CN109069431B - 包含细颗粒的组合物及其制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及：一种组合物，其包含(A)难溶于水、但可溶解在可含有30体积%以下的水的C1‑4低级醇中的活性成分，(B)皂化率为55‑99%的聚乙烯醇，和(C)非离子表面活性剂，其中(A)活性成分具有10‑300nm的平均粒径；及其制造方法。

Description

包含细颗粒的组合物及其制法
技术领域
本发明涉及包含活性成分的细颗粒的悬浮液或固体组合物，及其方法。
背景技术
作为制备细固体活性成分的方法，分解(breakdown)方法，即用物理作用如研磨将具有一定粒径的固体活性成分微粉化的方法是主流。然而，已知微粉化需要高能量，且通过分解方法缩小的粒径存在极限，所述平均粒径的极限为约200-300nm。另外，一些活性成分可能需要很长时间才能微粉化，这取决于它们的物理性质，且难以完全控制微粉化中产生的热量。因此，从工业观点来看，通过分解方法制备纳米尺寸的细颗粒并不容易。
作为制备纳米尺寸细颗粒的替代方法，已知构建(buildup)方法，其中溶解在溶剂中的成分彼此组装或生长以获得其细颗粒。作为通过构建方法制备的纳米尺寸颗粒，已经研究了诸如脂质体的分子组装体，通过沉积聚合物作为基质制备的聚合物细颗粒等(专利文献1)。然而，这些基质型细颗粒仅是负载在细颗粒添加剂中的低分子活性成分，即，它不是制备由低分子活性成分本身组成的纳米尺寸细颗粒的方法。
作为通过构建方法制备低分子活性成分的细颗粒的方法，已知一种通过将活性成分的溶液(良溶剂)和对活性成分溶解度差的溶剂(不良溶剂)混合来进行结晶的方法(专利文献2和3)。然而，这些方法需要一些特定的赋形剂或特殊的制造设备，其难以普遍应用。为了通过结晶制备非常细的纳米尺寸的颗粒，必须在结晶步骤中增加不良溶剂的混合比，但是因此存在最终制备的悬浮液中活性成分的浓度(每单位体积的颗粒产生量)低的问题。
如果通过冷冻干燥等将包含纳米尺寸活性成分的悬浮液制成固态以暂时储存且然后在使用前将其再悬浮，则预期该实用性增强为可用于各种用途。然而，迄今为止，还没有制备固体组合物的任何已知的方法，其中在再悬浮后可以稳定地再生产平均粒径为300nm以下的活性成分的纳米尺寸颗粒。
现有技术
[专利参考文献]
[专利文献1] JP 2005-213170 A
[专利文献2] WO 2013/161778
[专利文献3] JP 2013-528642 A
[专利文献4] WO 1999/20276。
发明内容
(技术问题)
如上所述，人们希望开发：一种新的构建方法，以在高浓度下制备平均粒径为纳米级(如10-300nm)的活性成分的细颗粒；一种可用于各种用途的新的固体组合物，其中可以稳定地保持具有纳米级的平均粒径的活性成分的纳米尺寸颗粒；及其新方法。
(问题的解决方案)
本发明人进行广泛的研究以达到上述目的，且然后发现，通过在可以含有30体积%以下的水的C1-4有机溶剂中溶解活性成分(其难溶于水)，并在表面活性剂存在下将所得溶液与含有聚乙烯醇的水混合，可以稳定地制备包含高浓度的活性成分的细颗粒的悬浮组合物。此外，本发明人发现，通过干燥所得悬浮组合物且然后将其再分散在分散介质中制备的再悬浮组合物，可以保持为细颗粒，而没有活性成分的晶体生长。即，本发明使得可以稳定地制备包含高浓度的活性成分的细颗粒的悬浮组合物及其固体组合物。基于该新发现，完成了本发明。
本发明的概要可以显示如下。
(条款1)
一种组合物，包含
(A) 难溶于水、但可溶解在可以含有30体积%以下的水的C1-4低级醇的活性成分，
(B) 皂化率为55-99%的聚乙烯醇，和
(C) 非离子表面活性剂，
其中(A)活性成分具有10-300nm的平均粒径。
(条款2)
条款1的组合物，其中(A)活性成分的D90粒径为300nm以下。
(条款3)
条款1或2的组合物，其中(A)活性成分的平均粒径为10-200nm。
(条款4)
条款1-3中任一项的组合物，其中(A)活性成分是(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-螺-3'-吡咯烷-1,2',3,5'-四酮、2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶、吲哚美辛或其药学上可接受的盐。
(条款5)
条款1-4中任一项的组合物，其中(B)聚乙烯醇的分子量为150000以下。
(条款6)
条款1-5中任一项的组合物，其中(B)聚乙烯醇的含量相对于1重量份(A)活性成分为0.5-5重量份。
(条款7)
条款1-6中任一项的组合物，其中(C)非离子表面活性剂是选自聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、甘油单油酸酯和皂化率小于55%的聚乙烯醇中的一种或多种。
(条款8)
条款7的组合物，其中(C)非离子表面活性剂是包含40重量%以上的一种或多种聚氧乙烯单元的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
(条款9)
条款8的组合物，其中聚氧乙烯聚氧丙烯二醇是选自聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇和聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇中的一种或多种。
(条款10)
条款1-9中任一项的组合物，其中(C)非离子表面活性剂的含量相对于1份(A)活性成分为0.02-0.8重量份。
(条款11)
条款10的组合物，其中(C)非离子表面活性剂的含量相对于1份(A)活性成分为0.02-0.45重量份。
(条款12)
条款11的组合物，其中(C)非离子表面活性剂的含量相对于1份(A)活性成分为0.02-0.2重量份。
(条款13)
条款1-12中任一项的组合物，还包含聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯)。
(条款14)
条款13的组合物，其中聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯)的含量相对于1份(A)活性成分为0.05-0.6重量份。
(条款15)
条款1-14中任一项的组合物，还包含药学上可接受的赋形剂。
(条款16)
条款15的组合物，其中所述赋形剂是选自甘露醇、海藻糖和乳糖中的一种或多种。
(条款17)
条款1-16中任一项的组合物，其特征在于，当组合物分散在水性分散介质中时，(A)活性成分可保持悬浮状态。
(条款18)
条款17的组合物，其中所述水性分散介质是水。
(条款19)
条款1-18中任一项的组合物，其中所述组合物是固体组合物。
(条款20)
条款1-19中任一项的组合物，还包含水性分散介质。
(条款21)
条款20的组合物，其中所述水性分散介质是水。
(条款22)
条款1-18中任一项的组合物，还包含(D)水含量为50体积%以上的包含C1-4低级醇和水的混合溶液，其中(D)混合溶液中的(A)活性成分是保持悬浮状态的制造中间体。
(条款23)
条款22的组合物，其中所述组合物是悬浮组合物。
(条款24)
条款22或23的组合物，其中(D)混合溶液的水含量为65体积%以上。
(条款25)
条款22-24中任一项的组合物，其中(D)混合溶液中的低级醇是选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1,1-二甲基乙醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇和1,2,3-丙三醇中的一种或多种。
(条款26)
条款25的组合物，其中(D)混合溶液中的低级醇是乙醇或1,1-二甲基乙醇。
(条款27)
条款26的组合物，其中(D)混合溶液中的低级醇是1,1-二甲基乙醇。
(条款28)
条款22-27中任一项的组合物，其中(A)活性成分的含量为1.5-20mg/mL。
(条款29)
条款22-28中任一项的组合物，其可过滤灭菌。
(条款30)
条款1-19中任一项的组合物，其是通过干燥条款22-29中任一项的组合物获得的固体组合物。
(条款31)
一种制备条款1-30中任一项的组合物的方法，包括以下步骤：
将在可以含有30体积%以下的水的水可混溶的C1-4有机溶剂中包含(A)活性成分的液体1和包含(B)皂化率为55-99%的聚乙烯醇的液体2混合，
其中液体1和/或液体2包含(C)非离子表面活性剂。
(条款32)
条款31的方法，其中液体1包含(C)非离子表面活性剂。
(条款33)
条款31或32的方法，其中要混合的液体1和液体2的体积比为0.5:9.5-4:6。
(条款34)
条款33的方法，其中要混合的液体1和液体2的体积比为0.5:9.5-3.5:6.5。
(条款35)
条款31-34中任一项的方法，其中(A)活性成分在液体1和液体2的合计中的含量为1.5-20mg/mL。
(条款36)
条款31-35中任一项的方法，其中所述水可混溶的C1-4有机溶剂是选自C1-4低级醇和丙酮中的一种或多种。
(条款37)
条款31-36中任一项的方法，其中所述水可混溶的C1-4有机溶剂是C1-4低级醇。
(条款38)
条款36或37的方法，其中C1-4低级醇是选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1,1-二甲基乙醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇和1,2,3-丙三醇中的一种或多种。
(条款39)
条款38的方法，其中低级醇是乙醇或1,1-二甲基乙醇。
(条款40)
条款39的方法，其中低级醇是1,1-二甲基乙醇。
(条款41)
条款31-40中任一项的方法，其中(B)聚乙烯醇的分子量为150000以下。
(条款42)
条款31-41中任一项的方法，其中(B)聚乙烯醇的含量相对于1重量份(A)活性成分为0.5-5重量份。
(条款43)
条款31-42中任一项的方法，其中(C)非离子表面活性剂是选自聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、甘油单油酸酯和皂化率小于55%的聚乙烯醇中的一种或多种。
(条款44)
条款43的方法，其中(C)非离子表面活性剂是包含40重量%以上的一种或多种聚氧乙烯单元的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
(条款45)
条款44的方法，其中聚氧乙烯聚氧丙烯二醇是选自聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇和聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇中的一种或多种。
(条款46)
条款31-45中任一项的方法，其中(C)非离子表面活性剂的含量相对于1份(A)活性成分为0.02-0.8重量份。
(条款47)
条款31-46中任一项的方法，其中液体1包含(C)非离子表面活性剂，且液体2还包含聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯)。
(条款48)
条款47的方法，其中聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯)的含量相对于1份(A)活性成分为0.05-0.6重量份。
(条款49)
条款31-48中任一项的方法，其中液体1包含(C)非离子表面活性剂，且液体2还包含药学上可接受的赋形剂。
(条款50)
条款31-49中任一项的方法，其还包括对液体1和液体2的混合物进行过滤灭菌的步骤。
(条款51)
条款31-50中任一项的方法，其中(A)活性成分是(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-螺-3'-吡咯烷-1,2',3,5'-四酮、2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶、吲哚美辛或其药学上可接受的盐。
(条款52)
一种通过真空干燥条款31-51中任一项制备的悬浮组合物来制备固体组合物的方法。
(条款53)
一种悬浮液的方法，包括通过将条款52中制备的固体组合物悬浮在水性分散介质中。
(条款54)
条款53的方法，其中所述水性分散介质是水。
(条款55)
条款1-19中任一项的组合物，其通过条款52的方法制备。
(条款56)
一种包含条款55的组合物和水性分散介质的组合物。
(条款57)
一种制备悬浮组合物的方法，所述悬浮组合物包含(A)活性成分，所述活性成分难溶于水、但可溶解在可以含有30体积%以下的水的水可混溶的C1-4有机溶剂中，其中(A)活性成分的平均粒径为10-1000nm，所述方法包括以下步骤：
将在可以含有30体积%以下的水的水可混溶的C1-4有机溶剂中包含(A)活性成分的液体1和包含(B)皂化率为55-99%的聚乙烯醇的液体2混合，
其中液体1和/或液体2包含(C)非离子表面活性剂。
(条款58)
条款57的方法，其中组合物中(A)活性成分的平均粒径为10-600nm。
(条款59)
条款57的方法，其中组合物中(A)活性成分的平均粒径为10-400nm。
(条款60)
条款57的方法，其中组合物中(A)活性成分的平均粒径为10-200nm。
条款57-60可以包括条款31-条款54的方法中的限定的实施方案。
(发明效果)
本发明可提供一种悬浮液/固体组合物，其包含难溶于水的活性成分作为平均粒径为例如10-300nm(优选10-200nm)的细颗粒。通常，难溶于水的活性成分在体内的吸收低，但本发明提供含有平均粒径为10-300nm的活性成分的制剂，其在体内的吸收高。另外，包含平均粒径为10-300nm的活性成分的制剂可以过滤灭菌，且其可以作为无菌制剂如注射剂和滴眼剂提供。此外，通过使活性成分为平均粒径为10-300nm的其细颗粒，可以提供包含该活性成分的制剂，其具有一些功能，例如持续释放和靶向病理部位。也就是说，本发明可以制备应用于各种施用途径的难溶于水的活性成分，且可以提供具有一些高功能的包含该活性成分的制剂。
另外，可以将活性成分保持在其中作为平均粒径为10-300nm的细颗粒的固体组合物可用作：用于在使用前制备包含其细颗粒的液体制剂的固体制剂和口服固体制剂，且该技术可应用于任何各种活性成分。
此外，作为本发明的制造中间体的悬浮组合物在悬浮液中含有高浓度的活性成分，且因此可以在产生该制造中间体后的通过冷冻干燥制备固体组合物中以高容积效率进行操作。
附图说明
图1显示实施例1中悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图2显示实施例2中悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图3显示实施例3中悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图4显示比较实施例1中悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图5显示实施例4中悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图6显示实施例5中悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图7显示实施例6中悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图8显示比较实施例2中悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图9显示比较实施例3中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图10显示通过将比较实施例3的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图11显示比较实施例4中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图12显示通过将比较实施例4的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图13显示实施例7中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图14显示通过将实施例7的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图15显示实施例8中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图16显示通过将实施例8的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图17显示实施例9中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图18显示通过将实施例9的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图19显示比较实施例5中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图20显示通过将比较实施例5的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图21显示比较实施例6中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图22显示通过将比较实施例6的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图23显示比较实施例7中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图24显示通过将比较实施例7的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图25显示比较实施例8中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图26显示通过将比较实施例8的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图27显示比较实施例9中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图28显示通过将比较实施例9的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图29显示比较实施例10中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图30显示通过将比较实施例10的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图31显示比较实施例11中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图32显示通过将比较实施例11的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图33显示比较实施例12中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图34显示通过将比较实施例12的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图35显示比较实施例13中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图36显示通过将比较实施例13的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图37显示比较实施例14中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图38显示通过将比较实施例14的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图39显示比较实施例15中的冷冻干燥前悬浮液的光学显微镜图像(x 400)。
图40显示通过将比较实施例15的冷冻干燥产物再悬浮在水中制备的悬浮液的光学显微镜图像(x 200)。
图41显示比较实施例28的悬浮液中的细颗粒的扫描电子显微镜图像。
图42显示实施例89的悬浮液中的细颗粒的透射电子显微镜图像。
具体实施方式
1.本发明的组合物
本发明的组合物包含(A)成分、(B)成分和(C)成分，其中(A)是难溶于水但可溶解在可以含有30体积%以下的水的C1-4低级醇中的活性成分，(B)是皂化率为55-99%的聚乙烯醇，且(C)是非离子表面活性剂，其中(A)活性成分具有10-300nm的平均粒径。
本文使用的“可溶解”是指溶剂中的活性成分、其他赋形剂等以透明状态存在，且“完全可溶”是指溶剂中的所有成分都处于可溶解状态。
本文使用的“难溶于水”是指活性成分在水中的溶解度在25℃下为0.1mg/mL以下。本文使用的“水”可以包括含有缓冲剂和/或pH调节剂的水，例如，当活性成分溶解在所述水中以得到液体制剂时，活性成分的溶解度在施用给人类的合适pH下为0.1mg/mL以下。
本文使用的“活性成分”是指具有生物活性的有机化合物或其药学上可接受的盐。且具有生物活性的有机化合物或其药学上可接受的盐可以是水合物形式或溶剂化物形式，这也包括在活性成分中。
本发明的组合物中的“活性成分”是一种活性成分，其难溶于水、但完全可溶解在可以含有30体积%以下的水的水可混溶的C1-4有机溶剂中，特别是在可以含有30体积%以下的水的C1-4低级醇中，浓度为1.5mg/mL以上，优选5mg/mL以上，更优选10mg/mL以上。
只要活性成分难溶于水、但完全可溶解在可以含有30体积%以下的水的水可混溶的C1-4有机溶剂中，特别是在可以含有30体积%以下的水的C1-4低级醇中，则本文使用的活性成分不应受到限制，其包括例如抗精神病药，镇痛药，癌症治疗药，抗炎药，抗高血压药，心血管药，抗真菌剂，酶抑制剂，抗焦虑镇静药，用于治疗眼后段疾病例如年龄相关性黄斑变性的药物，和用于治疗眼前段疾病如干眼症的药物。作为本发明的活性成分而被包含的具有生物活性的有机化合物包括例如(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-螺-3'-吡咯烷-1,2',3,5'-四酮(ranirestat，以下称为“化合物A”)、2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶(布南色林(blonanserin))和吲哚美辛，优选化合物A。
本发明的组合物包含作为活性成分的化合物A可以是游离形式，与药学上可接受的无机或有机碱的盐形式，或是水合物或溶剂化物形式。上述与无机碱的盐包括，例如，碱金属盐例如钠盐和钾盐；和铵盐。上述与有机碱的盐包括，例如，与异丙胺、二乙胺、乙醇胺、哌啶、赖氨酸等的盐。在专利文献4中描述上述物质的细节。化合物A或其药学上可接受的盐可以例如根据专利文献4中公开的方法制备。
本文使用的“C1-4低级醇”可以是直链或分枝的低级醇，其为一价或多价，优选为一价或二价，其包括例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1,1-二甲基乙醇，1,2-乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇和1,2,3-丙三醇，优选乙醇，1-丙醇，2-丙醇，和1,1-二甲基乙醇。
本发明的组合物中活性成分的平均粒径为10nm-300nm，优选10nm-200nm，更优选10nm-150nm，甚至更优选10nm-100nm，特别优选10nm-50nm。
关于本发明的组合物中活性成分的粒径分布，优选D90粒径为300nm以下，更优选D90粒径为250nm以下，甚至更优选D90粒径为220nm以下，特别优选D90粒径为200nm以下。
本文所用的“悬浮组合物”是指活性成分的细颗粒在液体中处于悬浮状态，其还包括表观溶液状态但具有悬浮的细颗粒。
当本发明的组合物是悬浮组合物时，悬浮在液体中的活性成分的细颗粒的平均粒径和粒径分布可以通过光散射方法测量。本文使用的平均粒径表示基于通过光散射方法测量的散射光强度的中值直径(也称为50%直径或D50粒径)，其是悬浮在悬浮组合物中的固体活性成分的中值直径或固体组合物中保持的活性成分的中值直径，其中悬浮组合物中的平均粒径是指在悬浮组合物中以固态存在的活性成分的平均粒径。
还有，用于指示粒径分布的D90粒径是指示通过光散射方法获得的细颗粒的粒径分布的指标值，且其表示在从最小的细颗粒累积的颗粒量达到90%时的最大细颗粒的粒径。本文使用的“D90粒径”表示基于散射光强度计算的粒径，其是悬浮在悬浮液中的固体活性成分的D90粒径或保持在干燥固体中的活性成分的D90粒径，其中悬浮液中的D90粒径是指在悬浮液中以固态存在的活性成分的D90粒径。
平均粒径和D90粒径可以用测量仪器Zetasizer Nano S(Malvern InstrumentsLtd.)等测量。在待测量的悬浮液高度浓缩的情况下，可以将悬浮液稀释至可测量的浓度范围。
详细地，分散在悬浮组合物中的固体活性成分的粒径，对于1nm-5μm、优选10nm-5μm的粒径，可以通过如下获得：用其量对于悬浮组合物的量适合的稀释溶剂(例如，100份溶剂)稀释样品，且然后用测量仪器Zetasizer Nano S(Malvern Instruments Ltd.)测量稀释的样品，其中材料RI为1.5，分散剂RI为1.33，且样品粘度为0.9。粒径也可以从一个相同样品的多次测量的平均值获得，例如，从三次重复测量获得。
当本发明的组合物是固体组合物时，其平均粒径或粒径分布可以在将固体组合物悬浮在下面描述的水性分散介质中后，以与上述悬浮组合物中提到的相同的方式测量。
本文使用的“聚乙烯醇”是聚乙酸乙烯酯的聚合物，其中部分或全部聚乙酸乙烯酯单元被皂化成羟基。
本文使用的“皂化率”表示聚乙烯醇分子中羟基单元相对于聚乙烯醇分子中羟基和乙酸酯基团的全部单元的比率。
本发明的组合物中使用的“皂化率为55-99%的聚乙烯醇”包括其皂化率优选为60%-95%，更优选为70%-95%，更优选为80%-95%，甚至更优选80%-90%的聚乙烯醇。皂化率为55-99%的聚乙烯醇的分子量不应限于特定的分子量，但优选为150000以下，更优选为100000以下，甚至更优选为50000以下。本发明中聚乙烯醇的分子量是指其平均分子量，例如，分子量为150000以下的聚乙烯醇是指所用聚乙烯醇的平均分子量为150000以下。
本发明的组合物中使用的皂化率为55-99%的聚乙烯醇的含量相对于1重量份活性成分为0.2重量份以上，更优选0.5重量份以上，更优选0.5-5重量份，更优选0.8-5重量份，甚至更优选0.8-3重量份。
聚乙烯醇可以从商业产品获得，例如，它可作为商品名GohsenolTM EG-05，Gohsenol EG-40 (Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd.)，J-POVALTM JP-05，J-POVAL JP-18 (JAPAN VAM & POVAL CO.，LTD.)，PVA5-88 EMPROVE PhEur，USP，JPE，PVA18-88 EMPROVE PhEur，USP，JPE (Merck)等商购。
本文所用的表面活性剂只要它是在其分子中具有亲水基团和疏水基团(亲脂基团)两者的材料，则不应受到限制，当其浓度高于某一浓度时其可形成胶束、囊泡或层状结构；其具有降低表面张力的作用，并具有抑制活性成分的细颗粒的晶体生长或其聚集的作用。本文使用的表面活性剂包括，例如，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(如聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯65，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯20)，聚氧乙烯氢化蓖麻油(如聚氧乙烯氢化蓖麻油5，聚氧乙烯氢化蓖麻油10，聚氧乙烯氢化蓖麻油20，聚氧乙烯氢化蓖麻油40，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，和聚氧乙烯氢化蓖麻油100)，聚氧乙烯蓖麻油(如CO-3和CO-10)，苯扎氯铵，烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐，脱氧胆酸钠，辛基苯酚乙氧基化物，聚乙烯醇(部分皂化形式)，聚乙烯醇(完全皂化形式)，聚乙二醇单硬脂酸酯(如硬脂酸聚烃氧55酯，硬脂酸聚烃氧45酯，和硬脂酸聚烃氧40酯)，甘油，丙二醇，硫酸软骨素钠，单硬脂酸铝，烷基烯丙基聚醚醇，胆固醇，蔗糖脂肪酸酯，山梨聚糖脂肪酸酯，山梨聚糖单硬脂酸酯，山梨聚糖单油酸酯，山梨聚糖倍半油酸酯，甘油单油酸酯，甘油单硬脂酸酯，山梨聚糖倍半油酸酯，硬脂酸，油酸，硬脂醇，油醇，鲸蜡醇，聚西托醇1000，癸二酸二乙酯，十二烷基苯磺酸钠，月桂基硫酸钠，山梨聚糖三油酸酯，壬基苯氧基聚氧乙烯乙烷硫酸酯铵，聚氧乙烯油胺，聚氧乙烯硬脂基醚，聚氧乙烯鲸蜡醚，聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡，聚氧乙烯壬基苯基醚，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(例如聚氧乙烯(3)聚氧丙烯(17)二醇，聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇，聚氧乙烯(30)聚氧丙烯(35)二醇，聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇，聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇，聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇，聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇，聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇，聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇，和聚氧乙烯(240)聚氧丙烯(60)二醇)，聚氧乙烯聚氧丙烯鲸蜡基醚(如聚氧乙烯(1)聚氧丙烯(1)鲸蜡基醚，聚氧乙烯(10)聚氧丙烯(4)鲸蜡基醚，聚氧乙烯(17)聚氧丙烯(23)鲸蜡基醚，聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)鲸蜡基醚，和聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(8)鲸蜡基醚)，氢化大豆磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二硬脂酰基磷脂酰胆碱，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(可作为来自日本BASF的商品名Soluplus商购)，聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯)(可作为来自NOF CORPORATION的商品名PUREBRIGHT MB-37-50T或PUREBRIGHT MB-37-100T商购)，聚桂醇，聚乙二醇400，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，月桂基二甲基胺氧化物溶液，月桂酸二乙醇酰胺，月桂酰肌氨酸钠，聚氧乙烯月桂基醚磷酸酯钠，和聚氧乙烯油基醚磷酸酯。
优选地，它包括在水中不具有离子性的非离子表面活性剂。本文使用的非离子表面活性剂包括，例如，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙烯醇(部分皂化形式)，辛基苯酚乙氧基化物，山梨聚糖脂肪酸酯，山梨聚糖单硬脂酸酯，山梨聚糖单油酸酯，山梨聚糖倍半油酸酯，甘油单油酸酯，甘油单硬脂酸酯，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇和聚氧乙烯聚氧丙烯鲸蜡基醚。
更优选地，它包括聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，聚乙二醇单硬脂酸酯，山梨聚糖单油酸酯，山梨聚糖倍半油酸酯，甘油单油酸酯和皂化率小于55%的聚乙烯醇(部分皂化形式)。
甚至更优选地，它包括聚山梨醇酯80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60和包含40-80重量%的聚氧乙烯单元的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(例如，聚氧乙烯(240)聚氧丙烯(60)二醇，聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇和聚氧乙烯(30)聚氧丙烯(35)二醇)。
还有，不仅可以使用一种表面活性剂，而且可以使用两种以上的表面活性剂，优选2-3种表面活性剂
聚氧乙烯聚氧丙烯二醇可以从商业产品获得，例如，它可作为商品名UnilubeTM70DP-950B、Unilube 75DE-2620R、PLONON #188P (NOF CORPORATION)、Kolliphor P188、Kolliphor P407 (日本BASF)、PluronicTM F-68 (Sigma-Aldrich Japan)等商购。
用于本发明组合物中的表面活性剂的含量相对于1重量份活性成分为0.02-0.8重量份，优选0.02-0.7重量份，优选0.02-0.6重量份，0.02-0.45重量份，更优选0.02-0.35重量份，更优选0.025-0.3重量份，更优选0.03-0.2重量份，甚至更优选0.03-0.1重量份。
本发明的悬浮组合物还可以包含聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯)(下文称为“MPC聚合物”)。本文使用的MPC聚合物不应受到限制，且优选它是分子量为30000以上的MPC聚合物。
MPC聚合物的含量相对于1重量份活性成分为0.01-1重量份，优选0.05-0.6重量份，更优选0.05-0.5重量份，甚至更优选0.05-0.4重量份。
聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯)可以从商业产品获得，例如，它可以商品名PUREBRIGHT MB-37-50T，PUREBRIGHT MB-37-100T (NOF CORPORATION)等商购。
2. 作为制造中间体的悬浮组合物
除了(A)成分、(B)成分和(C)成分之外，本发明的组合物可以包含(D)成分，所述(D)成分是包含水可混溶的C1-4有机溶剂和水的混合溶液，其水含量为50体积%以上，优选65体积%以上，其中(D)混合溶液中的(A)活性成分是保持悬浮状态的制造中间体。
本文使用的“悬浮状态”表示活性成分以固态分散在液体中，其中固态是指晶体、无定形或晶体/无定形混合物的状态。而且，它包括活性成分部分溶解在液体中的状态。另外，它包括如下的状态：活性成分在储存下沉淀或聚集、但可以在使用前通过摇动它而回到悬浮状态。然而，本发明的悬浮状态不包括包含分子组装体(例如脂质体或聚合物基质)的状态。
本文所用的“保持在XXX中”是指活性成分保持其细颗粒形状或其粒径。在活性成分在液体中的情况下，其可以包括如下的状态：液体中的活性成分保持悬浮状态而不会使其具有给定形状和粒径的细颗粒快速聚集。在活性成分在固体中的情况下，其可以包括如下的状态：固体中的活性成分保持悬浮状态而不会使其具有给定形状和粒径的细颗粒快速聚集。即，该术语表示与固化前的活性成分的悬浮状态相比，再悬浮在分散介质如水中的活性成分的细颗粒的粒径被保持。
在还包含(D)成分的本发明的悬浮组合物中，(A)活性成分的含量为1.5-100mg/mL，优选1.5-50mg/mL，更优选1.5-40mg/mL，更优选1.5-20mg/mL，甚至更优选1.5-20mg/mL，特别优选1.5-10mg/mL，但不必限于这些范围。
在上述悬浮组合物中，溶解的活性成分的比率通常为悬浮组合物中全部活性成分的0.001%-10%。从化学稳定性和粒径等的物理稳定性的观点出发，优选为0.001%-5%，更优选为0.001%-2%，更优选为0.001%-1%，甚至更优选为0.001%-0.5%，特别优选0.001%-0.1%。
在包含(D)成分的本发明的悬浮组合物中，聚乙烯醇的含量为1mg/mL以上，优选2mg/mL以上，更优选5mg/mL以上，更优选7.5mg/mL以上，甚至更优选7.5mg/mL-20mg/mL。
在包含(D)成分的本发明的悬浮组合物中，表面活性剂的含量为0.2mg/mL以上，优选0.3mg/mL以上，更优选0.3mg/mL-7mg/mL，更优选0.3mg/mL-5mg/mL，更优选0.3mg/mL-3mg/mL，更优选0.4mg/mL-3mg/mL，甚至更优选0.4mg/mL-2mg/mL。
在包含(D)成分的本发明的悬浮组合物中，MPC聚合物的含量为0.3mg/mL-10mg/mL，优选0.5mg/mL-5mg/mL，更优选1mg/mL-3mg/mL，甚至更优选1.5mg/mL-3mg/mL。
3. 制备本发明的悬浮组合物的方法
本发明包括制备悬浮组合物的方法，在所述悬浮组合物中，难溶于水、但完全溶解在可以含有30体积%以下的水的水可混溶的C1-4有机溶剂中且平均粒径为10-1000nm(优选10-300nm，更优选10-200nm)的(A)活性成分的细颗粒保持悬浮状态。即，该方法包括将含有(A)活性成分的水可混溶的C1-4有机溶剂和含有(B)皂化率为55-99%的聚乙烯醇的水溶液混合的过程。
将作为良溶剂的水可混溶的C1-4有机溶剂和作为不良溶剂的水混合的方法可以用间歇型混合器如磁力搅拌器和桨式混合器，或连续混合器如静态混合器，微型混合器和强制薄膜混合器进行。混合条件不限于特定的条件，但是，例如，在用磁力搅拌器的方法中搅拌速率可以是100-2000rpm，且在用强制薄膜混合器的方法中进料速率可以是3-500mL/min。
水可混溶的C1-4有机溶剂，只要它是水可混溶的C1-4有机溶剂或该有机溶剂和水的混合物，其中活性成分可以完全溶解，则不应受到限制，例如，它包括C1-4低级醇，如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1,1-二甲基乙醇，1,2-乙二醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇和1,2,3-丙三醇；乙腈；丙酮；二甲基亚砜；四氢呋喃；和含有30体积%以下的水的上述溶剂。优选地，它包括乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1,1-二甲基乙醇，丙酮，以及含有30体积%以下的水的该有机溶剂和水的混合物。另外，可以使用两种以上的有机溶剂。
本发明的悬浮组合物可以通过混合含有活性成分的良溶剂和含有聚乙烯醇的不良溶剂来制备。条件是良溶剂或不良溶剂或其两者也应含有表面活性剂，优选非离子表面活性剂。
优选地，本发明的悬浮组合物可以通过将含有活性成分和表面活性剂的C1-4低级醇和含有皂化率为55-99%的聚乙烯醇的水混合来制备。本文使用的表面活性剂如上所述。
在本发明的方法中，也可以向其中加入MPC聚合物。MPC聚合物可以加入到良溶剂和不良溶剂的任一中，只要MPC聚合物溶解在其中即可，但优选将其加入到不良溶剂(水)中。
优选地，本发明的悬浮液可以通过将含有活性成分和表面活性剂的C1-4低级醇、含有皂化率为55-99%的聚乙烯醇的水和MPC聚合物混合来制备。本文使用的MPC聚合物如上所述。
此外，本发明的方法中使用的良溶剂和/或不良溶剂可任选地包含赋形剂，其量不影响活性成分的粒径。
通过使用设备例如超滤器和离心机，其中悬浮有活性成分的细颗粒的溶剂可以用另一种溶剂替换。
除非出现晶体生长，否则混合时液体的温度不应受到限制。它优选包括1至30℃，更优选1至25℃，甚至更优选1至20℃，特别优选1至10℃。
除非出现晶体生长，否则混合时间不应受到限制。它可以优选搅拌1分钟以上，更优选3分钟以上，甚至更优选5分钟以上，更优选10分钟以上，特别优选20分钟以上。
4. 制备本发明的固体组合物的方法
包含具有上述粒径的活性成分的细颗粒的固体组合物可以通过干燥在上述方法中制备的悬浮组合物来制备，例如，通过干燥包含(D)成分的悬浮组合物。干燥悬浮液的方法只要可以除去上述溶剂，则不应受到限制。优选地，它包括真空干燥，更优选选择冷冻干燥。只要共溶剂可以升华，则冷冻干燥的条件不应受到限制，例如，在使用冷冻干燥器中，上述悬浮组合物在-40℃至-80℃之间冷冻，然后水或1,1-二甲基乙醇可以在约-20℃下在约10帕斯卡的压力下升华。此外，附着到固体的水或1,1-二甲基乙醇可在约30℃下在约1帕斯卡的压力下挥发，以制备含有活性成分的细颗粒的固体组合物。
5. 药物组合物
本发明的上述固体组合物和其中固体组合物悬浮在水性分散介质中的悬浮组合物可用作药物产品(药物组合物)。在一个实施方案中，本发明的组合物作为悬浮组合物施用。在固体药物组合物的情况下，可以将其悬浮在水性分散介质中以制备其作为悬浮药物组合物的施用液体。本发明的药物组合物的施用途径不应受到限制，但它可以通过技术人员熟知的施用途径施用。例如，本发明的悬浮药物组合物可以作为处于悬浮状态的液体组合物通过注射、滴眼、滴鼻、透皮施用或肺部施用来施用。
此外，本发明的药物组合物还包括分别提供活性成分和水性分散介质、且然后当使用时将活性成分或其生理学上可接受的盐悬浮在水性分散介质中的实施方案(即，试剂盒)，例如包含(1)含有活性成分的细颗粒的固体药物组合物和(2)分散介质的试剂盒也是本发明的一个实施方案。且，可以提供悬浮组合物和分散介质，用于用分散介质稀释悬浮组合物。本发明的制剂还包括一次性或以一周或其他时间段用完的制剂，以及使用中制备悬浮液的制剂，其使用限于制备悬浮液后的一周、一个月或其它时间段。
另一方面，在本发明的固体药物组合物作为固态施用的情况下，可以以保留活性成分的细颗粒的状况施用以上述方式制备的固体药物组合物，且还可以将其作为药物制剂如通过干法制粒、流化床制粒、压片等制备的片剂和粉末施用。固体药物组合物的施用途径不应受到限制，而是口服施用等为可用。
本文使用的“水性分散介质”是可以在活体内使用的水性分散介质，且可以使活性成分或其生理学上可接受的盐悬浮在其中，其可以由一种成分组成或可以是多种成分的混合物。它包括例如水和含有溶剂(如油，例如蓖麻油、大豆油和液体石蜡)的水。在本文使用的水性分散介质中，用作分散介质的全部溶剂的90重量%以上是水，其优选是含有95重量%以上的水的水性溶剂，更优选含有99重量%以上的水的水性溶剂。特别优选地，用作分散介质的溶剂是水。分散介质可以包含本领域技术人员熟知的添加剂如分散剂、表面活性剂、赋形剂、张力剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂和pH调节剂，其量使该添加剂不会影响活性成分的稳定性和粒径。此外，分散介质可以包含油、有机溶剂如乙醇等，其量不会影响活性成分的稳定性和粒径。在添加分散介质的悬浮药物组合物中，活性成分可以以分散、乳化或封闭的状态存在，且该组合物也可以是乳液。
水性分散介质的pH不应限于特定的pH，只要它不会影响活性成分的稳定性和粒径，但其通常为3-9，优选4-8，更优选5-8，特别优选5-7.4。可以用下面提到的pH调节剂调节分散介质的pH。
本发明的药物组合物可以在灭菌后提供，其中灭菌可以通过例如过滤、辐射或高压灭菌处理本发明的悬浮组合物的悬浮液来进行。例如，其中本发明的固体组合物分散在上述分散介质中的悬浮组合物，或作为在上述方法中制备的工艺中间体的悬浮组合物可以进行灭菌。或者，作为冷冻干燥产物的固体组合物可以通过辐射灭菌。或者，包含活性成分的固体组合物和分散介质可以分开灭菌。且，制备本发明的制剂的全部过程或部分过程也可以在无菌环境中进行。
为液体的本发明的药物组合物可以通过预先或在使用前将本发明的固体组合物悬浮在分散介质中而获得，其可以包含添加剂如赋形剂。本文使用的添加剂可以预先加入到是固体组合物的工艺中间体的未干燥的悬浮组合物中，或可以加入到上述分散介质中。本发明的悬浮液制剂中使用的赋形剂不应受到限制，其包括药学上可接受的赋形剂，例如D-甘露醇、乳糖、海藻糖、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、HP-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。可以使用两种以上的赋形剂，优选2-3种赋形剂。其优选实例可以是D-甘露醇、乳糖或海藻糖。
赋形剂的含量相对于1重量份活性成分为0.1重量份以上，更优选0.5重量份以上，甚至更优选0.5-10重量份，但不限于此。且，在包含(D)成分的本发明的悬浮组合物中，其为1mg/mL以上，优选5mg/mL以上，和在分散介质中为1mg/mL以上，优选5mg/mL以上。
本发明的药物组合物可以包含用于增加粘度的分散剂。本文使用的分散剂包括，例如，羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠(羧甲纤维素钠)、泰洛沙泊、印度树胶、阿拉伯树胶、粉状阿拉伯胶、刺梧桐胶、黄原胶、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、藻酸丙二醇酯、羧甲基淀粉钠、粉状琼脂、二辛基磺基琥珀酸钠和糊精。且，可以使用两种以上的分散剂。
分散剂的含量不应限于特定的含量，而是在包含(D)成分的本发明的悬浮组合物中为0.5mg/mL-50mg/mL，优选1mg/mL-50mg/mL，更优选5mg/mL-50mg/mL，且在分散介质中为1mg/mL以上，优选5mg/mL以上，更优选10mg/mL以上。
本发明的药物组合物可以包含张力剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂或pH调节剂中的一种或多种。
张力剂包括氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、葡萄糖、蔗糖、D-甘露醇、乙醇、油酸、硅酸镁、轻质无水硅酸和磷酸胆碱，优选D-甘露醇和氯化钠。
缓冲剂包括磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乙酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠和氨丁三醇，优选磷酸氢二钠和柠檬酸。
防腐剂包括季铵盐，例如苯扎氯铵、苄索氯铵和鲸蜡基吡啶氯化物；对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯；苯甲醇；苯乙醇；山梨酸；和山梨酸酯；葡萄糖酸氯己定溶液。
润湿剂包括乙醇、油酸、硅酸镁、轻质无水硅酸和磷酸胆碱。
pH调节剂包括盐酸、柠檬酸、冰醋酸、磷酸、硼酸、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠水合物。
本发明的悬浮药物组合物可以用活性成分制备，其中活性成分的量通常为每1mL分散介质1-200mg，优选5-150mg，更优选10-100mg，特别优选10-50mg，但本发明不应限于上述量。
本发明的悬浮液制剂的pH通常为3-9，优选3-8，更优选3-7.4。可以用上述pH调节剂调节悬浮液的pH。对于包含酸性活性成分的悬浮液制剂，通过降低悬浮液的pH以降低活性成分颗粒在悬浮液中的溶解度，可以使悬浮状态的活性成分的浓度高。相反，对于包含碱性活性成分的悬浮液制剂，通过提高悬浮液的pH以降低活性成分颗粒在悬浮液中的溶解度，可以使悬浮状态的活性成分的浓度高。
当本发明的药物组合物包含添加剂如赋形剂、分散剂、表面活性剂、赋形剂、张力剂、缓冲剂、防腐剂、润湿剂和pH调节剂时，可以将添加剂预先加入到在该方法中制备的悬浮组合物，或可以将其加入到制备的固体组合物中或要加入固体组合物的分散介质中。
本发明的悬浮药物组合物的渗透压通常为20-1000mOsm，优选100-700mOsm，更优选180-500mOsm，且特别优选200-360mOsm。可以用上述张力剂调节悬浮液的渗透压。
上述悬浮药物组合物的渗透压可以用上清液溶液测量，所述上清液溶液例如通过将悬浮液离心获得。例如，渗透压测量设备“OSMOSTAT OM-6040”(ARKRAY，Inc.)可用于测量。
本发明的制剂可以包含两种以上的活性成分。
当活性成分是本发明中的化合物A或其生理学上可接受的盐时，预期对各种眼科疾病具有治疗效果，因为该化合物具有抑制醛糖还原酶的作用，和抑制VEGF产生的作用。具体地，包含化合物A或其药学上可接受的盐的本发明的药物组合物可用作治疗或预防疾病的试剂，所述疾病特别是例如年龄相关性黄斑变性，糖尿病性视网膜病，糖尿病性黄斑水肿，黄斑水肿，近视脉络膜新生血管，视网膜静脉阻塞，脉络膜新生血管，葡萄膜炎，色素性视网膜炎，增殖性玻璃体视网膜病变，和中心性浆液性脉络膜视网膜病变，角膜炎，结膜炎，新生血管性青光眼，干眼症和白内障。
包含化合物A或其药学上可接受的盐的眼用悬浮液制剂的剂量和施用应基于药物功效、施用途径、症状、年龄、体重等适当地定义。本发明中的优选剂量和施用是，例如，以滴眼液施用包含1-500mg/mL化合物A或其生理学上可接受的盐的悬浮液制剂，每次每个眼睛1-2滴的量，每天总共一次至约6次。通常，滴眼液中一滴的量为20-80μL，优选30-50μL。本发明中的施用期应根据症状严重程度等来决定，包括例如一周以上，优选约1周-约4周，且更优选约4周以上。
实施例
下面，本发明通过参考实施例、比较实施例、测试等进行详细说明，但不应限于此。
考虑颗粒状态、粒径的规模、活性成分的溶解度等，本发明中的平均粒径和D90粒径的测量如下所示进行。
为了测量在悬浮液中分散的固体活性成分的粒径，其中粒径为1nm-5μm，优选10nm-5μm；将悬浮液用50或100份0.01mmol/L盐酸或0.01mmol/L氢氧化钠溶液稀释，并用仪器Zetasizer Nano S(Malvern Instruments Ltd.)测量该稀释样品三次。通过动态光散射方法测量粒径分布，且在材料RI为1.5，分散剂RI为1.33，且样品粘度为0.9的情况下计算平均粒径和D90粒径。计算的平均粒径和D90粒径显示为测量结果。
对于由晶体生长或聚集引起产生的尺寸为5μm以上的大颗粒，难以检测颗粒。对于这样大的颗粒，用光学显微镜评价。观察条件如下所示，但不限于此。
将5μL样品悬浮液滴在载玻片上，盖上盖玻片，且然后用手动系统显微镜BX51(OLYMPUS CORPORATION)分析，其中悬浮液中活性成分的形状在200倍或400倍放大倍数下观察。
对于纳米尺寸的细颗粒，难以通过上述方法精确地分析细颗粒的形状。对于这种纳米尺寸的细颗粒，用电子显微镜如下评价。
通过用水或透析膜稀释样品悬浮液来降低样品悬浮液中各成分的浓度，将稀释的样品滴在测试台上，且蒸发溶剂以制备测试样品。用扫描电子显微镜S-3400N(HitachiHigh-Technologies Corporation)或透射电子显微镜JEM-2100HR(JEOL)分析测试样品。
实施例1-6，比较实施例1-2：悬浮液(1)的制备
将表1中所示量的化合物A和/或泊洛沙姆196/67在温水浴中溶解在1,1-二甲基乙醇中(下文称为溶液A)。以相同的方式，将EG-05、甘露醇和/或表面活性剂溶解在水中，且然后用盐酸和/或氢氧化钠将溶液的pH调节至4.7(下文称为溶液B)。向用磁力搅拌器以约1600rpm搅拌的溶液A(10mL)，用注射器注入溶液B(30mL)，且继续再搅拌约3分钟，得到悬浮液。
在实施例、比较实施例、测试和表中，“泊洛沙姆196/67”是包含70重量%的聚氧乙烯单元的聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇(日本BASF，产品名称：Kolliphor P 407)，“EG-05”是皂化率为86.5-89.0%的聚乙烯醇(Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd.，产品名称：Gohsenol EG-05)，“PS80”是聚山梨醇酯80(Merck)，且“甘露醇“是D-甘露醇(Merck或ROCKETJAPAN)。
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实施例7-9，比较实施例3-15：冷冻干燥产物(1)的制备
将表2中所示量的化合物A和泊洛沙姆200/70在温水浴中溶解在1,1-二甲基乙醇中(下文称为溶液C)。以相同的方式，将亲水性聚合物和/或甘露醇溶解在水中，且然后用盐酸和/或氢氧化钠将溶液的pH调节至5(下文称为溶液D)。向在冰浴中用磁力搅拌器搅拌的溶液D(15mL)，用塑料注射器注入溶液C(5mL)，并在冰浴中继续再搅拌约20分钟，得到悬浮液。用悬浮液(每小瓶3.6mL)填充玻璃小瓶，在-80℃下冷冻，且然后在架式冷冻干燥器(ULVAC Inc.，该冷冻干燥器也用于其它实施例，和比较实施例)中冷冻干燥约3天。
在实施例、比较实施例、测试和表中，“泊洛沙姆200/70”是包含70重量%的聚氧乙烯单元的聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇(NOF CORPORATION，产品名称：Unilube 70DP-950B)，“HPMC”是羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，产品名称：TC-5R)，“HPC-L”是羟丙基纤维素(NIPPON SODA CO.，LTD.)，“PVP”是聚乙烯吡咯烷酮(日本BASF，产品名称：Kollidon 30)，“PEG400”是聚乙二醇400(nacalai tesque)，“PEG4000”是聚乙二醇4000(nacalai tesque)，“CMC-Na”是羧甲基纤维素钠(DKS Co.，Ltd.，产品名称：Serogen)，“CVP”是羧基乙烯基聚合物(Wako Pure Chemical，产品名称：HIVISWAKO 104)，且“NH-17Q”是皂化率为99.7%的聚乙烯醇(Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd.，产品名称：Gohsenol NH-17Q)。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
实施例10-26，比较实施例16-22：冷冻干燥产物(2)的制备
将表3和表4中所示量的化合物A和/或表面活性剂在温水浴中溶解在1,1-二甲基乙醇中(下文称为溶液E)。以相同的方式，将EG-05、甘露醇和/或表面活性剂溶解在水中，且然后用盐酸和/或氢氧化钠将溶液的pH调节至5(下文称为溶液F)。向在冰浴中用磁力搅拌器搅拌的溶液F(15mL)，用塑料注射器注入溶液E(5mL)，并在冰浴中继续再搅拌约20分钟，得到悬浮液。用悬浮液(每小瓶3.6mL)填充玻璃小瓶，在-80℃下冷冻，且然后在架式冷冻干燥器中冷冻干燥约3天。
在实施例、比较实施例、测试和表中，“HCO-60”是聚氧乙烯氢化蓖麻油60(NikkoChemicals Co.，Ltd.)，“HCO-20”是聚氧乙烯氢化蓖麻油20(Nikko Chemicals Co.，Ltd.)，“HCO-10”是聚氧乙烯氢化蓖麻油10(Nikko Chemicals Co.，Ltd.)，“HCO-5”是聚氧乙烯氢化蓖麻油5(Nikko Chemicals Co.，Ltd.)，“CO-3”是聚氧乙烯蓖麻油(Nikko ChemicalsCo.，Ltd.)，“SO-10V”是山梨聚糖单油酸酯(Nikko Chemicals Co.，Ltd.)，“SO-15MV”是山梨聚糖倍半油酸酯(Nikko Chemicals Co.，Ltd.)，“GO-991”是甘油单油酸酯(NOFCORPORATION)，“MYS-40MV”是硬脂酸聚烃氧40酯(Nikko Chemicals Co.，Ltd.)，“PS20”是聚山梨醇酯20(nacalai tesque)，“SOLUPLUS”是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝聚合物(日本BASF)，“LL-810”是皂化率为45.0-51.0%的聚乙烯醇(NipponSynthetic Chemical Industry Co.，Ltd.，产品名称：GOHSENX LL-810)，“DPPC”是二棕榈酰磷脂酰胆碱(NOF CORPORATION，产品名称：COATSOME MC6060)，“SDS”是月桂基硫酸钠(nacalai tesque)，且“脱氧胆酸Na”是脱氧胆酸钠(nacalai tesque)。
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE008
实施例27-42：冷冻干燥产物(3)的制备
将表5中所示量的化合物A和表面活性剂在温水浴中溶解在1,1-二甲基乙醇中(下文称为溶液G)。以相同的方式，将EG-05和甘露醇溶解在水中，且然后用盐酸和/或氢氧化钠将溶液的pH调节至5(下文称为溶液H)。向在冰浴中用磁力搅拌器搅拌的溶液H(15mL)，用塑料注射器注入溶液G(5mL)，并在冰浴中继续再搅拌约20分钟，得到悬浮液。用悬浮液(每小瓶3.6mL)(对实施例29和实施例31为2mL)填充玻璃小瓶，在-80℃下冷冻，且然后在架式冷冻干燥器中冷冻干燥约3天。
在实施例、比较实施例、测试和表中，“泊洛沙姆240/60”是包含75重量%的聚氧乙烯单元的聚氧乙烯(240)聚氧丙烯(60)二醇(NOF CORPORATION，产品名称：Unilube 70DE-2620R)，“泊洛沙姆160/30”是包含80重量%的聚氧乙烯单元的聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(NOF CORPORATION，产品名称：PLONON ＃188P)，“泊洛沙姆20/20”是包含40重量%的聚氧乙烯单元的聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇(NOF CORPORATION，产品名称：PLONON ＃124P)，且“泊洛沙姆30/35”是包含40重量%的聚氧乙烯单元的聚氧乙烯(30)聚氧丙烯(35)二醇(NOF CORPORATION，产品名称：PLONON ＃204)。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
实施例43-68：冷冻干燥产物(4)的制备
将表6和7中所示量的化合物A和/或泊洛沙姆200/70在温水浴中溶解在1,1-二甲基乙醇中(下文称为溶液I)。以相同的方式，将EG-05、赋形剂和表面活性剂溶解在水中，且然后用盐酸和/或氢氧化钠将溶液的pH调节至5(下文称为溶液J)。向在冰浴中用磁力搅拌器搅拌的溶液J(15mL)(对于实施例58-61为30mL)，用塑料注射器注入溶液I(5mL)(对于实施例58-61为10mL)，且在冰浴中继续再搅拌约20分钟，得到悬浮液。用悬浮液(每小瓶2mL)(对于实施例49-68为1.6mL)填充玻璃小瓶，在-80℃下冷冻，且然后在架式冷冻干燥器中冷冻干燥约3天。
在实施例、比较实施例、测试和表中，“MPC30000”是分子量为约30000的聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯) (NOF CORPORATION，产品名称：PUREBRIGHTMB-37-50T)，且“MPC100000”是分子量为约100000的聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯) (NOF CORPORATION，产品名称：PUREBRIGHT MB-37-100T)。
Figure DEST_PATH_IMAGE012
Figure DEST_PATH_IMAGE014
实施例69-75，比较实施例23-27：冷冻干燥产物(5)的制备
将表8中所示量的化合物A、泊洛沙姆200/70和/或聚乙烯醇在温水浴中溶解在1,1-二甲基乙醇中(下文称为溶液K)。以相同的方式，将甘露醇和/或聚乙烯醇溶解在水中，且然后用盐酸和/或氢氧化钠将溶液的pH调节至5(下文称为溶液L)。向在冰浴中用磁力搅拌器搅拌的溶液L(15mL)，用塑料注射器注入溶液K(5mL)，且在冰浴中继续再搅拌约20分钟，得到悬浮液。用悬浮液(每小瓶3.6mL)填充玻璃小瓶，在-80℃下冷冻，且然后在架式冷冻干燥器中冷冻干燥约3天。
在实施例、比较实施例、测试和表中，“PVA32000”是分子量为约32000的聚乙烯醇(Merck，产品名称：聚乙烯醇PVA4-88 EMPROVE PhEur，USP，JPE)，“PVA40000”是分子量为约40000的聚乙烯醇(Merck，产品名称：PVA 5-88 EMPROVE PhEur，USP，JPE)，“PVA64000”是分子量为约64000的聚乙烯醇(Merck，产品名称：PVA 8-88 EMPROVE PhEur，USP，JPE)，“PVA135000”是分子量为约135000的聚乙烯醇(Merck，产品名称：PVA 26-88 EMPROVEPhEur，USP，JPE)，“PVA163000”是分子量为约163000的聚乙烯醇 (Merck，产品名称：PVA40-88 EMPROVE PhEur，USP，JPE)，“LL-920”是皂化率为30.0-38.0%的聚乙烯醇(NipponSynthetic Chemical Industry Co.，Ltd.，产品名称：GOHSENX LL-920)，且“LL-940”是皂化率为34.0-41.0%的聚乙烯醇(Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.，产品名称：GOHSENX LL-940)。
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实施例76-79，比较实施例28：冷冻干燥产物(6)的制备
将表9中所示量的化合物A和泊洛沙姆200/70在温水浴中溶解在1,1-二甲基乙醇中(下文称为溶液M)。以相同的方式，将EG-05和甘露醇溶解在水中，且然后用盐酸和/或氢氧化钠将溶液的pH调节至5(下文称为溶液N)。向在冰浴中用磁力搅拌器搅拌的溶液N，用塑料注射器注入溶液M，其中调节两者的量使总体积为20mL并使混合体积比如表9中所定义。且在冰浴中继续搅拌约20分钟，得到悬浮液。用悬浮液(每小瓶1.6mL)填充玻璃小瓶，在-43℃下冷冻，且然后在架式冷冻干燥器中冷冻干燥约3天。
Figure DEST_PATH_IMAGE018
实施例80-86：悬浮液(2)的制备
将表10中所示量的活性成分和泊洛沙姆200/70在温水浴中溶解在乙醇或1,1-二甲基乙醇中(下文称为溶液O)。以相同的方式，将EG-05和甘露醇溶解在水中，且然后用盐酸和/或氢氧化钠将溶液的pH调节至5(实施例80-84)或7.4(实施例85-86)(下文称为溶液P)。向在冰浴中用磁力搅拌器搅拌的溶液P，用塑料注射器注入溶液O，其中调节两者的量使总体积为20mL并使混合体积比如表10中所定义。且在冰浴中继续搅拌约20分钟，得到悬浮液。
Figure DEST_PATH_IMAGE020
实施例87-88：冷冻干燥产物(7)的制备
将化合物A(31.2mg/mL)和泊洛沙姆200/70(3.12mg/mL)在温水浴中溶解在1,1-二甲基乙醇中，其中各浓度如括号中所示进行调节(下文称为溶液Q)。以相同的方式，将EG-05(10mg/mL)、甘露醇(13.3mg/mL)和MPC 30000(2mg/mL)溶解在水中，其中各浓度如括号中所示进行调节，且然后用盐酸和/或氢氧化钠将溶液的pH调节至5(下文称为溶液R)。向在冰浴中用磁力搅拌器搅拌的溶液R(150mL)，加入溶液Q(50mL)，并在冰浴中继续搅拌，得到悬浮液。对于实施例87，混合程序持续3小时，且对于实施例88，持续6小时，且然后用Millex-GV(孔：0.22μm，材料：PVDF)过滤悬浮液(20mL)。将过滤前和过滤后的悬浮液装填在不同的小瓶中(每小瓶4mL)。将小瓶在-80℃下冷冻，且然后在架式冷冻干燥器中冷冻干燥约3天。
实施例89：悬浮液(3)的制备
将化合物A(31.2mg/mL)和泊洛沙姆200/70(3.12mg/mL)在温水浴中溶解在1,1-二甲基乙醇中，其中各浓度如括号中所示进行调节(下文称为溶液S)。以相同的方式，将EG-05(10mg/mL)和甘露醇(13.3mg/mL)溶解在水中，其中各浓度如括号中所示进行调节，且然后用盐酸和/或氢氧化钠将溶液的pH调节至5(下文称为溶液T)。溶液S在温水浴中加温(流速：50mL/min)，且将在约5℃下冷却的溶液T(流速：150mL/min)送至强制薄膜反应器(MTECHNIQUE，产品名称： ULREA-SS11)，其中混合部中的盘以1700rpm旋转，并收集从反应器排出的悬浮液。
测试1：悬浮液(1)的光学显微镜观察
将实施例1-6和比较实施例1-2中制备的悬浮液各5μL滴在载玻片上，用24mm x32mm盖玻片覆盖，并用System Microscope BX51(Olympus Corporation)以200倍或400倍放大倍数观察。
测试2：悬浮液(2)的光学显微镜观察
向实施例7-9和比较实施例3-15中制备的各冷冻干燥产物加入0.9mL注射用水，并用漩涡混合器摇动各混合物，得到各悬浮液。将5μL悬浮液滴在载玻片上，用24mm x 32mm盖玻片覆盖，并用System Microscope BX51(Olympus Corporation)以200倍或400倍放大倍数观察。还以相同的方式，观察冷冻干燥前的悬浮液。
测试1中的形状观察示于图1-8中。根据图1-8，已发现通过在1,1-二甲基乙醇或水中的至少一种中使用表面活性剂，可以抑制化合物A的晶体生长，且可以制备化合物A的细颗粒。
测试2中的形状观察示于图9-40中。根据图9-40，已发现通过从通常用作悬浮液中的配方成分的亲水聚合物中选择聚乙烯醇并将其加入到悬浮液中，可以防止化合物A的细颗粒在干燥过程中和在干燥的固体中聚集。此外，通过加入完全皂化的聚乙烯醇(皂化率>99.7)无法防止细颗粒的聚集，因此发现部分皂化形式的聚乙烯醇(皂化率：99%以下)特别有助于抑制细颗粒的聚集。
测试3：悬浮液(1)粒径的测量
将实施例7-9和比较实施例4中制备的悬浮液(冷冻干燥前)用0.01mmol/L盐酸稀释50倍，且然后用Zetasizer Nano S测量悬浮液的粒径分布。另外，向在实施例7-9和比较实施例4中制备的各冷冻干燥产物加入0.9mL注射用水，并用漩涡混合器摇动各混合物以制备悬浮液。用0.01mmol/L盐酸将悬浮液稀释100倍，且然后用Zetasizer Nano S测量悬浮液的粒径分布。
测试4：冷冻干燥产物(1)的稳定性评价
将实施例7-9中制备的冷冻干燥产物在40℃的环境下储存一周，并以与测试3相同的方式将注射用水加入到产物中以制备悬浮液。用0.01mmol/L盐酸将悬浮液稀释100倍，且然后测量悬浮液的粒径分布。
测试3的测量结果示于表11中且测试4中的稳定性测试结果示于表12中。根据表11，已发现通过加入含量为每1重量份活性成分0.5重量份以上的部分皂化形式的聚乙烯醇，可以防止细颗粒在干燥过程中和在干燥的固体中的粒径生长，和制备包含平均粒径为10-300nm的化合物A的细颗粒的固体组合物。另外，根据表12，已发现部分皂化形式的聚乙烯醇有助于改善固体组合物中细颗粒的稳定性，且可以通过向固体组合物加入部分皂化形式的聚乙烯醇制备可使化合物A的细颗粒稳定保留的固体组合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE022
测试5：悬浮液(2)粒径的测量
向实施例10-26和比较实施例16-22中制备的各冷冻干燥产物加入0.9mL注射用水，并用漩涡混合器摇动各混合物以制备悬浮液。用0.01mmol/L盐酸将悬浮液稀释100倍，且然后用Zetasizer Nano S测量悬浮液的粒径分布。
测试5的测量结果示于表13中。根据表13，已发现通过向悬浮液加入表面活性剂，特别是非离子表面活性剂，各悬浮液中的化合物A的颗粒可以变成平均粒径为10-300nm的细颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE024
测试6：悬浮液(3)粒径的测量
向实施例27-42中制备的各冷冻干燥产物加入0.9mL注射用水(对于实施例29和实施例31为0.5mL)，并用漩涡混合器摇动各混合物以制备悬浮液。用0.01mmol/L盐酸将悬浮液稀释100倍，且然后用Zetasizer Nano S测量悬浮液的粒径分布。
测试6的测量结果示于表14中。根据表14，已发现通过向悬浮液加入含量为每1重量份活性成分0.02-0.3重量份的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，各悬浮液中的化合物A的颗粒可变成平均粒径为10-300nm的细颗粒。且还发现通过向悬浮液加入包含40-80重量%的聚氧乙烯单元的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，各悬浮液中的化合物A的颗粒可以变成平均粒径为10-300nm的细颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE026
测试7：悬浮液的稳定性评价
向实施例26、27、28、39、41和42中制备的冷冻干燥产物加入0.9mL注射用水，并用漩涡混合器摇动各混合物以制备各悬浮液。将各悬浮液在25℃的环境下储存一天和储存一周。将储存各时间段的悬浮液用0.01mmol/L盐酸稀释100倍，且然后用Zetasizer Nano S测量悬浮液的粒径分布。
测试7的测量结果示于表15中。根据表15，粒径仅在包含少量聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的悬浮液中略微增加。然而，在25℃的环境下储存的悬浮液的许多情况下，粒径几乎没有增加。因此，已发现通过向悬浮液加入含量为每1重量份活性成分0.02-0.3重量份的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可以制备能够使化合物A的细颗粒稳定悬浮的液体组合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE028
测试8：悬浮液(4)粒径的测量
向实施例43-68中制备的各冷冻干燥产物加入0.5mL注射用水(对于实施例49-68为0.4mL)，并用漩涡混合器摇动各混合物以制备水性悬浮液。用0.01mmol/L盐酸将悬浮液稀释100倍，且然后用Zetasizer Nano S测量悬浮液的粒径分布。
测试8的测量结果示于表16中。根据表16，已发现除了聚氧乙烯聚氧丙烯二醇之外，通过向悬浮液加入MPC 30000或MPC 100000，各悬浮液中的化合物A的细颗粒可以变得更细。此外，已发现通过向悬浮液加入含量为每1重量份活性成分0.05-0.6重量份的MPC聚合物，可以使化合物A成为具有10-300nm的平均粒径、更详细地150nm以下的平均粒径的细颗粒；且通过加入额外的MPC聚合物，可以获得平均粒径较小的细颗粒。且，还发现细颗粒的粒径分布可几乎不受EG-05的含量或赋形剂的类型和含量的影响。
Figure DEST_PATH_IMAGE030
测试9：悬浮液(5)粒径的测量
向实施例69-75和比较实施例23-27中制备的各冷冻干燥产物加入0.9mL注射用水，并用漩涡混合器摇动各混合物以制备悬浮液。用0.01mmol/L盐酸将悬浮液稀释100倍，且然后用Zetasizer Nano S测量悬浮液的粒径分布。
测试9的测量结果示于表17中。根据表17，已发现通过向悬浮液加入皂化率为85-89%，分子量为150000以下的聚乙烯醇，各悬浮液中的化合物A的颗粒可以变成平均粒径为10-300nm的细颗粒。且还发现通过向悬浮液加入皂化率为30-55%的聚乙烯醇，各悬浮液中的化合物A的颗粒可以变成平均粒径为10-300nm的细颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE032
测试10：悬浮液(6)粒径的测量
向实施例76-79和比较实施例28中制备的各冷冻干燥产物加入0.4mL注射用水，并用漩涡混合器摇动各混合物以制备悬浮液。用0.01mmol/L盐酸将悬浮液稀释100倍，且然后用Zetasizer Nano S测量悬浮液的粒径分布。
测试10的测量结果示于表18中。根据表18，当体积混合比(溶液M/溶液N)增加时，平均粒径相应增加；且即使当体积混合比(溶液M/溶液N)增加到4/6时，制备的活性成分细颗粒的平均粒径为约300nm。已发现通过调节良溶剂和不良溶剂的混合比，本发明的方法可以使活性成分成为平均粒径为10-300nm的细颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE034
测试11：悬浮液(7)粒径的测量
将实施例80-86中制备的悬浮液用0.01mmol/L盐酸(对于实施例80-84)或0.01mmol/L氢氧化钠水溶液(对于实施例85-86)稀释100倍，且然后用Zetasizer Nano S测量悬浮液的粒径分布。
测试11的测量结果示于表19中。根据表19，已发现本发明的方法可以使具有各种物理性质的任何活性成分成为平均粒径为10-300nm的细颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE036
测试12：测定悬浮液中化合物A的浓度
将实施例87-88中制备的冷冻干燥前悬浮液(过滤前和过滤后的悬浮液)用乙腈稀释，并过滤以除去未溶解在乙腈中的添加剂。使用C18反相柱(4.6mm x 150mm，5μm)和由水、乙腈、四氢呋喃和高氯酸(70%)组成的流动相通过反相高效液相色谱分析滤液以测量化合物A的浓度。化合物A的光谱检测用220nm的波长进行。
测试13：悬浮液(8)粒径的测量
向实施例87(冷冻干燥前和冷冻干燥后)和实施例88(仅冷冻干燥前)中制备的各冷冻干燥产物加入1mL注射用水，并用漩涡混合器摇动各混合物以制备水性悬浮液。用0.01mmol/L盐酸将悬浮液稀释100倍，且然后用Zetasizer Nano S测量悬浮液的粒径分布。
测试12和13的测量结果示于表20中。根据表20，已发现在混合溶液Q和溶液R、且然后在冰浴中搅拌混合物6小时之后，粒径分布不会发生很大变化，这意味着用孔为0.22μm的过滤器过滤悬浮液不能很大地降低化合物A的浓度。
Figure DEST_PATH_IMAGE038
测试14：细颗粒(1)的电子显微镜
向比较实施例28中制备的冷冻干燥产物加入注射用水，且用漩涡混合器摇动混合物以制备悬浮液。采用Fast SpinDIALYZER和醋酸纤维素膜(HARVARD APPARATUS)将悬浮液在注射用水中透析，且然后将在膜上收集的颗粒在室温下干燥。将干燥的膜和颗粒用铂涂覆并用扫描电子显微镜S-3400N(Hitachi High-Technologies Corporation)观察。
测试15：细颗粒(2)的电子显微镜
向经亲水处理的火棉胶膜滴加20μL实施例89中制备的悬浮液。另外，向其滴加20μL冷水(约4℃)，且在室温下真空干燥，且然后用透射电子显微镜JEM-2100HR(JEOL)观察。
测试14和15中的形式观察结果分别显示在图41和42中。从图41和42中的结果，已发现在本发明的方法中制备的活性成分的细颗粒具有球形形状和尺寸的高均匀性。
实施例90-92：冷冻干燥产物(8)的制备
将表21中所示量的化合物A和泊洛沙姆200/70在温水浴中溶解在1,1-二甲基乙醇中(下文称为溶液U)。以相同的方式，将EG-05、甘露醇和MPC 30000溶解在水中，且然后用盐酸和/或氢氧化钠将溶液的pH调节至5(下文称为溶液V)。向在冰浴中用磁力搅拌器搅拌的溶液V，用塑料注射器注入溶液U，其中调节两者的量以使总体积为80mL并使混合体积比如表21中所定义。且在冰浴中继续搅拌约20分钟，得到悬浮液。用悬浮液(每小瓶5mL)填充玻璃小瓶，在-80℃下冷冻，且然后在架式冷冻干燥器中冷冻干燥约3天。
Figure DEST_PATH_IMAGE040
实施例93和94：冷冻干燥产物(9)的制备
将表22中所示量的化合物A和泊洛沙姆200/70在温水浴中溶解在1,1-二甲基乙醇中(下文称为溶液W)。以相同的方式，将EG-05、甘露醇、MPC 30000和硼酸溶解在水中(下文称为溶液X)。向在冰浴中用磁力搅拌器搅拌的溶液X，用塑料注射器注入溶液W，其中调节两者的量使总体积为125mL并使混合体积比如表22中所定义。且在冰浴中继续搅拌约20分钟，得到悬浮液。用悬浮液(每小瓶5mL)填充玻璃小瓶，在-80℃下冷冻，且然后在架式冷冻干燥器中冷冻干燥约3天。
在实施例、测试和表中，“硼酸”是硼酸(nacalai tesque)。
Figure DEST_PATH_IMAGE042
测试16：悬浮液(9)粒径的测量
向实施例90-94中制备的各冷冻干燥产物加入0.8mL注射用水，并用漩涡混合器摇动各混合物以制备悬浮液。用0.01mmol/L盐酸将悬浮液稀释100倍，且然后用ZetasizerNano S测量悬浮液的粒径分布。
测试16的测量结果示于表23中。根据表23，已发现通过向悬浮液加入化合物A、泊洛沙姆200/70、EG-05、甘露醇和MPC30000，各悬浮液中的化合物A的颗粒可以变成平均粒径为10-300nm的细颗粒。且，还发现通过向悬浮液加入作为通常用于滴眼液的pH调节剂的硼酸，各悬浮液中的化合物A的颗粒可以变成平均粒径为10-300nm的细颗粒。
Figure DEST_PATH_IMAGE044
测试17：冷冻干燥产物(2)的稳定性评价
将实施例90-92中制备的冷冻干燥产物在25℃的环境下储存一个月，并将注射用水加入到产物中以制备悬浮液。用0.01mmol/L盐酸将悬浮液稀释100倍，且然后测量悬浮液的粒径分布。
测试17中的稳定性测试结果示于表24中。根据表24，已发现即使将它们在25℃的环境下储存一个月，所有悬浮液中的粒径也不会增长，且通过向悬浮液加入化合物A、泊洛沙姆200/70、EG-05、甘露醇和MPC 30000，可以制备使化合物A的细颗粒稳定保留的固体组合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE046
工业实用性
根据这些实施例、比较实施例、测试等，通过使用本发明的组合物及其方法，可以提供具有包含作为平均粒径为10-300nm、优选10-200nm的细颗粒的活性成分的良好稳定性的悬浮组合物和固体组合物。

Claims (35)

1.一种组合物，包含
(A) 难溶于水、但可溶解在可含有30体积%以下的水的C1-4低级醇中的活性成分，
(B) 皂化率为55-99%的聚乙烯醇，和
(C) 非离子表面活性剂，
其中(A)活性成分是(R)-(-)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-螺-3'-吡咯烷-1,2',3,5'-四酮或其药学上可接受的盐，且具有10-300nm的平均粒径，
(B)聚乙烯醇的含量相对于1重量份(A)活性成分为0.5-5重量份，和
(C)非离子表面活性剂的含量相对于1份(A)活性成分为0.02-0.8重量份。
2.权利要求1的组合物，其中(A)活性成分的D90粒径为300nm以下。
3.权利要求1或2的组合物，其中(A)活性成分的平均粒径为10-200nm。
4.权利要求1或2的组合物，其中(B)聚乙烯醇的分子量为150000以下。
5.权利要求1或2的组合物，其中(C)非离子表面活性剂是选自聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、甘油单油酸酯和皂化率小于55%的聚乙烯醇中的一种或多种。
6.权利要求5的组合物，其中(C)非离子表面活性剂是包含40重量%以上的一种或多种聚氧乙烯单元的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
7.权利要求6的组合物，其中(C)聚氧乙烯聚氧丙烯二醇是选自聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇和聚氧乙烯(200)聚氧丙烯(70)二醇中的一种或多种。
8.权利要求1或2的组合物，还包含聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯)。
9.权利要求8的组合物，其中聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯)的含量相对于1份(A)活性成分为0.05-0.6重量份。
10.权利要求1或2的组合物，还包含药学上可接受的赋形剂。
11.权利要求10的组合物，其中所述赋形剂是选自甘露醇、海藻糖和乳糖中的一种或多种。
12.权利要求1或2的组合物，其特征在于，当所述组合物分散在水性分散介质中时，(A)活性成分可保持悬浮状态。
13.权利要求1或2的组合物，还包含水性分散介质。
14.权利要求1或2的组合物，还包含(D)水含量为50体积%以上的包含C1-4低级醇和水的混合溶液，其中(D)混合溶液中的(A)活性成分是处于悬浮状态的制造中间体。
15.权利要求14的组合物，其中(D)混合溶液的水含量为65体积%以上。
16.权利要求14的组合物，其中(D)混合溶液中的低级醇是选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1,1-二甲基乙醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇和1,2,3-丙三醇中的一种或多种。
17.权利要求16的组合物，其中(D)混合溶液中的低级醇是乙醇或1,1-二甲基乙醇。
18.权利要求14的组合物，其中(A)活性成分的含量为1.5-20mg/mL。
19.权利要求1或2的组合物，其是通过干燥权利要求14-18中任一项的组合物获得的固体组合物。
20.一种制备权利要求1-19中任一项的组合物的方法，包括以下步骤：
将在可以含有30体积%以下的水的水可混溶的C1-4有机溶剂中包含(A)活性成分的液体1和包含(B)皂化率为55-99%的聚乙烯醇的液体2混合，
其中液体1和/或液体2包含(C)非离子表面活性剂，
所述水可混溶的C1-4有机溶剂是C1-4低级醇。
21.权利要求20的方法，其中液体1包含(C)非离子表面活性剂。
22.权利要求20或21的方法，其中要混合的液体1和液体2的体积比为0.5:9.5-4:6。
23.权利要求22的方法，其中要混合的液体1和液体2的体积比为0.5:9.5-3.5:6.5。
24.权利要求20或21的方法，其中所述(A)活性成分在液体1和液体2的合计中的含量为1.5-20mg/mL。
25.权利要求20或21的方法，其中所述水可混溶的C1-4有机溶剂是选自C1-4低级醇中的一种或多种。
26.权利要求25的方法，其中C1-4低级醇是选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1,1-二甲基乙醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇和1,2,3-丙三醇中的一种或多种。
27.权利要求26的方法，其中所述低级醇是乙醇或1,1-二甲基乙醇。
28.权利要求20或21的方法，其中液体1包含(C)非离子表面活性剂，且液体2还包含聚(2-甲基丙烯酰氧基磷酰胆碱)-聚(甲基丙烯酸正丁酯)。
29.权利要求20或21的方法，其中液体1包含(C)非离子表面活性剂，且液体2还包含药学上可接受的赋形剂。
30.权利要求20或21的方法，其还包括对液体1和液体2的混合物进行过滤除菌的步骤。
31.一种通过真空干燥权利要求20-30的任一项中制备的悬浮组合物来制备固体组合物的方法。
32.一种悬浮液的方法，包括通过将权利要求31中制备的固体组合物悬浮在水性分散介质中。
33.权利要求32的方法，其中所述水性分散介质是水。
34.权利要求1或2的组合物，其通过权利要求31的方法制备。
35.一种包含权利要求34的组合物和水性分散介质的组合物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190290590A1 (en) * 2016-11-07 2019-09-26 Merck Patent Gmbh Instant release capsule based on hot melt extruded polyvinyl alcohol
JP7221479B2 (ja) * 2018-08-31 2023-02-14 日化精工株式会社 ダイシング加工用製剤及び加工処理液
US11826352B2 (en) 2018-11-02 2023-11-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Edaravone suspension for oral administration
KR20210087490A (ko) 2018-11-02 2021-07-12 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 경구 투여용 에다라본 현탁액
CN112067604B (zh) * 2019-08-01 2023-01-10 杭州博拓生物科技股份有限公司 一种检测装置

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005072707A1 (ja) * 2004-01-28 2005-08-11 Hosokawa Powder Technology Research Institute ナノ粒子含有組成物およびその製造方法
JP2005298347A (ja) * 2004-04-06 2005-10-27 Yoshiaki Kawashima 吸入製剤及びその製造方法
CN102256597A (zh) * 2008-11-10 2011-11-23 株式会社爱茉莉太平洋 制备含有不溶性药物的纳米颗粒的粉末的方法、由此制备的粉末以及含有该粉末的药物组合物
WO2013034926A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 The University Of Liverpool Compositions of lopinavir

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2070076B1 (es) * 1993-04-20 1996-04-16 Cusi Lab Metodo para aumentar la estabilidad de las nanocapsulas durante su almacenamiento.
KR100571613B1 (ko) 1997-10-20 2006-04-17 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 안정화 의약 조성물
JP4402350B2 (ja) 2002-11-28 2010-01-20 日油株式会社 固形医薬品組成物およびその製造方法
US20140328919A1 (en) 2009-03-30 2014-11-06 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
KR20110135876A (ko) * 2009-04-03 2011-12-19 닛신 가세이 가부시키가이샤 경질 캡슐
US20110237686A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
HUP1000325A2 (en) 2010-06-18 2012-01-30 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Nanostructured aprepitant compositions and process for their preparation
TWI564008B (zh) 2010-09-30 2017-01-01 鹽野義製藥股份有限公司 難溶性藥物之溶解性改善製劑
WO2012169518A1 (ja) 2011-06-07 2012-12-13 ホソカワミクロン株式会社 液状組成物及びそれを用いた化粧料並びに育毛剤
US10076496B2 (en) 2011-11-11 2018-09-18 The Chinese University Of Hong Kong Engineering of polymer-stabilized nanoparticles for drugs with Log P values below 6 by controlled antisolvent precipitation
WO2013161778A1 (ja) 2012-04-24 2013-10-31 国立大学法人大阪大学 薬剤ナノ粒子を分散した水分散液の製造法およびその利用
US9724304B2 (en) 2012-06-14 2017-08-08 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Nanospheres for therapeutic agent delivery
JP6225113B2 (ja) 2012-09-26 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 固体粒子の製造方法
CA2914583C (en) * 2013-06-04 2019-06-18 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Coated particles and compositions comprising same
HU231309B1 (hu) 2014-02-25 2022-11-28 Darholding Kft. Nanostrukturált Indomethacint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás előállításukra

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005072707A1 (ja) * 2004-01-28 2005-08-11 Hosokawa Powder Technology Research Institute ナノ粒子含有組成物およびその製造方法
JP2005298347A (ja) * 2004-04-06 2005-10-27 Yoshiaki Kawashima 吸入製剤及びその製造方法
CN102256597A (zh) * 2008-11-10 2011-11-23 株式会社爱茉莉太平洋 制备含有不溶性药物的纳米颗粒的粉末的方法、由此制备的粉末以及含有该粉末的药物组合物
WO2013034926A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 The University Of Liverpool Compositions of lopinavir

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Controlling drug nanoparticle formation by rapid precipitation;Suzanne M. D"Addio，等;《Advanced Drug Delivery Reviews》;20110430;第63卷;第417-426页 *
EFFECTS OF DIFFERENT SURFACTANTS ON INDOMETHACIN MICROSPHERES FORMULATIONS;Paolo Yammine，等;《Journal of Advances in Chemistry》;20150227;第11卷(第4期);第3454-3464页 *
Microporous membrane drug delivery system for indomethacin;P.A. Elchidana，等;《Microporous membrane drug delivery system for indomethacin》;19991231;第59卷;第279-285页 *

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