ES2310822T3 - Uso de formulaciones de meloxicam en medicina veterinaria. - Google Patents
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Abstract
Uso de una formulación que contiene meloxicam o una sal de meloxicam farmacológicamente aceptable de una base orgánica o inorgánica, uno o varios vehículos y uno o varios aditivos adecuados para preparar una composición médica veterinaria para tratamiento intramamario de enfermedades inflamatorias en mamíferos.
Description
Uso de formulaciones de meloxicam en medicina
veterinaria.
La presente invención se dirige al nuevo uso de
formulaciones de meloxicam en medicina veterinaria, especialmente
para el tratamiento de mastitis en animales productores de
alimentos.
La mastitis es una de las enfermedades más
importantes en el ganado de leche y una causa seria de pérdidas
para las industrias lácteas del mundo. El Consejo Nacional de
Mastitis (NMC) de EE.UU. estima que las pérdidas anuales para la
industria láctea ascienden a de 1,8 a 2 miles de millones americanos
o de 185 a 200 dólares americanos por vaca. Las pérdidas debido a
leche desechada solo, según se cree, ascienden a mil millones de
dólares americanos. Hasta el 50% de todo el ganado de leche, según
se piensa, está afectado de mastitis.
La mastitis es una inflamación de la glándula
mamaria que causa pérdidas significativas a la industria láctea
debido a la disminución de la producción o a tasas altas en la
matanza selectiva de animales. Los patógenos que causan mastitis
pueden dividirse en patógenos contagiosos que están relacionados con
las ubres (es decir, Staphylococcus aureus, Streptococcus
agalactiae y Streptococcus dysgalactiae) y patógenos
ambientales que están presentes en el ambiente de las vacas
(bacterias coliformes y otros estreptococos distintos a
Streptococcus agalactiae, y estafilococos
coagulasa-negativos).
La infección puede ser clínicamente obvia con
síntomas severos de enfermedad o subclínicamente sin síntomas
obvios. Los síntomas clínicos generales se refieren a una mayor
temperatura rectal (hasta fiebre alta) y a la deterioración severa
en el estado general de salud de las vacas (aporte alimenticio no
reducido o reducido, condición general perjudicada). Los síntomas
clínicos locales incluyen cambios en la calidad macroscópica de la
leche asociados con reacciones inflamatorias típicas del cuarto
afectado (rojo, hinchado, caliente y doloroso). Tanto la mastitis
clínica como la subclínica conducen a una menor producción de leche.
El grado de infección de la ubre en una vaca lechera se evalua, por
lo general, por la medición del número de células somáticas
presente en la leche.
Se usan comúnmente antibióticos para el
tratamiento y la prevención de infecciones de las ubres y están
disponibles varios productos. Aunque sigan siendo lanzadas nuevas
presentaciones de antibióticos, las empresas de salud animal y la
industria láctea miran cada vez más hacia alternativas para el
tratamiento, la metafilaxis y la profilaxis de la mastitis. Los
antibióticos, por lo general, son administrados por inyección
intramamaria y en los casos de infección severa, además pueden ser
administrados parenteralmente. Las preparaciones intramamarias se
suministran con jeringuillas de un solo uso desechables o tubos.
Para reducir la inflamación (antiinflamatorio) y
la temperatura del cuerpo (antipirético) está muy aceptado que los
fármacos antiinflamatorios esteroideos se usen en combinación con
antibióticos (AIE). Los AIE pueden administrarse sistémicamente en
combinación con terapia antibiótica parenteral y/o intramamaria.
Para el tratamiento intramamario, están disponibles varios
productos tales como productos combinables (antibiótico y AIE). Sin
embargo, la mayor parte de estos productos fallaron el procedimiento
del nuevo registro, por ejemplo, debido a que los datos son
obsoletos y a la necesidad de invertir en el desarrollo pleno para
conseguir otro suministro del producto. Los inyectores esteroideos
desaparecerán probablemente en el futuro, aunque tengan la mayor
franja de mercado en este momento.
Recientemente, el valor de los AINE (fármacos
antiinflamatorios no esteroideos) en la terapia de mastitis, es
decir, en casos clínicos agudos de mastitis, se ha hecho muy
importante, porque los AINE no tienen ningún efecto inmunosupresivo
en comparación con los AIE y muestran una eficacia probada en la
reducción de la inflamación (antiinflamatorio), del dolor
(analgésico), una reducción de la temperatura corporal
(antipirético) y de los síntomas asociados con endotoxinas.
Actualmente, hay varios AINE disponibles en el comercio para el
ganado y que están autorizados en varios países dentro de la Unión
Europea, es decir, meglumina de flunixin (Finadyne® Injection,
Schering-Plough Animal Health), ketoprofeno
(Ketofen® 10%, Merial), meloxicam (Metacam®, Boehringer Ingelheim)
y ácido tolfenámico (Tolfedine®). Todos estos productos tienen
licencia para ser administrados paren-
teralmente.
teralmente.
Están disponibles los primeros datos
preliminares para uso intramamario del AINE meglumina de flunixin
(Fitzpatrick, J., Young F.J., Eckersall, D., Logue D.N., Knight C.
J., Nolan, A., 1998, "Recognizing and controlling pain and
inflammation on mastitis", Proceedings, British Mastitis
Conference). Fue infundido por vía intramamaria flunixin en un
vehículo especial preparado junto con un antibiótico
(amoxicilina/ácido clavulánico) creado por
Schering-Plough Animal Health. Sin embargo, el uso
de flunixin no tuvo ningún efecto beneficioso en la percepción del
dolor, es decir, el tratamiento intramamario de los casos de
mastitis causó un efecto adverso con mayor sensibilidad respecto al
dolor. Esto podría haber sido causado por la irritación del AINE
flunixin, cuando se administraba localmente. Estas conclusiones
fueron descritas también en la bibliografía de la administración
local de los AINE (Löscher W., Ungemach F.R. und Kroker R.,
Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren, 5. überarbeitete
Auflage, aus: Lokale Therapie (Haut, Euter, Auge) Ungemach F.R.,
Kietzmann M. und Ehinger A.M., S. 445, 2002.
Actualmente no hay ningún inyector AINE por vía
intramamaria disponible en el mercado para el tratamiento de los
casos agudos de mastitis en vacas lecheras.
No obstante, existe una técnica anterior que se
refiere al uso farmacéutico o a las propiedades de meloxicam:
El documento
EP-A-0 002 482 muestra, entre otras
cosas, el ejemplo de una solución inyectable de meloxicam del 2%
que consiste en la sal de meglumina de la sustancia activa, cloruro
de sodio y agua.
El documento
EP-A-0 945134 describe las
características de solubilidad dependientes del pH de meloxicam y
sus sales, es decir la sal de sodio, la sal de amonio y la sal de
meglumina, en solución acuosa.
El documento WO 99/59634 A1 describe un colirio
para los ojos que contiene meloxicam del 0,5%.
Además, están disponibles en el comercio
soluciones de meloxicam del 0,5% y del 2% y que se usan para
pequeños animales, ganado y cerdos. Las indicaciones son para
enfermedades inflamatorias tales como, por ejemplo, enfermedades
respiratorias, cojeras y mastitis.
Finalmente, el documento WO 03/049733 describe
una solución de meloxicam altamente concentrada y estable para
inyección sin aguja que contiene de 35 a 100 mg/ml de sal de
meloxicam disuelta y uno o varios aditivos adecuados para tratar
enfermedades respiratorias e inflamación en mamíferos.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención
es proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, particularmente mastitis, casos
especialmente agudos, que superan los problemas anteriormente
mencionados relacionados con el uso de AINE conocidos. Además, el
tratamiento inventivo debería ser posible como terapia adyuntiva
con antibióticos y/o como tratamiento sistémico.
Sorprendentemente, se ha encontrado que pueden
ser usadas formulaciones de meloxicam adecuadas para tratamiento
intramamario de casos de mastitis aguda para reducir los síntomas
locales clínicos de inflamación en ubres y para aliviar el
dolor.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
el uso de una formulación que contiene meloxicam o una sal de
meloxicam farmacológicamente aceptable de una base orgánica o
inorgánica, uno o varios vehículos y uno o varios aditivos
adecuados para preparar una composición médica veterinaria para el
tratamiento intramamario de enfermedades inducidas microbianamente
en mamíferos, particularmente para preparar una composición médica
veterinaria para el tratamiento intramamario de mastitis.
Como ya se ha descrito, los AINE conocidos hasta
ahora en la técnica anterior no son para uso intramamario. Los
estudios anteriormente mencionados han mostrado que la
administración local de los AINE, por ejemplo, la infusión
intramamaria, causa un efecto adverso con una mayor sensibilidad
frente al dolor. Por consiguiente, no podía esperarse que uno de
los AINE, es decir el meloxicam, pudiera ser usado directamente
sobre la ubre o pudiera ser aplicado en la ubre sin mostrar los
efectos negativos proporcionados por otros AINE y causar efectos de
curación excelentes.
En realidad, el uso de la formulación de
meloxicam de la presente invención conduce a una disminución de los
síntomas de inflamación locales cuando se introduce por el conducto
del pezón en un cuarto de la ubre que sufre de enfermedad
inflamatoria, tal como mastitis. La formulación de meloxicam usada
de acuerdo con la invención exhibe un efecto antiinflamatorio
local, conduciendo a una mejora clínica así como a una reducción de
la concentración de los mediadores inflamatorios.
El meloxicam que contiene la formulación tiene
una buena tolerancia local. La administración intramamaria conduce
a una concentración eficaz en el tejido objetivo, que se alcanza
particularmente rápidamente.
De acuerdo con una realización preferida, la
formulación de acuerdo con la presente invención contiene meloxicam
o sal de meloxicam en una concentración de 0,1 a 50 mg/ml,
preferiblemente de 0,5 a 30 mg/ml, más preferiblemente de 1 a 20
mg/ml, particularmente preferiblemente de 2 a 15 mg/ml, en especial
preferiblemente de 3 a 8 mg/ml, especialmente de 4 a 6 mg/ml. La
concentración más preferida es 5 mg/ml.
La cantidad preferida de meloxicam o sal de
meloxicam por cuarto de ubre de acuerdo con la presente invención
es una cantidad de 1 a 100 mg, preferiblemente de 5 a 60 mg, más
preferiblemente de 10 a 40 mg, particularmente preferiblemente de
15 a 40 mg, especialmente preferiblemente de 20 a 40 mg,
especialmente de 25 a 35 mg. La cantidad más preferida es 30
mg.
Por lo tanto, la sustancia activa es
administrada en una cantidad baja en el intervalo de 1 a 50 mg. Es,
por lo tanto, posible reducir al mínimo el uso del agente
farmacéutico requerido para tratar enfermedades inflamatorias.
El meloxicam que contiene la formulación usada
en la presente invención puede contener, además de meloxicam o una
sal de meloxicam, uno o varios vehículos y uno o varios aditivos.
Dependiendo del vehículo, se seleccionan otros aditivos de acuerdo
con éste. El vehículo puede ser seleccionado de agua y/o aceite para
causar un sistema acuoso o aceitoso; también son posibles sistemas
intermedios.
La expresión "sistema acuoso o aceitoso" de
acuerdo con la presente invención debería ser entendida para que la
parte principal del vehículo sea derivada de agua o aceite. El
"vehículo" debería ser entendido para que fuera el medio o el
vehículo que dispersase esencialmente la sustancia activa, es decir,
el meloxicam, y los aditivos, tal que la formulación es formada
como una solución tal como una solución acuosa, un hidrogel, una
emulsión tal como una microemulsión, una emulsión
de-aceite-en-agua o
una emulsión
de-agua-en-aceite, o
una suspensión o similar.
En el ámbito de la presente invención, el
término "solución" debería ser entendido de forma que comprenda
sistemas dispersados así como soluciones verdaderas y estados
intermedios.
Si se selecciona un sistema acuoso, entonces el
meloxicam se usa en forma de una sal. La sal de meloxicam usada de
acuerdo con la presente invención puede ser sal de meglumina, sodio,
potasio o amonio, preferiblemente puede ser mencionada la sal de
meglumina de meloxicam.
La meglumina y el meloxicam pueden ser usados en
una relación molar de 9:8 a 12:8, preferiblemente en una relación
molar de 11:8, pero especialmente en una relación molar de
aproximadamente 10:8.
En un medio acuoso, es ventajoso si los aditivos
son seleccionados del grupo que consiste en solubilizadores,
conservantes, sustancias tampón para alcanzar el intervalo de pH
óptimo y opcionalmente otros aditivos. El sistema, por ejemplo,
puede contener opcionalmente un agente gelificante adecuado y/o
potenciador de la viscosidad que conduce a una solución acuosa
viscosa o hidrogel. Los sistemas adecuados pueden ser soluciones
acuosas viscosas estériles o hidrogeles, emulsiones estériles (por
ejemplo, de aceite-en-agua), o
suspensiones aceitosas estériles.
Otros aditivos pueden ser seleccionados del
grupo que consiste en ácido cítrico, lecitina, ácido glucónico,
ácido tartárico, ácido fosfórico y EDTA o sus sales.
Si se selecciona un sistema aceitoso, entonces
los aditivos pueden ser seleccionados preferiblemente de uno o
varios aceites, uno o varios antioxidantes y opcionalmente uno o
varios espesadores. Es una rutina que también puedan estar
presentes otros aditivos.
Las formulaciones adecuadas son preparaciones
para uso intramamario (conforme a las exigencias de, por ejemplo,
Ph. Eur.), que contienen meloxicam de sustancia activa en una
concentración muy baja de, por ejemplo, 0,1 a varios tanto por
ciento, por ejemplo, de aproximadamente 2%; los aditivos que están
presentes en la formulación serán descritos en lo sucesivo
detalladamente.
Los aditivos pueden ser seleccionados del grupo
que consiste en tampones, solubilizadores, agentes gelificantes,
potenciadores de la viscosidad, conservantes, aceites,
antioxidantes, emulsionantes, agentes formadores de espuma, agentes
isotónicos, un gas propulsor y/o espesadores. No obstante, incluso
si los aditivos son introducidos en sistemas acuosos o en sistemas
aceitosos también será posible que dichos aditivos estén presentes
en otro sistema, de ser requerido o ser deseado.
Como solubilizadores pueden ser usados cualquier
solubilizador conocido adecuado en el sector médico veterinario,
por ejemplo, polietilenglicoles, copolímeros de polioxietileno y
polioxipropileno (por ejemplo el poloxamer 188), glucofurol,
arginina, lisina, aceite de ricino, propilenglicol, solketal,
polisorbato, glicerol, sorbitol, manitol, xilitol,
polivinilpirrolidona, lecitina, colesterol, éster PEG660 del ácido
12-hidroxiesteárico, monoestearato de
propilenglicol, aceite de ricino
polioxi-40-hidrogenado,
polioxil-10-oleil-eter,
polioxil-20-ceto-estearileter
y polioxil-40-estearato o una
mezcla de sorbitol, manitol y xilitol, preferiblemente
polietilenglicoles, copolímeros de polioxietileno y
polioxipropileno, glucofurol, polivinilpirrolidona, lecitina,
colesterol, ésteres PEG660 del ácido
12-hidroxi-esteárico, monoestearato
de propilenglicol, aceite de ricino
polioxi-40-hidrogenado,
polioxil-10-oleil-eter,
polioxil-20-cetoestearileter y
polioxil-40-estearato.
Particularmente preferidos son polietilenglicoles, glucofurol y
copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno, pero
especialmente polietilenglicoles (por ejemplo, Macrogol 300) y
copolímeros de polioxietileno y polioxipropileno (por ejemplo,
Poloxamer 188).
Puede usarse cualquier conservante conocido para
uso en el campo farmacéutico, por ejemplo, etanol, ácido benzoico y
sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico y sus sales de sodio o
potasio, clorobutanol, alcohol bencílico, feniletanol, nitrato de
fenilmercurio, metil-, etil-, propil- o
butil-p-hidroxibenzoatos, fenol,
m-cresol,
p-cloro-m-cresol o
cloruro de benzalconio. Particularmente preferido son etanol, ácido
benzoico y sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico y sus sales
de sodio o potasio, clorobutanol, alcohol bencílico, feniletanol y
metil-, etil-, propil- o
butil-p-hidroxibenzoatos, pero
preferiblemente etanol, ácido benzoico y sus sales de sodio o
potasio, ácido sórbico y sus sales de sodio o potasio, pero
especialmente etanol.
Puede ser ventajoso si la formulación que
contiene un medio acuoso de acuerdo con la invención tiene un valor
de pH en el intervalo alcalino. Entonces, el valor de pH puede ser
ajustado en el intervalo de 8 a 10, preferiblemente de 8,5 a 9, más
preferiblemente a un pH de 8,7 a 8,9, particularmente 8,8. Sin
embargo, también puede ser posible un valor de pH en el intervalo
ácido, aunque se prefiere particularmente el intervalo de pH
alcalino. En la región más alcalina, el meloxicam que contiene la
formulación tiende preferiblemente a ser una solución acuosa
verdadera mientras que en la región más ácida tiende, más bien, a
ser una suspensión.
Por lo tanto, el sistema tampón usado para
alcanzar un valor de pH de 8 a 10 puede ser, por ejemplo, glicina,
una mezcla de glicina y HCl, una mezcla de glicina y solución de
hidróxido de sodio, y sus sales de sodio y potasio, una mezcla de
hidrógeno-ftalato de potasio y ácido clorhídrico,
una mezcla de hidrógeno-ftalato de potasio y una
solución de hidróxido de sodio o una mezcla de ácido glutámico y
glutamato. La glicina, una mezcla de glicina y HCl y una mezcla de
solución de hidróxido de glicina/sodio, especialmente la glicina,
es particularmente preferida.
Agentes gelificantes adecuados son, por ejemplo,
derivados de celulosa, por ejemplo, hidroxietilcelulosa.
Otros aditivos adecuados son, por ejemplo, ácido
cítrico, lecitina, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido
fosfórico, agentes isotónicos, tales como cloruro de sodio y EDTA o
sus sales de metal alcalino.
Una formulación preferiblemente usada de la
invención contiene, además de la meglumina o la sal de sodio del
meloxicam, polietilenglicoles, glucofurol y/o copolímeros de
polioxietileno y polioxipropileno, pero particularmente
polietilenglicoles (por ejemplo, Macrogol 300) y/o copolímeros de
polioxietileno y polioxipropileno (por ejemplo, Poloxamer 188) como
solubilizador, etanol, ácido benzoico y sus sales de sodio o potasio
o ácido sórbico y sus sales de sodio o potasio, pero
particularmente etanol, como conservante, y glicina, una mezcla de
glicina/HCl o una mezcla de una solución de glicina/hidróxido de
sodio, pero preferiblemente glicina, como tampón disodio EDTA
opcional como un aditivo adicional.
Los componentes aceitosos adecuados son
cualquiera de las sustancias activas conocidas de la técnica
anterior para la preparación de productos farmacéuticos, tales
como, por ejemplo, aceites vegetales, en particular, por ejemplo,
aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de maíz,
aceite de semilla de colza, aceite de sésamo y aceite de soja, o
triglicéridos de longitud de cadena moderada, por ejemplo aceite
fraccionado de coco, o isopropilmiristato, palmitato o aceites
minerales o etiloleato o sus mezclas. Los aceites preferidos pueden
ser seleccionados de aceites vegetales, tales como aceite de semilla
de grano, aceite de sésamo y aceite de cacahuete.
Los antioxidantes usados pueden ser cualquiera
de los antioxidantes conocidos de la técnica anterior,
preferiblemente sesamol, tocoferol alfa (vitamina E),
butilhidroxitolueno (BHT) o butilhidroxianisol (BELA).
El uso de espesadores tales como, por ejemplo,
monoesterarato de aluminio, aceite de ricino hidrogenado,
carboximetilcelulosa o sus sales puede ser también adecuado.
Otros aditivos que pueden estar presentes son
emulsionantes, agentes formadores de espuma y gases propulsores.
Los emulsionantes usados preferidos, aparte de
las emulsionantes conocidos de la técnica anterior, incluyen
derivados de polioxietileno de aceite de ricino o alquil-éteres de
polioxietileno.
Los agentes formadores de espuma usados pueden
ser cualquiera de los que se permiten bajo las leyes licenciativas
de los fármacos y son conocidos de la técnica anterior,
preferiblemente ésteres de sorbitán de polioxietileno de varios
ácidos grasos (polisorbatos).
Los gases propulsores adecuados son todos los
que tienen licencia para su uso en el campo médico y los que se
conocen de la técnica anterior, por ejemplo, CO_{2}, N_{2}O,
N_{2}, mezclas de propano/butano, isobutano,
cloropentafluoroetano (CClF_{2}-CF_{3}),
octafluorociclobutano (C_{4}F_{8}).
Algunas formulaciones se muestran por medio de
los ejemplos en la sección experimental.
La formulación de acuerdo con la invención, que
es el sistema acuoso o aceitoso, puede tener una estabilidad de
almacenamiento habitual después de la abertura de varias semanas o
más a temperatura ambiental.
La formulación usada de acuerdo con la invención
es adecuada para tratar enfermedades inducidas microbianamente,
particularmente mastitis, también los casos agudos. Es adecuada para
tratar mamíferos, particularmente animales de granja o animales de
carga. Se puede administrar el tratamiento junto con terapia
antibiótica administrada sistemáticamente y/o localmente.
La formulación de acuerdo con la invención puede
prepararse usando los métodos para la preparación de formulaciones
conocidas de la bibliografía. Por ejemplo, pueden ser añadidos
aditivos apropiados a una preparación de sal de
meloxicam/meloxicam.
El meloxicam que contiene la formulación de la
invención puede ser administrado en forma de cremas, ungüentos,
lociones, emulsiones
de-agua-en-aceite o
de-aceite-en-agua,
espumas aerosoles o formulaciones inyectables. La preparación de
las formas farmacéuticas de esta clase es conocida en sí de la
técnica anterior.
Preferiblemente se hace uso de una formulación
inyectable. Un inyector comprende medios que permiten inyectar la
formulación por vía intramamaria, es decir, por el conducto del
pezón en la ubre, estando presente la formulación en una pezonera,
depósito, frasco, jeringuilla o tubo o similar, que puede estar
disponible y proporcionarse de un uso solo, conteniendo un sistema
de suministro tal como una abertura adecuada, conducto o una aguja
punta roma. Esta forma de aplicación intramamaria puede alcanzar una
buena distribución en el órgano objetivo junto con un aumento de la
actividad.
Las ventajas de la presente invención son
diversas:
El uso de la formulación de acuerdo con la
invención supera el problema que proviene de la técnica anterior
proporcionando una preparación de la sal de meloxicam/meloxicam como
sustancia activa que puede ser administrada por vía intramamaria
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, particularmente
mastitis.
Aunque el tejido de la ubre sea un tejido
sumamente sensible, el uso de la formulación de meloxicam de la
presente invención tiene una buena tolerancia local. Los otros AINE
conocidos, que solo pueden ser administrados parenteralmente, no
son adecuados para aplicarse por vía intramamaria porque causarían
irritación al tejido.
Por otro lado, el uso de la formulación de
meloxicam de la invención introducida en un cuarto de la ubre que
sufre de enfermedad inflamatoria, por ejemplo, mastitis, conduce a
una disminución de los síntomas de inflamación locales. La
formulación de meloxicam exhibe un efecto antiinflamatorio local,
conduciendo a una mejora clínica, así como a una reducción de la
concentración de los mediadores inflamatorios. Además, la
administración intramamaria conduce a una concentración eficaz en
el tejido objetivo, que es alcanzada muy rápidamente.
Las conclusiones experimentales descritas en lo
sucesivo en este documento proporcionan pruebas claras de un
tratamiento prometedor de mastitis en mamíferos por el uso de una
cantidad baja de meloxicam en la presente invención.
La invención descrita en este documento será
ilustrada por los Ejemplos que siguen varias otras realizaciones y
se harán evidentes para la persona experta de la presente memoria
descriptiva. Sin embargo, se indica expresamente que los Ejemplos y
la descripción pretenden ser únicamente una ilustración y no
deberían ser considerados como restricción de la invención.
En los Ejemplos siguientes 1 a 3 se prepararon
formulaciones de acuerdo con la invención para uso intramamario
(conforme a las exigencias de Ph. Eur.) que contenían meloxicam o
sal de meloxicam en un sistema acuoso o aceitoso. Las formulaciones
son catalogadas en las tablas siguientes 1 a 3.
Los otros Ejemplos 4 y 5 describen los estudios
que han sido llevados a cabo para mostrar la tolerancia del tejido
local y la eficacia de las formulaciones de la presente
invención.
La formulación 1 de la invención fue preparada
en forma de una solución inyectable.
La formulación 2 de la invención fue preparada
en forma de una solución inyectable.
La formulación 3 de la invención fue preparada
en forma de una suspensión aceitosa.
Fue llevado a cabo en 1983 un estudio que
investigaba la tolerancia de meloxicam en la glándula mamaria de
vacas lecheras (Ziv G., 1983, Udder irritation studies with compound
UH-AC 62 XX in cows, Informe Interno de Boehringer
Ingelheim GmbH, no publicado hasta ahora). En general, fueron
incluidas 12 vacas en el estudio: 8 vacas lecheras con ubres
normales, es decir, sin ningún patógeno, fueron aisladas; el
recuento de células somáticas (RCS) fue de menos de 500000
células/ml de leche y 4 vacas con al menos un cuarto de ubre que
secretaba leche con más de 750000 células/ml de leche.
El meloxicam fue disuelto en aceite de cacahuete
y en un volumen de 10 ml, que contenía 10 mg de meloxicam y fue
infundido en la ubre. Los dos cuartos del lado izquierdo fueron
tratados con meloxicam, mientras que los cuartos del lado derecho
fueron infundidos con 10 ml de aceite de cacahuete (control). En 8
vacas (4 vacas con secreción de ubre normal y 4 vacas con un
recuento de células somáticas mayor) el tratamiento fue administrado
una vez, en otras 4 vacas (secreción de ubre normal) el tratamiento
fue repetido después de 24 horas. Se encontró una subida
transitoria, suave de RCS después de los tratamientos individuales y
repetidos, pero el recuento de células somáticas nunca excedió los
500000 RCS/ml en los cuartos normales y disminuyó a los niveles de
pretratamiento durante 2 ó 3 días después del tratamiento. En
general, el tratamiento con meloxicam causó sólo ligeramente un RCS
más alto comparado con los cuartos control. En los cuartos
inflamados transitorios, el RCS permanece alto después de la
infusión de aceite de cacahuete o meloxicam. Un aumento del RCS
indica una pobre tolerancia local.
Por lo tanto, el meloxicam no causó ninguna
irritación de los tejidos en los cuartos normales y transitorios
inflamados cuando se administró por vía intramamaria en una dosis de
10 mg de meloxicam por cuarto.
Un estudio ciego in vivo con un diseño de
grupos paralelos fue llevado a cabo en el año 2003. El estudio fue
llevado a cabo de acuerdo con las Buenas Prácticas de
Laboratorio.
Experimentalmente, se indujo mastitis clínica en
20 vacas lecheras por infusión intramamaria del lipopolisacárido de
la endotoxina 026:B6 de E. coli en un cuarto trasero. 2 horas
después de la exposición a endotoxina, los cuartos de la ubre
expuestos fueron tratados con administración local de meloxicam en
una formulación experimental. Las vacas fueron asignadas a 4 grupos
de tratamiento, cada uno con 5 vacas: no tratadas, 10 mg de
meloxicam, 30 mg de meloxicam, 50 mg de meloxicam por cuarto de ubre
expuesto a endotoxina.
Los animales fueron examinados clínicamente
antes de la exposición a la endotoxina y a las 2 h (antes del
tratamiento), 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 24 h, 34 h, 48 h, 72 h, 7 días, y
14 días después de la exposición a la endotoxina.
El tamaño del cuarto de la ubre expuesto fue
documentado usando la lista siguiente:
- 0
- Normal
- 1
- Aumento leve hasta del 20%
- 2
- Aumento del 20-50%
- 3
- Aumento de más del 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fueron examinadas por auscultación en la fosa
paralumbar izquierda las contracciones ruminales durante un período
de 2 minutos. En condiciones dolorosas de cualquier clase, la
frecuencia de las contracciones ruminales en rumiantes tiende a
disminuir.
Las muestras de leche para el análisis de
tromboxano B2 (TBX) - un mediador relevante de la inflamación -
fueron tomadas del cuarto expuesto a la endotoxina antes de la
exposición a la endotoxina y a las 2 h (antes del tratamiento), 4
h, 6 h, 8 h, 10 h, y 24 h después de la exposición a la
endotoxina.
El recuento de las células somáticas (RCS) de la
leche fue medido antes de la exposición a la endotoxina y a las 10
h, 24 h, 34 h, 48 h, 72 h, 7 días, y 14 días después de la
exposición.
2 h después de la exposición a la endotoxina,
las vacas desarrollaron síntomas sistémicos y locales de mastitis.
Las vacas mostraron un comportamiento desequilibrado general,
aumentó la velocidad respiratoria, aumentó la temperatura rectal, y
disminuyó la frecuencia de las contracciones ruminales. Los síntomas
locales eran hinchazón, dolor y cambiaron la secreción en los
cuartos de la ubre expuesta. Estos síntomas eran más severos
4-6 horas después de la exposición a la endotoxina.
A partir de entonces, disminuyeron durante las 24 horas después de
la exposición a la endotoxina.
El tamaño de los cuartos de la ubre expuesta a
la endotoxina durante las 24 h después de la exposición se muestra
en la figura 1.
Nota: En todos los gráficos se muestran la media
\pm intervalos de confianza del 95% por grupo de tratamiento. Las
flechas indican el tratamiento con meloxicam 2 h inmediatamente
después del examen.
Antes de la exposición a la endotoxina, a las 0
h, todos los cuartos de la ubre ubre tenían una puntuación de 0. A
las 2 h - antes del tratamiento - los cuartos de la ubre mostraron
aumentos relevantes de tamaño. Había una tendencia clara de que los
cuartos de la ubre no tratados eran más grandes durante la 24 h
después de la exposición. Para ilustrar la importancia de esta
diferencia, fueron comparadas las puntuaciones medias de los grupos
no tratados y tratados con 30 mg de meloxicam en 10 h como ejemplo.
La media \pm desviación típica (DT) en el grupo no tratado era de
2,2 \pm 0,84, mientras que en el grupo tratado con 30 mg de
meloxicam era de 1,2 \pm 0,44. Así, la diferencia estandarizada -
diferencia de las medias dividido por la DT fue de 1,2 cuando se
calcula con la DT más grande. (grupo no tratado) como el peor
escenario para el caso. De acuerdo con la evaluación de Cohen de
las diferencias estandarizadas, una diferencia estandarizada >
0,8 es considerada como grande.
La frecuencia de las contracciones ruminales
disminuyó en todos los grupos de tratamiento después de la
exposición con un mínimo entre 2 y 6 h (véase la figura 2:
Concentraciones ruminales en 2 minutos). La frecuencia de las
contracciones ruminales tendió a aumentar antes en las vacas
tratadas con meloxicam. A las 24 h, la media \pm DT en el grupo
no tratado era de 2,4 \pm 1,14, en el grupo tratado con 30 mg de
meloxicam fue de 3,4 \pm 0,55. Por lo tanto, la diferencia
estandarizada calculada con la DT más grande (grupo no tratado) fue
de 0,9. Esto indica una diferencia grande de acuerdo con Cohen
(véase anterior).
Las concentraciones de TBX en la leche de los
cuartos expuestos fueron bajas antes de la exposición. Después de
la exposición, fue observada una subida grande de la concentración
de TBX (véase la figura 3: concentraciones de Tromboxano B_{2} en
leche de los cuartos de ubre expuestos a la endotoxina). El límite
inferior de detección fue de 0,3 ng/ml, el límite superior de 4
ng/ml. Los valores más allá de estos límites fueron puestos en 0,3
y 4 ng/ml, respectivamente. Las concentraciones de TBX en los
cuartos tratados alcanzaron concentraciones máximas más bajas que
los cuartos no tratados. Además, había una tendencia de una
disminución más rápida en la concentración de TBX. Las diferencias
entre los cuartos no tratados y tratados con meloxicam son
claramente relevantes. A las 6 h después de la exposición, el
tiempo con el pico de la concentración de TBX máxima, los
intervalos de confianza de 95% de los cuartos no tratados y tratados
con 30 mg de meloxicam no traslapaban, indicando una diferencia
estadísticamente significativa.
Los exámenes clínicos y los RCS no revelaron
ningún signo de pobre tolerancia local del tratamiento de meloxicam
en las dos semanas después del tratamiento.
Un tratamiento con meloxicam por vía
intramamaria en el intervalo de dosis de 10-50 mg
por cuarto de ubre afectada redujo la inflamación local y el dolor
en mastitis bovina inducida por endotoxina. La tolerancia local y
sistémica fue buena.
Claims (10)
1. Uso de una formulación que contiene meloxicam
o una sal de meloxicam farmacológicamente aceptable de una base
orgánica o inorgánica, uno o varios vehículos y uno o varios
aditivos adecuados para preparar una composición médica veterinaria
para tratamiento intramamario de enfermedades inflamatorias en
mamíferos.
2. Uso de una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 para preparar una composición médica veterinaria
para tratamiento intramamario de mastitis.
3. Uso de una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la cantidad de
meloxicam o sal de meloxicam es de 1 a 50 mg por aplicación.
4. Uso de una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 a 3, caracterizado porque el vehículo se
selecciona de agua y/o aceite.
5. Uso de una formulación de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizado porque está en la forma de
una solución acuosa, hidrogel, emulsión o suspensión.
6. Uso de una formulación de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes 1 a 5, caracterizado porque
la sal de meloxicam es una sal de sodio, potasio, amonio o
meglumina.
7. Uso de una formulación de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes 1 a 6, caracterizado porque
contiene uno o varios aditivos seleccionados del grupo que consiste
en tampones, solubilizadores, agentes gelificantes, potenciadores
de la viscosidad, conservantes, aceites, antioxidantes,
emulsionantes, agentes formadores de espuma, agentes isotónicos, un
gas propulsor y/o espesadores.
8. Uso de una formulación de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes 1 a 7, caracterizado porque
la formulación acuosa tiene un valor de pH de 8,0 a 10.
9. Uso de una formulación de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes 1 a 8, caracterizado porque
contiene o esencialmente consiste en meloxicam, meglumina, un
polietilenglicol, un copolímero de polioxietileno y
polioxipropileno, etanol, glicina, agua y opcionalmente hidróxido de
sodio, ácido clorhídrico y/o disodio EDTA.
10. Uso de una formulación de acuerdo con una de
las reivindicaciones precedentes 1 a 9, caracterizado porque
contiene o esencialmente consiste en meloxicam, uno o varios
aceites, uno o varios antioxidantes y opcionalmente uno o varios
espesadores.
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