KR20110135876A - 경질 캡슐 - Google Patents

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KR20110135876A
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도시아키 모리우치
마코토 다구치
아카네 고조
히로유키 요시노
요시노부 후쿠모리
유스케 하야시
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닛신 가세이 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 난용성 약물을 용해시키기 위한 용매로 충진된 경우에서도 우수한 안정성을 나타내고, 향상된 성형성 및 건조 속도를 이룰 수 있는 경질 캡슐을 제공한다. 그러한 경질 캡슐로서, 본 발명은 (A) 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 화학식 (1):[화학식 1]
H2C = C(R1)-COOR2
[상기에서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.]
로 표현되는 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체; 및
(B) 셀룰로오스 중합체, 덱스트린, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용성 중합체를 포함하는 필름을 갖는 경질 캡슐을 제공한다.

Description

경질 캡슐{HARD CAPSULE}
본 발명은 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체 및 및 특정 화합물을 포함하는 필름을 포함하는 경질 캡슐에 관한 것이다.
다수의 의약품의 활성 물질, 즉, 약학적 활성 성분은 수용성이 나쁘다. 그러한 물질은 소화관으로부터 흡수가 어렵고, 따라서 생물학적 이용가능성 및 약물 효능 발현이 쉽게 저하되거나, 또는 변동되게 된다. 전임상 시험에서, 동물 등을 이용하여, 약물 효능을 평가하거나 생물약제학적 파라미터를 얻기 위하여, 약학적 활성 성분을 몇몇 용매에 용해하여 좀더 쉽게 흡수되도록 만드는 것이 일반적이다. 난용성 약학적 활성 성분에 있어서, 상대적으로 작은 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산 또는 그의 염, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 디에틸렌 글리콜 유도체 등이 이용될 수 있다. 그러나, 이러한 용매는 일반적으로 액체 형태이고, 이들을 정제로 형성하는 것은 어렵다. 따라서, 궁극적인 시판용 제형에 대하여 추가적인 고려가 이루어져야 한다. 이러한 용매가 약학적 제제로 직접적으로 제제화될 수 있는 경우, 제제화에 필요한 시간이 크게 단축될 수 있다. 캡슐은 그러한 제형으로 작용할 것으로 크게 기대된다.
지금까지 알려진 캡슐은 기재 재료로서 젤라틴 또는 셀룰로오스 유도체를 이용하여 제조된 것이다. 알려진 젤라틴 경질 캡슐은 400의 중량평균분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400)로 충진되며, 캡슐 필름 내의 수분이 용매로 이행됨으로써 캡슐이 부서지게 된다(비특허문헌 1 참조). 알려진 셀룰로오스 유도체계 캡슐에서, 전술한 용매는 가소제로 작용함으로써, 캡슐 필름에 침투하여 캡슐 표면에 스며나오게 된다.
이러한 문제를 해결하기 위하여, 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 적어도 하나의 특정한 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체(이후, "PVA 공중합체"로 나타내어지는 경우가 있음)로 주로 만들어진 캡슐이 보고되었다(특허문헌 1 참조).
그러나, PVA 공중합체로 주로 만들어진 캡슐 제조용 원액은 높은 점도를 갖고, 건조 속도가 느리다. 따라서, 그 제조과정이 반드시 효율적이지 않다.
경질 캡슐은 반구형 단부를 갖는 몰딩 핀(molding pin)을 캡슐 제조용 원액에 침지하고; 침지된 핀을 그로부터 천천히 빼내어, 핀 표면에 균일한 두께를 갖는 원액의 필름을 형성하고; 형성된 필름을 건조 및 고형화함으로써 일반적으로 제조된다.
예를 들면, 젤라틴 캡슐을 형성하는 경우, 몰딩 핀을 침지하고 빼내는 중에 용액의 흐름성(flowability)을 확보하도록 하기 위하여 원액은 겔화 온도 이상에서 유지된다. 몰딩 핀을 용액으로부터 빼낸 후에, 핀에 부착된 용액은 겔로 냉각되고, 겔화 온도 이하에서 건조된다. 이에 의하여, 균질한 필름 두께를 갖는 캡슐이 얻어질 수 있다.
그러나, 주로 PVA 공중합체로 만들어진 캡슐 제조용 원액으로 이용되는 PVA 공중합체 용액은 겔화 능력이 없다. 또한, 전술한 바와 같이, 이 용액은 상대적으로 높은 점도 및 느린 건조 속도의 문제가 있다. 이러한 문제점에 기인하여, 몰딩 핀을 침지하고 빼내는 것이 어렵고, 캡슐 필름이 형성되거나 건조되는 동안 적하(dripping)가 발생하고, 건조에 오랜 시간이 걸린다. 이러한 문제 및 다른 문제를 해결하기 위하여, 캡슐 성형성(moldability) 및 캡슐 제조의 효율성을 더욱 향상시키기 위한 요구가 존재하고 있다.
특허문헌 1: 국제공개공보 WO 2002/017848
비특허문헌 1: Pharmaceutical Technology Europe, October, 84, 86, 88-90, 1998
본 발명의 주요 목적은 PVA 공중합체로 주로 만들어진 캡슐의 특징, 즉 난용성 약물-용해 용매로 충진된 경우, 우수한 안정성을 갖고, 캡슐 제조에 있어서 향상된 성형성 및 건조 성능을 발휘하는 캡슐을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 광범위한 연구를 수행하였으며, 하기 발견을 하였다. 특정한 수용성 중합체, 및 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 적어도 하나의 특정한 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체(PVA 공중합체)를 포함하는 캡슐은 난용성 약학적 활성 성분-용해 용매로 충진된 경우에도 높은 안정성을 나타내고, 수용성과 같이 경질 캡슐에 요구되는 일반적 특성을 갖는다. 본 발명자들은 전술한 캡슐이 성형성 및 건조 성능에서도 향상을 나타내는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 연구를 더 수행하여 본 발명을 이루었다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 경질 캡슐 및 이 캡슐의 제조방법을 포함한다.
항 1.
(A) 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 화학식 (1):
[화학식 1]
H2C = C(R1)-COOR2
[상기에서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.]
로 표현되는 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체; 및
(B) 셀룰로오스 중합체, 덱스트린, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용성 중합체
를 포함하는 필름을 갖는 경질 캡슐.
항 2. (B)의 수용성 중합체가 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 덱스트린, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 항 1에 따른 경질 캡슐.
항 3-1. (A)의 중합체 또는 공중합체 100 중량부에 대하여 (B)의 수용성 중합체 2 내지 100 중량부를 포함하는 항 1 또는 2에 따른 경질 캡슐.
항 3-2. 상기 필름은 필름 총 중량에 대하여, 건조 중량 환산으로, (A)의 중합체 또는 공중합체 40~99 중량%를 포함하는 항 1 내지 (3-1) 중 어느 하나에 따른 경질 캡슐.
항 3-3. 상기 필름은 필름 총 중량에 대하여, 건조 중량 환산으로, (B)의 수용성 중합체 1 내지 60 중량%를 포함하는 항 1 내지 (3-2) 중 어느 하나에 따른 경질 캡슐.
항 4. 상기 필름은 (C) 겔화제를 더 포함하는 항 1 내지 (3-3) 중 어느 하나에 따른 경질 캡슐.
항 5. 상기 경질 캡슐은
(a) 2,000 이하의 중량평균분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체,
(b) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르,
(c) 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산 또는 그의 염,
(d) 폴리옥시에틸렌 피마자유,
(e) 디에틸렌 글리콜 에테르 유도체,
(f) 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올, 및
(g) 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종으로 충진되는 항 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 경질 캡슐.
항 6. 상기 경질 캡슐은
(a) 2,000 이하의 중량평균분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그의 유도체,
(b) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르,
(c) 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산 또는 그의 염,
(d) 폴리옥시에틸렌 피마자유,
(e) 디에틸렌 글리콜 에테르 유도체,
(f) 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올, 및
(g) 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종으로 충진되는 항 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 경질 캡슐.
항 7. (A) 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 화학식 (1):
[화학식 1]
H2C = C(R1)-COOR2
[상기에서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.]
로 표현되는 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체; 및
(B) 셀룰로오스 중합체, 덱스트린, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용성 중합체를 함유하는 수용액을 건조시킴으로써 캡슐 형태로 형성하는 단계를 포함하는 항 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 경질 캡슐의 제조방법.
항 8. (A) 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 화학식 (1):
[화학식 1]
H2C = C(R1)-COOR2 (1)
[상기에서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.]
로 표현되는 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체; 및
(B) 셀룰로오스 중합체, 덱스트린, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용성 중합체의, 경질 캡슐 제조에서의 용도.
본 발명의 경질 캡슐은 난용성 약물-용해 용매로 충진된 경우에서도 우수한 안정성을 갖는다는 특징이 있다. 또한, 본 발명의 경질 캡슐은 캡슐 제조 시에 향상된 작업성, 성형성, 및 건조 성능을 이룰 수 있다는 이점을 갖는다. 따라서, 캡슐 제조의 효율성도 향상된다. 또한, 높은 습도에서 캡슐 강도의 약화를 억제하고, 캡슐의 용해 속도도 향상된다.
구체적으로, 본 발명은 캡슐을 충진하는데 부적합한 것으로 여겨졌던 각종 형태의 약학적 활성 성분으로 충진된 수 있는 경질 캡슐을 제공한다. 본 발명에 의해 제공되는 경질 캡슐은 우수한 작업성, 성형성, 건조 성능, 및 생산 효율을 이룰 수 있다. 따라서, 본 발명의 경질 캡슐은 각종 형태의 약물의 실제적 이용 및 캡슐 제제의 질적 향상에 기여한다.
도 1은 경질 캡슐에 대한 충격 강도 시험 기계를 개략적으로 나타낸다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
1. 필름
본 발명의 경질 캡슐의 필름은
(A) 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 화학식 (1):
[화학식 1]
H2C = C(R1)-COOR2
[상기에서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.]
로 표현되는 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체; 및
(B) 셀룰로오스 중합체, 덱스트린, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용성 중합체를 포함하는 것을 본질로 한다.
(A) 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 화학식 (1): H 2 C = C(R 1 )-COOR 2 [상기에서, R 1 은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R 2 는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.]로 표현되는 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체
본 발명에 이용될 수 있는 폴리비닐알코올(경우에 따라 PVA로 나타내어짐) 및 그의 유도체는 완전 비누화 PVA, 중간 비누화 PVA, 부분 비누화 PVA, 및 아민-변성 PVA, 에틸렌-변성 PVA, 말단-티올-변성 PVA 등과 같은 각종 변성 PVA이다.
PVA는 비닐 아세테이트를 라디칼 중합하고, 얻어진 비닐 아세테이트를 적절하게 비누화함으로써 얻어질 수 있다. 따라서, PVA는 비닐 아세테이트로부터 유래된 -OCOCH3 기를 일반적으로 갖는다. PVA는 비누화 정도에 따라 완전 비누화, 중간 비누화, 부분 비누화된 것 등으로 분류될 수 있다. 본 발명에 이용될 수 있는 PVA는 바람직하게는 약 70 mol% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 mol% 이상, 더욱더 바람직하게는 85 mol% 이상의 비누화도(saponification degree)를 갖는다. 이 중에서, 85 내지 90 mol%, 특히 86 내지 89 mol%의 비누화도를 갖는 비누화 PVA가 바람직하다. 본 기술분야에 널리 알려진 바와 같이, 완전 비누화 PVA는 98 mol% 이상의 비누화도를 갖는 PVA를 일반적으로 나타내며, 반드시 100 mol%의 비누화도를 갖는 PVA를 나타내는 것은 아니다.
PVA 유도체의 예는 아민-변성 PVA, 에틸렌-변성 PVA, 및 말단-티올-변성 PVA와 같은 각종의 변성 PVA를 포함한다. 이러한 변성 PVA는 예를 들면, 본 기술분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
시판되는 PVA 및 그의 유도체도 이용될 수 있다. 이들은 예를 들면, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., Japan Vam &. Poval Co., Ltd., 등으로부터 구입할 수 있다.
PVA는 다양한 평균 분자량 및 중합도를 갖는 것으로 알려져 있다. PVA의 최적 점도는 경질 캡슐 제조 방법에 따라 달라지며, 이에 이용될 수 있는 PVA는 적절하게 선택될 수 있다.
일 실시형태로, 본 발명에 이용될 수 있는 PVA는 약 30,000 내지 400,000, 바람직하게는 약 100,000 내지 300,000의 중량평균분자량을 갖는 것이다. PVA의 중량평균분자량은 GPC법(비수성 크기 배제 크로마토그래피)에 의해 측정된 값이다. 구체적으로, 중량평균분자량은 하기와 같이 측정된다: PVA를 10 moL 농도의 리튬 클로라이드를 함유하는 디메틸 설폭시드(DMSO)에 용해하여, PVA의 농도를 1 ㎎/㎖로 하고; 혼합물을 30분 동안 40℃에서 가열하면서 교반한 후, 하룻밤 동안 상온에서 유지하고; 얻어진 생성물을 PTFE 카트리지 필터 (0.45 ㎛)를 통하여 여과한 후, GPC법에 의하여 분자량 분포를 측정한다.
또한, 예를 들면, 약 350 내지 5,000, 바람직하게는 약 1,200 내지 3,800의 평균 중합도를 갖는 PVA가 본 발명에 이용될 수 있다.
전술한 중량평균분자량 및 평균 중합도를 갖는 PVA가 이용되는 경우, 특히 경질 캡슐을 제조하기 위하여 침지 방법(dripping method)을 채용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 이용될 수 있는 중합성 비닐 모노머는 화학식 (1):
[화학식 1]
H2C = C(R1)-COOR2 (1)
[상기에서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내며, R2는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.]
로 표현되는 특정 화합물이다.
본 발명에서 이용될 수 있는 중합성 비닐 모노머의 구체적인 예는 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 및 이소부틸 아크릴레이트를 포함한다. 아크릴산 또는 메타크릴산의염도 이용될 수 있다. 그러한 염의 예는 소듐 염, 포타슘 염, 암모늄 염, 및 알킬아민 염을 포함한다.
중합성 비닐 모노머는 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 이용될 수 있다.
중합성 비닐 모노머로서, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 및 이소부틸 아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종과 조합하여, 아크릴산 및 메타크릴산의 적어도 하나를 이용하는 것이 바람직하다. 메틸 메타크릴레이트와 조합하여, 아크릴산 또는 메타크릴산을 이용하는 것이 더욱 바람직하다.
폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 본 발명의 중합체 또는 공중합체(즉, (A) PVA 공중합체)에서, 중합성 비닐 모노머에 대한 PVA 및/또는 그의 유도체의 비는 특히 한정되지 않는다. 그러나, PVA 및/또는 그의 유도체는 20 내지 95 중량%의 양으로 이용되고, 중합성 비닐 모노머는 5 내지 80 중량%의 양으로 이용되는 것이 바람직하다. PVA 및/또는 그의 유도체는 50 내지 90 중량%의 양으로 이용되고, 중합성 비닐 모노머는 10 내지 50 중량%의 양으로 이용되는 것이 더욱 바람직하다.
PVA 및/또는 그의 유도체의 양이 20 중량% 이상인 경우, 제조된 캡슐이 물에서 더욱 향상된 용해 또는 분산 능력을 나타내기 때문에, PVA 및/또는 그의 유도체는 20 중량% 미만 보다는 20 중량% 이상의 양으로 이용되는 것이 바람직하다. 또한, PVA 및/또는 그의 유도체의 양이 95 중량% 미만인 경우, PVA 및/또는 그의 유도체의 양이 95 중량%를 초과하는 경우에 비하여, 제조된 캡슐은 습기에 의하여 덜 쉽게 영향을 받으므로, 높은 습도에서 강도가 쉽게 약화되지 않는다.
2 이상의 중합성 비닐 모노머가 조합으로 이용된 경우, 그 비율은 특히 한정되지 않는다. 그러나, 아크릴산 및 메타크릴산으로 이루어진 군(I)으로부터 선택되는 적어도 1종; 및 아크릴산 및 메타크릴산의 소듐 염, 포타슘 염, 암모늄 염, 및 알킬아민 염이 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 및 이소부틸 아크릴레이트로 이루어진 군(Ⅱ)으로부터 선택되는 적어도 1종과 조합으로 이용되는 경우, 그 중량비는 다음과 같다: 중합성 비닐 모노머의 총량에 대하여, 군(I)은 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량%의 양으로 이용되고, 군(Ⅱ)은 50 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 내지 90 중량%의 양으로 이용된다.
알려진 방법이 공중합에 이용될 수 있다. 예를 들면, PVA 및/또는 그의 유도체를 물에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용해시킨다. 그 후, 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머 및 중합 개시제를 그에 첨가하여 공중합을 개시함으로써, 수지를 얻는다. 예를 들면, PVA 및/또는 그의 유도체를 이온교환수에 분산시키고, 90~100℃에서 완전히 용해시킨다. 다음으로, 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 그에 첨가하고, 질소로 퍼지한 후, 중합 개시제를 첨가하여 약 2~5시간 동안 반응을 수행한다. (A)의 PVA 공중합체에서, 중합성 비닐 모노머에 대한 PVA 및/또는 그의 유도체의 중량비는 중합성 비닐 모노머에 대한 물에 첨가된 것, 즉 PVA 및/또는 그의 유도체의 중량비에 따라 결정된다. 따라서, 물에 첨가된 경우, 중합성 비닐 모노머에 대한 PVA 및/또는 그의 유도체의 중량비는 (A) PVA 공중합체에서 전술한 중량비와 동일한 것이 바람직하다.
이용할 수 있는 중합 개시제는 지금까지 이용된 것들이다. 그 예는 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판) 하이드로클로라이드, AIBN (아조이소부티로니트릴) 등의 아조 화합물; 포타슘 퍼설페이트, 소듐 퍼설페이트, 암모늄 퍼설페이트 등의 퍼설페이트; t-부틸 하이드로퍼옥사이드 등의 유기 퍼옥사이드; 및 수소 퍼옥사이드-타르타르산, 수소 퍼옥사이드-소듐 타르트레이트 등의 산화환원 개시제를 포함한다.
(A)의 PVA 공중합체는 바람직하게는 약 350 내지 5,000, 더욱 바람직하게는 약 1200 내지 3800의 평균 중합도를 갖는다. (A)의 PVA 공중합체는 바람직하게는 약 30,000 내지 40,000의 중량평균분자량, 더욱 바람직하게는 약 100,000 내지 300,000의 중량평균분자량을 갖는다. 이 중량평균분자량은 전술한 PVA 중량평균분자량의 측정 방법에서와 동일한 방식으로 측정된다(GPC법).
(A)의 PVA 공중합체의 양은 건조 중량 환산으로, 필름 총 중량에 대하여, 바람직하게는 약 40~99 중량%, 더욱 바람직하게는 약 50~98 중량%, 더욱더 바람직하게는 약 60~95 중량%이다.
본 발명에 따르면, 한정적 해석을 의도하는 것은 아니지만, 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 적어도 하나의 특정 중합성 비닐 모노머의 중합 또는 공중합의 반응 메커니즘은 하기와 같이 추정된다: 먼저, 중합 개시제는 PVA에 존재하는 -OCOCH3 말단에서 메틸기로부터 수소를 추출하여 라디칼을 생성한다. 다음으로, 중합성 비닐 모노머는 라디칼에 결합하여, 중합성 비닐 모노머의 이중 결합을 분열시킴으로써 다시 라디칼을 생성한다. 다음으로, 중합성 비닐 모노머는 라디칼에 결합하고, 반응은 전술한 바와 동일한 방식으로 반복된다.
본 발명에서, (A)의 PVA 공중합체는, 전술한 중합성 비닐 모노머의 적어도 하나가 PVA의 측쇄인 -OCOCH3와 그래프트 중합된 구조를 갖는다. 이 그래프트 중합에서, PVA는 중합성 비닐 모노머의 적어도 하나의 중합 또는 공중합에 의하여 얻어지는 중합체를 통하여 서로 결합될 수 있다.
예를 들면, 아크릴산 및 메틸 메타크릴레이트가 중합성 비닐 모노머로서 이용된 경우, (A)의 PVA 공중합체는 아크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체가 PVA의 -OCOCH3를 통하여 PVA에 결합된 구조를 갖는다. 그러한 PVA 공중합체(폴리비닐알코올/아크릴산/메틸 메타크릴레이트의 공중합체)는 하기 실시예에 이용된, POVACOAT® Type R 및 POVACOAT® Type L(Daido Chemical Corporation제)를 포함한다.
(B) 수용성 중합체
본 발명의 경질 캡슐의 필름은 셀룰로오스계 중합체 (즉, 셀룰로오스 유도체), 덱스트린, 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용성 중합체를 더 포함한다.
셀룰로오스계 중합체의 예는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(일본 약국방에서 하이프로멜로스로(hypromellose)도 칭해짐; 이하 "HPMC"로 나타냄), 하이드록시프로필 셀룰로오스(이하 "HPC"로 나타냄), 메틸셀룰로오스 (이하 "MC"로 나타냄), 및 하이드록시에틸셀룰로오스 (이하 "HEC"로 나타냄)를 포함한다.
이들은 단독으로, 또는 2 이상의 조합으로 이용될 수 있다.
셀룰로오스계 중합체의 점도는 특히 한정되지 않으며, 20℃, 2% 수용액 중에서 약 3 내지 7 mPa·s인 것이 바람직하다. 특히, HPMC가 셀룰로오스계 중합체로 이용된 경우, 도입된 치환기의 양에는 제한이 없으며, 메톡시 함량은 28 내지 30 질량%인 것이 바람직하고, 하이드록시 프로폭시 함량은 7 내지 12 질량%인 것이 바람직하다.
셀룰로오스계 중합체가 PVA 공중합체로 주로 만들어진 경질 캡슐을 제조하는데 이용되는 경우, 이와 같이 제조된 캡슐은 난용성 약물-용해 용매로 충진된 경우, 우수한 안정성을 유지하고, 캡슐의 성형성 및 캡슐 제조의 효율성도 우수하기 때문에, 수용성 중합체 중에서, 셀룰로오스계 중합체가 특히 바람직하다.
HPMC는 PVA 공중합체로 주로 만들어진 경질 캡슐이 높은 습도에서 강도가 약화되는 것을 방지하므로 특히 바람직하다.
그러한 수용성 중합체는 공지되어 있으며, 또는 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 예를 들면, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 및 Nippon Soda Co., Ltd.로부터 구입할 수 있는 시판되는 제품도 이용될 수 있다.
(B)의 수용성 중합체의 양은 필름 총 중량에 대하여, 건조 중량 환산으로, 바람직하게는 약 1 내지 60 중량%이고, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 50 중량%이고, 더욱더 바람직하게는 약 5 내지 40 중량%이다.
수용성 중합체의 양이 1 중량% 이상인 경우, 캡슐의 건조 속도가 매우 향상되고, 캡슐 제조용 원액의 적하(dripping)가 효율적으로 방지된다. 수용성 중합체의 양이 60 중량% 이하인 경우, 수득된 캡슐은 난용성 약학적 유효 성분-용해 용매로 충진된 경우에도 안정성을 나타내며, 경질 캡슐로부터 충진된 물질의 누출이 거의 발생하지 않는다.
경질 캡슐의 필름은 (A)의 PVA 공중합체 100 중량부에 대하여, 바람직하게는 2 내지 100 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 70 중량부의 (B)의 수용성 중합체를 함유한다.
(B)의 수용성 중합체가 캡슐 필름을 형성하는데 이용된 경우, 원액의 점도는 감소할 수 있으며, 적절한 흐름성을 원액에 부여할 수 있다. 이에 의하여 몰딩 핀을 쉽게 침지하고 빼낼 수 있으며, 캡슐 형성에 있어서 작업성을 향상시킬 수 있다. 또한, 캡슐의 형성 및 건조 시에 원액의 적하가 방지됨으로써, 캡슐의 성형성이 향상된다. 또한, 캡슐을 건조하는 건조 속도는 가속되어, 건조 특성이 향상된다. 작업성, 성형성, 및 건조 특성의 향상 결과, 캡슐 제조 속도가 증가하여, 캡슐 제조 효율성이 향상된다.
(C) 다른 성분
필름은 본 발명의 효과를 해하지 않는 한, 전술한 (A) 및 (B)에 더하여, 일 이상의 다른 성분을 함유할 수 있다.
예를 들면, 필름은 알려진 가소제를 함유할 수 있다. 가소제의 예는 다가 알코올을 포함한다. 다가 알코올의 구체적인 예는 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 디글리세롤, 1,3-부틸렌 글리콜, 및 당 알코올을 포함한다. 당 알코올의 예는 소르비톨 및 만니톨을 포함한다. 이 중에서, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 및 만니톨이 바람직하고, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이 더욱 바람직하다. 이들은 단독으로, 또는 2 이상의 조합으로 이용될 수 있다.
필름은 다가 알코올의 에스테르를 함유할 수 있다. 다가 알코올의 에스테르로서, 예를 들면, 다가 알코올과, 1 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산의 에스테르가 이용된다. 그 바람직한 예는 전술한 다가 알코올의 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 등을 포함한다. 다가 알코올의 에스테르의 구체적인 바람직한 예는 글리세롤 트리아세테이트(이하, "트리아세틴(triacetin)"으로 나타내어지는 경우도 있음), 글리세롤 모노아세테이트, 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 트리부티레이트, 글리세롤 트리프로피오네이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 및 에틸렌 글리콜 디부티레이트를 포함한다. 이 중에서, 트리아세틴이 특히 바람직하다. 이들은 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 이용할 수 있다.
필름은 다가 카르복실산의 에스테르를 포함할 수 있다. 다가 카르복실산의 에스테르로서, 예를 들면, 다가 카르복실산과, 1 내지 5개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알코올의 에스테르가 이용될 수 있다. 예를 들면, 다가 카르복실산의 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 등이 이용될 수 있다. 이용될 수 있는 다가 카르복실산은 2 이상의 카르복실기를 갖는 한 제한되지 않는다. 다가 카르복실산의 구체적인 바람직한 예는 시트르산, 아세틸시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 글루타르산, 아디프산, 및 석신산을 포함한다. 다가 카르복실산의 에스테르의 구체적인 바람직한 예는 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디에틸 석시네이트, 및 디메틸 석신산을 포함한다. 이 중에서, 트리에틸 시트레이트가 특히 바람직하다. 이들은 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 이용될 수 있다.
또한, 전술한 것 이외의 수용성 중합체가 본 발명의 효과를 해하지 않는 양으로 필름에 포함될 수 있다. 그러한 수용성 중합체의 예는 천연 다당류, 반합성 다당류, 단백질, 및 합성 중합체를 포함한다.
천연 다당류의 예는 한천, 만난, 플루란, 전분 (예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 및 쌀 전분), 전호화 전분, 아밀로스, 및 덱스트란을 포함한다.
반합성 다당류의 예는 하이드록시프로필 전분, 하이드록시에틸 전분 및 시클로덱스트린 중합체를 포함한다.
단백질의 예는 젤라틴, 카제인 및 제인을 포함한다.
합성 중합체의 예는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 카르복시비닐 중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
이들은 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 이용될 수 있다.
공지된 소위 겔화제를 첨가하는 것도 가능하다. 그 구체적인 예는 카파 카라기난, 아이오타 카라기난, 람다 카라기난, 타마린드 씨드 다당류, 펙틴, 커드란, 젤라틴, 푸르셀라란, 한천, 잔탄검, 로커스트 빈 검, 및 겔화제 검(gellant gum)을 포함한다. 이들은 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 이용될 수 있다.
필요에 따라 겔화 보조제도 이용될 수 있다. 겔화 보조제의 예는 포타슘 이온, 암모늄 이온, 또는 칼슘 이온을 함유하는 수용성 화합물을 포함한다. 그러한 수용성 화합물의 예는 포타슘 클로라이드, 포타슘 포스페이트, 칼슘 클로라이드 및 암모늄 클로라이드를 포함한다. 겔화 보조제는 이용된 겔화제의 종류에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 카파 카라기난에 대해서는, 예를 들면, 포타슘 클로라이드, 포타슘 포스페이트, 칼슘 클로라이드, 암모늄 클로라이드 등이 겔화 보조제로 이용될 수 있다.
염료, 안료 등의 착색제; 불투명화제; 향료; 소듐 라우릴 설페이트 등의 계면활성제 등을 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위 내에서 첨가할 수 있다.
일 이상의 다른 성분 (C)의 양은 경질 캡슐의 제조를 가능하게 하는 범위 내에서 적절하게 조절된다. 예를 들면, 겔화제의 양은 본 발명의 효과를 해하지 않는 한 제한되지 않으며, 일반적으로 필름 총 중량에 대하여 건조 중량 환산으로, 약 0.05 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 약 0.10 내지 3.00 w%, 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 1.0 중량%이다. 겔화 보조제의 양은 본 발명의 효과를 해하지 않는 한 특히 제한되지 않으며, 필름 총 중량에 대하여, 일반적으로 약 0.05 내지 10.0 중량%, 바람직하게는 약 0.10 내지 3.00 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 1.0 중량%이다. 또한, 전술한 가소제, 다가 알코올의 에스테르, 및 다가 카르복실산의 에스테르의 양은 필름 총 중량에 대하여, 건조 중량 환산으로, 약 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 15 중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 10 중량%이다. 전술한 가소제, 다가 알코올의 에스테르, 및 다가 카르복실산의 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종이 조합으로 이용되는 경우, 조합의 양은 전술한 양 범위 내인 것이 바람직하다.
경질 캡슐의 필름의 두께는 경질 캡슐로서의 기능이 만족스러운 한 특히 제한되지 않으며, 일반적으로 약 0.01 내지 5 mm, 바람직하게는 약 0.05 내지 1 mm, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 0.5 mm이다.
2. 제조방법
본 발명의 필름을 포함하는 경질 캡슐은 예를 들면, 주입몰딩(injection molding) 방법 또는 적하(dripping) 방법에 의하여 제조될 수 있다. 제조방법은 경질 캡슐이 형성될 수 있는 한 특히 제한되지 않는다. 일반적인 경질 젤라틴 캡슐을 제조하는데 이용되는 방법도 이용될 수 있다. 적하 방법을 채용하는 것이 바람직하다.
적하 방법은 경질 캡슐 기재 재료가 온도 차이에 의하여 겔로 변화한다는 사실을 이용하여 캡슐을 제조한다. 기재 재료가 겔화 능력을 나타내지 않는 경우, 전술한 겔화제, 및 필요에 따라 전술한 겔화 보조제가 경질 캡슐을 제조하기 위하여 첨가될 수 있다.
겔화제를 이용함으로써 경질 캡슐을 제조하는 방법에 관한 일 실시형태가 하기에 주어진다. 원재료인, (A) 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체, (B) 수용성 중합체, (C) 겔화제, 및 선택적으로, (D) 겔화 보조제를 물에 용해함으로써 캡슐 제조용 원액을 제조한다. 몰딩 핀을 제조된 원액에 침지하고, 그로부터 빼낸 후 핀에 부착된 용액을 겔화하고 건조하여 필름을 형성한다. 원재료을 용해하는 순서는 본 발명의 캡슐 제조용 원액이 얻어질 수 있는 한 특히 제한되지 않는다. 예를 들면, (B)가 물에 용해된 후에, (A), (C), 및 (D)가 이 순서대로 물에 용해될 수 있다. 이러한 물질이 용해되는 경우, 물은 적절하게 교반될 수 있다. 물을 적절하게 가열하는 것이 바람직하다. 가열이 수행되는 경우, 가열 온도는 약 50 내지 90℃인 것이 바람직하다. 더욱 구체적으로, 실시예에 기재된 방법이 예시된다.
캡슐 제조용 원액 중의 각각의 원재료의 농도는 본 발명의 캡슐이 얻어질 수 있는 한 특히 제한되지 않으며, 적절하게 조절된다. 예를 들면, (A) 및 (B)의 농도(총 농도)는 10 내지 30 중량%인 것이 바람직하다.
캡슐 제조용 원액은 (A)의 100 중량부에 대하여, 바람직하게는 2 내지 100 중량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 70 중량부의 양으로 (B)를 함유한다.
(B)의 수용성 중합체 (특히, HPMC, HPC 등)를 함유하는 용액은 수용성 중합체가 더 낮은 온도에서 용해되고, 용액의 점도가 이에 의하여 증가되도록 하는 특성을 가진다. 따라서, 적하 방법에 의해 캡슐을 제조할 때, 가열(예를 들면, 50 내지 90℃)되는 캡슐 제조용 원액은 낮은 점도를 가지며; 몰딩 핀을 원액으로부터 빼낼 때, 핀에 부착되는 용액의 온도는 낮아지는 반면에 그 점도는 증가된다. 이 때문에, 몰딩 핀을 용액으로부터 빼낼 때 용액의 적하가 방지되며(즉, 캡슐의 성형성이 향상되며); 건조 속도가 매우 향상되며(즉, 건조 성능이 향상되며); 또한, 원액의 낮은 점도에 의하여, 적절한 흐름성이 얻어져 몰딩 핀의 침지 및 빼냄이 쉬워질 수 있다(즉, 작업성이 향상된다). 원액이 낮은 점도를 갖기 때문에, 작업성을 해하지 않고 원액의 고체 농도는 증가될 수 있다. 결과적으로, 몰딩 핀에 부착되도록 만들어진 원액이 소량으로 사용된 경우에서라도, 두꺼운 캡슐이 제조되어 캡슐 제조를 더욱 쉽게 수행할 수 있게 된다.
3. 경질 캡슐 제제
본 발명은 전술한 필름을 포함하는 경질 캡슐이 내용물로 충진된 경질 캡슐 제제를 포함한다.
캡슐을 충진하는데 이용된 내용물의 형태에 대해서는 특히 제한이 없으며, 내용물은 예를 들면, 액체, 분말, 과립, 페이스트, 반고체 또는 연고, 또는 크림의 형태일 수 있다. 본 발명의 캡슐은 특히 난용성 약물-용해 용매를 봉입하는데 이용되는 것이 바람직하다.
전술한 바와 같이, 난용성 약물-용해 용매는 난용성 약물을 용해하는 용매를 나타낸다. 난용성 약물은 물에 용해되기 어려운 약물을 나타내며, 제15 개정 일본 약국방에 기재된 바와 같이, "약간 용해되기 어려움", "용해되기 어려움", "극히 용해되기 어려움", 또는 "실제로 용해되지 않거나, 또는 용해되지 않음"으로 정의된 것일 수 있다. 구체적으로, 30분 내의 용해 정도는, 약물이 고형인 경우 약물을 분말로 형성한 후, 5분 간격으로 30초 동안 20±5℃의 물에서 분말을 격렬하게 혼합함으로써 평가된다. 1 g 또는 1 ㎖의 약물을 용해하는데 요구되는 물의 양이 30 ㎖ 이상 100 ㎖ 미만인 경우, 약물은 "약간 용해되기 어려움"으로 평가되고, 물의 양이 100 ㎖ 이상 1,000 ㎖ 미만인 경우, 약물은 "용해되기 어려움"으로 평가되고, 물의 양이 1,000 ㎖ 이상 10,000 ㎖ 미만인 경우, 약물은 "극히 용해되기 어려움"으로 평가되며, 물의 양이 10,000 ㎖ 이상인 경우, 약물은 "실제로 용해되지 않거나, 또는 용해되지 않음"으로 평가된다.
난용성 약물-용해 용매는 약학적으로 허용가능하고, 난용성 약물을 용해할 수 있는 것이면 특히 제한되지 않는다. 난용성 약물-용해 용매의 예는 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 유도체, 디에틸렌 글리콜 에테르 유도체, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 중쇄 지방산 및 그의 염, 및 중쇄 지방 알코올을 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜로서, 저분자량을 갖는 것이 바람직하다. 그 예는 2,000 이하, 바람직하게는 1,500 이하, 더욱 바람직하게는 1,000 이하의 중량평균분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 그 구체적인 예는 PEG 400(약 400의 중량평균분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜)을 포함한다. 그의 유도체의 예는 지방산 에스테르 유도체를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜의 중량평균분자량은 하기 방식으로 측정된 값이다. 구체적으로, 42 g의 무수 프탈산을 300 ㎖의 새롭게 증류된 피리딘이 담긴 빛이 차단된 1-L 공전병(ground-in stopper bottle)에 가한다. 얻어진 생성물을 강하게 흔들어 혼합하여 용해시킨 후, 16시간 이상 방치한다. 그 후, 25 ㎖의 수득된 액체를 내압 공전병에 넣고(약 200 ㎖), 측정될 PEG 샘플 약 0.8 내지 15 g을 가한다. 병을 밀봉하고, 튼튼한 직물로 둘러싸서, 미리 98±2℃로 가열된 수욕에 넣는다. 이 때, 병 내의 액체가 수욕에 침지되도록 병을 수욕에 넣는다. 온도가 98±2℃에서 30분 동안 유지된 후, 병을 수욕으로부터 꺼내어 공기 중에서 상온으로 냉각한다. 이어서, 0.5 mol/ℓ의 소듐 하이드록사이드 액 50 ㎖를 이에 가하고, 페놀프탈레인의 피리딘 용액(1→100) 5방울을 가한다. 수득된 액을 0.5 mol/ℓ의 소듐 하이드록사이드 액으로 적정하는데, 적정은 액체가 15초 동안 연속하여 흐린 적색을 나타낼때 종료하는 것으로 한다. 전술한 바와 유사한 방식으로 블랭크 시험을 수행한다. 중량평균분자량은 하기 식을 이용하여 산출된다:
평균 분자량 = (샘플의 양(g) × 4,000/(a-b))
a: 블랭크 시험에 소비된 0.5 mol/ℓ 소듐 하이드록사이드 액의 양(㎖)
b: PEG 샘플 시험에 소비된 0.5 mol/ℓ 소듐 하이드록사이드 액의 양(㎖)
중쇄 지방산 및 그의 염은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산 및 그의 염을 포함한다. 그 구체적인 예는 카프로산, 카프릴산, 카프르산 및 라우르산 및 이들 산의 소듐 염 및 포타슘 염을 포함한다.
중쇄 지방 알코올의 예는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올을 포함한다. 그 구체적인 예는 카프로일 알코올, 카프릴 알코올 및 라우릴 알코올을 포함한다.
난용성 약물-용해 용매는 단독으로 또는 2 이상의 조합으로 이용될 수 있다.
본 발명의 경질 캡슐에 충진되는 용매는 약물을 용해할 수 있는 약학적으로 허용가능한 용매인 한, 난용성 약물-용해 용매에만 제한되는 것은 아니다. 난용성 약물-용해 용매와 일 이상의 다른 공지된 용매의 혼합물을 이용하는 것도 가능하다.
공지된 경질 캡슐을 난용성 약물-용해 용매로 충진하는 것은 캡슐의 파손 등을 일으킬 수 있다. 따라서, 난용성 약물을 용매에 용해시키고, 이것을 캡슐에 충진하는 것은 어려웠다. 그러나, 본 발명의 필름을 포함하는 경질 캡슐은 난용성 약물-용해 용매로 충진될 때 쉽게 파손되지 않으므로, 난용성 약물을 용매에 용해하고, 이것을 캡슐에 충진하는 것을 수행할 수 있다.
전술한 난용성 약물-용해 용매는 증점제를 함유할 수 있다. 증점제 첨가에 의해 하기 효과를 얻을 수 있다: 경질 캡슐을 용매로 충진하는 조작이 간편해지고, 경질 캡슐로부터 충진된 물질의 누출이 방지된다. 증점제는 경질 무수 규산, 식물유 및 셀룰로오스 유도체와 같이 약학적으로 허용가능한 것(예를 들면, 약학 교과서에 기재된 것 또는 일반적으로 이용되는 것)이면, 특히 제한되지 않는다. 첨가된 증점제의 양은 난용성 약물-용해 용매 100 중량부에 대하여, 바람직하게는, 예를 들면, 0.1 내지 10 중량부이며, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 3중량부이다.
전술한 난용성 약물-용해 용매는 캡슐의 기능을 해하지 않는 한, 캡슐을 충진하는데 이용된 용매에 일반적으로 첨가될 수 있는 첨가제를 더 함유할 수 있다. 그러한 첨가제의 예는 락토오스 및 전분을 포함한다.
본 발명의 경질 캡슐을 충진하는데 이용된 약물(난용성 약물을 포함)은 그 적용에 의해서는 특히 제한되지 않는다. 의약으로서는, 예를 들면, 비타민, 해열제, 진통제, 소염제, 항궤양제, 강심제, 항응고제, 지혈제, 골흡수 억제제, 혈관 신생 억제제, 항우울제, 항종양제, 진해거담제, 근이완제, 항간질제, 항알레르기제, 부정맥 치료제, 혈관 확장제, 강압이뇨제, 당뇨병 치료제, 항결핵제, 호르몬제, 마약 길항제, 항세균제, 항진균제, 항바이러스제 등이 본 발명의 경질 캡슐에 충진될 수 있다. 이들은 캡슐을 충진하기 위하여 고형(예를 들면, 분말 또는 과립 형태)으로 이용될 수도 있고, 또는 캡슐을 충진하기 위하여 용매에 용해될 수 있다.
난용성 약물의 예는 아그리긴, 애즈멀린, 아모바르비탈, 클로르디아제폭시드, 클로르마디논 아세테이트, 클로나제팜, 디아제팜, 딜티아젬, 키타사마이신, 디쿠마롤, 설파티아졸, 메다제팜, 메나디온, 미데카마이신, 피록시캄, 나이스타틴, 페나세틴, 페노바르비탈, 페노티아진, 플루니트라제팜, 프레드니솔론, 니세르골린, 페니토인, 프로부콜, 니페디핀, 레세르핀, 푸로세미드, 글리벤클라미드, 인도메타신, 그리세오풀빈, 니트라제팜, 알벤다졸, 카르바마제핀 및 페닐부타존을 포함한다.
상기에서는 캡슐을 충진하기 위하여 약물을 난용성 약물-용해 용매에 용해하는 것을 기재한다. 그러나, 난용성이 아닌 약물로 캡슐을 충진하는 것도 물론 가능하다. 이 경우, 그러한 약물은 캡슐을 충진하기 위하여 고형(예를 들면, 분말 또는 과립 형태)일 수 있고, 또는 캡슐을 충진하기 위하여 용매에 용해될 수 있다.
시판되는 상품 또는 공지된 방법에 의해 제조되는 것들이 그러한 약물로서 이용될 수 있다.
필요에 따라, 본 발명의 경질 캡슐 제제에 다른 공지된 캡슐 기술을 추가할 수 있다. 예를 들면, 캡슐의 캡과 바디가 만나는 부분이 예를 들면, 캡슐의 코팅 필름과 유사한 물질로 밀봉됨으로써, 내용물의 누출 또는 소실을 방지할 수 있다. 밀봉은 폴리비닐피롤리돈을 이용하여 수행될 수 있다. 밀봉 방법의 구체적인 예는 밴드-실링 방법(band-sealing method)을 포함한다.
본 발명의 경질 캡슐은 경구 투여용 약학적 제제로 이용되는 것 외에, 흡입제, 직장 투여용 약학적 제제로 이용될 수 있다. 또한, 의학적 치료용 약물 외에, 본 발명의 경질 캡슐은 예를 들면, 식품, 화장품 분야에 이용될 수 있다. 구체적으로, 화장품 또는 식품이 본 발명의 캡슐을 충진하는데 이용될 수 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예를 참조하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에 제한되는 것은 아니다.
본 실시예 및 비교예에서, "%"는 다르게 특정되지 않는한 "중량%"를 나타낸다.
표 중의 용어 "첨가 농도"는 필름 총 중량에 대하여 건조 중량 환산으로, 본 발명의 (B)의 화합물의 중량을 나타낸다. 구체적으로, 캡슐의 원재료((A) 내지 (D))의 총중량이 100 중량%인 경우, (B)의 중량 비율을 나타낸다.
또한, "고형분 농도"는 캡슐 제조용 원액의 총중량에 대하여, 캡슐의 원재료((A) 내지 (D))의 총중량을 나타낸다.
"3호 사이즈" 캡슐은 약 0.3 ㎖의 용량, 약 50 ㎎의 질량, 약 8.23 ㎜의 캡 길이, 약 13.16㎜의 바디 길이 및 약 17.7㎜의 충진전의 캡슐 결합 길이(capsule binded length)를 갖는 캡슐을 나타낸다.
1. 경질 캡슐의 제조
PVA 공중합체의 제조
냉각환류관, 적하 깔때기, 온도계, 질소 도입관 및 교반기를 구비한 세퍼러블 플라스크에, 38.1 g의 PVA (Type: EG-05; 평균 중합도: 500; 비누화도: 88%; Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.제), 89.0 g의 PVA (Type: EG-25; 평균 중합도: 1,700; 비누화도: 88%; Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.제), 및 641 g의 이온교환수를 주입하였다. 혼합물을 상온에서 분산시킨 후, 95℃에서 완전히 용해시켰다. 이어서, 4.0 g의 아크릴산 및 27.8 g의 메틸 메타크릴레이트를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼지(purge)한 후에, 온도를 50℃까지 올렸다. 그 후에, 8.5 g의 3차 부틸 하이드로퍼옥사이드 및 8.5 g의 소듐 에리소르베이트를 첨가하고, 4시간 후에 반응을 종결함으로써, PVA 공중합체 용액을 얻었다. 수득된 PVA 공중합체 용액을 건조 및 분쇄하여 PVA 공중합체 분말을 얻었다. 이렇게 수득된 PVA 공중합체 분말을 하기 캡슐 제조에서 PVA 공중합체로 이용하였다.
캡슐의 제조
(1) 1.7 g의 HPMC (TC-5 (등록상표) R; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제; 점도: 20℃에서의 2% 수용액에서 약 6 mPa·s)를 166 g의 정제수에 용해하였다. 다음으로, 32.3 g의 PVA 공중합체, 0.34 g의 카파 카라기난, 및 0.34 g의 포타슘 클로라이드를 첨가하여 캡슐 제조용 원액을 얻었다. 수득된 용액을 약 60℃에서 보온하고, 실온의 스테인레스 스틸 핀을 침지하고, 빼냄으로써 약 0.06 내지 0.15 ㎜의 필름 두께를 갖는 3호 사이즈 경질 캡슐을 제조하였다. 이와 같이 제조된 경질 캡슐을 "실시예 1"로 한다.
TC-5R는 HPMC (치환도 타입: 2910), 즉, 약 29 질량%의 메톡시기 및 약 10 질량%의 하이드록시 프로폭시기를 함유하는 HPMC이다.
(2) HPMC의 양을 1.7 g로부터 3.4 g로 변화시키고, PVA 공중합체의 양을 32.3 g으로부터 30.6 g으로 변화시킨 것을 제외하고는, 상기 (1)과 유사한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이와 같이 제조된 경질 캡슐을 "실시예 2"로 한다.
(3) 이하, 첨가제의 종류 및 양, 및 PVA 공중합체의 양을 변화시킨 것을 제외하고는, 실시예 3, 및 5 내지 12의 캡슐을 전술한 바와 동일한 방법으로 제조하였다. 카파 카라기난, 포타슘 클로라이드, 및 정제수의 양을 변화시킨 것을 제외하고는, 전술한 바와 동일한 방법으로 실시예 4의 캡슐을 제조하였다.
구체적으로, HPMC의 양을 1.7 g에서 5.1 g으로 변화시키고, PVA 공중합체의 양을 32.3 g에서 28.9 g으로 변화시킨 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 3"으로 한다.
또한, HPMC의 양을 1.7 g에서 2.0 g으로 변화시키고, PVA 공중합체의 양을 32.3 g에서 38.0 g으로 변화시키고, 정제수의 양을 166 g에서 160 g으로 변화시키고, 카파 카라키난의 양을 0.34 g에서 0.25 g으로 변화시키고, 포타슘 클로라이드의 양을 0.34g에서 0.25 g으로 변화시킨 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 4"로 한다.
HPMC의 양을 1.7 g에서 13.6 g으로 변화시키고, PVA 공중합체의 양을 32.3 g에서 20.4 g으로 변화시킨 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 5"로 한다.
1.7 g의 HPMC 대신에 0.7 g의 HPC (NISSO HPC-SL; Nippon Soda Co., Ltd.제, 점도: 20℃, 2% 수용액에서 약 3 내지 6 mPa·s)를 첨가하고, PVA 공중합체의 양을 32.3 g에서 33.3 g으로 변화시킨 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 6"으로 한다.
1.7 g의 HPMC 대신에 1.7 g의 HPC가 이용된 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 7"로 한다.
1.7 g의 HPMC 대신에 3.4 g의 HPC를 이용하고, PVA 공중합체의 양을 32.3 g에서 30.6 g으로 변화시킨 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 8"로 한다.
1.7 g의 HPMC 대신에 5.1 g의 HPC를 이용하고, PVA 공중합체의 양을 32.3 g에서 28.9 g로 변화시킨 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 9"로 한다.
1.7 g의 HPMC 대신에 6.8 g의 HPC를 이용하고, PVA 공중합체의 양을 32.3 g에서 27.2 g로 변화시킨 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 10"이라 한다.
1.7 g의 HPMC 대신에 1.7 g의 MC(METOLOSE (등록상표) SM-4 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제; 점도: 20℃, 2% 수용액에서 약 4 mPa·s)를 이용한 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 11"이라 한다.
1.7 g의 HPMC 대신에 1.7 g의 덱스트린 (Dextrin, Nacalai Tesque, Inc.)을 이용한 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 12"라 한다.
1.7 g의 HPMC 대신에 1.7 g의 폴리비닐피롤리돈 (PLASDONE (등록상표) S-630, ISP TECHNOLOGIES, INC.제; 광산란 분석법에 의해 측정된 분자량: 약 58,000)을 이용한 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 13"이라 한다.
1.7 g의 HPMC 대신에 1.7 g의 폴리비닐피롤리돈 (PLASDONE (등록상표) K-29/32, ISP TECHNOLOGIES, INC.제; 광산란 분석법에 의해 측정된 분자량: 약 58,000)을 이용한 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 14"라 한다.
1.7 g의 HPMC 대신에 3.4 g의 폴리비닐피롤리돈 (K-29/32)을 이용하고, PVA 공중합체의 양을 32.3 g에서 30.6 g으로 변화시킨 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "실시예 15"라 한다.
(4) 비교를 위하여, 1.7 g의 HPMC를 이용하지 않고, PVA 공중합체의 양을 32.3 g에서 34.0 g으로 변화시킨 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "비교예 1"이라 한다.
1.7 g의 HPMC를 이용하지 않은 것을 제외하고는, 상기 (1)과 동일한 방법으로 상기 (1)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "비교예 2"라 한다.
3.4 g의 HPMCA를 이용하지 않은 것을 제외하고는, 상기 (2)와 동일한 방법으로 상기 (2)에서 얻어진 것과 동일한 크기를 갖는 경질 캡슐을 제조하였다. 이러한 방법으로 제조된 경질 캡슐을 "비교예 3"이라 한다.
2. 평가 시험
(1) 캡슐 제조용 원액의 점도
전술한 방법에 의해 제조된 55℃의 온도를 갖는 캡슐 제조용 원액의 점도를 B-형 점도계(FUNGILAB S.A.제, 디지털 회전 점도계, VISCO STAR-L)를 이용하여 측정하였다. 측정을 시작하기 위하여 먼저 3번 로테이터를 부착하였다. 저항이 극히 낮거나 극히 높은 경우, 회전수 또는 로테이터 번호를 순차적으로 변경시켜 측정을 수행하였다. 측정 시간은 점도가 일정한 값에 이른 동안 약 20 내지 60초로 조정되었다. 결과를 표 1에 나타낸다.
캡슐 화합물명 첨가 농도 고형분 농도 점도
(mPa·s)
비교예 1 - - 17% 1540
비교예 2 - - 16.3% 1500
비교예 3 - - 15.6% 1450
실시예 1 HPMC 5% 17% 1300
실시예 2 HPMC 10% 17% 1170
실시예 3 HPMC 15% 17% 900
실시예 4 HPMC 5% 20% 2500
실시예 5 HPMC 40% 17% 300
실시예 6 HPC 2% 17% 1550
실시예 7 HPC 5% 17% 1420
실시예 8 HPC 10% 17% 910
실시예 9 HPC 15% 17% 870
실시예 10 HPC 20% 17% 660
실시예 11 MC 5% 17% 1350
실시예 12 덱스트린 5% 17% 1420
실시예 13 PVP S-630 5% 17% 1180
실시예 14 PVP K-29/32 5% 17% 1360
실시예 15 PVP K-29/32 10% 17% 1230
표 1에 의하여, 실시예에서 제조된 캡슐 제조용 원액이 비교예에서 제조된 것 보다 더 낮은 점도를 가짐을 확인하였다.
수용성 중합체가 첨가되지 않은 경우, 캡슐 제조용 원액은 약 1,500 mPa·s의 점도를 갖는다. 그러나, 수용성 중합체의 첨가에 의하여 점도가 낮아짐을 확인하였다. 수용성 중합체의 양을 증가시킴으로써, 점도가 1,000 mPa·s 이하로 감소되는 것을 확인하였다.
실시예 4에서, 고형분 농도가 20%로 증가하였는데도 불구하고, 점도는 캡슐 제조에 충분하였고, 즉, 2,500 mPa·s이었다. 이에 의하여, 캡슐 제조용 원액에 수용성 중합체(HPMC)를 첨가함으로써 이 원액의 점도를 낮출 수 있고, 작업성을 해하지 않고 원액의 고형분 농도를 증가시킬 수 있음을 확인하였다. 이에 의하여, 몰딩에 부착하도록 만들어진 원액을 소량 이용한 경우에서라도 두꺼운 캡슐이 제조될 수 있어, 캡슐 제조가 좀더 쉽게 이루어질 수 있다. 또한, 후술하는 바와 같이, 실시예 4에서, 고형분 농도가 20%로 증가되는 경우, 건조 속도가 매우 빨라지는 이점이 있다.
(2) 캡슐 제조 중의 건조 효율
스테인레스 스틸 핀을 각각의 캡슐 제조용 원액에 침지하고, 이로부터 빼내고, 이 원액이 부착된 각각의 몰딩 핀을 60℃ 건조기에 넣었다. 30분, 40분, 또는 50분 동안 건조한 후에, 각각의 몰딩 핀으로부터 필름을 신속하게 제거하고, 각각의 중량을 정확하게 측정하였다.
이어서, 각각의 샘플 캡슐을 105℃ 건조기에 넣고 2시간 동안 건조하였다. 다음으로, 수득된 샘플을 데시케이터(실리카겔 함유)에서 냉각시키고, 각각의 샘플의 중량을 다시 측정하였다.
105℃에서 건조 전에 측정된 중량(이하, "건조 전 중량")과 105℃에서 건조 후에 측정된 중량(이하, "건조 후 중량") 간의 중량 차이로부터, 건조 감량(loss on drying, %)을 하기 식을 이용하여 측정하였다:
건조 감량(%) = [(건조 전 중량 - 건조 후 중량)/건조 전 중량] × 100
건조 감량의 값이 작을수록 건조 속도가 더 빠르다. 각각의 캡슐 필름에 대하여, 각각의 조건 하에서 측정을 3번씩 수행하였고, 평균값을 산출하였다.
표 2에 결과를 나타낸다.
캡슐 화합물명 첨가 농도
 고형분
농도 		건조 감량(%)
건조시간:
30분		 건조시간:
40분		 건조시간:
50분
비교예 1 - - 17% 16 14 10
비교예 2 - - 16.3% 13 11 9
비교예 3 - - 15.6% 12 10 8
실시예 1 HPMC 5% 17% 14 10 9
실시예 2 HPMC 10% 17% 16 12 9
실시예 3 HPMC 15% 17% 10 10 7
실시예 4 HPMC 5% 20% 7 4 4
실시예 5 HPMC 40% 17% 12 6 7
실시예 6 HPC 2% 17% 11 9 7
실시예 7 HPC 5% 17% 9 8 7
실시예 11 MC 5% 17% 10 9 5
실시예 12 덱스트린 5% 17% 11 9 8
실시예 13 PVP S-630 5% 17% 14 12 8
실시예 14 PVP K-29/32 5% 17% 10 7 7
실시예 15 PVP K-29/32 10% 17% 9 7 7
표 2에 의하여, 실시예에서 얻어진 것들이 비교예에서 얻어진 것 보다 더 빠른 건조 속도를 나타냄을 확인하였다. 특히, 실시예 4의 결과는 현저한 효과를 나타내었다.
(3) 높은 습도에서 경질 캡슐의 안정성
패널리스트가 25℃의 온도, 75% RH(상대습도)의 조건 하에서 3일 동안 저장된 각각 상기에서 얻어진 3개의 경질 캡슐을 손가락으로 잡고, 각각의 캡슐을 관찰하고 평가하였다.
◎: 강도 약화가 관찰되지 않음
○: 사용할 수 있는 경도를 가짐
△: 강도가 조금 약화되었으나, 실용상 문제는 야기되지 않음
×: 강도가 매우 약화됨
캡슐 화합물명 첨가 농도 고형분 농도 경질 캡슐의 상태
비교예 1 - - 17% ×
실시예 1 HPMC 5% 17% △
실시예 2 HPMC 10% 17% ○
실시예 3 HPMC 15% 17% ○
실시예 4 HPMC 5% 20% △
실시예 5 HPMC 40% 17% ◎
표 3에 의하여, HPMC를 첨가하여 얻어진 캡슐에 있어서 고습도에 의해 발생하는 강화 약화가 억제될 수 있음을 확인하였다.
(4) 경질 캡슐의 용해성 시험
제15 개정 일본 약국방의 "캡슐" 항목에 기재된 순도 테스트 방법에 따라, 상기 1에서 얻어진 실시예 1 내지 4의 경질 캡슐의 용해성을 평가하였다. 구체적으로, 각각의 경질 캡슐을 캡과 바디로 분리하고, 1개의 경질 캡슐(캡과 바디 한쌍)을 온도가 37±2℃인 물 50㎖에 넣고, 때때로 교반하였다. 다음으로, 완전한 용해에 걸린 시간을 측정하였다. 시간이 10분 이하인 경우, 용해성은 만족스러운 것으로 여겨졌다.
표 4에 결과를 나타낸다. 표 4에서, "카라기난 농도"는 건조 중량 환산으로, 필름의 총량에 대한 카라기난의 중량을 나타내며, "포타슘 클로라이드 농도"는 건조 중량 환산으로, 필름의 총량에 대한 포타슘 클로라이드의 중량을 나타낸다.
캡슐 화합물명 첨가 농도
 고형분
농도 		카라기난 농도 포타슘 클로라이드 농도 용해시간 (분)
비교예 1 - - 17% 1% 1% 6.5
실시예 1 HPMC 5% 17% 1% 1% 5.5
실시예 4 HPMC 5% 20% 0.6% 0.6% 5.0
표 4에 의하여, 본 발명의 경질 캡슐의 용해 시간이 비교예 1의 경질 캡슐의 용해 시간 보다 짧은 것을 확인하였다. 감소된 양의 겔화제가 이용된 실시예 4의 경질 캡슐은 더 짧은 용해 시간을 나타내었다.
(5) 경질 캡슐의 충격 강도 시험
10개의 경질 캡슐 각각을 도 1에 도시된 충격 강도 시험 기계(캡슐 경도계; Qualicaps Co., Ltd.)를 이용하여 25℃, 50% RH(상대 습도)에서 3일 동안 항온항습기에서 보관한 후 충격 강도를 측정하였다. 구체적으로, 빈 캡슐 위 5 ㎝에서 50g의 추를 수직으로 낙하시키고, 손상된 캡슐의 수를 세었다. 추는 직육면체(높이: 4 ㎝, 폭: 1.5 ㎝, 깊이: 3 ㎝) 형태이었다. 육안으로 캡슐의 균열이 확인된 경우, 캡슐은 손상(파손)된 것으로 여겨졌다. 표 5에 결과를 나타낸다.
캡슐 화합물명 첨가 농도
 고형분
농도		 건조감량 (%) 충격 강도
(파손된 캡슐의 수/샘플 캡슐의 수)
비교예 1 - - 17% 5.59 1/10
실시예 1 HPMC 5% 17% 5.58 0/10
실시예 2 HPMC 10% 17% 5.44 0/10
실시예 3 HPMC 15% 17% 5.43 1/10
실시예 4 HPMC 5% 20% 5.57 0/10
표 5에 나타내어진 바와 같이, 수용성 중합체 첨가에 의하여 주로 PVA 공중합체로 만들어진 경질 캡슐의 기계적 강도가 저하되지 않았다.
(6) 용매가 충진된 캡슐의 안정성 시험
중량평균분자량이 400인 폴리에틸렌글리콜(이하, "PEG400"으로 나타냄) 0.2 ㎖ 각각을 2개의 캡슐 각각을 충진하는데 이용하였으며, PVA 공중합체 수용액 (농도: 21.5 질량%)을 이용하여 각각의 캡슐을 밴드 밀봉하였다. 다음으로, 수득된 캡슐을 마개를 막고 40℃에서 6개월 동안 저장하고, 캡슐 형상 변화 및 누출과 같은 외관상의 변화, 및 균열(cracking)의 존재를 육안으로 관찰하여 용매로 충진된 경우 캡슐의 안정성을 검사하였다. 폴리에틸렌 글리콜은 난용성 약물을 용해시킬 수 있는 용매이다. 폴리에틸렌 글리콜이 공지된 경질 캡슐(예를 들면, 젤라틴 캡슐)에 충진되는 경우, 필름 내의 수분이 폴리에틸렌 글리콜로 이행되어 캡슐의 파손을 야기한다. 표 6에 결과를 나타낸다.
외관은 하기 기준에 따라 평가되었다:
○: 외관 변화가 없음
△: 실용상 문제를 야기하지는 않는 약간의 외관 변화가 있음
×: 현저한 외관 변화가 있어, 실용상 사용할 수 없음
캡슐 화합물명 첨가 농도
 고형분
농도		 외관 누출(누출이 있는 캡슐의 수/샘플 캡슐의 수)
비교예 1 - - 17% ○ 0/2
실시예 1 HPMC 5% 17% ○ 0/2
실시예 2 HPMC 10% 17% ○ 0/2
실시예 3 HPMC 15% 17% ○ 0/2
실시예 5 HPMC 40% 17% △ 0/2
실시예 6 HPC 2% 17% ○ 0/2
표 6에 의하여, 본 발명의 경질 캡슐이 PEG 400으로 충진된 경우에서도 충분한 안정성을 나타내는 것을 확인하였다.
3. 트리아세틴을 포함하는 경질 캡슐의 제조 및 평가
PVA(Type: EG-25; 평균 중합도: 1,700; 비누화도: 88%; Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.제) 111 g 및 이온교환수 662 g을 냉각환류관, 적하 깔때기, 온도계, 질소 도입관 및 교반기를 구비한 세퍼러블 플라스크에 도입하였다. 혼합물을 상온에서 분산시킨 후, 95℃에서 완전히 용해시켰다. 이어서, 아크릴산 3.5 g 및 메틸 메타크릴레이트 24.2 g을 첨가하고, 플라스크를 질소로 퍼지하고, 온도를 50℃로 올렸다. 다음으로, 3차 부틸 하이드로퍼옥사이드 8.5 g 및 소듐 에리소르베이트 8.5 g을 첨가하고, 4시간 후에 반응을 종결함으로써, PVA 공중합체 수용액을 얻었다.
또한, HPMC (TC-5 (등록상표) R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.제) 5.1 g을 정제수 41 g에 용해하고, 위에서 얻어진 PVA 공중합체 수용액 152 g, 트리아세틴 1.4 g, 카파 카라기난 0.34 g, 및 포타슘 클로라이드 0.34 g을 이에 첨가하여, 캡슐 제조용 원액을 얻었다. 얻어진 용액을 약 60℃에서 보온하고, 실온의 스테인레스 스틸 핀을 침지하고, 빼냄으로써, 약 0.06 내지 0.15 ㎜의 필름 두께를 갖는 3호 사이즈의 경질 캡슐을 제조하였다. 캡슐 제조용 원액은 17.4%의 고형분 농도를 가졌고, 제조된 경질 캡슐에 대하여, HPMC의 첨가 농도는 15%이었고, 트리아세틴의 첨가 농도는 4%이었다.
이렇게 제조된 경질 캡슐을 고습도에서의 안정성, 용해성, 충격 강도 및 캡슐이 용매로 충진된 경우 안정성에 대하여 평가하였다. 구체적으로, 각각의 평가는 "2. 평가 시험"의 (3), (4), (5), 및 (6)에 기재된 방법과 유사한 방식으로 수행되었다. 그 결과를 하기에 나타낸다:
고습도에서의 안정성: 경질 캡슐의 상태는 "△"이었다.
용해성: 9.5분(10분 이내이며, 따라서, 용해성은 만족스러움)
충격 강도 (파손된 캡슐의 수/샘플 캡슐의 수): 0/10
용매로 충진된 경우 안정성: 외관 "○"
누출(누출된 캡슐의 수/샘플 캡슐의 수): "0/2"
상기 결과에 의하여, 트리아세틴을 포함하는 경질 캡슐에 대하여 안정성, 용해성 및 내충격성이 유지되는 것을 확인하였다.

Claims (8)

  1. (A) 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 화학식 (1):
    [화학식 1]
    H2C = C(R1)-COOR2
    [상기에서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.]
    로 표현되는 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체; 및
    (B) 셀룰로오스 중합체, 덱스트린, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용성 중합체
    를 포함하는 필름을 갖는 경질 캡슐.
  2. 제1항에 있어서,
    (B)의 수용성 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 덱스트린, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    경질 캡슐.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (A)의 중합체 또는 공중합체 100 중량부에 대하여 (B)의 수용성 중합체를 2 내지 100 중량부 포함하는
    경질 캡슐.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    필름이 (C) 겔화제를 더 포함하는
    경질 캡슐.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 2,000 이하의 중량평균분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그 유도체,
    (b) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르,
    (c) 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산 또는 그의 염,
    (d) 폴리옥시에틸렌 피마자유,
    (e) 디에틸렌 글리콜 에테르 유도체,
    (f) 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올, 및
    (g) 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종으로 충진된
    경질 캡슐.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 경질 캡슐이,
    (a) 2,000 이하의 중량평균분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그 유도체,
    (b) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르,
    (c) 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방산 또는 그의 염,
    (d) 폴리옥시에틸렌 피마자유,
    (e) 디에틸렌 글리콜 에테르 유도체,
    (f) 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방 알코올, 및
    (g) 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종으로 충진된
    경질 캡슐.
  7. (A) 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 화학식 (1):
    [화학식 1]
    H2C = C(R1)-COOR2
    [상기에서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.]
    로 표현되는 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체; 및
    (B) 셀룰로오스 중합체, 덱스트린, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용성 중합체
    를 함유하는 수용액을 건조시킴으로써 캡슐 형태로 형성하는 단계를 포함하는
    제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 경질 캡슐의 필름을 제조하는 방법.
  8. (A) 폴리비닐알코올 및/또는 그의 유도체의 존재 하에, 화학식 (1):
    [화학식 1]
    H2C = C(R1)-COOR2
    [상기에서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R2는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다.]
    로 표현되는 적어도 하나의 중합성 비닐 모노머를 중합 또는 공중합함으로써 얻어진 중합체 또는 공중합체; 및
    (B) 셀룰로오스 중합체, 덱스트린, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 수용성 중합체의
    경질 캡슐 제조에 있어서의 용도.
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