
GB8724412D0 (en) 1987-10-19 1987-11-25 Medical Res Council Protein
US4880373A (en) 1988-04-28 1989-11-14 The Upjohn Company Tablet press
US5571666A (en) 1988-10-28 1996-11-05 Oklahoma Medical Research Foundation Thiazine dyes used to inactivate HIV in biological fluids
CA2011116C (en) 1989-03-06 1999-11-16 Murray A. Kaplan Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use
US5220009A (en) 1990-05-03 1993-06-15 Yeda Research And Development Company Limited Phenothiazinium salts and their use for disinfecting aqueous effluents
JPH0725786A (ja) 1990-05-16 1995-01-27 Univ Rockefeller アルツハイマー病を伴うアミロイドーシスの治療
EP0600951A4 (en) 1991-08-01 1996-10-30 Paul H Voorheis Diagnostic method for alzheimer's disease.
WO1993003177A1 (en) 1991-08-09 1993-02-18 Massachusetts Institute Of Technology Novel tau/neurofilament protein kinases
DE4140192C2 (de) 1991-12-05 1996-02-29 Alfatec Pharma Gmbh Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen
ATE438716T1 (de) 1991-12-06 2009-08-15 Max Planck Gesellschaft Verwendung von protein-kinasen zur diagnose und behandlung der alzheimer-krankheit
JPH06289015A (ja) 1993-03-30 1994-10-18 Sunstar Inc フェノチアジン系色源体安定化組成物
GB9316727D0 (en) 1993-08-12 1993-09-29 Inst Of Psychiatry Models of alzheimers's disease
GB9317193D0 (en) 1993-08-18 1993-10-06 Zeneca Ltd Method
EP0778773A1 (en) 1994-08-08 1997-06-18 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods for treating and/or preventing alzheimer's disease using phenothiazines and/or thioxanthenes
DE4430091A1 (de) 1994-08-25 1996-02-29 Bayer Ag Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen
GB9506197D0 (en) 1995-03-27 1995-05-17 Hoffmann La Roche Inhibition of tau-tau association.
US5804601A (en) 1995-04-10 1998-09-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aromatic hydroxamic acid compounds, their production and use
US5693638A (en) 1996-02-23 1997-12-02 Myers; Daniel Method of treating a migraine headache
US6333322B1 (en) 1996-03-13 2001-12-25 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same
US6030767A (en) 1997-01-21 2000-02-29 The American National Red Cross Intracellular and extracellular decontamination of whole blood and blood components by amphiphilic phenothiazin-5-ium dyes plus light
WO1999062548A1 (en) 1998-06-01 1999-12-09 Advanced Research And Technology Institute Methods and compositions for diagnosing tauopathies
FR2788436A1 (fr) 1999-01-14 2000-07-21 Pf Medicament Composition d'un derive de phenothiazine
AU2001229619A1 (en) 2000-01-21 2001-07-31 Pharmacia And Upjohn Company Transgenic mouse model of human neurodegenerative disease
GB0017060D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Hunter Fleming Ltd Production, stabilisation and use of reduced forms of pharmaceutical compounds
GB0100119D0 (en) 2001-01-03 2001-02-14 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB0101049D0 (en) 2001-01-15 2001-02-28 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
AU2002345843A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Panacea Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for preventing protein aggregation in neurodegenerative diseases
GB0117326D0 (en) 2001-07-16 2001-09-05 Univ Aberdeen Napthoquinone-type inhibitors of protein aggregation
US7410965B2 (en) 2002-05-29 2008-08-12 Gruenenthal Gmbh Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
US6953974B2 (en) 2003-08-26 2005-10-11 Texas Instruments Incorporated EEPROM device and method for providing lower programming voltage
GB0322756D0 (en) 2003-09-29 2003-10-29 Univ Aberdeen Methods of chemical synthesis
EP1687286A1 (en) 2003-11-28 2006-08-09 Photopharmica Limited Developments in biologically active methylene blue derivatives (2)
JP5186212B2 (ja) 2004-09-23 2013-04-17 ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド メチルチオニニウム塩化物（ｍｔｃ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を化学合成および精製する方法
AU2005286235C1 (en) 2004-09-23 2013-08-22 Wista Laboratories Ltd. Methods of chemical synthesis and purification of diaminophenothiazinium compounds including Methylthioninium Chloride (MTC)
WO2006091728A2 (en) 2005-02-24 2006-08-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Microtubule stabilizing compounds and methods of their use
WO2007056439A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Salts of methylene blue and its derivatives
ATE478058T3 (de) * 2006-03-29 2010-09-15 Wista Lab Ltd 3,7-diamino-10h-phenothiazinsalze und ihre verwendung
DK2004155T3 (en) * 2006-03-29 2018-04-30 Wista Lab Ltd PROTEIN AGGREGATION INHIBITORS
CA2645919C (en) 2006-03-29 2016-05-31 Wista Laboratories Ltd. Thioninium compounds and their use
CN102718730B (zh) 2006-07-11 2018-06-05 维斯塔实验室有限公司 二氨基吩噻嗪*化合物的合成和/或纯化方法
PL2167095T3 (pl) 2007-06-19 2019-11-29 Wista Lab Ltd Związki fenotiazynowe do leczenia łagodnych zaburzeń poznawczych
MY161656A (en) * 2007-10-03 2017-04-28 Wista Lab Ltd Therapeutic use of diaminophenothiazines

Also Published As

Publication number Publication date
DK2673266T3 (en) 2016-10-24
EA201391158A8 (ru) 2016-05-31
MY165906A (en) 2018-05-18
SG192666A1 (en) 2013-09-30
US20200246350A1 (en) 2020-08-06
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US9283230B2 (en) 2016-03-15
JP5898701B2 (ja) 2016-04-13
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JP2016138117A (ja) 2016-08-04
US20160237048A1 (en) 2016-08-18
IL227736A (en) 2017-07-31
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WO2012107706A8 (en) 2013-09-19
US11180464B2 (en) 2021-11-23
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HRP20161291T1 (hr) 2016-11-18
US20220098161A1 (en) 2022-03-31
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US9907804B2 (en) 2018-03-06
KR20140007428A (ko) 2014-01-17
IL227736A0 (en) 2013-09-30
SMT201600389B (it) 2017-01-10
US10864216B2 (en) 2020-12-15
IL249056A0 (en) 2017-01-31
RS55237B1 (sr) 2017-02-28
AU2011358840A1 (en) 2013-09-12
EP2673266B1 (en) 2016-07-27
SI2673266T1 (sl) 2016-11-30
LT2673266T (lt) 2016-10-10
AU2011358840B2 (en) 2017-05-04
EA201391158A1 (ru) 2014-02-28

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