CN1950090A - 美洛昔康制剂在兽医学中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有美洛昔康或美洛昔康的可药用有机或无机碱盐、一种或多种载体以及一种或多种适宜添加剂的制剂在制备用于乳房内治疗哺乳动物炎性疾病、特别是乳腺炎的兽用药物组合物中的用途。所述乳房内给药方式可以在靶组织中获得有效浓度，从而迅速发挥作用。

Description

美洛昔康制剂在兽医学中的应用
发明领域
本发明涉及美洛昔康制剂在兽医学中的新的应用，特别是用于治疗生产食物的动物的乳腺炎。
发明背景
在乳牛中，乳腺炎是最重要的疾病之一，是导致世界乳品工业损失的重要原因。据美国National Mastitis Council(NMC)预测，乳品工业的年损失总计18-20亿美元或者每只母牛每年损失185-200美元。认为仅仅由于废弃的牛奶而带来的损失总计10亿美元。多达50％的乳牛被认为曾经被乳腺炎感染过。
乳腺炎是一种乳腺炎症，其由于产量减少或挑选等级增加而给乳品工业带来重大损失。引起乳腺炎的病原体可以分为与乳房有关的传染性病原体(即金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、和停乳链球菌)和存在于母牛环境中的环境病原体(environmental pathogens)(除无乳链球菌之外的大肠杆菌和链球菌、以及凝固酶阴性葡萄球菌)。
感染可以在临床上表现出严重的疾病信号，也可以是不表现出明显信号的亚临床症状。一般临床信号是指直肠温度升高(至高热)以及母牛的一般健康情况严重恶化(不摄取食物或者是食物摄取减少、一般情况受损)。局部临床信号包括与被感染区域的一般炎性反应(发红、肿大、发热和疼痛)有关的肉眼可见的奶质量出现变化。临床和亚临床乳腺炎均导致奶产量减少。奶牛乳房感染的程度通常通过测量奶中所存在的体细胞的数量来加以评价。
抗生素通常被用于治疗和预防乳腺感染，并获得了多种产品。尽管不断开发出新的抗生素制品，但是动物保健公司和乳品工业仍然愈来愈希望用于治疗、中断(metaphylaxis)和预防乳腺炎的替代产品。抗生素通常通过乳房内注射给药，在感染严重的情形中，它们还可以通过胃肠外给药。乳房内制剂以用完即可丢弃的一次性注射器或试管形式提供。
为了降低炎症(抗炎)和体温(退热)，甾体类抗炎药物(SAID)被广泛用于与抗生素联合给药。SAID可以组合胃肠外和/或乳房内抗生素治疗进行全身性给药。对于乳房内治疗，数种产品可以以组合产品(combination products)(抗生素和SAID)的形式获得。然而，诸如由于数据陈旧以及需要充分开发出新的产品供应形式，大部分上述产品不能进行重复配准步骤(re-registrationprocedure)。非甾体注射器在未来可能会被取消，尽管目前其具有最大的市场份额。
最近，NSAID(非甾体抗炎药物)在乳腺炎治疗即急性临床乳腺炎病例中的作用变得重要起来，这是因为NSAID相对于SAID而言没有免疫抑制作用，因而它们在减轻炎症(抗炎)、疼痛(止痛)、降低体温(退热)以及减少内毒素相关的体征方面显示出已被证实过的效果。目前有几种市售的用于奶牛并在包括EU在内的多个国家获得许可的NSAID，即氟尼辛葡胺(FinadyneInjection，Schering-Plough Animal Health)、酮洛芬(Ketofen10％，Merial)、美洛昔康(Metacam，Boehringer Ingelheim)和tolfenamid acid(Tolfedine)。所有产品均是被许可通过胃肠外给药。
最初的原始数据可用来证实可以乳房内使用NSAID氟尼辛葡胺(Fitzpatrick，J.，Young F.J.，Eckersall，D.，Logue D.N.，Knight C.J.，Nolan，A.，1998，Recognizing and controlling pain and inflammation on mastitisProceedings，British mastitis Conference)。将氟尼辛置于特制载体中与由Schering-Plough Animal Health生产的抗生素(阿莫西林/克拉维酸)一起进行乳房内输注。然而，使用氟尼辛对于疼痛感觉并无有益效果，也就是说乳房内治疗乳腺炎引起了对疼痛响应性提高了的副作用。这可能是由于在局部给药时刺激了NSAID氟尼辛而引起的。上述结果也被描述在有关局部施用NSAID的相关文献中(Lscher W，Ungemach F.R.和Kroker R.，Pharmakotherapie bei Haus-und Nutztieren，5.überarbeitete Auflage，aus：Lokale Therapie(Haut，Euter，Auge)Ungemach F.R.，Kietzmann M.und EhingerA.M.，S.445，2002。
目前在市场上尚无NSAID乳房内注射器可用于治疗泌乳母牛的急性乳腺炎。
当然，存在下述现有技术涉及美洛昔康的药学用途或特性：
EP-A-0 002 482给出了由活性物质的葡甲胺盐、氯化钠和水组成的2％美洛昔康注射溶液的实例。
EP-A-0 945 134公开了美洛昔康及其盐即钠盐、铵盐和葡甲胺盐在水溶液中依赖于pH的溶解特性。
WO 99/59634A1描述了含有0.5％美洛昔康的滴眼溶液剂。
此外，商购得到的0.5％和2％美洛昔康溶液剂可用于小动物、牛和猪中。适应症是炎性疾病，例如呼吸系统疾病、跛行和乳腺炎。
最后，WO 03/049733描述了通过无针(needleless)注射的高度浓缩的稳定美洛昔康溶液剂用于治疗哺乳动物呼吸系统疾病和炎症，其中含有35-100mg/ml溶解的美洛昔康盐和一种或多种适宜添加剂。
因此，本发明目的在于提供一种用于治疗炎性疾病、特别是乳腺炎、尤其是急性病例的药物组合物，其克服了与使用已知的NSAID相关的上述问题。此外，本发明的治疗应尽可能作为抗生素的辅助治疗和/或作为全身性治疗。
发明内容
出人意料地发现适宜的美洛昔康制剂可用于乳房内治疗急性乳腺炎病例，从而减轻乳房炎症的局部临床信号和缓解疼痛。
因此，本发明提供了含有美洛昔康或美洛昔康的可药用有机或无机碱盐、一种或多种载体以及一种或多种适宜添加剂的制剂在制备用于乳房内治疗哺乳动物由微生物诱导引起的疾病的兽用药物组合物(veterinary medicalcomposition)中的用途，特别是在制备用于乳房内治疗乳腺炎的兽用药物组合物中的用途。
如先前所述的那样，迄今为止现有技术中已知的NSAID均不是用于乳房内应用。上述研究表明，局部施用NSAID、例如乳房内输注可能会引起对疼痛响应性提高了的副作用。由此并不能预期NSAID中的一种也就是美洛昔康可以直接用于乳房、或者施用至乳房中而不显示出其它NSAID所具有的消极影响，进而获得出色的治疗效果。
实际上，当通过向患有炎性疾病例如乳腺炎的乳房区域(quarter)的乳头管(canal)引入本发明的美洛昔康制剂时，可以使局部炎性症状减轻。本发明所使用的美洛昔康制剂具有局部抗炎活性，使得临床症状获得改善，同时降低了炎症介质的浓度。
含有美洛昔康的制剂具有良好的局部耐受性。本发明的乳房内给药方式可以在靶组织中获得有效的浓度，从而非常迅速地发挥作用。
根据优选实施方案，本发明的制剂中含有浓度为0.1-50mg/ml、优选0.5-30mg/ml、更优选1-20mg/ml、尤其优选2-15mg/ml、特别优选3-8mg/ml、特别是4-6mg/ml的美洛昔康或美洛昔康盐。最优选的浓度为5mg/ml。
根据本发明，每乳房区域(quarter)的美洛昔康或美洛昔康盐的优选用量为1-100mg、优选5-60mg、更优选10-40mg、尤其优选15-40mg、特别优选20-40mg、特别是25-35mg的量。最优选的用量为30mg。
因此，活性物质按照1-50mg的低用量施用。从而可以尽可能少地使用治疗炎性疾病所需的药剂。
除了美洛昔康或美洛昔康盐之外，用于本发明中的含有美洛昔康的制剂还可以含有一种或多种载体和一种或多种添加剂。根据载体(vehicle)的不同，可以相应选择其它的添加剂。所述载体可以选自水和/或油，从而得到含水或油性体系；得到中间体系也是可能的。
根据本发明的术语“含水或油性体系”应当理解为载体中的主要部分是由水或油得到的。所述“载体”应当理解为使活性物质也就是美洛昔康、以及各种添加剂基本分散的介质或载体，从而形成溶液例如水溶液、水凝胶、乳剂例如微乳剂、水包油乳剂或油包水乳剂、或者混悬剂等形式的制剂。
在本发明框架中，短语“溶液”应当理解为包括分散体系以及真溶液和中间状态。
如果选择含水体系的话，则使用盐形式的美洛昔康。根据本发明所用的美洛昔康盐可以是葡甲胺、钠、钾或铵盐，可提及的优选是美洛昔康葡甲胺盐。
葡甲胺和美洛昔康可以以9∶8至12∶8的摩尔比例、优选11∶8的摩尔比例、但又特别是大约10∶8的摩尔比例使用。
在含水介质中，如果添加剂选自增溶剂(solubilisers)、防腐剂、用于获得最佳pH范围的缓冲物质以及任选的其它添加剂中的话，则是有利的。所述体系例如可以任选含有得到粘性水溶液剂或水凝胶剂的适宜胶凝剂和/或粘度增强剂(viscosity enhancer)。适宜的体系可以是无菌粘性水溶液或水凝胶、无菌乳剂(例如水包油型)、或者无菌油性混悬剂。
其它的添加剂可以选自柠檬酸、卵磷脂、葡糖酸、酒石酸、磷酸和EDTA或其盐。
如果选择油性体系的话，则所述添加剂可以优选选自一种或多种油类、一种或多种抗氧化剂以及任选的一种或多种增稠剂。当然还可以存在其它的添加剂。
适宜的制剂为用于乳房内使用的制剂(符合例如欧洲药典的要求)，其中含有例如0.1至百分之几、例如约2％的极低浓度的活性物质美洛昔康，制剂中所含的添加剂将在后文中详细描述。
所述添加剂可以选自各种缓冲剂、增溶剂、胶凝剂、粘度增强剂、防腐剂、油类、抗氧化剂、乳化剂、泡沫形成剂(foam forming agent)、等渗剂、推进气体和/或增稠剂。然而，即使所述添加剂是在含水体系还是在油性体系中讨论的，如果需要或者适合的话，所述添加剂也可以存在于其它体系中。
含水体系的优选添加剂：
作为增溶剂，可以使用适合于兽医学用途的任何一种已知增溶剂，例如聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(如poloxamer 188)、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、精氨酸、赖氨酸、蓖麻油、丙二醇、solketal、聚山梨酯、甘油、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、胆固醇、12-羟基硬脂酸-PEG660-酯、丙二醇单硬脂酸酯、聚氧-40-氢化蓖麻油、聚氧-10-油基-醚、聚氧-20-鲸蜡-硬脂醚(ceto-stearylether)和聚氧-40-硬脂酸酯或者山梨糖醇、甘露醇和木糖醇的混合物，优选聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、四氢呋喃聚乙二醇醚、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、胆固醇、12-羟基-硬脂酸-PEG660-酯、丙二醇单硬脂酸酯、聚氧-40-氢化蓖麻油、聚氧-10-油基-醚、聚氧-20-鲸蜡-硬脂醚和聚氧-40-硬脂酸酯。特别优选的是聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚和聚氧乙烯-聚氧丙烯-共聚物，但是又特别是聚乙二醇(例如Macrogol300)和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如Poloxamer 188)。
可以使用药学领域中使用的任何一种已知的防腐剂，例如乙醇、苯甲酸及其钠或钾盐、山梨酸及其钠或钾盐、氯代丁醇、苄醇、苯基乙醇、硝酸苯基汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯、苯酚、间甲酚、对氯间甲酚或者苯扎氯铵。特别优选的是乙醇、苯甲酸及其钠或钾盐、山梨酸及其钠或钾盐、氯代丁醇、苄醇、苯基乙醇以及对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯，但是又特别优选乙醇、苯甲酸及其钠或钾盐、山梨酸及其钠或钾盐，但是又特别是乙醇。
如果含有含水介质的本发明制剂具有处于碱性范围的pH值的话，则是有利的。随后可以将pH值调节在8-10、优选8.5-9的范围内，更优选pH为8.7-8.9，特别是8.8。然而，处于酸性范围的pH值也是可以的，只是特别优选碱性pH范围而已。在更高的碱性区域，含有美洛昔康的制剂优选为含水真溶液，而在更低的酸性区域，所述制剂优选为混悬剂。
因此，用于获得8-10的pH值的缓冲体系可以为例如甘氨酸、甘氨酸和HCl的混合物、甘氨酸和氢氧化钠溶液的混合物、及其钠和钾盐、邻苯二甲酸氢钾和盐酸的混合物、邻苯二甲酸氢钾和氢氧化钠溶液的混合物或者谷氨酸和谷氨酸盐的混合物。尤其优选甘氨酸、甘氨酸和HCl的混合物以及甘氨酸/氢氧化钠溶液混合物，特别是甘氨酸。
适宜的胶凝剂为例如纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素。
其它适宜的添加剂为例如柠檬酸、卵磷脂、葡糖酸、酒石酸、磷酸，等渗剂例如氯化钠和EDTA或其碱金属盐。
除了含有美洛昔康的葡甲胺或钠盐之外，本发明所使用的一个优选的制剂还含有聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚和/或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、但是又特别是聚乙二醇(例如Macrogol 300)和/或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如Poloxamer 188)作为增溶剂，乙醇、苯甲酸及其钠或钾盐或山梨酸及其钠或钾盐、但是又特别是乙醇作为防腐剂，以及甘氨酸、甘氨酸/HCl混合物或甘氨酸/氢氧化钠溶液混合物、但是又优选甘氨酸作为缓冲剂，以及任选的EDTA二钠作为其它的添加剂。
油性体系的优选添加剂：
适宜的油性组分是现有技术中已知用于制备药物的任何一种活性物质，例如植物油，尤其是例如棉籽油、花生油、玉米油、菜籽油、芝麻油和大豆油，或者具有中等链长度的甘油三酸酯，例如分馏(fractionated)椰子油、或异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯或矿物油或油酸乙酯或其混合物。优选的油类可以选自植物油，例如玉米籽油、芝麻油、和花生油。
所用的抗氧化剂可以是现有技术中已知的任何一种抗氧化剂，优选为芝麻酚、α-生育酚(维生素E)、丁基羟甲苯(BHT)或丁基羟基苯甲醚(BELA)。
还可以适当地使用增稠剂，例如单硬脂酸铝、氢化蓖麻油、羧甲基纤维素或其盐。
可以存在的其它添加剂是乳化剂、泡沫形成剂和推进气体。
除了现有技术中已知的乳化剂之外，所使用的优选乳化剂包括蓖麻油的聚氧乙烯衍生物或聚氧乙烯烷基醚。
所使用的泡沫形成剂可以是任何一种现有技术中已知且被药品许可法所许可的泡沫形成剂，优选各种脂肪酸的聚氧乙烯脱水山梨醇酯(聚山梨酯)。
适宜的推进气体是现有技术中已知且在医药领域许可使用的所有推进气体，例如CO2、N2O、N2、丙烷/丁烷混合物、异丁烷、氯代五氟乙烷(CClF2-CF3)、八氟环丁烷(C4F8)。
下面的实验部分提供了部分制剂实例。
为含水或油性体系的本发明制剂开启后在环境温度下通常具有数周或者更长的贮存期限。
本发明所使用的制剂适合用于治疗由细菌诱导引起的疾病，尤其是乳腺炎、以及急性病例。这种制剂适合用于治疗哺乳动物，特别是劳作动物或农场动物。所述治疗可以结合抗菌素治疗进行全身和/或局部施用。
本发明制剂可以采用现有文献中已知的制备制剂的方法来制备。例如，可以将适宜的添加剂加入至美洛昔康/美洛昔康盐药剂(preparation)中。
本发明含有美洛昔康的制剂可以以乳膏、软膏剂、洗剂、油包水或水包油型乳剂、气雾剂泡沫或者注射器制剂形式给药。上述类型的药剂形式的制备方法是本领域众所周知的。
优选使用注射器制剂。注射器包括将制剂注射入乳房内也就是通过奶头管注射入乳房中的装置，同时所述制剂存在于套管、贮器、phiole、注射器或试管等中，这种注射器用完即可丢弃，并且是一次性使用，其中含有递药系统例如适宜的开口、通道或者钝的注射针。这种形式的乳房内给药可在靶器官中获得良好的分布，同时具有增加了的活性。
本发明的优势表现在多方面：
通过提供可以经乳房内给药以治疗炎性疾病、尤其是乳腺炎的美洛昔康/美洛昔康盐活性物质的制剂，使用本发明的制剂克服了现有技术所带来的问题。
尽管乳房组织是具有高度敏感性的组织，但是使用本发明的美洛昔康制剂仍然具有良好的局部耐受性。其它已知的只能通过胃肠外给药的NSAID不适合通过乳房内给药，因为它们可能引起组织刺激作用。
与此相反，向患有炎性疾病、例如乳腺炎的乳房区域施用本发明的美洛昔康制剂，使得局部发炎症状减轻。所述美洛昔康制剂显示出局部抗炎作用，使得临床症状得到改善，同时降低了炎症介质的浓度。此外，乳房内给药可以在靶组织内获得有效的浓度，从而极其迅速地发挥作用。
后文中所描述的实验结果清楚地证明通过使用低量的本发明的美洛昔康可以有效地治疗哺乳动物中的乳腺炎。
下面通过实施例对本发明进行示例性说明，可以对其进行多种其它的变型，并且这些变型也都是本领域技术人员根据本说明书所能显而易见的。然而，需要特别指出的是，这些实施例和描述仅仅是作为示例性说明，而不应当被理解为对本发明构成限制。
实施例
在下面的实施例1-3中，制备得到在含水或油性体系中含有美洛昔康或美洛昔康盐的用于乳房内使用的本发明制剂(按照欧洲药典要求)。所述制剂列表在下面的表1-3中。
其余的实施例4和5对本发明制剂显示出局部组织耐受性和效力所进行的研究进行了描述。
实施例1：
制备得到注射器溶液形式的本发明的制剂1。
                表1
  成分   g/100ml
  美洛昔康   0.500
  葡甲胺   0.3125
  四氢呋喃聚乙二醇醚   10.000
  Poloxamer 188   5.000
  乙醇   15.000
  氯化钠   0.600
  甘氨酸   0.500
  氢氧化钠   调节至pH 8.7
  注射用水   加至100ml
实施例2：
制备得到注射器溶液剂形式的本发明制剂2。
               表2
  成分   g/100ml
  美洛昔康   0.500
  葡甲胺   0.3125
  四氢呋喃聚乙二醇醚   10.000
  Poloxamer 188   5.000
  羧甲基纤维素钠   5.000
  乙醇   15.000
  氯化钠   0.600
  甘氨酸   0.500
  氢氧化钠   调节至pH 8.7
  注射用水   加至100ml
实施例3：
制备得到油性混悬剂形式的本发明制剂3。
              表3
  成分   g/100ml
  美洛昔康   2.000
  单硬脂酸铝   2.000
  α-生育酚   0.050
  芝麻油   加至100ml
实施例4：
-局部组织耐受性研究-
在1983年研究调查了美洛昔康在泌乳母牛乳腺中的耐受性(Ziv G.，1983，Udder irritation studies with compound UH-AC 62 XX in cows，Internal Reportof Boehringer Ingelheim GmbH，至今未公开)。本研究中总共包括12只母牛：8只具有正常乳房、也就是未分离出病原体的泌乳母牛，体细胞计数(SCC)小于500 000细胞/ml奶，并且4只母牛具有至少一个区域(one quarter)的泌乳乳腺，有大于750 000细胞/ml奶。
将美洛昔康溶解于花生油中，将含有10mg美洛昔康的10ml体积输注入乳房中。两个左侧区域(quarters)使用美洛昔康治疗，而右侧区域输注入10ml花生油(对照)。在8只母牛(4只具有正常乳腺分泌的母牛和4只具有增加了的体细胞计数的母牛)中进行一次给药治疗，在另外4只母牛(正常乳腺分泌)中24小时后重复治疗。在进行单次和重复治疗后，SCC出现短暂的轻微升高，但是正常区域中的体细胞计数始终未超过500 000SCC/ml，在治疗后第2或3天降至治疗前水平。总的来说，与对照区域相比，使用美洛昔康进行治疗仅仅得到稍微高一些的SCC。在暂时发炎的区域中，在输注美洛昔康或花生油之后SCC一直保持较高水平。SCC升高说明局部耐受性较差。
因此，当按照每区域10mg美洛昔康的剂量乳房内给药时，美洛昔康在正常和短暂发炎的区域中未引起组织刺激性。
实施例5：
-效力和剂量测定-
研究设计和方法
在2003年进行了针对平行组设计的双盲体内研究。该研究按照GoodLaboratory Practices进行。
通过将E.coli内毒素026:B6脂多糖乳房内输液至一个后腿(hind quarter)中，在20只泌乳母牛中以实验方式诱导产生临床乳腺炎。内毒素作用(challenge)2小时后，将作用后的乳房区域通过局部给药美洛昔康的实验制剂进行治疗。使母牛分配成4个治疗组，每组5只母牛：未接受治疗、10mg美洛昔康、30mg美洛昔康、50mg美洛昔康/用内毒素作用过的乳房区域。
将动物在用内毒素作用之前以及用内毒素作用之后2小时(治疗之前)、4小时、6小时、8小时、10小时、24小时、34小时、48小时、72小时、7天和14天进行临床检测。
采用下面的分数记录被作用过的乳房区域的大小：
0      正常
1      轻微增加，至多20％
2      增加20-50％
3      增加超过50％
通过听诊左腰椎旁的小窝，检查2分钟内的瘤胃收缩(ruminalcontraction)。在任意类型的疼痛症状中，反刍动物中的瘤胃收缩频率趋于降低。
在用内毒素作用之前以及用内毒素作用之后2小时(治疗之前)、4小时、6小时、8小时、10小时和24小时，从被内毒素作用过的区域中取出用于分析血栓烷B2(TBX)-一种炎症的相关介质-的奶样本。
在用内毒素作用之前以及用内毒素作用之后10小时、24小时、34小时、48小时、72小时、7天和14天测量奶体细胞计数(SCC)。
结果
在用内毒素作用2小时后，母牛开始形成乳腺炎的全身和局部症状。母牛表现出被扰乱了的一般行为、呼吸速率增加、直肠温度升高、以及瘤胃收缩频率降低。局部症状为被作用的乳房区域出现肿胀、疼痛和改变的分泌作用。在内毒素作用后的4-6小时，上述症状表现最为严重。之后，它们在内毒素作用后的24小时的过程中减少。
在作用后24小时的过程中，用内毒素作用的乳房区域的大小如图1所示。
注释：在所有图中，治疗组显示出平均±95％的置信区间。箭头表示在第2小时测量后立即施用美洛昔康进行治疗。
在用内毒素作用之前(在第0小时)，所有乳房区域均具有分数0。在第2小时(治疗前)，乳房区域大小显示出适当的增加。明显的趋势是，未接受治疗的乳房区域在用内毒素作用后的24小时过程中变得更大。为了解释上述差异的相关性，将第10小时的未治疗组和30mg美洛昔康组的平均分数作为实例进行比较。未治疗组中的平均值±标准差(S.D.)为2.2±0.84，而在30mg美洛昔康组中，其为1.2±0.44。因此，当用作为最差情形的较大S.D.(未治疗组)进行计算时，标准化差异(standardised difference)(平均值的差异除以S.D.)为1.2。根据标准化差异的Cohen’s评价，当标准化差异＞0.8时被认为较大。
在用最小量作用后的2-6小时之间，全部治疗组的瘤胃收缩频率均降低(参见图2：在2分钟内瘤胃收缩)。瘤胃收缩频率在使用美洛昔康治疗的母牛中增加得更早。在第24小时，未治疗组中的平均值±S.D.为2.4±1.14，在30mg美洛昔康组中，其为3.4±0.55。因此，标准化差异(使用较大S.D.(未治疗组)计算)为0.9。这表明根据Cohen差异较大(见上)。
被作用过的区域的奶中的TBX浓度在作用之前较低。作用之后，观察到TBX浓度显著升高(参见图3：在内毒素作用过的乳房区域的奶中的血栓烷B2浓度)。该量的下限是0.3ng/ml，上限是4ng/ml。超过上述界限的数值分别记录为0.3和4ng/ml。在接受治疗的区域中的TBX-浓度达到比未治疗区域更低的峰浓度。此外，其趋势表现为TBX浓度更快地降低。未治疗和使用美洛昔康治疗的区域之间的差异明显相关。在作用后的第6小时(出现峰TBX浓度的时间)，未治疗和使用30mg美洛昔康治疗的区域的95％置信区间并不重叠，这表明存在统计学显著差异。
临床检测和SCC表明，没有任何迹象证明美洛昔康治疗在治疗后2周内具有较差的局部耐受性。
结论
在由内毒素诱导的牛乳腺炎中，按照10-50mg/受感染的乳房区域的剂量范围使用美洛昔康进行乳房内治疗，可以减轻局部炎症和疼痛。局部和全身耐受性良好。

Claims (10)

1.含有美洛昔康或美洛昔康的可药用有机或无机碱盐、一种或多种载体以及一种或多种适宜添加剂的制剂在制备用于乳房内治疗哺乳动物炎性疾病的兽用药物组合物中的用途。
2.根据权利要求1的制剂的用途，其用于制备乳房内治疗乳腺炎的兽用药物组合物。
3.根据权利要求1或2的制剂的用途，其特征在于美洛昔康或美洛昔康盐的量为每次施用1-50mg。
4.根据权利要求1-3的制剂的用途，其特征在于所述载体选自水和/或油。
5.根据权利要求4的制剂的用途，其特征在于其为含水溶液、水凝胶、乳剂或混悬剂的形式。
6.根据前述权利要求1-5中任意一项的制剂的用途，其特征在于所述美洛昔康盐是钠盐、钾盐、铵盐或葡甲胺盐。
7.根据前述权利要求1-6中任意一项的制剂的用途，其特征在于它含有一种或多种选自缓冲剂、增溶剂、胶凝剂、粘度增强剂、防腐剂、油类、抗氧化剂、乳化剂、泡沫形成剂、等渗剂、推进气体和/或增稠剂的添加剂。
8.根据前述权利要求1-7中任意一项的制剂的用途，其特征在于所述含水制剂具有8.0-10的pH值。
9.根据前述权利要求1-8中任意一项的制剂的用途，其特征在于它含有下述成分或者主要由下述成分组成：美洛昔康、葡甲胺、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、乙醇、甘氨酸、水以及任选的氢氧化钠、盐酸和/或EDTA二钠。
10.根据前述权利要求1-9中任意一项的制剂的用途，其特征在于它含有下述成分或者主要由下述成分组成：美洛昔康、一种或多种油类、一种或多种抗氧化剂以及任选的一种或多种增稠剂。
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