ES2313981T3 - Composicion farmaceutica que tiene excipiente modificado. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende: (a) ácido libre de ceftiofur cristalino; y (b) un excipiente líquido, comprendiendo dicho excipiente líquido un aceite insaturado que tiene un índice de peróxido entre 0,1 y 600 miliequivalentes (mEq) de peróxido por 1000 g de aceite.
Description
Composición farmacéutica que tiene excipiente
modificado.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas. Más específicamente se refiere al uso de excipientes
líquidos modificados farmacéuticamente aceptables que proporcionan a
la composición propiedades de liberación retardada predecibles.
En las técnicas farmacéuticas, el suministro
del fármaco es un elemento tan significativo como la actividad del
fármaco. Muchos fármacos o agentes bioactivos con actividad evidente
in vitro fallan a nivel clínico debido a la incapacidad para
preparar, almacenar, o suministrar el agente bioactivo en el sitio
de acción en concentraciones eficaces durante un período de tiempo
suficiente.
Un vehículo para el almacenamiento estable y el
perfil de suministro eficaz de un agente bioactivo es de gran
utilidad. Los expertos en la técnica entenderán que la estabilidad
en el almacenamiento y el perfil de suministro eficaz son, en
cierta medida, específicos para los agentes bioactivos, la dolencia
para la que se administra el agente bioactivo y la dolencia que
presenta el sujeto.
Preparaciones de liberación retardada o de base
oleosa se consideran en los documentos WO97/49402 (Vlaminck);
WO94/00105 (Sabater); US 4.297.353 (Hawkins); US 5.019.395
(Mahjour); US 5.739.159 (Wolf); US 5.162.057 (Akiyama); WO96/20698
(Levy) cuyas enseñanzas se incorporan a este documento por
referencia. Asimismo, se incorpora por referencia el documento
WO98/41207 (Brown) que se dirige a administración subcutánea (S.C.)
de antibiótico en la oreja de un animal.
El documento US 5.721.359 describe la molécula
cristalina de ácido libre de ceftiofur (CCFA), que es un antibiótico
de cefalosporina diseñado para uso en mamíferos, y en particular
animales productores de alimentos (por ejemplo ganado bovino,
ovino, cabras y cerdos). La patente sugiere que se pueden producir
suspensiones oleosas de CCFA para administración a animales
productores de alimentos cuando los aceites son aceites comestibles.
Los aceites según se describen en la patente están diseñados para
ser usados en su forma natural. Una ventaja ofrecida por esta
molécula sobre otros antibióticos, particularmente los de la familia
de ceftiofur, es la capacidad de CCFA para producir una composición
farmacéutica de liberación retardada. Se ha descubierto ahora que
el perfil de liberación retardada no es predecible ni reproducible
fácilmente en el producto que usa aceites vegetales naturales
inmediatamente después de producción.
A pesar de las enseñanzas anteriores, aun existe
necesidad en la técnica de composiciones farmacéuticas que se
puedan suministrar sobre la base de liberación retardada y en las
que el comportamiento de liberación sea predecible y reproducible
inmediatamente después de fabricar el producto.
En conformidad con la presente invención se
proporciona una nueva composición farmacéutica que se puede
administrar sobre una base de liberación retardada y en la que el
comportamiento de liberación es predecible inmediatamente después
de fabricar el producto. Más específicamente, el comportamiento
predecible se obtiene usando un excipiente líquido modificado.
Una realización de la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende:
- (a)
- uno o más agentes bioactivos; y
- (b)
- un excipiente líquido modificado;
pudiéndose inmediatamente después
de fabricar la composición, administrar dicha composición a un
huésped de tal manera que uno o más agentes bioactivos se liberan
al huésped sobre una base de liberación retardada
predecible.
En realizaciones preferidas, el componente (a)
comprende CCFA y el componente (b) tiene que incluir al menos uno
de los siguientes: (1) un aceite insaturado modificado; (2) un
aceite saturado modificado; (3) un vehículo no oxidante modificado;
o (4) un no aceite modificado. En realizaciones particularmente
preferidas el componente (b) es una mezcla de un aceite insaturado
modificado con un aceite natural completamente saturado, e incluso
más preferiblemente una mezcla de aceite de semilla de algodón
modificado con aceite de coco saturado.
Otra realización de la presente invención
proporciona un procedimiento para producir una composición
farmacéutica que comprende la etapa de modificar un excipiente
líquido y combinar dicho excipiente líquido modificado con una
sustancia bioactiva. Según este procedimiento el excipiente líquido
se modifica por el uso de medios químicos, físicos o mecánicos para
producir un excipiente que tiene un nivel más alto de productos de
oxidación en comparación con su forma original o no modificada.
Realizaciones particularmente preferidas comprenden el uso de una
combinación de calor y radiación gamma. Además, la etapa de
modificación de este procedimiento puede tener lugar indistintamente
antes o después o en ambos momentos antes y después de la etapa de
combinación.
Un aspecto más específico de este procedimiento
comprende las etapas de:
- (a)
- calentar aceite de semilla de algodón natural para aumentar sus productos de oxidación y producir un aceite de semilla de algodón modificado; y
- (b)
- combinar dicho aceite de semilla de algodón modificado con aceite de coco saturado o productos de aceite de coco saturados para producir un vehículo excipiente; y
- (c)
- añadir ácido libre de ceftiofur cristalino a dicho vehículo excipiente; y opcionalmente, después de esto;
- (d)
- calentar dicha composición farmacéutica;
- (e)
- enfriar dicha composición
- (f)
- llenar uno o más viales con dicha composición; y
- (g)
- exponer dichos uno o más viales a radiación gamma.
Una realización adicional de la presente
invención proporciona la composición de la presente invención para
uso en tratamiento médico.
Una realización adicional de la presente
invención proporciona el uso de la composición inventiva para
preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en un
mamífero.
Una realización final de la presente invención
proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad
que comprende administrar a un mamífero que necesita tratamiento de
este tipo una cantidad eficaz de la composición inventiva. Un
aspecto preferido de esta invención es el de tratar infecciones
bacterianas en animales productores de alimentos o animales de
compañía con una composición inventiva de CCFA.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar una nueva composición de liberación retardada.
Aun otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para producir una nueva composición
de liberación retardada.
Un objetivo adicional de la presente invención
es proporcionar un procedimiento para tratar una enfermedad o
dolencia en un mamífero.
Esos, y otros objetivos, se pondrán enseguida de
manifiesto a los expertos en la técnica según se haga referencia a
los dibujos y descripción detallada de la realización preferida.
La Fig. 1 es un diagrama de un procedimiento que
se puede usar para producir las composiciones inventivas.
Al describir la realización preferida, se
utilizará cierta terminología en beneficio de la claridad. Tal
terminología se ha diseñado para que abarque la citada realización,
así como todas las equivalentes técnicas que funcionen de manera
similar para una finalidad similar de lograr un resultado
similar.
Esta invención se entenderá mejor con referencia
a las siguientes definiciones:
Se entenderá en sentido amplio que "sustancias
bioactivas" significa productos farmacéuticos, composiciones
(incluso adyuvantes) inmunogenas e inmunomoduladoras, vectores tales
como liposomas y vectores vivos tales como plásmidos, virus,
priones, esporas, suplementos y bacterias nutricionales y sus
mezclas.
Aquellas incluyen, pero no se limitan a
suplementos nutricionales, agentes anti-infecciosos
(por ejemplo, antibióticos, antifúngicos, antivirales),
antineoplásicos (por ejemplo agentes anticáncer, tales como
compuestos de cis-platino), inmunomoduladores (por
ejemplo, antihistaminas, inmunopotenciadores e inmunosupresores),
laxantes, vitaminas, descongestivos, sedantes gastrointestinales,
antiácidos, sustancias antiinflamatorias, antimaníacos,
vasodilatadores (coronarios, cerebrales y periféricos),
psicotrópicos, narcóticos, estimulantes, preparaciones
antidiarréicas, fármacos antiangina, analgésicos, antipiréticos,
hipnóticos, sedantes, antieméticos, promotores de crecimiento,
antináuseas, anticonvulsivos, fármacos neuromusculares, agentes
hiper e hipoglucémicos, preparaciones tiroideas y antitiroideas,
diuréticos, compuestos citotóxicos, antiespasmódicos,
antiartríticos, relajantes uterinos, fármacos antiobesidad,
antihelmínticos, hormonas, vacunas, aditivos minerales y
nutricionales, agentes para SNC (sistema nervioso central) no
descritos en este listado y mezclas cualesquiera de los mismos.
Agentes bioactivos específicamente preferidos incluyen, pero no se
limitan a ceftiofur, que incluye ácido libre de ceftiofur
cristalino (CCFA), compuestos de platino (por ejemplo
cis-platino), ibuprofeno, piroxicam, hidrocloruro de
1-[2-(4-fluorobenzoil)aminoetil]-4-(7-metoxinaftil)piperazina
(FAMP), camtotecina, paclitaxel, flucitosina, inhibidores de
ciclooxigenasa-II (por ejemplo coxibs y cromenes) y
quinina.
"Suministro retardado" o "liberación
retardada" según se usa en relación con sustancias bioactivas ha
de significar liberación o distribución continuada de la sustancia
bioactiva de tal manera que la cantidad de bioactivo permanezca en
unos niveles de concentración en la sangre del paciente de más de un
cierto valor (siendo este valor el que produzca niveles de
sustancia activa terapéuticamente eficaces en la sangre) durante un
extenso período de tiempo. Los niveles eficaces de liberación
retardada en sangre deseados diferirían, evidentemente, dependiendo
de la sustancia bioactiva, de la enfermedad que se está tratando,
del paciente, y similares, y se considera que son conocidos por el
experto en la técnica y pueden ser determinados mediante
experimentación rutinaria. Más específicamente, un vehículo de
suministro retardado difiere de un vehículo de suministro inmediato
en que el vehículo de suministro inmediato libera su material
bioactivo a mayor velocidad que el vehículo de suministro
retardado, requiriendo potencialmente más administraciones de
bioactivo por régimen de tratamiento. Por ejemplo, si la sustancia
bioactiva es ácido libre de ceftiofur cristalino (CCFA), se destaca
que el nivel deseado de metabolitos de ceftiofur en el plasma de la
sangre del paciente ha de mantenerse aproximadamente en 0,2
\mug/ml o por encima. En una realización de la invención, una
monodosis de CCFA con vehículo retardante mantiene un nivel de
metabolito de ceftiofur en el plasma de la sangre de aproximadamente
0,2 \mug/ml o por encima durante al menos tres y preferiblemente
al menos aproximadamente cuatro y más preferiblemente al menos
aproximadamente cinco días después de administración (suministro
retardado de CCFA). Se hacen comparaciones respecto al grado de
suministro retardado con agentes bioactivos equivalentes. Esto es,
sales de sodio con sales de sodio y bases libres con bases libres.
Suministro retardado según se usa en este documento se ha de
conciliar específicamente con la definición reglamentaria para la
misma expresión que requiere que el perfil de la concentración
frente al tiempo tenga tres fases distintas (es decir, una fase de
concentración creciente, una fase de meseta y una fase de
agotamiento de la concentración). Aun cuando la expresión suministro
retardado según se usa en este documento puede abarcar la
definición reglamentaria anterior, no se pretende que se limite a
ella puesto que composiciones que son de suministro retardado según
se definen en este documento no necesitan tener las tres fases
distintas (por ejemplo, la composición puede tener una fase de
concentración creciente y una fase extensa de agotamiento de
concentración).
"Excipientes líquidos" incluyen grasas y
aceites triglicéridos, que incluyen los que se derivan de fuentes
vegetales, animales y marinas. En la práctica se prefiere que el
excipiente líquido sea no acuoso, aunque se contempla el uso de
excipientes acuosos. El excipiente líquido puede estar completamente
saturado, parcialmente o completamente insaturado o se puede
considerar un aceite (que puede ser que se produzca en la naturaleza
o sintético) o un "no-aceite". Ejemplos de
excipientes líquidos que son hidrocarburos parcialmente o
completamente insaturados incluyen, pero no se limitan a aceites
que se producen en la naturaleza tales como aceite de ricino,
aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz,
aceite de oliva, aceite de hígado de bacalao, aceite de almendra,
aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de sésamo, aceite de
cacahuete, y aceite de semilla de soja. A modo de ejemplo hay
disponible aceite de semilla de algodón en una preparación de 70% de
ácidos grasos insaturados (Sigma St. Louis, MO). Ejemplos de
excipientes líquidos completamente saturados incluyen, pero no se
limitan a ésteres de ácidos grasos de cadena media a larga (por
ejemplo, triglicéridos de ácidos grasos con una longitud de cadena
de aproximadamente C_{6} a aproximadamente C_{24}). Mezclas de
ácidos grasos se fraccionan de aceite natural (por ejemplo aceite de
coco, aceite de palmiste, aceite de babasú, etc.) y se refinan. En
algunas realizaciones son útiles triglicéridos de ácidos grasos de
cadena media (MCT), aproximadamente C_{8} a aproximadamente
C_{12}. Estos vehículos saturados comprenden ácido cáprico (de
aproximadamente 20 a aproximadamente 45%) y ácido caprílico (de
aproximadamente 45 a aproximadamente 80%). Excipientes líquidos
completamente saturados incluyen, pero no se limitan a, aceite de
coco saturado (que incluye típicamente una mezcla de ácidos
láurico, mirístico, palmítico, cáprico y caprílico), incluyendo los
que se venden bajo la marca registrada MIGLYOL de Huls y que llevan
las denominaciones comerciales 810, 812, 829 y 840. También se
destacan los productos NeoBeeRTM vendidos por Drew Chemicals.
Miristato de isopropilo es otro ejemplo de un vehículo no oxidante
de la presente invención. Ejemplos de aceites sintéticos incluyen
triglicéridos, o diésteres de propilenglicol de ácidos grasos
saturados o insaturados que tienen de 6 a 24 átomos de carbono. Se
quiere dar a entender que tales ácidos carboxílicos comprenden
aquellos ácidos carboxílicos que tienen de 6 a 24 átomos de carbono
tales como, por ejemplo, ácido hexanoico, octanoico (caprílico),
nonanoico (pelargónico), decanoico (cáprico), undecanoico, láurico,
tridecanoico, tetradecanoico (mirístico), pentadecanoico,
hexadecanoico (palmítico), heptadecanoico, octadecanoico
(esteárico), nonadecanoico, eicosanoico, heneicosanoico,
docosanoico y ácido lignocérico. Ejemplos de ácidos carboxílicos
insaturados incluyen ácido oleico, linoleico, linolénico y
similares. Se entiende que el vehículo de triglicérido puede incluir
el éster de ácidos grasos de mono- di- y
tri-glicerilo o glicéridos mixtos y/o diésteres de
propilenglicol en los que al menos una molécula de glicerol ha sido
esterificada con ácidos grasos de longitud de átomos de carbono
diversa. Algunos ejemplos no limitantes de
"no-aceites" incluyen polietilenglicol (PEG) y
vehículos de base acuosa.
"Modificados" y "modificación"
respecto a los vehículos de esta invención y según se usan en las
reivindicaciones se debe entender que definen un vehículo que ha
sido alterado, a través de medios físicos, químicos o mecánicos, en
comparación con su forma natural (o "no modificado" en el caso
de excipientes líquidos sintéticos) de tal manera que el vehículo
modificado tiene un nivel aumentado de productos de oxidación. Se
puede lograr la modificación por modificación térmica, irradiación
y/o exposición a fuentes de energía (por ejemplo luz, radiación
ultravioleta, infrarroja, gamma, rayos X, o microondas), adición de
catalizadores (por ejemplo, peróxido de t-butilo),
la incorporación de triglicéridos específicos y sus hidroperóxidos,
incorporación de especies poliméricas, incorporación de agentes de
reticulación o agentes que causan polimerización, regímenes de
oxidación y combinaciones de estos procedimientos. Esas etapas se
pueden emprender antes o después de la adición del fármaco al
vehículo o en ambos momentos antes y después de la adición de
fármaco al vehículo. En conformidad con realizaciones preferidas de
la presente invención, la modificación tiene lugar en conexión con
los excipientes líquidos farmacéuticamente aceptables que están
parcialmente o completamente insaturados, aunque se contempla
específicamente que también es posible la modificación de
excipientes líquidos completamente saturados o
no-aceites.
"Vehículo de aceite insaturado sustancialmente
peroxidado" se ha de referirá a un excipiente líquido modificado
que tiene un índice de peróxido entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 600, y en algunas realizaciones aproximadamente 10,
aproximadamente 20, aproximadamente 40, o aproximadamente 80 o
cualquier valor intermedio. Según se usa en este documento, los
índices de peróxido se expresan en miliequivalentes (mEq) de
peróxido por 1000 gramos de muestra de aceite. El índice de
peróxido se mide convenientemente mediante valoración manual según
American Oil Chemists' Society (AOCS) (Método Oficial Cd
8-53) (Official Monographs, Soybean Oil, página
1434), cuyas enseñanzas se incorporan a este documento por
referencia.
La presente invención comprende una composición
que comprende:
- (a)
- uno o más agentes bioactivos; y
- (b)
- un excipiente líquido modificado;
pudiéndose, inmediatamente después
de fabricar la composición, administrar dicha composición a un
huésped de tal manera que uno o más agentes bioactivos se liberan
al huésped sobre una base
retardada.
Una ventaja sustancial es identificar una forma
farmacéutica y un procedimiento de preparación de una forma
farmacéutica que proporcionan capacidad de liberación retardada
inmediatamente después de la producción y mantienen ese perfil de
liberación durante un período de almacenamiento sustancial. En la
presente invención, se definen una combinación de etapas
preparatorias y composiciones de vehículo que producen formulaciones
de liberación retardada tras el procesado. Esto se obtiene por el
uso de un excipiente líquido modificado, que puede estar en forma
de un aceite insaturado modificado, un aceite saturado modificado;
un vehículo no oxidante modificado; un no aceite modificado o
cualquier mezcla de los mismos en combinación con el agente
bioactivo. Además del componente modificado, el excipiente líquido
también puede incluir opcionalmente un aceite insaturado no
modificado, un aceite saturado no modificado; un vehículo no
oxidante no modificado; un no aceite no modificado o cualquier
mezcla de los mismos. En todas las realizaciones, una característica
clave es que una porción del vehículo excipiente ha sido modificada
antes, después o en ambos momentos antes y después de que se haya
combinado con el agente bioactivo.
Los agentes bioactivos de uso son como se han
definido anteriormente. Un agente bioactivo preferido es ácido
libre de ceftiofur cristalino (CCFA) que es útil como compuesto de
fármaco antibiótico en formas farmacéuticas para tratar animales
mamíferos valiosos y seres humanos que padecen infecciones
bacterianas. En realizaciones particulares, ácido libre de
ceftiofur de liberación retardada es útil como fármaco antibiótico
veterinario para tratar animales tales como ganado bovino, porcino,
equino, ovino, caprino, perros, aves y gatos. El tratamiento de
este tipo combate los efectos de infecciones bacterianas causadas
por organismos capacitados para ello, tales como Pasteurella
haemolytica (Mannheimia Spp.), Pasteurella multocida, Salmonella
typhimurium, Salmonella choleraesuis, Actinobacillus
pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Streptococcus equi
(zooepidemicus), y otros Streptococcus bacteria, Haemophilus
somnus, Escherichia coli, Staphylococcus aureus y similares,
así como infecciones anaeróbicas aplicables, tales como
Fusobacterium necrophorum. Esos tipos de infecciones se
asocian comúnmente con enfermedades en animales, tales como
enfermedad respiratoria bovina y enfermedad respiratoria
porcina.
En realizaciones específicas, se usan los
siguientes como vehículos excipientes de la invención actual:
- (1)
- una mezcla de un aceite insaturado modificado o con un aceite saturado no modificado o con un vehículo no oxidante no modificado;
- (2)
- un aceite insaturado modificado;
- (3)
- una mezcla de un aceite insaturado no modificado y un aceite saturado modificado o un vehículo no oxidante modificado;
- (4)
- un aceite saturado modificado o un vehículo no oxidante modificado; o
- (5)
- un no aceite modificado.
Otras combinaciones que incluyen como un
componente al menos un vehículo modificado pueden ser previstas por
un experto en la técnica y están expresamente cubiertas como que
están dentro del alcance de la invención actual.
Una realización preferida de la presente
invención es aquella en la que el vehículo de suministro es la
combinación de un aceite insaturado modificado con un aceite
completamente saturado o vehículo no oxidante. En realizaciones aun
más preferidas, el aceite insaturado modificado es un vehículo de
aceite insaturado sustancialmente peroxidado. Para esta
realización, la relación de aceite insaturado modificado a aceite
saturado, no oxidante es de aproximadamente 0,01:99,99 a
aproximadamente 90:10 (vol./vol.), siendo la cantidad total de cada
uno 100 por cien, con particular preferencia para el intervalo
entre aproximadamente 10:90 a aproximadamente 25:75 (vol./vol.), y
lo más particularmente de aproximadamente 10:90 a aproximadamente
20:80 (vol./vol.).
Un ejemplo de esto es si el aceite insaturado
modificado comprende aceite de semilla de algodón modificado y el
aceite saturado no modificado o el vehículo no oxidante no
modificado comprende aceite de coco saturado o un producto de
aceite de coco saturado (por ejemplo MIGLYOL 812). Se contempla
específicamente que un tipo de aceite de semilla de algodón
modificado es un aceite de semilla de algodón, denominado
"inducido" que tiene un nivel más alto de productos de
oxidación como resultado de que un aceite de semilla de algodón
natural ha sido calentado en presencia de oxígeno. Cuando el agente
bioactivo es CCFA, se combina preferiblemente con este vehículo de
ejemplo de tal manera que la concentración de CCFA en la composición
oscila entre aproximadamente 50 mg/ml y aproximadamente 250 mg/ml y
más preferiblemente entre aproximadamente 100 mg/ml y
aproximadamente 200 mg/ml.
La Fig. 1 representa un esquema de proceso útil
para producir un producto de liberación retardada de esta
realización. Se añade aceite de semilla de algodón natural (no
modificado) a un tanque de mezcla (302) que se calienta a
continuación y se burbujea con aire para aumentar el índice de
peróxido (304). El aceite de semilla de algodón se enfría a
continuación y se burbujea con nitrógeno (306). El aceite de semilla
de algodón en este punto es aceite de semilla de algodón que se
considera modificado. Se prepara a continuación el vehículo (312)
mezclando 20 partes en volumen de aceite de semilla de algodón
modificado (308) con 80 partes en volumen de un aceite de coco
saturado o producto de aceite de coco saturado, por ejemplo Miglyol
812, (310). Se añade fármaco (sustancia bioactiva, por ejemplo
CCFA) al vehículo (314) y se purga la mezcla con nitrógeno (316).
Se calienta la mezcla purgada y se comprueba la velocidad de
liberación del fármaco usando un procedimiento de análisis en el
proceso para determinar cuándo se consigue la velocidad de
liberación deseada. En este punto se termina el calentamiento (318)
y se enfría la mezcla (320), se envasa en viales (322) y se
esteriliza finalmente mediante irradiación gamma (324) y se
distribuye contrastada con las especificaciones finales (326).
Volviendo al procedimiento de la Fig. 1, se
contempla que se pueden conseguir formulaciones de liberación
retardada de otras realizaciones por rutas alternativas dentro del
procedimiento descrito. Por ejemplo, en un procedimiento de este
tipo, se añade fármaco a un aceite insaturado no modificado y se
somete directamente a irradiación final para modificar el aceite
insaturado y producir un vehículo de liberación retardada. En otro,
el procedimiento se finaliza después de llenar y sin esterilización
final. En una realización que consta de un no aceite modificado tal
como PEG 400, la mezcla fármaco/PEG-400 se purga con
nitrógeno, se calienta, se enfría y se envasa. Un aspecto
importante de la invención es que no se requieren todas las etapas
del procedimiento para que se dé como resultado una preparación de
liberación retardada en cada protocolo. Sin embargo, en conformidad
con la presente invención se requiere algún tipo de modificación
química, física o mecánica o alguna combinación de las
anteriores.
Además del vehículo inventivo actual de la
presente invención, las composiciones de esta invención pueden ser
empleadas en mezcla con excipientes convencionales, es decir,
sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente
aceptables adecuadas para aplicación parenteral, enteral (por
ejemplo oral o inhalación) o tópica que no reaccione
perjudicialmente con las composiciones activas. Excipientes
farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se
limitan, agua, soluciones salinas, alcoholes, gama arábiga, aceites
vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatina,
carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de
magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite esencial,
ésteres de ácido graso, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona,
etc. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y, si se
desea, mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo lubricantes,
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
sales para que influyan en la presión osmótica, tampones,
colorantes, saborizantes y/o sustancias aromáticas y similares que
no reaccionen perjudicialmente con las composiciones activas.
También se pueden combinar, cuando se desea, con otros agentes
activos, por ejemplo vitaminas. En realizaciones específicas, el
excipiente líquido puede contener adicionalmente un agente
espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol
cetílico. También se destacan como aditivos opcionales alcoholes
bencílicos, polietilenglicoles, parafina viscosa, aceite esencial y
ésteres de ácido graso.
Las composiciones inventivas son útiles para
medicina humana y veterinaria. Más específicamente, las
composiciones de la presente invención se pueden usar para tratar a
seres humanos, animales productores de alimentos o animales de
compañía. Esto incluye, pero no se limita a los siguientes: animales
productores de alimentos tales como ganado bovino, porcino, ovino,
caprino y ciervos; animales de compañía tales como caballos, gatos y
perros; aves; o seres humanos. La cantidad de la composición
inventiva que se ha de administrar es tal que suministre el agente
bioactivo en una cantidad y con una duración que proporcione un
beneficio terapéutico necesario para tratar o prevenir una
enfermedad sin causar problemas de toxicidad al paciente. Las
cantidades específicas que se han de seleccionar se considera que
han de estar dentro de la habilidad del experto. Por ejemplo, cuando
se selecciona CCFA como agente bioactivo, se administra una forma
farmacéutica unitaria para administración intramuscular o
subcutánea que comprende aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10,0
mg de CCFA/kg de peso corporal de paciente con intervalos
preferidos de aproximadamente 4,4-6,6 mg/kg para
ganado bovino y 5,0-7,5 mg/kg para ganado porcino.
En la medida necesaria para una culminación es este aspecto, se
incorporan expresamente por referencia las dosificaciones según se
describen en los documentos US 5.721.359 y US 6.074.657.
Se contempla que la administración de la
composición incluya pautas terapéuticas crónicas, agudas o
intermitentes, y se puede seleccionar cualquier modo en el que sea
factible la administración de líquido. Las composiciones de la
presente invención se pueden administrar parenteralmente (por
ejemplo, inyección subcutánea, intramamaria, intravenosa,
intraperitoneal o intramuscular), tópicamente (que incluye pero no
se limita a tratamiento superficial, aplicación transdérmica, y
aplicación nasal), intravaginalmente, oralmente, o rectalmente.
Para administración terapéutica oral, la
composición se puede administrar en forma de cápsulas, elixires,
suspensiones, jarabes, y similares. Tales composiciones y
preparaciones deberían contener, típicamente, al menos 0,1% de
compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones
se puede variar, evidentemente, y puede estar convenientemente
entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60% del peso de una forma
farmacéutica unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en
composiciones terapéuticamente útiles de este tipo es tal que se
vaya a obtener un nivel de dosificación eficaz. Un jarabe o elixir
puede contener el compuesto activo, sacarosa, o fructosa como
agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un
colorante y un saborizante tal como saborizante de cereza o
naranja. Evidentemente, cualquier material que se use para preparar
cualquier forma farmacéutica unitaria debería ser farmacéuticamente
aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas.
Además, la composición activa se puede incorporar en preparaciones y
dispositivos de liberación retardada, tales como los dispositivos
del tipo de liberación osmótica desarrollados por Alza Corporation
bajo la marca registrada OROS.
Para aplicación parenteral, las composiciones se
pueden administrar intravenosamente o intraperitonealmente,
mediante infusión o inyección. En una realización en la que el
agente bioactivo es CCFA, un modo de administración apropiado es
inyección subcutánea en la oreja en conformidad con el documento US
6.074.657. También se contempla específicamente administración
intramuscular, intramamaria y subcutánea general.
Para administración tópica, la composición se
puede aplicar en forma de gotas (por ejemplo para tratar
enfermedades o infecciones del ojo), o para aplicación en la piel
en forma de pastas que se pueden extender, geles, pomadas, jabones
y similares. Las composiciones líquidas resultantes se pueden
aplicar adicionalmente desde almohadillas absorbentes o
supositorios, usándolas para impregnar vendajes y otros apósitos, o
se pueden pulverizar sobre el área afectada usando pulverizadores
de tipo bomba o aerosol.
Se apreciará que las cantidades reales
preferidas de composiciones activas variarán en un caso específico
según las composiciones específicas que se estén utilizando, las
composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, y el
sitio particular y organismo que se esté tratando. Las
dosificaciones para un huésped dado se pueden determinar usando
consideraciones convencionales, por ejemplo, por comparación regular
de las actividades diferenciales de las composiciones en cuestión y
las de un agente conocido, por ejemplo por medio de un protocolo
farmacológico convencional apropiado.
Un importante aspecto de la presente invención
es que llevando a cabo la modificación del vehículo excipiente, el
comportamiento in vivo de la sustancia bioactiva puede ser
enteramente controlado y predecible. En este punto, aun cuando no
se desea quedar comprometido con ninguna teoría científica
particular, el comportamiento de la sustancia bioactiva se
"bloquea" inmediatamente después de la fabricación. Como tal,
el comportamiento de la sustancia bioactiva in vivo es
comparable (es decir, el activo se libera al huésped de tal manera
que permanece en el huésped a un nivel terapéuticamente eficaz
durante el período de tiempo deseado) desde el momento de la
fabricación durante muchos meses de tiempo de almacenamiento. Como
un ejemplo, el comportamiento del bioactivo administrado in
vivo 30 días, 60 días, 90 días, 180 días, 360 días o 720 días
después de la fabricación es comparable con el comportamiento justo
después de la fabricación. En contraposición, cuando se seleccionan
vehículos excipientes sin modificar en formulaciones anteriores, el
comportamiento in vivo no es directamente predecible puesto
que el comportamiento del bioactivo inmediatamente después de la
fabricación puede diferir de su comportamiento algún tiempo después
de la fabricación. La reproducibilidad, predecibilidad y
comportamiento coherente obtenidos cuando se usa la composición de
la presente invención proporcionan una clara ventaja en la
técnica.
Aun cuando la presente invención se dirige
primariamente a vehículos de suministro de liberación retardada,
también se contempla expresamente que para ciertas sustancias
bioactivas se pueden obtener ventajas sin que el vehículo sea de
liberación retardada. Por ejemplo, se podría mejorar la estabilidad
química o física de la formulación final. Adicionalmente para
formulaciones parenterales las composiciones de esta invención
pueden proporcionar reducción de la irritación en el sitio de la
inyección para ciertas sustancias bioactivas irritantes para los
tejidos. Para formulaciones orales las composiciones de esta
invención podrían proporcionar posiblemente protección contra
irritación de estómago por ciertas sustancias bioactivas, pueden
ayudar a enmascarar el sabor de fármacos de mal sabor, y se podrían
usar para dirigir el suministro de ciertos fármacos (es decir,
cuando se desea que la absorción del medicamento activo ocurra más
abajo en el tracto G.I., en lugar de en el estómago - para mayor
eficacia, para dirigirlo a ciertos estados de la enfermedad, etc.).
Para formulaciones intramamarias las composiciones de esta
invención podrían proporcionar posiblemente reducción de la
irritación de las ubres, y podrían prevenir o reducir la absorción
sistémica del fármaco desde la ubre, dejando más fármaco en el
sitio de la infección, mejorando con ello la eficacia y aumentando
las oportunidades para reducir los tiempos de sacrificio.
La invención se describe adicionalmente en los
siguientes ejemplos no limitantes.
Preparación
1
A partir de aceite de semilla de algodón natural
se prepara un aceite insaturado sustancialmente peroxidado. Se
añaden 105 partes en volumen de aceite de semilla de algodón natural
a un recipiente que tiene una doble pared con vapor de agua para
calefacción. Se aplica el vapor a la doble pared para calentar el
aceite entre aproximadamente 85 y aproximadamente 110ºC. Se
burbujea aire a través del aceite al tiempo que se agita. El caudal
de aire varía de aproximadamente 0,028 metros cúbicos normales por
hora/litro a 0,56 metros cúbicos normales por hora/litro. La
agitación es tal que la temperatura del aceite permanece constante
durante el período de tiempo de calentamiento. El aceite se
calienta durante el tiempo y a la temperatura necesarios para
conseguir el índice de peróxido, según se mide por el método de la
Pharmacopea de EE.UU. (USP 24 NF 19 en la página 1870) o por el
método 8-53 de AOCS y luego se enfría, se transfiere
a un contenedor diferente y se almacena bajo condiciones de
nitrógeno. Para conseguir un índice de peróxido de aproximadamente
10, a una temperatura de aproximadamente 89ºC el aceite se calienta
durante aproximadamente 9 horas, a una temperatura de
aproximadamente 100ºC el aceite se calienta durante aproximadamente
3 horas, y a una temperatura de aproximadamente 105ºC el aceite se
calienta durante aproximadamente 2,3 horas. Para conseguir un índice
de peróxido de aproximadamente 40, a una temperatura de
aproximadamente 100ºC el aceite se calienta durante aproximadamente
6,75 horas, y a una temperatura de aproximadamente 105ºC el aceite
se calienta durante aproximadamente 5,5 horas. Para conseguir un
índice de peróxido de aproximadamente 80, a una temperatura de
aproximadamente 105ºC el aceite se calienta durante aproximadamente
8 horas. La correlación entre el tiempo y la temperatura del aceite
en comparación con su índice de peróxido se considera que es lineal
y un experto en la técnica podría conseguir el índice de peróxido
deseado dependiendo del tiempo y la temperatura que seleccione para
el proceso.
\vskip1.000000\baselineskip
- (i)
- se mezclan 10 partes en volumen del aceite de semilla de algodón modificado preparado según la Preparación 1 y que tiene un índice de peróxido entre aproximadamente 10-40 con 90 partes en volumen de Miglyol 812 para formar un vehículo excipiente.
- (ii)
- se añaden 0,1 partes en peso de CCFA y se mezclan durante 1-3 horas para formar una suspensión uniforme de tal manera que la concentración de CCFA es 100 mg/ml.
- (iii)
- se calienta la suspensión a aproximadamente 85-110ºC durante aproximadamente 2-20 horas y se deja enfriar.
- (iv)
- se envasa la suspensión y se esteriliza con radiación gamma.
El producto resultante es una formulación de
CCFA estable, de liberación retardada que tiene una concentración
de 100 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1 excepto
que en la etapa (i) la relación de aceite de algodón modificado a
Miglyol 812 es 20:80, y en la etapa (ii) la cantidad de CCFA que se
añade es tal que la concentración de CCFA es 200 mg/ml. El producto
resultante es una formulación de CCFA de liberación retardada que
tiene una concentración de 200 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repite el procedimiento del Ejemplo 2 excepto
que las etapas (iii) y (iv) se sustituyen con la etapa de llenar
viales con la suspensión y calentar finalmente la suspensión
envasada a 85-110ºC durante aproximadamente
3-14 horas y dejando enfriar los viales. El producto
resultante es una formulación de CCFA estable, de liberación
retardada que tiene una concentración de 200 mg/ml.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Se repite el procedimiento del Ejemplo 3 excepto
que la siguiente etapa (i) sustituye a la etapa idéntica del
Ejemplo 3 y en la etapa (ii) la cantidad de CCFA añadida es tal que
se obtiene una concentración final de 100 mg/ml.
- (i)
- se modifica aceite de cacahuete natural calentándolo a 90-100ºC durante un período de 1-10 horas para producir una composición que tiene un índice de peróxido entre 10-80. 1 parte en volumen del aceite de cacahuete modificado se mezcla con 99 partes en volumen de Miglyol 810 durante 1-3 horas.
El producto resultante es una formulación de
CCFA estable, de liberación retardada que tiene una concentración
de 100 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una formulación según se expone en el
Ejemplo 1 excepto que la siguiente etapa (i) sustituye a la etapa
idéntica del Ejemplo 1, en la etapa (ii) la cantidad de CCFA añadida
es tal que se obtiene una concentración final de 250 mg/ml, y la
etapa (iii) se omite.
- (i)
- se modifica aceite de maíz natural calentándolo a 90-100ºC durante un período de 1-10 horas para producir una composición que tiene un índice de peróxido entre 5-50. 5 partes en volumen de éste se mezclan con 95 partes en volumen de Miglyol 829 durante 1-3 horas para producir un vehículo excipiente.
\vskip1.000000\baselineskip
- (i)
- se mezclan 40 partes en volumen del aceite de sésamo modificado que se ha preparado usando el tratamiento térmico según la Preparación 1 y que tiene un índice de peróxido entre aproximadamente 4-60 con 60 partes en volumen de miristato de isopropilo para formar un vehículo excipiente.
- (ii)
- se añaden 0,15 partes en peso de ácido libre de ceftiofur cristalino y se mezclan durante 1-3 horas para formar una suspensión uniforme de tal manera que la concentración de CCFA es 150 mg/ml.
- (iii)
- se envasa la suspensión y se calienta a 85-110ºC durante aproximadamente 3-14 horas y se deja enfriar.
El producto resultante es una formulación de
CCFA estable, de liberación retardada que tiene una concentración
de 150 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
- (i)
- se mezclan 15 partes en volumen de aceite de cártamo con 85 partes en volumen de Miglyol 840 para formar un vehículo excipiente.
- (ii)
- se añaden 0,30 partes en peso de CCFA y se mezclan durante 1-3 horas para formar una suspensión uniforme de tal manera que la concentración de CCFA es 300 mg/ml.
- (iii)
- se envasa la suspensión, se somete a radiación de microondas para modificar el aceite de cártamo y se deja enfriar.
El producto resultante es una formulación de
CCFA estable, de liberación retardada que tiene una concentración
de 300 mg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
- (i)
- se preparan 100 partes en volumen de aceite de palma usando el tratamiento térmico según la Preparación 1 para tener un índice de peróxido entre aproximadamente 10-100 para formar un vehículo excipiente.
- (ii)
- se añaden 0,10 partes en peso de ácido libre de ceftiofur cristalino y se mezclan durante 1-3 horas para formar una suspensión uniforme de tal manera que la concentración de CCFA es 100 mg/ml.
- (iii)
- se calienta la suspensión a 85-110ºC durante aproximadamente 2-20 horas y se deja enfriar.
- (iv)
- se envasa la suspensión y se esteriliza con radiación gamma.
El producto resultante es una formulación de
CCFA estable, de liberación retardada que tiene una concentración
de 100 mg/ml.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A vacas que padecían o enfermedad respiratoria
bovina o infección anaeróbica del espacio interdigital se inyectaron
composiciones de los Ejemplos 1-8 de tal manera que
el nivel de administración de CCFA estuviera entre aproximadamente
4,4 y aproximadamente 6,6 de CCFA/kg de peso corporal del animal. La
administración es por inyección subcutánea en el cuello o inyección
subcutánea en la oreja según se describe en el documento US
6.074.657. La concentración de metabolitos de CCFA eficaces en el
plasma de la sangre de las vacas sube al menos hasta 0,2 \mug/ml
en menos de una hora después de administración y permanece a ese
nivel o por encima durante al menos 80 a aproximadamente 140 horas.
Sólo se requiere una administración de CCFA para el régimen de
tratamiento.
Habiendo descrito la invención con detalle y
mediante referencia a las realizaciones preferidas de la misma,
será evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin
apartarse del alcance de las reivindicaciones que se acompañan.
Claims (14)
1. Una composición que comprende:
- (a)
- ácido libre de ceftiofur cristalino; y
- (b)
- un excipiente líquido, comprendiendo dicho excipiente líquido un aceite insaturado que tiene un índice de peróxido entre 0,1 y 600 miliequivalentes (mEq) de peróxido por 1000 g de aceite.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la que dicho excipiente líquido comprende una mezcla de dicho
aceite insaturado con un aceite saturado.
3. La composición según la reivindicación 2, en
la que dicho aceite insaturado comprende un aceite insaturado
sustancialmente peroxidado que tiene un índice de peróxido entre 0,1
y 600 miliequivalentes (mEq) de peróxido por 1000 g de aceite antes
de que se combine con dicho aceite saturado para formar dicho
vehículo líquido.
4. La composición según la reivindicación 1, en
la que dicho excipiente líquido comprende una mezcla de dicho
aceite insaturado con un vehículo no oxidante.
5. La composición según las reivindicaciones 2 ó
4, en la que dicho aceite insaturado comprende un aceite vegetal,
seleccionándose dicho aceite vegetal entre el grupo constituido por
aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de
oliva, aceite de palma, aceite de cártamo, aceite de semilla de
soja, aceite de semilla de algodón, aceite de colza, aceite de
girasol y mezclas de los mismos.
6. La composición según la reivindicación 5, en
la que dicho aceite vegetal comprende aceite de semilla de
algodón.
7. La composición según la reivindicación 6, en
la que dicho aceite saturado comprende aceite de coco saturado.
8. La composición según la reivindicación 7, en
la que la relación en volumen de aceite de semilla de algodón a
aceite de coco saturado está entre 0,01:99,99 y 30:70.
9. La composición según la reivindicación 8, en
la que la relación en volumen de aceite de semilla de algodón a
aceite de coco saturado está entre 10:90 y 20:80.
10. La composición según la reivindicación 7, en
la que la concentración de ácido libre de ceftiofur cristalino en
dicha composición oscila de 50 mg/ml a 250 mg/ml.
11. La composición según la reivindicación 10,
en la que la concentración de ácido libre de ceftiofur cristalino
en dicha composición oscila de 100 mg/ml a 200 mg/ml.
12. Una composición que está constituida
esencialmente por ácido libre de ceftiofur cristalino, aceite de
semilla de algodón que tiene un índice de peróxido entre 0,1 y 600
miliequivalentes (mEq) de peróxido por 1000 g de aceite y aceite de
coco saturado en la que la concentración de ácido libre de ceftiofur
cristalino en dicha composición oscila de 100 mg/ml a 200 mg/ml y
la relación en volumen de aceite de semilla de algodón a aceite de
coco saturado está entre 10:90 y 20:80.
13. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para el tratamiento de infecciones
bacterianas en mamíferos.
14. El uso de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en
mamíferos.
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