CN102341125B - 包含头孢噻呋和酮洛芬或头孢噻呋和苯甲醇的配制剂 - Google Patents

包含头孢噻呋和酮洛芬或头孢噻呋和苯甲醇的配制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及兽医学或药物配制剂，其可以包含头孢噻呋、酮洛芬、苯甲醇或其有效的组合。本发明的配制剂可以包括湿润剂或分散剂、防腐剂、絮凝剂或可再悬浮性增强剂和/或生物相容的油媒介物。本发明也提供，尤其，在温血动物，诸如家畜类中用于治疗、控制和预防呼吸性障碍，特别是牛呼吸性疾病(BRD)的配制剂。本发明进一步提供增加油性配制剂的可再悬浮性的方法，所述油性制剂可以包含加入物(addition)。

Description

包含头孢噻呋和酮洛芬或头孢噻呋和苯甲醇的配制剂
与有关申请的交叉引用 
该申请要求于2008年12月4日提交的美国临时申请序号61/119,764，和于2008年11月19日提交的美国临时申请序号61/116,031的权益，所述公开内容在此通过援引将其全部并入。 
发明领域
本发明涉及兽医学治疗领域中的改善和更特别涉及与可以包含头孢噻呋、苯甲醇、酮洛芬或其组合的配制剂有关的改善。 
发明背景 
头孢噻呋是头孢菌素抗生素，其被给予牛和猪用于控制呼吸道的细菌感染。它在兽医医学中作为钠盐和盐酸盐使用。它经肌肉内给予至牛和猪。也期望它用作在牛和猪中用于肌肉内和皮下给药的结晶性游离酸。头孢噻呋在口服给药之后吸收差，而在肌肉内给药之后快速地吸收。所述头孢噻呋盐酸盐肌肉内注射液是油性悬浮液。 
参考2002年8月5日提交的美国专利申请序号10/211,580，其作为美国出版物No.20040022815在2004年2月5日公开(目前放弃)，其描述包含头孢噻呋的油性悬浮液。 
悬浮液是分散液系统的特别类别或类型，其中内相或悬浮相用机械搅动均匀地分配，遍及外相，称为悬浮介质或媒介物。内相由具有特定范围的尺寸的均质或异质分布的固体颗粒组成，这些颗粒在单个悬浮剂、或悬浮剂的特定组合的辅助下在遍及悬浮媒介物的时候保持均匀。 
三种一般类别的药物悬浮液是经口给予的悬浮液、外部施用的悬浮液(局部)和可注射的(胃肠道外的)悬浮液(参考文献：A Martin & P Bustamante，Coarse Dispersion in Physical pharmacy 45th edn.Lea和 Febiger，Philadelphia，1993，PP 117-124)。胃肠道外的悬浮液被设计为肌肉内、真皮内、病灶内、关节内或皮下给药。用于胃肠道外的悬浮液的常用媒介物包括可保存的氯化钠溶液或胃肠道外可接受的植物油。(参考文献：J B Partnoff，E M Cohen & M H Henlay，Development of Parenteral and Sterile ophthalmic suspensions-The R&D Approach，Bull.Parenter.Drug Assoc 31：136-143(1977))。 
药物悬浮液的化学稳定性被影响这种悬浮液的物理稳定性的因素变得复杂。由于悬浮液以多于一种状态(液体和固体)存在，因此存在不同方式，其中所述系统能够发生化学或物理变化(参考文献：T Higuchi，some physical chemical aspects of suspension formulation，J.Am.Pharm.Assoc.Sci Ed；47：657-660(1958)).Haines & Martin，Hiestand和Econow & Coworkers(参考文献：J.Pharm.Sci.，61；268-272，(1972)和J.Pharm.Sci.，52；757-762，1031-1038，(1963))且一般地归功于确定结构的颗粒概念或絮凝的药物悬浮液。 
絮凝作用是指通过大分子的物理吸收、在化学相互作用期间的桥接或当远程范德华力的吸引超过短距离的排斥力时，在网络-样结构中结合的离散的颗粒形成松散的聚集。在凝聚作用中，许多颗粒作为干燥或液体状态的聚集体紧密结合在一起。凝结作用或絮凝作用是指以单独的液体状态和有时以流体凝胶结构的形式存在的颗粒的集合。 
稳定的絮凝的系统的主要优势如下。聚集体在施用少量的剪切应力，诸如在温和搅动瓶或小瓶或通过小的孔口(皮下针和注射器)流动下倾向于容易破裂。与抗絮凝(deflocculated)系统相比，稳定的絮凝作用将快速地沉降和甚至在放置贮藏的延长的时间间隔后可以容易地再悬浮。如果需要可通过采用无菌的技术，使用安全用于肌肉内注射的媒介物组分，能够产生稳定的絮凝作用。 
存在多种产生絮凝的药物悬浮液的方法。方法的选择取决于药物的特性和希望的悬浮液的类别。 
本发明的一个方面是基于申请人的下述观察：当向油性悬浮液加入可再悬浮性增强剂(resuspendability enhancer)时，悬浮颗粒的可再悬 浮性显著改善，从而为油性悬浮液带来改善的物理稳定性。 
已经尝试使用多种抗生素配制剂预防/治疗牛呼吸性疾病(bovine respiratory disease)(BRD)，所述疾病是牛肉工业最显著的健康问题。牛似乎非常易感呼吸性障碍。一个原因在于牛呼吸道相对于身体尺寸而言很小。小鼻孔限制气流，增加呼吸气力。窄的咽喉通道能够容易地变得干燥和发炎(irritated)，这允许病毒和细菌侵入。 
存在许多有助于牛呼吸性疾病(BRD)的发病率的有机体。病毒的实体包括传染性牛鼻气管炎(IBR)、牛病毒性腹泻(BVD)、牛呼吸道合胞体病毒(BRSV)和副流感病毒(Ply)。牵涉BRD的细菌包括溶血性巴氏杆菌(Pasteurella hemolytica)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multo-cida)、睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus)、支原体(Mycoplasma)和化脓棒状杆菌(Actinomyces pyogenes)。 
出现复合系列的事件，其一般与BRD有关。小牛受到下述的应激：断奶、运送、处理、不利天气和过于拥挤。该应激危害免疫系统的防御机制。因为减弱的免疫屏障，病毒侵入鼻和肺。病毒损害上呼吸道的上皮和危害粘液纤毛器官的有效性，所述器官从肺清扫和扫除颗粒(细菌、粉尘、霉菌和花粉)。缺少纤毛清除允许普通呼吸性栖居物以及细菌的病原体的过度生长。继发的细菌的侵入物迁入、增殖，并且如果未检测到疾病和适当地治疗，那么可以潜在导致死亡。 
预防BRD是比治疗更成功的和经济上可行的。理想的处理方案应包括在运送之前的两周给这些小牛接种以允许形成适当的免疫应答，和运送前的应激最小化。一旦到达它们的目的地，小牛应接受加强接种。接种仅使免疫应答在健康的免疫系统中准备好。免疫受损的动物已经严重阻碍该应答。 
鉴定BRD的致病因子常常是困难和无效的。尸体解剖通常揭示继发的细菌感染，也即溶血性巴氏杆菌的损伤特征。由于在死亡时细菌因子的损伤，常常缺乏原始的病毒因子的损伤特征。病毒分离的尝试通常是被动的。在死亡之前这些动物的抗生素治疗阻碍分离细菌的能力和可以影响敏感性测试。 
对在牛中有效治疗牛呼吸性疾病仍存在需求。具有增加的效力的新的抗生素配制剂会帮助应对该长期需求。在某些情况下，抗炎剂已被成功地与抗生素药剂相组合以产生对病原体具有改善的效力的配制剂。一种这样的非甾类抗炎剂(酮洛芬)可以被用作治疗牛呼吸性疾病的头孢噻呋头孢菌素抗生素的辅助添加料(adjunct)。然而，就申请人所知，在本申请提交时，还未曾有包含所述头孢噻呋和酮洛芬活性剂的适宜地有效的配制剂。可获得一种包含两种活性成分的注射产品被认为是有利的，所述注射产品会对减少多注射剂的需求。 
在此或在它们诉讼期间引用的前述的申请，和全部参考文献(“申请引用的参考文献”)和在本申请引用的参考文献中引用的或参考的全部文献，本文引用的或参考的全部参考文献(“本文引用的参考文献”)，和本文引用的参考文献所引用的或参考的全部参考文献，连同本文提及的或通过援引并入本文的任意参考文献中的任意生产商的指导、说明书、产品说明书和产品小册子，均在此处通过援引并入本文，和可以在实践本发明中采用。 
引用或鉴定本申请中的任意参考文献并非承认所述参考文献可以作为本发明的现有技术而获得。 
发明内容
本发明提供包含头孢噻呋与苯甲醇的组合或头孢噻呋和酮洛芬的组合的配制剂，其可用于治疗或预防牛呼吸性障碍。在第一方面，本发明部分基于申请人的下述发现：向油性头孢噻呋HCl配制剂加入苯甲醇，产生絮凝的悬浮液，所述悬浮液与不含苯甲醇的油性头孢噻呋HCl配制剂相比可以更容易地再悬浮。 
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及配制剂，所述配制剂可以包含(a)头孢噻呋、(b)至少一种湿润剂或分散剂、(c)至少一种絮凝剂或至少一种可再悬浮性增强剂和(e)生物相容的油媒介物，其中所述絮凝剂或可再悬浮性增强剂包含苯甲醇。 
在第一方面的另一个实施方案中，头孢噻呋有利地是头孢噻呋 HCl。在某些实施方案中，头孢噻呋可以以约0.01％至约10％w/v的量存在。在更有利的实施方案中，头孢噻呋可以以约5％w/v的量作为HCl盐存在。优选，头孢噻呋可以以约5.35％w/v的量作为HCl盐存在。 
在第一方面的另一个实施方案中，湿润剂或分散剂可以包含氢化磷脂酰胆碱、氢化溶血磷脂酰胆碱、甘油单酯-二酯(mono-diglyceride)、丙二醇、甘油三酯或其组合。基于配制剂的总体积，润湿剂或分散剂可以以约0.01％(w/v)至约1％(w/v)的量存在。更一般地，湿润剂或分散剂可以以约0.01％(w/v)至约0.5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)、或约0.05％(w/v)至约0.2％(w/v)的量存在。优选地，湿润剂或分散剂可以以约0.05％w/v的量存在。有利地，湿润剂或分散剂可以包含PHOSPHOLIPON 90H。在一个实施方案中，PHOSPHOLIPON 90H可以以约0.01％至约0.10％w/v，和甚至更有利地，约0.05％w/v的量存在。 
在第一方面的另一个实施方案中，湿润剂或分散剂可以包含脱水山梨醇单油酸酯。在某些实施方案中，配制剂可以包含约0.01％w/v至约1％w/v、约0.01％至约0.3％和更有利地约0.15％w/v的量的脱水山梨醇单油酸酯。 
在第一方面的还另一个实施方案中，絮凝剂或可再悬浮性增强剂可以包含丙二醇。丙二醇一般地以约0.01％(w/v)至约5％(w/v)的量存在。更一般地，丙二醇可以以约0.01％至约1％(w/v)或约0.01％至约0.5％(w/v)的量存在。有利地，丙二醇可以以约0.25％w/v的量存在。 
在第一方面的有利的实施方案中，苯甲醇可以以约0.05％至约10％w/v，更有利地约0.5％至约5％w/v的量存在。尤其是，苯甲醇可以以约1％、约2％或约3％w/v的量存在。 
在另一个实施方案中，本发明的配制剂可以包含三氯叔丁醇。在某些实施方案中，三氯叔丁醇可以以约0.01％至约10％w/v的量存在。更一般地，配制剂可以包含约0.1％至约5％、约0.1％至约1％w/v的量的三氯叔丁醇。优选地，配制剂可以包含约0.5％w/v的量的三氯叔丁醇。 
在第一方面的另一个有利的实施方案中，生物相容的油媒介物可以包含棉子油。 
在第一方面的另一个有利的实施方案中，本发明涉及配制剂，所述配制剂可以包含：(a)头孢噻呋HCl、(b)苯甲醇、(c)PHOSPHOLIPON90H、(d)脱水山梨醇单油酸酯、(e)丙二醇和(f)棉子油。 
在第一方面的特别有利的实施方案中，本发明涉及配制剂，其中(a)头孢噻呋HCl可以以约5.35％w/v的量存在，(b)苯甲醇可以以约1％至约3％w/v的量存在，(c)PHOSPHOLIPON 90H可以以约0.05％w/v的量存在，(d)脱水山梨醇单油酸酯可以以约0.15％w/v的量存在，(e)丙二醇可以以约0.25％w/v的量存在和(f)棉子油可以以高至约100％w/v的量存在。 
在第二方面中，本发明也涉及改善基于油的配制剂的可再悬浮性的方法，包括向基于油的配制剂加入苯甲醇，由此改善可再悬浮性。有利地，基于油的配制剂可以是头孢噻呋配制剂。 
在第三方面中，本发明部分基于申请人的下述发现：包含有效量的头孢噻呋和酮洛芬的配制剂在牛中有效治疗和/或预防牛呼吸性疾病(BRD)。 
在第三方面的第一实施方案中，本发明涉及配制剂，所述配制剂可以包含(a)头孢噻呋和(b)酮洛芬。 
在第三方面的另一个实施方案中，本发明涉及配制剂，所述配制剂可以包含(a)头孢噻呋、(b)酮洛芬、(c)润湿剂和/或分散剂、(d)防腐剂、(e)絮凝剂或可再悬浮性增强剂和(f)生物相容的油媒介物。 
在第三方面的另一个实施方案中，头孢噻呋是头孢噻呋HCl。 
在第三方面的还另一个实施方案中，头孢噻呋可以以约0.01％w/v至约10％w/v、约1％w/v至约8％w/v、有利地约2％w/v至约7％w/v、和更有利地约5％w/v的量存在。酮洛芬可以以约0.01％w/v至约30％w/v、约5％w/v至约25％w/v、有利地约10％w/v至约20％w/v和更有利地约15％w/v的量存在。 
在第三方面的另一个实施方案中，湿润剂或分散剂可以包含氢化磷 脂酰胆碱、氢化溶血磷脂酰胆碱、甘油单酯-二酯、丙二醇、甘油三酯或其组合。在第三方面的另一个实施方案中，湿润剂或分散剂之一可以包含脱水山梨醇单油酸酯。在各种实施方案中，湿润剂或分散剂可以以根据上面描述本发明的第一方面的量存在。 
在第三方面的还另一个实施方案中，防腐剂可以包含苯甲醇或三氯叔丁醇。 
在第三方面的还另一个实施方案中，絮凝剂或可再悬浮性增强剂可以包含丙二醇。 
在第三方面的另一个实施方案中，生物相容的油媒介物可以包含辛酸的酯、癸酸脂肪酸的酯、丙二醇或或其组合。有利地，生物相容的油可以是MIGLYOL 840。 
在各种实施方案中，苯甲醇、三氯叔丁醇、丙二醇、辛酸或癸酸脂肪酸酯和MIGLYOL 840可以以如上面描述本发明的第一方面的相同量在配制剂中存在。 
在第三方面的一个有利的实施方案中，本发明涉及配制剂，所述配制剂可以包含：(a)头孢噻呋、(b)酮洛芬、(c)PHOSPHOLIPON 90H、(d)苯甲醇或三氯叔丁醇、(e)脱水山梨醇单油酸酯、(f)丙二醇和(g)MIGLYOL 840。 
在第三方面的另一个实施方案中，本发明涉及配制剂，其中(a)头孢噻呋可以以约5％w/v的量存在，(b)酮洛芬可以以约15％w/v的量存在，(c)PHOSPHOLIPON 90H可以以约0.05％w/v的量存在，(d)苯甲醇可以以约1％w/v的量存在和/或三氯叔丁醇可以以约0.5％w/v的量存在，(e)脱水山梨醇单油酸酯可以以约0.15％w/v的量存在，(f)丙二醇可以以约0.25％w/v的量存在和(g)MIGLYOL 840可以以高至约100％w/v的量存在。 
在第四方面，本发明也涉及处理家畜类动物以预防或治疗牛呼吸性疾病，或其它有关的呼吸性障碍的方法，所述方法可以包含给予家畜类动物上述公开的任一配制剂。 
在本发明的前述(forth)方面的一个实施方案中，给药可以是可注 射的(injectable)。 
在本发明的前述方面的还另一个实施方案中，配制剂可以以高至约1mg/kg的头孢噻呋的量和高至约3mg/kg的酮洛芬的量来给予。给药可以以每日一次进行三至五天，并且然后按照需要进行(as required)。 
需要注意地是在该公开和特别在权利要求和/或段落中，术语诸如“包含”，“包括”，“包含”等能够具有在美国专利法中对其归属的含义；例如，它们能够意旨“包括”等；和所述术语诸如“基本上由...组成”具有在美国专利法中归属于它们的含义，例如，它们允许不明确地叙述要素，但是排除在现有技术中发现的要素或影响本发明基础性或新颖性的特征的。 
公开这些和其它实施方案或它们是从下述发明详述中显而易见的和通过下述发明详述涵盖。 
附图说明
下述详述(通过实施例的方式给出，但是并非期望仅将本发明限制到描述的特定的实施方案)可以结合附图最佳地被理解，其中： 
图1描述制备过程的示意图。 
发明详述 
本发明提供包含头孢噻呋，与酮洛芬组合的头孢噻呋的配制剂，和包含与苯甲醇组合的头孢噻呋的配制剂。包含头孢噻呋或者头孢噻呋和酮洛芬(与苯甲醇组合)的配制剂具有改善的絮凝作用特性和基本上更易于再悬浮。包含头孢噻呋和酮洛芬的配制剂在治疗和/或预防牛呼吸性障碍，特别地，牛呼吸性疾病(BRD)中提供了改善的效力。 
头孢噻呋是头孢菌素抗生素，其可以通过例如，肌肉内或皮下注射给予牛和猪以控制呼吸道的细菌感染。头孢噻呋可以作为中性化合物或作为药学上或兽医上可接受的盐来给予。在优选的实施方案中，本发明的配制剂包含头孢噻呋HCl。 
Figure BDA0000071276190000091
分子式：C19H17N5O7S3HCl 
分子量：560.03 
CAS登记号：103980-44-5 
在一个实施方案中，根据动物的重量通过肌肉内注射给予牛的头孢噻呋的剂量可以是约0.1mg/kg至约5mg/kg。在某些其它实施方案中，通过该给药模式给予牛的头孢噻呋的剂量可以是约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2.0mg/kg、约2.1mg或约2.2mg/kg，每日一次进行三天。 
头孢噻呋HCl是可商购的和可以通过下述各种供应商来供给：包括，例如，尤其是Orchid Chemical or Pharmaceuticals Ltd或Hisun Pharmaceutical Co.Ltd.。头孢噻呋的药学上可接受的盐包括，但不限于，钠盐、盐酸盐或氢溴酸盐。 
酮洛芬是非甾类抗炎剂，其可以用作治疗牛呼吸性疾病的头孢噻呋头孢菌素抗生素的辅助添加料。可获得包含两种活性成分的一个注射产品被看作是有利的，所述注射产品会减少多注射剂的需求。 
酮洛芬可以在牛中，例如，通过静脉内或肌肉内注射来给予。 
Figure BDA0000071276190000092
＊表示手性中心 
分子式：C16H14O3
分子量：254.3 
CAS登记号：22071-15-4 
该施用预期所述头孢噻呋和酮洛芬的全部药学上或兽医学可接受的酸或碱的盐形式。术语″酸″预期全部药学上或兽医学可接受的无机或有机酸。无机酸包括矿物酸诸如氢卤酸，诸如氢溴酸和盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括全部药学上或兽医学可接受的脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选的酸是直链或支链的、饱和的或不饱和的C1-C20脂族羧酸，其任选由卤素或羟基基团取代，或C6-C12芳族羧酸。这种酸的实例是碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸，诸如羟基乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲烷磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、丁二酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例是枸橼酸。脂肪酸包括全部药学上或兽医学可接受的饱和的或不饱和的脂族或芳族羧酸，所述羧酸具有4至24个碳原子。实例包括丁酸、异丁酸、仲-丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、和苯基硬酯酸(phenylsteric acid)。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。 
术语″碱″预期全部药学上或兽医学可接受的无机或有机碱。这种碱包括，例如，碱金属和碱土金属盐，诸如锂、钠、钾、镁或钙盐。有机碱包括通常的烃基和杂环胺盐，其包括，例如，吗啉和哌啶盐。 
也预期这些化合物的酯和酰胺衍生物(其中可行的)。 
在各种实施方案中，头孢噻呋可以以约0.01％w/v至约10％w/v、约1％w/v至约8％w/v、有利地约2％w/v至约7％w/v、和更有利地约5％w/v的量在配制剂中存在。 
在一个实施方案中，根据动物的重量通过肌肉内注射给予牛的酮洛芬的剂量是约0.1mg/kg至约10mg/kg。在其它实施方案中，通过肌肉内注射给予牛的酮洛芬的剂量可以是约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2.0mg/kg、约2.1mg、约 2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3.0mg/kg、约3.1mg/kg、约3.2mg/kg、约3.3mg/kg、约3.4mg/kg、约3.5mg/kg、约3.6mg/kg、约3.7mg/kg、约3.8mg/kg、约3.9mg/kg、约4.0mg/kg、约4.1mg/kg、约4.2mg/kg或约4.3mg/kg，每日一次进行三天。 
酮洛芬是可商购的，和可以通过下述供应商来供给：例如，通过Zhejang Jiuzhou Pharmaceutical Company，Jinan Haohua Industry Co.，Ltd.，King Tang Chemical Group Industry Co.，Ltd，Greatvista Chemicals，Boehringer Ingelheim-Biopharmaceuticals，LKT Laboratories，Sigma-Aldrich，Difco Microbiology Products，Glaxosmithkline Pharmaceuticals S.A.，或其它来源。 
在第一方面，本发明提供改善的基于油的配制剂，所述配制剂包含头孢噻呋和苯甲醇，与现有技术的配制剂相比它表现出优异的可再悬浮性。 
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及配制剂，所述配制剂可以包含(a)头孢噻呋、(b)至少一种湿润剂或分散剂、(c)至少一种絮凝剂和/或至少一种可再悬浮性增强剂和(e)生物相容的油媒介物，其中所述絮凝剂或可再悬浮性增强剂包含苯甲醇。 
由于它的极性、低毒性和低蒸气压，苯甲醇是有用溶剂和由于它的抑菌和止痒特性它一般作为防腐剂被加入至静脉内药物溶液。 
Figure BDA0000071276190000111
分子式：C7H8O 
分子量：108.14 
CAS登记号：100-51-6 
除了苯甲醇之外，本发明也预期其它芳族醇，还一般地，芳族醇化合物包含连接至芳族部分的羟基基团。在某些情况下，羟基基团可以直接连接至芳族基团，所述芳族基团包括，但不限于，苯基或取代的苯基基团、萘基和取代的萘基基团等。在其它化合物中，羟基基团可以通过 连接体部分，诸如亚烷基基团连接至芳环。两种类型的适宜的芳族醇均被本发明涵盖的。尽管苯酚在技术上是芳族醇，但它不能被本发明预期。 
头孢噻呋盐酸盐油性悬浮液是絮凝的悬浮液。在含水悬浮液中，当ζ电势降低和吸引力超过排斥力时，絮凝作用出现。苯甲醇可以牵涉絮凝作用过程(US专利3,457,348)。该专利涉及羟基防腐剂与非离子表面活性剂的相互作用和并未记载苯甲醇牵涉在基于油的配制剂的絮凝作用过程。 
包含苯甲醇本发明的配制剂表现出改善的絮凝作用，降低的沉降速率。已知影响沉降速率的因素： 
-颗粒尺寸和形状 
-在分散的相与分散液介质之间的密度差异 
-分散液介质的粘度 
对于苯甲醇降低沉降速率，它必须通过絮状物(floc)的尺寸或絮状物的孔隙率以某些方式改变絮状物。 
在第一方面的有利的实施方案中，苯甲醇可以以约0.05％至约10％w/v、更有利地约0.5％至约5％(w/v)的量存在。在本发明的配制剂中尤其是，苯甲醇可以以约1％、约2％或约3％w/v的量存在。 
在某些实施方案中，本发明的配制剂包含本领域已知的湿润剂或分散剂。在一个实施方案中，湿润剂或分散剂包括，但不限于，氢化磷脂酰胆碱、氢化溶血磷脂酰胆碱、甘油单酯-二酯、丙二醇、甘油三酯或其组合。基于配制剂的总体积，润湿剂或分散剂可以以约0.01％(w/v)至约1％(w/v)的量存在。更一般地，湿润剂或分散剂可以以约0.01％(w/v)至约0.5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)、或约0.05％(w/v)至约0.2％(w/v)的量存在。优选地，湿润剂或分散剂可以以约0.05％w/v的量存在。在本发明的一个实施方案中，有利地，湿润剂或分散剂可以包含PHOSPHOLIPON 90H。 
卵磷脂PHOSPHOLIPON 90H可以通过Phospholipid GmbH来供给和包含最小90.0％的氢化磷脂酰胆碱，最大4.0％的氢化溶血磷脂酰胆碱，和最大2％的油或甘油三酯。 
本发明还可以预期在 
Figure BDA0000071276190000131
系列(通过美国卵磷脂公司制备)中的其它高纯度磷脂酰胆碱级分，诸如但不限于，PHOSPHOLIPON 90G、PHOSPHOLIPON 80H和PHOSPHOLIPON85G。 
在另一个实施方案中，湿润剂或分散剂之一可以包含脱水山梨醇单油酸酯，其可以以约0.01％w/v至约1％w/v、约0.01％至约0.3％和更有利地约0.15％w/v的量存在。在某些实施方案中，适宜的脱水山梨醇单油酸酯包括，例如，ARLACEL 80和CRILL 4。 
化合物涉及脱水山梨醇单油酸酯，包括，但不限于，1，4-脱水-D-山梨糖醇、6-(9-十八碳烯酸酯(Octadecenoate))、ALKAMULS SMO、脱水山梨醇单油酸酯、ARLACEL 80、ARMOTAN MO、ATMER 05、CRILL 4、D-山梨糖醇、1，4-脱水-，6-(9-十八碳烯酸酯)、DEHYMULSSMO、DISPONIL 100、EMASOL 410、EMASOL O 10、EMASOL O10F、EMSORB 2500、G 946、GLYCOMUL O、IONET S-80、KEMMATS 80、KOSTERAN O 1、LONZEST SMO、ML 55F、MO 33F、单脱水山梨醇单油酸酯、MONTAN 80、MONTANE 80 VGA、NEWCOL 80、NIKKOL SO 10、NIKKOL SO-15、Nissan NONION OP 80R、NONIONOP80R、O 250、Oleate de SORBITAN[INN-法语]、OLEATO DESORBITANO[INN-西班牙语]、RADIASURF 7155、RHEODOL AO 10、RHEODOL SP-O 10、RIKEMAL O 250、S 270、S 271(表面活性剂)、S80、S-MAX 80、SORBESTER P 17、脱水山梨醇酯、单(Z)-9-十八碳烯酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单油酸酯[USAN:BAN]、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇O、油酸山梨坦、脱水山梨醇、单-(9Z)-9-油酸酯、脱水山梨醇、单-9-十八碳烯酸酯、脱水山梨醇、单-9-油酸酯、(Z)-、脱水山梨醇、单油酸酯、Sorbitani oleas[INN-拉丁语]、SORBONS 80、SORGEN 40、SORGEN 40A和SPAN 80，它们也预期在本发明中。 
在某些实施方案中，本发明的配制剂可以包含分散剂包括，但不限于，卵磷脂、脱水山梨醇的脂肪酸酯或甘油。 
在还另一个实施方案中，配制剂可以包含絮凝剂或可再悬浮性增强剂，其包含丙二醇。一般地，丙二醇以约0.01%(w/v)至约5%(w/v)的量存在。更一般地，丙二醇可以以约0.01%至约1%(w/v)或约0.01%至约0.5%(w/v)的量存在。有利地，丙二醇可以以约0.25%w/v的量存在。 
其它絮凝剂或可再悬浮性增强剂包括，但不限于，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、甘油、聚氧乙烯氢化植物油、聚氧乙烯植物油、甘油、聚乙二醇、醇等，它们也预期在本发明中。 
在一个实施方案中，生物相容的油媒介物可以包含辛酸的酯、癸酸脂肪酸的酯、丙二醇或或其组合。有利地，生物相容的油可以是MIGLYOL840。 
MIGLYOL840是澄清的、中性油，所述油由辛酸和癸酸脂肪酸(得自椰子和棕榈仁油)的酯和丙二醇组成。它在20℃具有9至12mPas的规格（specification）的特别低粘度油，且得自Sasol GmbH。 
在另一个有利的实施方案中，生物相容的油媒介物可以包含棉子油。 
本发明预期的其它生物相容的油包括，但不限于，甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯中链丁二酸甘油三酯、玉米油、棉子油、橄榄油、芝麻油、大豆油、红花油、椰子油、向日葵油、棕榈油、花生油、玉米油、辛酸的酯、或癸酸脂肪酸的酯、丙二醇或其组合。 
在本发明的第一方面的另一个实施方案中，配制剂可以包含三氯叔丁醇。在某些实施方案中，三氯叔丁醇可以以约0.01%至约10%w/v的量存在。更一般地，配制剂可以包含以约0.1%至约5%、约0.1%至约1%w/v的量存在的三氯叔丁醇。优选地，配制剂可以包含以约0.5%w/v的量存在的三氯叔丁醇。 
在第一方面的另一个有利的实施方案中，本发明涉及配制剂，所述配制剂可以包含：(a)头孢噻呋HCl、(b)苯甲醇、(c)PHOSPHOLIPON90H、(d)脱水山梨醇单油酸酯、(e)丙二醇和(f)棉子油。 
在第一方面的特别有利的实施方案中，本发明涉及配制剂，其中(a)头孢噻呋HCl可以以约5.35%w/v的量存在，(b)苯甲醇可以以约1%至约3％w/v的量存在，(c)PHOSPHOLIPON 90H可以以约0.05％w/v的量存在，(d)脱水山梨醇单油酸酯可以以约0.15％w/v的量存在，(e)丙二醇可以以约0.25％w/v的量存在和(f)棉子油可以以补充配制剂体积至100％的量存在。 
在第二方面中，本发明也涉及改善基于油的配制剂的可再悬浮性的方法，包括向配制剂中加入苯甲醇，由此改善可再悬浮性。有利地，基于油的配制剂可以是头孢噻呋配制剂。 
在有利的实施方案中，方法可以包括向配制剂中加入以约0.05％至约10％w/v、更有利地约0.5％至约5％(w/v)的量存在的苯甲醇。在其它实施方案中，方法包括向配制剂中加入约1％、约2％或约3％w/v的量的苯甲醇。 
在第三方面中，本发明提供包含头孢噻呋和酮洛芬的组合的配制剂，所述配制剂在牛中有效治疗和/或预防牛呼吸性疾病(BRD)。已令人惊讶地发现，头孢噻呋和酮洛芬的某些组合提供在治疗和/或预防BRD中的优异效力。 
在第三方面的一个实施方案中，本发明涉及配制剂，所述配制剂可以包含(a)头孢噻呋、(b)酮洛芬、(c)润湿剂和/或分散剂、(d)防腐剂、(e)絮凝剂或可再悬浮性增强剂和(f)生物相容的油媒介物。 
在第三方面的另一个实施方案中，头孢噻呋是头孢噻呋HCl。 
在第三方面的还另一个实施方案中，头孢噻呋可以以约0.01％w/v至约10％w/v、约1％w/v至约8％w/v、有利地约2％w/v至约7％w/v、和更有利地约5％w/v的量存在。酮洛芬可以以约0.01％w/v至约30％w/v、约5％w/v至约25％w/v、有利地约10％w/v至约20％w/v和更有利地约15％w/v的量存在。 
在第三方面的某些实施方案中，在配制剂中的湿润剂或分散剂可以包含与在上面描述的本发明的第一方面的包含头孢噻呋和苯甲醇的配制剂中所使用的相同的湿润剂或分散剂。在某些实施方案中，湿润剂或分散剂可以以如上面描述本发明的第一方面的相同的量来使用。例如，在某些实施方案中，配制剂可以包含氢化磷脂酰胆碱、氢化溶血磷脂酰 胆碱、生物相容的油、甘油三酯、PHOSPHOLIPON 90H、脱水山梨醇单油酸酯或其组合。 
基于配制剂的总体积，湿润剂或分散剂可以以约0.01％(w/v)至约1％(w/v)的量存在。更一般地，湿润剂或分散剂可以以约0.01％(w/v)至约0.5％(w/v)、约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)或约0.05％(w/v)至约0.2％(w/v)的量存在。优选地，湿润剂或分散剂可以以约0.05％w/v的量存在。 
在第三方面的另一个实施方案中，湿润剂或分散剂之一可以包含脱水山梨醇单油酸酯，其可以以约0.01％w/v至约1％w/v、约0.01％至约0.3％和更有利地约0.15％w/v的量存在。 
在第三方面的还另一个实施方案中，配制剂可以包含苯甲醇或三氯叔丁醇。有利地，苯甲醇可以以约0.01％w/v至约10％w/v、或约0.5％至约5％w/v的量存在。更一般地，苯甲醇可以以约1％、约2％、或约3％w/v的量存在。 
在另一个实施方案中，三氯叔丁醇可以以约0.01％至约10％w/v的量存在。更一般地，配制剂可以包含以约0.1％至约5％、约0.1％至约1％w/v的量存在的三氯叔丁醇。优选地，配制剂可以包含以约0.5％w/v的量存在的三氯叔丁醇。 
在第三方面的还另一个实施方案中，絮凝剂或可再悬浮性增强剂可以包含丙二醇。有利地，丙二醇可以以约0.01％w/v至约2％w/v、约0.05％w/v至约1％w/v和更有利地约0.25％w/v的量存在。 
在第三方面的另一个实施方案中，生物相容的油媒介物可以包含辛酸的酯、癸酸脂肪酸的酯、丙二醇或或其组合。有利地，生物相容的油可以是MIGLYOL 840。 
在本发明的第三方面的其它实施方案中，配制剂可以包含其它组分，所述组分是如上面描述的本发明的第一方面的包含头孢噻呋和苯甲醇的配制剂的组分。 
在第三方面的一个有利的实施方案中，本发明涉及配制剂，所述配制剂可以包含：(a)头孢噻呋、(b)酮洛芬、(c)PHOSPHOLIPON 90H、 (d)苯甲醇或三氯叔丁醇、(e)脱水山梨醇单油酸酯、(f)丙二醇和(g)MIGLYOL 840。 
在第三方面的另一个实施方案中，本发明涉及配制剂，其中(a)头孢噻呋可以以约5％w/v的量存在，(b)酮洛芬可以以约15％w/v的量存在，(c)PHOSPHOLIPON 90H可以以约0.05％w/v的量存在，(d)苯甲醇可以以约1％w/v的量存在或三氯叔丁醇可以以约0.5％w/v的量存在，(e)脱水山梨醇单油酸酯可以以约0.15％w/v的量存在，(f)丙二醇可以以约0.25％w/v的量存在和(g)MIGLYOL 840可以以高至约100％w/v的量存在。 
在第四方面中，本发明提供在包括家畜类动物的动物中治疗和/或预防牛呼吸性疾病或其它有关的呼吸性障碍的方法，包括给予所述动物有效量的本发明的配制剂。本文描述的配制剂能够配制用于可注射给药、口服给药或局部(浇淋剂)给药。 
在本发明的第四方面的一个实施方案中，配制剂可以通过注射给予。由于成品可以是可重复使用的小瓶中的可注射的产品，因此需要无菌和能够保持其无菌度(具有多重挑战(multiple challenge))。作为油性悬浮液，产生无菌产品的可供选择的技术通过无菌制备或γ辐射。 
本发明也预期使用无针注射器诸如 
Figure BDA0000071276190000172
或 
Figure BDA0000071276190000173
(Bioject，Oregon，USA)给予配制剂。无需过多的实验，本领域的普通技术人员能够按照需要的下述相关因素调整注射器的规格：诸如要治疗动物的种类；动物的年龄和重量等。 
在另一个治疗实施方案中，治疗经由直接局部给药，诸如糊剂、浇淋剂、即用剂型、涂抹剂等配制剂的类型。较高量可以在动物的身体上或身体内提供极其延长的释放。根据本发明的溶液可以使用任意本身已知的工具来施用，例如用涂敷枪(applicator gun)或定量烧瓶。 
在本发明的第四方面的还另一个实施方案中，配制剂可以以高至约1mg/kg的量的头孢噻呋和高至约3mg/kg的量的酮洛芬来给予。给药可以每日一次，进行三至五天，并且然后按照需要进行。 
在另一个实施方案中，本发明提供配制用于可注射给药的组合物， 其中所述剂量的比率可以是每kg的活动物重量约1mg的头孢噻呋和3mg的酮洛芬。如果所述头孢噻呋和酮洛芬以约1％w/v的量存在，例如，可注射的配制剂能够以每50kg的活动物重量1ml的量来给予。确定特定的宿主和寄生物的特别的给药方案属于从业者的常规技能之内。 
包含所述头孢噻呋的本发明的组合物可以通过已知方法连续地给予用于治疗或预防。在一个实施方案中，作为单次剂量或在1至5天的时间段内的分份剂量给予的约0.001至约50mg/kg体重的剂量将是令人满意的，但是，当然存在下述情况(其中指示较高或较低剂量范围)，并且这种情况在本发明的范围之内。确定特定的宿主和寄生物的特别的给药方案属于从业者的常规技能之内。 
在一个治疗实施方案中，进行治疗以便在单个时机(single occasion)给予动物下述剂量，所述剂量包含在约0.001和约100mg/kg之间的所述头孢噻呋或在约0.1和约200μg/kg之间或在0.1和约100μg/kg之间的化合物。 
本发明包含所述头孢噻呋和酮洛芬的组合物可以通过已知方法连续地给予用于治疗或预防。一般地，作为单次剂量或在1至5天的时间段内的分份剂量给予的约1至约20mg的头孢噻呋和约1至约20mg的酮洛芬/kg体重的剂量将是令人满意的，但是，当然存在下述情况(其中指示较高或较低剂量范围)，并且这种情况在本发明的范围之内。 
在一个实施方案中，根据动物的重量通过肌肉内注射给予牛的头孢噻呋的剂量可以是约0.1mg/kg至约5mg/kg。在某些其它实施方案中，通过该模式给药来给予牛的头孢噻呋的剂量可以是约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2.0mg/kg、约2.1mg或约2.2mg/kg，每日一次进行三天。 
在另一个实施方案中，根据动物的重量通过肌肉内注射给予牛的酮 洛芬的剂量是约0.1mg/kg至约10mg/kg。在其它实施方案中，通过肌肉内注射给予牛的酮洛芬的剂量可以是约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2.0mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3.0mg/kg、约3.1mg/kg、约3.2mg/kg、约3.3mg/kg、约3.4mg/kg、约3.5mg/kg、约3.6mg/kg、约3.7mg/kg、约3.8mg/kg、约3.9mg/kg、约4.0mg/kg、约4.1mg/kg、约4.2mg/kg或约4.3mg/kg，每日一次进行三天。 
在一个治疗实施方案中，进行治疗以便在单个时机给予动物下述剂量所述剂量包含在约1和约20mg/kg之间的头孢噻呋和在约1和约20mg/kg之间的酮洛芬。 
在配制剂开发过程中，所得出的悬浮液的物理特征的调查倾向于用储存在100mL透明玻璃测量量筒或100mL玻璃小瓶(透明或琥珀色)，或在许多情况下其二者中的配制剂来进行。建议的包装形式可以是100mL透明、类型I玻璃小瓶(配有塞子)。本发明也预期下述类型的给药：所述头孢噻呋和酮洛芬在单独的室中，然后在给药时混合，给予动物。 
本发明将通过下述非限制性实例进一步描述。 
实施例
实施例1 
苯甲醇对头孢噻呋HCl油性悬浮液的物理特性的影响。 
表1 
用1％苯甲醇和不用苯甲醇的条件下制备实验室批次(batches)。 
Figure BDA0000071276190000201
进行下述观察：用苯甲醇的制剂与不用苯甲醇的批次相比，前者在100mL实验室矩形瓶中在静置时(on standing)分离更大。该结果是令人惊讶地和和出乎意料的。 
初始的观察揭示在100mL实验室矩形瓶中第4天分离。沉降体积(F)是沉淀物的平衡体积(Vu)与悬浮液的总体积(V0)的比率。从而，F＝Vu/V0。随着出现被沉淀物所占据的悬浮液的体积增加，F值(通常的范围是近似0至1)增加。在系统中，其中F＝0.75，例如，在容器中的75％总体积明显被形成沉淀物的松散的、多孔的絮状物占据。当F＝1，尽管系统是絮凝的也没有明显的沉淀物。在这些条件下，对于没有沉降出现而言，这是理想的悬浮液。沉降体积(％)等于：[(沉淀物的体积x100)/(总体积)]。 
表2 
在第4天的沉降 
 批次A(无苯甲醇)  54％沉降
 批次B(1％)苯甲醇)  83％沉降
 先前的批次(包含1％苯甲醇)  76-84％(典型的)
用0％苯甲醇相对于用1％苯甲醇进行测试。在100mL量筒中静置 的沉降体积(％)概括于表3中。 
表3 
沉降体积(％)＝[(沉淀物的体积x 100)/(总体积)] 
   批次A  批次B
  苯甲醇  0％  1％
  初始的  100％  100％
  1天  NR  NR
  2天  95％  97％
  3天  NR  NR
  4天  69％  73％
  6天  NR  NR
  7天  55％  72％
  17天  30％  54％
  22天  28％  51％
  31天  26％  48％
  37天  25％  46％
  43天  245  45％
  56天  23％  44％
  180天  22％  42％
NR＝未记录到 
在100mL圆形注射小瓶中静置的沉降体积概括于表4中。表5描述流速(通过测定经在装载有指定体积的悬浮液的No.4Ford杯的基底处的小孔的流速来测量)。表5的结果证实苯甲醇的存在对悬浮液的粘度无影响。 
表4 
沉降体积(％)＝[(沉淀物的体积x 100)/(总体积)]： 
    批次C   批次D
  苯甲醇   0％   1％
  初始的   100％   100％
  1天   90％   95％
  2天   79％   NR
  4天   NR   90％
  5天   49％   86％
  7天   41％   83％
NR＝未记录到 
表5在No.4Ford杯中的流速 
    流速   ％苯甲醇
  批次A   26秒   0％
  批次B   27秒   1％
  其它实验室批次   27-31秒   1％
离心-再悬浮试验如下进行：将8mL引入10mL圆底管。将管放置在离心机中，以1000rpm进行15分钟。记录下述测量：沉淀物的体积和再悬浮产品(在管的底部未留下痕量的残余物)的时间。在沉降之后，在5秒的间隔进行再悬浮，保持管水平和允许每秒3次往返运动。 
表6 
离心-再悬浮试验 
    批次A   批次B
  苯甲醇   0％   1％
  沉降   92％   80％
  再悬浮时间   35秒   15秒
也进行可注射性和注射能力测试。经18计量注射针从翻转的注射小瓶中取2mL样品进入3mL注射器。然后除去注射器的内容物。可注射性和注射能力是可接受的。用玻璃注射器重复试验。用玻璃改善可注射性和注射能力。 
总之，不含苯甲醇的配制剂与包含1％苯甲醇的配制剂相比，前者在静置时沉降更快。离心和再悬浮测试显示，包含1％苯甲醇的配制剂的再悬浮时间更快。Ford杯流速未受到苯甲醇显著影响。在配制剂批次A与批次B之间，在可注射性和注射能力中不存在变化。 
然后，用0、1.0、2.0和3.0％苯甲醇制备批次。在100mL量筒中在静置时的沉降体积概括于表7中。 
表7 
沉降体积(％)＝[(沉淀物的体积x 100)/(总体积)] 
    批次E   批次F   批次G   批次H
  苯甲醇   0％   1％   2％   3％
  1天   97％   94％   99％   99％
  2天   90％   86％   97％   98％
  3天   82％   81％   96％   96％
  4天   73％   75％   95％   95％
  5天   64％   69％   93％   94％
  6天   56％   64％   92％   94％
  7天   42％   61％   91％   93％
实施例2 
包含苯甲醇的头孢噻呋批次与 RTU的比较 
用0、1.0、2.0和3.0％苯甲醇制备头孢噻呋配制剂(分别为批次E-H)，和它们的物理特性与那些由Pfizer制备的 RTU无菌悬浮液(头孢噻呋盐酸盐)进行比较，后者不包含苯甲醇。测量在100mL带刻度的量筒中静置的沉降体积。沉降体积(％)＝[(沉淀物的体积x 100)/(总体积)]和结果概括于表8中。 
表8 
沉降体积(％)＝(沉淀物的体积x 100)/总体积) 
NR＝未记录到 
测量在100rpm的Brookfield LV 2中的粘度和结果概括于表9中。 
表9 
粘度 
    批次E   批次F   批次G   批次H
  苯甲醇   0％   1％   2％   3％
    129cps   136cps   138cps   142cps
如下进行离心-再悬浮试验。将8mL引入10mL圆底管。将所述管放置在离心/机中，以1000rpm进行15分钟。记录下述测量：沉淀物的体积和再悬浮配制剂(在管的底部未留下痕量的残余物)的时间。在沉降之后，在5秒的间隔进行再悬浮，保持管水平和允许每秒3次往返运动。结果概括于表10中。 
表10 
离心-再悬浮试验 
    批次E   批次F   批次G   批次H
  苯甲醇   0％   1％   2％   3％
  沉降   92％   84％   78％   79％
  再悬浮时间   60秒   28秒   29秒   25秒
也进行可注射性和注射能力测试。经18计量注射针从翻转的注射小瓶中取2mL样品进入3mL注射器。然后除去注射器的内容物。如表11所指出地，可注射性和注射能力是可接受的。 
表11 
可注射性和注射能力测试 
    批次E   批次F   批次G   批次H
  苯甲醇   0％   1％   2％   3％
  可注射性时间   9秒   8秒   8秒   9秒
  注射能力时间   3秒   3秒   3秒   3秒
总之，当在根据本发明的配制剂中不包含苯甲醇时，沉降更快。当在根据本发明的配制剂中不包含苯甲醇时，沉降体积也较小。离心和再 悬浮测试显示在含有苯甲醇的配制剂中再悬浮时间更快。向配制剂加入苯甲醇在粘度值方面无显著差异。全部配制剂的可注射性和注射能力是可接受的。 
头孢噻呋盐酸盐油性悬浮液是絮凝的悬浮液。絮凝的悬浮液包括，但不限于，下述特征：1)在悬浮液中的颗粒呈松散的聚结体形式，2)所述沉淀物相对快速地形成，3)所述沉淀物被松散地填充，颗粒未相互紧密结合，4)未形成硬饼，5)所述沉淀物通过少量搅动容易再分散，和6)在遍及产品的深度内，压力分布和粘度是一致的。 
从用和不用苯甲醇的上述配制剂所产生的试验数据中，观察到苯甲醇对絮凝作用具有出人意料的和出乎意料的影响。苯甲醇减少沉降速率和改善再悬浮速率。 
实施例3 
组合头孢噻呋HCl和酮洛芬油性悬浮液的配制剂开发(development) 
下述概括了用于注射的、稳定的、容易可再悬浮(resuspendable)组合头孢噻呋HCl和酮洛芬油性悬浮液的开发，所述悬浮液包含5.0％w/v头孢噻呋和15.0％w/v酮洛芬，其适于肌肉内和皮下注射。所希望的配制剂包含5.0％头孢噻呋HCL和赋形剂；PHOSPHOLIPON 90H、脱水山梨醇单油酸酯、丙二醇和苯甲醇，其在精制的棉子油媒介物中。尝试将作为赋形剂乙醇掺入最初的头孢噻呋HCL注射配制剂中。 
配制剂1 
意图：比较加入各种浓度的苯甲醇和乙醇。NB-无酮洛芬。 
亚-批次具有下述量的苯甲醇和乙醇： 
1：15％苯甲醇/0％乙醇 
2：10％苯甲醇/0％乙醇 
3：0％苯甲醇/0％乙醇 
4：5%苯甲醇/10%乙醇 
方法：根据表12制备170mL头孢噻呋HCL悬浮液。将总共7.5mL的适当量的苯甲醇、乙醇和/或棉子油加入至42.5mL悬浮液。组分的量概括于表12中。 
表12 
Figure DEST_PATH_GDA00003197830200021
结果：亚-批次1、2和3分散良好。如在瓶壁表面上的沉积所指示地，亚-批次4未能分散良好。 
配制剂2 
然后尝试，基于不用乙醇的最初的配制剂，将酮洛芬掺入配制剂。配制剂2组分概括于表13中。 
意图：不用酮洛芬的头孢噻呋HCl注射液。 
方法：加热棉子油至95-100℃，加入卵磷脂和搅拌直至澄清(40分钟)，冷却至30℃。随后，加入脱水山梨醇单油酸酯和搅拌10分钟。然后分份加入头孢噻呋HCl和搅拌直至完全溶解。继续搅拌直至完全分散(20分钟)。最终加入丙二醇、苯甲醇和乙醇和搅拌约10分钟。用精制的棉子油使体积达到100。组分的量概括于表13中。 
表13 
Figure BDA0000071276190000271
结果：包含两种活性成分和采用精制的棉子油作为媒介物的配制剂倾向于引起相当粘稠的悬浮液。 
配制剂3 
意图：用酮洛芬的头孢噻呋HCl注射液 
方法：根据配制剂2方法制备配制剂3，但是在加入酮洛芬同时加入所述头孢噻呋HCl。组分的量概括于表14中。 
表14 
Figure BDA0000071276190000272
结果：配制剂3是粘稠的。 
配制剂4 
意图：减少苯甲醇至1.0％和减少乙醇至0.0％以测定是否除去乙醇会解决配制剂3的高粘度和“粘稠度”的问题。 
亚-批次具有下述量的酮洛芬： 
1-0.0％酮洛芬 
2-15.0％酮洛芬 
方法：根据配制剂3的方法制备配制剂4，但是在脱水山梨醇单油酸酯之后仅加入头孢噻呋HCl或者头孢噻呋HCl和酮洛芬。组分的量概括于表15中。 
表15 
Figure BDA0000071276190000281
结果：配制剂4是稠的。 
基于这些结果，开始适于组合的可供选择的油性媒介物的调查。可供选择的媒介物试验包括中链甘油三酯油类(MIGLYOL)、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和甘油三辛酸癸酸酯(tricoprylate coprate)(CRODAMOL GTCC)，以及某些这些媒介物的1∶1组合。 
配制剂5 
意图：为了试验在中链甘油三酯(MIGLYOL 810)中的10％苯甲醇/5％乙醇配制剂。 
方法：根据配制剂3的方法制备配制剂5，但是棉子油用MIGLYOL810替换。组分的量概括于表16中。 
表16 
Figure BDA0000071276190000282
结果：已经加入MIGLYOL 810以尝试减少先前的配制剂的粘度。配制剂5是良好的悬浮液。 
配制剂6 
意图：在中链甘油三酯，MIGLYOL 810中的1％苯甲醇/0％乙醇配制剂。 
亚-批次1-不用酮洛芬(表17)，亚-批次2-用酮洛芬(表18) 
方法：根据配制剂4的方法，用MIGLYOL 810替代棉子油和0.0％或15％酮洛芬制备配制剂6。组分的量概括于表17(亚-批次1)和表18(亚-批次2)中。 
表17 
Figure BDA0000071276190000291
表18 
Figure BDA0000071276190000292
结果：已经加入MIGLYOL 810以尝试减少先前的配制剂的粘度。亚-批次1(无酮洛芬，表17)是良好的悬浮液，而亚-批次2(15％酮洛芬，表18)是非常粘稠的、几乎固化的悬浮液。 
配制剂7 
意图：在油酸乙酯和棉子油媒介物中的10%苯甲醇/5%乙醇配制剂 
方法：根据配制剂2的方法制备配制剂7，和在第一步骤中油酸乙酯和某些棉子油被加热至95-100℃。组分的量概括于表19中。 
表19 
Figure DEST_PATH_GDA00003197830200031
结果：配制剂7是良好的悬浮液。 
配制剂8 
意图：为了稳定性用10%苯甲醇、5%乙醇和棉子油制备批次。 
方法：根据下述步骤制备配制剂8：1)过滤精制的棉子油，2)加热油至95℃-100℃，3)持续搅拌加入卵磷脂直至形成澄清溶液，4)冷却油/卵磷脂混合物至30℃，5)加入脱水山梨醇单油酸酯和连续地搅拌10分钟，6)连续搅拌加入头孢噻呋HCl和酮洛芬，进行15分钟直至完全分散，7)加入丙二醇、苯甲醇和乙醇和连续地搅拌10分钟，8)用精制的棉子油达到体积，和9)匀化5分钟。组分的量概括于表20中和密度测量概括于表21中。 
表20 
Figure BDA0000071276190000311
结果：密度(20℃)是0.9734g/mL。 
表21 
Figure BDA0000071276190000312
配制剂9 
意图：为了稳定性，用10％苯甲醇、5％乙醇和MIGLYOL 810制备批次。 
方法：按照10％苯甲醇、5％乙醇和棉子油批次制备配制剂9，但是棉子油用MIGLYOL 810替换(NB油在加热之前未过滤)。组分的量概括于表22中和密度测量概括于表23中。 
表22 
Figure BDA0000071276190000313
结果：密度(20℃)是0.9951g/mL。 
表23 
配制剂10 
意图：为了稳定性，用10％苯甲醇、5％乙醇和油酸乙酯/精制的棉子油制备批次。 
方法：按照10％苯甲醇、5％乙醇和棉子油批次制备配制剂10，但是在步骤2中的棉子油用油酸乙酯和精制的棉子油替换(NB油在加热之前未过滤)。组分的量概括于表24中和密度测量概括于表25中。 
表24 
Figure BDA0000071276190000322
结果：密度(20℃)是0.9569g/mL。 
表25 
配制剂11 
意图：为了物理稳定性，用1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810制备批次。 
方法：按照10％苯甲醇、5％乙醇和MIGLYOL 810批次制备配制剂11，但是未加入乙醇。组分的量概括于表26中。 
表26 
Figure BDA0000071276190000331
结果：再悬浮是可接受的，沉降体积是5.6mL/9.0mL，再悬浮的翻转数目小于30。 
配制剂12 
意图：为了物理稳定性，用1％苯甲醇、0％乙醇和油酸乙酯制备批次。 
方法：按照1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810批次制备配制剂12，但是MIGLYOL 810用油酸乙酯替换。组分的量概括于表27中。 
表27 
Figure BDA0000071276190000332
配制剂13 
意图：为了物理稳定性，用1％苯甲醇、0％乙醇和油酸乙酯/棉子油(1∶1)制备批次。 
方法：按照1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810批次制备配制剂13，但是MIGLYOL 810用油酸乙酯/精制的棉子油(1∶1v/v)替换。组分的量概括于表28中。 
表28 
Figure BDA0000071276190000341
配制剂14 
意图：为了物理稳定性，用1％苯甲醇、0％乙醇和油酸乙酯/MIGLYOL 810(1∶1)制备批次。 
方法：按照1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810批次制备配制剂13，但是MIGLYOL 810用油酸乙酯/MIGLYOL 810(1∶1v/v)替换。组分的量概括于表29中。 
表29 
Figure BDA0000071276190000342
配制剂15 
意图：为了物理稳定性和应力(stress)测试，用1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810制备批次。 
方法：按照1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810批次制备配制剂15。组分的量概括于表30中。 
表30 
结果：配制剂15的再悬浮是可接受的，沉降体积是6.9mL/9.0mL，和再悬浮的翻转数目小于30。数据概括于表31中。 
表31 
Figure BDA0000071276190000352
配制剂16 
意图：为了化学稳定性，用1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810制备批次。 
方法：按照1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810批次制备配制 剂16。组分的量概括于表32中。 
表32 
Figure BDA0000071276190000361
结果：配制剂16的再悬浮是可接受的，沉降体积是6.9mL/9.0mL，和再悬浮的翻转数目小于30。数据概括于表33中。 
表33 
Figure BDA0000071276190000362
配制剂17 
意图：为了化学稳定性，用1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810制备批次。 
方法：按照1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810批次制备配制剂17。组分的量概括于表34中。 
表34 
Figure BDA0000071276190000363
Figure BDA0000071276190000371
结果：配制剂17的再悬浮是可接受的，沉降体积是6.8mL/9.0mL，和再悬浮的翻转数目小于30。数据概括于表35中。 
表35 
Figure BDA0000071276190000372
配制剂18 
意图：使用IPM作为油媒介物用1％苯甲醇制备批次。 
方法：按照1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810批次制备配制剂18，具有额外的第一步骤，其中所述MIGLYOL 810通过0.2μm滤器过滤。组分的量概括于表36中。 
表36 
Figure BDA0000071276190000373
结果：配制剂18未能良好-悬浮；沉降体积是3.7mL/9.0mL，和再悬浮的翻转数目大于300。 
配制剂19 
意图：使用IPM/精制的棉子油(1∶1v/v)作为油媒介物，用1％苯甲醇制备批次。 
方法：按照1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810批次制备配制剂19，具有额外的第一步骤，其中所述MIGLYOL 810通过0.2μm滤器过滤。组分的量概括于表37中。 
表37 
结果：配制剂19未能良好-悬浮；沉降体积是4.1mL/9.0mL，和再悬浮的翻转数目大于300。 
配制剂20 
意图：使用油酸乙酯/MIGLYOL 810(1∶1v/v)作为油媒介物，用1％苯甲醇制备批次。 
方法：按照1％苯甲醇、0％乙醇和MIGLYOL 810批次制备配制剂20，具有额外的第一步骤，其中所述MIGLYOL 810通过0.2μm滤器过滤。组分的量概括于表38中和应力研究的结果概括于表39中。 
表38 
结果：配制剂20的密度是0.972g/mL。 
表39 
Figure BDA0000071276190000391
配制剂21 
意图：使用CRODAMOL GTCC作为油媒介物试验批次。 
方法：按照试验批次(精制的棉子油、苯甲醇在加热之前加入)的方法制备配制剂21，但是用CRODAMOL GTCC替换棉子油。组分概括于表40中。 
表40 
Figure BDA0000071276190000392
结果：在贮藏于2-8℃过夜之后，配制剂21是固体，在振摇时开始移动但是不是流动(mobile)。粘度(No.4Ford杯)是38秒和在1000rpm进行15分钟之后沉降(8mL)是98％沉淀物。配制剂21再悬浮10秒。再悬浮的翻转数目是1。 
方法：然后在配制剂21上进行7-天的分离。结果如下概括 
表41 
  澄清
第1天 1%
第4天 3%
第6天 4%
第7天 5%
配制剂22 
意图：使用油酸乙酯作为油媒介物试验批次。 
方法：按照精制的棉子油批次制备配制剂22，其中略有下述调整：苯甲醇在加热之前加入，但是使用油酸乙酯替换棉子油。组分概括于表42中。 
表42 
Figure DEST_PATH_GDA00003197830200041
结果：配制剂22容易地再悬浮。当储存于2-8℃，配制剂很粘稠(但是流动)。粘度(Brookfield spindle2100rpm)是102cP和粘度(No.4Ford杯)是17秒。在1000rpm进行15分钟之后，沉降(8mL)是79%沉淀，和再悬浮的时间是30秒。七天的分离数据提供于表43中。 
表43 
  沉淀 澄清
第1天 95% 5%
第2天 95% 5%
第5天 92% 8%
第7天 92% 8%
该工作提供下述指示：MIGLYOL810可以具有替代棉子油的可能性。进一步调查更低粘度MIGLYOL840导致MIGLYOL840成为用于进一步配制剂开发的优选的油。尽管MIGLYOL840是优选的，但在根据本发明的配制剂中仍预期MIGLYOL810作为潜在替代棉子油的替代物。 
配制剂23 
意图：使用MIGLYOL840作为油媒介物试验批次。 
方法：按照精制的棉子油批次制备配制剂23，其中略有下述调整：在加热之前加入苯甲醇，使用MIGLYOL840替代棉子油。组分概括于表44中。 
表44 
Figure DEST_PATH_GDA00003197830200051
结果：在贮藏于2-8℃过夜之后，配制剂23是固体，在振摇时开始移动具有适中流动性（mobility）。粘度是18秒和在1000rpm进行15分钟之后沉降(8mL)是90%沉淀物；再悬浮在5秒内出现；再悬浮的翻转数目是3。七天的分离数据概括于表45中和应力研究数据概括于表46中。 
表45 
  澄清
第1天 5%
第4天 5%
第6天 8%
第7天 8%
表46 
Figure BDA0000071276190000421
进一步工作进行研究不同的水平苯甲醇对含有MIGLYOL 840油媒介物的配制剂的影响，其中使用代表性的活性浓度的头孢噻呋(5.0％)和酮洛芬(15.0％)，或代表性的较低活性浓度的头孢噻呋(3.57％)和酮洛芬(10.0％)。与苯甲醇对在精制的棉子媒介物仅包含头孢噻呋的配制剂的影响相比，苯甲醇未出现影响包含头孢噻呋和酮洛芬的配制剂的絮凝作用。 
在调查苯甲醇影响的过程中，进行包含0、1.0、3.0和5.0％苯甲醇的批次的应力测试(贮藏于55℃高至四周)。从应力测试中发现，无论苯甲醇含量多少，在55℃四周之后所述头孢噻呋的测定值仍然相对恒定，但是在55℃该时间段之后酮洛芬的测定值随着苯甲醇浓度增加而减少。 
配制剂24 
意图：用0％苯甲醇(ANT0088-25)、1％苯甲醇(ANT0088-26)、3％苯甲醇(ANT0088-27)和5％苯甲醇(ANT0088-28)，比较在MIGLYOL840中的批次(5％头孢噻呋/15％酮洛芬)。 
方法：按照在加热前加入的精制的棉子油-苯甲醇的批次。 
表47 
Figure BDA0000071276190000431
结果：在2-8℃贮藏24和48小时之后，全部4个批次是固体但是在振摇时变得流动。 
表48 
Figure BDA0000071276190000441
表49 
Figure BDA0000071276190000442
为了优化配制剂的长期稳定性，使用0.50％w/v三氯叔丁醇作为防腐剂(而不是苯甲醇)产生配制剂试验批次。 
配制剂25 
意图：使用0.5％三氯叔丁醇作为防腐剂替代苯甲醇以制备批次(1％苯甲醇，含有MIGLYOL基质(base))。 
方法：按照在加热前加入精制的棉子油-苯甲醇的批次，无苯甲醇。加入三氯叔丁醇以加热MIGLYOL 840。 
表50 
结果：粘度(Brookfield，spindle 2,100rpm)是112cP，在1000rpm进行15分钟之后沉降(8mL)是91％沉淀物。 
长期沉降： 
表51 
    沉降体积
  第0天   100％
  第1天   99％
  第2天   98％
  第3天   97％
  第4天   96％
  第7天   95％
  第6月   90％
进行旨在产生有效的、良好-絮凝的悬浮液(其在振摇时容易再悬浮 以产生均匀悬浮液)的开发工作。牵涉样品在1000rpm离心15分钟的试验在所产生的大多数配制剂批次上进行。一旦样品离心，测试所产生的沉降百分比和再悬浮得时间和可以比较各种配制剂批次。离心后，配制剂25批次产生90％沉淀物，和随后在约29秒内再悬浮。对样品批次测量的沉降体积在静置30天后也变成90％。 
在使用过程中，有效的根据本发明的悬浮液必须也从容器中取出和通过注射器给予。牵涉使用18计量注射针和3mL注射器取出和排走2mL样品的可注射性和注射能力研究已被在包含0至5.0％苯甲醇的配制剂批次上进行。使用塑料注射器的可注射性的时间范围是六至八秒。1.0％苯甲醇配制剂的可注射性是7秒，这被认为是可接受的。 
通常，开发至今已经产生高至400mL的配制剂批次。使用的制备过程与开发仅头孢噻呋注射配制剂的过程相同，其中一旦冷却至小于30℃至将两种活性物加入MIGLYOL 840、防腐剂、PHOSPHOLIPON90H和脱水山梨醇单油酸酯的混合物，随后加入丙二醇和用MIGLYOL840媒介物达到至体积。该方法详述在图1的示意图中。 
在配制剂开发的过程中，对所产生的悬浮液的物理特征的调查倾向于用储存在100mL透明玻璃测量量筒或100mL玻璃小瓶(透明或琥珀色)，或在很多情况下在二者中的配制剂进行。建议的包装形式可以是100mL透明、类型I玻璃小瓶(配有塞子)。 
由于成品可以是可重复使用的小瓶中的可注射的产品，因此需要无菌和能够保持其无菌度(具有多重挑战)。作为油性悬浮液，产生无菌产品的可供选择的技术包括通过无菌制备或γ辐射。通过γ辐射的终端灭菌已被在仅头孢噻呋-配制剂中被预先研究。对最终建议的头孢噻呋HCl/酮洛芬配制剂的γ辐射的调查是悬而未决的。 
在建议的配制剂中包含苯甲醇1.0％w/v或三氯叔丁醇0.50％w/v。如在表52中指出的浓度，期望这些药剂充当对抗可重复使用的剂量形式(dose presentation)的多重挑战的有效的防腐剂。 
一个优选的配制剂的组分提供于表52中。 
表52 
建议的配制剂 
Figure BDA0000071276190000471
测试该配制剂证实，它在高温和储存在室温下延长的时间段内是高度稳定的。这些数据概括于表53中。 
表53 
Figure BDA0000071276190000472
＊＊＊ 
从而已经在本发明优选的实施方案中描述，应当理解被上述实施例定义的本发明不局限于在上述说明书中描述的特定细节，其原因在于其许多明显变化在不背离本发明的精神和范围下是可能的。 

Claims (14)

1.兽医上或药学上可接受的可注射配制剂，包含（a）1%至10%w/v的头孢噻呋；（b）0.05%至10%w/v的苯甲醇；（c）0.01%至5%w/v的丙二醇；（d）至少一种湿润剂，所述湿润剂是脱水山梨醇单油酸酯、氢化磷脂酰胆碱即PHOSPHOLIPON90H或二者；（e）棉子油。
2.权利要求1的配制剂，其中所述头孢噻呋是头孢噻呋HCl。
3.权利要求2的配制剂，其中所述头孢噻呋以5.0%w/v至5.5%w/v的量存在。
4.权利要求3的配制剂，其中所述头孢噻呋以5.35%w/v的量存在。
5.权利要求1的配制剂，其中所述PHOSPHOLIPON90H以0.01%w/v至1%w/v的量存在。
6.权利要求1的配制剂，其中所述脱水山梨醇单油酸酯以0.01%w/v至1%w/v的量存在。
7.权利要求1的配制剂，其中所述丙二醇以0.01%至1%w/v的量存在。
8.权利要求1的配制剂，其中所述苯甲醇以1%至5%w/v的量存在。
9.权利要求8的配制剂，其中所述苯甲醇以1%w/v的量存在。
10.权利要求8的配制剂，其中所述苯甲醇以3%w/v的量存在。
11.权利要求1的配制剂，包含：(a)头孢噻呋、(b)苯甲醇、(c)PHOSPHOLIPON90H、(d)脱水山梨醇单油酸酯、(e)丙二醇和(f)棉子油。
12.权利要求11的配制剂，其中(a)所述头孢噻呋以5.35%w/v的量存在，(b)所述苯甲醇以1%至3%w/v的量存在，(c)所述PHOSPHOLIPON90H以0.05%w/v的量存在，(d)所述脱水山梨醇单油酸酯以0.15%w/v的量存在，(e)所述丙二醇以0.25%w/v的量存在。
13.制备权利要求1或2的制剂的方法，包括下述步骤：（a）加热精制的棉子油至95-100℃；（b）加入0.05%w/v PHOSPHOLIPON90H和搅拌40分钟直至透明，冷却至30℃；（c）加入0.15%w/v脱水山梨醇单油酸酯和搅拌10分钟；（d）加入5.0%w/v头孢噻呋和搅拌直至完全溶解，继续搅拌20分钟直至完全分散；（e）加入10%w/v苯甲醇；（f）加入0.25%w/v丙二醇；（g）加入5.0%w/v乙醇和搅拌10分钟；（h）加入精制的棉子油使体积达到100%w/v，由此制备配制剂。
14.兽医上或药学上可接受的配制剂，包含(a)头孢噻呋，所述头孢噻呋以5%w/v的量存在，(b)酮洛芬，所述酮洛芬以15%w/v的量存在，(c)PHOSPHOLIPON90H，所述PHOSPHOLIPON90H以0.05%w/v的量存在，(d)苯甲醇或三氯叔丁醇，所述苯甲醇以1%w/v的量存在或所述三氯叔丁醇以0.5%w/v的量存在，(e)脱水山梨醇单油酸酯，所述脱水山梨醇单油酸酯以0.15%w/v的量存在，(f)丙二醇，所述丙二醇以0.25%w/v的量存在和(g)MIGLYOL840，所述MIGLYOL840以高至80%w/v的量存在。
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