KR20190027846A - 경도가 개선된 경질 캡슐 및 그 제조 방법 - Google Patents

경도가 개선된 경질 캡슐 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 경질 캡슐의 캡슐 피막의 경도를 개선하는 것을 과제로 한다. 본 발명은 경질 캡슐 피막에 전분 분해물을 첨가하거나 및/또는 경질 캡슐 피막에 탤크, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 점토 광물을 첨가함으로써 경질 캡슐의 캡슐 피막의 경도를 개선한다.

Description

경도가 개선된 경질 캡슐 및 그 제조 방법
본 발명은 경도가 개선된 경질 캡슐 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
경질 캡슐은 경구용 제제의 방법으로서 오래전부터 이용되고, 광범위한 내용물을 가능한 한 간편한 처방으로 충전하여, 사용자에 전달하는 편리성이 우수해 있다.
경질 캡슐에 내용물을 충전하거나, 충전 완료 경질 캡슐을 외부 포장재에 채울 때의 조작성의 양호함을 러너빌리티(Runnability)라 부른다. 고속 충전기로 핸들링하는 경우, 국소적인 흡착이나 밀어넣음 동작이 작용하여, 국소적인 응력에 의한 변형을 발생시키는 경우가 있고, 그 변형량은 캡슐 피막의 경도(hardness)에 의존하고 있으며, 딱딱하면 변형량은 적어서, 보다 고속에서의 안정적인 핸들링이 가능하게 된다. 즉, 러너빌리티가 좋다. 또한, 경질 캡슐에 순간적으로 과대하거나 또한 국소적인 응력이 걸리면, 과대한 국소 변형을 일으켜서, 파손에 이르는 경우가 있다. 파손성(Brittleness)은 낮을수록 역시 러너빌리티가 좋다고 할 수 있다. 딱딱하고 파손되기 어려운 경질 캡슐은 또한, 수송 시 및 사용자가 손으로 만졌을 때에 부서져서 내용물이 새어나오거나, 비산할 염려도 적다. 반대로, 그와 같은 핸들링의 용이함, 편리성이 경질 캡슐의 잇점이기도 하다.
의약품 또는 캡슐화된 식품 조성물에 사용 가능한 고분자 재료에는 안전성의 면에서 제약이 있어서, 가교도나 가교를 유발하는 반응성을 높여서 경도나 파손되기 어려움을 개선하는 방법은 취할 수 없다. 다만, 파손되기 어려움은 주성분으로 되는 고분자 재료의 구조를 바꾸지 않고도 안전성에 대한 영향이 적은 분자량만의 제어, 일반적으로는, 고분자량화하여 주쇄의 뒤얽힘을 강화함으로써 경도와는 독립하여 비교적 용이하게 개선할 수 있다. 한편, 이들 고분자 재료의 경도는 캡슐 피막의 고분자 재료의 기본 골격 및 그 치환기의 비율이 결정되어 버리면, 분자량에는 거의 의존하지 않기 때문에 분자량의 제어에 의한 경도 개선은 곤란하다.
또한, 이종의 고분자 재료를 혼합하는 경우, 상용성에 문제가 있거나, 캡슐로서의 성형성에 문제가 있어서 경질 캡슐 재료로서는 적합하지 않은 일이 많다.
한편, 어떠한 첨가제, 바람직하게는 의약용, 식품 첨가용으로서 허용된 안전성이 높은 비교적 저분자량의 첨가제를 혼합하는 것이 생각되지만, 캡슐 피막의 경도를 대폭으로 개선할 수 있는 재료는 알려져 있지 않다.
경질 캡슐에 적합한 100㎛ 정도의 두께로 평탄하고 연속적인 필름을 형성할 수 없는 재료를 주성분으로 하고 있어서는, 경질 캡슐 피막 재료로서 애당초 적합하지 않다. 또한, 상기와 같이, 일반적으로 널리 이용되는 무기 필러를 대량으로 첨가하는 경우, 100㎛ 정도의 평탄하고 균일한 막두께의 필름을 얻는 것은 곤란하다. 물론, 안전성에도 우려가 남는다.
그와 같은 경질 캡슐 피막에 적합한 고분자 재료와 첨가제의 조합이라는 대전제 위에, 캡슐 피막의 주성분을 선택하고, 그 경도의 개선을 실시할 필요가 있기 때문에 통상의 고분자 재료에서의 경도 개선 방법을 그대로 적용하는 것만으로는 전혀 불충분한 것은 명백하다.
히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 화합물을 주성분으로 하는 경질 캡슐은 화학적으로 안정되고 함유 수분량도 적으며, 경질 캡슐로서 범용되고 있는 젤라틴 캡슐에 비해 저습도 하에서도 파손되기 어렵다는 장점이 있다. 한편, 셀룰로오스 화합물은 경도에서는 젤라틴 캡슐에 약간 뒤떨어지기 때문에 캡슐 피막의 경도의 개선이 필요하다(비특허문헌 1).
비특허문헌 1: Moawia M. Al-Tabakha:J Pharm Pharmaceut Sci(www.cspsCanada.org) 13(3) 428-442, 2010
상기 외에, 폴리비닐알코올을 주성분으로 하는 경질 캡슐은 상대 습도가 대체로 50%보다 높은 환경 하에서는 연화하기 때문에, 이와 같은 환경 하에서도 어느 정도의 경도를 유지할 수 있도록 캡슐 피막의 경도를 개선할 필요가 있다.
또한, 경질 캡슐을 흡인 제제 캡슐로서 사용하는 경우에는, 경질 캡슐에 1회분의 투여량의 약제를 밀봉해 두고, 작은 핀으로 천공함으로써 내부의 약제를 적절한 유량으로 흡인한다. 이 경우, 캡슐 피막에 용해 편리성은 요구되지 않지만, 핀의 밀어넣음으로 과도하게 변형하거나, 구멍 주변부로부터 균열이나 파손이 확대되는 것은 바람직하지 않다. 캡슐 피막 파편이 내부의 흡인 제제에 섞여들거나, 안전량이 토출되지 않기 때문이다. 따라서, 작고 윤곽이 깨끗한 구멍을 형성하기 위해서도, 핀에 의한 구멍 형성 시에 적절한 경도와 파손되기 어려움(인성)이 요구된다.
본 발명은 보다 좋은 러너빌리티나 상기 목적에 따른 경도를 얻기 위해, 경질 캡슐의 캡슐 피막의 경도를 개선하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는 예의 연구를 거듭한 바, 경질 캡슐 기제에 전분 분해물을 첨가함으로써 경질 캡슐의 경도를 개선할 수 있는 것을 발견했다. 또한, 경질 캡슐 기제에 탤크, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 점토 광물을 첨가함에 의해서도 경질 캡슐의 캡슐 피막의 경도를 개선할 수 있는 것을 발견했다.
본 발명은 해당 지견에 기초하여 완성된 것으로, 이하의 양태를 포함한다.
Ⅰ-1-1. 기제와 경도 개선제를 포함하는 피막으로 이루어지는 경질 캡슐로서, 상기 기제가 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 상기 경도 개선제가, DE 값이 11보다 크고 40 미만인 전분 분해물 및 산출 DE 값이 11보다 크고 40 미만으로 되도록 조합된 2종 이상의 전분 분해물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이다. 경질 캡슐(다만, 상기 2종 이상의 전분 분해물에는 단독으로 DE 값이 5 이하인 전분 분해물 및 단당은 포함되지 않는다).
Ⅰ-1-2. 경도 개선제가 2종 이상의 전분 분해물로서, 2종 이상의 전분 분해물이, DP 값이 5보다 크고, 또한 50 이하인 전분 분해물로부터 선택되는 Ⅰ-1-1에 기재된 경질 캡슐.
Ⅰ-1-3. 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 경도 개선제의 함유량이 10~30중량%인 Ⅰ-1-1 또는 Ⅰ-1-2에 기재된 경질 캡슐.
Ⅰ-1-4. 겔화제, 또는 겔화제 및 겔화 보조제를 더 포함하는 Ⅰ-1-1~Ⅰ-1-3 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐.
Ⅰ-1-5. 겔화제가 κ-카라기난이고, 겔화 보조제가 염화칼륨인 Ⅰ-1-4에 기재된 경질 캡슐.
Ⅰ-1-6. 가소제 및/또는 차광제를 더 포함하는 Ⅰ-1-1~Ⅰ-1-5 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐.
Ⅰ-1-7. 경질 캡슐이 벤토나이트, 탤크 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 더 포함하는 Ⅰ-1-1~Ⅰ-1-6 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐.
Ⅰ-2-1. 기제와 경도 개선제를 포함하는 경질 캡슐 조제액으로서, 상기 기제가 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 상기 경도 개선제가, DE 값이 11보다 크고 40 미만인 전분 분해물 및 산출 DE 값이 11보다 크고 40 미만으로 되도록 조합된 2종 이상의 전분 분해물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 경질 캡슐 조제액(다만, 상기 2종 이상의 전분 분해물에는 단독으로 DE 값이 5 이하인 전분 분해물 및 단당은 포함되지 않는다).
Ⅰ-2-2. 경도 개선제가 2종 이상의 전분 분해물로서, 2종 이상의 전분 분해물이, DP 값이 5보다 크고, 또한 50 이하인 전분 분해물로부터 선택되는 Ⅰ-2-1에 기재된 경질 캡슐 조제액.
Ⅰ-2-3. 조제액의 용매를 제외한 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 경도 개선제의 함유량이 10~30중량%인 Ⅰ-2-1 또는 Ⅰ-2-2에 기재된 경질 캡슐 조제액.
Ⅰ-2-4. 겔화제, 또는 겔화제 및 겔화 보조제를 더 포함하는 Ⅰ-2-1~Ⅰ-2-3 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐 조제액.
Ⅰ-2-5. 겔화제가 κ-카라기난이고, 겔화 보조제가 염화칼륨인 Ⅰ-2-4에 기재된 경질 캡슐 조제액.
Ⅰ-2-6. 가소제 및/또는 차광제를 더 포함하는 Ⅰ-2-1~Ⅰ-2-5 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐 조제액.
Ⅰ-2-7. 경질 캡슐이 벤토나이트, 탤크 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 더 포함하는 Ⅰ-2-1~Ⅰ-2-6 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐 조제액.
Ⅰ-3-1. 하기 공정을 포함하는 경질 캡슐의 조제 방법:
상기 Ⅰ-2-1~Ⅰ-2-7 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐 조제액을 사용하여 경질 캡슐을 조제하는 공정.
Ⅰ-3-2. 상기 경질 캡슐의 조제 방법이 냉겔법인 Ⅰ-3-1에 기재된 경질 캡슐의 조제 방법.
Ⅰ-3-3. 상기 경질 캡슐의 조제 방법이 경질 캡슐의 경도를 개선하기 위한 것인 Ⅰ-3-1 또는 Ⅰ-3-2에 기재된 경질 캡슐의 조제 방법.
Ⅱ-1-1. 기제와 경도 개선제를 포함하는 피막으로 이루어지는 경질 캡슐로서, (ⅰ) 상기 기제가 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 상기 경도 개선제가 탤크, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종으로서, 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 탤크의 함유량이 10중량%보다 크고, 또한 50중량% 이하이고, 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 벤토나이트의 함유량이 0.5중량%보다 크고, 또한 10중량% 미만이고, 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 카올린의 함유량이 10중량% 이상, 또한 50중량% 이하인 경질 캡슐.
Ⅱ-1-2. 겔화제, 또는 겔화제와 겔화 보조제를 더 포함하는 Ⅱ-1-1에 기재된 경질 캡슐.
Ⅱ-1-3. 겔화제가 κ-카라기난이고, 겔화 보조제가 염화칼륨인 Ⅱ-1-2에 기재된 경질 캡슐.
Ⅱ-1-4. 가소제 및/또는 차광제를 더 포함하는 Ⅱ-1-1~Ⅱ-1-3 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐.
Ⅱ-2-1. 기제와 경도 개선제를 포함하는 경질 캡슐 조제액으로서, (ⅰ) 상기 기제가 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 상기 경도 개선제가 탤크, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종으로서, 조제액의 용매를 제외한 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 탤크의 함유량이 10중량%보다 크고, 또한 50중량% 이하이고, 조제액의 용매를 제외한 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 벤토나이트의 함유량이 0.5중량%보다 크고, 또한 10중량% 미만이고, 조제액의 용매를 제외한 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 카올린의 함유량이 10중량% 이상, 또한 50중량% 이하인 경질 캡슐 조제액.
Ⅱ-2-2. 겔화제, 또는 겔화제 및 겔화 보조제를 더 포함하는 Ⅱ-2-1에 기재된 경질 캡슐 조제액.
Ⅱ-2-3. 겔화제가 κ-카라기난이고, 겔화 보조제가 염화칼륨인 Ⅱ-2-2에 기재된 경질 캡슐 조제액.
Ⅱ-2-4. 가소제 및/또는 차광제를 더 포함하는 Ⅱ-2-1~Ⅱ-2-3 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐 조제액.
Ⅱ-3-1. 하기 공정을 포함하는 경질 캡슐의 조제 방법:
상기 Ⅱ-2-1~Ⅱ-2-4 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐 조제액을 사용하여 경질 캡슐을 조제하는 공정.
Ⅱ-3-2. 상기 경질 캡슐의 조제 방법이 냉겔법인 Ⅱ-3-1에 기재된 경질 캡슐의 조제 방법.
Ⅱ-3-3. 상기 경질 캡슐의 조제 방법이 경질 캡슐의 경도를 개선하기 위한 것인 Ⅱ-3-1 또는 Ⅱ-3-2에 기재된 경질 캡슐의 조제 방법.
본 발명에 따르면, 경도가 개선된 경질 캡슐 및 그 조제 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 오토그래프에 세트된 필름을 도시한다. (a)는 정면도, (b)는 사시도이다.
도 2는 금속 압자가 필름 정상부를 압축하는 모습을 도시한다. (a)는 압축 전, (b)는 압축 후이다. (c)는 압축의 깊이와 압축 시험력의 관계를 도시한다. 압자의 직경은 9㎜이다.
도 3은 경질 캡슐의 경도 측정의 모습을 도시한다. (a)는 캡슐 압축 시의 압자, 캡슐, 캡슐 홀더의 위치를 도시하고 있다. 압자의 폭은 4.5㎜이다. 캡슐의 압축 위치는 캡슐의 절단 단부로부터 7.9㎜의 위치이다. (b)는 캡슐 홀더에 세트된 캡슐의 상면도이다.
1. 용어의 설명
(1) 경질 캡슐 재료
우선, 본 명세서 및 특허 청구 범위 등에서 사용되는 용어에 대하여 설명한다. 본 발명에서 사용되는 용어는 특별히 기재가 없는 한, 본항의 설명에 따른다.
본 발명에 있어서, "경질 캡슐"이란, 캡슐 피막을 먼저 제조하고, 제조된 캡슐 피막에 내용물을 충전하는 타입의 캡슐이다. 통상, 캡부와 보디부로 이루어지고, 하드 캡슐 또는 투피스 캡슐이라고도 불린다. 본 발명의 "경질 캡슐"에는 2매의 필름의 사이에 내용물을 충전하고, 필름끼리를 접착하여 제조하는 소프트 캡슐, 내용물을 피막 용액과 함께 응고액에 적하하여 제조하는 심리스(seamless) 캡슐 및 기재의 석출이나 에멀션화에 의하여 내부에 유효 성분을 받아들여서 조제하는 마이크로 캡슐은 포함되지 않는다.
본 발명에 있어서, "기제"란, 경질 캡슐의 피막을 형성하기 위한 주성분이다. 기제로서는, 친수성으로서, 소화기관에서 용이하게 용해하고, 건조 후에 적당한 강도, 즉, 경도와 파손되기 어려움을 가지는 피막화(필름 형성)가 가능하고, 또한, 화학적으로 안정된 고분자 재료가 바람직하다. 또한, 의약품, 식품 조성물에 적합한 안전성, 안정성이 요구되는 이유에서, 반응성, 가교성이 높은 재료는 바람직하지 않다. 본 발명에서 사용되는 친수성 고분자로서는, 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐알코올(PVA) 및 폴리비닐알코올 공중합체(PVA 공중합체)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 들 수 있다.
본 발명에서 이용되는 셀룰로오스 화합물로서는, 알킬기 또는 히드록시알킬기 중 적어도 하나의 기로 셀룰로오스의 히드록시기의 수소 원자가 치환된 수용성의 셀룰로오스에테르를 들 수 있다. 여기에서, 상기 알킬기 또는 히드록시알킬기에서 말하는 "알킬기"로서는, 탄소수 1~6, 바람직하게는 1~4의 직쇄 또는 분기상의 저급 알킬기, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 부틸기 및 프로필기를 들 수 있다. 수용성 셀룰로오스 화합물로서 구체적으로는, 메틸셀룰로오스 등의 저급 알킬셀룰로오스; 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스 등의 히드록시 저급 알킬셀룰로오스; 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(본 명세서에서 히프로멜로스 또는 HPMC라고도 하는 일이 있다) 등의 히드록시 저급 알킬알킬셀룰로오스 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 피막 성형성 및 저수분 하에서의 기계적 강도가 우수해 있는 점에서 최적의 셀룰로오스 화합물이다. 또한, 셀룰로오스 화합물을 경질 캡슐에 적용한 예로서는, 미국특허 제 2526683호 명세서, 미국특허 제 2718667호 명세서, 미국특허 제 3617588호 명세서, 미국특허 제 4365060호 명세서, 미국특허 제 4993137호 명세서, 미국특허 제 5032074호 명세서, 미국특허 제 5431917호 명세서, 미국특허 제 5756123호 명세서, 미국특허 제 6517865호 명세서, 미국특허 제 6649180호 명세서, 미국특허 제 2010/0168410호 명세서, 미국특허 제 9138920호 명세서, 미국특허 제 9211659호 명세서에 기재된 것을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스에는 일본 약국방에서 정해지는 표 1에 규정되는 히프로멜로스가 포함된다.
[표 1]
Figure pct00001
또한, 본 발명의 히드록시프로필메틸셀룰로오스에는 일본국에서 식품 첨가제로서의 사용이 인정되어 있는 하기 분자량을 가지는 히프로멜로스가 포함된다.
<분자량>
비치환 구조 단위: 162.14
치환 구조 단위: 약 180(치환도 1.19), 약 210(치환도 2.37)
중합체: 약 13.000(n=약 70)~약 200,000(n=약 1000).
상업적으로 입수 가능한 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 중량 평균 분자량(Mw)과 수평균 분자량(Mn)의 비(Mw/Mn)가 통상 1.5~4의 범위에 있다. 또한, 해당 비(Mw/Mn)를 산출하는 경우의 중량 평균 분자량(Mw)과 수평균 분자량(Mn)은 모두 겔 크로마토그래피(사이즈 배제 크로마토그래피)로 구할 수 있다. 겔 크로마토그래피의 원리 및 방법은 한정되지 않지만, 예를 들면, "USP30 The United States Pharmacopeia/NF25 The National Formulary"의 "Chromatography"의 장의 "Size-Exclusion Chromatography"의 항의 기재를 참조할 수 있다.
상업적으로 입수 가능한 히드록시프로필메틸셀룰로오스로서는, 신에츠 화학사의 TC-5시리즈, SB-4시리즈(등록상표), METOLOSE(등록상표)시리즈, LOTTE(구 Samsung) 정밀 화학사의 AnyCoat-C(등록상표)시리즈, DOW사의 METCEL(등록상표)시리즈를 들 수 있다.
또한, 본 발명이 대상으로 하는 히프로멜로스에는, 그 2중량% 수용액의 20℃±0.1℃에서의 점도가 3~50mPa·s의 범위에 있는 것이 포함된다.
본 발명에서 히프로멜로스는 1종 단독으로 사용해도 좋고, 또한, 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수 있지만, 모두 "히프로멜로스 점도값"이 300~5000, 바람직하게는 300~1500의 범위, 보다 바람직하게는 300~960의 범위의 것을 이용할 수 있다. 여기에서, "히프로멜로스 점도값"이란, 캡슐 필름의 제조에 사용하는 히프로멜로스의 2중량% 수용액의 20℃±0.1℃에서의 점도(mPa·s)에 히프로멜로스 총량 100중량부에 대한 그 비율(중량부)을 곱한 것의 총합을 의미한다. 구체적으로는, 캡슐 필름의 제조에 2중량% 수용액의 점도가 6mPa·s인 히프로멜로스를 단독으로 사용하는 경우에는, "히프로멜로스 점도값"은 "6mPa·s×100중량부"에서 600으로 된다. 또한, 캡슐 필름의 제조에 2중량% 수용액의 점도가 4mPa·s인 히프로멜로스를 30중량부 및 6mPa·s의 히프로멜로스를 70중량부 조합하여 사용하는 경우에는, "히프로멜로스 점도값"은 "4mPa·s×30중량부＋6mPa·s×70중량부"에서 540으로 된다.
일반적으로는, 분자량이 낮으면 점도값은 낮아진다. 또한, 분자량이 낮은, 즉, 점도값이 낮은 경우에는, 경질 캡슐의 용해성은 좋아지지만, 한편으로 파손되기 쉬워지는 경향이 있다.
따라서, 통상 용해성이 중시되는 경구 투여의 의약품용으로는, 300~960인 것이 바람직하다. 한편, 흡인 제제 의약품용 및 식품 용도용에는 파손되기 어려움이 중시되어, 500~1500인 것이 바람직하다.
PVA는 폴리아세트산비닐을 비누화하여 얻어지는 중합물이고, 통상, 비누화도가 97㏖% 이상으로 하기 식(1)로 나타나는 완전 비누화물과, 비누화도가 78~96㏖%에서 하기 식(2)로 나타나는 부분 비누화물이 있다. 본 발명에서는 상기 완전 비누화물 및 부분 비누화물의 어느 쪽도 사용할 수 있다. 특별히 제한되는 것은 아니지만, 비누화도 78~90㏖%, 특히, 87~90㏖% 정도의 부분 비누화물이 바람직하게 이용된다.
[화학식 1]
Figure pct00002
PVA의 평균 중합도(n)는 필름 형성능을 발휘할 수 있는 범위이면 좋고, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 통상은 400~3300, 특히, 400~2000 정도인 것이 바람직하다. 또한, 상기 평균 중합도와 비누화도로부터, 이러한 PVA의 중량 평균 분자량을 산출하면, 약 18000~약 175000으로 되지만, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
PVA 공중합체로서는, 상기한 PVA 또는 그 유도체에 중합성 비닐 단량체를 공중합시켜서 얻어지는 PVA 공중합체를 들 수 있다. 여기에서, PVA의 유도체로서는, 아민 변성 PVA, 에틸렌 변성 PVA, 말단에 티올기를 가지는 PVA(말단 티올 변성 PVA) 등의 공지의 PVA유도체를 들 수 있다. 바람직하게는 말단 티올 변성 PVA이다.
중합성 비닐 단량체로서는, (1) 아크릴산, 메타크릴산, 푸말산, 말레인산, 이타콘산; (2) 상기 (1)에 기재된 화합물의 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 또는 알킬아민염; (3) 메틸메타크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 이소부틸메타크릴레이트, 이소부틸아크릴레이트, 시클로헥실메타크릴레이트, 시클로헥실아크릴레이트, 2-에틸헥실메타크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 스티렌, 아세트산비닐, 히드록시에틸메타크릴레이트, 히드록시에틸아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜과 메타크릴산의 에스테르, 폴리에틸렌글리콜과 아크릴산의 에스테르, 폴리프로필렌글리콜과 메타크릴산의 에스테르, 폴리프로필렌글리콜과 아크릴산의 에스테르, N-비닐피롤리돈, 또는 아크릴로일모르폴린; (4) 하기 식으로 나타나는 화합물:
[화학식 2]
Figure pct00003
를 들 수 있다. 중합성 비닐 단량체로서 바람직하게는, (1) 및 (2)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물과 (3)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물을 조합하여 사용된다. 특히 바람직하게는, 아크릴산 또는 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 병용이다.
PVA 공중합체로서 바람직하게는, 상기한 부분 비누화 PVA를 골격으로 하여, 아크릴산과 메틸메타크릴레이트를 공중합화한 고분자 공중합체이다. 보다 바람직하게는, 평균 중합도가 약 300~500의 부분 비누화 PVA와 상기 중합성 비닐 단량체(특히, 아크릴산 및 메틸메타크릴레이트)를 중량비로 약 6:4~9:1의 비율로 공중합시켜서 얻어지는 PVA 공중합체이다. 또한, 여기에서 중합성 비닐 단량체는 부분 비누화 PVA와 공중합시킬 때에 아크릴산과 메틸메타크릴레이트를 중량비로 약 3:7~0.5:9.5의 비율로 사용되는 것이 보다 바람직하다. 특히 바람직한 PVA 공중합체는 평균 중합도 300~500의 부분 비누화 PVA, 메틸메타크릴레이트 및 아크릴산을 60~90:7~38:0.5~12(중량비)로 공중합시켜서 얻어지는 PVA 공중합체이다.
상업적으로 입수 가능한 PVA 공중합체로서, POVACOAT(등록상표)시리즈(닛신 가세이 주식회사)를 예시할 수 있다.
또한, PVA 또는 PVA 공중합체를 경질 캡슐에 적용한 예로서는, 국제 공개 팸플릿 WO02/17848, WO1999/046329, WO2009/125483, 미국특허 공보 6967026호에 기재된 것을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, PVA 및 PVA 공중합체를 병용해도 좋다. 밴드 시일 중의 PVA와 PVA 공중합체의 배합 비율은 특별히 제한되지 않고, PVA:PVA 공중합체=100:0~100(중량비), 바람직하게는 99.9:0.1~0.1:99.9로 되는 어느 쪽의 비율로도 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, "경도 개선제"란, 조제 후의 캡슐 피막의 경도를 개선할 수 있는 성분을 말한다. 경도 개선제로서 사용되는 성분은 1종이어도, 2종 이상이어도 좋다. 2종 이상의 성분이 경도 개선제에 포함되는 경우, 이들 2종 이상의 성분은 미리 혼합하고나서 캡슐 조제액의 용매에 용해해도 좋고, 개별로 용매에 용해해도 좋고, 개별로 용매에 용해한 것을 혼합해도 좋다. 본 발명에 이용되는 경도 개선제는 의약품이나 식품 조성물에 사용하기 위해 필요한 안전성, 화학적 안정성(내용물과의 반응 회피), 보존 안정성(경시 변화), 차광성, 저산소 투과성, 저수증기 투과성, 저함유 수분 및 정대전성(constant charge) 등의 일반적인 특성을 손상하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 경질 캡슐에는, 기제 및 경도 개선제 외에, 겔화제, 겔화 보조제, 가소제, 활택제, 금속 봉쇄제, 착색제, 차광제, 잔류 수분(단순히 수분이라고도 한다) 등을 포함하고 있어도 좋다.
겔화제로서는, 카라기난, 타마린드 종자 다당, 펙틴, 크산탄검, 로커스트빈검, 커들란, 젤라틴, 퍼셀러랜, 한천 및 젤란검 등을 예시할 수 있다. 이들은 1종 단독으로 사용해도, 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수도 있다.
상기 겔화제 중에서도 카라기난은 겔강도가 높고, 또한, 특정 이온과의 공존 하에서 소량의 사용으로 우수한 겔화성을 나타내는 이유에서, 최적의 겔화제이다. 또한, 카라기난에는, 일반적으로 카파 카라기난, 이오타 카라기난 및 람다 카라기난의 3종이 알려져 있다. 본 발명에서는 비교적 경도가 높은 겔화능을 가지는 카파 및 이오타 카라기난을 적합하게 사용할 수 있다. 또한, 펙틴은 에스테르화도의 차이로 LM펙틴과 HM펙틴으로 분류할 수 있고, 젤란검도 아실화의 유무에 따라서 아실화 젤란검(네이티브 젤란검)과 탈아실화젤란검으로 분류할 수 있지만, 본 발명에서는 어느 쪽도 구별하지 않고 사용할 수 있다.
본 발명에서 이용하는 경질 캡슐이 상기 겔화제를 포함하는 경우, 그 함유량으로서는, 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우, 0.05~10중량%, 바람직하게는 0.1~9.5중량%, 보다 바람직하게는 0.2~9중량%, 더욱 바람직하게는 0.3~8중량%를 들 수 있다.
사용하는 겔화제의 종류에 따라서 겔화 보조제를 사용할 수도 있다. 겔화제로서 카라기난을 사용하는 경우에 조합하여 이용할 수 있는 겔화 보조제로서는, 카파 카라기난에 대해서는 수중에서 칼륨이온, 암모늄이온 및 칼슘이온의 1종 또는 2종 이상을 부여할 수 있는 화합물, 예를 들면, 염화칼륨, 인산칼륨, 염화암모늄, 아세트산암모늄, 염화칼슘을 들 수 있다. 또한, 이오타 카라기난에 대해서는, 수중에서 칼슘이온을 부여할 수 있는, 예를 들면, 염화칼슘을 들 수 있다. 또한, 겔화제로서 젤란검을 사용하는 경우에 조합하여 이용할 수 있는 겔화 보조제로서는, 수중에서 나트륨이온, 칼륨이온, 칼슘이온 및 마그네슘이온의 1종 또는 2종 이상을 부여할 수 있는 화합물, 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 황산마그네슘을 들 수 있다. 덧붙여서, 유기산이나 그 수용성 염으로서 시트르산 또는 시트르산나트륨을 사용할 수도 있다.
본 발명에서 이용하는 경질 캡슐이 염화칼륨 등의 겔화 보조제를 포함하는 경우, 그 함유량으로서는, 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우, 2.2중량% 이하의 범위, 바람직하게는 0.1~2.1중량%, 보다 바람직하게는 0.2~1.9중량%, 더욱 바람직하게는 0.3~1.6중량%를 들 수 있다.
셀룰로오스 화합물로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하는 경우, 병용하는 겔화제로서는, 카라기난, 특히, 카파 카라기난, 또한, 이와 병용하는 겔화 보조제로서는, 염화칼륨을 적합하게 들 수 있다.
가소제로서는, 의약품 또는 식품 조성물에 사용할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 아디프산디옥틸, 아디프산폴리에스테르, 에폭시화 대두유, 에폭시헥사히드로프탈산디에스테르, 카올린, 시트르산트리에틸, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 참기름, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물, D-소르비톨, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 옥수수 전분 유래 당알코올액, 트리아세틴, 농글리세린(concentrated glycerin), 피마자유, 피토스테롤, 프탈산디에틸, 프탈산디옥틸, 프탈산디부틸, 부틸프타릴부틸글리콜레이트, 프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜, 폴리소르베이트80, 마크로골1500, 마크로골400, 마크로골4000, 마크로골600, 마크로골6000, 미리스틴산이소프로필, 면실유·대두유 혼합물, 모노스테아린산글리세린, 리놀산이소프로필 등을 들 수 있다. 또한, 가소제를 이용하는 경우, 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우, 통상 15중량% 이하의 범위를 들 수 있다. 바람직하게는 13중량% 이하, 보다 바람직하게는 11중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8중량% 이하의 범위로 첨가할 수 있다.
금속 봉쇄제로서는, 에틸렌디아민4아세트산, 아세트산, 보론산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 인산, 타르타르산, 또는 이들의 염, 메타포스페이트, 디히드록시에틸글리신, 레시틴, β-시클로덱스트린, 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
활택제로서는, 의약품 또는 식품 조성물에 사용할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 푸말산스테아릴나트륨, 카르나우바 왁스, 전분, 수크로오스 지방산 에스테르, 경질 무수 규산, 마크로골, 탤크, 수소 첨가 식물유 등을 들 수 있다.
착색제, 차광제로서는, 의약품 또는 식품 조성물에 사용할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 착색제로서는, 예를 들면, 아선약가루 탄닌말, 심황 추출액, 염화메틸로자닐린, 황산화철, 황색삼이산화철, 오파스프레이(OPASPRAY)-K-1-24904, 오렌지 에센스, 갈색 산화철, 카본 블랙, 캐러멜, 카르민(carmine), 카로틴액, β-카로틴, 감광소201호, 감초 엑스, 금박, 얼룩조릿대 엑스(Sasa albo-marginata extract), 흑산화철, 경질 무수 규산, 혈갈 엑스(Daemonorops draco), 산화아연, 산화티탄, 삼이산화철, 디스아조옐로, 식용 청색 1호 및 그 알루미늄레이크, 식용 청색 2호 및 그 알루미늄레이크, 식용 황색 4호 및 그 알루미늄레이크, 식용 황색 5호 및 그 알루미늄레이크, 식용 녹색 3호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 2호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 3호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 102호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 104호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 105호 및 그 알루미늄레이크, 식용 적색 106호 및 그 알루미늄레이크, 수산화나트륨, 탤크, 동클로로핀나트륨, 동클로로필, 쌀보리 녹차 엑스말, 쌀보리 녹차 추출 엑스, 페놀 레드, 플루오레세인나트륨, d-보르네올, 말라카이트 그린, 미리스틴산옥틸도데실, 메틸렌블루, 약용탄, 부틸산리보플라빈, 리보플라빈, 녹차말, 인산망간암모늄, 인산리보플라빈나트륨, 장미유, 심황 색소, 클로로필, 카르민산 색소, 식용 적색40호 및 그 알루미늄레이크, 수용성 아나토, 철클로로필린나트륨, 두날리엘라카로틴, 고추 색소, 당근 카로틴, 노르빅신칼륨, 노르빅신나트륨, 팜유 카로틴, 비트 레드, 포도 과피 색소, 블랙 커런트 색소, 홍국적 색소, 홍화 적색소, 홍화 황색소, 메리골드 색소, 리보플라빈 인산에스테르나트륨, 꼭두서니 색소, 알카넷 색소, 알루미늄, 감자 카로틴, 새우 색소, 크릴 색소, 오렌지 색소, 카카오 색소, 카카오 탄말 색소, 굴 색소, 게 색소, 캐러브 색소, 비늘쓸개박, 은, 누리장나무 색소, 치자나무 청색소, 치자나무 적색소, 치자나무 황색소, 쿠로 색소(kooroo color), 클로로핀, 고량 색소, 골탄 색소, 조릿대 색소, 시아너트 색소, 자근자초 색소, 자단 색소, 식물 탄말 색소, 소목 색소, 스피룰리나 색소, 양파 색소, 타마린드 색소, 옥수수 색소, 토마토 색소, 피넛 색소, 파피아 색소, 피칸너트 색소, 홍국적 황색소, 홍목말 색소, 헤마토코커스조 색소, 자주색 고구마 색소, 자주색 옥수수 색소, 자주색 참마 색소, 유연(vegetable oil soot) 색소, 락 색소, 루틴, 회화나무 추출물, 메밀 전초 추출물, 로그우드 색소, 적양배추 색소, 적쌀 색소, 적무 색소, 팥 색소, 감차 추출물, 오징어 먹물 색소, 인동과 인동속(Lonicera gracilipes) 색소, 딱총나무 색소, 올리브차, 월귤나무 색소, 구스베리 색소, 덩굴월귤 색소, 새먼베리 색소, 스트로베리 색소, 다크 스위트 체리 색소, 체리 색소, 씸블베리 색소, 듀베리 색소, 파인애플 과즙, 허클베리 색소, 포도 과즙 색소, 블랙 커런트 색소, 블랙베리 색소, 자두 색소, 블루베리 색소, 베리 과즙, 보이즌베리 색소, 산앵두나무 색소, 뽕나무 색소, 버찌 체리 색소, 산딸기 색소, 레드 커런트 색소, 레몬 과즙, 로건베리 색소, 클로렐라말, 코코아, 사프란 색소, 차조기 색소, 치커리 색소, 김 색소, 하이비쿠스 색소, 맥아 추출물, 파프리카 분말, 적 근대 쥬스, 당근 쥬스 등을 들 수 있다.
차광제로서는, 예를 들면, 산화티탄, 삼이산화철, 황색삼이산화철, 흑산화철, 식용 청색 1호 알루미늄 레이크, 식용 청색 2호 알루미늄 레이크, 식용 황색 4호 알루미늄 레이크, 식용 황색 5호 알루미늄 레이크, 식용 녹색 3호 알루미늄 레이크, 식용 적색 2호 알루미늄 레이크, 식용 적색 3호 알루미늄 레이크, 식용 적색 102호 알루미늄 레이크, 식용 적색 104호 알루미늄 레이크, 식용 적색 105호 알루미늄 레이크, 식용 적색 106호 알루미늄 레이크, 식용 적색 40호 알루미늄 레이크를 들 수 있다.
의약용 경질 캡슐에 있어서는, 내용물의 자외선 등에 의한 열화를 방지하기 위해, 차광제로서 산화티탄을 첨가하는 경우가 있다.
조제 후의 캡슐 피막에는 통상, 수%의 잔류 수분이 포함되는 것이 바람직하다. 통상, 30℃에서 100℃의 범위에서 성형 후의 캡슐을 건조 처리하면, 캡슐의 고형분량 및 그들의 조성에 대응한 사전에 결정된 포화 잔류 수분값으로 결정된다. 당연히 포화 수분값으로 결정될 때까지의 시간은 고온에서 건조 처리한 경우쪽이 짧다. 잔류 수분은 캡슐 보존 시의 환경 습도에도 의존하지만, 대략 가역적으로 변화한다. 즉, 30~100℃에서 충분히 건조 처리한 후의 포화 수분값은 또한, 일정 온도, 상대 습도 하에서 수일간 보관한 경우, 일정한 값으로 수습된다. 본 발명에 있어서는, 실온에서 상대 습도 43%로 수일간 보관한 후의 포화 수분값을 이용한다.
소량의 잔류 수분이 포함되는 것은 파손되기 어려움을 유지하기 위해 오히려 바람직하다. 잔류 수분의 실온, 43% 상대 습도에서의 포화 수분값으로서, 캡슐 피막 전체 중량에 대하여 적어도 1% 이상인 것이 바람직하고, 2% 이상인 것이 보다 바람직하고, 3% 이상인 것이 더욱 바람직하다. 한편, 잔류 수분이 지나치게 많으면, 장기간 보존한 경우에 내부에 충전한 약물과 반응을 일으키는 경우가 있기 때문에 8% 이하인 것이 바람직하고, 6% 이하로 하는 것이 보다 바람직하다.
잔류 포화 수분량은 건조 감량에서의 함수율로 나타낼 수 있고, 그 측정은 이하와 같이 하여 실시할 수 있다.
<건조 감량법에 의한 캡슐 피막 중의 함수율의 측정 방법>
데시케이터에 탄산칼륨 포화 수용액을 넣고 항습 상태로 한 분위기 중에 시료(경질 캡슐 또는 필름)를 넣어서 밀폐하고, 25℃에서 1주일 조습(調濕)한다. 또한, 탄산칼륨 포화 수용액의 존재 하에서는 상대 습도 약 43%의 분위기를 작성할 수 있다. 조습 후의 시료의 중량(습중량)을 측정한 후, 이어서 해당 시료를 105℃에서 2시간 가열 건조하고, 다시 시료의 중량(건조 중량)을 측정한다. 건조 전의 중량(습중량)과 건조 후의 중량(건조 중량)의 차로부터 하기 식에 따라서 105℃에서 2시간 가열 건조함으로써 감소하는 수분량의 비율(함수율)을 산출한다.
[수학식 1]
Figure pct00004
(2) 경질 캡슐의 조제 방법
캡슐 조제액(침지액)의 조제 방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 약 70~80℃ 정도로 가열한 정제수에 필요에 따라서 겔화제나 겔화 보조제를 용해한 후, 수용성 셀룰로오스 화합물을 분산시켜서, 이것을 원하는 침지액의 온도(통상 35~60℃, 보다 바람직하게는 40~60℃)까지 냉각하여 수용성 셀룰로오스 화합물을 용해시켜서 균일한 캡슐 조제액(침지액)을 조제하는 방법; 및 수용성 셀룰로오스 화합물을 약 70~80℃ 정도의 열수에 분산하고, 이것을 일단 냉각하여 수용성 셀룰로오스 화합물을 용해시킨 후에, 필요에 따라서 겔화제나 겔화 보조제를 첨가하여 용해하고, 다시 가온하여 30~50℃ 정도로 조제해서 균일한 캡슐 조제액(침지액)을 조제하고, 원하는 침지액의 온도로 조정하는 방법 등을 제한 없이 사용할 수 있다. 나아가서는, 후술하는 열겔화에 의한 성형 방법에 있어서는, 겔화제 및 겔화 보조제를 추가하지 않고, 수용성 셀룰로오스 화합물을 약 70~90℃ 정도의 열수에 분산하고, 이것을 일단 실온 근처 또는 그 이하로 냉각하여 수용성 셀룰로오스 화합물을 용해시켜서 조정하는 방법을 이용할 수 있다.
캡슐 조제액의 점도는 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는 캡슐 조제액의 점도는 캡슐 성형용 핀의 침지 시에 채용되는 온도(침지액의 온도) 조건 하(30~80℃, 바람직하게는 40~60℃)에서 캡슐 조제액의 점도가 100~20000mPa·s, 바람직하게는 300~10000mPa·s로 되도록 조제할 수 있다. 통상, 캡슐 조제액의 용매 함유량으로서 60~90중량%, 바람직하게는 70~85중량%를 들 수 있다. 캡슐 조제액의 용매 이외의 경질 캡슐의 피막 성분 함유량의 합계로서 10~40중량%, 바람직하게는 15~30중량%를 들 수 있다.
본 발명에서 규정하는 점도는 B형 회전 점도계이고, 점도 500mPa·s 미만인 경우에는 로터 번호 2, 점도 500mPa·s 이상 2000mPa·s 미만인 경우에는 로터 번호 3, 점도 2000mPa·s 이상인 경우에는 로터 번호 4를 이용하여 사전에 결정된 온도에서 회전수 60rpm, 측정 시간 1분의 조건으로 측정한 경우의 점도를 의미한다.
캡슐 조제액에 포함되는 각 성분의 농도는 후술한다.
경질 캡슐의 조제(성형) 방법은 본 발명에 관련되는 캡슐 조제액을 사용하여 캡슐을 조제하는 공정을 포함하는 한, 특별히 제한되지 않는다. 경질 캡슐은 일반적으로는, 캡슐 피막 물질을 용해한 수용액 중에 캡슐의 주형으로 되는 몰드 핀을 침지시키고, 끌어올렸을 때에 부착되어 오는 피막을 경화, 건조시킴으로써 원하는 캡슐 형상과 두께를 얻는다(디핑법). 구체적으로, 경질 캡슐의 조제 방법은 상기의 방법에 의해 캡슐 조제액을 조제하거나, 캡슐 조제액을 구입하는 등에 의하여 준비하는 공정과, 이러한 캡슐 조제액에 캡슐 성형용 핀을 침지한 후, 이것을 끌어올려서 캡슐 성형용 핀에 부착된 용액을 겔화시키고, 그 후, 겔화한 피막을 20~80℃에서 건조하는 조제 공정에 의하여 제조된다. 경우에 따라서는, 겔화 과정을 거치지 않고 냉각에 의한 점도 증가와 건조에 의해 성형하는 것도 가능하다.
보다 구체적으로, 본 발명에서 이용하는 경질 캡슐은 하기의 성형 공정을 거쳐서 제조할 수 있다.
(1) 셀룰로오스 화합물(또한, 필요에 따라서 겔화제나 겔화 보조제)을 함유하는 캡슐 조제액(침지액)에 캡슐 성형용 핀을 침지하는 공정(침지 공정),
(2) 캡슐 조제액(침지액)으로부터 캡슐 성형용 핀을 끌어올려서 해당 핀의 외표면에 부착된 캡슐 조제액을 겔화하는 공정(겔화 공정),
(3) 캡슐 성형용 핀의 외표면에 피복 형성된 겔화 캡슐 필름(겔화 피막)을 건조하는 공정(건조 공정),
(4) 건조한 캡슐 필름(피막)을 캡슐 성형용 핀으로부터 탈리하는 공정(탈리 공정).
또한, 필요에 따라서 상기 (4)의 공정 후에 하기의 가열 공정을 실시해도 좋다.
(5) 상기의 겔화 공정 (2) 후의 건조 공정 (3)의 전후 또는 동시에, 또는 탈리 공정 (4) 후에 겔화 캡슐 필름(겔화 피막)을 30~150℃로 가열 처리하는 공정(가열 공정).
또한, 캡슐 조제액(침지액)으로서 카라기난 등의 겔화제를 배합하지 않는 용액을 이용하는 경우에는, 수용성 셀룰로오스 화합물 그 자체가 60℃ 이상의 온도에서 겔화하는 것을 이용하여, 상기 겔화 공정 (2)를 60℃ 이상으로 가온한 캡슐 성형용 핀을 이용하여 실시할 수 있다(열겔법). 구체적으로는, 침지 공정 (1)에 있어서, 25~50℃, 바람직하게는 35~45℃의 일정 온도로 조정한 캡슐 조제액(침지액)에, 그 액온에 따라서 60~150℃, 바람직하게는 60~120℃, 보다 바람직하게는 70~90℃로 가온한 캡슐 성형용 핀을 침지하고, 이어서, 겔화 공정 (2)에 있어서, 캡슐 조제액(침지액)으로부터 캡슐 성형용 핀을 끌어올려서 해당 핀의 외표면에 부착된 캡슐 기제 용액을 겔화한다.
한편, 캡슐 조제액(침지액)으로서 카라기난 등의 겔화제를 배합한 용액을 이용하는 경우에는, 해당 용액이 50℃ 이하의 온도에서 겔화하는 것을 이용하여, 캡슐 제조기 주변의 온도를 통상 35℃ 이하, 바람직하게는 30℃ 이하, 바람직하게는 실온 하로 설정하여, 상기 겔화 공정 (2)를 캡슐 성형용 핀의 외표면에 부착된 캡슐 조제액을 방랭함으로써 실시할 수 있다(냉겔법). 구체적으로는, 침지 공정 (1)에 있어서, 35~60℃, 바람직하게는 40~60℃의 일정 온도로 조정한 캡슐 조제액(침지액)에, 그 액온에 따라서 10~30℃, 바람직하게는 13~28℃, 보다 바람직하게는 15~25℃로 조정한 캡슐 성형용 핀을 침지하고, 이어서, 겔화 공정 (2)에 있어서, 캡슐 조제액(침지액)으로부터 캡슐 성형용 핀을 끌어올려서 해당 핀의 외표면에 부착된 캡슐 조제액을 겔화한다.
건조 공정 (3)은 실온에서 실시할 수 있다. 통상, 실온의 공기를 송풍함으로써 실시된다. 탈리 공정 (4)는 캡슐 성형용 핀 표면에 형성된 건조 캡슐 필름을 캡슐 성형용 핀으로부터 빼냄으로써 실시된다.
임의 공정인 가열 공정 (5)는 겔화 공정 (2) 후, 즉, 캡슐 조제액이 겔화(고화)한 후에 실시할 수 있다. 가열 처리의 시기는 겔화 공정 (2) 후이면 어느 단계이어도 좋고, 건조 공정 (3)의 전 또는 후, 또는 가열과 건조를 동시에 실시해도 좋다. 또한, 탈리 공정 (4) 후이어도 좋다. 바람직하게는 겔화 공정 (2) 후, 겔화 캡슐 필름을 실온 하에서의 건조 공정에 제공하고, 건조 후 또는 반건조의 단계에서 가열 처리를 실시한다. 가열 온도는 30~150℃의 범위이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 40~100℃, 보다 바람직하게는 50~80℃의 범위이다. 가열 처리는 통상 30~150℃의 공기를 송풍함으로써 실시할 수 있다.
이렇게 하여 조제되는 캡슐 필름은 사전에 결정된 길이로 절단 조정된 후, 보디부와 캡부를 한쌍으로 끼워맞춘 상태 또는 끼워맞추지 않는 상태에서 경질 캡슐로서 제공할 수 있다.
경질 캡슐의 피막 두께는 통상 50~200㎛의 범위로 된다. 특히, 캡슐의 측벽 부분의 두께는 현재 시판되고 있는 캡슐에서는 70~150㎛, 보다 바람직하게는 80~120㎛로 하는 것이 통상이다. 경질 캡슐의 사이즈로서는, 00호, 0호, 1호, 2호, 3호, 4호, 5호 등이 있지만, 본 발명에서는 어느 쪽의 사이즈의 경질 캡슐도 사용할 수 있다.
또한, 특히 겔화 현상을 동반하지 않고 캡슐 조제액으로부터의 수분 증발·건조만에 의존한 고화 방법으로도 캡슐 피막을 얻을 수 있다.
폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체를 기재로 하는 경질 캡슐의 성형에 있어서는, 이들의 기재 물질 자체에 열겔화의 성질은 없기 때문에 냉겔화제를 이용하여 셀룰로오스 화합물의 냉겔법과 동일한 디핑 및 건조를 실시할 수 있다. 다만, 건조 온도는 비교적 높아서, 80~150℃의 범위로 하는 것이 바람직하다. 즉, 건조 조건만 상기의 열겔법에 유사한 조건으로 하는 것이 바람직하다.
(3) 경질 캡슐로의 내용물의 충전 및 용도
경질 캡슐에 내용물을 충전하는 방법은 특별히 제한되지 않는다.
내용물의 경질 캡슐 내로의 충전은 일본국 특개2007-144014호 공보, 일본국 특개2000-226097호 공보 등에 기재된 공지의 캡슐 충전기, 예를 들면, 전자동 캡슐 충전기(형식명: LIQFILsuper80/150, 퀄리캡스사제), 캡슐 충전·시일기(형식명: LIGFILsuperFS, 퀄리캡스사제) 등을 이용하여 실시할 수 있다.
상기 충전 방법에 있어서, 경질 캡슐의 가결합, 본결합은 미국특허 제 3508678호 명세서, 미국특허 제 3823843호 명세서, 미국특허 제 4040536호 명세서, 미국특허 제 4822618호 명세서, 미국특허 제 5769267호 명세서 등에 나타내는 바와 같은 록기구로 담보된다. 상기와 같은 록기구를 안정적으로 유지하기 위해서도, 경질 캡슐의 경도는 중요하다.
상기의 캡과 보디의 연마에 의한 록기구에 추가하여, 더욱 확실한 밀봉을 실시해서 악의에 의한 개봉과 이물 혼입을 방지하기 위해, 또한 액체 충전물의 누설을 확실하게 방지하기 위해, 일본국 특개2005-187412호 공보 또는 일본국 특개2009-504630호 공보에 기재된 밴드 시일에 의하여 끼워맞춤부를 봉함(封緘)해도 좋다.
본 발명의 경질 캡슐의 용도는 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는 경구 제제 및 흡인 제제 등을 들 수 있다.
경구 제제는 위 또는 장에서 신속히 용해하는 것이 바람직하다. 장에서 캡슐 피막이 용해되어 약제를 장에서 방출하기 위해, 캡슐 피막 표면에 장용성 기재의 코팅을 부가한 장용성 캡슐로 할 수도 있다. 캡슐 피막 그 자체에 장용성 기재를 전부 또는 일부 이용하여 장용성 캡슐로 할 수도 있다. 장용성 캡슐이란, 위에서 용해되지 않고 장에서 용해되는 성질을 가지는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, pH1.2에서의 희염산 용액(일본 약국방 1액) 중에서 2시간 이상 거의 용해하지 않고, pH6.8의 완충 용액(일본 약국방 2액) 중에서 용해하는 것을 말한다.
또한, 경질 캡슐로부터 약제를 서서히 방출시킬 수도 있다. 서서히 약제가 용출되는 경우에는, 캡슐 피막 표면에 서방성(sustained-release)의 피막을 코팅해도 좋다.
흡인 제제는 경질 캡슐에 1회분의 투여량의 약제를 밀봉해 두고, 미국특허4069819, 미국특허4210140, 미국특허7669596, 미국특허2010-0300440호 공보 등에 개시된 바와 같은 디바이스에 장착한다. 작은 핀으로 천공하거나 또는 캡슐을 파단함으로써 내부의 약제를 적절한 유량으로 흡인할 수 있다.
경질 캡슐제의 내용물은 특별히 제한되지 않고, 사람 또는 동물의 의약품, 의약부외품, 화장품 및 식품을 제한 없이 들 수 있다.
내용물의 형상도 특별히 불문한다. 예를 들면, 액상물, 겔상물, 분말상, 과립상, 정제상, 펠릿상, 또한, 이들의 혼합 형상(하이브리드상)이어도 좋다.
경질 캡슐제의 내용물로서, 의약품의 경우에는, 예를 들면, 자양 강장 보건약, 해열 진통 소염약, 향정신약, 항불안약, 항우울약, 최면 진정약, 진경약, 중추신경 작용약, 뇌대사 개선제, 뇌순환 개선제, 항간질제, 교감 신경 흥분제, 위장약, 제산제, 항궤양제, 진해 거담제, 진토제, 호흡 촉진제, 기관지 확장제, 알레르기용 약, 치과 구강용 약, 항히스타민제, 강심제, 부정맥용제, 이뇨약, 혈압 강하제, 혈관 수축약, 관혈관 확장제, 말초 혈관 확장약, 항고지혈증용제, 이담제, 항생 물질, 화학 요법제, 당뇨병 치료약, 골다공증용제, 항류마티즘약, 골격근 이완약, 진경제, 호르몬제, 알카로이드계 마약, 설파제, 통풍 치료약, 혈액 응고 저지제, 항악성 종양제 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 약물 성분을 들 수 있다. 또한, 이들의 약효 성분은 특별히 제한되지 않고, 공지의 것을 널리 들 수 있지만, 구체적으로는, WO2006/070578호 팸플릿의 단락 [0055]~[0060]에 기재되어 있는 각 성분을 예시로서 들 수 있다.
또한, 식품의 경우에는, 예를 들면, 도코사헥사엔산, 에이코사펜타엔산, α-리포산, 로열젤리, 이소플라본, 아가리쿠스, 아세롤라, 알로에, 알로에베라, 심황, 엘카르니틴, 올리고당, 카카오, 카테킨, 캡사이신, 카모밀, 한천, 토코페롤, 리놀렌산, 크실리톨, 키토산, GABA, 시트르산, 클로렐라, 글루코사민, 고려인삼, 코엔자임Q10, 흑당, 콜라겐, 콘드로이틴, 말굽버섯, 스쿠알렌, 스테비아, 세라미드, 타우린, 사포닌, 레시틴, 덱스트린, 약모밀, 니아신, 납두균, 간수, 유산균, 톱야자, 벌꿀, 율무, 매실 엑스, 판토텐산, 히알루론산, 비타민A, 비타민K, 비타민C, 비타민D, 비타민B1, 비타민B2, 비타민B6, 비타민B12, 케르세틴, 프로테인, 프로폴리스, 멜로키아, 엽산, 리코펜, 리놀산, 루틴, 영지 등의 기능성 성분 등을 들수 있다. 다만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
(4) 경도의 평가
경질 캡슐의 경도의 평가는, 예를 들면, 상기 캡슐 조제액을 작성 후, 캐스트 필름 어플리케이터를 사용하여 필름을 제작하고, 그 필름의 경도를 평가함으로써 실시할 수 있다. 제작된 필름을, 필름의 두께는 100㎛±5㎛로 하고, 10㎜×50㎜의 크기로 자른 후, 25℃, 상대 습도 43%(탄산칼륨 포화 수용액)의 조건의 조습 하에 예를 들면, 일주일 두고, 그 후, 경도를 압축 시험으로 평가할 수 있다.
경도의 평가는 오토그래프(예를 들면, 시마즈 제작소 AGS-J)에 상기 조습한 필름을 아치상으로 만곡시켜서 홀더에 세트하고(도 1a에 도시한 바와 같이, 세트된 필름의 폭은 2㎝이고, 세트된 필름의 높이는 2㎝이다), 금속 압자로 필름 정상부를 5~8㎜ 압박하고(도 2b), 필름의 압축 시험력의 피크(도 2c)를 구했다. 그 값을 표준품(경도 개선제 이외의 성분은 시험품과 동일 성분이고, 경도 개선제의 함유량분과 같은 양의 기제를 증량하여 제작한 필름)의 압축 시험력의 값과 비교함으로써 실시한다. 압축 속도는, 예를 들면, 50㎜/min이고, 금속제 압자의 직경은, 예를 들면, 9㎜이다(도 2b).
캡슐 경도의 평가는 오토그래프(예를 들면, 시마즈 제작소 AGS-J)에 상기 조습한 캡슐 보디부를 세트하고(도 3a, b), 금속 압자로 압박하고(도 3a), 임의의 압축 깊이에서의 압축 시험력의 값을 구한다. 압축 속도는, 예를 들면, 10㎜/min이고, 압축 깊이는, 예를 들면, 3㎜이다(도 3a). 금속 압자에 의하여 압축되는 캡슐의 부위는, 예를 들면, 캡슐의 절단 단부로부터 3.4~7.9㎜의 위치이다.
경도는, 예를 들면, 하기 경도 개선제를 포함하지 않는 표준품의 압축 시험력을 100으로 한 경우, 110 이상 120 미만을 "경도 개선"으로 평가하고, 120 이상을 "높은 경도 개선"으로 평가할 수 있다. 또한, 90 이상 110 미만을 "경도 변화 없음"으로 평가할 수 있다. 또한, 90 미만은 "취약화"로 평가할 수 있다.
2. 전분 분해물을 포함하는 경질 캡슐 및 그 경질 캡슐 조제액
(1) 경질 캡슐
본 양태의 경질 캡슐은 기제와, 경도 개선제로서 전분 분해물을 포함하는 피막으로 이루어진다. 본항에서 말하는 "경도 개선제"는 차항 3.에서 사용되는 경도 개선제와는 구별된다. 상기 기제는 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이다. 본 양태에서의 상기 기제의 함유량은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에, 100중량%에서 기제 이외의 캡슐 피막 함유 성분의 함유량의 합계 중량%를 뺀 양이다.
전분 분해물이란, 전분을 분해하여 덱스트로오스에 이르는 중간 단계 생성물의 총칭이고, (C6H10O5)n·xH2O로 나타난다. 전분 분해물은 공지의 덱스트린의 제조 방법에 따라서 전분을 산소, 산, 열 등으로 처리함으로써 얻어진다. 전분 분해물에는 덱스트린, 말토오스도 포함된다.
덱스트린이란, 전분을 분해하여 말토오스 또는 덱스트로오스에 이르는 중간 단계 생성물의 총칭이다(제 16 개정 일본 약국방). 덱스트린은 전분을 산소, 산, 열 등으로 처리하여 얻어지고, (C6H10O5)n·xH2O로 나타난다. 덱스트린은 이하의 표 2와 같이 대별된다.
[표 2]
Figure pct00005
상업적으로 입수 가능한 해당 덱스트린으로서는, GPC사의 MARTRIN(등록상표) 시리즈, ROQUETTE사의 Glucidex(등록상표)시리즈, 니치덴 화학 주식회사의 아미콜(등록상표)시리즈, JP덱스트린(등록상표)시리즈, 마츠타니 화학 공업 주식회사의 파인덱스(등록상표)시리즈를 들 수 있다.
DE 값이란, 덱스트로오스 당량(Dextrose Equivalent)의 약어이고, 건조 중량 기준에서의 덱스트로오스의 비율로서 나타난, 재료의 전체 환원당 함유량을 기재하기 위한 해당 기술 분야에서의 일반적인 표현이다. 환원당을 글루코오스로서 측정하고, 그 환원당의 전체 고형분에 대한 비율이고, 전분 분해물의 분해도의 지표로 된다. DE 값의 측정은 일반적으로 소모기(Somogyi)법에 따르지만, 그에 한정되지 않는다. 해당 방법은 분자량 분포의 측정 그 자체보다도 재현성은 좋은 값이 얻어진다. 또한, DE 값이 10 이하인 전분 분해물을 덱스트린, DE 값이 10보다 크고 20보다 작은 범위의 전부 분해물을 말토덱스트린, DE 값이 20보다 큰 전분 분해물을 가루엿이라 부르는 경우도 있다.
일반적으로 시판되고 있는 덱스트린은 그것을 구성하는 글루코오스 중합물의 분자량에 분포 피크를 가지는 복수의 다른 중합도를 가지는 전분 분해물의 혼합물이지만, 이와 같은 경우에는, DE 값은 해당 제품의 표시에 따른다. 또한, 식[DP 값=100÷DE 값]으로 나타나는 DP 값은 덱스트린 1분자 중의 글루코오스의 중합도, 즉, 덱스트린 중의 글루코오스의 단위의 평균수이다.
산출 DE 값이란, DE 값이 다른 전분 분해물을 2종 이상 포함하는 경우의 외관의 DE 값이고, 구하는 방식은 다음과 같다. 우선, 조합하는 각 전분 분해물에 대하여 {각 전분 분해물의 DE 값×그 첨가량(중량%)}의 값을 구하고, 조합하는 전분 분해물의 해당 값의 총합을 구한다. 이 총합의 값을 각 전분 분해물의 첨가량(중량%)의 총합으로 나눔으로써 산출 DE 값을 구할 수 있다. 여기에서, 전분 분해물의 첨가량은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우의 함유량이다.
예를 들면, DE 값(DEa)을 가지는 전분 분해물(A)을 Wa중량% 및 DE 값(DEb)을 가지는 전분 분해물(B)을 Wb중량%로 경질 캡슐에 첨가하는 경우, 산출 DE 값은 하기 식으로 나타난다.
[수학식 2]
산출 DE 값 = {(DEa×Wa)＋(DEb×Wb)}/(Wa＋Wb)
본 양태에 있어서, 전분 분해물로서, DE 값이 11보다 큰 것을 사용할 수 있다. 또한, 전분 분해물로서, DE 값이 40 미만인 것을 사용할 수 있다. 또는, 산출 DE 값이 11보다 크고 40 미만인 전분 분해물이다(다만, 상기 2종 이상의 전분 분해물에는 단독으로 DE 값이 5 이하인 전분 분해물 및 단당은 포함되지 않는다). 상기 DE 값이 11보다 크고 40 미만인 전분 분해물의 DE 값의 하한값으로서, 보다 바람직하게는 13이다. DE 값이 11보다 크고 40 미만인 전분 분해물의 DE 값의 상한값으로서, 보다 바람직하게는 38이고, 더욱 바람직하게는 33이다. 또한, 경도 개선제가, 산출 DE 값이 11보다 크고 40 미만으로 되도록 조합된 2종 이상의 전분 분해물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 경우, 해당 2종 이상의 전분 분해물은 DE 값이 5보다 크고, 또한 50 이하인 전분 분해물로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 상기 2종 이상의 전분 분해물에 포함되는 전분 분해물의 DE 값의 하한값은 적어도 1종의 전분 분해물에서 6이다. 상기 2종 이상의 전분 분해물에 포함되는 전분 분해물의 DE 값의 상한값은 적어도 1종의 전분 분해물에 있어서, 바람직하게는 40이고, 보다 바람직하게는 38이다. 구체적으로는, 2종 이상의 전분 분해물로서는, DE 값이 단독으로 5보다 크고 11 이하의 사이인 전분 분해물과, DE 값이 단독으로 40 이상에서 50 이하의 사이인 전분 분해물을 조합한 것이 바람직하다. 또한, DE 값이 단독으로 5보다 크고 11 이하인 전분 분해물의 중량%를 Wa, DE 값이 단독으로 40 이상에서 50 이하의 사이인 전분 분해물의 중량%를 Wb로 한 경우, Wb/(Wa＋Wb)의 비율은 바람직하게는 0.5 이하이고, 보다 바람직하게는 0.3 이하로 한다.
본 양태에서의 상기 경도 개선제의 함유량의 합계의 하한값은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 3중량%이고, 바람직하게는 5중량%이고, 보다 바람직하게는 10중량%이다. 본 양태에서의 상기 경도 개선제의 함유량의 합계의 상한값은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 50중량%이고, 바람직하게는 30중량%이고, 보다 바람직하게는 20중량%이다.
여기에서, DE 값이 100인 단당(글루코오스)과, DE 값이 대략 제로인 스타치 등의 전분류(글루코오스 단위, 수천~수만 이상)를 혼합하여 산출 DE 값을 상기 범위 내로 해도 캡슐 피막의 경도 개선 효과는 얻어지지 않는다.
본 양태에 있어서, 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하는 경우, 경질 캡슐의 용출성을 개선할 목적으로 DE 값 100인 단당류, DE 값 50인 이당류를 첨가하는(일본국 특개2010-270039) 것도 가능하다. 그러나 특히, 단당류, 이당류를 대량으로 첨가하면, 캡슐 피막은 취약화한다. 따라서, 단당류, 이당류의 함유량은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 10중량% 이하의 범위에 있는 것이 바람직하고, 본 양태의 경도 개선제의 함유량보다 적은 것이 바람직하다.
또한, 본 양태의 경질 캡슐에는 탤크, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 점토 광물을 더 포함하고 있어도 좋다. 벤토나이트, 탤크 및 카올린으로서는, 예를 들면, 차항 3.에 기재된 것을 사용할 수 있다. 경질 캡슐에 점토 광물을 더 첨가함으로써 한층 경질 캡슐의 경도를 개선할 수 있다.
경도 개선제와 상기 점토 광물을 병용하는 경우, 경도 개선제와 상기 점토 광물의 함유량의 합계는 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 4중량% 이상, 또한 50중량% 이하의 범위로 되도록 설정할 수 있다. 해당 범위의 하한값으로서, 바람직하게는 13중량%이고, 보다 바람직하게는 18중량%이다. 해당 범위의 상한값으로서, 바람직하게는 80중량%이고, 보다 바람직하게는 70중량%이고, 보다 바람직하게는 50중량%이고, 더욱 바람직하게는 35중량%이다. 해당 범위는 상기 경도 개선제의 함유량과, 차항 3.에 기재된 점토 광물의 함유량의 합에 의하여 적절히 설정할 수 있다. 구체적으로는, 점토 광물이 탤크인 경우, 바람직하게는 경도 개선제의 함유량이 10중량% 이상, 30중량% 이하의 범위이고, 또한, 탤크가 10중량%보다 크고, 40중량% 이하의 범위이다. 점토 광물이 벤토나이트인 경우, 바람직하게는 경도 개선제의 함유량이 10중량% 이상, 30중량% 이하의 범위이고, 또한, 벤토나이트가 1중량% 이상, 8중량% 이하의 범위이다. 점토 광물이 카올린인 경우, 바람직하게는 경도 개선제의 함유량이 10중량% 이상, 30중량% 이하의 범위이고, 또한, 카올린이 11중량% 이상, 50중량% 이하의 범위이다.
보다 구체적인 경질 캡슐의 조성의 예는 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경도 개선제의 함유량은 상기와 같고, 기제는 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 수분을 제외한 성분의 함유량 합계의 잔부로 할 수 있다. 구체적으로는, 20~97중량%, 바람직하게는 50~93중량%, 보다 바람직하게는 65~90중량%, 더욱 바람직하게는 70~85중량%이다. 기제와 경질 개선제 이외의 성분을 포함하는 경우, 겔화제를 0.025~2.5중량%, 바람직하게는 0.05~2.3중량%, 보다 바람직하게는 0.075~2중량%, 더욱 바람직하게는 0.1~1.8중량%를 들 수 있다. 또한, 염화칼륨 등의 겔화 보조제를 포함하는 경우, 그 함유량으로서 2.5중량% 이하, 바람직하게는 0.1~2.3중량%, 보다 바람직하게는 0.15~2중량%, 더욱 바람직하게는 0.2~1.8중량%를 들 수 있다. 또한, 본 양태의 경질 캡슐의 캡슐 피막이 가소제를 포함하는 경우, 그 함유량으로서는 통상 15중량% 이하의 범위를 들 수 있다. 바람직하게는 13중량% 이하, 보다 바람직하게는 11중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8중량% 이하의 범위이다. 또한, 마찬가지로 활택제, 착색제, 차광제, 금속 봉쇄제, 향료 등을 포함하는 경우, 그 함유량은 각각 15중량% 이하의 범위에서 적절히 설정할 수 있다. 바람직하게는 13중량% 이하, 보다 바람직하게는 11중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8중량% 이하의 범위이다.
(2) 경질 캡슐 조제액
본 양태의 경질 캡슐을 조제하기 위한 캡슐 조제액은 용매와 상기 2.(1)에서 서술한 성분을 포함한다. 용매는 수성 용매인 한, 특별히 제한되지 않는다. 용매로서 바람직하게는 물, 에탄올 및 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 물이다.
경질 캡슐 조제액에 포함되는 상기 성분의 농도는 조제 후의 경질 캡슐에서의 각 성분의 함유량이 상기 경질 캡슐에서의 함유량으로 되는 한, 제한되지 않는다. 즉, 조제액에 있어서는, 조제액의 용매를 제외한 성분 합계를 100중량%로 했을 때에, 조제 후의 경질 캡슐에서의 각 성분의 함유량이 상기 경질 캡슐에서의 함유량으로 되는 한, 제한되지 않는다. 예를 들면, 캡슐 조제액 중의 최종 농도로서 하기의 농도를 들 수 있다. 또한, 최종 농도란, 최종적으로 완성된 용액 중의 농도, 즉, 실제로 캡슐을 조제할 때에 사용하는 용액 중의 농도를 의미한다.
기제에 대해서는, 10~30중량%, 바람직하게는 12~20중량%, 보다 바람직하게는 14~18중량%; 경도 개선제를 0.6~10중량%, 바람직하게는 1~6중량%, 보다 바람직하게는 2~4중량%이다. 기제와 경질 개선제 이외의 성분을 포함하는 경우, 겔화제에 대해서는, 0.005~0.5중량%, 바람직하게는 0.01~0.45중량%, 보다 바람직하게는 0.015~0.4중량%를 들 수 있다. 또한, 겔화 보조제를 이용하는 경우에는, 그 농도로서 0.5중량% 이하, 0.02~0.5중량%, 바람직하게는 0.03~0.40중량%, 보다 바람직하게는 0.04~0.35중량%를 들 수 있다. 활택제, 착색제, 차광제, 금속 봉쇄제, 향료 등을 포함하는 경우, 그 함유량은 각각 0.5중량% 이하의 범위에서 적절히 설정할 수 있다.
본 양태의 캡슐 조제액이 탤크, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 점토 광물을 더 포함하는 경우, 그 함유량은, 예를 들면, 캡슐 조제액 중의 최종 농도로서 0.2~10중량%, 바람직하게는 0.5~4중량%로 할 수 있다.
캡슐 조제액의 조제 방법은 상기 "1. 용어의 설명"에서 서술한 대로이다.
(3) 경질 캡슐의 조제 방법
경질 캡슐의 조제 방법은 상기 "1. 용어의 설명"에서 서술한 대로이다. 또한, 본 양태의 경질 캡슐의 조제 방법은 경질 캡슐의 경도를 개선하는 방법이기도 하다.
3. 탤크, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 점토 광물을 포함하는 경질 캡슐 및 그 경질 캡슐 조제액
(1) 경질 캡슐
본 양태의 경질 캡슐은 기제와, 경도 개선제로서 탤크, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 점토 광물을 포함하는 피막으로 이루어진다. 본항에서 말하는 "경도 개선제"는 전항 2.에서 사용되는 경도 개선제와는 구별된다. 상기 기제는 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이다. 본 양태에서의 상기 기제의 함유량은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에, 100중량%에서 기제 이외의 캡슐 피막 함유 성분의 함유량의 합계 중량%를 뺀 양이다.
본 양태에 있어서, 탤크는 천연의 함수 규산마그네슘이고, 활석이라고도 불린다. 순수한 탤크는 Mg3Si4O10(OH)2(분자량 379.27)이다. 탤크는 주성분을 Mg3Si4O10(OH)2로 하고, 클로라이트(함수 규산알루미늄마그네슘), 마그네사이트(탄산마그네슘), 칼사이트(탄산칼슘) 및 돌로마이트(탄산칼슘마그네슘)가 혼재하는 것도 허용된다. 탤크에는 아스베스토는 포함되지 않는다.
탤크의 입자 직경은 레이저 회절·산란법(JIS Z 8825:2013)으로 측정한 경우, 0.5~30㎛ 정도, 바람직하게는 3.0~15.0㎛ 정도이다. 외관 밀도(JIS Z 2504:2012)는 0.12~0.40g/㎤, 바람직하게는 0.15~0.35/㎤이다. 또한, 비표면적은 BET법(JIS Z 8830:2013)으로 2.5~40㎡/g 정도, 바람직하게는 5~20㎡/g 정도이다.
상업적으로 입수 가능한 탤크로서는, 로즈 탤크, 미크로에이스P-4, 미크로에이스P-3, 미크로에이스P-2, SG-95 및 MS-KY 등(닛폰 탤크 주식회사); 탤크 가루CT-250, 탤크 가루CT-35 및 탤크 가루EX-15 등(주식회사 야마구치 마이카); TALC JA-13R, TALC JA-24R, TALC JA-46R, TALC JA-68R, TALC JA-80R, TALC MMR, TALC SW-A 및 TALC SW-특 등(아사다 제분 주식회사); IMP 1886 L Talc BC(주식회사 이나 무역 상회); 및 Luzenac Pharma(주식회사 GSI크레오스) 등을 들 수 있다.
본 양태에 있어서, 벤토나이트는 천연의 특수 콜로이드성 점토이고, 콜로이드성 함수 규산알루미늄이다. 주성분은 몬모릴로나이트로서, 약 90%를 차지하고, 나머지 10%는 장석, 황산칼슘, 바이델라이트, 탄산칼슘, 석영, 운모 및 탄산망간 등으로 이루어진다고 일컬어진다.
상업적으로 입수 가능한 벤토나이트로서는, Veegum F, Veegum HV 및 Veegum R(R. T. Vanderbilt C. Inc., USA), 쿠니피아G 및 쿠니피아F(크니미네 공업 주식회사), BENTOLITE(윌버·엘리스), 벤토나이트 도네지루시(간벤 광업 주식회사), 벤겔FW 및 벤겔(일본 유기 점토 주식회사) 및 폴라겔NF(주식회사 볼클레이·재팬) 등을 들 수 있다.
본 양태에 있어서 카올린은 천연의 함수 규산알루미늄 Al2O3·2SiO2/2H2O에 상당한다.
상업적으로 입수 가능한 카올린으로서는, 2747 Kaolin USPBC(주식회사 이나 무역 상회), RF Amazonian White Clay(DKSH재팬) 및 화이트 클레이 및 레드 클레이(주식회사 마츠모토 고쇼) 등을 들 수 있다.
경도 개선제로서 탤크를 포함하는 경우, 본 양태에서의 탤크의 함유량의 하한값은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 10중량%보다 크고, 바람직하게는 10.5중량%, 보다 바람직하게는 11중량%이다. 탤크의 함유량의 상한값은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 50중량%이고, 바람직하게는 40중량%이다.
보다 구체적인 경도 개선제로서 탤크를 포함하는 경질 캡슐의 조성의 예는 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 탤크의 함유량은 상기와 같고, 기제는 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 수분을 제외한 성분의 함유량 합계의 잔부로 할 수 있다. 구체적으로, 기제는 45~90중량%, 바람직하게는 55~85중량%, 보다 바람직하게는 65~80중량%이다. 기제와 경질 개선제 이외의 성분을 포함하는 경우, 겔화제를 0.025~2.5중량%, 바람직하게는 0.05~2.3중량%, 보다 바람직하게는 0.075~2중량%, 더욱 바람직하게는 0.1~1.8중량%를 들 수 있다. 기제는 45~90중량%, 바람직하게는 55~85중량%, 보다 바람직하게는 65~80중량%; 염화칼륨 등의 겔화 보조제를 더 포함하는 경우, 그 함유량으로서 2.5중량% 이하의 범위, 바람직하게는 0.1~2.3중량%, 보다 바람직하게는 0.15~2중량%, 더욱 바람직하게는 0.2~1.8중량%를 들 수 있다.
또한, 본 양태의 경질 캡슐의 캡슐 피막이 가소제를 포함하는 경우, 그 함유량으로서는, 통상 15중량% 이하의 범위를 들 수 있다. 바람직하게는 13중량% 이하, 보다 바람직하게는 11중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8중량% 이하의 범위이다. 또한, 마찬가지로 활택제, 착색제, 차광제, 금속 봉쇄제, 향료 등을 포함하는 경우, 그 함유량은 각각 15중량% 이하의 범위에서 적절히 설정할 수 있다. 바람직하게는 13중량% 이하, 보다 바람직하게는 11중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8중량% 이하의 범위이다.
경도 개선제로서 벤토나이트를 포함하는 경우, 본 양태에서의 벤토나이트의 함유량의 하한값은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 0.5중량%보다 크고, 바람직하게는 0.75중량%이고, 보다 바람직하게는 1중량%이다. 본 양태에서의 벤토나이트의 함유량의 상한값은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 10중량% 미만이고, 바람직하게는 8중량%이다.
보다 구체적인 벤토나이트를 경도 개선제로서 포함하는 경질 캡슐의 조성의 예는 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 벤토나이트의 함유량은 상기와 같고, 기제는 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 수분을 제외한 성분의 함유량 합계의 잔부로 할 수 있다. 구체적으로, 기제는 45~99.9중량%, 바람직하게는 55~99중량%, 보다 바람직하게는 60~95중량%, 더욱 바람직하게는 65~90중량%이다. 기제와 경질 개선제 이외의 성분을 포함하는 경우, 겔화제를 0.025~2.5중량%, 바람직하게는 0.05~2.3중량%, 보다 바람직하게는 0.075~2중량%, 더욱 바람직하게는 0.1~1.8중량%를 들 수 있다. 염화칼륨 등의 겔화 보조제를 더 포함하는 경우, 그 함유량으로서 2.5중량% 이하의 범위, 바람직하게는 0.1~2.3중량%, 보다 바람직하게는 0.15~2중량%, 더욱 바람직하게는 0.2~1.8중량%를 들 수 있다. 또한, 본 양태의 경질 캡슐의 캡슐 피막이 가소제를 포함하는 경우, 그 함유량으로서는, 통상 15중량% 이하의 범위를 들 수 있다. 바람직하게는 13중량% 이하, 보다 바람직하게는 11중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8중량% 이하의 범위이다. 또한, 마찬가지로 활택제, 착색제, 차광제, 금속 봉쇄제, 향료 등을 포함하는 경우, 그 함유량은 각각 15중량% 이하의 범위에서 적절히 설정할 수 있다. 바람직하게는 13중량% 이하, 보다 바람직하게는 11중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8중량% 이하의 범위이다.
경도 개선제로서 카올린을 포함하는 경우, 본 양태에서의 상기 경도 개선제의 함유량의 하한값은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 10중량%이고, 바람직하게는 15중량%이다. 본 양태에서의 상기 경도 개선제의 함유량의 상한값은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 50중량%이고, 바람직하게는 40중량%이고, 보다 바람직하게는 30중량%이다.
보다 구체적인 카올린을 경도 개선제로서 포함하는 경질 캡슐의 조성은 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 카올린의 함유량은 상기와 같고, 기제는 수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 수분을 제외한 성분의 함유량 합계의 잔부로 할 수 있다. 구체적으로, 기제는 65~90중량%, 바람직하게는 70~85중량%, 보다 바람직하게는 75~80중량%이다. 기제와 경질 개선제 이외의 성분을 포함하는 경우, 겔화제를 0.025~2.5중량%, 바람직하게는 0.05~2.3중량%, 보다 바람직하게는 0.075~2중량%, 더욱 바람직하게는 0.1~1.8중량%를 들 수 있다. 또한, 염화칼륨 등의 겔화 보조제를 포함하는 경우, 그 함유량으로서 2.5중량% 이하의 범위, 바람직하게는 0.1~2.3중량%, 보다 바람직하게는 0.15~2중량%, 더욱 바람직하게는 0.2~1.8중량%를 들 수 있다. 또한, 본 양태의 경질 캡슐의 캡슐 피막이 가소제를 포함하는 경우, 그 함유량으로서는, 통상 15중량% 이하의 범위를 들 수 있다. 바람직하게는 13중량% 이하, 보다 바람직하게는 11중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8중량% 이하의 범위이다. 또한, 마찬가지로 활택제, 착색제, 차광제, 금속 봉쇄제, 향료 등을 포함하는 경우, 그 함유량은 각각 15중량% 이하의 범위에서 적절히 설정할 수 있다. 바람직하게는 13중량% 이하, 보다 바람직하게는 11중량% 이하, 더욱 바람직하게는 8중량% 이하의 범위이다.
벤토나이트, 탤크 및 카올린은 2종 또는 3종을 조합하여 사용해도 좋다. 상기 점토 광물을 2종 또는 3종을 조합하여 사용하는 경우, 경질 캡슐에 함유되는 점토 광물의 함유량의 합계량의 하한값은 조합하는 점토 광물의 상기 함유량의 하한값 중에서 가장 낮은 값을 채용할 수 있다. 또한, 상기 점토 광물을 2종 또는 3종을 조합하여 사용하는 경우, 경질 캡슐에 함유되는 점토 광물의 함유량의 합계량의 상한값은 조합하는 점토 광물의 상기 함유량의 상한값 중에서 가장 높은 값을 채용할 수 있다.
또한, 탤크, 벤토나이트 및 카올린은 특정한 결정 구조와 층상 구조를 가지는 점토 광물이지만, 이와 같은 구조를 가지지 않는 일반적인 무기 필러(금속 산화물 등)를 첨가해도 본 발명과 같은 경도 개선 효과는 얻어지지 않는다.
(2) 경질 캡슐 조제액
본 양태의 경질 캡슐을 조제하기 위한 캡슐 조제액은 용매와 상기 3.(1)에서 서술한 성분을 포함한다. 용매는 수성 용매인 한, 특별히 제한되지 않는다. 용매로서 바람직하게는 물, 에탄올 및 이들의 혼합물, 보다 바람직하게는 물이다.
경질 캡슐 조제액에 포함되는 상기 성분의 농도는 조제 후의 경질 캡슐에서의 각 성분의 함유량이 상기 경질 캡슐에서의 함유량으로 되는 한, 제한되지 않는다. 즉, 조제액에 있어서는, 조제액의 용매를 제외한 성분 합계를 100중량%로 했을 때에, 조제 후의 경질 캡슐에서의 각 성분의 함유량이 상기 경질 캡슐에서의 함유량으로 되는 한, 제한되지 않는다. 예를 들면, 캡슐 조제액 중의 최종 농도로서 하기의 농도를 들 수 있다. 또한, 최종 농도란, 최종적으로 완성된 용액 중의 농도, 즉, 실제로 캡슐을 조제할 때에 사용하는 용액 중의 농도를 의미한다.
캡슐 조제액의 조성은 경도 개선제가 탤크인 경우, 기제는 9~18중량%, 바람직하게는 11~17중량%, 보다 바람직하게는 13~16중량%; 탤크는 2~10중량%, 바람직하게는 2.2~8중량%이다. 기제와 경질 개선제 이외의 성분을 포함하는 경우, 겔화제에 대해서는, 0.005~0.5중량%, 바람직하게는 0.01~0.45중량%, 보다 바람직하게는 0.015~0.4중량%를 들 수 있다. 또한, 겔화 보조제를 이용하는 경우에는, 그 농도로서 0.5중량% 이하, 0.02~0.5중량%, 바람직하게는 0.03~0.40중량%, 보다 바람직하게는 0.04~0.35중량%를 들 수 있다. 활택제, 착색제, 차광제, 금속 봉쇄제, 향료 등을 포함하는 경우, 그 함유량은 각각 0.5중량% 이하의 범위에서 적절히 설정할 수 있다.
경도 개선제가 벤토나이트인 경우, 기제는 9~20중량%, 바람직하게는 11~19.5중량%, 보다 바람직하게는 12~19중량%, 더욱 바람직하게는 13~18중량%이다; 벤토나이트는 0.02~10중량%, 바람직하게는 0.2~6중량%이다. 기제와 경질 개선제 이외의 성분을 포함하는 경우, 겔화제에 대해서는, 0.005~0.5중량%, 바람직하게는 0.01~0.45중량%, 보다 바람직하게는 0.015~0.4중량%를 들 수 있다. 또한, 겔화 보조제를 이용하는 경우에는, 그 농도로서 0.5중량% 이하, 0.02~0.5중량%, 바람직하게는 0.03~0.40중량%, 보다 바람직하게는 0.04~0.35중량%를 들 수 있다. 활택제, 착색제, 차광제, 금속 봉쇄제, 향료 등을 포함하는 경우, 그 함유량은 각각 0.5중량% 이하의 범위에서 적절히 설정할 수 있다.
경도 개선제가 카올린인 경우, 기제는 13~18중량%, 바람직하게는 14~17중량%, 보다 바람직하게는 15~16중량%; 카올린은 2~6중량%, 바람직하게는 3~4중량%이다. 기제와 경질 개선제 이외의 성분을 포함하는 경우, 겔화제에 대해서는, 0.005~0.5중량%, 바람직하게는 0.01~0.45중량%, 보다 바람직하게는 0.015~0.4중량%를 들 수 있다. 또한, 겔화 보조제를 이용하는 경우에는, 그 농도로서 0.5중량% 이하, 0.02~0.5중량%, 바람직하게는 0.03~0.40중량%, 보다 바람직하게는 0.04~0.35중량%를 들 수 있다.
활택제, 착색제, 차광제, 금속 봉쇄제, 향료 등을 포함하는 경우, 그 함유량은 각각 0.5중량% 이하의 범위에서 적절히 설정할 수 있다.
벤토나이트, 탤크 및 카올린은 2종 또는 3종을 조합하여 사용하는 경우, 경질 캡슐에 함유되는 점토 광물의 함유량의 합계량의 하한값은 상기 어느 쪽인가의 점토 광물의 함유량의 하한값을 최하한값으로 할 수 있다. 또한, 경질 캡슐에 함유되는 점토 광물의 함유량의 합계량 상한값은 상기 어느 쪽인가의 점토 광물의 함유량의 상한값을 최상한값으로 할 수 있다.
캡슐 조제액의 조제 방법은 상기 "1. 용어의 설명"에서 서술한 대로이다.
(3) 경질 캡슐의 조제 방법
경질 캡슐의 조제 방법은 상기 "1. 용어의 설명"에서 서술한 대로이다. 또한, 본 양태의 경질 캡슐의 조제 방법은 경질 캡슐의 경도를 개선하는 방법이다.
(실시예)
이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명은 실시예에 한정하여 해석되는 것은 아니다.
1. 실험예 1: 필름상의 캡슐 피막의 경도의 측정
경질 캡슐의 경도를 평가하는 경우, 캡슐 피막의 두께, 특히, 금속 압자를 밀어넣는 캡슐 동체부의 피막 두께에 의하여 측정값이 변화한다. 경도의 평가는 피험 피막의 두께를 맞추어서 비교하는 것이 중요하다. 이 때문에, 경질 캡슐의 각 성분 조성에 의존하는 경도의 평가는 디핑법에 의하여 성형된 경질 캡슐 대신에, 경질 캡슐의 각 성분 조성과 동일 성분 조성인 필름을 경질 캡슐 피막의 성분 조성마다 캐스트법에 의해 작성하고, 해당 필름을 이용하여 경도의 평가를 실시했다. 이하에서는 디핑법에 의하여 성형된 경질 캡슐 대신에, 경질 캡슐의 각 성분 조성과 동일 성분 조성인 필름을 작성하여 평가를 실시하고 있지만, 해당 필름은 두께의 균일성이 우수하고, 평가의 재현성이 우수해 있고, 또한, 캡슐 피막으로서의 경도 개선 효과를 잘 반영하는 것이다.
1-1. 캡슐 조제액
1-1-1. HPMC를 기제로 하는 캡슐 조제액
이하의 실시예에 있어서는, 표 3-1, 표 3-2 및 표 3-3에 나타내는 바와 같이, 기제로 되는 HPMC는 통상, 치환도 2910 중의 1종 또는 2종류의 분자량(히프로멜로스 점도값 300~5000)을 혼합한 것을 이용했다. 후술하는 참고예로 나타내는 대로, 캡슐 필름의 경도는 히프로멜로스 점도값에는 의존하지 않는다. 실험에 이용한 치환도 2910의 히프로멜로스는 점도값 3, 4, 5, 6, 15에 대해서는, Samsung(현 Lotte) 정밀 화학사제, AnyCoat-C시리즈의 각 점도 글레이드, 신에츠 화학사제, TC-5시리즈의 각 점도 그레이드를 적절히 이용했다. 또한, 점도값 50에 대해서는, 신에츠 화학제 METOLOSE 60SH-50을 이용했다. 동등한 점도 그레이드값(점도값)에 있어서는, 히프로멜로스의 제조 메이커의 차이에 의한 경도에 대한 영향은 보이지 않았다.
본 실시예에 있어서는, 히프로멜로스 점도값 5000을 이용해도 파손되기 어려움이 개선되지 않는 경우를 바람직한 경도 개선제의 첨가량 상한의 기준으로 했다. 전분 분해물은 표 3-1, 표 3-2 및 표 3-3에 나타내는 DE 값이 4~100인 것을 이용했다. M100, M150, M200, M040은 GPC사의 MARTRIN(등록상표)시리즈를 이용했다. Glucidex IT38, Glucidex IT33, Glucidex IT29, Glucidex IT21, Glucidex IT19, Glucidex 17D는 ROQUETTE사의 Glucidex(등록상표)시리즈를 사용했다. 아미콜No.10은 니치덴 화학 주식회사의 아미콜(등록상표)시리즈를 이용했다. 파인덱스＃2는 마츠타니 화학 공업 주식회사의 파인덱스(등록상표) 시리즈를 이용했다. 산화티탄은 이시카와 산업 주식회사(A100)를 사용했다.
점토 광물은 표 4-1 및 표 4-2에 나타내는 것을 사용했다. 벤토나이트로서, KUNIPIA-F, VEEGUM F, VEEGUM HV, VEEGUM R 및 VEEGUM K를 사용했다. KUNIPIA-F는 쿠니미네 공업 주식회사의 쿠니피아 시리즈를 사용했다. VEEGUM F, VEEGUM HV, VEEGUM R 및 VEEGUM K는 R.T.Vanderbilt C. Inc.,(USA)를 사용했다. 카올린은 서모 피셔 사이언티픽 주식회사(K-2-500)를 사용했다. 탤크는 미크로에이스P-3(닛폰 탤크 주식회사)를 사용했다. κ-카라기난은 CP Kelco사(SWG-J)를 사용했다.
PVA는 일본 합성 화학 공업 주식회사의 고세놀(등록상표) 시리즈 EG-18P를 사용했다.
(1) 조성
이하에 나타내는 물을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분(히드록시프로필메틸셀룰로오스(점도가 전분 분해물 또는 점토 광물, 겔화제, 겔화 보조제 및 산화티탄)의 농도는 용매를 물로 하여, 이것에 물을 추가하여 100%로 했을 때의 중량%이고, 물을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 농도는 10~25중량%의 범위이고, 원하는 막두께의 캐스트 필름이 얻어지도록 적절히 조정했다.
수분을 제외한 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우의 각 성분의 함유량은 표 3-1, 표 3-2, 표 3-3, 표 4-1, 표 4-2, 표 5, 표 6 및 표 7에 나타내는 대로이다.
(2) 조제액의 작성
순수에 카라기난 및 염화칼륨을 투입하여 교반 분산시키고, 80℃까지 승온 후 용해한 것을 확인했다. 그리고 전분 분해물 또는 점토 광물을 투입했다. 전분 분해물은 용해한 것을 확인하고, 점토 광물은 분산한 것을 확인했다. 그 후, 산화티탄을 투입하여 교반해서 충분히 균일하게 분산시켰다. 이후는 액온을 80℃로 유지한 상태에서 HPMC를 투입하여 분산시켜서 30분 정치(靜置)하고, 진공 탈포로 기포를 제거한다.
이어서, 쓰리원 모터로 교반하면서 50℃~60℃까지 강온시켜서 쓰리원 모터로 1시간 교반하고, 젤리상의 캡슐 조제액을 조제했다.
1-1-2. PVA를 기제로 하는 캡슐 조제액
실온에서 순수에 카라기난, 염화칼륨, PVA, 전분 분해물을 투입하고, 교반 분산시켜서 80℃까지 승온 후 용해한 것을 확인하고, 진공 탈포하여 55℃에서 하룻밤 보온하여 기포를 제거하고, 균일한 캡슐 조제액(침지액)을 조제했다.
또한, 실온에서 순수를 호모지나이저로 교반하면서 점토 광물을 분산시키고, 카라기난, 염화칼륨, PVA를 투입하고, 교반 분산시켜서 80℃까지 승온 후, 진공 탈포하여 55℃에서 하룻밤 보온하여 기포를 제거하고, 균일한 캡슐 조제액(침지액)을 조제했다.
1-2. 필름의 형성 방법
캐스트 필름은 실온에 유지한 유리면 상 또는 펫 필름 상에 금속성의 어플리케이터를 설치하고, 50℃~60℃의 캡슐 조제액을 흘려넣고 일정 속도로 이동시켜서 100㎛의 균일한 필름을 작성했다. 그 후, 히프로멜로스의 경우에는, 실온~30℃에서 10시간 정도, PVA의 경우에는, 80℃에서 2시간 정도의 건조를 실시했다. 균일한 100㎛의 막두께를 얻기 위해, 갭이 0.4㎜~1.5㎜인 어플리케이터를 적절히 구분하여 사용했다.
1-3. 경도의 평가
조제한 필름은 10㎜×50㎜의 직사각형상으로 자른 후, 25℃, 상대 습도 43%(탄산칼륨 포화 수용액)의 조건의 조습 하에 일주일 두고, 조습한 후, 경도를 압축 시험으로 평가했다.
경도의 평가는 오토그래프(시마즈 제작소 AGS-J)에 상기 조습한 필름을 아치상으로 만곡시켜서 홀더에 세트하고(도 1a에 도시한 바와 같이, 세트된 필름의 폭은 2㎝이고, 세트된 필름의 높이는 2㎝이다), 금속 압자로 필름의 정상부를 5~8㎜ 압박하고(도 2b), 필름의 압축 시험력의 피크(도 2c)를 구했다. 압축 속도는, 예를 들면, 50㎜/min이고, 금속제 압자의 직경은 9㎜이다(도 2b). 이에 따라, 의사적으로 경질 캡슐 동체부로의 압축 시험력 인가 상태를 재현했다.
측정한 각 필름의 압축 응력을 표준품(경도 개선제 이외의 성분은 시험품과 동일 성분이고, 경도 개선제의 함유량분과 같은 양의 기제를 증량하여 제작한 필름)의 압축 시험력의 값과 비교함으로써 경도를 평가했다. 표준품의 압축 시험력을 100으로 한 경우, 110 이상을 "경도 개선"으로 평가했다. 또한, 110 미만을 "경도 개선 없음"으로 평가했다. 표 3-1, 표 3-2, 표 3-3, 표 4-1, 표 4-2, 표 5, 표 6 및 표 7에 있어서, "○"는 "경도 개선"을 나타내고, "×"는 "경도 개선 없음"을 의미한다. 또한, 표 3-1, 표 3-2, 표 3-3, 표 4-1, 표 4-2, 표 5 및 표 6의 어느 쪽의 경우에도 표준품의 조성은 동일하다. 이와 같이 하여, 표준품을 기준으로 해서 상대 비교한 필름에서의 경도 개선 효과는 캡슐에서도 동일하게 확인된다.
1-4. 파손되기 쉬움의 평가
필름의 파손되기 쉬움은 상기 캐스트 필름을 가볍게 접어 구부렸을 때에 균열이 생기는지의 여부로 판단했다. 당연히 그와 같은 약한 필름에서는 상기 압축 시험에서 아치상으로 구부리고자 한 것만으로 또는 극히 약간 압축 시험력을 가한 것만으로 균열을 일으키기 때문에 압축 시험력의 정확한 측정은 곤란했다.
2. 실험예: 캡슐화한 캡슐 피막의 경도의 측정
2-1. 캡슐의 성형 방법
실험예 1의 "1-1. 캡슐 조제액"으로 조제한 캡슐 조제액을 사용하여 침지법의 냉겔법에 의해서 2호 사이즈의 히프로멜로스 또는 PVA캡슐을 성형했다.
구체적으로는, 45~60℃로 조정한 캡슐 조제액(침지액)에 실온 부근의 캡슐 성형용 핀을 침지했다. 이어서, 이것을 침지액으로부터 끌어올려서 실온 조건 하에서 20~90초간 공랭하여, 핀의 외표면에 부착된 캡슐 조제액(침지액)을 겔화시켜서 피막을 성형했다. 또한, 실온에서 45~90분간 방치하여 피막을 건조시켰다. 성형된 캡슐 피막을 핀으로부터 빼내고, 사전에 결정된 길이로 절단했다. 그 후에, 캡과 보디를 결합한 상태로 2차 건조를 실시했다. 2차 건조 온도는 30℃ 전후이고, 시간은 30분으로 했다. 또한, PVA를 주성분 기재로 하는 캡슐에서는 디핑 후의 건조 온도는 80~150℃로 했다.
2-2. 경도의 평가
조제한 캡슐은 25℃, 상대 습도 43%(탄산칼륨 포화 수용액)의 조건의 조습 하에 일주일 두고, 조습한 후, 경도를 압축 시험으로 평가했다.
캡슐 경도의 평가는 오토그래프(시마즈 제작소 ASG-J)에 상기 조습한 캡슐 보디부를 세트하고(도 3a, b), 금속 압자로 압박하고(도 3a), 압축의 깊이 3㎜에서의 압축 시험력의 값을 구했다. 압축 속도는 10㎜/min으로 했다(도 3a). 금속 압자에 의하여 압축되는 캡슐의 부위는 캡슐의 절단 단부로부터 3.4~7.9㎜의 범위로 했다.
2-3. 실시예, 비교예 및 참고예의 경도 평가 결과
(1) 전분 분해물을 포함하는 필름
전분 분해물을 경도 개선제로서 포함하는 필름의 경도의 측정 결과를 표 3-1, 표 3-2 및 표 3-3에 나타냈다. DE 값이 38~13의 범위인 전분 분해물을 함유량이 10~30중량%의 범위로 되도록 첨가한 경우, 표준품보다도 필름의 경도가 개선되는 것이 나타났다(실시예 1-1~실시예 1-32). 한편, DE 값이 40 이상인 전분 분해물을 단독으로 필름에 첨가해도 경도의 개선은 인정되지 않았다(비교예 1-1~비교예 1-3). 마찬가지로, DE 값이 11 이하인 전분 분해물을 단독으로 필름에 첨가해도 경도의 개선은 인정되지 않았다(비교예 1-4~비교예 1-9). 이로부터, DE 값이 11보다 크고 40 미만인 전분 분해물에 경질 캡슐의 캡슐 피막의 강도를 개선하는 작용이 있는 것이 나타났다. 한편, 단당류인 글루코오스와 DE 값이 6인 Glucidex IT6을 조합하여 산출 DE 값을 29로 해서 필름에 추가한 비교예 1-10에서는 경도의 개선은 인정되지 않았다. 이에 대하여, 이당류인 말토오스(DE 값 50)와 DE 값이 6인 Glucidex IT6을 조합하여 산출 DE 값을 29로 한 전분 분해물의 혼합물을 필름에 추가한 실시예 1-33에서는 경도의 개선이 인정되었다. 또한, 이당류인 말토오스(DE 값 50)와 DE 값이 6인 Glucidex IT6을 조합하여 산출 DE 값을 13으로 한 전분 분해물의 혼합물을 필름에 추가한 실시예 1-34에서도 경도의 개선이 인정되었다. 이 결과로부터, 단당류를 첨가하면 캡슐 피막의 경도를 개선할 수 없다고 생각되었다. 또한, DE 값이 50인 전분 분해물과 DE 값이 6인 전분 분해물은 각각 단독으로는 경도 개선 작용을 가지지 않지만, 산출 DE 값이 11보다 크고 40 미만으로 되도록 혼합하여 캡슐 피막에 첨가함으로써 경질 캡슐의 캡슐 피막의 경도를 개선할 수 있는 것이 나타났다. 또한, 표 3의 실시예에 있어서, 필름은 모두 도 2와 같이 접어 구부려도 깨지지 않고 경도의 평가가 가능했다.
[표 3-1]
Figure pct00006
[표 3-2]
Figure pct00007
[표 3-3]
Figure pct00008
(2) 점토 광물을 포함하는 필름
점토 광물을 경도 개선제로서 포함하는 필름의 경도의 측정 결과를 표 4-1에 나타냈다. 벤토나이트에 대해서는, KUNIPIA-F의 함유량이 1~8중량%의 범위에 있어서, 필름의 경도가 개선되는 것이 나타났다(실시예 2-1~실시예 2-12). 한편, 벤토나이트의 함유량이 0.5중량%인 필름에서는 경도의 개선이 인정되지 않았다(비교예 2-1). 카올린에 대해서는, 함유량이 11~40의 범위에 있어서, 필름의 경도가 개선되었다(실시예 2-13~실시예 2-16). 한편, 카올린의 함유량이 8중량% 이하인 경우에는, 필름의 경도의 개선은 인정되지 않았다(비교예 2-3~비교예 2-5). 표 4의 실시예에 있어서, 필름은 모두 도 2와 같이 접어 구부려도 깨지지 않고 경도의 평가가 가능했다.
또한, 점토 광물을 과잉하게 첨가하면, 피막이 파손되기 쉬워지는 경향이 현저하고, 벤토나이트에서는 10중량% 이상, 카올린 및 탤크에서는 50중량%보다 다량으로 함유하는 경우에는 특히 파손되기 쉬워서, 경도가 곤란하게 될 정도이었다. 또한, 시트르산칼슘 미분, 규산칼슘(PS-10: 도미타 제약 주식회사), 특경질 합성 규산알루미늄, 경질 무수 규산(AEROSIL(등록상표) 200FAD: 닛폰 아에로실 주식회사) 등의 점토 광물은 아닌 무기물 필러를 첨가해도 필름의 경도는 개선되지 않았다(표 4-2).
상기 결과로부터, 본 발명의 특정한 점토 광물을 사전에 결정된 양 첨가함으로써 경질 캡슐의 캡슐 피막의 경도를 개선할 수 있는 것이 나타났다.
[표 4-1]
Figure pct00009
[표 4-2]
Figure pct00010
(3) 전분 분해물 및 점토 광물을 포함하는 필름
전분 분해물 및 점토 광물을 포함하는 필름의 경도의 측정 결과를 표 5에 나타냈다. 실시예 3-1 및 실시예 3-2 모두 경도가 개선되어 있었다. 특히, 실시예 3-2에서는 표 4-1에 나타내는 실시예 2-7보다도 경도가 개선되어 있었다. 이 결과로부터, 전분 분해물과 점토 광물을 조합하여 캡슐 피막에 첨가함으로써 경질 캡슐의 캡슐 피막의 경도를 보다 개선할 수 있는 것이 나타났다. 또한, 표 5의 실시예에 있어서, 필름은 모두 도 2와 같이 접어 구부려도 깨지지 않고 경도의 평가가 가능했다.
[표 5]
Figure pct00011
(4) PVA를 기제로 하는 캡슐 필름의 평가
PVA를 기제로 하는 캡슐 필름에 있어서, 전분 분해물 또는 점토 광물의 경도 개선 효과를 평가했다. 표 6의 실시예 4-1 및 실시예 4-2에 나타내는 바와 같이, 전분 분해물의 첨가에 의해 필름의 경도가 개선되었다. 또한, 실시예 4-3~실시예 4-5에 나타내는 바와 같이, 점토 광물을 첨가함으로써 필름의 경도가 개선되었다. 이 결과로부터, 전분 분해물 및 점토 광물은 기제로서 PVA를 사용한 경질 캡슐의 캡슐 피막의 경도도 개선할 수 있는 것이 나타났다. 또한, 표 6의 실시예에 있어서, 필름은 모두 도 2와 같이 접어 구부려도 깨지지 않고 경도의 평가가 가능했다.
[표 6]
Figure pct00012
(5) 참고예
전분 분해물 및 점토 광물 이외의 경질 캡슐의 함유 성분이 캡슐 필름의 경도에 영향을 주지 않는 것을 참고예로서 표 7에 나타냈다. 참고예 7~12에 나타내는 바와 같이, 히프로멜로스의 점도값의 차이는 피막의 강도에 영향을 주지 않았다.
또한, 통상 κ-카라기난은 0.05~0.5중량%, 염화칼륨은 0.1~1.5중량%의 범위에서 적절히 조정된다. 참고예 1~5에 나타내는 바와 같이, 또한, 겔화제(카라기난), 겔화 조제(염화칼륨)의 유무 또는 농도는 이번에 실시한 실험의 범위 내에서는 경도에 영향을 주지 않았다. 또한, 산화티탄의 첨가도 0~30중량%의 범위에서는 경도에 영향을 주지 않았다(참고예 1, 2, 12~14).
또한, 이상 모든 실시예의 필름에 있어서, 필름의 전체 중량에 대한 상대 습도 43%, 25℃에서 1주일 조습 후의 건조 감량법에 의한 함수율은 4~7%의 범위에 있었다.
[표 7]
Figure pct00013

Claims (28)

  1. 기제와 경도 개선제를 포함하는 피막으로 이루어지는 경질 캡슐로서,
    상기 기제가 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 상기 경도 개선제가, DE 값이 11보다 크고 40 미만인 전분 분해물 및 산출 DE 값이 11보다 크고 40 미만으로 되도록 조합된 2종 이상의 전분 분해물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    경질 캡슐(다만, 상기 2종 이상의 전분 분해물에는 단독으로 DE 값이 5 이하인 전분 분해물 및 단당은 포함되지 않는다).
  2. 제1항에 있어서,
    경도 개선제가 2종 이상의 전분 분해물로서, 2종 이상의 전분 분해물이, DP 값이 5보다 크고, 또한 50 이하인 전분 분해물로부터 선택되는
    경질 캡슐.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 경도 개선제의 함유량이 10~30중량%인
    경질 캡슐.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    겔화제, 또는 겔화제 및 겔화 보조제를 더 포함하는
    경질 캡슐.
  5. 제4항에 있어서,
    겔화제가 κ-카라기난이고, 겔화 보조제가 염화칼륨인
    경질 캡슐.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    가소제 및/또는 차광제를 더 포함하는
    경질 캡슐.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    경질 캡슐이 벤토나이트, 탤크 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 더 포함하는
    경질 캡슐.
  8. 기제와 경도 개선제를 포함하는 경질 캡슐 조제액으로서,
    상기 기제가 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 상기 경도 개선제가, DE 값이 11보다 크고 40 미만인 전분 분해물 및 산출 DE 값이 11보다 크고 40 미만으로 되도록 조합된 2종 이상의 전분 분해물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인
    경질 캡슐 조제액(다만, 상기 2종 이상의 전분 분해물에는 단독으로 DE 값이 5 이하인 전분 분해물 및 단당은 포함되지 않는다).
  9. 제8항에 있어서,
    경도 개선제가 2종 이상인 전분 분해물로서, 2종 이상의 전분 분해물이, DP 값이 5보다 크고, 또한 50 이하인 전분 분해물로부터 선택되는
    경질 캡슐 조제액.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    조제액의 용매를 제외한 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 경도 개선제의 함유량이 10~30중량%인
    경질 캡슐 조제액.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    겔화제, 또는 겔화제 및 겔화 보조제를 더 포함하는
    경질 캡슐 조제액.
  12. 제11항에 있어서,
    겔화제가 κ-카라기난이고, 겔화 보조제가 염화칼륨인
    경질 캡슐 조제액.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    가소제 및/또는 차광제를 더 포함하는
    경질 캡슐 조제액.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    경질 캡슐이 벤토나이트, 탤크 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 더 포함하는
    경질 캡슐 조제액.
  15. 하기 공정을 포함하는 경질 캡슐의 조제 방법:
    상기 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐 조제액을 사용하여 경질 캡슐을 조제하는 공정.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 경질 캡슐의 조제 방법이 냉겔법인
    경질 캡슐의 조제 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    상기 경질 캡슐의 조제 방법이 경질 캡슐의 경도를 개선하기 위한 것인
    경질 캡슐의 조제 방법.
  18. 기제와 경도 개선제를 포함하는 피막으로 이루어지는 경질 캡슐로서,
    (ⅰ) 상기 기제가 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 상기 경도 개선제가 탤크, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종으로서,
    수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 탤크의 함유량이 10중량%보다 크고, 또한 50중량% 이하이고,
    수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 벤토나이트의 함유량이 0.5중량%보다 크고, 또한 10중량% 미만이고,
    수분을 제외한 경질 캡슐의 피막 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 카올린의 함유량이 10중량% 이상, 또한 50중량% 이하인
    경질 캡슐.
  19. 제18항에 있어서,
    겔화제, 또는 겔화제와 겔화 보조제를 더 포함하는
    경질 캡슐.
  20. 제19항에 있어서,
    겔화제가 κ-카라기난이고, 겔화 보조제가 염화칼륨인
    경질 캡슐.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    가소제 및/또는 차광제를 더 포함하는
    경질 캡슐.
  22. 기제와 경도 개선제를 포함하는 경질 캡슐 조제액으로서,
    (ⅰ) 상기 기제가 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이고, 상기 경도 개선제가 탤크, 벤토나이트 및 카올린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종으로서,
    조제액의 용매를 제외한 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 탤크의 함유량이 10중량%보다 크고, 또한 50중량% 이하이고, 조제액의 용매를 제외한 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 벤토나이트의 함유량이 0.5중량%보다 크고, 또한 10중량% 미만이고,
    조제액의 용매를 제외한 성분 합계를 100중량%로 한 경우에 경질 캡슐에 포함되는 카올린의 함유량이 10중량% 이상, 또한 50중량% 이하인
    경질 캡슐 조제액.
  23. 제22항에 있어서,
    겔화제, 또는 겔화제 및 겔화 보조제를 더 포함하는
    경질 캡슐 조제액.
  24. 제23항에 있어서,
    겔화제가 κ-카라기난이고, 겔화 보조제가 염화칼륨인
    경질 캡슐 조제액.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    가소제 및/또는 차광제를 더 포함하는
    경질 캡슐 조제액.
  26. 하기 공정을 포함하는 경질 캡슐의 조제 방법:
    제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재된 경질 캡슐 조제액을 사용하여 경질 캡슐을 조제하는 공정.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 경질 캡슐의 조제 방법이 냉겔법인
    경질 캡슐의 조제 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    상기 경질 캡슐의 조제 방법이 경질 캡슐의 경도를 개선하기 위한 것인
    경질 캡슐의 조제 방법.
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