TW201731489A - 含有細微粒子之組合物及其製法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種組合物及其製造方法，該組合物係含有(A)難溶於水且溶解於可含有30 vol%以下之水之碳數1～4之低級醇的活性成分、(B)皂化率為55～99%之聚乙烯醇、及(C)非離子界面活性劑者，且(A)之活性成分之平均粒徑為10～300 nm。

Description

含有細微粒子之組合物及其製法
本發明係關於一種含有活性成分之細微粒子之懸浮組合物或固體組合物、以及該等之製造方法。
作為製造細微之固體活性成分之方法，主流方法為破壞法、即藉由粉碎等物理作用將具有一定粒徑之固體活性成分進行細微化。然而，由於細微化需要較高之能量，故而通常已知有可藉由破壞法達成之粒子尺寸以平均粒徑計極限為200～300 nm左右。進而，根據活性成分物性之不同，為了達成細微化而需要時間非常長之處理、或難以完全控制於粉碎時所產生之熱等，因此，於產業性觀點而言，亦難以應用破壞法製造奈米尺度之細微粒子。 另一方面，作為製造奈米尺寸之細微粒子之另一方法，已知有增層法、即根據溶解狀態使分子彼此集合或成長而獲得細微粒子之方法。作為藉由增層法製備之奈米粒子，業界正不斷研究使脂質體等分子集合體或高分子作為基質析出而得之聚合物細微粒子等(專利文獻1)。然而，該等基質型細微粒子係使低分子活性成分擔載於添加成分之細微粒子中而成者，且並非將低分子活性成分本身製造為奈米尺寸之細微粒子的方法。 作為藉由增層法製造低分子之活性成分之細微粒子的方法，已知有將活性成分之溶解液(良溶劑)與活性成分之溶解度較低之溶劑(不良溶劑)混合之利用晶析的方法(專利文獻2及專利文獻3)。然而，該等方法需要特有之添加劑或特殊之製造裝置，通常不易應用。又，為了使用晶析法製造更微小之奈米粒子，必須於晶析時進一步增大不良溶劑之混合比率，其結果為，有最終獲得之懸浮液中之活性成分濃度(每單位體積之粒子生成量)變小等問題。 進而，若藉由冷凍乾燥等使含有經奈米粒子化之活性成分之懸浮液暫時成為固體狀態並保持該狀態，於使用時製成懸浮液，則其通用性提高，期待能夠用於各種用途，但迄今為止尚未知曉獲得於再懸浮後可穩定地保持活性成分之平均粒徑為300 nm以下之奈米粒子之固體組合物的方法。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本專利特開2005-213170號公報 [專利文獻2]國際公開第2013/161778號說明書 [專利文獻3]日本專利特表2013-528642號公報 [專利文獻4]國際公開第1999/20276號說明書
[發明所欲解決之問題] 如上所述，要求用於以高濃度製造平均粒徑為奈米級(例如10～300 nm)之活性成分之細微粒子之新的增層法、及能夠利用於各種用途之穩定地保持平均粒徑為奈米級之活性成分之奈米粒子之固體組合物、及其製造方法。 [解決問題之技術手段] 發明者為了解決上述課題而進行努力研究，結果發現，藉由使難溶於水之活性成分溶解於可含有30 vol%以下之水之碳數1～4之有機溶劑中，並與包含聚乙烯醇之水於界面活性劑之存在下進行混合，可獲得穩定且高濃度地含有活性成分之細微粒子之懸浮組合物。進而發現，於使所獲得之懸浮組合物於乾燥後再分散於分散介質而得之懸浮組合物中，亦可抑制活性成分之結晶成長，維持細微粒子之狀態。即，藉由本發明，可穩定地製造高濃度地含有活性成分之細微粒子之懸浮組合物以及固體組合物，從而完成了本發明。 即，本發明之主旨如下所述。 [項1]一種組合物，其係含有(A)難溶於水且溶解於可含有30 vol%以下之水之碳數1～4之低級醇的活性成分、(B)皂化率為55～99%之聚乙烯醇、及(C)非離子界面活性劑者，且(A)之活性成分之平均粒徑為10～300 nm。 [項2]如項1記載之組合物，其中(A)之活性成分之粒徑之D90值為300 nm以下。 [項3]如項1或2記載之組合物，其中(A)之活性成分之平均粒徑為10～200 nm。 [項4]如項1至3中任一項記載之組合物，其中(A)之活性成分為(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-4-螺-3'-吡咯啶-1,2',3,5'-四酮、2-(4-乙基-1-哌𠯤基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛基[b]吡啶或者吲哚美辛、或該等之製藥學上所容許之鹽。 [項5]如項1至4中任一項記載之組合物，其中(B)之聚乙烯醇之分子量為150000以下。 [項6]如項1至5中任一項記載之組合物，其中(B)之聚乙烯醇之含量相對於(A)之活性成分1質量份為0.5質量份以上且5質量份以下。 [項7]如項1至6中任一項記載之組合物，其中(C)之非離子界面活性劑係選自由聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、單油酸甘油酯、及皂化率未達55%之聚乙烯醇所組成之群中之一種以上。 [項8]如項7記載之組合物，其中(C)之非離子界面活性劑係一種或複數種包含40重量%以上之聚氧乙烯單元之聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。 [項9]如項8記載之組合物，其中(C)中之聚氧乙烯聚氧丙烯二醇係選自聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇中之一種以上。 [項10]如項1至9中任一項記載之組合物，其中(C)之非離子界面活性劑之含量相對於(A)之活性成分1質量份為0.02質量份以上且0.8質量份以下。 [項11]如項10記載之組合物，其中(C)之非離子界面活性劑之含量相對於(A)之活性成分1質量份為0.02質量份以上且0.45質量份以下。 [項12]如項11記載之組合物，其中(C)之非離子界面活性劑之含量相對於(A)之活性成分1質量份為0.02質量份以上且0.2質量份以下。 [項13]如項1至12中任一項記載之組合物，其進而含有聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯。 [項14]如項13記載之組合物，其中聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯之含量相對於(A)之活性成分1質量份為0.05質量份以上且0.6質量份以下。 [項15]如項1至14中任一項記載之組合物，其進而含有製藥學上所容許之賦形劑。 [項16]如項15記載之組合物，其中賦形劑係選自甘露醇、海藻糖及乳糖中之一種或複數種賦形劑。 [項17]如項1至16中任一項記載之組合物，其特徵在於：於分散於水系分散介質中時，可於懸浮狀態下保持(A)之活性成分。 [項18]如技術方案17記載之組合物，其中分散介質為水。 [項19]如項1至18中任一項記載之組合物，其中組合物為固體組合物。 [項20]如項1至19中任一項記載之組合物，其進而含有水系分散介質。 [項21]如項20記載之組合物，其中水系分散介質為水。 [項22]如項1至18中任一項記載之組合物，其係進而含有(D)包含水之含量為50 vol%以上之碳數1～4之低級醇與水之混合溶液，且(A)之活性成分係於懸浮狀態下保持於混合溶液中的製造中間物。 [項23]如項22記載之組合物，其中組合物為懸浮組合物。 [項24]如項22或23記載之組合物，其中於(D)中，水之含量為65 vol%以上。 [項25]如項22至24中任一項記載之組合物，其中(D)中之低級醇係選自由乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1,1-二甲基乙醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、及1,2,3-丙三醇所組成之群中之一種以上。 [項26]如項25記載之組合物，其中(D)中之低級醇為乙醇或1,1-二甲基乙醇。 [項27]如項26記載之組合物，其中(D)中之低級醇為1,1-二甲基乙醇。 [項28]如項22至27中任一項記載之組合物，其中(A)之活性成分之含量為1.5～20 mg/mL。 [項29]如項22至28中任一項記載之組合物，其能夠進行過濾殺菌。 [項30]如項1至19中任一項記載之組合物，其係將如項22至29中任一項記載之組合物乾燥而獲得之固體組合物。 [項31]一種如項1至30中任一項記載之組合物之製造方法，其特徵在於包括下述步驟： 將包含活性成分(A)、且可含有30 vol%以下之水之能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑(液1)、與包含皂化率為55～99%之聚乙烯醇(B)之水(液2)進行混合的步驟； 其中，上述步驟中，於上述液1或液2之至少一者中包含非離子界面活性劑(C)。 [項32]如項31記載之製造方法，其中液1中包含非離子界面活性劑(C)。 [項33]如項31或32記載之製造方法，其中混合時之液1及液2之容積比率即液1：液2為0.5：9.5～4：6。 [項34]如項33記載之製造方法，其中混合時之液1及液2之容積比率即液1：液2為0.5：9.5～3.5：6.5。 [項35]如項31至34中任一項記載之製造方法，其中相對於液1及液2之總量之活性成分(A)的含量為1.5～20 mg/mL。 [項36]如項31至35中任一項記載之製造方法，其中能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑係選自由碳數1～4之低級醇及丙酮所組成之群中之一種以上。 [項37]如項31至36中任一項記載之製造方法，其中能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑為碳數1～4之低級醇。 [項38]如項36或37記載之製造方法，其中碳數1～4之低級醇係選自由乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1,1-二甲基乙醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、及1,2,3-丙三醇所組成之群中之一種以上。 [項39]如項38記載之製造方法，其中低級醇為乙醇或1,1-二甲基乙醇。 [項40]如項39記載之製造方法，其中低級醇為1,1-二甲基乙醇。 [項41]如項31至40中任一項記載之製造方法，其中(B)之聚乙烯醇之分子量為150000以下。 [項42]如項31至41中任一項記載之製造方法，其中(B)之聚乙烯醇之含量相對於活性成分1質量份為0.5質量份以上且5質量份以下。 [項43]如項31至42中任一項記載之製造方法，其中(C)之非離子界面活性劑係選自由聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、單油酸甘油酯、及皂化率未達55%之聚乙烯醇所組成之群中之一種以上。 [項44]如項43中任一項記載之製造方法，其中(C)之非離子界面活性劑係一種或複數種包含40重量%以上之聚氧乙烯單元之聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。 [項45]如項44記載之製造方法，其中聚氧乙烯聚氧丙烯二醇係選自聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇及聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇中之一種以上。 [項46]如項31至45中任一項記載之製造方法，其中(C)之非離子界面活性劑之含量相對於(A)之活性成分1質量份為0.02質量份以上且0.8質量份以下。 [項47]如項31至46中任一項記載之製造方法，其中於液1中包含非離子界面活性劑(C)，於液2中進而包含聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯。 [項48]如項47記載之製造方法，其中聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯之添加量相對於(A)之活性成分1質量份為0.05質量份以上且0.6質量份以下。 [項49]如項31至48中任一項記載之製造方法，其中於液1中包含非離子界面活性劑(C)，於液2中進而包含製藥學上所容許之賦形劑。 [項50]如項31至49中任一項記載之製造方法，其進而包括對液1及液2之混合物進行過濾殺菌之步驟。 [項51]如項31至50中任一項記載之製造方法，其中活性成分(A)為(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-4-螺-3'-吡咯啶-1,2',3,5'-四酮、2-(4-乙基-1-哌𠯤基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛基[b]吡啶或者吲哚美辛、或其製藥學上所容許之鹽。 [項52]一種製造方法，其包括如下步驟：對藉由如項31至51中任一項記載之製造方法獲得之懸浮組合物進行真空乾燥而獲得固體組合物。 [項53]一種製造方法，其包括如下步驟：使藉由如項52記載之製造方法獲得之固體組合物懸浮於水系分散介質。 [項54]如項53記載之製造方法，其中水系分散介質為水。 [項55]如項1至19中任一項記載之組合物，其係由如項52之方法而獲得。 [項56]一種組合物，其包含如項55中所獲得之組合物及水系分散介質。 [項57]一種懸浮組合物之製造方法，其中該懸浮組合物包含活性成分(A)，該活性成分(A)難溶於水且溶解於可含有30 vol%以下之水之能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑，且平均粒徑為10～1000 nm；該製造方法包括下述步驟： 將包含活性成分(A)、且可含有30 vol%以下之水之能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑(液1)、與包含皂化率為55～99%之聚乙烯醇(B)之水(液2)進行混合的步驟； 其中，上述步驟中，於上述液1或液2之至少一者中包含非離子界面活性劑(C)。 [項58]如項57記載之製造方法，其中組合物中之活性成分(A)之平均粒徑為10～600 nm。 [項59]如項57記載之製造方法，其中組合物中之活性成分(A)之平均粒徑為10～400 nm。 [項60]如項57記載之製造方法，其中組合物中之活性成分(A)之平均粒徑為10～200 nm。 再者，於項57至60中，包含附加有項31至項54之製造方法中之限定之態樣。 [發明之效果] 根據本發明，可獲得使難溶於水之活性成分成為平均粒徑例如為10～300 nm(較佳為10～200 nm)之細微粒子而含有之懸浮組合物或固體組合物。難溶於水之活性成分通常於體內之吸收性較低，但藉由將平均粒徑設為10～300 nm，可提供一種於體內之吸收性較高之製劑。又，藉由將平均粒徑設為10～300 nm，可進行過濾殺菌，且可以注射劑或滴眼劑等無菌製劑之形式提供。進而，藉由使活性成分成為平均粒徑為10～300 nm之細微粒子，亦可提供一種附加有緩釋化或對疾病部位之定向化等功能之製劑。即，藉由本發明，能夠提供一種可將難溶於水之活性成分應用於各種投予路徑且附加有較高之功能之製劑。 進而，可保持平均粒徑為10～300 nm之活性成分之細微粒子的固體組合物作為含有細微粒子之液劑之現用現製用固形製劑或經口固形製劑較有用，且可應用於各種活性成分。 又，作為本發明之製造中間物之懸浮組合物由於懸浮液中之活性成分之濃度較高，故而於繼其製造中間物之製備之後利用冷凍乾燥等進行之固體組合物之製備中，可進行容積效率較高之操作。
1. 本發明之組合物 本發明之組合物係如下組合物，其係含有(A)成分、(B)成分及(C)成分，即(A)難溶於水且溶解於可含有30 vol%以下之水之碳數1～4之低級醇的活性成分、(B)皂化率為55～99%之聚乙烯醇、及(C)非離子界面活性劑者，且(A)之活性成分之平均粒徑為10～300 nm。 於本說明書中，所謂「溶解」係指溶劑中含有之活性成分及其他添加劑等物質以透明之狀態存在，所謂「完全溶解」係指溶劑含有之所有物質溶解之狀態。 又，所謂「難溶於水」係指活性成分於水中之溶解度於25℃下為0.1 mg/mL以下。此處所謂水亦包括溶解有緩衝劑或pH值調整劑之水，具體而言，包括於以液劑之形式向人投予該活性成分之情形時適當之pH值之水中之溶解度為0.1 mg/mL以下。 於本說明書中，所謂「活性成分」表示具有生理活性之有機化合物或者其製藥學上所容許之鹽。又，由於亦存在上述有機化合物或其製藥學上所容許之鹽以水合物及溶劑合物之形式存在之情形，故而該等化合物亦包含於活性成分中。 本發明之組合物中所含之「活性成分」係具有如下溶解特性者：難溶於水，且可以1.5 mg/mL以上、較佳為5 mg/mL以上、進而較佳為10 mg/mL之濃度完全溶解於可含有30 vol%以下之水之能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑、具體而言，可含有30 vol%以下之水之碳數1～4之低級醇。 本發明之活性成分只要為難溶於水且完全溶解於可含有30 vol%以下之水之能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑、具體而言，可含有30 vol%以下之水之碳數1～4之低級醇中之活性成分，則並無特別限定，例如可列舉：抗精神病劑、鎮痛劑、癌症治療劑、抗炎劑、高血壓劑、心血管治療劑、抗真菌劑、酵素抑制劑、抗焦慮鎮靜劑、老年性黃斑變性等眼後部疾病治療劑或乾眼症等眼前部疾病治療劑等。作為活性成分中所含有之具有生理活性之有機化合物，具體而言，可列舉：(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-4-螺-3'-吡咯啶-1,2',3,5'-四酮(雷尼司他，以下稱為「化合物A」))、2-(4-乙基-1-哌𠯤基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛基[b]吡啶(布南瑟林(Blonanserin))或吲哚美辛等，較佳為可列舉化合物A。 作為活性成分而含有於本發明之組合物中之化合物A可為自由體，亦可為其製藥學上所容許之與無機或有機鹼之鹽，或亦可為該等之水合物或者溶劑合物。作為上述與無機鹼之鹽之具體例，可列舉鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)、銨鹽等。作為上述與有機鹼之鹽之具體例，可列舉與異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、哌啶、離胺酸等之鹽。關於該等之詳細情況，係記載於專利文獻4中。化合物A或其製藥學上所容許之鹽例如可根據專利文獻4中記載之製造方法而製造。 於本說明書中，所謂「碳數1～4之低級醇」，可為直鏈或者支鏈之一元或者多元、較佳為一元或二元低級醇，具體而言，可列舉：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1,1-二甲基乙醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、或1,2,3-丙三醇。較佳為可列舉：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、或1,1-二甲基乙醇。 本發明之組合物中所含有之活性成分之平均粒徑為10 nm～300 nm，較佳為10 nm～200 nm，更佳為10 nm～150 nm以下，進而較佳為10 nm～100 nm以下，尤佳為10 nm～50 nm以下。 於本發明之組合物中所含有之活性成分之粒度分佈中，較佳為粒徑之D90值為300 nm以下，更佳為粒徑之D90值為250 nm以下，進而較佳為粒徑之D90值為220 nm以下，尤佳為D90值為200 nm以下。 於本發明中，所謂「懸浮組合物」係指活性成分之細微粒子懸浮於液體中之狀態，但亦包括因細微粒子懸浮而於表觀上呈現溶液狀態者。 再者，於本發明之組合物為懸浮組合物之情形時，懸浮於液體中之活性成分之細微粒子之平均粒徑以及粒度分佈可使用光散射法進行測定。即，本說明書中之所謂平均粒徑表示以藉由光散射法測定之散射光強度為基準之中值徑(亦稱為50%徑或D50值)，係指懸浮於懸浮組合物中之固體之活性成分、或保持於固體組合物中之活性成分之中值徑之值，所謂懸浮組合物中之平均粒徑係指以固體之狀態存在於懸浮組合物中之活性成分之平均粒徑。 又，表示粒度分佈之D90值係光散射法中之表示細微粒子之粒度分佈之指標值，表示自粒徑較小之細微粒子中對存在比率自0起計數時位於90%之細微粒子之粒徑。本說明書中之D90值表示將散射光之強度作為基準而算出之粒徑，係指懸浮於懸浮液中之固體之活性成分、或保持於乾燥固體中之活性成分之D90值，所謂懸浮液中之D90值係指以固體狀態存在於懸浮液中之活性成分之D90值。 平均粒徑及D90值可使用測定器Malvern Instruments Ltd.公司之Zetasizer Nano S或與其同等之機器進行測定，可稀釋為能夠測定之程度之濃度之懸浮液進行測定。 詳細而言，關於分散於懸浮組合物中之固體活性成分之粒徑為1 nm～5 μm、較佳為10 nm～5 μm之粒徑者，可使用測定器Zetasizer Nano S(Malvern Instruments Ltd.公司製造)，對添加相對於懸浮組合物之量為適當量、例如100倍量之稀釋介質進行稀釋而成之樣品，將Material RI(材料折射率)設為1.5、將Dispersant RI(分散劑折射率)設為1.33、將Sample Viscosity(樣品黏度)設為0.9而進行測定。此處，亦可對同一樣品重複測定複數次、例如3次，並算出其平均值。 再者，於本發明之組合物為固體組合物之情形時，亦可於懸浮於下述所示之水系分散介質中後，與上述懸浮組合物之情形同樣地測定平均粒徑或粒度分佈。 本說明書中之「聚乙烯醇」為聚乙酸乙烯酯中之一部分或全部單元經皂化成為羥基而得之高分子。 本說明書中之所謂「皂化率」表示聚乙烯醇分子中之具有羥基之單元數相對於具有羥基之單元數與具有乙酸基之單元數之合計數的比率。 作為本發明之組合物中可使用之皂化率為55～99%之聚乙烯醇，可列舉皂化率較佳為60%～95%、更佳為70%～95%以下、更佳為80%～95%、進而較佳為80%～90%之聚乙烯醇。又，皂化率為55～99%之聚乙烯醇之分子量並無特別限定，較佳為150000以下，更佳為100000以下，進而較佳為50000以下。再者，本說明書中之聚乙烯醇之分子量係指平均分子量，所謂聚乙烯醇之分子量為150000以下係指所使用之聚乙烯醇之平均分子量為150000以下。 本發明之組合物中之皂化率為55～99%之聚乙烯醇之含量相對於活性成分1質量份為0.2質量份以上，更佳為0.5質量份以上，更佳為0.5質量份以上且5質量份以下，更佳為0.8質量份以上且5質量份以下，進而較佳為0.8質量份以上且3質量份以下。 聚乙烯醇可使用市售品，具體而言，可以Gosenol(註冊商標)EG-05、Gosenol EG-40(日本合成化學股份有限公司)、J-POVAL(註冊商標)JP-05、J-POVAL JP-18(JAPAN VAM & POVAL股份有限公司)、PVA5-88EMPROVE PhEur，USP，JPE、PVA18-88EMPROVE PhEur，USP，JPE(Merck股份有限公司)等商品名自商業途徑獲取。 作為本發明之組合物中所可使用之界面活性劑，只要為分子內具有親水基及疏水基(親油基)之物質，且以一定濃度以上形成微胞或囊胞、層狀結構，具有減弱表面張力之作用，並且具有抑制活性成分之細微粒子之結晶成長及凝聚之作用的界面活性劑，則並無特別限定。具體而言，可列舉：聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20等)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(聚氧乙烯氫化蓖麻油5、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油20、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油100等)、聚氧乙烯蓖麻油(CO-3、CO-10等)、氯化苄烷銨、烷基二胺基乙基甘胺酸鹽酸鹽、去氧膽酸鈉、辛基苯酚乙氧基化物、聚乙烯醇(部分皂化物)、聚乙烯醇(完全皂化物)、聚乙二醇單硬脂酸酯(硬脂酸聚烴氧酯55、硬脂酸聚烴氧酯45、硬脂酸聚烴氧酯40等)、甘油、丙二醇、軟骨素硫酸鈉、單硬脂酸鋁、烷基烯丙基聚醚醇、膽固醇、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、山梨醇酐倍半油酸酯、硬脂酸、油酸、硬脂醇、油醇、鯨蠟醇、Cetomacrogol 1000、癸二酸二乙酯、十二烷基苯磺酸鈉、月桂基硫酸鈉、山梨醇酐三油酸酯、壬基苯氧基聚氧乙烯乙烷硫酸酯銨、聚氧乙烯油基胺、聚氧乙烯硬脂醚、聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蠟、聚氧乙烯壬基苯醚、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(聚氧乙烯(3)聚氧丙烯(17)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇、聚氧乙烯(30)聚氧丙烯(35)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇、聚氧乙烯(240)聚氧丙烯(60)二醇等)、聚氧乙烯聚氧丙烯鯨蠟醚(聚氧乙烯(1)聚氧丙烯(1)鯨蠟醚、聚氧乙烯(10)聚氧丙烯(4)鯨蠟醚、聚氧乙烯(17)聚氧丙烯(23)鯨蠟醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)鯨蠟醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(8)鯨蠟醚等)、氫化大豆磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼、二軟脂醯基磷脂醯膽鹼、二硬脂基磷脂醯膽鹼、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝聚合物(由BASF Japan股份有限公司以Soluplus之商品名銷售)、聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯(由日油股份有限公司以PUREBRIGHT MB-37-50T或PUREBRIGHT MB-37-100T之商品名銷售)、聚桂醇、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、月桂基二甲基氧化胺液、月桂酸二乙醇醯胺、月桂醯肌胺酸鈉、聚氧乙烯月桂醚磷酸鈉、聚氧乙烯油醚磷酸酯等。 較佳為可列舉於水中不顯示出離子性之非離子界面活性劑。具體而言，可列舉：聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯醇(部分皂化物)、辛基苯酚乙氧基化物、山梨醇酐脂肪酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯鯨蠟醚等。 更佳為可列舉：聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、單油酸甘油酯、及皂化率未達55%之聚乙烯醇(部分皂化物)。 進而較佳為可列舉：聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60及聚氧乙烯單元為40～80重量%之聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、具體而言可列舉聚氧乙烯(240)聚氧丙烯(60)二醇、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇及聚氧乙烯(30)聚氧丙烯(35)二醇。 又，不僅可添加1種界面活性劑，亦可添加2種以上、較佳為2～3種界面活性劑。 作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，例如可使用市售品，可以Unilube(註冊商標)70DP-950B、Unilube 75DE-2620R、Pronon＃188P(日油股份有限公司)、Kolliphor P188、Kolliphor P407(BASF Japan股份有限公司)、Pluronic(註冊商標)F-68(Sigma Aldrich Japan)等商品名自商業途徑獲取。 本發明之組合物中之界面活性劑之含量相對於活性成分1質量份為0.02質量份以上且0.8質量份以下，較佳為0.02質量份以上且0.7質量份以下，較佳為0.02質量份以上且0.6質量份以下，且為0.02質量份以上且0.45質量份以下，進而較佳為0.02質量份以上且0.35質量份以下，更佳為0.025質量份以上且0.3質量份以下，更佳為0.03質量份以上且0.2質量份以下，進而較佳為0.03質量份以上且0.1質量份以下。 本發明之懸浮組合物可進而含有聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯(以下，稱為MPC聚合物)。本製劑中所可使用之MPC聚合物並無特別限定，但較佳為分子量30000以上之MPC聚合物。 MPC聚合物之含量相對於活性成分1質量份為0.01質量份以上且1質量份以下，較佳為0.05質量份以上且0.6質量份以下，更佳為0.05質量份以上且0.5質量份以下，進而較佳為0.05質量份以上且0.4質量份以下。 作為聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯，例如可使用市售品，可以PUREBRIGHT MB-37-50T、PUREBRIGHT MB-37-100T(日油股份有限公司)等商品名自商業途徑獲取。2. 作為製造中間物之懸浮組合物 本發明之組合物除含有(A)成分、(B)成分及(C)成分以外，亦可含有(D)成分、即，包含水之含量為50 vol%以上、較佳為65 vol%以上之能夠溶混於水之碳數1～4之有機溶劑與水之混合溶液，具體而言為包含碳數1～4之低級醇與水之混合溶液，此處，(A)之活性成分成為以懸浮狀態保持於(D)之混合溶液中之作為製造中間物之懸浮組合物。 本說明書中之所謂「懸浮狀態」係指活性成分以固體狀態存在並分散於液體中之狀態，所謂固體狀態係指結晶、非晶質或結晶/非晶質之混合物。又，亦包含活性成分一部分溶解於液體中之狀態。亦包含於因保存而活性成分發生沈澱或凝聚之情形時，藉由在使用前進行振盪而恢復至原本之懸浮狀態者。包含脂質體等分子集合體或高分子作為基質之狀態不包含於本說明書之懸浮狀態中。 又，本說明書中之所謂「保持」係指活性成分維持細微粒子之形狀或粒徑之狀態，於液體中所含有之活性成分之情形時，可列舉如下狀態：於該液體中活性成分之細微粒子之形狀或粒徑不會於短時間內凝聚，保持懸浮狀態。於固體中所含有之活性成分之情形時，可列舉如下狀態：於該固體中活性成分之細微粒子之形狀或粒徑不會於短時間內凝聚，保持懸浮狀態。與獲得該固體前之懸浮狀態相比，於再懸浮於水等分散介質時細微粒子之活性成分之粒徑呈現保持狀態。 於包含(D)成分之本發明之懸浮組合物中，(A)之活性成分之含量為1.5～100 mg/mL，較佳為1.5～50 mg/mL，更佳為1.5～40 mg/mL，更佳為1.5～20 mg/mL，進而較佳為1.5～20 mg/mL，尤佳為1.5～10 mg/mL，但未必限定於該量之範圍。 於上述懸浮組合物中，溶解之活性成分之比率通常為懸浮組合物中所含之所有活性成分之0.001%～10%，就化學穩定性、粒徑等物理穩定性之觀點而言，較佳為0.001%～5%，更佳為0.001%～2%，更佳為0.001%～1%，進而較佳為0.001%～0.5%，尤佳為0.001%～0.1%。 於包含(D)成分之本發明之懸浮組合物中，聚乙烯醇之含量為1 mg/mL以上，較佳為2 mg/mL以上，更佳為5 mg/mL以上，更佳為7.5 mg/mL以上，進而較佳為7.5 mg/mL以上且20 mg/mL以下。 於包含(D)成分之本發明之懸浮組合物中，界面活性劑之含量為0.2 mg/mL以上，較佳為0.3 mg/mL以上，更佳為0.3 mg/mL以上且7 mg/mL以下，更佳為0.3 mg/mL以上且5 mg/mL以下，更佳為0.3 mg/mL以上且3 mg/mL以下，更佳為0.4 mg/mL以上且3 mg/mL以下，進而較佳為0.4 mg/mL以上且2 mg/mL以下。 於包含(D)成分之本發明之懸浮組合物中，MPC聚合物之含量為0.3 mg/mL以上且10 mg/mL以下，較佳為0.5 mg/mL以上且5 mg/mL以下，更佳為1 mg/mL以上且3 mg/mL以下，進而較佳為1.5 mg/mL以上且3 mg/mL以下。3. 本發明之懸浮組合物之製造方法 本發明包含難溶於水且完全溶解於可含有30 vol%以下之水之能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑的活性成分(A)之細微粒子，具體而言為平均粒徑為10～1000 nm(較佳為10～300 nm，更佳為10～200 nm)之粒子以懸浮狀態保持之懸浮組合物之製造方法。即，上述製造方法包括如下步驟：將包含活性成分(A)且能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑與包含皂化率為55～99%之聚乙烯醇(B)之水進行混合。 作為將作為良溶劑之能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑與作為不良溶劑之水進行混合之方法，可使用磁攪拌器、槳式混合機等批次式混合裝置、或靜態混合機、微混合機、強制薄膜型混合機等連續式混合裝置。混合條件並無特別限定，例如於使用磁攪拌器之情形時，可以100～2000 rpm之攪拌速度進行製造，於使用強制薄膜型混合機之情形時，可以3～500 mL/min之液體輸送速度進行製造。 作為上述能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑，只要為活性成分可完全溶解於能夠與水混合之有機溶劑或該有機溶劑與水之混合液中的碳數1～4之有機溶劑，則並無特別限定，具體而言，可列舉：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1,1-二甲基乙醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇或1,2,3-丙三醇等碳數1～4之低級醇、乙腈、丙酮、二甲基亞碸、四氫呋喃及包含30 vol%以下之水之上述有機溶劑等。較佳為可列舉：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1,1-二甲基乙醇或丙酮、及包含30 vol%以下之水之上述有機溶劑與水之混合液。又，亦可添加2種以上之有機溶劑。 本發明之懸浮組合物可藉由將包含活性成分之良溶劑與包含聚乙烯醇之不良溶劑進行混合而製造。其中，於良溶劑或不良溶劑之至少一者中包含界面活性劑、較佳為非離子界面活性劑。 較佳為可藉由將包含活性成分及界面活性劑之碳數1～4之低級醇與包含皂化率為55～99%之聚乙烯醇之水進行混合而製造。此處所使用之界面活性劑如上所述。 於本發明之製造方法中，可進而添加MPC聚合物，只要MPC聚合物溶解，則添加至良溶劑及不良溶劑均可，但較佳為添加至不良溶劑(水)中。 較佳為可藉由將包含活性成分及界面活性劑之碳數1～4之低級醇與包含皂化率為55～99%之聚乙烯醇及MPC聚合物之水進行混合而製造。此處所使用之MPC聚合物如上所述。 進而，於本發明之製造方法中，良溶劑及/或不良溶劑可適當含有不會對活性成分之粒徑產生影響之程度之量的賦形劑。 又，亦可使用超過濾膜或離心分離裝置等，將活性成分之細微粒子懸浮於其中之溶劑置換成其他溶劑。 混合時之液溫於未確認到結晶成長之範圍內並無特別限定，較佳為1～30℃，更佳為1～25℃，進而較佳為1～20℃，尤佳為1～10℃。 混合時間於未確認到結晶成長之範圍內並無特別限定，較佳為攪拌1分鐘以上，更佳為攪拌3分鐘以上，進而較佳為攪拌5分鐘以上，更佳為攪拌10分鐘以上，尤佳為攪拌20分鐘以上。4. 本發明之固體組合物之製造方法 保持有滿足上述粒徑之活性成分之細微粒子之固體組合物可藉由使利用上述製造方法獲得之懸浮組合物、例如包含(D)成分之懸浮組合物乾燥而製造。乾燥方法於可去除上述溶劑之範圍內並無特別限定，較佳為可列舉真空乾燥，進而較佳為選擇冷凍乾燥。冷凍乾燥之條件於共溶劑可進行昇華之範圍內並無特別限定，例如於使用冷凍乾燥機之情形時，可於-40℃～-80℃之範圍內使上述懸浮組合物冷凍，且於約-20℃下、約10帕斯卡之壓力下使水或1,1-二甲基乙醇昇華，進而，約於30℃下、約1帕斯卡之壓力下使附著於固體之水或1,1-二甲基乙醇揮發，藉此可製造保持有活性成分之細微粒子之固體組合物。5. 醫藥組合物 使上述本發明之固體組合物、及該固體組合物懸浮於水系分散介質中而成之懸浮組合物作為醫藥品(醫藥組合物)較有用。本發明之組合物可列舉以懸浮組合物之形式投予之態樣，於固體醫藥組合物之情形時，可使之懸浮於水系分散介質中製成投予液，而製備懸浮醫藥組合物。本發明之醫藥組合物之投予路徑並無特別限定，可應用於本領域業者所周知之投予路徑。具體而言，作為懸浮醫藥組合物，可進行注射投予、滴眼投予、滴鼻投予、經皮投予或經肺投予等以懸浮狀態之液體組合物進行投予。 又，本發明之醫藥組合物亦包含分別提供活性成分與水系分散介質，於使用時使活性成分或其生理上所容許之鹽懸浮於分散介質中之現用現製型之形態(即，套組)，例如，包含(1)含有活性成分之細微粒子之固體醫藥組合物、及(2)分散介質之套組亦為本發明之態樣。又，亦可提供一種製造懸浮組合物與分散介質，視需要可進行稀釋而投予之本發明之製劑。本發明之製劑中亦包含以1次或1週等單位用完之製劑、或現用現製後之使用期限被限定為1週或1個月等之製劑。 另一方面，於以固體狀態投予本發明之固體醫藥組合物之情形時，亦可直接投予保持有藉由上述方法製造之活性成分之細微粒子之固體醫藥組合物，但亦可實施乾式造粒、流動層造粒或壓錠等製劑加工，以錠劑或散劑等劑型提供製劑並投予。該固體醫藥組合物之投予路徑並無特別限定，可進行經口投予等。 本說明書中之所謂「水系分散介質」，係可於活體中使用，且可使活性成分或其生理上所容許之鹽懸浮於液體中之水系分散介質，其組成可為單一成分亦可為複數種成分之混合物，具體而言為水，又，除含有水以外，亦可含有如蓖麻油、大豆油、液態石蠟之油等溶劑。此處，所謂水系分散介質係指可用作分散介質之溶劑之總量中的90重量%以上為水者，較佳為分散介質之總量中之95重量%以上為水、進而較佳為總量中之99重量%以上為水之水系溶劑。可用作分散介質之溶劑尤佳為水。又，分散介質可含有不會對活性成分之穩定性及粒徑產生影響之程度之量的本領域業者所周知之分散劑、界面活性劑、賦形劑、等張劑、緩衝劑、防腐劑、濕潤劑、或pH值調整劑等添加劑。又，分散介質亦可含有不會對活性成分之穩定性及粒徑產生影響之程度之量的油、或乙醇等有機溶劑。添加分散介質後之懸浮醫藥組合物可為使活性成分分散、乳化或封入於油脂系液滴中之狀態，亦可製成乳液。 又，水系分散介質之pH值只要不會對活性成分之穩定性及粒徑產生影響，則並無特別限定，通常為3～9，較佳為4～8，進而較佳為5～8，尤佳為5～7.4。分散介質之pH值可藉由下述pH值調整劑進行調整。 本發明之醫藥組合物可進行殺菌而提供，可對本發明之懸浮組合物進行過濾殺菌、放射線殺菌或高壓蒸氣殺菌。例如可對使本發明之固體組合物分散於上述分散介質中而成之懸浮組合物、或藉由上述本發明之製造方法製備之製造中間物之懸浮組合物進行殺菌。或者，亦可對作為本發明之懸浮組合物之冷凍乾燥品的固體組合物進行放射線殺菌。又，可分別對包含活性成分之固體組合物及分散介質單獨地進行殺菌。又，亦可將本發明之製劑之全部製造步驟或一部分製造步驟於無菌環境下進行製造。 作為本發明之液劑之醫藥組合物可藉由使本發明之固體組合物預先或於使用前懸浮於分散介質中而獲得，該懸浮製劑可適當含有賦形劑等添加劑。此處，該添加劑可預先添加至作為固體組合物之製造中間物的乾燥前之懸浮組合物中，亦可添加至上述分散介質中。作為本發明之懸浮製劑中所可使用之賦形劑，並無特別限定，可列舉製藥學上所容許之賦形劑、具體而言可列舉：D-甘露醇、乳糖、海藻糖、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、HP-β-環糊精、磺丁醚-β-環糊精等。又，可添加2種以上、較佳為2～3種賦形劑。作為較佳之例，可列舉：D-甘露醇、乳糖或海藻糖。 賦形劑之含量並無特別限定，相對於活性成分1質量份為0.1質量份以上，進而較佳為0.5質量份以上，進而較佳為0.5質量份以上且10質量份以下。或者，於包含(D)成分之本發明之懸浮組合物中為1 mg/mL以上，較佳為5 mg/mL以上，於分散介質中為1 mg/mL以上，較佳為5 mg/mL以上。 本發明之醫藥組合物為了增大黏度等而可含有分散劑。具體而言，可列舉：羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉(carmellose sodium)、泰洛沙泊(Tyloxapol)、印度膠(Gum ghatti)、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉、刺梧桐樹膠、三仙膠、甲基丙烯酸胺基烷基酯聚合物RS、海藻酸丙二醇酯、羧甲基澱粉鈉、瓊脂粉、磺基琥珀酸二辛基鈉、糊精等。又，可添加2種以上之分散劑。 分散劑之含量並無特別限定，於包含(D)成分之本發明之懸浮組合物中為0.5 mg/mL以上且50 mg/mL以下，較佳為1 mg/mL以上且50 mg/mL以下，進而較佳為5 mg/mL以上且50 mg/mL以下，於分散介質中為1 mg/mL以上，較佳為5 mg/mL以上，更佳為10 mg/mL以上。 本發明之醫藥組合物可含有1種以上等張劑、緩衝劑、防腐劑、濕潤劑或pH值調整劑。 作為等張劑，可列舉：氯化鈉、氯化鉀、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、D-甘露醇、乙醇、油酸、矽酸鎂、輕質無水矽酸、膽鹼磷酸鹽等。較佳為可列舉D-甘露醇或氯化鈉。 作為緩衝劑，可列舉：磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乙酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、氨丁三醇等。較佳為可列舉磷酸氫二鈉及檸檬酸。 作為防腐劑，可列舉：氯化苄烷銨、苄索氯銨、氯化鯨蠟基吡啶鎓等四級銨鹽、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等對羥基苯甲酸酯類、苄基醇、苯乙基醇、山梨酸及其鹽、葡萄糖酸雙氯苯雙胍己啶液等。 作為濕潤劑，可列舉：乙醇、油酸、矽酸鎂、輕質無水矽酸、膽鹼磷酸鹽等。 作為pH值調整劑，可列舉：鹽酸、檸檬酸、冰乙酸、磷酸、硼酸、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫鈉水合物等。 本發明之懸浮醫藥組合物通常係以相對於分散介質1 mL含有活性成分1～200 mg、較佳為5～150 mg、進而較佳為10～100 mg、尤佳為10～50 mg之方式添加活性成分而製備，但未必限定於該量之範圍。 本發明之懸浮製劑之懸浮液之pH值通常為3～9，較佳為3～8，進而較佳為3～7.4。懸浮液之pH值可藉由上述pH值調整劑進行調整。關於酸性之活性成分之懸浮製劑，藉由降低懸浮液之pH值，可降低活性成分之懸浮粒子之溶解度，而以高濃度獲得懸浮狀態之活性成分。又，關於鹼性活性成分之懸浮製劑，藉由提高懸浮液之pH值，可降低活性成分之懸浮粒子之溶解度，而以高濃度獲得懸浮狀態之活性成分。 於本發明之醫藥組合物包含賦形劑、分散劑、界面活性劑、賦形劑、等張劑、緩衝劑、防腐劑、濕潤劑、或pH值調整劑等添加劑之情形時，可預先添加至製造階段中所製備之懸浮組合物中，亦可添加至製備之固體組合物或者該固體組合物中所添加之分散介質中。 本發明之懸浮醫藥組合物之懸浮液之滲透壓通常為20～1000 mOsm，較佳為100～700 mOsm，更佳為180～500 mOsm，尤佳為200～360 mOsm。懸浮液之滲透壓可藉由上述等張劑進行調整。 上述懸浮醫藥組合物之滲透壓可藉由對使懸浮醫藥組合物離心分離等而回收之上清液進行測定而獲得，例如可使用Arkray股份有限公司製造之滲透壓測定裝置「Osmostat OM-6040」進行測定。 本發明之製劑可含有兩種以上之活性成分。 於本發明中，於活性成分為化合物A或其生理上所容許之鹽之情形時，由於具有醛糖還原酶抑制作用、抗VEGF(Vascular Endothelial Growth Facotr，血管內皮生長因子)作用，故而被期待對於各種眼疾病具有治療效果。具體而言，包含化合物A或其製藥學上所容許之鹽之本發明之醫藥組合物尤其作為老年黃斑變性症、糖尿病視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、黃斑水腫、近視性脈絡膜新生血管、視網膜靜脈阻塞症、脈絡膜新生血管、葡萄膜炎、視網膜色素變性症、增殖性玻璃體視網膜病變、中心性漿液性脈絡視網膜病變、角膜炎、結膜炎、血管新生青光眼、乾眼症、白內障等疾病之治療或者預防藥較有用。 包含化合物A或其製藥學上所容許之鹽之滴眼用懸浮製劑之用法、劑量係根據藥效、投予路徑、症狀、年齡、體重等而適當決定。例如，較佳為將包含1～500 mg/mL之化合物A或其生理上所容許之鹽之懸浮製劑以1次量1～2滴、1天1～6次左右對各眼進行滴眼。通常，每滴之滴眼量為20～80 μL，較佳為30～50 μL。又，本發明之製劑之投予期限根據症狀程度等而有所不同，例如為1週以上，較佳為約1～4週，更佳為約4週以上。 [實施例] 以下，藉由實施例、比較例、試驗例等對本發明進行說明，但本發明並不受該等之任何限定。 本發明中之平均粒徑及D90值之測定係考慮粒子之狀態、粒徑之大小、活性成分之溶解度等，藉由以下之方法進行。 關於分散於懸浮液中之固體活性成分之粒徑為1 nm～5 μm、較佳為10 nm～5 μm之粒徑者，係使用測定器Zetasizer Nano S(Malvern Instruments Ltd.公司製造)，針對相對於懸浮液之量添加50倍量或100倍量之0.01 mmol/L鹽酸或0.01 mmol/L氫氧化鈉溶液進行稀釋而成之樣品，對同一樣品重複測定3次。粒度分佈係使用動態光散射法，將Material RI(材料折射率)設為1.5、將Dispersant RI(分散劑折射率)設為1.33、將Sample Viscosity(樣品黏度)設為0.9而算出，並示出所算出之平均粒徑及D90值之平均值。 於上述粒徑測定方法中，由於難以對結晶成長或凝聚之超過5 μm之大小之粒子進行檢測，故而使用光學顯微鏡進行評價。觀察條件並不限定於該等，例如係於以下之條件下進行。 將懸浮液5 μL滴至載玻片，並蓋上24 mm×32 mm之覆蓋玻璃後，使用系統生物顯微鏡BX51(Olympus股份有限公司製造)，以200倍或400倍之倍率對懸浮液中之活性成分之形狀進行觀察。 於上述粒子形狀之評價方法中，由於難以對奈米尺度之細微粒子之形狀精密地進行觀察，故而使用電子顯微鏡，藉由以下之方法進行評價。 將利用水稀釋或使用透析膜降低添加劑濃度後之懸浮液滴至試樣台，使溶劑蒸發後，製備觀察樣品。使用掃描式電子顯微鏡S-3400N(Hitachi High-Technologies股份有限公司製造)或穿透式電子顯微鏡JEM-2100HR(JEOL公司製造)，對觀察樣品進行觀察。實施例 1 ～ 6 、比較例 1 ～ 2 ：懸浮液之製備 (1) 以成為表1中所記載之量之方式，於溫浴中，使化合物A及/或Poloxamer 196/67溶解於1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液A)。同樣地，於使EG-05、甘露醇及/或界面活性劑溶解於水後，利用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH值調整為4.7(以下，稱為溶解液B)。向使用磁攪拌器於約1600 rpm下攪拌之溶解液A 10 mL中，注入利用注射器採集之溶解液B 30 mL後，於室溫下持續攪拌約3分鐘，而製備懸浮液。 再者，於實施例、比較例、試驗例、表中，「Poloxamer 196/67」係指總重量之70%為聚氧乙烯單元之聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇(BASF Japan股份有限公司製造，製品名Kolliphor P 407)，「EG-05」係指皂化率86.5～89.0之聚乙烯醇(日本合成化學股份有限公司製造，製品名Gosenol EG-05)，「PS80」係指聚山梨醇酯80(Merck股份有限公司製造)，甘露醇係指D-甘露醇(Merck股份有限公司製造或Roquette Japan股份有限公司製造)。 [表1] 實施例 7 ～ 9 、比較例 3 ～ 15 ：冷凍乾燥製劑之製備 (1) 以成為表2中所記載之量之方式，於溫浴中，使化合物A及Poloxamer 200/70溶解於1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液C)。同樣地，於使親水性高分子及/或甘露醇溶解於水後，利用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH值調整為5(以下，稱為溶解液D)。向於冰浴中使用磁攪拌器攪拌之溶解液D 15 mL中，使用塑膠注射器注入溶解液C 5 mL後，於冰浴中持續攪拌約20分鐘，而製備懸浮液。將懸浮液按3.6 mL填充至玻璃小瓶中，於-80℃下冷凍後，利用櫃式冷凍乾燥機(ULVAC股份有限公司製造，其他實施例、比較例亦使用相同之裝置)進行冷凍乾燥約3天。 再者，於實施例、比較例、試驗例、表中，「Poloxamer 200/70」係指總重量之70%為聚氧乙烯單元之聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇(日油股份有限公司製造，製品名Unilube 70DP-950B)，「HPMC」係指羥丙基甲基纖維素(信越化學工業股份有限公司製造，製品名TC-5R)，「HPC-L」係指羥丙基纖維素(日本曹達股份有限公司製造)，「PVP」係指聚乙烯吡咯啶酮(BASF Japan股份有限公司製造，製品名Kollidon 30)，「PEG400」係指聚乙二醇400(Nacalai Tesque股份有限公司製造)，「PEG4000」係指聚乙二醇4000(Nacalai Tesque股份有限公司製造)，「CMC-Na」係指羧甲基纖維素鈉(第一工業製藥股份有限公司製造，製品名Cellogen)，「CVP」係指羧基乙烯基聚合物(和光純藥股份有限公司製造，製品名HIVISWAKO 104)，「NH-17Q」係指皂化率99.7以上之聚乙烯醇(日本合成化學股份有限公司製造，製品名Gosenol NH-17Q)。   [表2] 實施例 10 ～ 26 、比較例 16 ～ 22 ：冷凍乾燥製劑之製備 (2) 以成為表3及表4中所記載之量之方式，於溫浴中，使化合物A及/或界面活性劑溶解於1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液E)。同樣地，於使EG-05、甘露醇及/或界面活性劑溶解於水後，利用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH值調整為5(以下，稱為溶解液F)。向於冰浴中使用磁攪拌器攪拌之溶解液F 15 mL中，使用塑膠注射器注入溶解液E 5 mL後，於冰浴中持續攪拌約20分鐘，而製備懸浮液。將懸浮液按3.6 mL分裝填充至玻璃小瓶中，於-80℃下冷凍後，利用櫃式冷凍乾燥機進行冷凍乾燥約3天。 再者，於實施例、比較例、試驗例、表中，「HCO-60」係指聚氧乙烯氫化蓖麻油60(Nikko Chemicals股份有限公司製造)，「HCO-20」係指聚氧乙烯氫化蓖麻油20(Nikko Chemicals股份有限公司製造)，「HCO-10」係指聚氧乙烯氫化蓖麻油10(Nikko Chemicals股份有限公司製造)，「HCO-5」係指聚氧乙烯氫化蓖麻油5(Nikko Chemicals股份有限公司製造)，「CO-3」係指聚氧乙烯蓖麻油(Nikko Chemicals股份有限公司製造)，「SO-10V」係指山梨醇酐單油酸酯(Nikko Chemicals股份有限公司製造)，「SO-15MV」係指山梨醇酐倍半油酸酯(Nikko Chemicals股份有限公司製造)，「GO-991」係指單油酸甘油酯(日油股份有限公司製造)，「MYS-40MV」係指硬脂酸聚烴氧酯40(Nikko Chemicals股份有限公司製造)，「PS20」係指聚山梨醇酯20(Nacalai Tesque股份有限公司製造)，「SOLUPLUS」係指聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝聚合物(BASF Japan股份有限公司製造)，LL-810係指皂化率45.0～51.0之聚乙烯醇(日本合成化學股份有限公司製造，製品名GOHSENX LL-810)，「DPPC」係指二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(日油股份有限公司製造，製品名COATSOME MC6060)，「SDS」係指月桂基硫酸鈉(Nacalai Tesque股份有限公司製造)，「去氧膽酸Na」係指去氧膽酸鈉(Nacalai Tesque股份有限公司製造)。   [表3] [表4] 實施例 27 ～ 42 ：冷凍乾燥製劑之製備 (3) 以成為表5中所記載之量之方式，於溫浴中，使化合物A及界面活性劑溶解於1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液G)。同樣地，於使EG-05及甘露醇溶解於水後，利用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH值調整為5(以下，稱為溶解液H)。向於冰浴中使用磁攪拌器攪拌之溶解液H 15 mL中，使用塑膠注射器注入溶解液G 5 mL後，於冰浴中持續攪拌約20分鐘，而製備懸浮液。將懸浮液按3.6 mL(實施例29及實施例31為2 mL)填充至玻璃小瓶中，於-80℃下冷凍後，利用櫃式冷凍乾燥機進行冷凍乾燥約3天。 再者，於實施例、比較例、試驗例、表中，「Poloxamer 240/60」係指總重量之75%為聚氧乙烯單元之聚氧乙烯(240)聚氧丙烯(60)二醇(日油股份有限公司製造，製品名Unilube 70DE-2620R)，「Poloxamer 160/30」係指總重量之80%為聚氧乙烯單元之聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(日油股份有限公司製造，製品名Pronon＃188P)，「Poloxamer 20/20」係指總重量之40%為聚氧乙烯單元之聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇(日油股份有限公司製造，製品名Pronon＃124P)，「Poloxamer 30/35」係指總重量之40%為聚氧乙烯單元之聚氧乙烯(30)聚氧丙烯(35)二醇(日油股份有限公司製造，製品名Pronon＃204)。   [表5] 實施例 43 ～ 68 ：冷凍乾燥製劑之製備 (4) 以成為表6及表7中所記載之量之方式，於溫浴中，使化合物A及/或Poloxamer 200/70溶解於1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液I)。同樣地，於使EG-05、賦形劑及界面活性劑溶解於水後，利用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH值調整為5(以下，稱為溶解液J)。向於冰浴中使用磁攪拌器攪拌之溶解液J 15 mL(實施例58～61為30 mL)中，使用塑膠注射器注入溶解液I 5 mL(實施例58～61為10 mL)後，於冰浴中持續攪拌約20分鐘，而製備懸浮液。將懸浮液按2 mL(實施例49～68為1.6 mL)填充至玻璃小瓶中，於-80℃下冷凍後，利用櫃式冷凍乾燥機進行冷凍乾燥約3天。 再者，於實施例、比較例、試驗例、表中，「MPC30000」係指分子量約30000之聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯(日油股份有限公司製造，製品名PUREBRIGHT MB-37-50T)，「MPC100000」係指分子量約100000之聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯(日油股份有限公司製造，製品名PUREBRIGHT MB-37-100T)。 [表6] [表7] 實施例 69 ～ 75 、比較例 23 ～ 27 ：冷凍乾燥製劑之製備 (5) 以成為表8中所記載之量之方式，於溫浴中，使化合物A、Poloxamer 200/70及/或聚乙烯醇溶解於1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液K)。同樣地，於使甘露醇及/或聚乙烯醇溶解於水後，利用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH值調整為5(以下，稱為溶解液L)。向於冰浴中使用磁攪拌器攪拌之溶解液L 15 mL中，使用塑膠注射器注入溶解液K 5 mL後，於冰浴中持續攪拌約20分鐘，而製備懸浮液。將懸浮液按3.6 mL填充至玻璃小瓶中，於-80℃下冷凍後，利用櫃式冷凍乾燥機進行冷凍乾燥約3天。 再者，於實施例、比較例、試驗例、表中，「PVA32000」係指分子量約32000之(Merck股份有限公司製造，製品名Polyvinyl Alcohol PVA4-88EMPROVE PhEur，USP，JPE)，「PVA40000」係指分子量約40000之聚乙烯醇(Merck股份有限公司製造，製品名PVA5-88EMPROVE PhEur，USP，JPE)，「PVA64000」係指分子量約64000之聚乙烯醇(Merck股份有限公司製造，製品名PVA8-88EMPROVE PhEur，USP，JPE)，「PVA135000」係指分子量約135000之聚乙烯醇(Merck股份有限公司製造，製品名PVA26-88EMPROVE PhEur，USP，JPE)，「PVA163000」係指分子量約163000之聚乙烯醇(Merck股份有限公司製造，製品名PVA40-88EMPROVE PhEur，USP，JPE)，LL-920係指皂化率30.0～38.0之聚乙烯醇(日本合成化學股份有限公司製造，製品名GOHSENX LL-920)，LL-940係指皂化率34.0～41.0之聚乙烯醇(日本合成化學股份有限公司製造，製品名GOHSENX LL-940)。   [表8] 實施例 76 ～ 79 、比較例 28 ：冷凍乾燥製劑之製備 (6) 以成為表9中所記載之量之方式，於溫浴中，使化合物A及Poloxamer 200/70溶解於1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液M)。同樣地，於使EG-05及甘露醇溶解於水後，利用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH值調整為5(以下，稱為溶解液N)。向於冰浴中使用磁攪拌器攪拌之溶解液N中，使用塑膠注射器以總量為20 mL且成為表9中所記載之混合容積比率之方式注入溶解液M後，於冰浴中持續攪拌約20分鐘，而製備懸浮液。將懸浮液按1.6 mL填充至玻璃小瓶中，於-43℃下冷凍後，利用櫃式冷凍乾燥機進行冷凍乾燥約3天。 [表9] 實施例 80 ～ 86 ：懸浮液之製備 (2) 以成為表10中所記載之量之方式，於溫浴中，使活性成分及Poloxamer 200/70溶解於乙醇或1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液O)。同樣地，於使EG-05及甘露醇溶解於水後，利用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH值調整為5(實施例80～84)或7.4(實施例85～86)(以下，稱為溶解液P)。向於冰浴中使用磁攪拌器攪拌之溶解液P中，使用塑膠注射器以總量為20 mL且成為表10中所記載之混合容積比率之方式注入溶解液O後，於冰浴中持續攪拌約20分鐘，而製備懸浮液。 [表10] 實施例 87 ～ 88 ：冷凍乾燥製劑之製備 (7) 於溫浴中，以使化合物A成為31.2 mg/mL及使Poloxamer 200/70成為3.12 mg/mL之方式溶解於1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液Q)。同樣地，於以使EG-05成為10 mg/mL、使甘露醇成為13.3 mg/mL及使MPC30000成為2 mg/mL之方式溶解於水後，利用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH值調整為5(以下，稱為溶解液R)。向於冰浴中使用磁攪拌器攪拌之溶解液R 150 mL中，添加溶解液Q 50 mL後，於冰浴中持續攪拌，而製備懸浮液。於混合3小時(實施例87)及6小時(實施例88)後，使用Millex-GV(孔0.22 μm、材質PVDF(Polyvinylidene Fluoride，聚偏二氟乙烯))對懸浮液20 mL進行過濾。過濾前及過濾後之懸浮液係分別填充4 mL至玻璃小瓶中，於-80℃下冷凍後，利用櫃式冷凍乾燥機進行冷凍乾燥約3天。實施例 89 ：懸浮液之製備 (3) 於溫浴中，以使化合物A成為31.2 mg/mL及使Poloxamer 200/70成為3.12 mg/mL之方式溶解於1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液S)。同樣地，於以使EG-05成為10 mg/mL及使甘露醇成為13.3 mg/mL之方式溶解於水後，利用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH值調整為5(以下，稱為溶解液T)。以50 mL/min之液體輸送速度將使用溫浴加熱過之溶解液S、以150 mL/min之液體輸送速度將冷卻至約5℃之溶解液輸送至混合部之圓盤以1700 rpm旋轉之強制薄膜式反應裝置(M-technique股份有限公司製造，製品名ULREA-SS11)，並回收排出至反應裝置外之懸浮液。試驗例 1 ：懸浮液之光學顯微鏡觀察 (1) 將實施例1～6及比較例1～2中製備之懸浮液5 μL滴至載玻片，並蓋上24 mm×32 mm之覆蓋玻璃，使用系統生物顯微鏡BX51(Olympus股份有限公司製造)，以倍率200倍或400倍進行觀察。試驗例 2 ：懸浮液之光學顯微鏡觀察 (2) 向實施例7～9及比較例3～15中所製備之冷凍乾燥製劑中添加注射用水0.9 mL，利用旋渦混合機進行振盪而獲得懸浮液。將懸浮液5 μL滴至載玻片，並蓋上24 mm×32 mm之覆蓋玻璃，使用系統生物顯微鏡BX51(Olympus股份有限公司製造)，以倍率200倍或400倍進行觀察。同樣地，亦對冷凍乾燥前之懸浮液進行觀察。 將試驗例1之形狀觀察結果示於圖1～8。根據圖1～8可知，藉由使至少1,1-二甲基乙醇或水之任一者中含有界面活性劑，可抑制化合物A之結晶成長，而製備化合物A之細微粒子。 將試驗例2之形狀觀察結果示於圖9～40。根據圖9～40可知，藉由在用作懸浮液劑之配方成分之親水性高分子中，使懸浮液中含有聚乙烯醇，而於乾燥步驟以及乾燥固體中，可抑制化合物A之細微粒子之凝聚。進而可知，因含有聚乙烯醇之完全皂化物(皂化率＞99.7)，而無法抑制細微粒子之凝聚，故而聚乙烯醇之部分皂化物(皂化率99%以下)特異性地有助於抑制細微粒子之凝聚。試驗例 3 ：懸浮液之粒徑測定 (1) 利用0.01 mmol/L鹽酸將實施例7～9及比較例4中所製備之懸浮液(冷凍乾燥前)稀釋50倍後，使用Zetasizer Nano S對懸浮液之粒度分佈進行測定。又，向實施例7～9及比較例4中所製備之冷凍乾燥製劑中添加注射用水0.9 mL，並使用旋渦混合機進行振盪，而製備懸浮液。於利用0.01 mmol/L鹽酸稀釋100倍後，使用Zetasizer Nano S對懸浮液之粒度分佈進行測定。試驗例 4 ：冷凍乾燥製劑之穩定性評價 (1) 於40℃之環境下保存實施例7～9中所製備之冷凍乾燥製劑，對1週後之製劑，與試驗例3同樣地添加注射用水，而製備懸浮液。於利用0.01 mmol/L鹽酸稀釋100倍後，對懸浮液之粒度分佈進行測定。 將試驗例3之測定結果示於表11，將試驗例4之穩定性評價結果示於表12。根據表11可知，藉由使懸浮液中含有相對於活性成分1質量份為0.5質量份以上之聚乙烯醇之部分皂化物，可抑制乾燥步驟以及乾燥固體中之細微粒子之粒徑增大，而可製備含有平均粒徑10～300 nm之化合物A之細微粒子之固體組合物。進而，根據表12可知，聚乙烯醇之部分皂化物亦有助於提高固體中之細微粒子之穩定性，藉由使固體組合物中含有聚乙烯醇之部分皂化物，可製備能夠穩定地保持化合物A之細微粒子之固體組合物。 [表11] [表12] 試驗例 5 ：懸浮液之粒徑測定 (2) 向實施例10～26及比較例16～22中所製備之冷凍乾燥製劑中添加注射用水0.9 mL，並使用旋渦混合機進行振盪，而製備懸浮液。於利用0.01 mmol/L鹽酸稀釋100倍後，使用Zetasizer Nano S對懸浮液之粒度分佈進行測定。 將試驗例5之測定結果示於表13。根據表13可知，藉由使懸浮液中含有界面活性劑，可製備平均粒徑10～300 nm之化合物A之細微粒子，尤其是藉由使懸浮液中含有非離子界面活性劑，可製備平均粒徑10～300 nm之細微粒子。   [表13] 試驗例 6 ：懸浮液之粒徑測定 (3) 向實施例27～42中所製備之冷凍乾燥製劑中添加注射用水0.9 mL(實施例29及實施例31為0.5 mL)，並使用旋渦混合機進行振盪，而製備懸浮液。於利用0.01 mmol/L鹽酸稀釋100倍後，使用Zetasizer Nano S對懸浮液之粒度分佈進行測定。 將試驗例6之測定結果示於表14。根據表14可知，藉由使懸浮液中含有相對於活性成分1質量份為0.02質量份以上且0.3質量份以下之聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可製備平均粒徑10～300 nm之化合物A之細微粒子。進而可知，藉由使懸浮液中含有相對於總重量聚氧乙烯單元之比率為40%以上且80重量以下之聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可製備平均粒徑10～300 nm之細微粒子。 [表14] 試驗例 7 ：懸浮液之穩定性評價 向實施例26、27、28、39、41、42中所製備之冷凍乾燥製劑中添加注射用水0.9 mL，並使用旋渦混合機進行振盪，而獲得懸浮液，其後於25℃之環境下保存1天及1週。於利用0.01 mmol/L鹽酸將保存後之懸浮液稀釋100倍後，使用Zetasizer Nano S對懸浮液之粒度分佈進行測定。 將試驗例7之穩定性評價結果示於表15。根據表15可知，於聚氧乙烯聚氧丙烯二醇之含量較少之懸浮液中，雖然確認到粒徑略微增加，但任一懸浮液於25℃之環境下，粒徑均幾乎未增加，藉由使懸浮液中含有相對於活性成分1質量份為0.02質量份以上且0.3質量份以下之聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可製備能夠使化合物A之細微粒子穩定地懸浮之液體組合物。 [表15] 試驗例 8 ：懸浮液之粒徑測定 (4) 向實施例43～68中所製備之冷凍乾燥製劑中添加注射用水0.5 mL(實施例49～68為0.4 mL)，並使用旋渦混合機進行振盪，而製備水懸浮液。於利用0.01 mmol/L鹽酸稀釋100倍後，使用Zetasizer Nano S對懸浮液之粒度分佈進行測定。 將試驗例8之測定結果示於表16。根據表16可知，藉由使懸浮液中含有聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、以及MPC30000或MPC100000，可製備更微小之化合物A之細微粒子。進而可知，藉由使懸浮液中含有相對於活性成分1質量份為0.05質量份以上且0.6質量份以下之MPC聚合物，可製備平均粒徑10～300 nm、詳細而言平均粒徑150 nm以下之化合物A之細微粒子，藉由進而追加MPC聚合物，可獲得平均粒徑更小之細微粒子。又，可知EG-05之含量、賦形劑之種類及含量對細微粒子之粒度分佈產生之影響較小。   [表16] 試驗例 9 ：懸浮液之粒徑測定 (5) 向實施例69～75及比較例23～27中所製備之冷凍乾燥製劑中添加注射用水0.9 mL，並使用旋渦混合機進行振盪，而製備懸浮液。於利用0.01 mmol/L鹽酸稀釋100倍後，使用Zetasizer Nano S對懸浮液之粒度分佈進行測定。 將試驗例9之測定結果示於表17。根據表17可知，藉由使懸浮液中含有皂化率為85～89%且分子量為150000以下之聚乙烯醇，可製備平均粒徑10～300 nm之化合物A之細微粒子。又，可知藉由使懸浮液中含有皂化率為30%以上且未達55%之聚乙烯醇，亦可製備平均粒徑10～300 nm之化合物A之細微粒子。 [表17] 試驗例 10 ：懸浮液之粒徑測定 (6) 向實施例76～79及比較例28中所製備之冷凍乾燥製劑中添加注射用水0.4 mL，並使用旋渦混合機進行振盪，而製備懸浮液。於利用0.01 mmol/L鹽酸稀釋100倍後，使用Zetasizer Nano S對懸浮液之粒度分佈進行測定。 將試驗例10之測定結果示於表18。根據表18可知，隨著混合容積比率(溶解液M/溶解液N)變大，平均粒徑亦增大，即便混合容積比率(溶解液M/溶解液N)增大至4/6，所製備之活性成分之細微粒子之平均粒徑亦為300 nm左右，本製造方法係藉由控制良溶劑與不良溶劑之混合比率，可製備平均粒徑10～300 nm之活性成分之細微粒子之製造方法。 [表18] 試驗例 11 ：懸浮液之粒徑測定 (7) 於利用0.01 mmol/L鹽酸(實施例80～84)或0.01 mmol/L氫氧化鈉溶液(實施例85～86)將實施例80～86中所製備之懸浮液稀釋100倍後，使用Zetasizer Nano S對懸浮液之粒度分佈進行測定。 將試驗例11之測定結果示於表19。根據表19可知，本製造方法係針對具有各種物性之活性成分，可製備平均粒徑10～300 nm之細微粒子之製造方法。 [表19] 試驗例 12 ：懸浮液中之化合物 A 之濃度之定量 使用乙腈對實施例87～88中所製備之冷凍乾燥前之懸浮液(過濾前及過濾後)進行稀釋，藉由過濾器過濾而去除未溶解於乙腈中之添加成分後，管柱使用C18逆相管柱(4.6 mm×150 mm、5 μm)，流動相使用包含水、乙腈、四氫呋喃及過氯酸(70%)之液體，藉由逆相系高效液相層析法測定化合物A之濃度。化合物A係以220 nm之波長利用分光學方式進行檢測。試驗例 13 ：懸浮液之粒徑測定 (8) 向實施例87(過濾前及過濾後)及88(僅過濾前)中所製備之冷凍乾燥製劑中添加注射用水1 mL，並使用旋渦混合機進行振盪，而製備水懸浮液。於利用0.01 mmol/L鹽酸稀釋100倍後，使用Zetasizer Nano S對懸浮液之粒度分佈進行測定。 將試驗例12及試驗例13之測定結果示於表20。根據表20可知，於將溶解液Q與溶解液R混合後，於在冰浴冷卻下攪拌6小時之時刻，粒度分佈未確認到較大之變化，即便使用孔為0.22 μm之過濾器將懸浮液過濾，化合物A之濃度亦不會大幅降低。 [表20] 試驗例 14 ：細微粒子之電子顯微鏡觀察 (1) 向比較例28中所製備之冷凍乾燥製劑中添加注射用水，並使用旋渦混合機進行振盪，而製備懸浮液。使用快速旋轉透析器(Fast Spin DIALYZER)及乙酸纖維素膜(HARVARD APPARATUS製造)，於注射用水中對懸浮液進行透析後，於膜上回收粒子，並於室溫下進行乾燥。乾燥後，對膜及細微粒子進行鉑鍍膜，並使用掃描式電子顯微鏡S-3400N(Hitachi High-Technologies股份有限公司製造)進行觀察。試驗例 15 ：細微粒子之電子顯微鏡觀察 (2) 於經親水化處理之膠棉膜上，滴加實施例89中所製備之懸浮液20 μL。進而，滴加冷卻至約4℃之水20 μL，並於室溫下進行真空乾燥後，使用穿透式電子顯微鏡JEM-2100HR(JEOL公司製造)進行觀察。 將試驗例14之形狀觀察結果示於圖41，將試驗例15之形狀觀察結果示於圖42。根據圖25及圖26可知，藉由本製造方法製備之活性成分之細微粒子為球狀，且尺寸之均一性亦非常高。實施例 90 ～ 92 ：冷凍乾燥製劑之製備 (8) 以成為表21中所記載之量之方式，於溫浴中，使化合物A及Poloxamer 200/70溶解於1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液U)。同樣地，於使EG-05、甘露醇及MPC30000溶解於水後，利用鹽酸及/或氫氧化鈉將pH值調整為5.0(以下，稱為溶解液V)。向於冰浴中使用磁攪拌器攪拌之溶解液V中，使用塑膠注射器以總量為80 mL且成為表21中所記載之混合容積比率之方式注入溶解液U後，於冰浴中持續攪拌約20分鐘，而製備懸浮液。將懸浮液按5 mL填充至玻璃小瓶中，於-80℃下冷凍後，利用櫃式冷凍乾燥機進行冷凍乾燥約3天。 [表21] 實施例 93 及 94 ：冷凍乾燥製劑之製備 (9) 以成為表22中所記載之量之方式，於溫浴中，使化合物A及Poloxamer 200/70溶解於1,1-二甲基乙醇中(以下，稱為溶解液W)。同樣地，使EG-05、甘露醇、MPC30000及硼酸溶解於水中(以下，稱為溶解液X)。向於冰浴中使用磁攪拌器攪拌之溶解液X中，使用塑膠注射器以總量為125 mL且成為表22中所記載之混合容積比率之方式注入溶解液W後，於冰浴中持續攪拌約20分鐘，而製備懸浮液。將懸浮液按5 mL填充至玻璃小瓶中，於-80℃下冷凍後，利用櫃式冷凍乾燥機進行冷凍乾燥約3天。 再者，於實施例、試驗例、表中，「硼酸」係指硼酸(Nacalai Tesque製造)。 [表22] 試驗例 16 ：懸浮液之粒徑測定 (9) 向實施例90～94中所製備之冷凍乾燥製劑中添加注射用水0.8 mL，並使用旋渦混合機進行振盪，而製備懸浮液。於利用0.01 mmol/L鹽酸稀釋100倍後，使用Zetasizer Nano S對懸浮液之粒度分佈進行測定。 將試驗例16之測定結果示於表23。根據表23可知，藉由使懸浮液中含有化合物A、Poloxamer 200/70、EG-05、甘露醇及MPC30000，可製備平均粒徑為10～300 nm之細微粒子。又，可知，即便於向滴眼劑中添加通常所添加之作為pH值調整劑之硼酸之情形時，亦可製備平均粒徑為10～300 nm之細微粒子。   [表23] 試驗例 17 ： 冷凍乾燥製劑之穩定性評價 (2) 將實施例90～92中所製備之冷凍乾燥製劑保存於25℃之環境下，對1個月後之製劑添加注射用水，而製備懸浮液。於利用0.01 mmol/L鹽酸稀釋100倍後，對懸浮液之粒度分佈進行測定。 將試驗例17之穩定性評價結果示於表24。根據表24可知，任一懸浮液於25℃之環境下保存1個月之情形時，粒徑均未增加，藉由使懸浮液中含有化合物A、Poloxamer 200/70、EG-05、甘露醇及MPC30000，可製備可穩定地保持化合物A之細微粒子之固體組合物。 [表24] [產業上之可利用性] 根據該等實施例、比較例、試驗例等，藉由使用本發明之組合物及其製造方法，可提供一種能夠使活性成分作為平均粒徑10～300 nm、進而10～200 nm之細微粒子而含有之穩定性優異之懸浮組合物及固體組合物。
圖1表示實施例1之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖2表示實施例2之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖3表示實施例3之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖4表示比較例1之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖5表示實施例4之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖6表示實施例5之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖7表示實施例6之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖8表示比較例2之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖9表示比較例3之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖10表示比較例3之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖11表示比較例4之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖12表示比較例4之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖13表示實施例7之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖14表示實施例7之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖15係表示實施例8之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖16表示實施例8之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖17表示實施例9之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖18表示實施例9之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖19表示比較例5之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖20表示比較例5之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖21表示比較例6之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖22表示比較例6之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖23表示比較例7之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖24表示比較例7之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖25表示比較例8之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖26表示比較例8之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖27表示比較例9之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖28表示比較例9之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖29表示比較例10之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖30表示比較例10之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖31表示比較例11之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖32表示比較例11之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖33表示比較例12之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖34表示比較例12之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖35表示比較例13之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖36表示比較例13之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖37表示比較例14之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)。 圖38表示比較例14之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖39表示比較例15之冷凍乾燥前之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率400倍)、 圖40表示比較例15之冷凍乾燥後再懸浮於水而成之懸浮液之光學顯微鏡像(倍率200倍)。 圖41表示比較例28之懸浮液中之細微粒子之掃描式電子顯微鏡像。 圖42表示實施例89之懸浮液中之細微粒子之穿透式電子顯微鏡像。
無

Claims (39)

  1. 一種組合物，其係含有(A)難溶於水且溶解於可含有30 vol%以下之水之碳數1～4之低級醇的活性成分、(B)皂化率為55～99%之聚乙烯醇、及(C)非離子界面活性劑者，且(A)之活性成分之平均粒徑為10～300 nm。
  2. 如請求項1之組合物，其中(A)之活性成分之粒徑之D90值為300 nm以下。
  3. 如請求項1或2之組合物，其中(A)之活性成分之平均粒徑為10～200 nm。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中(A)之活性成分為(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-4-螺-3'-吡咯啶-1,2',3,5'-四酮、2-(4-乙基-1-哌𠯤基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛基[b]吡啶或者吲哚美辛、或該等之製藥學上所容許之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中(B)之聚乙烯醇之分子量為150000以下。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中(B)之聚乙烯醇之含量相對於(A)之活性成分1質量份為0.5質量份以上且5質量份以下。
  7. 如請求項1至6中任一項之組合物，其中(C)之非離子界面活性劑係選自由聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、單油酸甘油酯、及皂化率未達55%之聚乙烯醇所組成之群中之一種以上。
  8. 如請求項7之組合物，其中(C)之非離子界面活性劑為一種或複數種包含40重量%以上之聚氧乙烯單元之聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
  9. 如請求項8之組合物，其中(C)中之聚氧乙烯聚氧丙烯二醇係選自聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇中之一種以上。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其中(C)之非離子界面活性劑之含量相對於(A)之活性成分1質量份為0.02質量份以上且0.8質量份以下。
  11. 如請求項1至10中任一項之組合物，其進而含有聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯。
  12. 如請求項11之組合物，其中聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯之含量相對於(A)之活性成分1質量份為0.05質量份以上且0.6質量份以下。
  13. 如請求項1至12中任一項之組合物，其進而含有製藥學上所容許之賦形劑。
  14. 如請求項13之組合物，其中賦形劑係選自甘露醇、海藻糖及乳糖中之一種或複數種賦形劑。
  15. 如請求項1至14中任一項之組合物，其中於分散於水系分散介質中時，可於懸浮狀態下保持(A)之活性成分。
  16. 如請求項1至15中任一項之組合物，其進而含有水系分散介質。
  17. 如請求項1至15中任一項之組合物，其係進而含有(D)包含水之含量為50 vol%以上之碳數1～4之低級醇與水之混合溶液，且(A)之活性成分係於懸浮狀態下保持於(D)混合溶液中之製造中間物。
  18. 如請求項17之組合物，其中於(D)中，水之含量為65 vol%以上。
  19. 如請求項17或18之組合物，其中(D)中之低級醇係選自由乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1,1-二甲基乙醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、及1,2,3-丙三醇所組成之群中之一種以上。
  20. 如請求項19之組合物，其中(D)中之低級醇為乙醇或1,1-二甲基乙醇。
  21. 如請求項17至20中任一項之組合物，其中(A)之活性成分之含量為1.5～20 mg/mL。
  22. 如請求項1至16中任一項之組合物，其係將如請求項17至21中任一項之組合物乾燥而獲得之固體組合物。
  23. 一種如請求項1至22中任一項之組合物之製造方法，其特徵在於包括下述步驟： 將包含活性成分(A)且可含有30 vol%以下之水之能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑(液1)、與包含皂化率為55～99%之聚乙烯醇(B)之水(液2)進行混合的步驟； 其中，上述步驟中，於上述液1或液2之至少一者中包含非離子界面活性劑(C)。
  24. 如請求項23之製造方法，其中液1中包含非離子界面活性劑(C)。
  25. 如請求項23或24之製造方法，其中混合時之液1及液2之容積比率，液1：液2為0.5：9.5～4：6。
  26. 如請求項25之製造方法，其中混合時之液1及液2之容積比率，液1：液2為0.5：9.5～3.5：6.5。
  27. 如請求項23至26中任一項之製造方法，其中相對於液1及液2之總量之活性成分(A)的含量為1.5～20 mg/mL。
  28. 如請求項23至27中任一項之製造方法，其中能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑係選自由碳數1～4之低級醇及丙酮所組成之群中之一種以上。
  29. 如請求項23至28中任一項之製造方法，其中能夠與水混合之碳數1～4之有機溶劑為碳數1～4之低級醇。
  30. 如請求項28或29之製造方法，其中碳數1～4之低級醇係選自由乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1,1-二甲基乙醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、及1,2,3-丙三醇所組成之群中之一種以上。
  31. 如請求項30之製造方法，其中低級醇為乙醇或1,1-二甲基乙醇。
  32. 如請求項23至31中任一項之製造方法，其中於液1中包含非離子界面活性劑(C)，於液2中進而包含聚2-甲基丙烯醯氧基磷酸膽鹼-聚甲基丙烯酸正丁酯。
  33. 如請求項23至32中任一項之製造方法，其中於液1中包含非離子界面活性劑(C)，於液2中進而包含製藥學上所容許之賦形劑。
  34. 如請求項23至33中任一項之製造方法，其進而包括對液1及液2之混合物進行過濾殺菌之步驟。
  35. 一種製造方法，其包括如下步驟：對藉由如請求項23至34中任一項之製造方法獲得之懸浮組合物進行真空乾燥而獲得固體組合物。
  36. 一種製造方法，其包括如下步驟：使藉由如請求項35之製造方法獲得之固體組合物懸浮於水系分散介質。
  37. 如請求項36之製造方法，其中水系分散介質為水。
  38. 如請求項1至15中任一項之組合物，其係藉由如請求項35之方法而獲得。
  39. 一種組合物，其包含如請求項38中獲得之組合物及水系分散介質。
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