JP2016539997A - 長時間作用型ケトプロフェン組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、少なくとも１つのケトプロフェンエステルプロドラッグを含む長時間作用型獣医用組成物を記載する。本組成物はまた、少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、任意に少なくとも１つの保存料と、任意に少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤とを含む。本発明はまた、少なくとも１つのケトプロフェンエステルプロドラッグを含む本長時間作用型組成物を、治療を必要としている動物に投与することによって、熱、疼痛、及び／または炎症に関して動物を治療する方法も説明する。【選択図】なし

Description

本発明は、ケトプロフェンエステルプロドラッグと、少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、任意に、保存料及び／または獣医学的に許容できる賦形剤とを含む、新規の長時間作用型組成物に関する。本発明はまた、熱、疼痛、及び／または炎症を患う動物を該長時間作用型組成物で治療する方法も記載する。
本発明は、ケトプロフェンエステルプロドラッグと、少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、任意に、少なくとも１つの保存料及び／または少なくとも１つの獣医学的に許容できる賦形剤とを含む、新規の長時間作用型組成物に関する。本発明はまた、熱、疼痛、及び／または炎症を患う動物を、該長時間作用型組成物を投与することによって治療する方法も記載する。ケトプロフェンのプロドラッグならびにケトプロフェンは、当該技術分野において周知である。同様に、ケトプロフェン及びそのプロドラッグと併用され得る、多くの既知の局所用、経口、及び注射可能な組成物がある。本発明は、少なくとも１つのケトプロフェンエステルプロドラッグを含む、改善された長時間作用型組成物を提供する。具体的には、本長時間作用型組成物は、注射可能な組成物である。
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、シクロオキシゲナーゼ酵素ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を阻害し、それにより、熱及び疼痛の両方の発生の一因となるプロスタグランジンの合成を阻害する。ケトプロフェン、２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオン酸（ラセミ化合物）

は、熱、疼痛、及び／または炎症の治療において有用であるとして長い間認識されているＮＳＡＩＤである（すなわち、解熱剤及び鎮痛剤）。鎮痛剤として、ケトプロフェンは、インドメタシン、メロキシカム、フルニキシンメグルミン、及びフェニルブタゾンなど、他の利用可能な高効力ＮＳＡＩＤ化合物と少なくとも同じくらい有効である。解熱剤として、ケトプロフェンは、メロキシカムよりも強力である。
現在のＮＳＡＩＤ治療は、１日１回投与法のために設計され、持続時間を含む有効性及び毒性によって測定されるとき、様々な程度の成功を収める。したがって、安定し、かつ有効な長時間作用型解熱及び／または鎮痛組成物、特に、単回注射投与後２〜５日間の有効性を提供することができる組成物の必要性がある。
本発明は、動物における疼痛、炎症、及び／または熱の治療で使用するための長時間作用型ケトプロフェン組成物を記載する。本長時間作用型組成物は、ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、任意にｃ）少なくとも１つの保存料と、任意にｄ）少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤とを含む。本発明の別の態様では、本長時間作用型組成物は、ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドとを含む。本発明のさらに別の態様では、本長時間作用型組成物は、ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、ｃ）少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤とを含む。本発明のさらに別の態様では、本長時間作用型組成物は、ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、ｃ）少なくとも１つの保存料とを含む。本発明のさらに別の態様では、本長時間作用型組成物は、ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、ｃ）少なくとも１つの保存料と、ｄ）少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤とを含む。
ＳＩＶ熱モデルにおける直腸温度値を示す。 ＳＩＶ熱モデルにおける直腸温度値を示す。 ＳＩＶ熱モデルにおける直腸温度値を示す。 ＳＩＶ熱モデルにおける直腸温度値を示す。 ＳＩＶモデルにおける直腸温度値−有効性の開始を示す。 ＬＰＳの関節内注射によって誘発された跛行に対する徐放性ケトプロフェンメチルエステルの効果を示す。 ＬＰＳの関節内注射によって誘発された跛行に対する徐放性ケトプロフェンメチルエステルの効果を示す。
本発明の別の態様では、ケトプロフェンエステルプロドラッグは、アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）、ベンジルエステル、ニコチンアミドエステル、グリコールエステル（例えば、ポリエチレングリコールエステル、プロピレングリコールモノエステル及びプロピレングリコールジエステル、ならびにこれらの混合物）である。本発明の別の態様では、エステルは、アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、及びこれらの混合物である。本発明の別の態様では、エステルは、メチルエステルである。本発明の別の態様では、エステルは、エチルエステルである。本発明の別の態様では、エステルは、プロピルエステルである。本発明の別の態様では、エステルは、イソプロピルエステルである。本発明の別の態様では、エステルは、ベンジルエステルである。本発明の別の態様では、エステルは、ニコチンアミドエステルである。本発明の別の態様では、エステルは、グリコールエステル（例えば、ポリエチレングリコールエステル、プロピレングリコールモノエステル、プロピレングリコールジエステル、及びこれらの混合物）である。本発明の別の態様では、エステルは、ポリエチレングリコールエステルである。本発明の別の態様では、エステルは、プロピレングリコールモノエステル、プロピレングリコールジエステル、及びこれらの混合物である。本発明の別の態様では、エステルは、プロピレングリコールモノエステルである。本発明の別の態様では、エステルは、プロピレングリコールジエステルである。本発明の別の態様では、エステルは、プロピレングリコールジアステレオマーである。
本発明の別の態様では、本長時間作用型組成物は、獣医用組成物である。本発明のさらに別の態様では、本長時間作用型組成物は、注射可能な獣医用組成物である。本発明のさらに別の態様では、本長時間作用型の獣医用の注射可能な組成物は、筋肉内注射可能な組成物である。本発明のさらに別の態様では、本長時間作用型の獣医用の注射可能な組成物は、皮下注射可能な組成物である。
本発明の別の態様では、獣医学的に許容できるトリグリセリド（トリグリセリド様を含む）は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（トリグリセリド様）、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、グリセロールトリアセテート（トリアセチン）、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、及びこれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、獣医学的に許容できるトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、グリセロールトリアセテート、ヒマシ油、綿実油、及びこれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、獣医学的に許容できるトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、グリセロールトリアセテート、及びヒマシ油、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、獣医学的に許容できるトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及びトリアセチン、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、獣医学的に許容できるトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及びヒマシ油、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、獣医学的に許容できるトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。本発明のなおさらに別の態様では、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、ミグリオール８１２である。本発明のさらに別の態様では、トリグリセリドは、グリセロールトリアセテートである。本発明のさらに別の態様では、獣医学的に許容できるトリグリセリドは、ヒマシ油である。本発明のさらに別の態様では、獣医学的に許容できるトリグリセリドは、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、グリセロールトリアセテート、ヒマシ油、及びこれらの混合物から選択される。本発明のさらに別の態様では、獣医学的に許容できるトリグリセリドは、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール及びトリアセチンを含む２つのトリグリセリドの混合物である。本発明のさらに別の態様では、獣医学的に許容できるトリグリセリドは、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール及びヒマシ油を含む２つのトリグリセリドの混合物である。本発明のさらに別の態様では、獣医学的に許容できるトリグリセリドは、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、具体的にはミグリオール８４０である。
本発明のさらに別の態様では、本組成物は、少なくとも１つの保存料をさらに含む。本発明のさらに別の態様では、保存料は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ベンジルアルコール、及びこれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、保存料は、ブチル化ヒドロキシトルエン、及びブチル化ヒドロキシアニソール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに別の態様では、保存料は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。本発明のさらに別の態様では、保存料は、ブチル化ヒドロキシアニソールである。本発明のさらに別の態様では、保存料は、ベンジルアルコールである。
本発明のさらに別の態様では、本組成物は、少なくとも１つの獣医学的に許容できる賦形剤をさらに含む。本発明のさらに別の態様では、追加の獣医用賦形剤は、テトラグリコール、トランスクトール、コリフォールＨＳ１５、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ピロリドン、エタノール、ベンジルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
本発明のさらに別の態様には、熱、疼痛、及び／または炎症に関して動物を治療する方法があり、ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、任意にｃ）少なくとも１つの保存料と、任意にｄ）少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤とを含む、獣医用長時間作用型組成物を、治療を必要としている該動物に投与することを含む。本発明のさらに別の態様には、熱、疼痛、及び／または炎症に関して動物を治療する方法があり、ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドとを含む、獣医用長時間作用型組成物を、治療を必要としている該動物に投与することを含む。本発明のさらに別の態様には、熱、疼痛、及び／または炎症に関して動物を治療する方法があり、ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、ｃ）少なくとも１つの保存料とを含む、獣医用長時間作用型組成物を、治療を必要としている該動物に投与することを含む。本発明のさらに別の態様には、熱、疼痛、及び／または炎症に関して動物を治療する方法があり、ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、ｃ）少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤とを含む、獣医用長時間作用型組成物を、治療を必要としている該動物に投与することを含む。本発明のさらに別の態様には、熱、疼痛、及び／または炎症に関して動物を治療する方法があり、ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、ｃ）少なくとも１つの保存料と、ｄ）少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤とを含む、獣医用長時間作用型組成物を、治療を必要としている該動物に投与することを含む。
本発明のさらに別の態様には、熱、疼痛、及び／または炎症に関して動物を治療する方法があり、獣医用長時間作用型組成物を、治療を必要としている該動物に投与することを含み、ケトプロフェンエステルプロドラッグは、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、ニコチンアミドエステル、ポリエチレングリコールエステル、プロピレングリコールモノエステル、プロピレングリコールジエステル、プロピレングリコールモノ及びジエステル、ならびにプロピレングリコールジアステレオマーからなる群から選択される。
本発明の別の態様には、治療を必要としている動物に、有効量の本発明の獣医用長時間作用型組成物を投与することによって、動物における疼痛を治療する方法がある。本発明の別の態様には、治療を必要としている動物に、有効量の本発明の獣医用長時間作用型組成物を投与することによって、動物における熱を治療する方法がある。本発明の別の態様には、治療を必要としている動物に、有効量の本発明の獣医用長時間作用型組成物を投与することによって、動物における炎症を治療する方法がある。
本発明の別の態様では、本長時間作用型組成物は、注射によって投与される。本発明のさらに別の態様では、本組成物は、注射可能な組成物である。本発明のさらに別の態様では、本注射可能な組成物は、筋肉内（ＩＭ）注射可能な組成物である。本発明のさらに別の態様では、獣医用の注射可能な組成物は、皮下注射可能な組成物である。
本発明の別の態様では、ケトプロフェンプロドラッグの量は、約０．５〜１２ｍｇ／ｋｇの用量で動物に投与される。本発明のさらに別の態様では、ケトプロフェンプロドラッグの量は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬに及ぶ。
本発明のさらに別の態様には、治療を必要としている動物における疼痛、熱、及び／または炎症を治療するための薬剤の製造のための、本発明の長時間作用型組成物の使用がある。
本発明の別の態様には、治療または予防を必要としている動物における疼痛、熱、及び／または炎症を治療または予防するための、ａ）式１、式２、式３、式４、式５、式６、及び式７、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されるケトプロフェンプロドラッグと、ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、任意にｃ）少なくとも１つの保存料と、任意にｄ）少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤とを含む、長時間作用型組成物の使用がある。
定義
本明細書に記載及び特許請求される本発明の目的で、以下の用語及び語句は、以下の通り定義される。
測定可能な数値変数に関連して使用される場合、「約」は、変数の指示値、及び指示値の実験誤差以内（例えば、平均の９５％信頼区間内）または指示値の１０パーセント以内のどちらか大きい範囲にある変数の全ての値を指す。
本明細書で使用される場合、「動物」は、別段の指示がない限り、個々の動物を指し、該個々の動物は哺乳動物である。具体的には、哺乳動物は、哺乳類の分類の成員である、ヒト及び非ヒトである脊椎動物を指す。非ヒト哺乳動物の非排他的な例としては、伴侶動物及び家畜が挙げられる。伴侶動物の非排他的な例としては、イヌ、ネコ、及びウマが挙げられる。家畜の非排他的な例としては、ブタ、ヤギ、ヒツジ、及びウシが挙げられる。好ましい家畜はウシ及びブタである。好ましい動物はブタであるが、２番目の好ましい動物はウシである。
本明細書で使用される場合、「任意に」は、別段の指示がない限り、少なくとも１つの保存料及び／または少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤の任意の包含を指し、すなわち、これらの追加の成分は必須ではない。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、別段の指示がない限り、本明細書に記載される（ｉ）特定の発熱、炎症、及び／もしくは疼痛事象を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の発熱、炎症、及び／もしくは疼痛事象の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）特定の発熱、炎症、及び／もしくは疼痛事象の１つ以上の症状の発現を予防もしくは遅延する、本発明の長時間作用型組成物中のケトプロフェンプロドラッグのうちの１つの量を指す。約０．５〜１２ｍｇ／ｋｇの用量範囲が、治療有効量であると見なされる。
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」などは、別段の指示がない限り、発熱、炎症、及び／または疼痛事象を回復、緩和、または阻害することを指す。本明細書で使用される場合、これらの用語はまた、動物の状態に応じて、該発熱、炎症、及び／または疼痛事象による苦痛の前に、疾患もしくは状態またはそれらと関連する症状の重症度を低減することを含む、疾患もしくは状態、または疾患もしくは状態と関連する症状の発現を予防することを包含する。したがって、治療は、例えば、予防的治療としての、投与時ではない時に発熱、炎症、及び／または疼痛事象を患う動物への本発明の長時間作用型組成物の投与を指し得る。治療することはまた、発熱、炎症、及び／もしくは疼痛事象またはそれらと関連する症状の再発を予防することを包含する。
本明細書で使用される場合、「獣医学的に許容できる」は、別段の指示がない限り、ケトプロフェンプロドラッグ及び長時間作用型組成物が、本組成物を含む他の成分及び／またはそれらで治療される動物と化学的及び／または毒性学的に適合しなければならないことを示す。該用語は、「薬学的に許容される」と同義である。
本考察が、単に例示的な実施形態の説明であり、本発明のより幅広い態様を制限することを目的とせず、より幅広い態様が例示的な構成において具体化されることが、当業者によって理解されるものとする。実際に、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明において種々の修正及び変更が行われ得ることが、当業者に明らかとなるであろう。例えば、一実施形態の一部として例示または記載される特徴は、なおさらなる実施形態を得るために、別の実施形態で使用され得る。本発明がそのような修正及び変更を、添付の特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内に入るものとして含むことを目的とする。
本発明は、ａ）メチルエステル（式１、メチル２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパノエート）、ｂ）エチルエステル（式２、エチル２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパノエート）、ｃ）ニコチンアミドエステル（式３、２−（ニコチンアミド）エチル２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパノエート）、ｄ）ベンジルエステル（式４、（ベンジル２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパノエート）、ｅ）プロピレンモノエステル（式５、２−ヒドロキシプロピル２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパノエート）、ｆ）プロピレンジエステル（式６、プロパン−１，２−ジイルビス（２−（３−ベンゾイルフェニル）プロパノエート）、ｇ）式５及び式６の混合物、ならびにｈ）ポリエチレングリコールエステル（式７）からなる群から選択される有効量のケトプロフェンエステルプロドラッグを投与することを含む、治療を必要としている動物における熱、疼痛、及び／または炎症の治療のための長時間作用型の安定した獣医用組成物を提供する。本発明のプロピレングリコールエステルはまた、その全てのジアステレオマーを含む。

注射後、ケトプロフェンエステルプロドラッグは、注射部位において製剤から徐々に放出される。いったん体循環（例えば、血液／血漿）中に放出されると、エステルプロドラッグは、肝臓酵素を介して加水分解される。薬物ケトプロフェンの親（活性）形態は、確立された有効性を提供する、循環した主要なＮＳＡＩＤ化合物である。
ケトプロフェンは、米国特許第３６４１１２７号に記載される手順に従って調製され得る。アルキルエステルケトプロフェンプロドラッグは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４３（１９８８）、ｐｐ．１０１−１１０に記載される手順に従って調製され得る。さらに、メチルエステルは、Ｌｉａｎｇ，Ｙｕ−Ｆｅｎｇ，ｅｔ．ａｌ．，Ｈｉｇｈｌｙ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｃ−Ｈ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ Ｏｘｙｇｅｎ ｕｎｄｅｒ Ｍｉｌｄ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ ５３，Ｉｓｓｕｅ ２，ｐａｇｅｓ ５４８−５５２，２０１４；Ｓｃｈｅｍｅ ５によって記載されるような、一般的なエステル化反応物質を使用して調製され得る。ニコチンアミドエステルケトプロフェンプロドラッグは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９（２００４）、ｐｐ．７１５−７２７に記載される手順に従って調製され得る。ベンジルエステルは、Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ ２１（２０１２）、ｐｐ．３３６１−３３６８に記載されるように、脱水剤、例えば、硫酸の存在下で、カルボン酸（ケトプロフェン）をアルコール（例えば、ベンジルアルコール）で処理することを伴う、フィッシャーエステル化によって調製され得る。アルキルエステルはまた、脂肪族アルコールを使用してこの方法で調製され得る。グリコールエステルは、米国特許第４，５６０，７８５号に記載される方法に従って調製され得る。
ケトプロフェンは、プロスタグランジン合成及びブラジキニンの効果の拮抗作用の阻害と関連する強力な抗炎症、鎮痛、解熱作用を示す。ケトプロフェンは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の活性を非選択的に阻害し、プロスタグランジン産生の遮断、特にＰＧＥ２の遮断をもたらし、痛覚過敏の発症を防止する。ケトプロフェンは、非選択的ヒトＣＯＸアッセイにおいて４〜８ｎＭのＩＣ５０値を有し、評価された他のＮＳＡＩＤ（例えば、ナプロキセンまたはインドメタシン）よりも機能的に６〜１２倍強力である。Ｋａｎｔｏｒ，Ｔ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ６：９３−１０３（１９８６）。ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素のブタのオーソログに対するケトプロフェンのＩＣ５０値は、本明細書に記載されるように、６〜７ｎＭの範囲内で、ヒトと同様である。対照的に、ケトプロフェンは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素のウシのオーソログに対してあまり強力ではなく、本明細書に記載されるように、ＣＯＸ−１に対して３０ｎＭのＩＣ５０値及びＣＯＸ−２に対して２２０ｎＭのＩＣ５０値を示す。ケトプロフェンはまた、機能的ブラジキニンアンタゴニスト活性を有し、その効果は、典型的なＮＳＡＩＤ、インドメタシンで見られるものよりも８倍大きい。Ｊｕｌｏｕ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｓｕｐｐｌ ０：３３−４４（１９７６）。シクロオキシゲナーゼを阻害することに加えて、ケトプロフェンは、リポキシゲナーゼを阻害するさらなる抗炎症効果を提供すると信じられている。
本発明のケトプロフェンプロドラッグのうちの少なくとも１つの送達に好適な組成物、具体的には獣医用組成物、より具体的には獣医用長時間作用型組成物、及びそれらの調製のための方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。そのような組成物及びそれらの調製のための方法は、例えば、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見られ得る。
本発明において、獣医学的に許容できるトリグリセリドは、モノ及びジグリセリドをさらに包含する。さらに、トリグリセリドは、天然由来及び半合成／合成油、例えば、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、亜麻仁油、サフラワー油、落花生油、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、トウモロコシ油、アーモンド油、けし油、ひまわり油、アーモンド油、植物油、ならびにこれらの混合物を包含する。トリグリセリドはまた、トリカプリリン、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（例えば、ミグリオール８０１、ミグリオール８１２、カプテックス３５５など）、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（例えば、ミグリオール８４０及びカプテックス２００など）、グリセロールトリアセテート（トリアセチン）、ステアリン酸グリセリルなどを包含し、これらの混合物を含む。好ましいトリグリセリドは、ヒマシ油、グリセロールトリアセテート、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（例えば、ミグリオール８４０及びカプテックス２００）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ならびにこれらの混合物である。より好ましいトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、グリセロールトリアセテート、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ヒマシ油、及びこれらの混合物である。さらにより好ましいトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。別のより好ましいトリグリセリドは、グリセロールトリアセテートである。別のより好ましいトリグリセリドは、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールである。別のより好ましいトリグリセリドは、ヒマシ油である。ヒマシ油が組成トリグリセリドであるとき、他のグリセリド及び／もしくはトリグリセリド、例えば、プロピルジカプリレート／ジカプリレート、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、もしくはアシル化モノグリセリド、またはこれらの混合物は、必須ではない。さらにより好ましいカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、ミグリオール８１２である。別のさらにより好ましいジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールトリグリセリドは、ミグリオール８４０である。
本発明において、本長時間作用型組成物は、少なくとも１つの保存料を任意に含む。本発明において、本長時間作用型組成物は、少なくとも１つの保存料をさらに含む。保存料は、抗菌、抗真菌、及び／または抗酸化保存料であってもよい。保存料の非限定的な例としては、安息香酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、クエン酸、ベンジルアルコール、トコフェロール、エタノール、重硫酸ナトリウム、クロルブタノール、２−エトキシエタノール、メチル−、エチル−、プロピル、及びブチル−パラベン、ならびにこれらの組み合わせ、クロルヘキシジン、フェノール、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、安息香酸ナトリウム、これらの混合物などが挙げられる。好ましい保存料は、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ベンジルアルコール、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
本発明において、本長時間作用型組成物は、少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤を任意に含む。本発明において、本長時間作用型組成物は、少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤をさらに含む。例えば、追加の獣医用賦形剤（複数可）は、緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、アスパラギン酸、ジエタノールアミン、炭酸ナトリウム、リン酸カリウムなど）、粘度調整剤（例えば、ステアリン酸アルミニウム（モノ及びジステアレート）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースなど）、溶媒（例えば、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ ４００など）、Ｎ，Ｎ−ジメチリアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｙａｃｅｔａｍｉｄｅ）、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、グリセロールホルマール、グリセロール、ミリスチン酸イソプロピル、テトラグリコール（グリコフロール、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＥＧＭＥＥ、例えば、トランスクトール）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（ＤＥＧＭＭＥ）など）、乳化剤（例えば、ポリエトキシル化エーテル、マクロゴール、レシチンが一例であるリン脂質、ソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート８０（スパン８０）、スパン４０、スパン６０など））、クレモフォール（例えば、クレマフォールＥＬ、クレマフォールＲＨ４０など）、ポリソルベート（例えば、ツイーン２０、ツイーン８０など）、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート（例えば、コリフォールＨＳ１５、クロダソル（Ｃｒｏｄａｓｏｌ）ＨＳ１５など）、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、及びトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートなどのビタミンＥのポリオキシエチレン誘導体などのエステル及び油）、ならびに張度調節剤（例えば、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、ブドウ糖、グルコース、プロピレングリコール、スクロース、塩化ナトリウム及びラクトースなどの無機塩など）を含むことができる。
そのような組成物は、標準的な医薬的または獣医学的慣行に従って、従来の方法で調製される。
これらのケトプロフェンエステルプロドラッグの量は、当業者によって容易に決定され、さらに、最終の長時間作用型組成物の投与量及び用量体積によって決まる。該投与量及び用量体積は、治療有効投与量及び用量体積であると見なされる。式１、式２、または式３、式４、式５、式６、式５及び式６、及び式７、ならびにこれらの混合物の治療有効量のケトプロフェンプロドラッグの代表的な量は、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇに及ぶ。治療有効量のケトプロフェンエステルプロドラッグのより好ましい代表的な量は、約０．２５〜１５ｍｇ／ｋｇに及ぶ。治療有効量のケトプロフェンエステルプロドラッグのさらにより好ましい代表的な量は、約０．５〜１２ｍｇ／ｋｇに及ぶ。治療有効量のケトプロフェンエステルプロドラッグのさらにより好ましい代表的な量は、約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇに及ぶ。本組成物中のケトプロフェンエステルプロドラッグの代表的な量は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬに及ぶ。本組成物中のケトプロフェンエステルプロドラッグのより好ましい量は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬに及ぶ。本組成物中のケトプロフェンエステルプロドラッグのさらにより好ましい量は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬに及ぶ。
本発明の長時間作用型組成物は、抗炎症剤、解熱剤、及び鎮痛剤として有用である。本長時間作用型組成物は、獣医学、畜産、及び公衆衛生の維持の分野で、すなわち、食用動物、特に家畜、例えばブタ及びウシの安全及び健康を確実にするために使用され得る。
筋肉内注射または皮下注射を介したケトプロフェンプロドラッグの全身送達は、全治療用量が動物（すなわち、ウシ）に送達されることを確実にする。本長時間作用型組成物は、動物の耳内に、または耳介と頭蓋との接合部で注射され得る。例えば、皮下注射は、注射器、反復注射装置、複数回投与注射器などの装置に取り付けられる滅菌針（例えば、１６ゲージ、１．５〜２．０ｃｍ）を使用して、耳介と頭蓋との接合部で投与される。針は、抗舟状窩表面の基部付近の耳介軟骨の近位端において、耳介軟骨の耳介隆起の尾側に方向付けられ、耳の尾側から吻側に方向付けられる。好ましくは、注射は、頸耳介筋の尾側及び耳下唾液腺の後尾側である。いったん針が完全に挿入されると、薬物投与者は、注射器プランジャー上で引き戻して、針が血管内にないことを確実にし得る。いったん皮下組織内に入ると、適切な体積の注射可能な長時間作用型組成物が針を通して放出され、針は続いて引き出される。好ましくは、直接圧力が針挿入点に適用されて、注射された組成物の逆流を最小限に抑える。針が皮膚に平行して挿入される必要はないが、この方法は、短い針の長さ及び注射部位の位置のため、それでもなお皮下注射と見なされる。
針注射は、好ましい送達の方法であるが、注射器、自動注射器、複数回投与注射器、及び注射銃の使用もまた、同様の方法で使用され得る。
現在の治療計画、例えば、Ｍｅｔａｃａｍ（登録商標）（メロキシカム）は、関節炎と関連する疼痛及び／または炎症の制御のために１日１回注射可能である。後続の用量は、前の投与後２４時間で投与されるべきである。同様に、注射可能なフルニキシンメグルミンの推奨される用量は、ウマに対して、最大で５日の反復投与で１日１回である。ウシにおいて、用量は、単回投与として１日１回投与され得るか、または最大で３日間、１２時間に１回投与される２回の用量に分割され得る。注射可能なケトプロフェン（Ａｎａｆｅｎ（登録商標））はまた、１日間（ブタ）〜５日（ウマ）間、１日１回の注射によって投与される。
本発明によると、ケトプロフェンエステルプロドラッグ、少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリド、及び任意に少なくとも１つの保存料、及び任意に少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤のうちの少なくとも１つを含む、本長時間作用型組成物は、必要に応じて、２、３、４、または５日に１回使用され得る。本長時間作用型組成物は、単回の注射可能な投与後、最大で４８時間、７２時間、９６時間、及び場合によっては最大で１２０時間にわたる疼痛、炎症、及び／または熱の低減の治療を提供する。したがって、本長時間作用型組成物は、長時間の軽減を動物に提供し、同様に、動物介護者による注射可能な投与の数を低減する。
本発明によると、ケトプロフェンエステルプロドラッグ、少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリド、及び任意に少なくとも１つの保存料、及び任意に少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤のうちの少なくとも１つを含む、本長時間作用型組成物は、追加の生物活性剤、例えば抗菌剤をさらに含むことができる。動物における使用に利用可能な種々の抗菌剤がある。これらの抗菌剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない。マクロライド、例えば、ツラスロマイシン（Ｄｒａｘｘｉｎ（登録商標））、チルジピロシン（Ｚｕｐｒｅｖｏ（登録商標））、チルミコシン（Ｍｉｃｏｔｉｌ（登録商標））、チロシンリン酸（Ｔｙｌａｎ（登録商標））、及びガミスロマイシン（Ｚａｃｔｒａｎ（登録商標））；セファロスポリン、例えば、セフチオフルナトリウム（例えば、Ｎａｘｃｅｌ（登録商標）及びＥｘｃｅｎｅｌ（登録商標））、セフチオフル塩酸塩（例えば、Ｅｘｃｅｎｅｌ ＲＴＵ（登録商標）、Ｅｘｃｅｎｅｌ ＲＴＵ ＥＺ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｓｔ（登録商標））、結晶性遊離酸セフチオフル（Ｅｘｃｅｄｅ（登録商標））、セフォベシンナトリウム（Ｃｏｎｖｅｎｉａ（登録商標））、及びセフポドキシムプロキセチル（Ｓｉｍｐｌｉｃｅｆ（登録商標））；リンコサミニド抗生物質、例えば、リンコマイシン（Ｌｉｎｃｏｍｉｘ（登録商標））、ピルリマイシン塩酸塩（Ｐｉｒｓｕｅ（登録商標））、及びクリンダマイシン塩酸塩（Ａｎｔｉｒｏｂｅ（登録商標））；フルオロキノロン、例えば、ダノフロキサシン（Ａｄｖｏｃｉｎ（登録商標））、エンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標））、及びマルボフロキサシン（Ｚｅｎｉｑｕｉｎ（登録商標））；ならびにテトラサイクリン、例えば、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びドキシサイクリン。他の抗菌剤としては、アモキシシリン三水和物及びクラブラン酸（Ｃｌａｖａｍｏｘ（登録商標））、スペクチノマイシン（Ａｄｓｐｅｃ（登録商標））、トリメトプリム／スルファジアジンを含む増強スルホンアミド、（Ｔｕｃｏｐｒｉｍ（登録商標））、及びスルファジメトキシン／オルメトプリム（Ｐｒｉｍｏｒ（登録商標））；ならびにフロルフェニコール（例えば、Ｎｕｆｌｏｒ（登録商標）及びＮｕｆｌｏｒ（登録商標）Ｇｏｌｄ）が挙げられるがこれらに限定されない。
加えて、親剤、ケトプロフェンはまた、例えば、ケトプロフェン及びＤｒａｘｘｉｎ（登録商標）など、本明細書に開示される抗菌剤のうちのいずれか１つと組み合わされ得る。ケトプロフェン及びＤｒａｘｘｉｎ（登録商標）、またはケトプロフェン及び本明細書に記載される任意の他の抗菌剤の両方を含む本組成物は、獣医学的に許容できるトリグリセリド及び／または保存料を含むが、本明細書に記載される少なくとも１つの獣医学的に許容できる賦形剤、及び／または動物のための安定した注射可能な組成物を調製するために当該技術において既知の、任意の追加の獣医学的に許容できる賦形剤（複数可）を含むことができる、組成物であっても、またはなくてもよい。
本発明によると、少なくとも１つのケトプロフェンエステルプロドラッグと、少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、任意に少なくとも１つの保存料と、任意に少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤とを含む、本長時間作用型組成物は、抗菌剤と同時または順次に、すなわち、２つの別々の投薬単位として投与され得る。別様に、本長時間作用型組成物は、単一の注射可能な投薬単位として同時投与され得る抗菌剤をさらに含むことができる。同様に、ケトプロフェンは、単一の注射可能な投薬単位に一緒に製剤化されるか、または別々の投薬単位としてであるかにかかわらず、抗菌剤と同時または順次に投与され得る。
実験
ケトプロフェンエステルは、本明細書に記載されるプロセス及び方法に従って調製され得る。あるいは、メチルエステルは、以下のスキームに従って調製され得る。

ケトプロフェン（５０ｇ）を室温でメタノール（２００ｍＬ）に添加し、溶解するまで撹拌した。溶液を約５〜１０℃まで冷却した。ＨＣｌガスを溶液に通過させて、反応生成量の約２３ｇの増加をもたらした。溶液を撹拌しながら室温まで温めた。次いで、溶液を約０〜５℃まで冷却した。約０〜２０℃の反応温度を維持しながら、冷水（２００ｍＬ）を滴下添加した。次いで、溶液を約３０分間室温で撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。固体を約４０℃において真空下で乾燥させて、約５２ｇのケトプロフェンメチルエステル（９８．６％）を得た。
以下の長時間作用型組成物の実施例において、ケトプロフェンエステルプロドラッグ（ＫＥＰ）は、式１〜式７、及びこれらの混合物のうちのいずれか１つであってもよい。限定されない獣医学的に許容できる長時間作用型組成物が以下に示される。
組成物１

組成物２

組成物３

組成物４

組成物５

組成物６


組成物７

組成物８

組成物９

組成物１０

組成物１１

組成物１２


組成物１３


組成物１４
組成物１（保存料なし）中の式１（６０ｍｇ／ｍＬまたは１２０ｍｇ／ｍＬ）は、２５℃及び４０℃で、かつ６０％及び７５％相対湿度での加速安定性条件下で、透明もしくは琥珀色ガラスバイアルまたは白色ＨＤＰＥバイアル中で安定していることが示された。保存料（例えば、ベンジルアルコールまたはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の添加は、同様の安定性結果を提供した。加えて、６０ｍｇ／ｍＬの組成物はまた、バイアルのヘッドスペースが空気または窒素で充填されていたかどうかにかかわらず、４℃、２５℃、４０℃、５０℃、及び６０℃で安定していた。
生物製剤
ブタ肺胞マクロファージを使用した適格な初代細胞アッセイを用いて、ブタＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素に対して、多くのＮＳＡＩＤのインビトロ活性を評価した。ＮＳＡＩＤは、フルニキシンメグルミン（Ｂａｎａｍｉｎｅ−Ｓ（登録商標））、メロキシカム（Ｍｅｔａｃａｍ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｋｅｔｏｆｅｎ（登録商標）、注射可能）、ケトプロフェンＳ−エナンチオマー、ケトプロフェン（ラセミ）、カルプロフェン、及びケトプロフェンプロドラッグ（式１及び式３）を含んだ。肺胞マクロファージを、種々の量の阻害剤の存在下で、リポ多糖（ＬＰＳ）で処理して、トロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）及び／またはプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）を生成した。細胞上清を２１〜２４時間のインキュベーション後に採取し、ＥＬＩＳＡによって定量化されるまで−８０℃で冷凍した。ＴＸＢ２をＣＯＸ−１阻害に対するアッセイ読み出しとして使用した。ＰＧＥ２をＣＯＸ−２阻害に対するアッセイ読み出しとして使用した。各薬物を３つの異なる日における３つの異なる実験で試験した（最低でも）。ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の阻害の百分率を、それぞれ観察されたＴＸＢ２またはＰＧＥ２濃度の平均に基づき、各薬物濃度に対して計算した。平均％阻害曲線（％阻害対薬物濃度）を非線形回帰によって解析して、ＣＯＸ−２ ＩＣ５０効力の順位で列挙される個々のＩＣ５０及びＩＣ９０値を得た。ブタＣＯＸ酵素に対するラセミケトプロフェンのＩＣ５０値（表１）は、ヒトに関して報告された値と同様である。表１に示されるように、ケトプロフェン（ラセミ化合物）は、フルニキシンよりもわずかに強力であり、両方が、典型的なＣＯＸ−２基準、メロキシカムよりも約５倍強力である、ケトプロフェンメチルエステルよりも１桁強力である。
表１．種々のＮＳＡＩＤに対するブタＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２のＩＣ５０及びＩＣ９０効力（μＭ）
ウシ全血アッセイを用いて、ウシＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素に対するケトプロフェン及び式１のインビトロ活性も評価した。簡潔に、ヘパリン添加血を両方のアッセイに対して採取した。ＣＯＸ−１アッセイは、プロタミンによる血液の処理、ヘパリンの抗凝血作用を低減すること、したがって、トロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）の凝固及び生成を低減することを伴った。ＣＯＸ−２アッセイは、ＰＧＥ２を生成するためのＬＰＳによる血液の処理を伴った。両方のアッセイが、ＴＸＢ２またはＰＧＥ２を阻害するために、種々の量の阻害剤の存在を含んだ。ケトプロフェン（Ｋｅｔｏｆｅｎ（登録商標）、注射可能）及びケトプロフェンプロドラッグエステル、式１をそれぞれ、３つの異なる日における３つの異なる実験で試験した（最低でも）。阻害の百分率を、ＴＸＢ２またはＰＧＥ２濃度の平均に基づき、各薬物用量に対する生データから計算した。次いで、平均％阻害曲線（％阻害対薬物濃度）を非線形回帰によって解析して、個々のＩＣ５０及びＩＣ９０値を得た。表２に示されるように、ケトプロフェン（ラセミ化合物）は、ウシＣＯＸ−１酵素の阻害において式１よりも強力であるが、ＣＯＸ−２酵素において式１に対して同様の効力を示す。ブタＣＯＸ酵素と比較して、ケトプロフェン及び式１の両方が、ウシＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２に対してより低い効力を示す。
表２．ケトプロフェン（Ｋｅｔｏｆｅｎ（登録商標）、注射可能）及び式１に対するウシＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２のＩＣ５０及びＩＣ９０効力（μＭ）
０．５ｍｇ／ｋｇでの静脈内及び筋肉内投与後の水性組成物中で、未経産雌ブタ（約１５ｋｇ）におけるケトプロフェンの薬物動態を評価した。ケトプロフェンは、筋肉内投与後に低い全身クリアランス（１．４９±０．５０ｍＬ／分／ｋｇ）、低い分布容積（０．１９９±０．０２７Ｌ／ｋｇ）、２．２９±０．８７時間の終末相半減期、及び高いバイオアベイラビリティ（１２１±９％）を示した。薬物動態結果に基づき、ブタインフルエンザウイルス（ＳＩＶ）の気管内投与を伴う前臨床熱モデルを使用して、即放性ケトプロフェン（ラセミ）の解熱有効性を評価し、かつ離乳後の未経産雌ブタにおける熱の低下に対する薬物動態−薬力（ＰＫ−ＰＤ）関係を確立した。ＳＩＶの気管内投与（４ｍＬ ７．０±０．５ｌｏｇ１０ ＴＣＩＤ ５０／４ｍＬ）は、ブタにおける熱の段階的な上昇をもたらし、投与後約２４時間でピークに達し、投与後約４０時間までに低下した。約２８日齢の若い未経産雌ブタの５つの群（１群当たりＮ＝１０）が、ＳＩＶの気管内投与、続いて、種々の用量（０、０．０３、０．１、０．３、及び１ｍｇ／ｋｇ）でのケトプロフェンの筋肉内（ＩＭ）投与を受けた。ケトプロフェン（ラセミ）をＳＩＶ投与の２３時間後に投与した。ＳＩＶ投与の直前（ｔ＝０時間）、ケトプロフェン投与の１時間前（ｔ＝２２時間）及び１時間後（ｔ＝２４時間）の両方、ならびにｔ＝６、２７、２９、３２、及び３５時間において、直腸温度を読み出した。ラセミケトプロフェンは、ＳＩＶ誘発熱モデルにおいて用量依存的に熱を低下させ、試験された最低の用量（０．０３ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）でさえ、媒体からの統計的に有意な分離を示した。強力な解熱活性は、５００ｎＭほど低い血漿濃度と関連した。データは、ラセミケトプロフェンがブタにおける強力な解熱剤であることを示す。
ＬＰＳ誘発ブタ滑膜炎モデルを使用して、即放性ケトプロフェンの鎮痛有効性を評価し、かつ離乳後の未経産雌ブタにおける疼痛低減（熱の低下と関連する疼痛低減とは異なり得る）に対するＰＫ−ＰＤ関係を構築した。麻酔動物は、後膝関節内への２ｍＬのＬＰＳ注射を受けた。十分な麻酔回復時間後に、動物を、その囲いから開放領域に移し、それをほぼ自発的に移動させることによって、跛行に関して評価した。観察者は、臨床的跛行に関して、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）スコアを割り当てた。潜在的な跛行スコアは、０ｃｍ（正常な運動からの逸脱なしに対応する）から１０ｃｍ（考え得る最悪の跛行に対応する）に及ぶ。跛行が治まり、動物が正常な歩行に戻る、滑膜炎誘発後最大で５時間にわたって観察を繰り返した。検証研究において、ブタにおける鎮痛として欧州で承認された、多くの場合ブタにおける疼痛を治療するために許可外で使用される製品、フルニキシンメグルミン（２．２ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）、及び化合物、メロキシカム（０．２ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）の両方が、ＬＰＳ誘発跛行を低減するのに効果的である。
ＬＰＳ誘発跛行を低減する即放性ケトプロフェンの能力を評価した。モデルにおけるケトプロフェンの用量反応機能を決定及び精密化するために、２つの別々の研究を実施した。加えて、ケトプロフェン血漿濃度の有効性との相関のために血液試料を採取した（すなわち、ＰＫ−ＰＤ評価）。２つの研究は、方法が同じであった。各研究は、３６匹のブタ（Ｎ＝９／治療群）からなり、滑膜炎をｔ＝−１時間において誘発し、ケトプロフェンをｔ＝０時間において投与した。ブタをｔ＝１、２、３、及び４時間において検査し、ＶＡＳ臨床的跛行スコアを割り当てた。第１の研究において、広範囲のケトプロフェン用量レベル（０．０１、０．１、１．０ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）を媒体と比較した。０．１及び１．０ｍｇ／ｋｇのケトプロフェンは、投与後最大で３時間にわたって、媒体と比較して跛行の統計的に有意な低減をもたらした。血漿濃度は、これらの用量が両方のＣＯＸ酵素に対して、おおよそインビトロＩＣ９０の総血漿濃度をもたらしたと判断した。媒体と比較して、０．０１、０．０３、及び０．１ｍｇ／ｋｇ、ＩＭの用量レベルでのケトプロフェンを検査することによって、用量反応曲線を精密化するために、第２の後続の研究を実施した。この研究も同様に、０．１ｍｇ／ｋｇのケトプロフェンが投与後３時間にわたって、跛行の最大の低減をもたらしたことを実証した。この用量レベルは、ケトプロフェンの０．５〜０．７μＭの血漿濃度に対応する。加えて、ケトプロフェンのバイオアベイラビリティは、ＩＭ注射後１００％であると決定した。
上記のインビトロ及びインビボ結果は、ケトプロフェンが１）ブタＣＯＸアイソザイムの強力な阻害剤であること、２）ブタにおける好ましい薬物動態特性を有すること、ならびに３）５００ｎＭほど低い総血漿濃度において、ブタにおける熱及び疼痛の両方に対して、非常に有効であることを実証する。ケトプロフェンは、トリグリセリド系組成物に概して適していない親水性薬剤と見なされる。したがって、トリグリセリド系組成物が、より低い水溶解度を有するケトプロフェンエステルプロドラッグと共に考慮される。
ブタ血漿及び肝臓ミクロソームにおける加水分解において、ケトプロフェンプロドラッグ、式１、式２、及び式３を評価した。試験された全ての式（１〜３）は、ブタ肝臓ミクロソームにおいて迅速に、かつブタ血漿において適度に、またはゆっくりと加水分解された。０．５ｍｇ／ｋｇでのブタにおける単回の静脈内及び筋肉内投与後に、これらのケトプロフェンエステルの加水分解をインビボで評価した。ブタは、静脈内（ＩＶ）または筋肉内注射のいずれかによって、０．５ｍｇ／ｋｇのケトプロフェンまたはそのエステル（式１〜３）を投与された。ケトプロフェンに関して血漿試料を評価し、ＡＵＣ（ｎｍｏｌ＊時／ｍＬ／μｍｏｌ／ｋｇ）を表３に示されるようにμｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝３または４）の用量で正規化した。
表３．ケトプロフェンまたはそのエステルの静脈内及び筋肉内投与後のブタにおける正規化された平均ケトプロフェンＡＵＣ

表３に見られるように、ケトプロフェンのメチルエステル（式１）の投与後のケトプロフェン曝露は、ケトプロフェンそれ自体の投与後の曝露と同等である。
正規化された曝露結果の結果として、ケトプロフェン薬物動態を評価するために、式１を含む４つの長時間作用型組成物を設計した。本組成物は、約１日〜約１週間の持続時間にわたって注射部位及び／または筋肉内空間からゆっくりと消散する共溶媒を含み、かつＴ０１（グリセロールホルマール：トリアセチン（２５：７５ｖ／ｖ））、Ｔ０２（ミグリオール８１２）、Ｔ０３（綿実油：トリアセチン（９０：１０ｖ／ｖ））、及び少なくとも２つの利点１）比較的疎水性の化合物に溶液様動態を与えること、及び／または２）トリグリセリドを有する有意なレベルの乳化剤の存在によって、活性薬剤が溶液中に残る時間の長さを延長し、注射部位における沈殿を最小限に抑えることを潜在的に提供する、Ｔ０４（自己微小乳化薬物送達系）を含んだ。約１５ｋｇの体重の妊娠したことがない雌ブタ、未経産雌ブタ（ｎ＝４）はそれぞれ、単回の３ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｍＬ）筋肉内注射を受けた。表４に見られるように、ミグリオール８１２組成物は、７２時間（Ｃ７２ｈｒ）において最低のＣｍａｘ及び最高のケトプロフェン血漿濃度を示した。Ｃ２４ｈｒ、Ｃ４８ｈｒ、及びＣ７２ｈｒ値は、投与後２４、４８、及び７２時間のそれぞれにおけるケトプロフェン血漿濃度である。
表４．ケトプロフェンメチルエステルの単回の筋肉内投与後のブタにおけるケトプロフェンの平均薬物動態パラメータ
追加の成分を有する式１（３０ｍｇ／ｍＬまたは６０ｍｇ／ｍＬ）の組成物を評価するために、第２の組成物研究を実施した。例えば、モノステアリン酸アルミニウムをミグリオール８１２組成物に添加して、粘土を増加させ、それにより筋肉内空間からの薬物流束のための領域を減少させた。同様に、界面活性剤（スパン８０、０．５％または１％）をミグリオール８１２に添加して、トリグリセリド枯渇の開始に対する遅延時間、及びトリグリセリドとエステルとの間で異なる分配係数を提供し得るヒマシ油を減少させる。本組成物は、Ｔ０１（ミグリオール８１２、３０ｍｇ／ｍＬ）、Ｔ０２（モノステアリン酸アルミニウムを有するミグリオール８１２、３０ｍｇ／ｍＬ）、Ｔ０３（ミグリオール８１２、６０ｍｇ／ｍＬ）、Ｔ０４（０．５％のスパン８０を有するミグリオール８１２、３０ｍｇ／ｍＬ）、Ｔ０５（１％のスパン８０を有する、ミグリオール８１２、３０ｍｇ／ｍＬ）、及びＴ０６（ヒマシ油、３０ｍｇ／ｍＬ）を含んだ。表５に見られるように、ケトプロフェンメチルエステル用量を増加させることは、ケトプロフェンの薬物動態プロファイルに影響を及ぼさなかった。粘度調整剤及び／または界面活性剤の添加は、ケトプロフェンＣｍａｘまたは持続時間に対して明確な作用を示さなかった。さらに、ヒマシ油は、ミグリオール８１２と同様に機能した。
表５．ケトプロフェンメチルエステルの単回の筋肉内投与後のブタにおけるケトプロフェンの平均薬物動態パラメータ
異なる注射可能な長時間組成物中の式１に対して、ブタにおいて、追加の薬物動態研究を評価した。組成物は、組成物１：ミグリオール８１２、組成物３：ミギロール（ｍｉｇｙｌｏｌ）８１２：テトラグリコール（６７：３３、ｖ／ｖ）、組成物４：ミギロール（ｍｉｇｙｌｏｌ）８１２：トリアセチン（７５：２５、ｖ／ｖ）、組成物５：ミグリオール８１２：テトラグリコール：コリフォールＨＳ１５（６７：２８：５、ｖ／ｖ／ｖ）を含む。これらの組成物は、任意の保存料を含まなかった。表６は、それぞれ１８４〜２３３ｋｇの体重の雌ブタ（ｎ＝４）における、８０ｍｇ／ｍＬの式１を含む組成物のそれぞれに対する、単回の１ｍｇ／ｋｇ筋肉内注射後の平均薬物動態値を示す。
表６．ケトプロフェンメチルエステルの単回筋肉内投与後のブタにおけるケトプロフェンの平均薬物動態パラメータ
異なる注射可能な長時間組成物中の式１に対して、ブタにおいて、追加の薬物動態研究を評価した。組成物は、組成物６：ミギロール（ｍｉｇｙｌｏｌ）８４０、組成物７：ミギロール（ｍｉｇｙｌｏｌ）８４０：テトラグリコール（６７：３３）、組成物８：ミグリオール８４０：トリアセチン（７５：２５）、及び組成物１０：ミグリオール８４０：テトラグリコール：コリフォールＨＳ１５（６７：２８：５）を含む。これらの組成物は、任意の保存料を含まなかった。表７は、１８４〜２３３ｋｇの体重の雌ブタ（ｎ＝４）における、８０ｍｇ／ｍＬの式１を含む組成物のそれぞれに対する、単回の１ｍｇ／ｋｇ筋肉内注射後の平均薬物動態値を示す。
表７．ケトプロフェンメチルエステルの単回筋肉内投与後のブタにおけるケトプロフェンの平均薬物動態パラメータ
ブタ（特に未経産雌ブタ）における熱に対して、ミグリオール８１２中の式１（３０ｍｇ／ｍＬ）の有効性の大きさ及び持続時間を評価するために、具体的に記載される場合を除いて、動物に筋肉内注射によって６ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。ブタＳＩＶ誘発熱モデルにおける即放性ケトプロフェンを用いた以前のＰＫ−ＰＤ研究に基づき、６ｍｇ／ｋｇの用量は、７２時間にわたって≧５００ｎＭのケトプロフェンの総血漿濃度を与えると予測された。４つの治療群が媒体と比較され、Ｔ０１（即放性ケトプロフェン（１ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ、ピークの熱の１時間前に投与された）、Ｔ０２（式１、ＳＩＶ接種（すなわち、ピークの熱）の２４時間前に投与された、Ｔ０３（式１、ＳＩＶ接種の４８時間前に投与された）、及びＴ０４（式１、ＳＩＶ接種の７２時間前に投与された）を含んだ。全ての場合において、直腸温度を、ＳＩＶ接種後６、２０、２３、２４、２６、２８、３１、及び３４時間において測定した。データは図１に示される。データは、少なくとも平方平均±ＳＥＭが表示され、エラーバーは、標準誤差（ＳＥＭ）を表す。投与後２４、４８、及び７２時間において決定されたケトプロフェンの平均血漿濃度（サテライトＰＫ群）が示される。図１Ａ：ＳＩＶ接種の２３時間後に投与されたケトプロフェン（即放性）、図１Ｂ：ＳＩＶ接種と同時（すなわち、ピークの熱の２４時間前）に投与された、ミグリオール８１２中のケトプロフェンメチルエステル（６ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）、図１Ｃ：ＳＩＶ接種の２４時間前（すなわち、ピークの熱の４８時間前）に投与された、ミグリオール８１２中のケトプロフェンメチルエステル（６ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）、図１Ｄ：ＳＩＶ接種の４８時間前（すなわち、ピークの熱の７２時間前）に投与された、ミグリオール８１２中のケトプロフェンメチルエステル（６ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）。図１中、「＊」は、媒体と比較した統計的有意性の点（Ｐ＜０．０５）を指定する。Ｎ＝１０／群。
図１Ｂ、１Ｃ、及び１Ｄに見られるように、ミグリオール８１２中の投与式１は、投与後１０〜７９時間の時点で、直腸温度の統計的に有意な低減をもたらした。有効性研究と並行して実施されたサテライトＰＫ群は、組成物と関連する平均血漿濃度が、投与後２４、４８、及び７２時間のそれぞれにおいて、３．６７、１．１９、及び０．５２μＭであったことを示し、これは、６ｍｇ／ｋｇが７２時間にわたって≧５００ｎＭを超える血漿濃度を維持するという予測と一致した。
解熱剤有効性発現を評価するために、ＳＩＶ熱モデルにおいて、投与後の早い時間において、ミグリオール８１２中の式１を評価した。若い未経産雌ブタの５つの群（１群当たりＮ＝１０）が、ＳＩＶの気管内投与、続いて、種々の用量（０、４、５、６ｍｇ／ｋｇ）での式１の化合物または陽性対照としてのバナミン（２．２ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）の筋肉内投与を受けた。全ての投与群が、ＳＩＶ投与の２４時間後に試験薬剤を投与された。ＳＩＶ投与の直前（ｔ＝０時間）、用量投与の３時間前（ｔ＝２１時間）及び１時間後（ｔ＝２５時間）の両方、ならびにｔ＝７、２７、２９、３２、及び３５時間において、直腸温度を読み出した（投与後の初期の時間における、媒体と比較した、ミグリオール８１２中のケトプロフェンメチルエステルの効果（４、５、６ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ））。結果が図２に示される。データは、少なくとも平方平均±ＳＥＭが表示され、エラーバーは、ＳＥＭを表す。投与後０．５、１、及び３時間において評価される異なる用量レベルと関連する血漿濃度の時間的経過（サテライトＰＫ群）。
図２に見られるように、全ての式１の用量は、媒体と比較して、投与の１時間後に開始し、検査された全ての時点にわたって継続して有意に熱を低減した。重要なことに、全ての投与群が、ｔ＝３５時間（すなわち、投与の１１時間後）において、媒体と比較して活性のままであり、一方でバナミンはそうではなかった。ミグリオール８１２組成物と関連するＰＫプロファイルと一致して、サテライトＰＫ群は、全ての用量に対する曝露レベルが、投与後０．５、１、及び３時間において、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２のインビトロＩＣ９０値をはるかに超えていたことを示した。結論として、若い未経産雌ブタにおけるミグリオール８１２組成物の解熱効果は、以下の通り要約され得る。１）４、５、及び６ｍｇ／ｋｇ、ＩＭで投与された式１は、投与の１時間後に発現する解熱有効性を示す、２）６ｍｇ／ｋｇ、ＩＭは、投与後７２時間にわたって解熱活性を示し続けるが、用量の減少は、解熱有効性の持続時間の対応する現象を示す。図２中、「＊」は、媒体と比較した統計的有意性の点（Ｐ＜０．０５）を指定する。Ｎ＝１０／群。
ブタ滑膜炎モデルにおいて、ミグリオール８１２中のケトプロフェンメチルエステル（６．０ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）の発現及び持続時間を試験した。この特定の研究に対して、各未経産雌ブタは、０日目に１回及び３日目に再び、２回の滑膜炎誘発を受けた。０日目、ｔ＝−１時間において、右膝関節にＬＰＳを注射することによって滑膜炎を誘発し、続いて、ｔ＝０時間において、式１−ミグリオール８１２組成物（Ｎ＝９）または媒体（Ｎ＝９）のいずれかを投与した。跛行評価は、用量投与後１〜４時間に対応する。３日目、各未経産雌ブタにおいて、左膝関節にＬＰＳを注射することによって滑膜炎を再び誘発した（すなわち、ｔ＝７１時間において）。３日目の跛行評価は、用量投与後７３〜７６時間に対応する。結果が図３に示される。データは、９０％信頼限界で少なくとも平方平均が表される（Ｎ＝９／群）。媒体と比較して、＊Ｐ＜０．０５。図３のグラフ「Ａ」に対するエラーバーは、９５％信頼限界を示し、図３のグラフ「Ｂ」上のエラーバーは、ＳＥＭである。ミグリオール８１２中のケトプロフェンメチルエステル（６ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）は、０日目の投与の１時間以内に跛行の有意な低減をもたらした。３日目、跛行は、投与後７４時間まで、プラセボと比較してなおも有意に低減される（図３Ａ）。加えて、血漿レベルは、両方のＣＯＸ酵素に対するインビトロＩＣ９０が、この研究の持続時間にわたって含まれたことを確実にした（図３Ｂ）。
無傷の雄ウシにおいて、ケトプロフェンメチルエステルの筋肉内投与後のケトプロフェン血漿中薬物動態もまた評価した。組成物は、組成物１：保存料なしのミグリオール８１２中の１２０ｍｇ／ｍＬのケトプロフェンメチルエステル、組成物２：ミグリオール８１２中の１６０ｍｇ／ｍＬのケトプロフェンメチルエステル：トランスクトール（５０：５０、ｖ／ｖ）、及び組成物４：ミグリオール８１２中の１６０ｍｇ／ｍＬのケトプロフェンメチルエステル：トリアセチン（８０：２０、ｖ／ｖ）を含んだ。組成物１及び２に対して、３匹の雌子牛（２２０〜３００ｋｇ）がそれぞれ、６ｍｇ／ｋｇの筋肉内投与を受け、組成物４に対して、２匹の雌子牛（１８０〜２４０ｋｇ）がそれぞれ、６ｍｇ／ｋｇの筋肉内投与を受けた。ケトプロフェンメチルエステルの単回の筋肉内注射後、ケトプロフェンの平均血漿濃度は、１２０時間にわたってウシＣＯＸ−１酵素の阻害に対するケトプロフェンのインビトロＩＣ９０よりも高いままであり、ほぼ７２時間にわたってウシＣＯＸ−２酵素の阻害に対するケトプロフェンのインビトロＩＣ９０よりも高いままであった。結果が表８に示される。
表８．ケトプロフェンメチルエステルの単回の筋肉内投与後のウシにおけるケトプロフェンの平均薬物動態パラメータ
表８中のデータは、ミグリオール８１２中のケトプロフェンメチルエステルがウシに筋肉内注射によって１回投与されたとき、本組成物が、ブタにおいて観察された特性と同様の徐放特性を与え、３〜５日間にわたってウシＣＯＸ酵素を阻害するのに十分なレベルで、ケトプロフェンの長期の血漿曝露をもたらすことを示す。
比較として、約９１ｋｇの平均体重を有するウシ（６〜１２ヶ月齢の子牛）に与えられた、ケトプロフェンの非徐放性の注射可能な組成物（３ｍｇ／ｋｇ、Ｎｅｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、１００ｍｇ／ｍＬ））の平均ケトプロフェン薬物動態が、表９に示される。Ｓｉｎｇｈ，Ｒ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｗａｙａｍｂａ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６，２０１４，ｐｇ．８２０−８２３。
表９．Ｎｅｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）の単回の筋肉内注射後のケトプロフェンの平均薬物動態パラメータ
表８〜９で観察されるように、メチルエステルプロドラッグ（式１）後のケトプロフェンｔ１／２は、市販の注射可能な製品Ｎｅｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）と比較して、ウシにおいて約１４倍長く（組成物１及び２）、かつ約９．５倍長かった（組成物４）。したがって、より長いＴ１／２は、長時間の治療的血漿濃度、及びしたがって単回の注射可能な投与後の有効性のより長い持続時間と相関する。

Claims (15)

  1. ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、
    ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、
    ｃ）任意に少なくとも１つの保存料と、
    ｄ）任意に少なくとも１つの追加の獣医学的に許容できる賦形剤と、を含む、獣医用長時間作用型組成物。
  2. 前記ケトプロフェンエステルプロドラッグは、メチルエステル、エチルエステル、ニコチンアミドエステル、ベンジルエステル、ポリエチレングリコールエステル、プロピレングリコールモノエステル、プロピレングリコールジエステル、プロピレングリコールモノエステル及びプロピレングリコールジエステルの混合物、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の前記獣医用長時間作用型組成物。
  3. 前記ケトプロフェンエステルプロドラッグは、前記ケトプロフェンメチルエステルプロドラッグである、請求項２に記載の前記獣医用長時間作用型組成物。
  4. 前記獣医学的に許容できるトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、グリセロールトリアセテート、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の前記獣医用長時間作用型組成物。
  5. 前記獣医学的に許容できるトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである、請求項４に記載の前記獣医用長時間作用型組成物。
  6. 前記獣医学的に許容できるトリグリセリドは、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールトリグリセリドである、請求項４に記載の前記獣医用長時間作用型組成物。
  7. 前記獣医学的に許容できるトリグリセリドは、グリセロールトリアセテート、ヒマシ油、綿実油、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４に記載の前記獣医用長時間作用型組成物。
  8. 前記獣医学的に許容できるカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、ミグリオール８１２である、請求項５に記載の前記獣医用長時間作用型組成物。
  9. 前記獣医学的に許容できるジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールトリグリセリドは、ミグリオール８４０である、請求項６に記載の前記獣医用長時間作用型組成物。
  10. 少なくとも１つの保存料をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の前記獣医用長時間作用型組成物。
  11. 少なくとも１つの獣医学的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の前記獣医用長時間作用型組成物。
  12. 熱、疼痛、及び／または炎症に関して動物を治療する方法であって、
    ａ）ケトプロフェンエステルプロドラッグと、
    ｂ）少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドと、
    ｃ）任意に少なくとも１つの保存料と、
    ｄ）任意に少なくとも１つの獣医学的に許容できる賦形剤と、を含む、獣医用長時間作用型組成物を、治療を必要としている前記動物に投与することを含む、前記方法。
  13. 前記ケトプロフェンエステルプロドラッグは、式１の化合物であり、前記少なくとも１つの獣医学的に許容できるトリグリセリドは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、グリセロールトリアセテート、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、及びこれらの混合物からなる群から選択され、前記組成物は、少なくとも１つの保存料をさらに含む、請求項１２に記載の前記方法。
  14. 治療を必要としている動物に注射によって前記組成物を投与することによる、前記動物における熱、疼痛、及び／または炎症の前記治療のための、請求項１に記載の長時間作用型組成物の使用。
  15. 前記注射は、筋肉内注射または皮下注射である、請求項１４に記載の前記使用。
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