JP4471647B2

JP4471647B2 - 硬質カプセル剤の製造方法

Info

Publication number: JP4471647B2
Application number: JP2003431787A
Authority: JP
Inventors: 利明森内; 郁夫豊田; 政信山本
Original assignee: Qualicaps Co Ltd; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Qualicaps Co Ltd; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-12-26
Filing date: 2003-12-26
Publication date: 2010-06-02
Anticipated expiration: 2023-12-26
Also published as: JP2005187412A

Description

本発明は、セルロースエーテル類を基剤とする医薬、健康食品、食品等の充填用カプセルに温度管理された充填物を充填し、シール剤で封緘（シール）して液漏れのない硬質カプセル剤を得る製造方法に関する。

周知のとおり医薬、健康食品用の硬質カプセルは、通常ゼラチンを基剤とし、これにグリセリンまたはソルビトール等の可塑剤、さらに要すれば不透明化剤、染料または顔料等が適宜添加配合された皮膜組成物から成型される。そしてこのものは、該カプセル皮膜中に通常１０〜１５質量％程度の水分を保有している。
カプセル皮膜中の含有水分が１０質量％以下になると皮膜の可塑性が失われ、当該カプセル内への薬剤の充填作業時における耐衝撃性が著しく損なわれて、使用に耐えなくなる。従って、このような公知のゼラチン硬質カプセルでは、その皮膜中に前述のとおり一定の水分を保有せしめることが必須である。

ところが、このゼラチン硬質カプセルは、前記皮膜中の水分のために、内部に充填された薬剤が加水分解を受け易い場合、あるいは水分の存在下相互作用のある２種以上の薬剤が含まれているような場合には、主薬が分解して主薬の力価の低下、変質、変色、さらにはカプセル皮膜の不溶化等の不都合を惹起することがある。
また、硬質カプセル基剤として使用されるゼラチンは、動物性タンパクであり、近年、問題となっている狂牛病の感染の恐れという観点からも、ゼラチンカプセルに替わる硬質カプセルが求められている。

こうした欠点を解消すべくこれまでにも医薬用硬質カプセルについて種々の改良、提案がなされている。例えば特許文献１にはセルロースの水酸基の一部もしくは全部がアルキル基あるいはヒドロキシ基で置換された水溶性セルロースエーテルを基剤として使用し、この水溶性浸漬液に成型ピンを浸漬し、皮膜を形成する硬質カプセルの製造法を開示している。また、特許文献２および３には、前記水溶性セルロースエーテルにポリビニールアルコール（PVA）を配合し、かかる水溶性浸漬液から硬質カプセルを得る方法を開示している。さらに、特許文献４は、アルキル基およびヒドロキシアルキル基、またはヒドロキシアルキル基で置換されたセルロースエーテルを基剤とし、それにゲル化剤およびゲル化補助剤を配合してなる医薬用硬質カプセルを開示している。しかしながら、これらの公知文献には、セルロースエーテル類を基剤とする硬質カプセル剤の液漏れ防止に有効なシール方法および液漏れのない硬質カプセル剤についての記載はない。
特公昭４７−４３１０号公報特開昭６１−１００５１９号公報特開昭６２−２６６０６０号公報特許第２５５２９３７号

医薬、健康食品等を、セルロースエーテル類を基剤とする硬質カプセルに充填後、液漏れがない硬質カプセル剤を製造するため、硬質カプセルのボディ部とキャップ部との嵌合部を効果的にシールして、目的とする硬質カプセル剤を得る方法を提供することにある。

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、セルロースエーテル類を基剤とする硬質カプセルに液状充填物を充填し、該カプセルのボディ部とキャップ部の嵌合部をシール剤で封緘（シール)するに際して、加温された充填物を使用することにより、また、この場合に好ましくは温度管理されたシール剤で嵌合部を封緘することにより、驚くべきことに液漏れのない硬質カプセルが得られることを見出し、本発明を完成した。一般に充填物である液体を加温した場合、液体の粘度が下がり流動性が増大し、充填したカプセルから液漏れする危険性が増えると予測されるところ、本発明方法によって得られる硬質カプセル剤では、全く予想外にも、そのような液漏れを顕著に抑制している。

すなわち、本発明は、
(１) セルロースエーテル類を基剤とする硬質カプセルに、加温された液状充填物を充填した後、該カプセルのボディ部とキャップ部の嵌合部をシール剤で封緘することを特徴とするセルロースエーテル類を基剤とする硬質カプセル剤の製造方法、
(２) 加温が、液状充填物の温度を３０〜４５℃になるように調節することを特徴とする上記（１）に記載の硬質カプセル剤の製造方法、
(３) 加温が、液状充填物の温度を３５〜４０℃になるように調節することを特徴とする上記（１）に記載の硬質カプセル剤の製造方法、
（４）シ−ル剤が、セルロースエーテル類を含むことを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載の硬質カプセル剤の製造方法、
(５) シール剤がさらに親水性溶媒および水を含むことを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の硬質カプセル剤の製造方法、
(６) シール剤が、シール剤全体に対して質量％でセルロースエーテル類１０〜２５％、アルコール類４５〜６０％および水１５〜４５％を含有することを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれかに記載の硬質カプセル剤の製造方法、
(７) シール剤の温度が、２３〜４５℃であることを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれかに記載の硬質カプセル剤の製造方法、
(８) 液状充填物の温度が３０〜４５℃であり、シール剤の温度が２３〜４５℃であることを特徴とする上記（１）〜（７）のいずれかに記載の硬質カプセル剤の製造方法、
(９) 上記（１）〜（８）のいずれかに記載の方法で製造されうる硬質カプセル剤、
（１０）セルロースエーテル類を基剤とする硬質カプセル内に液状充填物が充填され、カプセルのボディ部とキャップ部の嵌合部がセルロースエーテル類を含有するシール剤で封緘されている液漏れのない硬質カプセル剤、
（１１）シール剤全体に対して、質量％でセルロースエーテル類１０〜２５％、アルコール類４５〜６０％および水１５〜４５％を含有することを特徴とする硬質カプセル剤用シール剤、
に関する。

本発明のセルロースエーテル類を基剤とする硬質カプセル剤の製造方法は、液状充填物の硬質カプセル外への漏れまたはその汚染がない硬質カプセル剤を提供することができ、製品の欠陥による無駄が減少するのみならず、製造工程管理が容易となるため、製造時間およびコストを下げ、大規模大量生産に適している。特に、粘度の低い充填物の場合でも、充填物を、好ましくはさらにシール剤を特定の温度範囲に制御することにより、充填後の液漏れを抑制することができる。その結果、セルロースエーテル類を基剤とする硬質カプセルに充填物を充填して得られる硬質カプセル剤の液漏れ防止が効果的に達成される。また、本発明方法により製造された硬質カプセル剤は優れた稼働性を有し、移送や搬送に特殊な工夫を施さなくとも、液漏れ現象をおこすことなく正常な移送およびスムーズな搬送が可能である。

本発明で使用する医薬、健康食品、食品用硬質カプセルは、公知のゼラチン硬質カプセルあるいはセルロースエーテル類硬質カプセルと同様に、通常の浸漬成型法に準じて製造される（例えば、特許文献４参照）。すなわち、硬質カプセル基剤としてセルロースエーテル類を用い、必要に応じてゲル化剤（例えばカラギーナン、ペクチン）、ゲル化補助剤（例えばカリウムイオン、アンモニウムイオンなど）を適宜配合して硬質カプセル基剤水溶液（浸漬液）を調製し、該水溶液に浸漬成型ピンを浸漬し、以下常法に従って硬質カプセル皮膜を得る。この製造工程において、浸漬成型ピンの大小により硬質カプセルのボディ部とキャップ部をそれぞれ得ることができる。図１に、本発明の硬質カプセル剤の製造工程を模式化して示す。

ここに、硬質カプセル基剤水溶液は、一般に質量％でセルロースエーテル類約５〜２５％、水約７４〜９４％、ゲル化剤約０．０５〜０．５％、ゲル化補助剤約０．０１〜０．５％、さらに要すれば着色剤（例えば酸化チタン、ベンガラ、青色２号、黄色５号等）、不透明化剤（酸化チタン等）、香料等を適宜配合して調製することができる。

硬質カプセル基剤であるセルロ−スエーテル類としては、例えば、アルキルセルロース（例えばメチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース）あるいはこれらの混合物が例示される。中でもヒドロキシアルキルアルキルセルロースが好ましく、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい基剤として例示される。

こうして得られるセルロースエーテル類硬質カプセルのボディ部とキャップ部は、液状の充填物をボディ部に充填したのち、該ボディ部にキャップ部を被覆して両者を嵌合させることによりボディ部とキャップ部を接合させ、ついでキャップ部の端縁部を中心とした一定幅でボディ部の表面とキャップ部の表面にボディ部とキャップ部との円周方向にシール剤を１回〜複数回、好ましくは１〜２回塗布することにより嵌合部を封緘する。この場合において、下記するように充填物およびシール剤、特に充填物の温度が一定の温度範囲に制御されているのが好ましい。

硬質カプセルのサイズとしては、００号、０号、１号、２号、３号、４号、５号等があるが、本発明ではいずれのサイズの硬質カプセルも使用することができる。

本発明の硬質カプセルに充填する充填物は医薬、健康食品等が挙げられ、セルロースエーテル類の硬質カプセル皮膜を溶解しない、または反応しないものであればいずれをも充填することができるが、好ましくは液状の医薬、健康食品、食品等である。なお、硬質カプセル充填時に、充填物が加温されて液状、ゲル状の状態となりうるものであれば室温（通常１５〜２５℃）で必ずしも液状である必要はない。

本発明の硬質カプセル中に充填される液状充填物としては、医薬品、健康食
品または食品として使用するに際し毒性がなければ特に限定されない。例えば、アルコール類、多価アルコール類として、ステアリルアルコール、セタノール、ポリエチレングリコール６００、８００、１０００、１５００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００、２００００などが挙げられ、油脂類としてはゴマ油、大豆油、落花生油、コーン油、硬化油、パラフィン油、サラシミツロウなどが挙げられ、脂肪酸及びその誘導体としてはステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、クエン酸トリエチル、トリアセチン、中鎖脂肪酸トリグリセライドなどが挙げられる。
なお、上記液状充填物に活性物質を溶解させてもよいが、上記液状充填物に活性物質を懸濁してもよく、また液状充填物自体が活性物質溶液である場合もある。

本発明の硬質カプセル中に充填される活性物質としては、医薬品、健康食品または食品として使用するに際し毒性がなければ特に限定されない。例えば、医薬品としては、ビタミン類、解熱剤、鎮痛剤、消炎剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止血剤、骨吸収抑制剤、血管新生抑制剤、抗うつ剤、抗腫瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗てんかん剤、抗アレルギー剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗剤等が挙げられる。
上記活性物質は、液状であればよく、また固体状であっても、上記液状充填物に溶解または懸濁できればよい。

充填物の硬質カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機（型式名：ＬＩＱＦＩＬsｕｐｅｒ８０/１５０、シオノギクオリカプス社製）、カプセル充填・シール機（型式名：ＬＩＱＦＩＬsｕｐｅｒＦＳ、シオノギクオリカプス社製）等を用いて実施することができる。

本発明によれば、ボディ部とキャップ部との接合、封緘に際しては、硬質カプセルに充填する充填物を加温することにより、あるいは加温された充填物を使用することにより液漏れのない封緘された硬質カプセルが得られる。カプセルに充填する充填物は、一般に約３０〜６０℃、好ましくは約３０〜４５℃、さらに好ましくは約３５〜４０℃に保持したものを使用するのが好ましい。充填物は少なくとも上記温度範囲で液状であることが必要である。充填物の温度調節は、パネルヒーター、温水ヒーター等のそれ自体公知の方法で実施することができるが、例えば循環式温水ヒーターあるいは前記一体型カプセル充填・シール機のシールパンユニットを循環式温水ヒーター型に改造したもの等で調節するのが、温度幅が微妙に調節できるので好ましい。

硬質カプセルのボディ部とキャップ部の両者を嵌合させる際に、ボディ部の外周とキャップ部の内周とが重なっている嵌合巾はカプセルの軸線方向の距離で３号カプセルで約４．５〜６．５ｍｍ、４号カプセルで約４．０〜６．０ｍｍが一般的に好ましい。また、封緘（シール）巾は、３号カプセルで約１．５〜３．０ｍｍ、４号カプセルで約１．５〜２．８ｍｍが一般的に好ましい。

カプセルのボディ部とキャップ部との封緘は、セルロースエーテル類を含むシール剤が使用される。該シール剤は液状であるのが好ましく、またさらに親水性溶媒（例えばエタノール等のアルコール類）および水を含むことができる。シール剤の成分であるセルロースエーテル類は、前記した硬質カプセルの基剤と同じものを例示することができ、好ましくは硬質カプセルの基剤と同じものを使用するのが好ましい。シール剤の組成としては、シール剤全体に対して一般に質量％でセルロースエーテル類約１０〜２５％、親水性溶媒約４５〜６０％および水約１５〜４５％、好ましくはセルロースエーテル類約１５〜２０％、親水性溶媒約５０〜５８％および水約２５〜３５％を含み、最も好ましくはセルロースエーテル類、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース約１６％、親水性溶媒、例えばエタノール等のアルコール類約５５％および水約２９％の配合割合である。

シール剤は、一般に室温あるいは加温下で使用することができ、好ましくは約２３〜４５℃、さらに好ましくは約２３〜３５℃、最も好ましくは約２５〜３５℃の温度範囲内にあるシール剤が、硬質カプセルの液漏れ防止に好結果を与える。シール剤の温度調節は、パネルヒーター、温水ヒーター等のそれ自体公知の方法で実施することができるが、例えば循環式温水ヒーターあるいは前記一体型カプセル充填シール機のシールパンユニットを循環式温水ヒーター型に改造したもの等で調節するのが、温度幅が微妙に調節できるので好ましい。なお、シール剤中のアルコール、例えばエタノールは温度条件によっては揮発することがあるので、シール剤組成が一定するように適宜、補充するのがよい。

硬質カプセルの封緘は、それ自体公知のカプセル充填シール機、例えば前記カプセル充填・シール機またはカプセルシール機（型式名：ＨＩＣＡＰＳＥＡＬ４０／１００、シオノギクオリカプス社製）等を使用して実施することができる。

本発明方法によって得られる硬質カプセル剤は、充填物の液漏れがない、稼働性に優れているといった利点のみならず、医薬、健康食品や食品充填後の水分による割れや充填物の変質、変色等もなく、かつカプセル皮膜の溶解性及び機械的強度に優れていると共に、外観の向上した硬質カプセル剤である。

以下に実施例を記載し本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

シオノギクオリカプス株式会社製ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル「ＱＵＡＬＩ−Ｖ」３号白色硬質カプセルに、中鎖脂肪酸トリグリセライド（製品名：パナセート８００、日本油脂（株））を下記充填条件で充填し、硬質カプセル剤を得た。
（ａ）充填条件
カプセル：３号白色カプセル
充填物：パナセート８００、動粘度１８．４ｃｓｔ（２３．０℃）
充填速度：１５，０００カプセル／時間
充填機：ＬＩＱＦＩＬsｕｐｅｒＦＳ
（ｂ）評価方法
上記得られた硬質カプセルを、ペーパー上に静置し、液漏れの有無を目視して観察した。その結果を表１に示す。

上表から明らかなように、充填物の液温を３０〜４０℃、好ましくは３５〜４０℃に調節することにより液漏れのない硬質カプセル剤が得られることが判明した。

実施例１と同様にして中鎖脂肪酸トリグリセライドを充填した硬質カプセルを製造し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１６％、ｗ／ｗ）、エタノール（５５％、ｗ／ｗ）および水（２９％、ｗ／ｗ）を含むシール剤の温度が硬質カプセル剤の液漏れに及ぼす影響を検討した。その試験結果を表２に示す。ただし、シール剤の温度は循環式温水ヒーターを用いて調節した。

上表２から明らかなように、充填物温度が３５℃の場合、シール剤の温度が約２５〜３４℃の場合には、硬質カプセル剤４０００個のうち液漏れしたカプセル剤は１個もないことが判明した。また、製造された硬質カプセル剤を約１０分間乾燥した直後に観察して検査した結果、乾燥硬質カプセル剤のバンドシール部の乾燥性もよく、嵌合部が硬質に保たれ機械的強度の安定性を示した。
なお、上表２中の乾燥性については、以下の基準に従って判定した。
×：シール部が軟質
バンドシール部分が軟らかく、カプセル同士がバンドシール部分で付着する。
△：シール部がやや軟質
カプセル同士が僅かに付着するが、付着しているカプセル同士は外れる。
○：シール部がやや硬質
カプセル同士の付着はしないが、シール部は充分乾燥していない。
◎：シール部が硬質
カプセル同士の付着は全く無く、シール部は充分乾燥している。

実施例２に記載した充填条件、シール条件で３号および４号サイズの硬質カプセル剤を製造し、カプセルの稼働性を確認した。その結果を表３に示す。表中、移送とあるのは、カプセル充填部からシール部へのカプセルの全自動的移動を意味し、搬送とあるのは、シール部から乾燥装置へのシール済カプセルの全自動的移動を意味する。

本発明の硬質カプセル剤の製造方法は、液漏れのない安定な、医薬、健康食品、食品等の硬質カプセル剤の製造に有用である。

は、本発明の硬質カプセル剤の製造工程を模式化したものである。工程（１）は、硬質カプセルのボディ部とキャップ部の分離工程を示す。工程（２）は、硬質カプセルボディ部への充填物の充填工程を示す。工程（３）は、充填物を含む硬質カプセルボディ部に、キャップ部を嵌合させる工程を示す。工程（４）は、嵌合された硬質カプセルをシール剤で封緘する工程を示す。工程（５）は、封緘された硬質カプセルを乾燥する工程を示す。

符号の説明

１硬質カプセルキャップ部
２硬質カプセルボディ部
３充填物
４充填管
５封緘部（バンドシール）

Claims

セルロースエーテル類を基剤とする硬質カプセルに、３５〜４０℃に加温された温度条件で液状充填物を充填した後、該カプセルのボディ部とキャップ部の嵌合部を２５〜３４℃のシール剤で封緘することを特徴とするセルロースエーテル類を基剤とする硬質カプセル剤の製造方法。
シ−ル剤が、セルロースエーテル類を含むことを特徴とする請求項１に記載の硬質カプセル剤の製造方法。
シール剤がさらに親水性溶媒および水を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の硬質カプセル剤の製造方法。
シール剤が、シール剤全体に対して質量％でセルロースエーテル類１０〜２５％、アルコール類４５〜６０％および水１５〜４５％を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の硬質カプセル剤の製造方法。
液状充填物が、アルコール、多価アルコール、及び油脂からなる群より選ばれる物質、又はこれに活性物質を溶解若しくは懸濁させたものである請求項１〜４のいずれかに記載の硬質カプセル剤の製造方法。
セルロースエーテル類を基剤とする硬質カプセル内に、３５〜４０℃に加温された温度条件で充填された液状充填物が充填され、カプセルのボディ部とキャップ部の嵌合部がセルロースエーテル類を含有する２５〜３４℃のシール剤で封緘されている液漏れのない硬質カプセル剤。