RU2646829C1 - Композиции длительного действия на основе кетопрофена - Google Patents
Композиции длительного действия на основе кетопрофена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646829C1 RU2646829C1 RU2016121639A RU2016121639A RU2646829C1 RU 2646829 C1 RU2646829 C1 RU 2646829C1 RU 2016121639 A RU2016121639 A RU 2016121639A RU 2016121639 A RU2016121639 A RU 2016121639A RU 2646829 C1 RU2646829 C1 RU 2646829C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ketoprofen
- triglyceride
- long
- composition
- acting
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 171
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 125
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 120
- 230000007774 longterm Effects 0.000 title 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 49
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims abstract description 38
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 25
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 20
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims abstract description 18
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims abstract description 7
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N linoleic acid triglyceride Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 53
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 32
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 31
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 13
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 13
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 5
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 abstract description 8
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- -1 propylene glycol diester Chemical class 0.000 description 24
- BIOCOYIPJQMGTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 BIOCOYIPJQMGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 14
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 14
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 14
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 14
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 12
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 11
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 8
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 8
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 5
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- MGCCHNLNRBULBU-WZTVWXICSA-N flunixin meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O MGCCHNLNRBULBU-WZTVWXICSA-N 0.000 description 5
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 5
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 5
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 5
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 4
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000605116 Bos taurus Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000605125 Bos taurus Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUARTUJKFNAVIK-QPTWMBCESA-N Tulathromycin A Chemical compound C1[C@](OC)(C)[C@@](CNCCC)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C GUARTUJKFNAVIK-QPTWMBCESA-N 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940119542 draxxin Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940024448 excenel Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- DPVJWUUBZWFDPG-XEDDUELXSA-N (2s,4r)-n-[(1s,2s)-2-chloro-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]propyl]-4-ethylpiperidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](CC)CCN[C@@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 DPVJWUUBZWFDPG-XEDDUELXSA-N 0.000 description 2
- KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(furan-2-carbonylsulfanylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N 0.000 description 2
- BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 15-hydroxy stearic acid Chemical class CCCC(O)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O BKVAAWMQOQLENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 2
- BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N LSM-5799 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3N(C)COC1=C32 BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940083741 banamine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 2
- 229960000469 flunixin meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940012215 ketofen Drugs 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 229940001676 metacam Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940060568 nuflor Drugs 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N tilmicosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCN1C[C@H](C)C[C@H](C)C1)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VWAMTBXLZPEDQO-UZSBJOJWSA-N (2r,3s,4r,5s,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-7-propyl-1-oxa-7-azacyclopentadeca Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)CN([C@@H](C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CCC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VWAMTBXLZPEDQO-UZSBJOJWSA-N 0.000 description 1
- HNDXPZPJZGTJLJ-UEJFNEDBSA-N (4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-5,9,13-trimethyl-7-(2-piperidin-1-ylethyl)-15-(piperidin-1-ylmethyl)-1-oxacyclohexadeca-11,13-diene-2,10-dione Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCN1CCCCC1)CN1CCCCC1)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O HNDXPZPJZGTJLJ-UEJFNEDBSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LTINZAODLRIQIX-ZFEISNGRSA-N 1-propan-2-yloxycarbonyloxyethyl (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N\OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-ZFEISNGRSA-N 0.000 description 1
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOODGNJLRRJNA-IAGPQMRQSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl Chemical compound OP(O)(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 NBOODGNJLRRJNA-IAGPQMRQSA-N 0.000 description 1
- JDSQBDGCMUXRBM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-butoxypropoxy)propoxy]propan-1-ol Chemical compound CCCCOC(C)COC(C)COC(C)CO JDSQBDGCMUXRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- QPUNXYMGDCIFAQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C=1C=C(C=CC1)C(C(=O)OCC(C)O)C QPUNXYMGDCIFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- NFZZDOYBSGWASD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-pyrimidin-2-ylbenzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 NFZZDOYBSGWASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethoxy-2-methylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C)=C1CC1=CN=C(N)N=C1N KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- NABDDYUMSFSVMN-UHFFFAOYSA-N CC(CC(C)(C(O)=O)C1=CC(C(C2=CC=CC=C2)=O)=CC=C1)C(C)(C(O)=O)C1=CC(C(C2=CC=CC=C2)=O)=CC=C1 Chemical compound CC(CC(C)(C(O)=O)C1=CC(C(C2=CC=CC=C2)=O)=CC=C1)C(C)(C(O)=O)C1=CC(C(C2=CC=CC=C2)=O)=CC=C1 NABDDYUMSFSVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- RFLHUYUQCKHUKS-JUODUXDSSA-M Ceftiofur sodium Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 RFLHUYUQCKHUKS-JUODUXDSSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000007309 Fischer-Speier esterification reaction Methods 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007526 advocin Drugs 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940113022 antirobe Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105596 baytril Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCDGQWKBREMMJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C=1C=C(C=CC1)C(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C WGCDGQWKBREMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical group C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N cefovecin Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1[C@@H]1CCCO1 ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N 0.000 description 1
- 229960001846 cefovecin sodium Drugs 0.000 description 1
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- 229960001356 ceftiofur hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004467 ceftiofur sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940006939 clavamox Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001200 clindamycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940029343 convenia Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004385 danofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical group CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CQSMNXCTDMLMLM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CQSMNXCTDMLMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940017710 excede Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- LFZGYTBWUHCAKF-DCNJEFSFSA-N hydron;(2s,4r)-n-[(1r,2r)-2-hydroxy-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]propyl]-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carboxamide;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 LFZGYTBWUHCAKF-DCNJEFSFSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002531 marbofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940028582 micotil Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940017578 naxcel Drugs 0.000 description 1
- 229940068808 neoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003068 ormetoprim Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003380 pirlimycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940101096 pirsue Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000010491 poppyseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940088336 primor Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116422 propylene glycol dicaprate Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940070247 simplicef Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QRIBXVGHDLFNNE-BMCBYEKFSA-M sodium;(6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(2s)-oxolan-2-yl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1[C@@H]1CCCO1 QRIBXVGHDLFNNE-BMCBYEKFSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940030726 spectramast Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000223 tilmicosin Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 229940121343 tricaprilin Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011803 tucoprim Drugs 0.000 description 1
- 229940007392 tylan Drugs 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 229940031989 tylosin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035335 zactran Drugs 0.000 description 1
- 229940006568 zeniquin Drugs 0.000 description 1
- 229940080752 zuprevo Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к ветеринарной промышленности и представляет собой ветеринарную инъекционную композицию длительного действия с однократной дозой, содержащую пролекарственную форму кетопрофена в виде метилового эфира и по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, выбранный из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты, дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля, триглицерида каприловой/каприновой/линолевой кислоты, триацетата глицерина, хлопкового масла, кунжутного масла и их смесей. Указанная композиция обеспечивает лечение боли, воспаления и/или ослабления лихорадки в течение вплоть до 120 ч. Также описано применение пролекарственной формы кетопрофена в виде метилового эфира для изготовления ветеринарной инъекционной композиции, описанной выше. Группа изобретений позволяет получить стабильную и эффективную жаропонижающую композицию длительного действия после введения однократной инъекционной дозы. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 7 ил., 9 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к новой композиции длительного действия, содержащей сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена и по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и возможно консервант и/или ветеринарно приемлемый эксципиент. В изобретении также описан способ лечения животного, страдающего лихорадкой, болью и/или воспалением, указанной композицией длительного действия.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новой композиции длительного действия, содержащей сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена и по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и возможно по меньшей мере один консервант и/или по меньшей мере один ветеринарно приемлемый эксципиент. В изобретении также описан способ лечения животного, страдающего лихорадкой, болью и/или воспалением, путем введения указанной композиции длительного действия. Пролекарственные формы кетопрофена, а также кетопрофен хорошо известны в данной области техники. Так же существует много известных композиций для местного применения, пероральных и инъекционных композиций, которые можно использовать вместе с кетопрофеном и его пролекарственными формами. Согласно настоящему изобретению предложена улучшенная композиция длительного действия, содержащая по меньшей мере одну сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена. В частности, композиция длительного действия представляет собой инъекционную композицию.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) ингибируют ферменты циклооксигеназы СОХ-1 и СОХ-2, тем самым ингибируя синтез простагландинов, которые участвуют в развитии как лихорадки, так и боли. Кетопрофен, 2-(3-бензоилфенил)-пропионовая кислота (рацемат),
представляет собой NSAID, которое уже давно признано как полезное средство для лечения лихорадки, боли и/или воспаления (т.е. как жаропонижающий и аналгезирующий агент). В качестве аналгезирующего агента кетопрофен по меньшей мере так же эффективен, как и другие доступные высокоэффективные соединения, представляющие собой NSAID, такие как индометацин, мелоксикам, флуниксина меглумин и фенилбутазон. В качестве жаропонижающего агента кетопрофен более эффективен, чем мелоксикам.
Современные схемы лечения с применением NSAID разработаны для введения один раз в сутки, и при их использовании достигают различных степеней успеха по результатам измерений эффективности, включая продолжительность действия и токсичность. Таким образом, существует потребность в стабильной и эффективной жаропонижающей и/или аналгезирующей композиции длительного действия, в частности, композиции, которая может обеспечить эффективное действие в течение от 2 до 5 суток после введения однократной инъекционной дозы.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении описана композиция длительного действия на основе кетопрофена для применения в лечении боли, воспаления и/или лихорадки у животных. Композиция длительного действия содержит а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, и возможно в) по меньшей мере один консервант, и возможно г) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. Согласно другому аспекту изобретения композиция длительного действия содержит а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена и б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция длительного действия содержит а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и в) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция длительного действия содержит а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и в) по меньшей мере один консервант. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция длительного действия содержит а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, в) по меньшей мере один консервант и г) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент.
Согласно другому аспекту изобретения сложноэфирная пролекарственная форма кетопрофена представляет собой алкиловый эфир (например, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый и тому подобное), бензиловый эфир, никотинамидный эфир, гликолевый эфир (например, полиэтиленгликолевый эфир, пропиленгликолевый моноэфир и пропиленгликолевый диэфир и их смеси). Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой алкиловый эфир (например, метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый и их смеси). Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой метиловый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой этиловый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой пропиловый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой изопропиловый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой бензиловый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой никотинамидный эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой гликолевый эфир (например, полиэтиленгликолевый эфир, пропиленгликолевый моноэфир, пропиленгликолевый диэфир и их смеси). Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой полиэтиленгликолевый эфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой пропиленгликолевый моноэфир, пропиленгликолевый диэфир и их смеси. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой пропиленгликолевый моноэфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой пропиленгликолевый диэфир. Согласно другому аспекту изобретения сложный эфир представляет собой диастереомер пропиленгликолевого эфира.
Согласно другому аспекту изобретения композиция длительного действия представляет собой ветеринарную композицию. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция длительного действия представляет собой инъекционную ветеринарную композицию. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарная инъекционная композиция длительного действия представляет собой инъекционную композицию для внутримышечного введения. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарная инъекционная композиция длительного действия представляет собой инъекционную композицию для подкожного введения.
Согласно другому аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид (в том числе триглицеридоподобное вещество) выбран из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты, дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля (триглицеридоподобного вещества), триглицерида каприловой/каприновой/линолевой кислоты, триацетата глицерина (триацетина), касторового масла, хлопкового масла, кунжутного масла и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид выбран из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты, дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля, триацетата глицерина, касторового масла, хлопкового масла и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид выбран из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты, триацетата глицерина и касторового масла и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид выбран из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты и триацетина и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид выбран из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты и касторового масла и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой триглицерид каприловой/каприновой кислоты. Согласно еще одному аспекту изобретения триглицерид каприловой/каприновой кислоты представляет собой миглиол 812. Согласно еще одному аспекту изобретения триглицерид представляет собой триацетат глицерина. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой касторовое масло. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид выбран из дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля, триацетата глицерина, касторового масла и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой смесь двух триглицеридов, включающую дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля и триацетин. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой смесь двух триглицеридов, включающую дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля и касторовое масло. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, в частности, миглиол 840.
Согласно еще одному аспекту изобретения композиция дополнительно содержит по меньшей мере один консервант. Согласно еще одному аспекту изобретения консервант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, бензилового спирта и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения консервант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола и их смесей. Согласно еще одному аспекту изобретения консервант представляет собой бутилированный гидрокситолуол. Согласно еще одному аспекту изобретения консервант представляет собой бутилированный гидроксианизол. Согласно еще одному аспекту изобретения консервант представляет собой бензиловый спирт.
Согласно еще одному аспекту изобретения композиция дополнительно содержит по меньшей мере один ветеринарно приемлемый эксципиент. Согласно еще одному аспекту изобретения этот дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент выбран из группы, состоящей из тетрагликоля, транскутола, коллифора HS15, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, пирролидонов, этанола, бензилового спирта, глицерилмоностеарата, глицерилмоноолеата, этилолеата, изопропилмиристата, бензилбензоата и их смесей.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, содержащей а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, и возможно в) по меньшей мере один консервант, и возможно г) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, содержащей а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена и б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, содержащей а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и в) по меньшей мере один консервант. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, содержащей а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид и в) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, содержащей а) сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, в) по меньшей мере один консервант и г) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, ветеринарной композиции длительного действия, где сложноэфирная пролекарственная форма кетопрофена выбрана из группы, состоящей из метилового эфира, этилового эфира, бензилового эфира, никотинамидного эфира, полиэтиленгликолевого эфира, пропиленгликолевого моноэфира, пропиленгликолевого диэфира, пропиленгликолевого моно- и диэфира и диастереомеров пропиленгликолевого эфира.
Согласно другому аспекту изобретения предложен способ лечения боли у животного путем введения животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества ветеринарной композиции длительного действия по настоящему изобретению. Согласно другому аспекту изобретения предложен способ лечения лихорадки у животного путем введения животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества ветеринарной композиции длительного действия по настоящему изобретению. Согласно другому аспекту изобретения предложен способ лечения воспаления у животного путем введения животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества ветеринарной композиции длительного действия по настоящему изобретению.
Согласно другому аспекту изобретения композицию длительного действия вводят посредством инъекции. Согласно еще одному аспекту изобретения композиция представляет собой инъекционную композицию. Согласно еще одному аспекту изобретения инъекционная композиция представляет собой вводимую внутримышечно (в.м.) инъекционную композицию. Согласно еще одному аспекту изобретения ветеринарная инъекционная композиция представляет собой вводимую подкожно инъекционную композицию.
Согласно другому аспекту изобретения количество пролекарственной формы кетопрофена вводят животному в дозе от примерно 0,5 до 12 мг/кг. Согласно еще одному аспекту изобретения количество пролекарственной формы кетопрофена находится в диапазоне от примерно 10 мг/мл до примерно 300 мг/мл.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложено применение композиции длительного действия по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения боли, лихорадки и/или воспаления у животного, нуждающегося в этом.
Согласно другому аспекту изобретения предложено применение композиции длительного действия, содержащей а) пролекарственную форму кетопрофена, выбранную из группы, состоящей из соединений формулы 1, формулы 2, формулы 3, формулы 4, формулы 5, формулы 6 и формулы 7 и их смесей, б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, и возможно в) по меньшей мере один консервант, и возможно г) по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент, для лечения или предупреждения боли, лихорадки и/или воспаления у животного, нуждающегося в этом.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Для задач настоящего изобретения, описанного и заявленного в данном документе, приведенные ниже термины и фразы определены следующим образом.
«Примерно», при использовании вместе с поддающейся количественному измерению численной переменной, относится к указанному значению этой переменной и ко всем значениям этой переменной, которые находятся в пределах экспериментальной ошибки данного указанного значения (например, в пределах 95%-ного доверительного интервала для среднего значения) или в пределах 10 процентов от данного указанного значения, но не более.
«Животное», при использовании в данном описании, если не указано иное, относится к отдельному животному, и этим указанным отдельным животным является млекопитающее. Конкретно, «млекопитающее» относится к позвоночным животным, являющимся человеком и не являющимся человеком, которые считаются представителями таксономического класса млекопитающих. Неисключающие примеры не являющихся человеком млекопитающих включают домашних и сельскохозяйственных животных. Неисключающие примеры домашних животных включают: собаку, кошку и лошадь. Неисключающие примеры сельскохозяйственных животных включают: свинью, козу, овцу и крупный рогатый скот. Предпочтительными сельскохозяйственными животными являются крупный рогатый скот и свиньи. Предпочтительным животным является свинья, и только вторым предпочтительным животным является крупный рогатый скот.
«Возможно», при использовании в данном описании, если не указано иное, относится к рекомендательному включению по меньшей мере одного консерванта и/или по меньшей мере одного дополнительного ветеринарно приемлемого эксципиента; т.е. эти дополнительные ингредиенты могут не потребоваться.
«Терапевтически эффективное количество», при использовании в данном описании, если не указано иное, относится к количеству одной из пролекарственных форм кетопрофена в композиции длительного действия по настоящему изобретению, которое (1) лечит или предупреждает конкретное сопровождающееся повышением температуры тела, воспалительное и/или вызывающее боль состояние, (2) ослабляет, уменьшает интенсивность симптомов или устраняет один или более симптомов этого конкретного сопровождающегося повышением температуры тела, воспалительного и/или вызывающего боль состояния либо (3) предупреждает или задерживает начало возникновения одного или более симптомов этого конкретного сопровождающегося повышением температуры тела, воспалительного и/или вызывающего боль состояния, описанного в данной заявке. Терапевтически эффективное количество охватывает диапазон доз от примерно 0,5 до 12 мг/кг.
«Лечение», «подвергание лечению» и тому подобное, при использовании в данном описании, если не указано иное, относится к реверсированию, облегчению или подавлению сопровождающегося повышением температуры тела, воспалительного и/или вызывающего боль состояния. При использовании в данном описании эти термины также охватывают, в зависимости от состояния животного, предупреждение начала возникновения расстройства или состояния либо симптомов, ассоциированных с расстройством или состоянием, включая ослабление тяжести расстройства или состояния либо ассоциированных с ними симптомов, перед поражением указанным сопровождающимся повышением температуры тела, воспалительным и/или вызывающим боль состоянием. Таким образом, «подвергание лечению» может относиться к введению композиции длительного действия по настоящему изобретению животному, которое в момент введения не поражено данным сопровождающимся повышением температуры тела, воспалительным и/или вызывающим боль состоянием, например, в качестве профилактического лечения. «Лечение» также охватывает предупреждение рецидива сопровождающегося повышением температуры тела, воспалительного и/или вызывающего боль состояния либо ассоциированных с ними симптомов.
«Ветеринарно приемлемый», при использовании в данном описании, если не указано иное, указывает на то, что пролекарственная форма кетопрофена и композиция длительного действия должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в композиции, и/или с животным, подвергаемым лечению ими. Этот термин является синонимом термина «фармацевтически приемлемый».
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Среднему специалисту в данной области техники следует понимать, что настоящее обсуждение представляет собой описание только иллюстративных воплощений и не предназначено для ограничения более широких аспектов настоящего изобретения, которые воплощаются в данной иллюстративной интерпретации. Действительно, специалистам в данной области техники будет очевидно, что в настоящем изобретении могут быть выполнены различные модификации и варианты без отклонения от объема или сущности изобретения. Например, признаки, проиллюстрированные или описанные как часть одного из воплощений, можно использовать в другом воплощении, получая еще одно воплощение. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает такие модификации и варианты, которые попадают в объем прилагаемой формулы изобретения, и их эквиваленты.
Согласно изобретению предложена стабильная ветеринарная композиция длительного действия для лечения лихорадки, боли и/или воспаления у животного, нуждающегося в этом, включающего введение эффективного количества сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена, выбранной из группы, состоящей из а) метилового эфира (соединения формулы 1, метил-2-(3-бензоилфенил)пропаноата), б) этилового эфира (соединения формулы 2, этил-2-(3-бензоилфенил)пропаноата), в) никотинамидного эфира (соединения формулы 3, 2-(никотинамидо)этил-2-(3-бензоилфенил)пропаноата), г) бензилового эфира (соединения формулы 4, (бензил-2-(3-бензоилфенил)пропаноата), д) пропиленгликолевого моноэфира (соединения формулы 5, 2-гидроксипропил-2-(3-бензоилфенил)пропаноата), е) пропиленгликолевого диэфира (соединения формулы 6, пропан-1,2-диил-бис(2-(3-бензоилфенил)пропаноата), ж) смеси соединения формулы 5 и соединения формулы 6 и з) полиэтиленгликолевого эфира (соединения формулы 7). Сложные пропиленгликолевые эфиры по настоящему изобретению также включают все свои диастереомеры.
После инъекции сложноэфирная пролекарственная форма кетопрофена постепенно высвобождается из композиции в месте инъекции. После высвобождения в системный кровоток (например, кровь/плазму) это сложноэфирное пролекарство гидролизуется ферментами печени. Исходная (активная) форма лекарственного средства, кетопрофен, является преобладающим циркулирующим в крови NSAID соединением, которое обеспечивает установленную эффективность.
Кетопрофен может быть получен в соответствии с методиками, описанными в US 3641127. Пролекарственные формы в виде алкиловых эфиров кетопрофена могут быть получены в соответствии с методиками, описанными в International Journal of Pharmaceutics, 43 (1988), pp. 101-110. Кроме того, метиловый эфир можно получить, используя обычные реагенты для этерификации, как описано в Liang, Yu-Feng, et. al., Highly Efficient C-H Hydroxylation of Carbonyl Compounds with Oxygen under Mild Conditions, Angewandte Chemie, International Edition, Volume 53, Issue 2, pages 548-552, 2014; схема 5. Пролекарственная форма кетопрофена в виде никотинамидного эфира может быть получена в соответствии с методиками, описанными в European Journal of Medicinal Chemistry, 39 (2004), pp. 715-727. Бензиловый эфир может быть получен посредством реакции этерификации по Фишеру, которая включает обработку карбоновой кислоты (кетопрофена) спиртом (например бензиловым спиртом) в присутствии дегидратирующего агента, например серной кислоты, как описано в Med. Chem. Res., 21 (2012), pp. 3361-3368. Сложные алкиловые эфиры также могут быть получены этим способом с использованием алифатического спирта. Сложные эфиры гликолей могут быть получены в соответствии со способами, описанными в патенте США 4560785.
Кетопрофен демонстрирует мощное противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие, которое ассоциировано с ингибированием синтеза простагландинов и антагонизмом действия брадикинина. Кетопрофен неселективно ингибирует активность СОХ-1 и СОХ-2, что приводит к блокированию образования простагландинов, в частности PGE2, предупреждая развитие гипералгезии. Значение IC50 для кетопрофена составляет 4-8 нМ по результатам анализа неселективного действия в отношении СОХ человека, что соответствует в 6-12 раз более сильному функциональному действию по сравнению с другими оцененными NSAID (например напроксеном или индометацином). Kantor, Т., Pharmacotherapy, 6: 93-103 (1986). Значения IC50 для кетопрофена в отношении свиных ферментов-ортологов СОХ-1 и СОХ-2 аналогичны таковым для человека и находятся в диапазоне 6-7 нМ, как изложено в данном описании. В противоположность этому, кетопрофен оказывает менее сильное действие в отношении бычьих ферментов-ортологов СОХ-1 и СОХ-2, демонстрируя значение IC50, составляющее 30 нМ в отношении СОХ-1, и значение IC50, составляющее 220 нМ в отношении СОХ-2, как изложено в данном описании. Кетопрофен также обладает функциональной антагонистической активностью в отношении брадикинина, причем его эффективность в 8 раз превышает таковую, показанную при использовании классического NSAID индометацина. Julou, L., et al., Scand. J. Rheumatol. Suppl. 0: 33-44 (1976). Считается, что помимо ингибирования циклооксигеназы кетопрофен оказывает дополнительный противовоспалительный эффект, ингибируя липоксигеназу.
Композиции, в частности ветеринарные композиции, более конкретно ветеринарные композиции длительного действия, подходящие для доставки по меньшей мере одной из пролекарственных форм кетопрофена по настоящему изобретению, и способы их изготовления будут легко понятны специалистам в данной области техники. Такие композиции и способы их изготовления можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
В настоящем изобретении ветеринарно приемлемый триглицерид также охватывает моно- и ди-глицериды. Кроме того, триглицерид охватывает масла природного происхождения и полусинтетические/синтетические масла, например касторовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, льняное масло, сафлоровое масло, арахисовое масло, соевое масло, кокосовое масло, оливковое масло, кукурузное масло, миндальное масло, маковое масло, подсолнечное масло, растительное масло и их смеси. Триглицериды также включают: трикаприлин, триглицерид каприловой/каприновой кислоты (например, миглиол 801, миглиол 812, каптекс 355 и тому подобное), триглицерид каприловой/каприновой/линолевой кислоты, триглицерид каприловой/каприновой/янтарной кислоты, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля (например, миглиол 840 и каптекс 200 и тому подобное), триацетат глицерина (триацетин), глицерилстеараты и тому подобное, включая их смеси. Предпочтительным триглицеридом является касторовое масло, триацетат глицерина, триглицерид каприловой/каприновой/линолевой кислоты, триглицерид каприловой/каприновой/янтарной кислоты, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля (например, миглиол 840 и каптекс 200), триглицерид каприловой/каприновой кислоты и их смеси. Более предпочтительным триглицеридом является триглицерид каприловой/каприновой кислоты, триацетат глицерина, дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля, касторовое масло и их смеси. Еще более предпочтительным триглицеридом является триглицерид каприловой/каприновой кислоты. Другим более предпочтительным триглицеридом является триацетат глицерина. Другим более предпочтительным триглицеридом является дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля. Другим более предпочтительным триглицеридом является касторовое масло. Если триглицеридом в композиции является касторовое масло, то нет необходимости в других глицеридах и/или триглицеридах, например пропил-дикаприлатах/дикапратах, триглицеридах каприловой/каприновой кислоты или ацилированных моноглицеридах либо их смесях. Еще более предпочтительным триглицеридом каприловой/каприновой кислоты является миглиол 812. Другим еще более предпочтительным триглицеридом типа дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля является миглиол 840.
В настоящем изобретении композиция длительного действия возможно содержит по меньшей мере один консервант. В настоящем изобретении композиция длительного действия дополнительно содержит по меньшей мере один консервант. Консервант может представлять собой антимикробный, противогрибковый и/или антиоксидантный консервант. Неограничивающие примеры консервантов включают: бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, бензиловый спирт, токоферолы, этанол, бисульфат натрия, хлорбутанол, 2-этоксиэтанол, метил-, этил-, пропил- и бутил-парабены и их комбинации, хлоргексидин, фенол, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), бензоат натрия, их смеси и тому подобное. Предпочтительный консервант выбран из группы, состоящей из ВНА, ВНТ, бензилового спирта и их смесей.
В настоящем изобретении композиция длительного действия возможно содержит по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. В настоящем изобретении композиция длительного действия дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент. Например, дополнительный(е) ветеринарно приемлемый(е) эксципиент(ы) может(гут) включать буферные агенты (например ацетат натрия, ацетат аммония, аспарагиновую кислоту, диэтаноламин, карбонат натрия, фосфат калия и тому подобное), модификаторы вязкости (например стеараты алюминия (моно- и ди-стеараты), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу и тому подобное), растворители (например бензилбензоат, полиэтиленгликоль (например ПЭГ200, ПЭГ 400 и тому подобное), N,N-диметилацетамид, пропиленгликоль, этанол, бензиловый спирт, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, 2-пирролидон, глицеролформаль, глицерин, изопропилмиристат, тетрагликоль (гликофурол, простой эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля), простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (DEGMEE, например транскутол), простой монометиловый эфир диэтиленгликоля (DEGMME) и тому подобное, эмульгатор (например полиэтоксилированные простые эфиры, сложные эфиры и масла, такие как макроголы, и фосфолипиды, среди которых типичным является лецитин, сложные эфиры сорбитана (например полисорбат 80 (спан 80), спан 40, спан 60 и тому подобное)), кремофоры (например кремофор EL, кремофор RH40 и тому подобное), полисорбаты (например твин 20, твин 80 и тому подобное), 15-гидроксистеараты полиэтиленгликоля (например коллифор HS15, кродасол HS15 и тому подобное), 15-гидроксистеарат макрогола, сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и полиоксиэтиленовые производные витамина Е, такие как сукцинат токоферил-полиэтиленгликоля 1000 и тому подобное) и модификатор тоничности (например сорбит, ксилит, маннит, декстрозу, глюкозу, пропиленгликоль, сахарозу, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и лактозу и тому подобное).
Такие композиции готовят традиционным образом в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой.
Количества этих сложноэфирных пролекарственных форм кетопрофена легко определяются специалистом в данной области и, кроме того, зависят от количества дозы и объема дозы конечной композиции длительного действия. Подразумевается, что указанные дозовые количества и дозовые объемы являются терапевтически эффективными дозовыми количествами и дозовыми объемами. Репрезентативные количества терапевтически эффективного количества пролекарственной формы кетопрофена формулы 1, формулы 2 или формулы 3, формулы 4, формулы 5, формулы 6, формулы 5 и формулы 6, и формулы 7 и их смесей находятся в диапазоне от примерно 0,1 до 20 мг/кг. Более предпочтительные репрезентативные количества терапевтически эффективного количества сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена находятся в диапазоне от примерно 0,25 до 15 мг/кг. Еще более предпочтительные репрезентативные количества терапевтически эффективного количества сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена находятся в диапазоне от примерно 0,5 до 12 мг/кг. Еще более предпочтительные репрезентативные количества терапевтически эффективного количества сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена находятся в диапазоне от примерно 0,5 до 10 мг/кг. Репрезентативные количества сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена в композиции находятся в диапазоне от примерно 1 мг/мл до примерно 500 мг/мл. Более предпочтительное количество сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена в композиции находится в диапазоне от примерно 10 мг/мл до примерно 400 мг/мл. Еще более предпочтительное количество сложноэфирной пролекарственной формы кетопрофена в композиции находится в диапазоне от примерно 20 мг/мл до примерно 300 мг/мл.
Композиция длительного действия по настоящему изобретению полезна в качестве противовоспалительного агента, жаропонижающего агента и аналгезирующего агента. Композицию длительного действия можно использовать в области ветеринарии, животноводства и для поддержания общественного здоровья, а именно, для обеспечения безопасности и здоровья годных в пищу животных, в частности сельскохозяйственных животных, например свиней и крупного рогатого скота.
Системная доставка пролекарственной формы кетопрофена посредством внутримышечной инъекции или подкожной инъекции обеспечивает получение животным (а именно, представителем крупного рогатого скота) всей лечебной дозы. Композицию длительного действия можно вводить посредством инъекции в ухо или в область, расположенную на стыке ушной раковины и черепа животного. Например, подкожную инъекцию вводят в область, расположенную на стыке ушной раковины с черепом, используя стерильную иглу (например, 16-го калибра, от 1,5 до 2,0 см), прикрепленную к такому устройству, как шприц, инжектор для многоразового введения, многоразовый шприц и тому подобное. Иглу направляют каудально по отношению к возвышению хряща ушной раковины на проксимальном конце хряща ушной раковины у основания обратной поверхности ладьевидной ямки (antiscaphal surface) и направляют рострально от каудальной стороны уха. Предпочтительно, чтобы инъекцию выполняли каудально по отношению к шейно-ушным мышцам и дорсокаудально по отношению к околоушной слюнной железе. После того, как игла введена полностью, вводящий лекарственное средство может оттянуть назад поршень шприца, чтобы убедиться, что игла не попадает в кровеносный сосуд. Как только игла оказывается в подкожной ткани, через нее выпускают соответствующий объем инъекционной композиции длительного действия и затем иглу извлекают. Чтобы свести к минимуму обратный ток введенной инъекцией композиции, к месту введения иглы предпочтительно прикладывается постоянное давление. Даже если нет необходимости во введении иглы параллельно коже, этот способ все же считается подкожной инъекцией ввиду использования короткой иглы и расположения места инъекции.
Инъекция через иглу представляет собой предпочтительный способ доставки, хотя аналогичным образом также можно использовать шприцы, шприцы-автоматы, шприцы для многоразового введения и шприцы-пистолеты.
Например, согласно современным схемам лечения Metacam® (мелоксикам) вводят инъекцией один раз в сутки для сдерживания боли и/или воспаления, ассоциированных с артритом. Последующие дозы должны быть введены через 24 часа после предшествующей дозы. Аналогичным образом, для лошадей рекомендовано вводить дозу флуниксина меглумина инъекционного один раз в сутки с повторным введением вплоть до 5 суток. Представителям крупного рогатого скота можно вводить дозу один раз в сутки в виде разовой дозы или дозы, разделенной на две дозы, вводимые один раз за промежуток времени 12 часов в течение вплоть до 3 суток. Кетопрофен (Anafen®) инъекционный также вводят посредством инъекции один раз в сутки в течение от 1 (свиньям) до пяти (лошадям) суток.
Согласно настоящему изобретению композицию длительного действия, содержащую по меньшей мере одну из сложноэфирных пролекарственных форм кетопрофена, по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, и возможно по меньшей мере один консервант, и возможно по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент, можно использовать один раз в течение каждых двух, трех, четырех или пяти суток, как будет необходимо. Композиция длительного действия предусмотрена для лечения боли, воспаления и/или ослабления лихорадки в течение вплоть до 48 часов, 72 часов, 96 часов и в некоторых случаях в течение вплоть до 120 часов после введения однократной инъекционной дозы. Таким образом, применение композиции длительного действия обеспечивает животному пролонгированное облегчение заболевания и также уменьшает число инъекций, выполняемых человеком, ухаживающим за животными.
Согласно настоящему изобретению композиция длительного действия, содержащая по меньшей мере одну из сложноэфирных пролекарственных форм кетопрофена, по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, и возможно по меньшей мере один консервант, и возможно по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент, может дополнительно содержать дополнительный биологически активный агент, например антибактериальный агент. Имеется целый ряд антибактериальных агентов, приемлемых для применения на животных. Эти антибактериальные агенты включают, без ограничения, следующие: макролиды, например тулатромицин (Draxxin®), тилдипирозин (Zuprevo®), тилмикозин (Micotil®), тилозина фосфат (Tylan®) и гамитромицин (Zactran®); цефалоспорины, например цефтиофур натрия (например Naxcel® и Excenel®), цефтиофура гидрохлорид (например Excenel RTU®, Excenel RTU EZ®, Spectramast®), цефтиофур кристаллический в форме свободной кислоты (Excede®), цефовецин натрия (Convenia®) и цефподоксима проксетил (Simplicef®); антибиотики группы линкозамидов, например линкомицин (Lincomix®), пирлимицина гидрохлорид (Pirsue®) и клиндамицина гидрохлорид (Antirobe®); фторхинолоны, например данофлоксацин (Advocin®), энрофлоксацин (Baytril®) и марбофлоксацин (Zeniquin®); и тетрациклины, например хлортетрациклин, окситетрациклин и доксициклин. Другие антибактериальные агенты включают, без ограничения, амоксициллина тригидрат и клавулановую кислоту (Clavamox®), спектиномицин (Adspec®), потенцированные сульфаниламиды, включая триметоприм/сульфадиазин (Tucoprim®) и сульфадиметоксин/орметоприм (Primor®); и флорфеникол (например Nuflor® и Nuflor® Gold).
Помимо все прочего, исходный агент, кетопрофен, также можно комбинировать с любым из антибактериальных агентов, описанных в данной заявке, например, кетопрофен и Draxxin®. Композиция, содержащая как кетопрофен, так и Draxxin® или кетопрофен и любой другой антибактериальный агент, описанный в данной заявке, может представлять собой или может не представлять собой композицию, содержащую ветеринарно приемлемый триглицерид и/или консервант, но может содержать по меньшей мере один ветеринарно приемлемый эксципиент, который описан в данной заявке, и/или любой(ые) дополнительный(ые) ветеринарно приемлемый(ые) эксципиент(ы), известный(ые) в данной области техники, для изготовления стабильной инъекционной композиции для животных.
Согласно настоящему изобретению композицию длительного действия, содержащую по меньшей мере одну сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, и возможно по меньшей мере один консервант, и возможно по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый эксципиент, можно вводить одновременно или последовательно с антибактериальным агентом, т.е. в виде двух отдельных стандартных лекарственных форм. Иным образом, композиция длительного действия может дополнительно содержать антибактериальный агент, который можно вводить совместно в виде однократной инъекционной стандартной лекарственной формы. Аналогичным образом, кетопрофен можно вводить одновременно или последовательно с антибактериальным агентом независимо от того, приготовлены ли они вместе в виде однократной инъекционной стандартной лекарственной формы или в виде отдельных стандартных лекарственных форм.
Экспериментальный раздел
Сложные эфиры кетопрофена могут быть получены в соответствии со способами и методами, изложенными в данном описании. Альтернативно, метиловый эфир может быть получен согласно следующей схеме:
Кетопрофен (50 г) добавляли к метанолу (200 мл) при комнатной температуре и перемешивали до полного растворения. Раствор охлаждали до температуры примерно 5-10°С. Через этот раствор пропускали газообразный HCl, получая увеличение реакционной массы примерно на 23 г. Раствор нагревали до комнатной температуры при перемешивании. Затем раствор охлаждали до температуры примерно 0-5°С. По каплям добавляли охлажденную воду (200 мл), поддерживая температуру реакции примерно 0-20°С. Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 30 минут. Твердые вещества отфильтровывали и промывали водой. Твердые вещества сушили под вакуумом при температуре примерно 40°С, получая примерно 52 г метилового эфира кетопрофена (98,6%).
ПРИМЕРЫ
В приведенных далее примерах композиции длительного действия сложноэфирная пролекарственная форма кетопрофена (КЕР) может представлять собой любое соединение из соединений формулы 1 (Ф1) - формулы 7 (Ф7) и их смеси. Неограничивающие ветеринарно приемлемые композиции длительного действия показаны ниже.
Композиция 1
Композиция 2
Композиция 3
Композиция 4
Композиция 5
Композиция 6
Композиция 7
Композиция 8
Композиция 9
Композиция 10
Композиция 11
Композиция 12
Композиция 13
Композиция 14
Показано, что соединение формулы 1 (60 мг/мл или 120 мг/мл) в композиции 1 (без консерванта) оставалось стабильным при хранении в прозрачных или желтых стеклянных флаконах или белых флаконах из полиэтилена высокой плотности (HDPE; high density polyethylene) при 25°С и 40°С и в условиях ускоренного определения стабильности при относительной влажности 60% и 75%. В результате добавления консерванта (например бензилового спирта или бутилгидрокситолуола (ВНТ)) получали аналогичные результаты по стабильности. Кроме того, композиция «60 мг/мл» также была стабильна при 4°С, 25°С, 40°С, 50°С и 60°С, независимо от того, было ли свободное пространство во флаконе заполнено воздухом или азотом.
БИОЛОГИЧЕСКИЙ РАЗДЕЛ
Активность in vitro ряда NSAID оценивали в отношении свиных ферментов СОХ-1 и СОХ-2, используя подходящий анализ на первичных клетках с применением альвеолярных макрофагов свиней. Использовали следующие NSAID: флуниксина меглумин (Banamine-S®), мелоксикам (Metacam®), кетопрофен (Ketofen®, инъекционный), S-энантиомер кетопрофена, кетопрофен (рацемический), карпрофен и пролекарственные формы кетопрофена (соединения формулы 1 и формулы 3). Альвеолярные макрофаги обрабатывали липополисахаридом (LPS) в присутствии различных количеств ингибиторов с целью продуцирования тромбоксана В2 (ТХВ2) и/или простагландина Е2 (PGE2). Супернатанты клеток собирали через 21-24 часа после инкубации и замораживали при -80°С до проведения количественного определения посредством иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA). Полученные в анализе данные относительно ТХВ2 использовали в качестве индикатора ингибирования СОХ-1. Полученные в анализе данные относительно PGE2 использовали в качестве индикатора ингибирования СОХ-2. Каждое лекарственное средство тестировали в трех разных экспериментах, проведенных в три разных дня (как минимум). Процент ингибирования СОХ-1 или СОХ-2 рассчитывали для каждой концентрации лекарственного средства по среднему значению обнаруженной концентрации ТХВ2 или PGE2, соответственно. Усредненные кривые % ингибирования (зависимость % ингибирования от концентрации лекарственного средства) анализировали методом нелинейной регрессии, получая отдельно значения IC50 и IC90, которые приведены в порядке ранжирования эффективности в отношении СОХ-2, выраженной в IC50. Значения IC50 для рацемического кетопрофена в отношении свиных ферментов СОХ (Таблица 1) аналогичны значениям, приведенным в литературе для человека. Как показано в Таблице 1, кетопрофен (рацемат) проявляет слегка более сильное действие, чем флуниксин, и эффективность их обоих оказывается на порядок больше, чем у метилового эфира кетопрофена, который проявляет примерно в 5 раз более сильное действие по сравнению с мелоксикамом - классическим эталонным ингибитором СОХ-2.
Кроме этого, активность in vitro кетопрофена и соединения формулы 1 оценивали в отношении бычьих ферментов СОХ-1 и СОХ-2, используя анализ с применением бычьей цельной крови. Кратко, для обоих анализов готовили образцы гепаринизированной крови. Анализ для СОХ-1 включал обработку крови протамином для аннулирования антикоагулянтных эффектов гепарина, приводящую в результате к коагуляции и образованию тромбоксана В2 (ТХВ2). Анализ для СОХ-2 включал обработку крови LPS для образования PGE2. Оба анализа проводили в присутствии различных количеств ингибиторов для ингибирования ТХВ2 или PGE2. И кетопрофен (Ketofen® инъекционный), и сложноэфирную пролекарственную форму кетопрофена, соединение формулы 1, тестировали в трех разных экспериментах, проведенных в три разных дня (как минимум). Процент ингибирования рассчитывали из начальных данных для каждой дозы лекарственного средства по среднему значению концентраций ТХВ2 или PGE2. Затем усредненные кривые % ингибирования (зависимость % ингибирования от концентрации лекарственного средства) анализировали методом нелинейной регрессии, получая отдельно значения IC50 и IC90. Как показано в Таблице 2, кетопрофен (рацемат) проявляет более сильное действие, чем соединение формулы 1, в отношении ингибирования бычьего фермента СОХ-1, но демонстрирует сходную с соединением формулы 1 эффективность в отношении фермента СОХ-2. При сравнении со свиными ферментами СОХ обнаружено, что и кетопрофен, и соединение формулы 1 демонстрируют более низкую эффективность в отношении бычьих СОХ-1 и СОХ-2.
Фармакокинетику кетопрофена у подсвинков (примерно 15 кг) оценивали в водной композиции после внутривенного и внутримышечного введения в дозе 0,5 мг/кг. Кетопрофен демонстрировал низкий системный клиренс (1,49±0,50 мл/мин/кг), низкое значение объема распределения (0,199±0,027 л/кг), конечный период полувыведения 2,29±0,87 часа и высокую биодоступность (121±9%) после внутримышечного введения. Основываясь на этих фармакокинетических результатах, в доклинических исследованиях использовали модель лихорадки, включающую интратрахеальное введение вируса свиного гриппа (SIV), для оценки жаропонижающего эффективного действия кетопрофена (рацемического) с немедленным высвобождением и для установления фармакокинетических-фармакодинамических (ФК-ФД) закономерностей в отношении ослабления лихорадки у подсвинков после отъема от свиноматки. В результате интратрахеального введения SIV (4 мл 7,0±0,5 log10 средней цитопатогенной дозы (инфицирующей 50% клеток) (TCID50)/4 мл) лихорадка у свиней постепенно усиливалась, достигая пика примерно через 24 часа после введения, и ослабевала примерно через 40 часов после введения. Пять групп молодых подсвинков (N=10 в каждой группе) в возрасте приблизительно 28 суток получали SIV путем интратрахеального введения, затем следовало внутримышечное (в.м.) введение кетопрофена в различных дозах (0; 0,03; 0,1; 0,3 и 1 мг/кг). Кетопрофен (рацемический) вводили через 23 часа после введения SIV. Показания ректальной температуры снимали непосредственно перед введением SIV (t=0 часов), за 1 час до (t=22 часа) и через 1 час после (t=24 часа) введения кетопрофена, а также в моменты времени t=6, 27, 29, 32 и 35 часов. Рацемический кетопрофен дозозависимым образом ослаблял лихорадку в модели SIV-индуцированной лихорадки, при этом даже для самой низкой тестируемой дозы (0,03 мг/кг, в.м.) было продемонстрировано статистически значимое отличие от разбавителя. Сильную жаропонижающую активность связывали с концентрациями в плазме крови уже при 500 нМ. Эти данные указывают на то, что рацемический кетопрофен представляет собой сильнодействующий жаропонижающий агент для свиней.
Модель LPS-индуцированного синовита у свиней использовали для оценки аналгезирующей эффективности кетопрофена с немедленным высвобождением и установления ФК-ФД закономерностей в отношении ослабления боли (которые могут отличаться от таковых, связанных с ослаблением лихорадки) у подсвинков после отъема от свиноматки. Подвергнутые анестезии животные получали по 2 мл LPS инъекцией в коленный сустав. По истечении времени, достаточного для выхода из наркоза, животных оценивали в отношении хромоты, перенося их из мест содержания на открытую площадку и позволяя им двигаться самостоятельно. Для оценки клинической хромоты наблюдатель присваивал балл по визуальной аналоговой шкале (VAS). Возможные баллы для оценки хромоты изменяются в диапазоне от 0 см (что соответствует отсутствию отклонения от движения в норме) до 10 см (что соответствует самому худшему из возможных вариантов хромоты). Наблюдения повторяли в течение вплоть до 5 часов после индуцирования синовита, после чего хромота идет на убыль, и к животным возвращается способность нормально передвигаться. В валидационных исследованиях, как флуниксина меглумин (2,2 мг/кг, в.м.), представляющий собой продукт, часто используемый не по прямому назначению для лечения боли у свиней, так и мелоксикам (0,2 мг/кг, в.м.), представляющий собой соединение, одобренное к применению в Европе в качестве аналгезирующего средства для свиней, были эффективны для уменьшения степени LPS-индуцированной хромоты.
Оценивали способность кетопрофена с немедленным высвобождением ослаблять степень LPS-индуцированной хромоты. На этой модели проводили два отдельных исследования для определения и корректирования зависимости доза-ответ для кетопрофена. Кроме того, отбирали образцы крови для определения корреляции концентраций кетопрофена в плазме крови с эффективностью (т.е. оценку ФК-ФД). Методология этих двух исследований была одинаковой. В каждом исследовании использовали 36 свиней (М=9/обрабатываемая группа); синовит индуцировали в момент времени t=-1 час, а кетопрофен вводили в момент времени t=0 ч. Свиней исследовали в моменты времени t=1, 2, 3 и 4 часа и определяли балл для оценки клинической хромоты в соответствии с VAS. В первом исследовании проводили сравнение кетопрофена в широком диапазоне уровней доз (0,01; 0,1; 1,0 мг/кг, в.м.) с разбавителем. Кетопрофен в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг вызывал статистически значимые уменьшения степени хромоты по сравнению с разбавителем в течение вплоть до 3 часов после введения. По концентрациям в плазме крови было определено, что в результате введения этих доз общие концентрации в плазме крови составляли приблизительно IC90 in vitro для обоих ферментов СОХ. Через некоторый промежуток времени проводили второе исследование для корректировки кривой зависимости доза-ответ, проводя изучение кетопрофена с уровнями доз 0,01; 0,03 и 0,1 мг/кг, в.м., по сравнению с разбавителем. В этом исследовании вновь продемонстрировано, что кетопрофен в дозе 0,1 мг/кг вызывал максимальные уменьшения степени хромоты в течение 3 часов после введения. Такой уровень доз соответствовал концентрациям кетопрофена в плазме крови от 0,5 до 0,7 мкМ. Помимо этого было определено, что биодоступность кетопрофена составляла 100% после в.м. инъекции.
Описанные выше результаты in vitro и in vivo демонстрируют, что кетопрофен 1) представляет собой сильнодействующий ингибитор свиных изоферментов СОХ, 2) имеет благоприятные фармакокинетические свойства для свиней и 3) является высокоэффективным средством против и лихорадки, и боли у свиней при общей концентрации в плазме крови уже при 500 нМ. Кетопрофен считается гидрофильным агентом, который, как правило, непригоден для композиций на основе триглицеридов. Поэтому рассматривалась композиция на основе триглицеридов со сложноэфирной пролекарственной формой кетопрофена, которая имеет более низкую растворимость в воде.
Пролекарственные формы кетопрофена, соединения формулы 1, формулы 2 и формулы 3, оценивали при гидролизе в плазме крови и микросомах печени свиней. Тестируемые соединения всех формул (1-3) быстро гидролизовались в микросомах печени свиней и умеренно или медленно в плазме крови свиней. Процессы гидролиза этих сложных эфиров кетопрофена оценивали in vivo после однократного внутривенного и внутримышечного введения свиньям в дозе 0,5 мг/кг. Свиньям вводили кетопрофен или его сложные эфиры (соединения формул 1-3) в дозе 0,5 мг/кг либо путем внутривенной (в.в.), либо путем внутримышечной инъекции. Образцы плазмы крови оценивали в отношении содержания кетопрофена, и значения площади под кривой (AUC), нормированные к дозе в мкмоль/кг (нмоль*ч/мл/мкмоль/кг) (n=3 или 4), представлены в Таблице 3.
Как можно видеть из Таблицы 3, воздействие кетопрофена после введения его метилового эфира (соединения формулы 1) эквивалентно воздействию после введения самого кетопрофена.
На основании нормированных результатов воздействия для оценки фармакокинетики кетопрофена были разработаны четыре композиции длительного действия, содержащие соединение формулы 1. Эти композиции содержали сорастворители, которые будут медленно распространяться из места инъекции и/или внутримышечного пространства в течение от примерно 1 суток до примерно 1 недели, и использовали следующие композиции: Т01 (глицеролформаль : триацетин (25:75 об./об.)); Т02 (миглиол 812); Т03 (хлопковое масло : триацетин (90:10 об./об.)); и Т04 (самоэмульгирующая микросистема доставки лекарственных средств), что теоретически обеспечивает по меньшей мере два преимущества: 1) придает кинетике относительно гидрофобного соединения характер, подобный характеру кинетики раствора и/или 2) пролонгирует продолжительность времени, в течение которого активный агент остается в растворе, а также сводит к минимуму осаждение в месте инъекции благодаря присутствию значительных уровней эмульгирующих агентов вместе с триглицеридом. Подсвинки (n=4), самки свиней, которые еще не были беременными, массой примерно 15 кг каждая, получали разовую внутримышечную инъекцию в дозе 3 мг/кг (30 мг/мл). Как можно видеть из Таблицы 4, содержащая миглиол 812 композиция давала самое низкое значение Cmax и самую высокую концентрацию кетопрофена в плазме крови в момент времени 72 часа (С72ч). Величина С24ч, С48ч и С72ч представляет собой концентрацию кетопрофена в плазме крови на момент времени 24, 48 и 72 часа после введения дозы, соответственно.
Второе исследование композиций проводили для оценки композиций на основе соединения формулы 1 (30 мг/мл или 60 мг/мл) вместе с дополнительными компонентами. Например, для увеличения вязкости к содержащей миглиол 812 композиции добавляли моностеарат алюминия, уменьшая тем самым область истечения лекарственного средства из внутримышечного пространства. Аналогичным образом к миглиолу 812 добавляли поверхностно-активное вещество (спан 80; 0,5% или 1%) для уменьшения времени задержки начала истощения триглицерида, и касторовое масло, благодаря которому можно обеспечить получение разных коэффициентов распределения между триглицеридом и сложным эфиром. Использовали следующие композиции: Т01 (миглиол 812, 30 мг/мл), Т02 (миглиол 812 с моностеаратом алюминия, 30 мг/мл), Т03 (миглиол 812, 60 мг/мл), Т04 (миглиол 812 с 0,5% спана 80, 30 мг/мл), Т05 (миглиол 812 с 1% спана 80, 30 мг/мл) и Т06 (касторовое масло, 30 мг/мл). Как можно видеть из Таблицы 5, увеличение дозы метилового эфира кетопрофена не оказывало никакого влияния на фармакокинетический профиль кетопрофена. Добавление модификатора вязкости и/или поверхностно-активных веществ не оказывало заметного влияния на Cmax или продолжительность действия для кетопрофена. Кроме того, действие касторового масла оказывалось аналогичным действию миглиола 812.
В дополнительных фармакокинетических исследованиях на свиньях анализировали соединение формулы 1 в составе разных инъекционных композиций длительного действия. Используемые композиции включают: композицию 1: миглиол 812; композицию 3: миглиол 812 : тетрагликоль (67:33, об./об.); композицию 4: миглиол 812 : триацетин (75:25, об./об.); композицию 5: миглиол 812 : тетрагликоль : коллифор HS15 (67:28:5, об./об./об.). Эти композиции не включали возможный консервант. В Таблице 6 показаны средние значения фармакокинетических параметров после однократной внутримышечной инъекции в дозе 1 мг/кг для каждой из композиций, содержащих соединение формулы 1 (80 мг/мл), свиноматкам (n=4) массой от 184 до 233 кг каждая.
В дополнительных фармакокинетических исследованиях на свиньях анализировали соединения формулы 1 в составе разных инъекционных композиций длительного действия. Используемые композиции включают: композицию 6: миглиол 840; композицию 7: миглиол 840 : тетрагликоль (67:33); композицию 8: миглиол 840 : триацетин (75:25); и композицию 10: миглиол 840 : тетрагликоль : коллифор HS15 (67:28:5). Эти композиции не включали возможный консервант. В Таблице 7 показаны средние значения фармакокинетических параметров после однократной внутримышечной инъекции в дозе 1 мг/кг для каждой из композиций, содержащих соединение формулы 1 (80 мг/мл), свиноматкам (n=4) массой от 184 до 233 кг.
В попытке оценить величину и продолжительность эффективного действия соединения формулы 1 в миглиоле 812 (30 мг/мл) против лихорадки у свиней (в частности подсвинков) животным давали дозу 6 мг/кг путем внутримышечной инъекции, за исключением специально описанных случаев. На основании ФК-ФД исследований, проведенных ранее для кетопрофена с немедленным высвобождением в модели SIV-индуцированной лихорадки у свиней, было предсказано, что доза 6 мг/кг обеспечивает общую концентрацию кетопрофена в плазме крови не меньше 500 нМ в течение 72 часов. Четыре обрабатываемых группы сравнивали с группой, получавшей разбавитель, и они включали: Т01 (кетопрофен с немедленным высвобождением (1 мг/кг, в.м., введенный за 1 час до пика лихорадки), Т02 (соединение формулы 1, введенное за 24 часа до заражения SIV (т.е. в пик лихорадки), Т03 (соединение формулы 1, введенное за 48 часов до заражения SIV) и Т04 (соединение формулы 1, введенное за 72 часа до заражения SIV). Во всех случаях ректальные температуры измеряли на моменты времени 6, 20, 23, 24, 26, 28, 31 и 34 часа после заражения SIV. Данные представлены на Фиг. 1. Данные представлены графически в виде полученных методом наименьших квадратов средних значений ± SEM с величинами ошибки, представляющими собой стандартную ошибку среднего (SEM). Показаны значения средней концентрации кетопрофена в плазме крови, определенной через 24 часа, 48 часов и 72 часа после введения доз (сателлитная ФК группа): Фиг. 1А: кетопрофен (с немедленным высвобождением), введенный через 23 часа после заражения SIV; Фиг. 1В: метиловый эфир кетопрофена в миглиоле 812 (6 мг/кг, в.м.), введенный одновременно с заражением SIV (т.е. за 24 часа до пика лихорадки); Фиг. 1С: метиловый эфир кетопрофена в миглиоле 812 (6 мг/кг, в.м.), введенный за 24 часа до заражения SIV (т.е. за 48 часов до пика лихорадки); Фиг. 1D: метиловый эфир кетопрофена в миглиоле 812 (6 мг/кг, в.м.), введенный за 48 часов до заражения SIV (т.е. за 72 часа до пика лихорадки). На Фиг. 1 знаком «*» отмечены точки статистической значимости (Р<0,05) по сравнению с разбавителем. N=10/группа.
Как можно видеть из Фиг. 1В, 1С и 1D, введение соединения формулы 1 в миглиоле 812 приводило к статистически значимым снижениям ректальной температуры на моменты времени 10-79 часов после введения доз. В испытании с участием сателлитной ФК группы, проводимом параллельно с исследованием эффективности, продемонстрировано, что средние значения концентрации в плазме крови, обусловленные введением композиций, составляли 3,67; 1,19 и 0,52 мкМ на моменты времени 24 часа, 48 часов и 72 часа после введения доз, соответственно; это согласовывалось с предположением, что дозы 6 мг/кг будет достаточно для поддержания концентраций в плазме крови не менее 500 нМ в течение 72 часов.
Чтобы определить начало жаропонижающего действия, соединение формулы 1 в миглиоле 812 оценивали в первые часы после введения дозы в модели SIV-индуцированной лихорадки. Пять групп молодых подсвинков (N=10 в каждой группе) получали SIV путем интратрахеального введения с последующим внутримышечным введением соединения формулы 1 в различных дозах (0, 4, 5, 6 мг/кг) или банамина (2,2 мг/кг, в.м.) в качестве положительного контроля. Всем получающим дозу группам вводили тестируемый агент через 24 часа после введения SIV. Показания ректальной температуры снимали непосредственно перед введением SIV (t=0 часов), за 3 часа до (t=21 час) и через 1 час после (t=25 часов) введения дозы, а также в моменты времени t=7, 27, 29, 32 и 35 часов (эффекты метилового эфира кетопрофена в миглиоле 812 (4, 5, 6 мг/кг; в.м.), по сравнению с разбавителем в первые часы после введения дозы). Результаты показаны на Фиг. 2. Данные представлены графически в виде полученных методом наименьших квадратов средних значений ± SEM с величинами ошибки, также представляющими собой SEM. Зависимость концентраций в плазме крови, обусловленных разными уровнями доз, от времени оценивали в моменты времени 0,5, 1 и 3 часа после введения дозы (сателлитная ФК группа).
Как можно видеть на Фиг. 2, для всех доз соединения формулы 1 наблюдали существенное ослабление лихорадки по сравнению с разбавителем, начинающееся через 1 час после введения дозы и продолжающееся для всех исследуемых моментов времени. Важно, что по сравнению с разбавителем все получающие дозу группы оставались активными на момент времени t=35 часов (т.е. через 11 часов после введения дозы), в то время как для банамина такого не наблюдали. В соответствии с ФК профилем, относящимся к композиции, содержащей миглиол 812, для сателлитной ФК группы было продемонстрировано, что уровни воздействия для всех доз значительно превышали значения IC90 in vitro для СОХ-1 и СОХ-2 на моменты времени 0,5, 1 и 3 часа после введения доз. В заключение, жаропонижающие эффекты композиции, содержащей миглиол 812, у молодых подсвинков можно обобщить так, как приведено ниже: соединение формулы 1, введенное в дозе 1) 4, 5 и 6 мг/кг, в.м., демонстрирует эффективность жаропонижающего действия, начиная с момента времени 1 час после введения доз; 2) 6 мг/кг, в.м., продолжает демонстрировать жаропонижающее действие в течение 72 часов после введения доз, однако введение более низких доз демонстрирует соответствующее уменьшение продолжительности жаропонижающего эффективного действия. На Фиг. 2 знаком «*» отмечены точки статистической значимости (Р<0,05) по сравнению с разбавителем. N=10/группа.
Начало и продолжительность действия метилового эфира кетопрофена в миглиоле 812 (6,0 мг/кг, в.м.) тестировали на модели синовита у свиней. Для этого конкретного исследования у каждого подсвинка дважды индуцировали синовит: один раз в 0-е сутки и еще раз на 3-й сутки. В 0-е сутки, t=-1 час, синовит индуцировали посредством инъекции LPS в правый коленный сустав, затем в момент времени t=0 часов вводили либо композицию соединения формулы 1 и миглиола 812 (N=9), либо разбавитель (N=9). Обследование степени хромоты проводили через 1-4 часа после введения доз. На 3-й сутки у каждого подсвинка индуцировали синовит еще раз посредством инъекции LPS в левый коленный сустав (т.е. в момент времени t=71 час). Обследование степени хромоты на 3-й сутки соответствовало 73-76 часам после введения доз. Результаты показаны на Фиг. 3. Данные выражены в виде полученных методом наименьших квадратов средних значений с 90%-ными доверительными интервалами (N=9/группа). *Р<0,05 по сравнению с разбавителем. Величины ошибки на диаграмме «А» Фиг. 3 иллюстрируют 95%-ные доверительные интервалы, а величины ошибки на диаграмме «В» Фиг. 3 представляют собой SEM. В результате применения метилового эфира кетопрофена в миглиоле 812 (6 мг/кг, в.м.) получили значительное уменьшение степени хромоты в течение 1 часа с момента введения в 0-е сутки. На 3-й сутки хромота все еще была значительно меньше по сравнению с плацебо к 74 часам после введения доз (Фиг. 3А). Кроме того, полученные уровни в плазме крови являлись подтверждением того, что значения IC90 in vitro были превышены для обоих СОХ ферментов на протяжении этого исследования (Фиг. 3В).
Фармакокинетику кетопрофена в плазме крови после внутримышечного введения метилового эфира кетопрофена также оценивали на здоровых быках. Использовали следующие композиции: композицию 1: метиловый эфир кетопрофена в миглиоле 812 без консерванта в концентрации 120 мг/мл; композицию 2: метиловый эфир кетопрофена в смеси миглиол 812 : транскутол (50:50, об./об.) в концентрации 160 мг/мл; и композицию 4: метиловый эфир кетопрофена в смеси миглиол 812 : триацетин (80:20, об./об.) в концентрации 160 мг/мл. В случае композиций 1 и 2 использовали трех телят (220-300 кг), при этом каждый из них получал внутримышечную дозу 6 мг/кг, а в случае композиции 4 использовали двух телят (180-240 кг), при этом каждый из них получал внутримышечную дозу 6 мг/кг. После однократной внутримышечной инъекции метилового эфира кетопрофена средняя концентрация кетопрофена в плазме крови оставалась выше, чем IC90 in vitro для кетопрофена, для ингибирования бычьего фермента СОХ-1 в течение 120 часов, и оставалась выше, чем IC90 in vitro для кетопрофена, для ингибирования бычьего фермента СОХ-2 в течение почти 72 часов. Результаты показаны в Таблице 8.
Приведенные в Таблице 8 данные указывают на то, что в случае однократного введения метилового эфира кетопрофена в миглиоле 812 путем внутримышечной инъекции представителям крупного рогатого скота, такая композиция приобретает свойства препарата с продолжительным высвобождением, аналогичные наблюдаемым у свиней, что приводит к пролонгированному нахождению кетопрофена в плазме крови с уровнями, достаточными для ингибирования бычьих ферментов СОХ в течение 3-5 суток.
В качестве сравнения, средние значения фармакокинетических параметров для кетопрофена в случае инъекционной композиции на основе кетопрофена с непролонгированным действием (3 мг/кг; Neoprofen®, 100 мг/мл), введенной представителям крупного рогатого скота (телятам, в возрасте от 6 до 12 месяцев) со средней массой тела примерно 91 кг, представлены в Таблице 9. Singh, R., et al., Wayamba Journal of Animal Science, 6, 2014, pp. 820-823.
Как можно видеть из Таблиц 8 и 9, значения для кетопрофена после введения представителям крупного рогатого скота пролекарственной формы в виде метилового эфира (соединения формулы 1) оказываются приблизительно в 14 раз (композиции 1 и 2) больше и приблизительно в 9,5 раз больше (композиция 4) по сравнению с коммерческим инъекционным продуктом Neoprofen®. Соответственно, большее значение будет коррелировать с более высокими терапевтическими концентрациями в плазме крови и, следовательно, с большей продолжительностью эффективного действия после введения однократной инъекционной дозы.
Claims (18)
1. Ветеринарная инъекционная композиция длительного действия с однократной дозой, содержащая
а) пролекарственную форму кетопрофена в виде метилового эфира;
б) по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, выбранный из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты, дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля, триглицерида каприловой/каприновой/линолевой кислоты, триацетата глицерина, хлопкового масла, кунжутного масла и их смесей;
и
где указанная композиция обеспечивает лечение боли, воспаления и/или ослабления лихорадки в течение вплоть до 120 ч.
2. Ветеринарная композиция длительного действия по п. 1, где ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой триглицерид каприловой/каприновой кислоты.
3. Ветеринарная композиция длительного действия по п. 1, где ветеринарно приемлемый триглицерид представляет собой триглицерид дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля.
4. Ветеринарная композиция длительного действия по п. 1, где ветеринарно приемлемый триглицерид выбран из группы, состоящей из триацетата глицерина, хлопкового масла и их смесей.
5. Ветеринарная композиция длительного действия по п. 2, где ветеринарно приемлемый триглицерид каприловой/каприновой кислоты представляет собой миглиол 812.
6. Ветеринарная композиция длительного действия по п. 3, где ветеринарно приемлемый триглицерид дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля представляет собой миглиол 840.
7. Ветеринарная композиция длительного действия по п. 1, дополнительно содержащая по меньшей мере один консервант.
8. Ветеринарная композиция длительного действия по п. 1, дополнительно содержащая по меньшей мере один ветеринарно приемлемый эксципиент.
9. Применение пролекарственной формы кетопрофена в виде метилового эфира для изготовления инъекционного лекарственного средства с однократной дозой для лечения животного от лихорадки, боли и/или воспаления в течение вплоть до 120 ч, где указанное лекарственное средство содержит по меньшей мере один ветеринарно приемлемый триглицерид, выбранный из группы, состоящей из триглицерида каприловой/каприновой кислоты, дикаприлата/дикапрата пропиленгликоля, триглицерида каприловой/каприновой/линолевой кислоты, триацетата глицерина, хлопкового масла, кунжутного масла и их смесей.
10. Применение по п. 9, где указанное лекарственное средство вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции.
11. Применение по п. 10, где указанное лекарственное средство представляет собой внутримышечное инъекционное средство.
12. Применение по п. 10, где указанное лекарственное средство представляет собой подкожное инъекционное средство.
13. Применение по п. 9, где указанное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.
14. Применение по п. 13, где сельскохозяйственное животное представляет собой свиней или крупный рогатый скот.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361916462P | 2013-12-16 | 2013-12-16 | |
US61/916,462 | 2013-12-16 | ||
PCT/US2014/070336 WO2015095045A1 (en) | 2013-12-16 | 2014-12-15 | Long-acting ketoprofen compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016121639A RU2016121639A (ru) | 2018-01-23 |
RU2646829C1 true RU2646829C1 (ru) | 2018-03-07 |
Family
ID=52347413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016121639A RU2646829C1 (ru) | 2013-12-16 | 2014-12-15 | Композиции длительного действия на основе кетопрофена |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10632095B2 (ru) |
EP (1) | EP3082762B1 (ru) |
JP (2) | JP6306188B2 (ru) |
KR (1) | KR101817028B1 (ru) |
CN (2) | CN105848638A (ru) |
AU (1) | AU2014366221C1 (ru) |
CA (1) | CA2931858C (ru) |
CL (1) | CL2016001350A1 (ru) |
DK (1) | DK3082762T3 (ru) |
ES (1) | ES2901706T3 (ru) |
MX (1) | MX2016007869A (ru) |
NZ (1) | NZ719783A (ru) |
PH (1) | PH12016500910A1 (ru) |
PL (1) | PL3082762T3 (ru) |
RU (1) | RU2646829C1 (ru) |
WO (1) | WO2015095045A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2646829C1 (ru) * | 2013-12-16 | 2018-03-07 | ЗОИТИС СЕРВИСЕЗ ЭлЭлСи | Композиции длительного действия на основе кетопрофена |
US9714403B2 (en) | 2014-06-19 | 2017-07-25 | E I Du Pont De Nemours And Company | Compositions containing one or more poly alpha-1,3-glucan ether compounds |
ES2963687T3 (es) * | 2017-12-11 | 2024-04-01 | Australian Meat & Live Stock | Formulación analgésica transdérmica |
WO2020041658A1 (en) * | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Centrexion Therapeutics Corporation | Capsaicin sequential dosing method for treatment of knee joint pain |
CN115252625B (zh) * | 2022-08-11 | 2024-01-26 | 中国农业科学院哈尔滨兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心哈尔滨分中心) | 一种环维黄杨星d在制备治疗非洲猪瘟的制剂中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU94015601A (ru) * | 1991-08-22 | 1996-07-10 | Лабораториос Менарини С.А. (ES) | Способ получения энантиомеров арилалкановых кислот |
WO1999027906A1 (en) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Merck & Co., Inc. | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil |
CN1709232A (zh) * | 2005-06-15 | 2005-12-21 | 沈阳药科大学 | 含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球及其制备工艺 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1709232A (en) * | 1927-12-19 | 1929-04-16 | James J Richardson | Steering mechanism |
FR1546478A (fr) | 1967-01-27 | 1968-11-22 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation |
US4560785A (en) | 1983-03-02 | 1985-12-24 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylacetic ester derivatives and process for preparing the same |
DE3324193A1 (de) | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Depot-antiphlogistika |
US6217911B1 (en) * | 1995-05-22 | 2001-04-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres |
JP2002510336A (ja) * | 1998-04-11 | 2002-04-02 | エレカッパ・ユウロテラピッチ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 水溶性ケトプロフェン塩を含有する薬学的調製物及びその使用方法 |
US7666914B2 (en) * | 2004-06-03 | 2010-02-23 | Richlin David M | Topical preparation and method for transdermal delivery and localization of therapeutic agents |
AU2007317629A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal delivery of ketoprofen polar derivatives |
AU2009316708B2 (en) * | 2008-11-19 | 2014-07-17 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Formulations comprising ceftiofur and ketoprofen or ceftiofur and benzyl alcohol |
FR2950533B1 (fr) | 2009-09-28 | 2012-01-13 | Maco Pharma Sa | Formulation liquide, stable, prete a l'emploi de ketoprofene |
CN102648897A (zh) * | 2012-04-28 | 2012-08-29 | 东华大学 | 一种酮洛芬高分子前药聚合物微球及其制备方法 |
RU2646829C1 (ru) * | 2013-12-16 | 2018-03-07 | ЗОИТИС СЕРВИСЕЗ ЭлЭлСи | Композиции длительного действия на основе кетопрофена |
-
2014
- 2014-12-15 RU RU2016121639A patent/RU2646829C1/ru active
- 2014-12-15 CA CA2931858A patent/CA2931858C/en active Active
- 2014-12-15 EP EP14827320.4A patent/EP3082762B1/en active Active
- 2014-12-15 US US15/102,020 patent/US10632095B2/en active Active
- 2014-12-15 PL PL14827320T patent/PL3082762T3/pl unknown
- 2014-12-15 WO PCT/US2014/070336 patent/WO2015095045A1/en active Application Filing
- 2014-12-15 CN CN201480068151.9A patent/CN105848638A/zh active Pending
- 2014-12-15 AU AU2014366221A patent/AU2014366221C1/en active Active
- 2014-12-15 CN CN202110358888.6A patent/CN112843042A/zh active Pending
- 2014-12-15 MX MX2016007869A patent/MX2016007869A/es active IP Right Grant
- 2014-12-15 JP JP2016538550A patent/JP6306188B2/ja active Active
- 2014-12-15 NZ NZ719783A patent/NZ719783A/en unknown
- 2014-12-15 ES ES14827320T patent/ES2901706T3/es active Active
- 2014-12-15 DK DK14827320.4T patent/DK3082762T3/da active
- 2014-12-15 KR KR1020167014529A patent/KR101817028B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-05-17 PH PH12016500910A patent/PH12016500910A1/en unknown
- 2016-06-02 CL CL2016001350A patent/CL2016001350A1/es unknown
-
2017
- 2017-11-30 JP JP2017230460A patent/JP2018058880A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU94015601A (ru) * | 1991-08-22 | 1996-07-10 | Лабораториос Менарини С.А. (ES) | Способ получения энантиомеров арилалкановых кислот |
WO1999027906A1 (en) * | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Merck & Co., Inc. | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil |
CN1709232A (zh) * | 2005-06-15 | 2005-12-21 | 沈阳药科大学 | 含有酮洛芬或酮洛芬酯的注射用脂质微球及其制备工艺 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quinn, Handbook of Pharmaceutical Excipients, No 6, 2009, P. 917, 20.06.1998. * |
Shukuri M. In vivo expression of cyclooxygenase-1 in activated microglia and macrophages during neuroinflammation visualized by PET with 11C-ketoprofen methyl ester // J Nucl Med. 2011 Jul;52(7):1094-101. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015095045A1 (en) | 2015-06-25 |
JP2016539997A (ja) | 2016-12-22 |
US20160303065A1 (en) | 2016-10-20 |
JP6306188B2 (ja) | 2018-04-04 |
EP3082762B1 (en) | 2021-11-17 |
AU2014366221C1 (en) | 2019-10-03 |
AU2014366221A1 (en) | 2016-05-26 |
EP3082762A1 (en) | 2016-10-26 |
CN112843042A (zh) | 2021-05-28 |
KR20160078491A (ko) | 2016-07-04 |
CA2931858C (en) | 2018-12-11 |
NZ719783A (en) | 2017-01-27 |
CL2016001350A1 (es) | 2016-11-25 |
US10632095B2 (en) | 2020-04-28 |
RU2016121639A (ru) | 2018-01-23 |
CA2931858A1 (en) | 2015-06-25 |
DK3082762T3 (da) | 2021-12-06 |
PH12016500910A1 (en) | 2016-06-20 |
MX2016007869A (es) | 2016-10-07 |
AU2014366221B2 (en) | 2019-06-13 |
CN105848638A (zh) | 2016-08-10 |
BR112016012235A8 (pt) | 2018-01-30 |
KR101817028B1 (ko) | 2018-01-09 |
BR112016012235A2 (pt) | 2017-08-08 |
PL3082762T3 (pl) | 2022-02-14 |
ES2901706T3 (es) | 2022-03-23 |
JP2018058880A (ja) | 2018-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2646829C1 (ru) | Композиции длительного действия на основе кетопрофена | |
ES2310822T3 (es) | Uso de formulaciones de meloxicam en medicina veterinaria. | |
CA2728727C (en) | Pharmaceutical transdermal compositions and method for treating inflammation in cattle | |
BR112015015891A2 (pt) | composição farmacêutica de solução sólida, e, uso de uma composição farmacêutica | |
US9006272B2 (en) | Pharmaceutical compositions and method for treating inflammation in cattle and other animals | |
BRPI0618891A2 (pt) | composições farmacêuticas | |
US20240245713A1 (en) | Long-acting injectable formulations and use thereof | |
RU2496501C2 (ru) | Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид | |
JPWO2018164121A1 (ja) | 局所麻酔薬含有酸性エマルション組成物 | |
BR112016012235B1 (pt) | Composição veterinária injetável de dose única de ação prolongada e seu uso | |
EP4389147A2 (en) | Therapeutic formulations and uses thereof |