ES2901706T3 - Composiciones de ketoprofeno de acción prolongada - Google Patents

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Abstract

Una composición veterinaria de acción prolongada que comprende a) un profármaco de ésteres metílicos de ketoprofeno de Fórmula 1; **(Ver fórmula)** b) al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol; c) opcionalmente, al menos un conservante, y d) opcionalmente, al menos un excipiente aceptable para uso veterinario adicional, seleccionado del grupo que consiste en tetraglicol, transcutol, polietilenglicol (15)-hidroxiestearato (Kolliphor HS15), polietilenglicol, propilenglicol, pirrolidonas, etanol, alcohol bencílico, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, benzoato de bencilo y sus mezclas; y en la que dicha composición de acción prolongada para uso en el tratamiento del dolor, la inflamación y/o la reducción de la fiebre tras una única dosis inyectable proporciona hasta aproximadamente 120 horas de alivio.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de ketoprofeno de acción prolongada
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición novedosa de acción prolongada que comprende un profármaco de ésteres metílicos de ketoprofeno, y al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, y opcionalmente, un conservante y/o excipiente aceptable para uso veterinario. La invención también describe dicha composición de acción prolongada para uso en el tratamiento de un animal con fiebre, dolor y/o inflamación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición novedosa de acción prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un profármaco de ketoprofeno de éster metílico y al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, y opcionalmente, al menos un conservante y/o al menos un excipiente aceptable para uso veterinario. La invención también describe dicha composición de acción prolongada para uso en el tratamiento de un animal con fiebre, dolor y/o inflamación mediante la administración de dicha composición de acción prolongada. Los profármacos de ketoprofeno, así como el ketoprofeno, son bien conocidos en la técnica. De manera similar, existen muchas composiciones tópicas, orales e inyectables conocidas que pueden utilizarse con el ketoprofeno y sus profármacos. La presente invención proporciona una composición mejorada de acción prolongada que comprende un profármaco de ésteres metílicos de ketoprofeno. En particular, la composición de acción prolongada es una composición inyectable.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben las enzimas ciclooxigenasa COX-1 y COX-2, inhibiendo así la síntesis de prostaglandinas que contribuyen a la generación tanto de fiebre como de dolor. El ketoprofeno, ácido 2-(3-benzoilfenil)-propiónico (racemato)
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es un AINE que ha sido reconocido desde hace tiempo como útil en el tratamiento de la fiebre, el dolor y/o la inflamaciónfes decir, un agente antipirético y analgésico). Como agente analgésico, ketoprofeno es al menos tan eficaz como otros compuestos AINE de alta potencia disponibles, como la indometacina, el meloxicam, la flunixina meglumina y la fenilbutazona. Como agente antipirético, ketoprofeno es más potente que meloxicam.
Los tratamientos actuales con AINE están diseñados para ser administrados una vez al día y logran diferentes grados de éxito en cuanto a la eficacia, incluyendo la duración, y la toxicidad. Por lo tanto, existe la necesidad de una composición antipirética y/o analgésica estable y eficaz de acción prolongada, en particular una que pueda proporcionar entre 2 y 5 días de eficacia tras una única dosis inyectable. La Solicitud de Patente WO99/27906A1 desvela formulaciones inyectables de acción prolongada para uso en medicina humana y veterinaria que comprenden: (a) un agente terapéutico seleccionado del grupo de insecticidas, acaricidas, parasiticidas, potenciadores del crecimiento y AINE solubles en aceite, (b) aceite de ricino hidrogenado, y (c) un vehículo hidrófobo que comprende: (i) triacetina, benzoato de bencilo u oleato de etilo o una de sus combinaciones, y (ii) monoglicéridos acilados, dicaprilatos/dicapratos de propilo o triglicéridos de ácido caprílico/cáprico. La Solicitud de Patente CN1709232A desvela formulaciones parenterales en forma de microbalones lipídicos inyectables intravenosos que comprenden ketoprofeno o un éster de ketoprofeno seleccionado entre el éster acetoxietílico de ketoprofeno, el éster isopropílico de ketoprofeno o un tipo de éster dodeca de ketoprofeno.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe una composición de ketoprofeno de acción prolongada para su uso en el tratamiento del dolor, la inflamación y/o la fiebre en animales. La composición de acción prolongada de acuerdo con la reivindicación 1 comprende a) un profármaco de ketoprofeno de éster metílico, b) al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, y opcionalmente c) al menos un conservante, y opcionalmente, d) al menos un excipiente aceptable para uso veterinario adicional. En otro aspecto de la invención, la composición de acción prolongada comprende a) dicho profármaco de éster de ketoprofeno y b) dicho al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario. En otro aspecto de la invención, la composición de acción prolongada comprende a) dicho profármaco de éster de ketoprofeno, b) dicho al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario, y c) al menos un excipiente adicional aceptable para uso veterinario. En otro aspecto de la invención, la composición de acción prolongada comprende a) dicho profármaco de éster de ketoprofeno, b) dicho al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario, y c) al menos un conservante. En otro aspecto de la invención, la composición de acción prolongada comprende a) dicho profármaco de éster de ketoprofeno, b) dicho al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario, c) al menos un conservante, y d) al menos un excipiente adicional aceptable para uso veterinario. El alcance de la protección está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los productos (compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos) de la presente invención para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo animal por terapia o diagnóstico. Cualquier "realización" o "ejemplo" desvelado en la descripción, pero que no esté cubierto por las reivindicaciones, debe considerarse que se presenta únicamente con fines ilustrativos.
En la invención, el profármaco de éster de ketoprofeno es un éster metílico.
En otro aspecto de la invención, la composición de acción prolongada es una composición veterinaria. En otro aspecto de la invención, la composición de acción prolongada es una composición veterinaria inyectable. En otro aspecto de la invención, la composición inyectable veterinaria de acción prolongada es una composición inyectable intramuscular. En otro aspecto de la invención, la composición inyectable veterinaria de acción prolongada es una composición inyectable subcutánea.
En la invención, el triglicérido aceptable para uso veterinario se selecciona del grupo que consiste en triglicérido caprílico/cáprico y triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.
En otro aspecto de la invención, el triglicérido aceptable para uso veterinario es un triglicérido caprílico/cáprico. En otro aspecto de la invención, el triglicérido caprílico/cáprico es una mezcla de glicéridos decanoil y octanoil (Miglyol 812).
En otro aspecto de la invención, el triglicérido aceptable para uso veterinario es dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, en particular dicaprilocaprato de propilenglicol (Miglyol 840).
En otro aspecto de la invención, la composición comprende además al menos un conservante. En otro aspecto de la invención, el conservante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, alcohol bencílico y sus mezclas. En otro aspecto de la invención, el conservante se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado e hidroxianisol butilado, y sus mezclas. En otro aspecto de la invención, el conservante es hidroxitolueno butilado. En otro aspecto de la invención, el conservante es hidroxianisol butilado. En otro aspecto de la invención, el conservante es alcohol bencílico.
En otro aspecto de la invención, la composición comprende además al menos un excipiente aceptable para uso veterinario, que se selecciona del grupo que consiste en tetraglicol, transcutol, Kolliphor HS15, polietilenglicol, propilenglicol, pirrolidonas, etanol, alcohol bencílico, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, benzoato de bencilo y sus mezclas.
En otro aspecto de la invención, es un procedimiento de tratamiento de un animal por fiebre, dolor y/o inflamación, que comprende administrar a dicho animal necesitado de tratamiento una composición veterinaria de acción prolongada que comprende a) un profármaco de metiléster de ketoprofeno b) al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol y opcionalmente c) al menos un conservante, y opcionalmente d) al menos un excipiente adicional veterinario aceptable. En otro aspecto de la invención, es un procedimiento de tratamiento de un animal para la fiebre, el dolor y/o la inflamación, que comprende administrar a dicho animal necesitado de tratamiento una composición veterinaria de acción prolongada que comprende a) un profármaco de ésteres metílicos de ketoprofeno y b) al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.
En otro aspecto de la presente invención, es un procedimiento de tratamiento de un animal para la fiebre, el dolor y/o la inflamación, que comprende administrar a dicho animal necesitado de tratamiento una composición veterinaria de acción prolongada que comprende a) un profármaco de ésteres metílicos de ketoprofeno, b) al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, y c) al menos un conservante. En otro aspecto de la presente invención, es un procedimiento de tratamiento de un animal para la fiebre, el dolor y/o la inflamación, que comprende administrar a dicho animal necesitado de tratamiento una composición veterinaria de acción prolongada que comprende a) un profármaco de ketoprofeno de éster metílico, b) al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/ dicaprato de propilenglicol, y c) al menos un excipiente aceptable para uso veterinario adicional. En otro aspecto de la presente invención, es un procedimiento de tratamiento de un animal para la fiebre, el dolor y/o la inflamación, que comprende administrar a dicho animal necesitado de tratamiento una composición veterinaria de acción prolongada que comprende a) un profármaco de ketoprofeno de éster metílico, b) al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, c) al menos un conservante, y d) al menos un excipiente aceptable para uso veterinario adicional.
En otro aspecto de la invención es un procedimiento para tratar el dolor en un animal 25 por la administración de una cantidad eficaz de la composición veterinaria de acción prolongada de la presente invención a un animal necesitado de tratamiento. En otro aspecto de la invención es un procedimiento para tratar la fiebre en un animal por la administración de una cantidad efectiva de la composición veterinaria de acción prolongada de la presente invención a un animal necesitado de tratamiento. En otro aspecto de la invención es un procedimiento de tratamiento de 30 inflamación en un animal mediante la administración de una cantidad eficaz de la composición veterinaria de acción prolongada de la presente invención a un animal necesitado de tratamiento.
En otro aspecto de la invención, la composición de acción prolongada se administra por inyección. En otro aspecto de la invención, la composición es una composición inyectable. En otro aspecto de la invención, la composición inyectable es una composición inyectable intramuscular (IM). En otro aspecto de la invención, la composición inyectable veterinaria es una composición inyectable subcutánea.
En otro aspecto de la invención, la cantidad del profármaco de ketoprofeno se administra a un animal a una dosis de aproximadamente 0,5 a 12 mg/kg. En otro aspecto de la invención, la cantidad del profármaco de ketoprofeno oscila entre aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 300 mg/ml.
En otro aspecto de la invención es el uso de la composición de acción prolongada de la presente invención para la fabricación de un medicamento para tratar el dolor, la fiebre y/o la inflamación en un animal necesitado de tratamiento.
En otro aspecto de la invención es el uso de la composición de acción prolongada que comprende a) un profármaco de ketoprofeno de Fórmula 1, b) al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, y opcionalmente c) al menos un conservante, y opcionalmente d) al menos un excipiente adicional aceptable para uso veterinario para tratar o prevenir el dolor, la fiebre y/o la inflamación en un animal necesitado de tratamiento.
Definiciones
A efectos de la presente invención, tal como se describe y reivindica en la presente memoria, los siguientes términos y frases se definen como sigue:
"Aproximadamente", cuando se utiliza en relación con una variable numérica mensurable, se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que están dentro del error experimental del valor indicado (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95% para la media) o dentro del 10% del valor indicado, lo que sea mayor.
"Animal", tal y como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un animal individual, y dicho animal individual es un mamífero. Específicamente, mamífero se refiere a un animal vertebrado humano y no humano, que es miembro de la clase taxonómica Mammalia. Los ejemplos no excluyentes de mamíferos no humanos incluyen los animales de compañía y el ganado. Los ejemplos no excluyentes de un animal de compañía incluyen: perro, gato y caballo. Los ejemplos no excluyentes de ganado incluyen: porcino, caprino, ovino y bovino. El ganado preferente es el vacuno y el porcino. El animal preferente es el cerdo, y un segundo animal preferente es el ganado vacuno.
"Opcionalmente", tal y como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, se refiere a la inclusión voluntaria de al menos un conservante y/o al menos un excipiente aceptable para uso veterinario adicional; es decir, estos ingredientes adicionales no son obligatorios.
"Cantidad eficaz para uso terapéutico", tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, se refiere a una cantidad de uno de los profármacos de ketoprofeno en una composición de acción prolongada de la presente invención que (i) trata o previene el evento pirético, inflamatorio y/o doloroso particular, (ii) atenúe, mejore o elimine uno o más síntomas del evento pirético, inflamatorio y/o doloroso particular, o (iii) prevenga o retrase la aparición de uno o más síntomas del evento pirético, inflamatorio y/o doloroso particular descrito en la presente memoria. Un intervalo de dosis de aproximadamente 0,5 a 12 mg/kg se contempla como una cantidad eficaz para uso terapéutico.
Los términos "tratamiento", "tratar" y similares, tal como se utilizan en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, se refieren a revertir, aliviar o inhibir el evento pirético, inflamatorio y/o doloroso. Tal como se utilizan en la presente memoria, estos términos también abarcan, dependiendo de la condición del animal, la prevención de la aparición de un trastorno o condición, o de los síntomas asociados con un trastorno o condición, incluyendo la reducción de la gravedad de un trastorno o condición o de los síntomas asociados con ellos antes de la aflicción con dicho evento pirético, inflamatorio y/o doloroso. Por lo tanto, el tratamiento puede referirse a la administración de la composición de acción prolongada de la presente invención a un animal que no está en el momento de la administración afectado por el evento pirético, inflamatorio y/o doloroso, por ejemplo, como tratamiento profiláctico. El término tratar también abarca la prevención de la reaparición de un evento pirético, inflamatorio y/o doloroso o de los síntomas asociados al mismo.
El término "aceptable para uso veterinario", tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, indica que el profármaco de ketoprofeno y la composición de acción prolongada deben ser compatibles desde el punto de vista químico y/o toxicológico con los demás ingredientes que componen la composición y/o con el animal que está siendo tratado con ella. El término es sinónimo de aceptable para uso farmacéutico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La invención proporciona una composición veterinaria estable de acción prolongada para el tratamiento de la fiebre, el dolor y/o la inflamación en un animal necesitado de tratamiento, que comprende administrar una cantidad eficaz del profármaco de éster de ketoprofeno a) éster metílico (Fórmula 1, 2-(3-benzoilfenil)propanoato de metilo). Los siguientes profármacos de éster de ketoprofeno se presentan con fines ilustrativos: b) éster etílico (Fórmula 2, 2-(3-benzoilfenil)propanoato de etilo), c) éster nicotinámico (Fórmula 3, 2-(nicotinamido)etil 2-(3-benzoilfenil)propanoato), d) éster bencílico (Fórmula 4, (2-(3-benzoilfenil)propanoato de bencilo), e) monoéster de propileno (Fórmula 5, 2-hídroxlpropll 2-(3-benzoilfenil)propanoato), f) diéster de propileno (Fórmula 6, propano-1,2-diil bis(2-(3-benzoilfenil)propanoato), g) mezcla de fórmula 5 y Fórmula 6, y h) éster de polietilenglicol (Fórmula 7). Los ésteres de propilenglicol de la presente invención también incluyen todos sus diastereómeros.
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(Fórmula 5)
Figure imgf000005_0002
Tras la inyección, el profármaco de éster de ketoprofeno se libera gradualmente de la formulación en el sitio de la inyección. Una vez liberado en la circulación sistémica (por ejemplo, sangre/plasma), el profármaco de éster se hidroliza a través de las enzimas hepáticas. La forma parental (activa) del fármaco, el ketoprofeno, es el compuesto predominante de AINE que circula y que proporciona la eficacia establecida.
El ketoprofeno puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento US3641127. Los profármacos de ketoprofeno con ésteres de alquilo pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el International Journal of Pharmaceutics, 43 (1988), pp. 101-110. Además, el éster metílico puede prepararse utilizando reactivos de esterificación generales como se describe en Liang, Yu-Feng, et. al., Highly Efficient C-H Hydroxylation of Carbonyl Compounds with Oxygen under Mild Conditions, Angewandte Chemie, International Edition, Volume 53, Issue 2, pages 548-552, 2014Scheme 5. El profármaco de ketoprofeno de éster de nicotinamida puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el European Journal of Medicinal Chemistry, 39 (2004), pp.715-727. El éster bencílico puede prepararse mediante la esterificación de Fischer, que consiste en tratar el ácido carboxílico (ketoprofeno) con un alcohol (por ejemplo, alcohol bencílico) en presencia de un agente deshidratante, por ejemplo, ácido sulfúrico, como se describe en Med Chem Res 21 (2012), pp.3361-3368. Los ésteres alquílicos también pueden prepararse de esta manera utilizando un alcohol alifático. Los ésteres de glicol pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en La Patente de los Estados Unidos 4.560.785.
El ketoprofeno exhibe potentes acciones antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas que están asociadas a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y al antagonismo de los efectos de la bradiquinina. El ketoprofeno inhibe de forma no selectiva la actividad de la COX-1 y la COX-2, lo que da lugar al bloqueo de la producción de prostaglandinas, en particular de la PGE2, impidiendo el desarrollo de la hiperalgesia. El ketoprofeno tiene un valor IC50 de 4-8nM en un ensayo no selectivo de la COX humana, siendo funcionalmente 6-12 veces más potente que otros AINE evaluados (por ejemplo, naproxeno o indometacina). Kantor, T., Pharmacotherapy 6:93-103 (1986). Los valores de IC50 del ketoprofeno contra los ortólogos porcinos de las enzimas COX-1 y c OX-2 son similares a los humanos, en el intervalo de 6-7 nM, como se describe en la presente memoria. Por el contrario, el ketoprofeno es menos potente contra los ortólogos bovinos de las enzimas COX-1 y COX-2, mostrando un valor IC50 de 30 nM contra la COX-1 y un valor IC50 de 220 nM contra la COX-2, como se describe en la presente memoria. El ketoprofeno también tiene una actividad funcional antagonista de la bradiquinina, siendo sus efectos 8 veces mayores que los observados con el AINE clásico, indometacina. Julou, L., et al., Scand J Rheumatol Suppl 0:33-44 (1976). Además de inhibir la ciclooxigenasa, se presume que el ketoprofeno ofrece el beneficio antiinflamatorio adicional de inhibir la lipoxigenasa.
Las composiciones, particularmente las composiciones veterinarias, más particularmente las composiciones veterinarias de acción prolongada, adecuadas para la administración de al menos uno de los profármacos de ketoprofeno de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
En la presente invención, el triglicérido aceptable para uso veterinario abarca además los mono y di-glicéridos. Además, los triglicéridos abarcan los aceites derivados naturalmente y los aceites semisintéticos/sintéticos, por ejemplo, el aceite de ricino, el aceite de semilla de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de linaza, el aceite de cártamo, el aceite de cacahuete, el aceite de soja, el aceite de coco, el aceite de oliva, el aceite de maíz, el aceite de almendras, el aceite de amapola, el aceite de girasol, el aceite de almendras, el aceite vegetal y sus mezclas. Los triglicéridos también incluyen: tricaprilina, triglicérido caprílico/cáprico (por ejemplo, Miglyol 801, Miglyol 812, Captex 355 y similares), triglicérido caprílico/cáprico/linoleico, triglicérido caprílico/cáprico/succínico, dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (por ejemplo, Miglyol 840 y Captex 200 y similares), Miglyol 840 y Captex 200, y similares), triacetato de glicerol (triacetina), estearatos de glicerilo y similares, incluidas sus mezclas. Un triglicérido preferente es el aceite de ricino, el triacetato de glicerol, el triglicérido caprílico/cáprico/linoleico, el triglicérido caprílico/cáprico/succínico, el dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (por ejemplo, Miglyol 840 y Captex 200), el triglicérido caprílico/cáprico y sus mezclas. Un triglicérido más preferente es el triglicérido caprílico/cáprico, el triacetato de glicerol, el dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, el aceite de ricino y sus mezclas. Un triglicérido aún más preferente es el triglicérido caprílico/cáprico. Otro triglicérido más preferente es el triacetato de glicerol. Otro triglicérido más preferente es el dicaprilato/dicaprato de propilenglicol. Otro triglicérido preferente es el aceite de ricino. Cuando el aceite de ricino es el triglicérido de composición, no se requieren otros glicéridos y/o triglicéridos, por ejemplo, dicaprilatos/dicapratos de propilo, triglicéridos de ácido caprílico/cáprico o monoglicéridos acilados, o sus mezclas. Un triglicérido caprílico/cáprico aún más preferente es Miglyol 812. Otro triglicérido de propilenglicol dicaprilato/dicaprato aún más preferente es Miglyol 840.
En la presente invención, la composición de acción prolongada comprende opcionalmente al menos un conservante. En la presente invención, la composición de acción prolongada comprende además al menos un conservante. El conservante puede ser un conservante antimicrobiano, antifúngico y/o antioxidante. Los ejemplos no limitantes de conservantes incluyen: ácido benzoico, ácido sórbico, ácido ascórbico, ácido cítrico, alcohol bencílico, tocoferoles, etanol, bisulfato de sodio, clorobutanol, 2etoxietanol, metil-, etil-, propil- y butil-parabenos, y combinaciones de los mismos, clorhexidina, fenol, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), benzoato de sodio, sus mezclas, y similares. Un conservante preferente se selecciona del grupo que consiste en BHA, BHT, alcohol bencílico y sus mezclas.
En la presente invención, la composición de acción prolongada comprende opcionalmente al menos un excipiente adicional aceptable para uso veterinario. En la presente invención, la composición de acción prolongada comprende además al menos un excipiente aceptable para uso veterinario adicional. Por ejemplo, los excipientes veterinarios adicionales pueden incluir agentes de tampón (por ejemplo, acetato de sodio, acetato de amonio, ácido aspártico, dietanolamina, carbonato de sodio, fosfato de potasio y similares), modificadores de la viscosidad (por ejemplo, estearatos de aluminio (mono y di-estearatos), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa y similares), disolventes (por ejemplo, benzoato de bencilo, polietilenglicol (por ejemplo, PEG200, PEG 400, y similares), N,N-dimetilacetamida, propilenglicol, etanol, alcohol bencílico, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, glicerol formal, glicerol, miristato de isopropilo, tetraglicol (glicofurol, éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurílico), éter monoetílico de dietilenglicol (DEGMEE, por ej., transcutol), éter monometálico de dietilenglicol (DEGMME), y similares), emulsionante (por ej., éteres, ésteres y aceites polietoxilados, como los macrogoles, y fosfolípidos de los que la lecitina es un ejemplo, ésteres de sorbitán (por ej., polisorbato 80 (Span 80), Span 40, Span 60, y similares)), cremóforos (por ej., Cremaphor EL, Cremaphor RH40, y similares), polisorbatos (por ej., Tween 20, Tween 80, y similares), polietilenglicol-15-hidroxiestearatos (por ej., Kolliphor HS15, Crodasol HS15, y similares), hidroxiestearato de macrogol 15, copolímeros de polioxipropileno y derivados polioxietilénicos de la vitamina E, como el succinato de tocoferilo y polietilenglicol 1000, y similares), y un modificador de la tonicidad (por ej., sorbitol, xilitol, manitol, dextrosa, glucosa, propilenglicol, sacarosa, sales inorgánicas como cloruro de sodio y lactosa, y similares).
Dichas composiciones se preparan de manera convencional de acuerdo con la práctica medicinal o veterinaria estándar.
Las cantidades de estos profármacos de ésteres de ketoprofeno son fácilmente determinables por un artesano experto y dependen además de la cantidad de dosis y del volumen de dosis de la composición final de acción prolongada. Dichas cantidades de dosis y volúmenes de dosis se consideran cantidades de dosis y volúmenes de dosis terapéuticamente eficaces. Las cantidades representativas de la cantidad eficaz para uso terapéutico de un profármaco de ketoprofeno de Fórmula 1 oscilan entre aproximadamente 0,1 y 20 mg/kg. Las cantidades representativas más preferentes de la cantidad eficaz para uso terapéutico del profármaco de éster de ketoprofeno oscilan entre aproximadamente 0,25 y 15 mg/kg. Las cantidades representativas aún más preferentes de la cantidad eficaz para uso terapéutico de un profármaco de éster de ketoprofeno oscilan entre aproximadamente 0,5 y 12 mg/kg. Las cantidades representativas aún más preferentes de la cantidad eficaz para uso terapéutico de un profármaco de éster de ketoprofeno oscilan entre aproximadamente 0,5 y 10 mg/kg. Las cantidades representativas del profármaco de éster de ketoprofeno en la composición van desde aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 500 mg/ml. Una cantidad más preferente del profármaco de éster de ketoprofeno en la composición oscila entre aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 400 mg/ml. Una cantidad aún más preferente del profármaco de éster de ketoprofeno en la composición oscila entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 300 mg/ml.
La composición de acción prolongada de la presente invención es útil como agente antiinflamatorio, agente antipirético y agente analgésico. La composición de acción prolongada puede utilizarse en los ámbitos de la medicina veterinaria, la ganadería y el mantenimiento de la salud pública, es decir, para garantizar la seguridad y la salud de los animales destinados a la alimentación, en particular el ganado, por ejemplo, el porcino y el vacuno.
La administración sistémica del profármaco de ketoprofeno a través de una inyección intramuscular o subcutánea garantiza la administración de toda la dosis de tratamiento al animal (es decir, al ganado). La composición de acción prolongada puede inyectarse en el oído o en la unión del pabellón auricular con el cráneo de un animal. Por ejemplo, la inyección subcutánea se administra en la unión del pabellón auricular con el cráneo utilizando una aguja estéril (por ejemplo, de calibre 16, de 1,5 a 2,0 cm) unida a un dispositivo tal como una jeringa, un inyector de repetición, una jeringa multidosis y similares. La aguja se dirige de manera caudal a la eminencia conchal del cartílago auricular, en el extremo proximal del cartílago auricular cerca de la base de la superficie antiescapular, y se dirige de manera rostral desde el lado caudal de la oreja. Preferentemente, la inyección es caudal a los músculos cervicoauriculares, y dorsocaudal a la glándula salival parótida. Una vez que la aguja está completamente insertada, el administrador del medicamento puede retirar el émbolo de la jeringa para asegurarse de que la aguja no esté en un vaso sanguíneo. Una vez en el tejido subcutáneo, se expulsa a través de la aguja un volumen adecuado de la composición inyectable de acción prolongada, y posteriormente se retira la aguja. Preferentemente, se aplica una presión directa en el punto de inserción de la aguja para minimizar el reflujo de la composición inyectada. Aunque no es necesario introducir la aguja en paralelo a la piel, el procedimiento sigue siendo considerado una inyección subcutánea debido a la corta longitud de la aguja y a la ubicación del lugar de la inyección.
La inyección con aguja es el procedimiento preferente de administración, aunque el uso de jeringuillas, jeringuillas automáticas, jeringuillas de dosis repetidas y pistolas de inyección también pueden utilizarse de manera similar.
Los regímenes de tratamiento actuales, por ejemplo, Metacam® (meloxicam) es un inyectable que se administra una vez al día para el control del dolor y/o la inflamación asociados a la artritis. Las dosis posteriores deben administrarse 24 horas después de la dosis anterior. De manera similar, la dosis recomendada de flunixina meglumina inyectable es de una vez al día con repetición de la dosis hasta 5 días para un caballo. En el ganado, la dosis puede administrarse una vez al día como dosis única o dividirse en dos dosis administradas una vez cada 12 horas durante un máximo de 3 días. El ketoprofeno (Anafen®) inyectable también se administra mediante una inyección una vez al día durante 1 (porcino) a 5 (equino) días.
De acuerdo con la presente invención, la composición de acción prolongada que comprende al menos uno de los profármacos de ésteres de ketoprofeno, al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario, y opcionalmente, al menos un conservante, y opcionalmente, al menos un excipiente aceptable para uso veterinario adicional, puede utilizarse una vez cada dos, tres, cuatro o cinco días, según sea necesario. La composición de acción prolongada permite el tratamiento del dolor, la inflamación y/o la reducción de la fiebre hasta 48 horas, 72 horas, 96 horas y, en algunos casos, hasta 120 horas después de una única dosis inyectable. La composición de acción prolongada, por lo tanto, proporciona al animal un alivio prolongado y, asimismo, reduce el número de administraciones inyectables por parte del cuidador del animal.
De acuerdo con la presente invención, la composición de acción prolongada que comprende al menos un profármaco de ésteres metílicos de ketoprofeno, al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, y opcionalmente, al menos un conservante, y opcionalmente, al menos un excipiente aceptable para uso veterinario adicional puede comprender además un agente bioactivo adicional, por ejemplo un agente antibacteriano. Existe una variedad de agentes antibacterianos disponibles para uso en animales. Estos agentes antibacterianos incluyen, sin limitación, los siguientes: macrólidos, por ejemplo, tulatromicina (Draxxin®), tildipirosina (Zuprevo®) , tilmicosina (Micotil®), fosfato de tilosina (Tylan®) y gamitromicina (Zactran®); cefalosporinas, por ejemplo, ceftiofur sódico (por ejemplo, Naxcel® y Excenel®), clorhidrato de ceftiofur (por ej., Excenel RTU®, Excenel RTU EZ®, Spectramast®), ceftiofur ácido libre cristalino (Excede®), cefovecina sódica (Convenia®) y cefpodoxima proxetil (Simplicef®); antibióticos lincosamínidos, por ejemplo, lincomicina (Lincomix®), clorhidrato de pirlimicina (Pirsue®) y clorhidrato de clindamicina (Antirobe®); fluoroquinolonas, por ejemplo, danofloxacina (Advocin®), enrofloxacina (Baytril®) y marbofloxacina (Zeniquin®); y tetraciclinas, por ejemplo, clortetraciclina, oxitetraciclina y doxiciclina. Otros agentes antibacterianos incluyen, sin limitación, amoxicilina trihidratada y el ácido clavulónico (Clavamox®), espectinomicina (Adspec®), sulfonamidas potenciadas, tal como trimetoprima/sulfadiazina (Tucoprim®) y sulfadimetoxina/ormetoprima (Primor®), y florfenicol (por ejemplo, Nuflor® y Nuflor® Gold).
Además, el agente parental, ketoprofeno, también puede combinarse con cualquiera de los agentes antibacterianos desvelados en la presente memoria, por ejemplo, ketoprofeno y Draxxin®. La composición que comprende tanto ketoprofeno como Draxxin®, o l ketoprofeno y cualquier otro agente antibacteriano descrito en la presente memoria, puede ser o no una composición que comprenda un triglicérido y/o conservante veterinario aceptable, pero puede comprender al menos un excipiente aceptable para uso veterinario, como se describe en la presente memoria, y/o cualquier excipiente aceptable para uso veterinario adicionalconocido en la técnica para preparar una composición inyectable estable para animales.
De acuerdo con la presente invención, la composición de acción prolongada que comprende al menos un profármaco de éster de ketoprofeno, al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario y, opcionalmente, al menos un conservante y, opcionalmente, al menos un excipiente aceptable para uso veterinario adicional, puede administrarse de forma concomitante o secuencial con un agente antibacteriano, es decir, como dos unidades de dosificación separadas. De lo contrario, la composición de acción prolongada puede comprender además un agente antibacteriano que puede ser coadministrado como una sola unidad de dosificación inyectable. De manera similar, el ketoprofeno puede administrarse de forma concomitante o secuencial con un agente antibacteriano, ya sea formulado conjuntamente en una única unidad de dosificación inyectable o como unidades de dosificación separadas.
EXPERIMENTOS
Los ésteres de ketoprofeno pueden prepararse de acuerdo con los procesos y procedimientos descritos en la presente memoria. Alternativamente, el éster metílico puede prepararse de acuerdo con el siguiente esquema:
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Ketoprofeno (50g) se añadió al metanol (200ml) a temperatura ambiente y se agitó hasta su disolución. La solución se enfrió a aproximadamente 5-10°C. Se hizo pasar gas HCI a través de la solución para obtener un aumento de aproximadamente 23 g en la masa de reacción. La solución se calentó a temperatura ambiente mientras se agitaba.
A continuación, la solución se enfrió hasta aproximadamente 0-5°C. Se añadió agua fría (200ml) gota a gota mientras se mantenía una temperatura de reacción de aproximadamente 0-20°C. La solución se agitó a continuación a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua. Los sólidos se secaron al vacío a aproximadamente 40°C para obtener aproximadamente 52g de éster metílico de ketoprofeno (98,6%).
EJEMPLOS
En los siguientes ejemplos de composición de acción prolongada, el profármaco de éster de ketoprofeno (KEP) es el de Fórmula 1, los otros profármacos de éster de ketoprofeno de Fórmula 2 a Fórmula 7 son ejemplos comparativos. A continuación se muestran composiciones de acción prolongada aceptables para uso veterinario.
Composición 1
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Composición 2
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Composición 3
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Composición 4
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Composición 5
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Composición 6
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Composición 7
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Composición 8
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Composición 9
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Composición10
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Composición 11
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Composición 12
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Composición 13
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Composición 14
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La Fórmula 1 (60 mg/ml o 120 mg/ml) en la Composición 1 (sin conservante) demostró ser estable en viales de vidrio transparente o ámbar o en viales blancos de HDPE a 25°C y 40°C y bajo condiciones de estabilidad acelerada a 60% y 75% de humedad relativa. La adición de un conservante (por ejemplo, alcohol bencílico o butilhidroxitolueno (BHT)) proporcionó resultados de estabilidad similares. Además, la composición de 60 mg/ml también fue estable a 4°C, 25°C, 40°C, 50°C y 60°C, independientemente de que el espacio de cabeza del vial se llenara con aire o nitrógeno.
BIOLÓGICO
La actividad in vitro de numerosos AINE se evaluó contra las enzimas COX-1 y COX-2 porcinas utilizando un ensayo celular primario cualificado con macrófagos alveolares porcinos. Los AINE incluían: flunixina meglumina (Banamine-S®), meloxicam (Metacam®), ketoprofeno (Ketofen®, inyectable), ketoprofeno S-enantiómero, ketoprofeno (racémico), carprofeno y profármacos de ketoprofeno (Fórmula 1 y Fórmula 3). Los macrófagos alveolares fueron tratados con un lipopolisacárido (LPS), en presencia de cantidades variables de inhibidores, para producir tromboxano B2 (TXB2) y/o prostaglandina E2 (PGE2). Los sobrenadantes celulares se recogieron tras 21-24 horas de incubación y se congelaron a -80°C hasta su cuantificación mediante ELISA. TXB2 se utilizó como lectura del ensayo para la inhibición de COX-1. PGE2 se utilizó como lectura del ensayo para la inhibición de COX-2. Cada fármaco se probó en tres experimentos diferentes en tres días distintos (como mínimo). El porcentaje de inhibición de COX-1 o de COX-2 se calculó para cada concentración de fármaco en función de la media de la concentración de TXB2 o de PGE2 observada, respectivamente. Las curvas de inhibición media (% de inhibición vs. concentración del fármaco) se analizaron mediante regresión no lineal para obtener los valores individuales de IC50 e IC90, que se enumeran por orden de potencia de la COX-2 IC50. Los valores IC50 del ketoprofeno racémico contra las enzimas COX porcinas (Tabla 1) son similares a los comunicados para los humanos. Como se indica en la Tabla 1, ketoprofeno (racemato) es ligeramente más potente que la flunixina y ambos son un orden de magnitud más potentes que el éster metílico del ketoprofeno, que es aproximadamente 5 veces más potente que el clásico referente de COX-2, Meloxicam.
Tabla 1. Potencias IC50 e IC90 (|jM) de COX-1 y COX-2 en cerdos para varios AINE
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La actividad in vitro de ketoprofeno y de la Fórmula 1 también se evaluó contra las enzimas COX-1 y COX-2 de los bovinos utilizando un ensayo de sangre total de bovinos. En pocas palabras, se recogió sangre heparinizada para ambos ensayos. El ensayo de COX-1 implicó el tratamiento de la sangre con protamina, para revertir los efectos anticoagulantes de la heparina, induciendo así la coagulación y la producción de tromboxano B2 (TXB2). El ensayo de COX-2 implicó el tratamiento de la sangre con LPS para producir PGE2. Ambos ensayos incluyeron la presencia de cantidades variables de inhibidores, para inhibir TXB2 o PGE2. El ketoprofeno (Ketofen® inyectable) y el éster de profármaco de ketoprofeno, Fórmula 1, se probaron cada uno en tres experimentos diferentes en tres días distintos (como mínimo). El porcentaje de inhibición se calculó a partir de los datos brutos de cada dosis de fármaco en función de la media de las concentraciones de TXB2 o PGE2. A continuación, las curvas de inhibición media (% de inhibición frente a la concentración del fármaco) se analizaron mediante regresión no lineal para obtener los valores individuales de IC50 e IC90. Como se indica en la Tabla 2, ketoprofeno (racemato) es más potente que la Fórmula 1 en la inhibición de la enzima COX-1 bovina, pero muestra una potencia similar a la Fórmula 1 en la enzima COX-2. En comparación con las enzimas COX porcinas, tanto ketoprofeno como la Fórmula 1 muestran una menor potencia contra COX-1 y COX-2 bovina.
Tabla 2. Potencias IC50 y IC90 (|jM) de COX-1 y COX-2 bovina para Ketoprofeno (Ketofen® inyectable) y Fórmula 1
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Se evaluó la farmacocinética del ketoprofeno en cerdas jóvenes (de aproximadamente 15 kg) en una composición acuosa tras su administración intravenosa e intramuscular a 0,5 mg/kg. Ketoprofeno mostró un bajo aclaramiento sistémico (1,49±0,50 ml/min/kg), un bajo volumen de distribución (0,199±0,027L/kg), un tiempo de vida media terminal de 2,29±0,87 horas y una alta biodisponibilidad (121±9%) tras la administración intramuscular. En base a los resultados farmacocinéticos, se utilizó un modelo preclínico de fiebre que incluía la administración intra-traqueal del virus de la gripe porcina (SIV) para evaluar la eficacia antipirética del ketoprofeno de liberación inmediata (racémico), y para establecer las relaciones farmacocinéticas-farmacodinámicas (PK-PD) para la reducción de la fiebre, en cerdas jóvenes post-destete. La administración intra-traqueal del SIV (4ml 7,0±0,5 log10 TCID 50/4 ml) produce un aumento gradual de la fiebre en los cerdos, alcanzando un pico a las 24 horas de la administración y disminuyendo a las 40 horas. Cinco grupos de cerdas jóvenes (N=10 por grupo), de aproximadamente 28 días de edad, recibieron la administración intra-traqueal de SIV seguida de la administración intramuscular (IM) de ketoprofeno a varias dosis (0, 0,03, 0,1, 0,3 y 1mg/kg). El ketoprofeno (racémico) se administró 23 horas después de la administración del SIV. Se tomaron lecturas de la temperatura rectal inmediatamente antes de la administración de SIV (t=0 hora), tanto 1 hora antes (t=22 horas) como 1 hora después (t=24 horas) de la administración de ketoprofeno y también a las t=6, 27, 29, 32 y 35 horas. El ketoprofeno racémico redujo la fiebre en el modelo de fiebre inducida por SIV de forma dependiente de la dosis, e incluso la dosis más baja probada (0,03mg/kg, IM) mostró una separación estadísticamente significativa con respecto al vehículo. La fuerte actividad antipirética se asoció con concentraciones plasmáticas tan bajas como 500nM. Los datos indican que el ketoprofeno racémico es un potente agente antipirético en los cerdos.
Se utilizó un modelo de sinovitis porcina inducida por LPS para evaluar la eficacia analgésica del ketoprofeno de liberación inmediata y establecer relaciones PK-PD para la reducción del dolor (que podrían ser diferentes de las asociadas a la reducción de la fiebre), en cerdas jóvenes después del destete. Los animales anestesiados recibieron una inyección de LPS de 2ml en la articulación de la rodilla. Tras un tiempo suficiente de recuperación de la anestesia, se evaluó la cojera de los animales trasladándolos de su corral a una zona abierta y permitiéndoles moverse espontáneamente. Un observador asignó una puntuación de la escala analógica visual (EAV) para la cojera clínica. Las puntuaciones potenciales de cojera oscilan de 0 cm (correspondiente a ninguna desviación del movimiento normal) a 10 cm (correspondiente a la peor cojera posible). Las observaciones se repitieron hasta 5 horas después de la inducción de la sinovitis, momento en el que la cojera disminuye y los animales vuelven a deambular normalmente. En los estudios de validación, tanto la flunixina meglumina (2,2mg/kg, IM), un producto que se utiliza a menudo de forma no prevista para tratar el dolor en los cerdos, como meloxicam (0,2mg/kg, IM), un compuesto aprobado en Europa como analgésico para los cerdos, fueron eficaces para reducir la cojera inducida por el LPS.
Se evaluó la capacidad del ketoprofeno de liberación inmediata para reducir la cojera inducida por LPS. Se realizaron dos estudios separados para determinar y refinar la función dosis-respuesta del ketoprofeno en el modelo. Además, se tomaron muestras de sangre para correlacionar las concentraciones plasmáticas de ketoprofeno con la eficaciafes decir, la evaluación PK-PD). Los dos estudios tenían una metodología idéntica. Cada estudio constaba de 36 cerdos (N=9/grupo de tratamiento); la sinovitis se indujo a la hora t=1 y el ketoprofeno se administró a la hora t=0. Los cerdos fueron examinados a t=1, 2, 3 y 4 horas y se les asignó una puntuación de cojera clínica VAS. En el primer estudio, se comparó un amplio intervalo de niveles de dosis de ketoprofeno (0,01, 0,1, 1,0mg/kg, IM) con el vehículo. El ketoprofeno a 0,1 y 1,0mg/kg produjo reducciones estadísticamente significativas de la cojera, en comparación con el vehículo, hasta 3 horas después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas determinaron que estas dosis produjeron concentraciones plasmáticas totales alrededor de IC90 in vitro para ambas enzimas COX. Se realizó un segundo estudio de seguimiento para afinar la curva dosis-respuesta examinando el ketoprofeno a niveles de dosis de 0,01, 0,03 y 0,1mg/kg, IM, en comparación con el vehículo. Este estudio demostró nuevamente que 0,1mg/kg de ketoprofeno produce reducciones máximas de la cojera durante las 3 horas posteriores a la dosis. Este nivel de dosis corresponde a concentraciones plasmáticas entre 0,5 y 0,7|jM de ketoprofeno. Además, se determinó que la biodisponibilidad del ketoprofeno era del 100% tras una inyección IM.
Los resultados in vitro e in vivo descritos anteriormente demuestran que ketoprofeno 1) es un potente inhibidor de isozimas COX porcinas, 2) tiene propiedades farmacocinéticas favorables en los cerdos, y 3) es altamente eficaz contra la fiebre y el dolor en los cerdos a concentraciones plasmáticas totales tan bajas como 500nM. Ketoprofeno se considera un agente hidrófilo que generalmente no es susceptible de ser utilizado en composiciones a base de triglicéridos. Por lo tanto, se contempló una composición a base de triglicéridos con un profármaco de éster de ketoprofeno que tiene menor solubilidad acuosa.
Los profármacos de ketoprofeno, Fórmula 1, Fórmula 2 y Fórmula 3, fueron evaluados en la hidrólisis en plasma porcino y microsomas de hígado. Todas las fórmulas (1-3) probadas se hidrolizaron rápidamente en los microsomas del hígado porcino y moderada o lentamente en el plasma porcino. Se evaluó la hidrólisis de estos ésteres de ketoprofeno in vivo tras su administración única intravenosa e intramuscular en cerdos a 0,5mg/kg. Los cerdos recibieron una dosis de 0,5 mg/kg de ketoprofeno o de sus ésteres (Fórmula 1-3) por vía intravenosa o intramuscular. Se evaluaron las muestras de plasma para el ketoprofeno y se normalizaron los AUC (nmoI*hr/ml/jmol/kg) con la dosis de jmol/kg (n=3 o 4) se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3. Promedio normalizado de AUC de ketoprofeno en cerdos tras la administración intravenosa e intramuscular de ketoprofeno o sus ésteres
Figure imgf000014_0001
Como puede observarse en la Tabla 3, la exposición al ketoprofeno tras la administración de su éster metílico (Fórmula 1) es equivalente a la exposición tras la administración del propio ketoprofeno.
Como resultado de los resultados de la exposición normalizada, se diseñaron cuatro composiciones de acción prolongada que comprendían la Fórmula 1 para evaluar la farmacocinética del ketoprofeno. Las composiciones incluían co-solventes que se disiparían lentamente del lugar de la inyección y/o del espacio intramuscular durante una duración de aproximadamente 1 día a aproximadamente 1 semana e incluían: T01 (glicerol formal:triacetina (25:75 v/v)); T02 (miglyol 812); T03 (aceite de semilla de algodón:triacetina (90:10 v/v)); y T04 (un sistema de administración de fármacos autoemulsionable) que ofrece potencialmente al menos dos ventajas: 1) confiere una cinética similar a la de la solución a un compuesto relativamente hidrófobo, y/o 2) prolonga el tiempo que el agente activo permanece en solución y minimiza la precipitación en el lugar de la inyección, debido a la presencia de un nivel significativo de agentes emulsionantes con un triglicérido. Hembras porcinas jóvenes (n=4), que no han estado preñadas, con un peso de aproximadamente 15kg, que reciben una única inyección intramuscular de 3mg/kg (30 mg/ml). Como puede observarse en la Tabla 4, la composición de miglyol 812 dio la Cmáx más baja y la concentración plasmática de ketoprofeno más alta a las 72 horas (C72hr). El valor C24hr, C48hr y C72hr es la concentración plasmática de ketoprofeno a las 24, 48 y 72 horas después de la dosis, respectivamente.
Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos promedio de ketoprofeno en cerdos tras una única administración intramuscular de metiléster de ketoprofeno
Figure imgf000014_0002
Se realizó un segundo estudio de composición para evaluar las composiciones de Fórmula 1 (30 mg/ml o 60 mg/ml) con componentes adicionales. Por ejemplo, se añadió monoestearato de aluminio a la composición de miglyol 812 para aumentar la viscosidad, disminuyendo así el área de flujo del fármaco desde el espacio intramuscular. De manera similar, se añadió un tensioactivo (Span 80, 0,5% o 1%) a miglyol 812 para disminuir el tiempo de aparición de la disminución de triglicéridos, y aceite de ricino que puede proporcionar diferentes coeficientes de partición entre el triglicérido y el éster. Las composiciones incluían: t 01 (miglyol 812, 30 mg/ml), T02 (miglyol 812 con monoestearato de aluminio, 30 mg/ml), T03 (miglyol 812, 60 mg/ml), t 04 (miglyol 812 con Span 80 al 0,5%, 30 mg/ml), T05 (miglyol 812 con Span 80 al 1%, 30 mg/ml), y T06 (aceite de ricino, 30 mg/ml). Como puede observarse en la Tabla 5, el aumento de la dosis de éster metílico de ketoprofeno no tuvo ningún impacto en el perfil farmacocinético del ketoprofeno. La adición del modificador de la viscosidad y/o de los tensioactivos no tuvo ningún efecto aparente sobre la Cmáx o la duración del ketoprofeno. Además, el aceite de ricino tuvo un comportamiento similar al de miglyol 812.
Tabla 5. Parámetros farmacocinéticos promedio de ketoprofeno en cerdos tras una única administración intramuscular de metiléster de ketoprofeno
Figure imgf000015_0001
Se evaluaron estudios farmacocinéticos adicionales en cerdos para la Fórmula 1 en diferentes composiciones inyectables a largo plazo. Las composiciones incluyen: Composición 1: miglyol 812; Composición 3: migylol 812:tetraglicol (67:33, v/v); Composición 4: migylol 812:triacetina (75:25, v/v); Composición 5: miglyol 812:tetraglycol:Kolliphor HS15 (67:28:5, v/v/v). Estas composiciones no incluían el conservante opcional. La Tabla 6 muestra los valores farmacocinéticos promedio tras una única inyección intramuscular de 1mg/kg para cada una de las composiciones que comprenden 80 mg/ml de Fórmula 1 en cerdas (n=4), cada una de las cuales pesaba entre 184 y 233kg.
Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos promedio de ketoprofeno en cerdos tras una única administración intramuscular de metiléster de ketoprofeno
Figure imgf000015_0002
Se evaluaron estudios farmacocinéticos adicionales en cerdos para la Fórmula 1 en diferentes composiciones inyectables a largo plazo. Las composiciones incluyen: Composición 6: Migylol 840; Composición 7: Migylol 840:tetraglicol (67:33); Composición 8: Miglyol 840:triacetina (75:25); y Composición 10: Miglyol 840:tetraglicol:Kolliphor HS15 (67:28:5). Estas composiciones no incluían el conservante opcional. La tabla 7 muestra los valores farmacocinéticos promedio tras una única inyección intramuscular de 1mg/kg para cada una de las composiciones que comprenden 80 mg/ml de Fórmula 1 en cerdas (n=4) que pesan entre 184 y 233kg.
Tabla 7. Parámetros farmacocinéticos promedio de ketoprofeno en cerdos tras una única administración intramuscular de metiléster de ketoprofeno
Figure imgf000016_0001
En un esfuerzo por evaluar la magnitud y duración de la eficacia de la Fórmula 1 en Miglyol 812 (30 mg/ml) contra la fiebre en cerdos (particularmente cerdas jóvenes), se administró a los animales una dosis de 6 mg/kg por inyección intramuscular, excepto cuando se ha descrito específicamente. En base a estudios anteriores de PK-Pd con ketoprofeno de liberación inmediata en el modelo de fiebre inducida por SIV en cerdos, se predijo que la dosis de 6 mg/kg conferiría concentraciones plasmáticas totales de ketoprofeno de > 500nM durante 72 horas. Se compararon cuatro grupos de tratamiento con el vehículo y se incluyeron: T01 (ketoprofeno de liberación inmediata (1mg/kg, IM, administrado 1 hora antes del pico de fiebre), T02 (Fórmula 1, administrado 24 horas antes de la desafío del SIV (es decir, el pico de fiebre), T03 (Fórmula 1, administrado 48 horas antes del desafío de SIV) y T04 (Fórmula 1, administrado 72 horas antes de la desafío del SIV). En todos los casos, se midió la temperatura rectal a las 6, 20, 23, 24, 26, 28, 31 y 34 horas después de la desafío con el SIV. Los datos se presentan en la Figura 1. Los datos se representan como medias de mínimos cuadrados ± SEM con barras de error que representan el error estándar de la media (SEM). Se muestran las concentraciones plasmáticas medias de ketoprofeno determinadas a las 24, 48 y 72 horas después de la dosis (grupo PK satélite): Figura 1A: ketoprofeno (de liberación inmediata) dosificado 23 horas después de la desafío con el SIV; Figura 1B: éster metílico de ketoprofeno en Miglyol 812 (6 mg/kg, IM) dosificado al mismo tiempo que la desafío con el SIV (es decir, Figura 1C: éster metílico de ketoprofeno en Miglyol 812 (6 mg/kg, IM) dosificado 24 horas antes de la desafío del SIV (es decir, 48 horas antes del pico de fiebre); Figura 1D: éster metílico de ketoprofeno en Miglyol 812 (6 mg/kg, IM) dosificado 48 horas antes de la desafío del SIV (es decir, 72 horas antes del pico de fiebre). En la Figura 1, "*" designa puntos de significación estadística (P < 0,05) en comparación con el vehículo. N = 10/grupo.
Como puede observarse en las Figuras 1B, 1C y 1D, la administración de la Fórmula 1 en Miglyol 812 dio lugar a reducciones estadísticamente significativas de la temperatura rectal en los puntos de tiempo de 10 a 79 horas después de la dosis. Un grupo satélite de PK realizado en paralelo al estudio de eficacia mostró que las concentraciones plasmáticas medias asociadas a la composición eran de 3,67, 1,19 y 0,52 pM a las 24, 48 y 72 horas tras la dosis, respectivamente; esto era coherente con la predicción de que 6 mg/kg mantendrían concentraciones plasmáticas superiores a >500 nM durante 72 horas.
Para evaluar el inicio de la eficacia antipirética, se evaluó la Fórmula 1 de Miglyol 812 en las primeras horas posteriores a la dosis en el modelo de fiebre por SIV. Cinco grupos de cerdas jóvenes (N = 10 por grupo) recibieron la administración intra-traqueal de SIV seguida de la administración intramuscular del compuesto de la Fórmula 1 a varias dosis (0, 4, 5, 6 mg/kg) o Banamine (2,2 mg/kg, IM) como control positivo. A todos los grupos de dosis se les administró el agente de prueba 24 horas después de la administración del SIV. Se tomaron lecturas de la temperatura rectal inmediatamente antes de la administración de SIV (t=0 hora), tanto 3 horas antes (t=21 horas) como 1 hora después (t=25 horas) de la administración de la dosis y también a las t=7, 27, 29, 32 y 35 horas (efectos del éster metílico de ketoprofeno en Miglyol 812 (4, 5, 6 mg/kg, IM), en comparación con el vehículo, en las horas iniciales posteriores a la dosis). Los resultados se muestran en la Figura 2. Los datos se presentan como medias de mínimos cuadrados ± SEM, con barras de error que también representan SEM. Transcurso temporal de las concentraciones plasmáticas asociadas a los diferentes niveles de dosis evaluados a las 0,5, 1 y 3 horas después de la dosis (grupo PK satélite).
Como puede observarse en la Figura 2, todas las dosis de Fórmula 1 redujeron significativamente la fiebre, en comparación con el vehículo, a partir de 1 hora después de la dosis y continuando durante todos los puntos de tiempo examinados. Es importante destacar que todos los grupos de dosis permanecieron activos, en comparación con el vehículo, a t=35 horas (es decir, 11 horas después de la dosis), mientras que Banamine no lo hizo. En consonancia con el perfil PK asociado a la composición de Miglyol 812, el grupo de PK satélite mostró que los niveles de exposición para todas las dosis estaban muy por encima de los valores IC90 in vitro de COX-1 y COX-2 a las 0,5, 1 y 3 horas después de la dosis. En conclusión, los efectos antipiréticos de la composición de Miglyol 812 en cerdas jóvenes pueden resumirse como sigue: 1) La Fórmula 1 dosificada a 4, 5 y 6 mg/kg, IM muestra una eficacia antipirética a partir de 1 hora después de la dosis; 2) 6 mg/kg, IM sigue mostrando una actividad antipirética hasta 72 horas después de la dosis, pero las dosis decrecientes muestran una disminución correspondiente en la duración de la eficacia antipirética. En la Figura 2, "*" designa puntos de significación estadística (P < 0,05) en comparación con el vehículo. N = 10/grupo.
El inicio y la duración del éster metílico de ketoprofeno en Miglyol 812 (6,0 mg/kg, IM) se probó en un modelo de sinovitis porcina. Para este estudio en particular, cada cerda joven se sometió a dos inducciones de sinovitis: una el día 0 y otra el día 3. El día 0, t=-1 hora, se indujo la sinovitis inyectando LPS en la rodilla derecha, seguido de la dosificación de la composición de Fórmula 1 -Miglyol 812 (N = 9) o del vehículo (N = 9) a t=0 hora. La evaluación de la cojera correspondió a las horas 1-4 después de la administración de la dosis. El día 3, se volvió a inducir la sinovitis en cada cerda joven inyectando un LPS en la babilla izquierda (es decir, a t=71 horas). La evaluación de la cojera el día 3 correspondió a las 73-76 horas posteriores a la administración de la dosis. Los resultados se muestran en la Figura 3. Los datos se expresan como medias de mínimos cuadrados con límites de confianza del 90% (N=9/grupo). *P < 0,05, en comparación con el vehículo. Las barras de error del gráfico "A" de la Figura 3 representan los límites de confianza del 95% y las barras de error del gráfico "B" de la Figura 3 son SEM. El éster metílico de ketoprofeno en Miglyol 812 (6 mg/kg, IM) produjo una reducción significativa de la cojera a la hora de su administración el Día 0. El día 3, la cojera seguía reduciéndose significativamente en comparación con el placebo hasta las 74 horas posteriores a la dosis (Figura 3A). Además, los niveles plasmáticos confirmaron que el IC90 in vitro de ambas enzimas COX estaba cubierto para la duración de este estudio (Figura 3B).
También se evaluó la farmacocinética plasmática del ketoprofeno tras una dosis intramuscular de éster metílico de ketoprofeno en bovinos machos intactos. Las composiciones incluyen: Composición 1: 120 mg/ml de éster metílico de ketoprofeno en miglyol 812 sin conservante; Composición 2: 160 mg/ml de éster metílico de ketoprofeno en miglyol 812:transcutol (50:50, v/v); y la composición 4: 160 mg/ml de éster metílico de ketoprofeno en miglyol 812:triacetina (80:20, v/v). Para las composiciones 1 y 2, tres novillas (220-300kg) recibieron una dosis intramuscular de 6 mg/kg cada una y para la composición 4, dos novillas (180-240 kg) recibieron una dosis intramuscular de 6 mg/kg cada una. Tras una única inyección intramuscular de éster metílico de ketoprofeno, la concentración plasmática promedio de ketoprofeno se mantuvo por encima del IC90 in vitro del ketoprofeno para la inhibición de la enzima COX-1 bovina durante 120 horas y se mantuvo por encima del IC90 in vitro del ketoprofeno para la inhibición de la enzima COX-2 bovina durante casi 72 horas. Los resultados se detallan en la Tabla 8.
Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos promedio de ketoprofeno en el ganado tras una única administración intramuscular de metiléster de ketoprofeno
Figure imgf000017_0001
Los datos de la Tabla 8 indican que cuando el éster metílico de ketoprofeno en Miglyol 812 se dosifica una vez por inyección intramuscular al ganado vacuno, la composición confiere propiedades de liberación prolongada similares a las observadas en el ganado porcino, dando lugar a una exposición plasmática prolongada del ketoprofeno a niveles suficientes para inhibir las enzimas COX bovinas durante 3-5 días.
A modo de comparación, en la Tabla 9 se presenta el promedio de la farmacocinética de ketoprofeno de una composición inyectable no sostenida de ketoprofeno (3mg/kg; Neoprofen®, 100 mg/ml) administrada a ganado (terneros, entre 6-12 meses de edad) con un peso corporal promedio de aproximadamente 91kg. Singh, R., et.al., Wayamba Journal of Animal Science, 6, 2014, pg. 820, 823).
Tabla 9. Parámetros farmacocinéticos promedio de ketoprofeno tras una única inyección intramuscular de Neoprofen®
Figure imgf000017_0002
Como puede observarse entre las Tablas 8 y 9, el t / de ketoprofeno tras el profármaco de ésteres metílicos (Fórmula 1) es aproximadamente 14 veces más largo (composiciones 1 y 2) y aproximadamente 9,5 veces más largo (composición 4) en el ganado vacuno cuando se compara con el producto inyectable comercial Neoprofen®. Por lo tanto, la T1^ más larga se correlacionará con concentraciones plasmáticas terapéuticas ampliadas y, por lo tanto, con una mayor duración de la eficacia tras una única dosis inyectable.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición veterinaria de acción prolongada que comprende
a) un profármaco de ésteres metílicos de ketoprofeno de Fórmula 1;
Figure imgf000019_0001
b) al menos un triglicérido aceptable para uso veterinario que es un triglicérido caprílico/cáprico o un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol;
c) opcionalmente, al menos un conservante, y
d) opcionalmente, al menos un excipiente aceptable para uso veterinario adicional, seleccionado del grupo que consiste en tetraglicol, transcutol, polietilenglicol (15)-hidroxiestearato (Kolliphor HS15), polietilenglicol, propilenglicol, pirrolidonas, etanol, alcohol bencílico, monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, benzoato de bencilo y sus mezclas; y en la que dicha composición de acción prolongada para uso en el tratamiento del dolor, la inflamación y/o la reducción de la fiebre tras una única dosis inyectable proporciona hasta aproximadamente 120 horas de alivio.
2. La composición veterinaria de acción prolongada de la reivindicación 1, en la que el triglicérido aceptable para uso veterinario es un triglicérido caprílico/cáprico
3. La composición veterinaria de acción prolongada de la reivindicación 1, en la que el triglicérido aceptable para uso veterinario es un triglicérido de dicaprilato/dicaprato de propilenglicol.
4. La composición veterinaria de acción prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos un conservante.
5. La composición veterinaria de acción prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además al menos un excipiente aceptable para uso veterinario.
6. La composición veterinaria de acción prolongada de la reivindicación 1, en la que la dosis inyectable se administra por inyección intramuscular o subcutánea.
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