CN106046027B - 一种含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种含吡咯并吩噻嗪‑1,3‑二酮衍生物及其制备方法与应用，属于生物医药技术领域。本发明所述的衍生物包括通式Ⅰ化合物以及药学上适用的盐；其中R1为氢或氯；R2为氢或甲基；R3为氢、异丙基或甲氧基中的一种。该类大部分化合物既对tau蛋白聚合具有抑制作用,又对微管蛋白起稳定作用，可有效用于治疗阿茨海默症。

Description

一种含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，常被发现于老年人群体当中，所以又叫做老年痴呆病。该疾病的临床表现为社交能力障碍、记忆功能、认知功能、时空定向障碍以及日常自理能力丧失等等一些症状。目前，该病在发达国家是最大的医疗问题之一。同时，随着我国人口老龄化问题的突出，老年痴呆病也成为严重影响老年人正常的生活与健康。据世界卫生组织(WHO)估计，全球人口的总体患病率将在未来几十年翻两番，到2050年预计有达到1.14亿的患者。这除了有一个很大的社会影响之外，也显然会增加全球医疗保健系统经济负担。由于病因迄今未明,目前尚无治愈的特效药物或方法。目前，临床上用于治疗AD症的药物只能暂时延缓这种疾病的进展。
过去十几年里，抗AD药物的研究大都集中在Aβ级联假说相关的策略上。但最近，以Aβ为靶点的部分药物在三期临床试验中却以失败告终，因而“神经元纤维缠结”在AD病中的重要作用被人们广泛认可。而神经元纤维缠结形成是由于Tau蛋白过度磷酸化导致Tau蛋白发生构象变化，从而易于聚集成双螺旋纤维(PHF),进而沉淀造成的。
在病理状态下，游离的Tau蛋白不断过磷酸化，使其与微管蛋白的结合只有正常Tau蛋白的10％，并束缚了Tau蛋白对微管的稳定，造成神经纤维退化及功能丧失，形成NFTs。NFTs本身对细胞无害，但Tau蛋白缺失会使微管的动态行为受到极大的影响，微管由于失去Tau蛋白的稳定作用趋于解离，导致细胞骨架的崩溃，影响轴突运输功能和神经信号的传递，甚至细胞死亡。Tau蛋白过度磷酸化不仅使其本身促微管组装活性降低，同时还通过消耗正常Tau蛋白、微管相关蛋白MAP1和MAP2，进一步破坏微管，影响神经递质的合成、运输、释放和摄取，造成神经细胞间的通讯障碍，从而导致神经退行性。另外，许多研究已经证实，Tau的异常修饰导致Tau成为毒性分子而聚积成PHF，从而发生神经元纤维变性。因此，近年来，tau蛋白作为阿尔茨海默氏病靶点药物的研究受到越来越多的关注。
以tau蛋白为靶点治疗阿尔茨海默氏病的研究目前尚处在初级阶段，绝大多数药物小分子还处在理论设计阶段，只有一小部分进入二期临床试验，例如甲基蓝(MTC)，这一吩噻嗪类化合物能够阻止tau-tau之间的相互作用，它不仅能够部分地分解孤立的双螺旋纤维丝(PHFs)，还能影响tau蛋白的聚合过程。目前这类药物的研究已进入二期临床阶段。
另外，基于对AD发病过程中与tau蛋白相关的病理机制，使用微管的稳定剂能够代偿tau蛋白功能的缺失，调节微管的动态稳定性，使其恢复正常的介导轴突运输的功能，因而保护神经细胞而达到治疗阿茨海默症的目的。紫杉醇作为微管蛋白的稳定剂,能保护原代神经细胞免于Aβ诱导的神经毒性，提高神经细胞存活率，而且，调亡相关的蛋白酶caspase3的活性明显降低，表明紫杉醇能够减慢神经元纤维缠结的病理进程，弥补tau蛋白缺失造成微管稳定性的降低，进而保证神经元的完整性。另外,一些紫杉烷类化合物(Taxanes)和埃博霉素(epothilone)等多种微管蛋白稳定剂都明显提高了Aβ存在时神经细胞存活率，同时帮助细胞保持细胞骨架网络的完整性，使其避免由Aβ段引起的毒性级联反应的损伤，它们对AD的治疗作用已经在动物实验上得到了证实。
发明内容
根据上述AD病理机制，本发明的目的在于提供一种含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物，所述的衍生物为能作用tau蛋白和微管蛋白双靶点的小分子，既对tau蛋白聚合具有抑制作用又对微管蛋白起稳定作用，用于治疗阿尔茨海默氏病。
本发明的另一个目的在于提供上述含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物的应用。应用于制备治疗阿茨海默症的药物。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物，所述衍生物的结构式如下式Ⅰ所示：
其中R1为氢或氯；
R2为氢或甲基；
R3为氢、异丙基或甲氧基中的一种。
上述的式Ⅰ所示的含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物的制备方法，如反应式I所示，包括如下步骤：4,5-二氯邻苯二甲酸酐直接与苯胺衍生物的反应，甲基化反应，生成含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或DMF，其中R1，R2与权利要求1中相同。
上述的含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物还包括由式Ⅰ所示的衍生物在醇溶液中与盐酸、醋酸、三氟乙酸制备获得的相应盐酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐。
上述的含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物的应用，应用于制备治疗阿茨海默症的药物。
上述的式Ⅰ所示的含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物的制备方法如反应式I所示，具体包括如下步骤：
化合物3,4的制备：从商品化的4，5-二氯邻苯二甲酸酐出发，将其溶解于冰醋酸中，加入苯胺衍生物，反应回流2小时后，用层析柱纯化得到化合物1(式1)；将化合物1溶解在N,N-二甲基甲酰胺中后，加入氨基苯硫酚和三乙胺后，常温下搅拌8～12个小时，用层析柱纯化得到单取代的中间体化合物2(式2)；再将化合物2溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入2个当量的碳酸铯，在60W/100℃的微波条件下反应5～10分钟，经柱层析方法纯化后，从而得到双取代环化化合物3(式3)；再者，将化合物3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入氢化钠和3个当量的碘甲烷，对吩噻嗪环进行甲基化取代，反应粗产物经柱层析的方法纯化，得到化合物4(式4)，化合物3和化合物4为目标产物含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
本发明的含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物不仅tau蛋白自聚集具有较好的抑制活性，而且对微管蛋白聚合具有很强的稳定作用。因而,通过前者的作用，能阻止神经元纤维缠结的形成，以防止微管蛋白解聚，再通过后者的作用，进一步调节微管的动态稳定性，使其恢复正常的介导轴突运输的功能，因而保护神经细胞而达到治疗阿茨海默症的目的。
附图说明
图1为表1中化合物3类的各化合物增加微管蛋白聚合率的结果图。
图2为表1中化合物4类的各化合物增加微管蛋白聚合率的结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
合成2-(2,6-二异丙基苯基)吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H,10H)-二酮3a1
从商品化的化合物4,5-二氯邻苯二甲酸酐(430mg,2mmol,1eq)与含有2,6-二异丙基苯胺(387mg,2.2mmol,1.1eq)的冰醋酸(10mL)混合后，将反应温度升至120℃，回流近8h，可以观察到反应液的颜色变化，用TLC检测反应的程度，将反应液旋干后，用柱层析的方法提纯，得到化合物1a,熔点:180℃，收率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,2H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),2.64(hept,J＝7.8Hz,2H),1.16(d,12H).
之后,将化合物1a(400mg,1.06mmol,1eq)加入到溶有2-氨基苯硫酚(133mg,1.06mmol,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，随后缓慢滴加三乙胺(737μL,5.3mmol,5eq)，均匀混合后常温下搅拌5到7小时，TLC监测反应至原料完全消失后，将反应液用饱和的NaHCO3溶液萃取3次以除去DMF，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并旋干滤液，得到化合物2a1，熔点：158℃，收率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.3(m,3H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.60(t,J＝7.8Hz,1H),5.66(s,1H),2.60(hept,J＝7.8Hz,2H),1.03(d,J＝7.8Hz,12H)。
然后，将该中间体(300mg，0.65mmol，1eq)溶于6mL的N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入碳酸铯(420mg，1.29mmol，2eq)，在微波(60W,100℃)的条件下反应10min，TLC监测反应直至原料消失，将反应混合液用饱和的NaHCO3溶液萃取3次以除去DMF，有机相用无水MgSO4干燥，过滤并旋干滤液，得到的固体粗产物用柱层析的方法提纯，得到化合物3a1，红色固体，熔点：>310℃，收率38％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.51(s,NH),7.55(s,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(s,1H),7.0(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),2.67(hept,J＝7.8Hz,2H),1.13(d,J＝7.8Hz,12H)；ESI-MS m/z:429.2[M+H]+。
实施例2
合成7-氯-2-(2,6-二异丙基苯基)吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H，10H)-二酮3a2从商品化的2-氨基-5-氯苯硫酚(424mg,2.66mmol,1eq)和化合物1a(1g,2.66mmol,1eq)参照实施例1的合成过程，得到化合物3a2，红色固体，熔点:熔点:>300℃，总收率54％。
2a2:熔点:259℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(s,1H),7.45(m,2H),7.33(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),7.17(s,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),2.67(hept,J＝7.0Hz,2H),1.16(d,J＝7.5Hz,12H)。
3a2:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),7.51(s,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),7.01(s,1H),6.67(d,J＝9.0Hz,1H),2.61(hept,J＝7.0Hz,2H),1.06(dd,J＝7.0,2.0Hz,12H)；ESI-MS m/z:463.2[M+H]+。
实施例3
合成8-氯-2-(2,6-二异丙基苯基)吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H，10H)-二酮3a3从商品化的2-氨基-4-氯苯硫酚(382mg,2.39mmol,1eq)和化合物1a(900mg,2.39mmol,1eq)参照实施例1的合成过程，得到化合物3a3，红色固体，熔点:340℃，总收率55％。
2a3:熔点:267℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42-7.46(m,2H),7.29(s,1H),7.1(s,1H),6.84(m,2H),6.6(s,1H),6.44(d,J＝3.0Hz,1H),2.67(hept,J＝7.0Hz,2H),1.16(d,J＝7.0Hz,12H)。
3a3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.46(m,2H),7.29(d,J＝7.5Hz,2H),7.10(s,1H),6.84(m,2H),6.54(s,1H),6.45(d,J＝3.0Hz,1H),2.68(hept,J＝7.0Hz,2H)1.16(d,J＝7.0Hz,12H)；ESI-MS m/z:463.2[M+H]+。
实施例4
合成2-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H,10H)-二酮3b1
从商品化的4,5-二氯邻苯二甲酸酐(2mmol)与含有3,4,5-三甲氧基苯胺(2.2mmol)参照实施例1操作过程，得到化合物3b1，红色固体,熔点:>300℃，总收率18％。
2b1:熔点:195℃,1H NMR(400MHz,DMSO)δ)δ8.08(s,1H),7.37(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),7.33(td,J＝7.5,2.5Hz,1H),6.92(dd,J＝7.5,2.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.74(s,2H),6.68(td,J＝7.5,2.5Hz,1H),5.64(s,2H),3.73(s,6H),3.70(s,3H)。
3b1:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),7.43(s,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(t,J＝7.8Hz,1H),6.73(s,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),3.75(s,6H),3.70(s,3H).mp>300℃；ESI-MS m/z:435.1[M+H]+。
实施例5
合成7-氯-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H,10H)-二酮3b2
从商品化的2-氨基-5-氯苯硫酚(458mg,2.87mmol,1eq)和化合物1b(1.1g,2.87mmol,1eq)参照实施例1的合成过程，得到化合物3b2，红色固体，熔点:>306℃，总收率35％。
2b2:熔点:190℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.9(s,1H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),6.56(s,2H),4.32(s,2H),3.87(s,3H),3.84(s,6H)。
3b2:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),7.47(s,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.73(s,2H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),3.75(s,6H),3.70(s,3H)；ESI-MSm/z:469.2[M+H]+。
实施例6
合成8-氯-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H,10H)-二酮3b3
从商品化的2-氨基-4-氯苯硫酚(418mg,2.62mmol,1eq)和化合物1b(1g,2.62mmol,1eq)参照实施例1的合成过程，得到化合物3b3，红色固体，熔点:269℃，总收率40％。
2b3:熔点：221℃,1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ7.9(s,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(s,1H),6.89(d,J＝3.0Hz,1H),6.83(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),6.58(s,2H),4.38(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,6H)。
3b3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),7.0(s,1H),6.85-6.87(m,2H),6.61(s,2H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(s,1H),3.88(s,3H),3.87(s,6H)；ESI-MS m/z:469.2[M+H]+。
实施例7
合成2-(2,6-二异丙基苯基)-10-甲基吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H,10H)-二酮4a1
从化合物3a1出发，将60％的NaH(7.2mg，0.18mmol，1.5eq)溶解于DMF(1mL)中搅拌10min，随后加入化合物3a1(50mg，0.12mmol，1eq)，最后慢慢滴加碘甲烷(23μL，0.36mmol，3eq)，常温下搅拌30min左右，用TLC监测反应至原料完全消失后，反应混合液用饱和NaHCO3萃取三次以除去DMF，有机相用无水MgSO4干燥并过滤，旋干滤液，粗产物用柱层析的方法进行提纯，最终得到化合物4a1，黄色固体，熔点：236℃，收率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63(s,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(s,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(s,1H),7.13(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),3.48(s,3H),2.68(hept,J＝7.8Hz,2H),1.14(d,J＝3.0Hz,6H),1.12(d,J＝3.0Hz,6H)；ESI-MS m/z:ESI-MS m/z:443.2[M+H]+。
实施例8
合成7-氯-2-(2,6-二异丙基苯基)-10-甲基吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H,10H)-二酮4a2
从化合物3a2(150mg,0.32mmol)出发，参照实施例7的合成过程，得到化合物4a2，黄色固体，熔点：305℃，收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.3(d,J＝7.5Hz,2H),7.18(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),7.13(d,J＝3.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),3.47(s,3H),2.69(hept,J＝7.0Hz,2H),1.16(dd,J＝7.0,2.0Hz,12H)；ESI-MS m/z:477.2[M+H]+。
实施例9
合成8-氯-2-(2,6-二异丙基苯基)-10-甲基吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H,10H)-二酮4a3
从化合物13a3(200mg,0.43mmol)出发，参照实施例7的合成过程，得到化合物4a3，黄色固体，熔点：309℃，收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,2H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.9(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),6.85(d,J＝3.0Hz,1H),3.48(s,3H),2.68(hept,J＝7.0Hz,2H),1.16(dd,J＝7.0,2.0Hz,12H)；ESI-MS m/z:477.2[M+H]+。
实施例10
合成2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-10-甲基吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H,10H)-二酮4b1
从化合物3b1出发，参照实施例7的合成过程，得到化合物4b1，黄色固体，熔点：260℃，收率59％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δδ7.53(s,1H),7.18(s,1H),6.9-7.0(m,2H),6.79(d,J＝3.0Hz,1H),6.55(s,2H),3.86(s,3H),3.85(s,6H),3.47(s,3H)；ESI-MS m/z:449.1[M+H]+。
实施例11
合成7-氯-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-10-甲基吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H,10H)-二酮4b2
从化合物3b2(55mg,0.12mmol)出发，参照实施7的合成过程，得到化合物4b2，黄色固体，熔点：254℃，收率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.22(s,1H),7.13(dd,J＝8.0,3.5Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.6(s,2H),3.81(s,3H),3.80(s,6H),3.40(s,3H)；ESI-MS m/z:483.1[M+H]+。
实施例12
合成8-氯-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-10-甲基吡咯并[3,4-b]吩噻嗪-1,3(2H,10H)-二酮4b3
从化合物3b3(60mg,0.13mmol)出发，参照实施例7的合成过程，得到化合物4b3，黄色固体，熔点：247℃，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.6(s,1H),7.24(s,1H),7.19(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),7.13(d,J＝3.0Hz,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,1H),6.62(s,2H),3.80(s,3H),3.87(s,6H),3.46(s,3H)；ESI-MS m/z:483.1[M+H]+。
体外微管蛋白聚合抑制活性测试方法:
微管蛋白聚合是通过比浊测定法在384孔板检测的。在4℃和缓冲液(80mMPIPES,pH 7.0,1mM EGTA,1mM MgCl2)中，微管蛋白(4mg/mL)与各种化合物(1μM)预培养30min，之后，加入1mM GTP，检测样品快速升温到37℃。然后采用恒温控制分光光度计(SpectramaxParadigm,Molecular Devices,SanFrancisco,CA,USA),每分钟定期测量在340nm处的吸光度变化。测试中，紫杉醇和诺考达唑作为稳定剂和破坏剂对照使用。
体外Tau蛋白聚合抑制活性的硫磺素-S(ThS)测试方法:
在37℃下，在384孔板中，Tau蛋白(5μM)与肝素(2.5μM)，乙酸铵(50mM)和各种化合物(5μM)一齐培养24小时。之后，加入硫磺素-S到最终浓度为20μM。采用荧光分光光度计测定(Spectramax Paradigm,Molecular Devices,San Francisco,CA,USA)荧光值。发射波长在440nm激发波长在520nm。
依照上述方法测试所得部分化合物的活性结果列表如下：
表1：Tau蛋白自聚集抑制率和微管蛋白聚合增加率
从表1及图1-2可见，除其中部分化合物3b1稍差一些之外，极大分化合物都比紫杉醇有更强的稳定微管蛋白聚合的能力,特别是化合物4a2和3b2对微管蛋白聚合有非常强的稳定作用。部分化合物(3b2,3b3,4a2)对微管蛋白聚合具有较好的稳定作用，同时对tau自聚集具有一定程度的抑制活性，特别是化合物3b3，有望成为多靶点抗阿茨海默症药物的先导化合物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构式如下式3或4所示：
其中R1为2,6-二异丙基或3,4,5-三甲氧基中的一种；
R2为H，7-Cl或8-Cl。
2.权利要求1所述的含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
从4，5-二氯邻苯二甲酸酐出发，将其溶解于冰醋酸中，加入苯胺衍生物，反应回流2小时后，用层析柱纯化得到化合物1；将化合物1溶解在N,N-二甲基甲酰胺中后，加入氨基苯硫酚和三乙胺后，常温下搅拌8～12个小时，用层析柱纯化得到单取代的中间体化合物2；再将化合物2溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入2个当量的碳酸铯，在60W/100℃的微波条件下反应5～10分钟，经柱层析方法纯化后，从而得到双取代环化化合物3；将化合物3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，随后加入氢化钠和3个当量的碘甲烷，对吩噻嗪环进行甲基化取代，反应粗产物经柱层析的方法纯化，得到化合物4，化合物3和化合物4为目标产物含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物；
所述的化合物1的结构式如下所示：
所述的化合物2的结构式如下所示：
所述的化合物3的结构式如式3所示：
所述的化合物4的结构式如式4所示：
3.权利要求1所述的含吡咯并吩噻嗪-1,3-二酮衍生物的应用，其特征在于：应用于制备治疗阿茨海默症的药物。
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