KR20110092312A

KR20110092312A - 세프티오퍼 및 케토프로펜 또는 세프티오퍼 및 벤질 알코올을 포함하는 제형

Info

Publication number: KR20110092312A
Application number: KR1020117014061A
Authority: KR
Inventors: 마지드 라작; 앨런 존슨; 지텐드라 고스와미; 아툴 아와스티
Original assignee: 메리얼 리미티드
Priority date: 2008-11-19
Filing date: 2009-11-18
Publication date: 2011-08-17
Also published as: BRPI0922041A8; US20100125060A1; EP2367572A2; CA2743551A1; CA2743551C; CN102341125A; BRPI0922041A2; MX2011005217A; WO2010059717A3; NZ592984A; AU2009316708A1; AU2009316708B2; WO2010059717A2; JP5685193B2; EP2367572B1; ES2693700T3; CL2011001177A1; ZA201103479B; JP2012509337A; CN102341125B

Abstract

본 발명은 세프티오퍼, 케토프로펜, 벤질 알코올, 또는 이들의 유효한 조합물을 포함할 수 있는 수의학 또는 약학 제형에 관한 것이다. 본 발명의 제형은 습윤제 또는 분산제, 보존제, 응집제 또는 재현탁성 증강제, 및/또는 생체적합성 오일 비히클을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 특히 호흡기 장애, 특히는 가축과 같은 온혈 동물에서의 소 호흡기 질환 (BRD)을 치료, 조절 및 예방하기 위한 제형을 제공한다. 본 발명은 첨가를 포함할 수 있는 유성 제형의 재현탁성을 증가시키는 방법을 추가로 제공한다.

Description

세프티오퍼 및 케토프로펜 또는 세프티오퍼 및 벤질 알코올을 포함하는 제형 {FORMULATIONS COMPRISING CEFTIOFUR AND KETOPROFEN OR CEFTIOFUR AND BENZYL ALCOHOL}

관련 출원에 대한 전후 참조

본 출원은 2008 년 12 월 4 일에 출원한 미국 가출원 일련 번호 61/119,764 및 2008 년 11 월 19 일에 출원한 미국 가출원 일련 번호 61/116,031에 대한 우선권을 주장하고, 이의 내용은 본원에 전체가 참조인용된다.

발명의 분야

본 발명은 수의학 치료법 분야의 개선 및 더욱 특히는 세프티오퍼 (ceftiofur), 벤질 알코올, 케토프로펜 (ketoprofen), 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있는 제형에 대한 개선에 관한 것이다.

발명의 배경

세프티오퍼는 세팔로스포린 항생물질이고, 이는 기도의 세균성 감염의 통제를 위해 소 및 돼지에 투여된다. 이는 나트륨 염 및 염산 염 둘다로서 수의학과에서 사용된다. 이는 소 및 돼지에게 근육내 투여된다. 이는 또한 소 및 돼지의 근육내 및 피하 투여를 위해 결정성 유리 산으로서 사용되도록 계획된다. 세프티오퍼는 경구 투여 후에는 불량하게 흡수되지만, 근육내 투여 후에는 빠르게 흡수된다. 세프티오퍼 히드로클로라이드 근육내 주사는 유성 현탁액이다.

세프티오퍼를 포함하는 유성 현탁액이 기재되어 있는, 2002 년 8 월 5 일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 10/211,580 을 참고할 수 있는데, 이는 2004 년 2 월 5 일에 미국 공개 번호 20040022815 로 공개되었고, 현재는 포기되었다.

현탁액은, 내부 또는 현탁된 상이 소위 현탁 매질 또는 비히클인 외부 상을 통해 기계적 교반 하에 균일하게 분산되는 분산시스템의 특정 종류 또는 유형이다. 내부 상은 특정 범위의 크기를 가지는 균질 또는 불균질 분포의 고체 입자로 이루어지고, 상기 입자는 단일 또는 특정한 조합의 현탁제를 사용하여 현탁 비히클을 통해 곧 균일하게 유지된다.

3개의 일반적 종류의 약학 현탁액은 경구 투여되는 현탁액, 외부 도포되는 현탁액 (국소) 및 주사용 (비경구) 현탁액이다 (참고문헌: A Martin & P Bustamante, Coarse Dispersion in physical pharmacy 45th edn. Lea and Febiger, Philadelphia, 1993, PP 117-124). 비경구 현탁액은 근육내, 피부내, 병변내, 관절내 또는 피하 투여용으로 디자인된다. 비경구 현탁액용 통상의 비히클은 나트륨 클로라이드 보존 용액 또는 비경구적으로 허용가능한 식물성 오일을 포함한다 (참고문헌: J B Partnoff, E M Cohen & M H Henlay, development of parental and sterile ophthalmic suspensions - The R&D Approach, Bull. Parenter. medication Assoc 31: 136-143 (1977)).

약학 현탁액의 화학적 안정성은 상기 현탁액의 물리적 안정성에 영향을 주는 요인에 의해 복잡하게 된다. 현탁액이 하나 초과의 상태 (액체 및 고체)로 존재하기 때문에, 시스템이 화학적 또는 물리적 변화를 겪을 수 있는 상이한 상황들이 존재한다 (참고문헌: T Higuchi, some physical chemical aspects of suspension formulation, J. Am. Pharm. Assoc. Sci Ed; 47: 657-660 (1958)). 일반적으로 Haines & Martin, Hiestand 및 Econow & Coworkers (Ref: J. Pharm. Sci., 61; 268-272, (1972) 및 J. Pharm. Sci., 52; 757-762, 1031-1038, (1963))는, 구조화된 입자 개념 또는 응집되는 약학 현탁액을 확립하는데 기여한다.

응집은 마크로분자의 물리적 합병, 화학적 상호작용 중 가교형성 또는 더욱 긴 범위의 반데르발스 인력이 더욱 짧은 범위의 반발력을 초과하는 경우에 의한, 망과 같은 구조로 함께 모이는 별개의 입자의 느슨한 집합 형성을 지칭한다. 집괴에서, 다수의 입자는 건조 또는 액체 상태의 집합체로서 함께 가까히 결합된다. 응고 또는 응집은 입자가 액체 상태 단독 및 때때로 유체 겔 구조 형태로 모이는 것을 지칭한다.

안정된 응집된 시스템의 주된 이점은 다음과 같다. 집합체는 병 또는 바이얼을 가볍게 흔드는 것과 같은 소량의 단전 응력의 적용 하에 또는 작은 오리피스 (피하바늘 및 피하주사기)를 통과시키는 것에 의해 쉽게 깨지는 경향이 있다. 탈응집 시스템과 대조적으로, 안정한 응집은 빠르게 침전될 것이고, 장기간의 저장 시간 동안 정치시킨 후에도 쉽게 재현탁될 수 있다. 안정한 응집은 근육내 주사용으로 안전한 비히클 성분을 사용하는 무균화 기술을 사용함으로써 필요에 따라 생성될 수 있다.

응집된 약학 현탁액을 생성하는 여러 방법이 존재한다. 선택되는 방법은 약물의 특성 및 원하는 현탁액의 종류에 따라 달라진다.

본 발명의 하나의 양태는, 재현탁성 증강제가 유성 현탁액에 첨가되는 경우 현탁되는 입자의 재현탁성이 매우 개선되고, 이에 따라 유성 현탁액에 대한 물리적 안정성을 개선시켰다는 출원인의 관찰을 기준으로 한다.

여러 항생물질 제형은 쇠고기 산업의 가장 중요한 건강 문제인 소 호흡기 질환 (BRD, bovine respiratory disease)을 예방/치료하기 위한 시도로 사용되었다. 소는 호흡기 장애에 매우 감염되기 쉬운 것으로 보인다. 하나의 이유는 소의 기도가 몸에 크기에 비해 작은 것이다. 작은 콧구멍은 공기의 흐름을 한정하고, 이로 인해 호흡하려는 수고가 늘어나게 된다. 좁은 목의 통로는 쉽게 건조하여 염증이 일어나게 될 수 있고, 이로 인해 바이러스 및 세균의 침입을 허용할 수 있다.

소 호흡기 질환 (BRD)의 발병에 기여하는 생물체가 다수 존재한다. 바이러스 실체는 소의 전염성 코기관염 (IBR), 소바이러스성 설사병 (BVD, Bovine Viral Diarrhea), 소합포성폐염바이러스 (BRSV), 및 유사인플루엔자바이러스(Ply)를 포함한다. BRD 와 관련된 세균은 파스테렐라 헤몰리티카 (Pasteurella hemolytica), 파스테렐라 멀토-시다 (Pasteurella multo-cida), 헤모필러스 솜너스 (Haemophilus somnus), 미코플라스마 (Mycoplasma) 및 액티노마이세스 표게네스 (Actinomyces pyogenes)를 포함한다.

전형적으로 BRD 와 연관되는 일련의 복합 사건들이 발생한다. 송아지는 이유, 운송, 가공, 악천후, 및 혼잡함에 의해 스트레스를 받는다. 이러한 스트레스는 면역시스템의 방어 메커니즘을 위태롭게 한다. 바이러스는 약해진 면역 장벽으로 인해 코 및 폐에 침입한다. 바이러스는 위쪽 기도의 상피를 손상시키고, 이는 입자 (세균, 먼지, 곰팡이, 및 꽃가루)를 폐로부터 쓸어내 버리는 점액섬모 기관의 효과성을 떨어뜨린다. 섬모 청소가 부족한 것은 정상 호흡기의 서식동물뿐만 아니라 세균성 병원균의 과다성장을 야기한다. 2차 세균 침입자들은 이동하고, 증식하며, 이들은 질환이 발견되고 완전히 치료되지 않으면 잠재적 사인이 될 수 있다.

BRD 의 예방은 치료보다 훨씬 더 성공적이고 경제적으로 실행가능하다. 이상적인 가공 프로토콜은 적당한 면역 반응의 진전을 허용하고, 운송전 (pre-shipping) 스트레스를 최소화하기 위해 운송하기 2주 전에 이들 송아지를 백신접종하는 것을 포함해야 한다. 송아지는 목적지에 도착하면 2차 백신접종을 맞아야 한다. 백신접종은 건강한 면역 시스템에서 면역 반응을 단지 준비할 것이다. 동물의 면역손상은 상기 면역 반응을 심각하게 저해하였다.

BRD 의 병원체를 식별하는 것은 종종 어렵고 좌절감을 주는 것일 수 있다. 검시는 통상적으로 2차 세균성 감염, 즉 파스테렐라 헤몰리티카의 특징을 가지는 병변을 드러낸다. 1차 바이러스 감염원의 특징을 가지는 병변은 사망시 세균성 감염원의 병변으로 인하여 종종 부재한다. 바이러스 단리의 시도는 통상적으로 소극적이다. 사망 전 상기 동물의 항생물질 처리는 세균의 단리 가능성을 방해하고, 감수성 테스트에 영향을 줄 수 있다.

소의 소 호흡기 질환을 효과적으로 치료하는 것에 대한 요구가 여전히 있다. 효능이 증가한 신규 항생물질 제형은 장기간의 절실한 요구에 대한 대처를 도울 수 있다. 일부 경우에서, 항염증제는, 병원균에 대한 개선된 효능을 가진 제형을 생성시키기 위해 항생물질제와 성공적으로 조합되었다. 하나의 상기 비스테로이드성 항염증제인 케토프로펜은, 소 호흡기 질환의 치료 시 세프티오퍼 세팔로스포린 항생물질에 대한 부가물로서 사용될 수 있다. 그 당시 출원인의 아는 바에 의해, 상기 출원서를 출원하였지만, 아무도 세프티오퍼 및 케토프로펜 활성제를 둘다 포함하는 적절게 효과적인 제형을 제조하지 못했다. 다회 주사에 대한 필요를 줄일 수 있는, 두 활성 성분들을 함유하는 하나의 주사 제품의 이용가능성은 유리한 것으로 여겨진다.

하기 출원, 및 그곳에 또는 기소 동안 인용된 모든 문헌 ("출원에 인용된 문헌") 및 출원에 인용된 문헌 내의 인용 또는 참조된 모든 문헌, 및 본원에 인용 또는 참조된 모든 문헌 ("본원에 인용된 문헌"), 및 본원에 인용된 문헌에 인용 또는 참조된 모든 문헌은 본원에 참조로서 인용된 임의의 문헌에서 또는 본원에 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조자의 지침, 설명, 제품 설명서, 및 제품 시트지와 함께, 본원에 참조로서 삽입되고, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.

본 출원에서 임의 문헌의 인용 또는 확인이 상기 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용가능하다는 것을 허용하는 것은 아니다.

본 발명의 요약

본 발명은 소 호흡기 장애의 치료 또는 예방에 유용한 세프티오퍼 및 케토프로펜의 조합물 또는 벤질 알코올과 조합된 세프티오퍼를 포함하는 제형을 제공한다. 첫번째 양태에서, 본 발명은 부분적으로, 벤질 알코올을 유성 세프티오퍼 HCl 제형에 첨가하는 것이 벤질 알코올 없는 유성 세프티오퍼 HCl 제형과 비교했을 때 더욱 쉽게 재현탁될 수 있는 응집된 현탁액을 생성하였다는 출원인의 발견을 기초로 한다.

첫번째 양태의 하나의 구현예에서, 본 발명은 (a) 세프티오퍼, (b) 하나 이상의 습윤제 또는 분산제, (c) 하나 이상의 응집제 또는 하나 이상의 재현탁성 증강제 및 (e) 생체적합성 오일 비히클을 포함할 수 있는 제형에 관한 것이고, 이 때 응집제 또는 재현탁성 증강제는 벤질 알코올을 포함한다.

첫번째 양태의 다른 구현예에서, 세프티오퍼는 유리하게는 세프티오퍼 HCl 이다. 일부 구현예에서, 세프티오퍼는 약 0.01% 내지 약 10% w/v 의 양으로 존재할 수 있다. 보다 유리한 구현예에서, 세프티오퍼는 HCl 염으로서 약 5% w/v 의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게, 세프티오퍼는 HCl 염으로서 약 5.35% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

첫번째 양태의 다른 구현예에서, 습윤제 또는 분산제는 수소첨가된 포스파티딜콜린, 수소첨가된 리소포스파티딜콜린, 모노-디글리세리드, 프로필렌 글리콜, 트리글리세리드 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 습윤제 또는 분산제는 제형의 총 부피를 기준으로 약 0.01% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 더욱 전형적으로, 습윤제 또는 분산제는 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.5% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.1% (w/v), 또는 약 0.05% (w/v) 내지 약 0.2% (w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게, 습윤제 또는 분산제는 약 0.05% w/v 의 양으로 존재할 수 있다. 유리하게는, 습윤제 또는 분산제는 PHOSPHOLIPON 90H 를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, PHOSPHOLIPON 90H 는 약 0.01% 내지 약 0.10% w/v, 더욱 더 유리하게는, 약 0.05% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

첫번째 양태의 다른 구현예에서, 습윤제 또는 분산제는 소르비탄 모노올레에이트를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 소르비탄 모노올레에이트를 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v, 약 0.01% 내지 약 0.3%, 및 더욱 유리하게는 약 0.15% w/v 의 양으로 포함할 수 있다.

첫번째 양태의 또 다른 구현예에서, 응집제 또는 재현탁성 증강제는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜은 전형적으로 약 0.01% (w/v) 내지 약 5% (w/v)의 양으로 존재한다. 더욱 전형적으로, 프로필렌 글리콜은 약 0.01% 내지 약 1% (w/v) 또는 약 0.01% 내지 약 0.5% (w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 유리하게는, 프로필렌 글리콜은 약 0.25% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

첫번째 양태의 유리한 구현예에서, 벤질 알코올은 약 0.05% 내지 약 10% w/v, 더욱 유리하게는 약 0.5% 내지 약 5% w/v 의 양으로 존재할 수 있다. 특히, 벤질 알코올은 약 1%, 약 2% 또는 약 3% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 클로로부탄올을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 클로로부탄올은 약 0.01% 내지 약 10% w/v 의 양으로 존재할 수 있다. 더욱 전형적으로, 제형은 클로로부탄올을 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 1% w/v 의 양으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 제형은 클로로부탄올을 약 0.5% w/v 의 양으로 함유할 수 있다.

첫번째 양태의 다른 유리한 구현예에서, 생체적합성 오일 비히클은 면실유를 포함할 수 있다.

첫번째 양태의 다른 유리한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함할 수 있는 제형에 관한 것이다: (a) 세프티오퍼 HCl, (b) 벤질 알코올 (c) PHOSPHOLIPON 90H, (d) 소르비탄 모노올레에이트, (e) 프로필렌 글리콜 및 (f) 면실유.

첫번째 양태의 특히 유리한 구현예에서, 본 발명은 (a) 세프티오퍼 HCl 이 약 5.35% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (b) 벤질 알코올이 약 1% 내지 약 3% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (c) PHOSPHOLIPON 90H 가 약 0.05% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (d) 소르비탄 모노올레에이트가 약 0.15% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (e) 프로필렌 글리콜이 약 0.25% w/v 의 양으로 존재할 수 있고 (f) 면실유가 약 100% w/v 까지의 양으로 존재할 수 있는 제형에 관한 것이다.

두번째 양태에서, 본 발명은 또한 벤질 알코올을 오일 기재 제형에 첨가하고, 이로써 재현탁성을 개선하는 것을 포함하는, 오일 기재 제형의 재현탁성을 개선하는 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 오일 기재 제형은 세프티오퍼 제형일 수 있다.

세번째 양태에서, 본 발명은 부분적으로, 세프티오퍼 및 케토프로펜의 유효량을 포함하는 제형이 소의 소 호흡기 질환 (BRD)의 치료 및/또는 예방에 효과적이다는 출원인들의 발견을 기초로 한다.

세번째 양태의 첫번째 구현예에서, 본 발명은 (a) 세프티오퍼 및 (b) 케토프로펜을 포함할 수 있는 제형에 관한 것이다.

세번째 양태의 다른 구현예에서, 본 발명은 (a) 세프티오퍼, (b) 케토프로펜, (c) 습윤 및/또는 분산제(들), (d) 보존제, (e) 응집제 또는 재현탁성 증강제 및 (f) 생체적합성 오일 비히클을 포함할 수 있는 제형에 관한 것이다.

세번째 양태의 다른 구현예에서, 세프티오퍼는 세프티오퍼 HCl 이다.

세번째 양태의 더욱 다른 구현예에서, 세프티오퍼는 약 0.01% w/v 내지 약 10% w/v, 약 1% w/v 내지 약 8% w/v, 유리하게는 약 2% w/v 내지 약 7% w/v, 및 더욱 유리하게는, 약 5% w/v 의 양으로 존재할 수 있다. 케토프로펜은 약 0.01% w/v 내지 약 30% w/v, 약 5% w/v 내지 약 25% w/v, 유리하게는 약 10% w/v 내지 약 20% w/v, 및 더욱 유리하게는, 약 15% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

세번째 양태의 다른 구현예에서, 습윤제 또는 분산제는 수소첨가된 포스파티딜콜린, 수소첨가된 리소포스파티딜콜린, 모노-디글리세리드, 프로필렌 글리콜, 트리글리세리드 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 세번째 양태의 다른 구현예에서, 습윤제 또는 분산제 중 하나는 소르비탄 모노올레에이트를 포함할 수 있다. 각종 구현예에서, 습윤제 또는 분산제는 본 발명의 첫번째 양태에서 기재된 것에 따른 양으로 존재할 수 있다.

세번째 양태의 또 다른 구현예에서, 보존제는 벤질 알코올 또는 클로로부탄올을 포함할 수 있다.

세번째 양태의 또 다른 구현예에서, 응집제 또는 재현탁성 증강제는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.

세번째 양태의 다른 구현예에서, 생체적합성 오일 비히클은 카프릴산 에스테르, 카프르 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 유리하게는, 생체적합성 오일은 MIGLYOL 840 일 수 있다.

각종 구현예에서, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 프로필렌 글리콜, 카프릴산 또는 카프르 지방산 에스테르 및 MIGLYOL 840 은 본 발명의 첫번째 양태에서 상기 기술된 바와 동일한 양으로 제형 내에 존재할 수 있다.

세번째 양태의 하나의 유리한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함할 수 있는 제형에 관한 것이다: (a) 세프티오퍼, (b) 케토프로펜, (c) PHOSPHOLIPON 90H, (d) 벤질 알코올 또는 클로로부탄올, (e) 소르비탄 모노올레에이트, (f) 프로필렌 글리콜 및 (g) MIGLYOL 840.

세번째 양태의 다른 구현예에서, 본 발명은 (a) 세프티오퍼가 약 5% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (b) 케토프로펜이 약 15% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (c) PHOSPHOLIPON 90H 가 약 0.05% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (d) 벤질 알코올이 약 1% w/v 의 양으로 존재할 수 있고/있거나 클로로부탄올이 약 0.5% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (e) 소르비탄 모노올레에이트가 약 0.15% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (f) 프로필렌 글리콜이 약 0.25% w/v 의 양으로 존재할 수 있고 (g) MIGLYOL 840 이 약 100% w/v 까지의 양으로 존재할 수 있는 제형에 관한 것이다.

네번째 양태에서, 본 발명은 또한 가축 동물에 상기 개시된 제형들 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함할 수 있는, 소 호흡기 질환, 또는 기타 관련 호흡기 장애를 예방 또는 치료하기 위한 가축 동물의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 네번째 양태의 하나의 구현예에서, 투여는 주사가능한 것일 수 있다.

본 발명의 네번째 양태의 또 다른 구현예에서, 제형은 약 1 mg/kg 이하의 양의 세프티오퍼 및 약 3 mg/kg 이하의 양의 케토프로펜으로 투여될 수 있다. 투여는 3일 내지 5일 동안 1일 1회 실시될 수 있고, 그 이후 필요에 따라 실시될 수 있다.

본원, 특히 청구 범위 및/또는 단락에서, "포함하다", "포함된", "포함하는" 등과 같은 용어는 U.S. 특허법에 있어 그에 해당되는 의미를 가질 수 있고; 예를 들어 이는 "포괄하다", "포괄된", "포괄하는" 등을 의미할 수 있으며; "본질적으로 ~ 로 이루어지는" 및 "본질적으로 ~ 로 이루어지다" 와 같은 용어는 U.S. 특허법에 있어 그에 해당하는 의미를 가질 수 있는 바, 예를 들어 이는 명백히 언급되지 않은 요소도 허용하나 선행 기술에서 발견되거나 본 발명의 기본적 또는 신규한 특성에 영향을 미치는 요소는 배제함을 주목해야 한다.

이들 및 다른 구현예는 개시되어 있거나 하기 상세한 설명으로부터 명백하며 이에 포함된다.

예시로서 제공된 하기 상세한 설명은, 본 발명을 단지 기재된 특정 구현예로 제한하는 것으로 의도되지 않고, 첨부된 도면과 함께 가장 효과적으로 이해될 수 있고, 이 때:
도 1 은 제조 방법의 반응식의 도표를 나타낸다.

상세한 설명

상기 발명은 세프티오퍼, 케토프로펜과 조합된 세프티오퍼를 포함하는 제형, 및 벤질 알코올과 조합된 세프티오퍼를 포함하는 제형을 제공한다. 벤질 알코올과 조합된 케토프로펜과 세프티오퍼 또는 세프티오퍼를 포함하는 제형은 개선된 응집성을 가지고, 실질적으로 재현탁되기 보다 쉽다. 세프티오퍼와 케토프로펜을 포함하는 제형은 소 호흡기 장애, 특히 소 호흡기 질환 (BRD)을 치료 및/또는 예방하는 것에 있어서 개선된 효능을 제공한다.

세프티오퍼는 세팔로스포린 항생물질이고, 이는 예를 들어, 기도의 세균성 감염 통제를 위해 소 및 돼지에 근육내 또는 피하 주사로 투여될 수 있다. 세프티오퍼는 중성 화합물 또는 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 염으로서 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제형은 세프티오퍼 HCl 을 포함한다.

하나의 구현예에서, 소에 근육내 주사로 투여되는 세프티오퍼의 투약량은 동물의 체중에 따라 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 일 수 있다. 특정한 다른 구현예에서, 상기 투여 방식으로 소에 투여되는 세프티오퍼의 투약량은 3 일간 1일 1회 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.1 mg 또는 약 2.2 mg/kg 일 수 있다.

세프티오퍼 HCl 는 시판되고, 기타 공급업체 중 예를 들어, Orchid Chemical 또는 Pharmaceuticals Ltd 또는 Hisun Pharmaceutical Co. Ltd. 를 포함하는 각종 공급업체에 의해 공급될 수 있다. 세프티오퍼의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드 염을 비제한적으로 포괄한다.

케토프로펜은 소 호흡기 질환의 치료시 세프티오퍼 세팔로스포린 항생물질에 대한 부가물로서 사용될 수 있는 비스테로이드성 항염증제이다. 다회 주사에 대한 요구를 감소시킬 수 있는 두 활성 성분을 함유하는 하나의 주사 제품의 이용가능성은 유리한 것으로 여겨진다.

케토프로펜은 예를 들어 소의 정맥내 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 출원은 모든 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 산 또는 염기 염 형태의 세프티오퍼 및 케토프로펜을 고려한다. 용어 "산" 은 모든 약학적 또는 수의학으로 허용가능한 무기 또는 유기 산을 고려한다. 무기 산은 할로겐화수소산, 예컨대 브롬화수소산 및 염산, 황산, 인산 및 질산과 같은 광물산을 포괄한다. 유기 산은 모든 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 지방족, 지환족 및 방향족 카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 지방산을 포괄한다. 바람직한 산은 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀ 지방족 카르복실산 (할로겐 또는 히드록실 기로 임의로 치환됨), 또는 C₆-C₁₂ 방향족 카르복실산이다. 상기 산의 예는 카르본산, 포름산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 발레르산, α-히드록시산, 예컨대 글리콜 산 및 락트산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄 설폰산, 및 살리실산이다. 디카르복실산의 예는 옥살산, 말산, 석신산, 타르타르산 및 말레산을 포괄한다. 트리카르복실산의 예는 시트르산이다. 지방산은 모든 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 탄소수 4 내지 24 의 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 카르복실산을 포괄한다. 예는 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 및 페닐스테르산을 포괄한다. 기타 산은 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산을 포괄한다.

용어 "염기" 는 모든 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 고려한다. 상기 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염을 포괄한다. 유기 염기는 공통의 히드로카르빌 및 헤테로시클릭 아민 염을 포괄하고, 이는 예를 들어, 모르폴린 및 피페리딘 염을 포괄한다.

상기 화합물의 에스테르 및 아미드 유도체는 적용가능한 경우, 또한 고려된다.

각종 구현예에서, 세프티오퍼는 제형 내에 약 0.01% w/v 내지 약 10% w/v, 약 1% w/v 내지 약 8% w/v, 유리하게는 약 2% w/v 내지 약 7% w/v, 및 더욱 유리하게는, 약 5% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

하나의 구현예에서, 소에 근육내 주사로 투여되는 케토프로펜의 투약량은 동물의 체중에 따라 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 이다. 다른 구현예들에서, 소에 근육내 주사로 투여되는 케토프로펜의 투약량은 3 일간 1일 1회 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.1 mg, 약 2.2 mg/kg, 약 2.3 mg/kg, 약 2.4 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.6 mg/kg, 약 2.7 mg/kg, 약 2.8 mg/kg, 약 2.9 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 3.1mg/kg, 약 3.2mg/kg, 약 3.3mg/kg, 약 3.4mg/kg, 약 3.5mg/kg, 약 3.6mg/kg, 약 3.7mg/kg, 약 3.8mg/kg, 약 3.9mg/kg, 약 4.0mg/kg, 약 4.1mg/kg, 약 4.2mg/kg 또는 약 4.3mg/kg 일 수 있다.

케토프로펜은 시판되고, 예를 들어, Zhejang Jiuzhou Pharmaceutical Company, Jinan Haohua Industry Co., Ltd., King Tang Chemical Group Industry Co., Ltd, Greatvista Chemicals, Boehringer Ingelheim- BioPharmaceuticals, LKT Laboratories, Sigma-Aldrich, Difco Microbiology Products, Glaxosmithkline Pharmaceuticals S.A., 또는 다른 공급업체에 의해 공급될 수 있다.

첫번째 양태에서, 본 발명은 선행 기술의 제형에 비해 우수한 재현탁성을 나타내는 벤질 알코올 및 세프티오퍼를 포함하는 개선된 오일 기재 제형을 제공한다.

첫번째 양태의 하나의 구현예에서, 본 발명은 (a) 세프티오퍼, (b) 하나 이상의 습윤제 또는 분산제, (c) 하나 이상의 응집제 및/또는 하나 이상의 재현탁성 증강제 및 (e) 생체적합성 오일 비히클을 포함할 수 있는 제형에 관한 것이고, 이 때 응집제(들) 또는 재현탁성 증강제(들)은 벤질 알코올을 포함한다.

벤질 알코올은 이의 극성, 낮은 독성 및 낮은 증기압으로 인해 유용한 용매이고, 이의 세균발육억제 및 가려움을 없애주는 특성으로 인해 정맥내 의약 용액에 보존제로서 통상적으로 첨가된다.

본 발명은 또한 벤질 알코올에 더하여 다른 방향족 알코올을 고려한다. 일반적으로, 방향족 알코올 화합물은 방향족 부분에 결합되는 히드록실 기를 함유한다. 일부 경우에서, 히드록실 기는 페닐 또는 치환된 페닐 기, 나프틸 및 치환된 나프틸 기 등을 비제한적으로 포괄하는 방향족 기에 직접 결합될 수 있다. 다른 화합물들에서, 히드록실 기는 알킬렌 기와 같은 결합제 부분에 의해 방향족 고리에 결합될 수 있다. 두 유형의 적합한 방향족 알코올은 본 발명에 내포된다. 페놀이 엄밀히 따지면 방향족 알코올일 지라도, 본 발명에서는 고려되지 않는다.

세프티오퍼 히드로클로라이드 유성 현탁액은 응집된 현탁액이다. 수성 현탁액에서, 제타 포텐셜이 감소하고, 인력이 반발력을 초과하는 경우 응집이 일어난다. 벤질 알코올은 응집 공정에 관련될 수 있다 (US 특허 3,457,348). 상기 특허는 히드록시 보존제의 비이온성 계면활성제와의 상호작용에 관한 것이고, 오일 기재 제형의 응집 공정에서 벤질 알코올이 관련되는 것은 언급되지 않는다.

벤질 알코올을 포함하는 본 발명의 제형은 개선된 응집 및 침전속도 감소를 나타낸다. 침전 속도에 영향을 주는 요인은 하기이다:

- 입자 크기 및 모양

- 분산된 상 및 분산 매질의 밀도 차이

- 분산 매질의 점성도

벤질 알코올에 있어서 침전 속도를 감소시키기 위해서는, 플록의 크기 또는 플록의 다공성에 의한 일부 방식으로 플록을 변경해야 한다.

첫번째 양태의 유리한 구현예에서, 벤질 알코올은 약 0.05% 내지 약 10% w/v, 더욱 유리하게는 약 0.5% 내지 약 5% (w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 특히, 벤질 알코올은 본 발명의 제형 내에 약 1%, 약 2% 또는 약 3% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 제형은 당업계에 공지된 습윤제 또는 분산제를 포괄한다. 하나의 구현예에서, 습윤제 또는 분산제(들)은 수소첨가된 포스파티딜콜린, 수소첨가된 리소포스파티딜콜린, 모노-디글리세리드, 프로필렌 글리콜, 트리글리세리드 또는 이들의 조합물을 비제한적으로 포괄한다. 습윤제 또는 분산제는 제형의 총 부피를 기준으로 약 0.01% (w/v) 내지 약 1% (w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 더욱 전형적으로, 습윤제 또는 분산제는 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.5% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.1% (w/v), 또는 약 0.05% (w/v) 내지 약 0.2% (w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게, 습윤제 또는 분산제는 약 0.05% w/v 의 양으로 존재할 수 있다. 유리하게는, 습윤제 또는 분산제는 본 발명의 하나의 구현예에서 PHOSPHOLIPON 90H 를 포함할 수 있다.

레시틴 PHOSPHOLIPON 90H 는 Phospholipid GmbH 에 의해 공급될 수 있고, 최소 90.0% 수소첨가된 포스파티딜콜린, 최대 4.0% 수소첨가된 리소포스파티딜콜린, 및 최대 2% 오일 또는 트리글리세리드를 함유한다.

PHOSPHOLIPON® Series (American Lecithin Company 제조)의 다른 고 순도의 포스파티딜콜린 분획은 또한 본 발명에서 고려될 수 있고, 예컨대 비제한적으로 PHOSPHOLIPON 90G, PHOSPHOLIPON 80H 및 PHOSPHOLIPON 85G 일 수 있다.

다른 구현예에서, 습윤제 또는 분산제 중 하나는 소르비탄 모노올레에이트를 포함할 수 있고, 이는 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v, 약 0.01% 내지 약 0.3%, 및 더욱 유리하게는 약 0.15% w/v 의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예들에서, 적합한 소르비탄 모노올레에이트는, 예를 들어, ARLACEL 80 및 CRILL 4 를 포괄한다.

화합물은 1,4-안히드로-D-글루시톨, 6-(9-옥타데세노에이트), ALKAMULS SMO, 안히드로소르비톨 모노올레에이트, ARLACEL 80, ARMOTAN MO, ATMER 05, CRILL 4, D-글루시톨, 1,4-안히드로-,6-(9-옥타데세노에이트), DEHYMULS SMO, DISPONIL 100, EMASOL 410, EMASOL O 10, EMASOL O 10F, EMSORB 2500, G 946, GLYCOMUL O, IONET S-80, KEMMAT S 80, KOSTERAN O 1, LONZEST SMO, ML 55F, MO 33F, 모노데히드로소르비톨 모노올레에이트, MONTAN 80, MONTANE 80 VGA, NEWCOL 80, NIKKOL SO 10, NIKKOL SO-15, Nissan NONION OP 80R, NONION OP80R, O 250, Oleate de SORBITAN [INN-French], OLEATO DE SORBITANO [INN-Spanish], RADIASURF 7155, RHEODOL AO 10, RHEODOL SP-O 10, RIKEMAL O 250, S 270, S 271 (계면활성제), S 80, S-MAX 80, SORBESTER P 17, SORBITAN esters, 모노(Z)-9-옥타데세노에이트, SORBITAN Monooleate, SORBITAN monooleate [USAN:BAN], SORBITAN monooleic acid ester, SORBITAN O, SORBITAN OLEATE, SORBITAN, 모노-(9Z)-9-옥타데세노에이트, SORBITAN, 모노-9-옥타데세노에이트, SORBITAN, 모노-9-옥타데세노에이트, (Z)-, SORBITAN, 모노올레에이트, Sorbitani oleas [INN-Latin], SORBON S 80, SORGEN 40, SORGEN 40A 및 SPAN 80 을 비제한적으로 포괄하는 소르비탄 모노올레에이트와 관련된 화합물은 또한 본 발명에서 고려된다.

일부 구현예들에서, 본 발명의 제형은 레시틴, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 글리세롤을 비제한적으로 포괄하는 분산제를 포함할 수 있다.

또 다른 구현예에서, 제형은 프로필렌 글리콜을 포함하는 재현탁성 증강제 또는 응집제를 포괄할 수 있다. 프로필렌 글리콜은 전형적으로 약 0.01% (w/v) 내지 약 5% (w/v)의 양으로 존재한다. 더욱 전형적으로, 프로필렌 글리콜은 약 0.01% 내지 약 1% (w/v) 또는 약 0.01% 내지 약 0.5% (w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 유리하게는, 프로필렌 글리콜은 약 0.25% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

폴리옥실 수소첨가된 피마자유, 폴리옥실 피마자유, 글리세롤, 폴리옥실 수소첨가된 식물성 오일, 폴리옥실 식물성 오일, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 등을 비제한적으로 포괄하는 다른 응집제 또는 재현탁성 증강제는 또한 본 발명에서 고려된다.

하나의 구현예에서, 생체적합성 오일 비히클은 카프릴산 에스테르, 카프르 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 유리하게는, 생체적합성 오일은 MIGLYOL 840 일 수 있다.

MIGLYOL 840 은 카프릴 및 카프르 지방산 에스테르 (코코넛 및 팜핵유로부터 수득됨) 및 프로필렌 글리콜로 이루어지는 맑은 중성 오일이다. 이는 특히 20℃에서 9 내지 12 mPas 로 상술되는 낮은 점성도의 오일이고, Sasol GmbH 에서 제조된다.

다른 유리한 구현예에서, 생체적합성 오일 비히클은 면실유를 포함할 수 있다.

본 발명에 의해 고려되는 다른 생체적합성 오일은 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 중쇄 석신산 트리글리세리드, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 참기름, 대두유, 홍화유, 코코넛유, 해바라기유, 팜유, 땅콩유, 옥수수유, 카프릴산 에스테르, 또는 카프르 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 조합물을 비제한적으로 포괄한다.

본 발명의 첫번째 양태의 다른 구현예에서, 제형은 클로로부탄올을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 클로로부탄올은 약 0.01% 내지 약 10% w/v 의 양으로 존재할 수 있다. 더욱 전형적으로, 제형은 클로로부탄올을 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 1% w/v 의 양으로 포괄할 수 있다. 바람직하게, 제형은 클로로부탄올을 약 0.5% w/v 의 양으로 함유할 수 있다.

첫번째 양태의 특히 유리한 구현예에서, 본 발명은 (a) 세프티오퍼 HCl 이 약 5.35% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (b) 벤질 알코올이 약 1% 내지 약 3% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (c) PHOSPHOLIPON 90H 가 약 0.05% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (d) 소르비탄 모노올레에이트가 약 0.15% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (e) 프로필렌 글리콜이 약 0.25% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (f) 면실유가 제형의 부피 100% 까지 보충되도록 하는 양으로 존재할 수 있는 제형에 관한 것이다.

두번째 양태에서, 본 발명은 또한 벤질 알코올을 제형에 첨가함으로써 재현탁성을 개선하는 것을 포함하는 오일 기재 제형의 재현탁성을 개선하는 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 오일 기재 제형은 세프티오퍼 제형일 수 있다.

유리한 구현예에서, 방법은 벤질 알코올을 제형에 약 0.05% 내지 약 10% w/v, 더욱 유리하게는 약 0.5% 내지 약 5% (w/v)의 양으로 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 다른 구현예들에서, 방법은 벤질 알코올을 제형에 약 1%, 약 2% 또는 약 3% w/v 의 양으로 첨가하는 것을 포함한다.

세번째 양태에서, 본 발명은 소 호흡기 질환 (BRD)의 치료 및/또는 예방을 위해 소에서 유효한 세프티오퍼 및 케토프로펜의 조합물을 포함하는 제형을 제공한다. 세프티오퍼 및 케토프로펜의 특정 조합물이 BRD 의 치료 및/또는 예방에 있어서 우수한 효능을 제공한다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.

세번째 양태의 하나의 구현예에서, 본 발명은 (a) 세프티오퍼, (b) 케토프로펜, (c) 습윤제 및/또는 분산제(들), (d) 보존제, (e) 응집제 또는 재현탁성 증강제 및 (f) 생체적합성 오일 비히클을 포함할 수 있는 제형에 관한 것이다.

세번째 양태의 특정한 구현예에서, 제형 내의 습윤제 또는 분산제는, 본 발명의 첫번째 양태에서 상기 기재된 세프티오퍼 및 벤질 알코올을 포함하는 제형에서 사용되는 것과 동일한 습윤제 또는 분산제를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 습윤제 또는 분산제는 본 발명의 첫번째 양태에서 상기 기재된 바와 동일한 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 제형은 수소첨가된 포스파티딜콜린, 수소첨가된 리소포스파티딜콜린, 생체적합성 오일, 트리글리세리드, PHOSPHOLIPON 90H, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.

습윤제 또는 분산제는 제형의 총 부피를 기준으로 약 0.01% (w/v) 내지 약 1% (w/v) 의 양으로 존재할 수 있다. 더욱 전형적으로, 습윤제 또는 분산제는 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.5% (w/v), 약 0.01% (w/v) 내지 약 0.1% (w/v), 또는 약 0.05% (w/v) 내지 약 0.2% (w/v)의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게, 습윤제 또는 분산제는 약 0.05% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

세번째 양태의 다른 구현예에서, 습윤제 또는 분산제 중 하나는 소르비탄 모노올레에이트를 포함할 수 있고, 이는 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v, 약 0.01% 내지 약 0.3%, 및 더욱 유리하게는 약 0.15% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

세번째 양태의 또 다른 구현예에서, 제형은 벤질 알코올 또는 클로로부탄올을 포함할 수 있다. 유리하게는, 벤질 알코올은 약 0.01% w/v 내지 약 10% w/v, 또는 약 0.5% 내지 약 5% w/v 의 양으로 존재할 수 있다. 더욱 전형적으로, 벤질 알코올은 약 1%, 약 2%, 또는 약 3% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

다른 구현예에서, 클로로부탄올은 약 0.01% 내지 약 10% w/v 의 양으로 존재할 수 있다. 더욱 전형적으로, 제형은 클로로부탄올을 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 1% w/v 의 양으로 포괄할 수 있다. 바람직하게, 제형은 클로로부탄올을 약 0.5% w/v 의 양으로 함유할 수 있다.

세번째 양태의 또 다른 구현예에서, 응집제 또는 재현탁성 증강제는 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 유리하게는, 프로필렌 글리콜은 약 0.01% w/v 내지 약 2% w/v, 약 0.05% w/v 내지 약 1% w/v, 및 더욱 유리하게는 약 0.25% w/v 의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 세번째 양태의 다른 구현예에서, 제형은 본 발명의 첫번째 양태의 벤질 알코올 및 세프티오퍼를 포함하는 제형에서 상기 기재된 기타 성분을 포함할 수 있다.

세번째 양태의 다른 구현예에서, 본 발명은 (a) 세프티오퍼가 약 5% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (b) 케토프로펜이 약 15% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (c) PHOSPHOLIPON 90H 가 약 0.05% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (d) 벤질 알코올이 약 1% w/v 의 양으로 존재할 수 있거나 또는 클로로부탄올이 약 0.5% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (e) 소르비탄 모노올레에이트가 약 0.15% w/v 의 양으로 존재할 수 있고, (f) 프로필렌 글리콜이 약 0.25% w/v 의 양으로 존재할 수 있고 (g) MIGLYOL 840 이 약 100% w/v 까지의 양으로 존재할 수 있는 제형에 관한 것이다.

네번째 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제형의 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 가축 동물을 포괄하는 동물의 소 호흡기 질환, 또는 기타 관련 호흡기 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 제형은 주사, 경구 또는 국소 (푸어-온 (pour-on)) 투여를 위해 제형화될 수 있다.

본 발명의 네번째 양태의 한 구현예에서, 제형은 주사로 투여될 수 있다. 완제품이 다용도 바이얼 내의 주사용 제품일 수 있기 때문에, 살균성이고 다회 도전 (challenge)하는 경우 살균 상태를 유지가능한 것이 요구된다. 유성 현탁액으로서 살균 제품을 제조하는 대안적 기술은 무균화 제조 또는 감마 조사에 의한 것이다.

본 발명은 또한 PIGJET^®, AVIJET^®, DERMOJET^® 또는 BIOJECTOR^® (Bioject, Oregon, USA)와 같은 바늘 없는 주사기를 사용하여 제형을 투여하는 것을 고려한다. 당업자는 불필요한 시험 없이 치료될 동물의 종; 동물의 연령 및 체중 등과 같은 요인에 관하여 요구되는 바에 따라 주사기의 세부 사항을 조정할 수 있다.

다른 치료 구현예에서, 치료는 페이스트, 푸어-온, 레디-투-유즈 (ready-to-use), 스팟-온 (spot-on) 등의 유형의 제형과 같은 직접 국소 투여에 의한 것이다. 보다 높은 함량은 동물의 체내 또는 몸 위에서 매우 장기간의 방출을 위해 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 용액은 자체로 공지되어 있는 임의 수단을 사용하여, 예를 들어 도포용 건 (applicator gun) 또는 계량 플라스크 (metering flask)를 사용하여 도포될 수 있다.

본 발명의 네번째 양태의 또 다른 구현예에서, 제형은 약 1 mg/kg 이하의 양의 세프티오퍼 및 약 3 mg/kg 이하의 양의 케토프로펜으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 1일 1회로 3 내지 5 일 동안 실시되고, 그 후 요구되는 바에 따라 실시될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예는 주사 투여를 위해 제형화되는 조성물을 제공하고, 이 때 투약 비율은 동물의 생체중 1 kg 당 약 1mg 의 세프티오퍼 및 3mg 의 케토프로펜일 수 있다. 세프티오퍼 및 케토프로펜이 약 1% w/v 의 양으로 존재하는 경우, 예를 들어, 주사가능한 제형은 동물의 생체중 50 kg 당 1 ml 의 양으로 투여될 수 있다. 구체적인 숙주 및 기생충에 대한 특정한 투약 요법을 결정하는 것은 실행자의 일상적 숙련 기술 내에 적절히 포함되어 있다.

본 발명의 세프티오퍼를 함유하는 조성물은 공지된 방법에 의한 치료 또는 예방을 위해 연속적으로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 1 내지 5 일의 기간 동안 단일 투여 또는 분할 투여로서 제공되는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 50 mg 의 투여량은 만족스러울 것이나, 당연히 보다 높거나 또는 보다 낮은 투약량 범위가 지시되는 경우가 있을 것이고, 이러한 경우는 본 발명의 범위 내이다. 구체적인 숙주 및 기생충에 대한 특정한 투약 요법을 결정하는 것은 실행자의 일상적 숙련 기술 내에 적절히 포함되어 있다.

하나의 치료 구현예에서, 치료는 약 0.001 내지 약 100 mg/1kg의 세프티오퍼 또는 약 0.1 내지 약 200 ㎍ 또는 약 100 ㎍/1kg 의 화합물을 함유하는 투여량을 동물에 단일 횟수로 투여하기 위해 실시된다.

본 발명의 세프티오퍼 및 케토프로펜을 함유하는 조성물은 공지된 방법에 의한 치료 또는 예방을 위해 연속적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 1 내지 5 일의 기간 동안 단일 투여 또는 분할 투여로서 제공되는 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 20 mg 의 세프티오퍼 및 케토프로펜의 투여량은 만족스러울 것이나, 당연히 보다 높거나 또는 보다 낮은 투약량 범위가 지시되는 경우가 있을 것이고, 이러한 경우는 본 발명의 범위 내이다.

하나의 구현예에서, 소에 근육내 주사로 투여되는 세프티오퍼의 투약량은 동물의 체중에 따라 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 일 수 있다. 특정 다른 구현예들에서, 소에 상기 투여 방식으로 투여되는 세프티오퍼의 투약량은 3 일 동안 1일 1회 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.1 mg 또는 약 2.2 mg/kg 일 수 있다.

다른 구현예에서, 소에 근육내 주사로 투여되는 케토프로펜의 투약량은 동물의 체중에 따라 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 이다. 다른 구현예들에서, 소에 근육내 주사로 투여되는 케토프로펜의 투약량은 3 일 동안 1일 1회 약 1.0 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.2 mg/kg, 약 2.3 mg/kg, 약 2.4 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.6 mg/kg, 약 2.7 mg/kg, 약 2.8 mg/kg, 약 2.9 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 3.1 mg/kg, 약 3.2mg/kg , 약 3.3mg/kg , 약 3.4 mg/kg , 약 3.5 mg/kg , 약 3.6 mg/kg , 약 3.7 mg/kg , 약 3.8 mg/kg , 약 3.9 mg/kg , 약 4.0 mg/kg, 약 4.1 mg/kg, 약 4.2 mg/kg 또는 약 4.3 mg/kg 일 수 있다.

하나의 치료 구현예에서, 치료는 약 1 내지 약 20 mg/kg 의 세프티오퍼 및 케토프로펜을 함유하는 투약물을 동물에 단일 횟수로 투여하도록 실시된다.

제형 개발 중에, 제조된 현탁액의 물리적 특징의 연구는 100 mL 투명한 유리 계량 실린더 또는 100 mL 유리 바이얼 (투명하거나 또는 갈색), 또는 다수에 경우 둘 다에 저장되어 있는 제형에서 실시되는 경향이 있다. 제안되는 포장 형식은 100 mL 투명한, 유형 I 유리의, 마개 (stopper)가 설치된 바이얼일 수 있다. 본 발명은 또한 동물에 투여되면 배합되도록 하는, 별도의 구획 내의 세프티오퍼 및 케토프로펜의 투여를 고려한다.

본 발명은 이제 하기 비제한적인 예시 방법에 의해 추가로 기술될 것이다.

실시예

실시예 1

벤질 알코올의 세프티오퍼 HCl 유성 현탁액의 물리적 특성에 대한 효과.

직사각형 100mL 실험용 병 내의 정치시켰을 때의 분리 정도가, 벤질 알코올을 함유한 배치의 경우보다 벤질 알코올을 비함유한 제형의 경우에서 더 큰 것을 관찰하였다. 이러한 결과는 놀랍고 예상밖의 것이었다.

초기의 관찰로 인해, 직사각형 100mL 실험용 병 내에서 4일째에 분리되는 것이 밝혀졌다. 침전 부피인 F 는 침전물의 평형 부피인 V_u 대 현탁액의 총 부피인 V₀ 의 비이다. 따라서, F = V_u / V₀ 이다. 침전물이 점유하는 것으로 보여지는 현탁액의 부피가 증가함에 따라, 보통 거의 0 내지 1 의 범위인 F 의 값이 증가한다 F = 0.75 인 시스템에서는, 예를 들어, 용기 내 총 부피의 75% 가 외관상으로 침전물을 형성하는 느슨한, 다공성 플록으로 점유된다. F = 1 인 경우, 시스템이 응집되어도 침전물이 눈에 보이지 않는다. 이는 상기 조건 하에 침전이 일어나지 않는 경우의 이상적인 현탁액이다. 상기 침전 부피 (%)는 하기와 동일하다: [(침전물의 부피 x 100) / (총 부피)].

0% 대 1% 벤질 알코올로 테스트를 실시하였다. 100 mL 계량 실린더 내 정치시켰을 때의 침전 부피 (%)는 표 3 에서 요약한다.

100 mL 둥근 주사 바이얼 내의 정치시켰을 때의 침전 부피는 표 4 에 요약한다. 표 5 는 특정 부피의 현탁액으로 충전된 제 4 포드컵 아랫 부분의 오리피스를 통하는 유량을 결정함으로써 측정되는 바와 같은, 유량을 나타낸다. 표 5 의 결과는 벤질 알코올의 존재가 현탁액의 점성도에 영향을 미치지 않는다는 것을 입증한다.

원심분리-재현탁 테스트를 다음과 같이 수행하였다: 8 mL 를 10 mL 둥근 바닥 튜브에 도입하였다. 그 튜브를 원심분리기에 1000 rpm 으로 15 분 동안 배치하였다. 하기 측정을 기록하였다: 침전물의 부피 및 생성물을 재현탁시키는 시간 (튜브 바닥에 잔류물의 흔적이 남지 않음). 침전 후, 재현탁을 5초 간격으로 수행하였고, 이 때 튜브를 수평으로 유지하고, 1초 당 앞뒤로 움직이는 동작을 3회 허용하였다.

주입능 (syringeability) 및 주사능 (injectability) 테스트를 또한 수행하였다. 2 mL 의 샘플을 18 게이지 바늘을 통해 거꾸로 된 주사 바이얼로부터 3 mL 시린지로 뽑아냈다. 그 후 시린지의 내용물을 배출시켰다. 주입능 및 주사능은 허용가능하였다. 테스트를 유리 시린지를 사용하여 반복하였다. 주입능 및 주사능은 둘다 유리에서 개선되었다.

요약하면, 정치시켰을 때의 침전은 1% 벤질 알코올을 함유한 제형의 경우보다 벤질 알코올이 없는 제형의 경우 더 빨랐다. 원심분리 및 재현탁 테스트는 재현탁 시간이 1% 벤질 알코올을 함유하는 제형의 경우에 더 빠름을 나타냈다. 포드컵 유량은 벤질 알코올에 의해 크게 영향받지는 않는다. 제형 배치 A 및 배치 B 사이에 주입능 및 주사능의 차이는 없다.

그 후 0, 1.0, 2.0 및 3.0% 벤질 알코올을 함유한 배치를 제조하였다. 100 mL 계량 실린더 내에 정치시켰을 때의 침전 부피를 표 7 에 요약한다.

실시예 2

벤질 알코올 함유 세프티오퍼 배치의 EXCENEL ® RTU 와의 비교

0, 1.0, 2.0 및 3.0% 벤질 알코올 (배치 E-H, 각각)을 함유한 세프티오퍼 제형을 제조하고, 이들의 물리적 특성을 벤질 알코올을 함유하지 않은 Pfizer 제 EXCENEL^® RTU Sterile Suspension (세프티오퍼 히드로클로라이드)의 물리적 특성과 비교하였다. 100 mL 눈금 실린더 내에 정치시켰을 때의 침전 부피를 측정하였다. 침전 부피 (%) = [(침전물의 부피 x 100) / (총 부피)] 및 그 결과를 표 8 에 요약한다.

100 rpm 으로 Brookfield LV 2 에서 점성도를 측정하고, 그 결과를 표 9 에 요약한다.

원심분리-재현탁 테스트를 다음과 같이 실시하였다. 8 mL 를 10 mL 둥근 바닥 튜브에 도입하였다. 그 튜브를 원심분리기에 1000 rpm 로 15 분 동안 배치하였다. 하기 측정을 기록하였다: 침전물의 부피 및 생성물을 재현탁시키는 시간 (튜브 바닥에 잔류물의 흔적이 남지 않음). 침전 후, 재현탁을 5초 간격으로 수행하였고, 이 때 튜브를 수평으로 유지하고, 2초 당 앞뒤로 움직이는 동작을 3회 허용하였다. 그 결과를 표 10 에 요약한다.

주입능 및 주사능 테스트를 또한 실시하였다. 2 mL 의 샘플을 거꾸로 된 주사 바이얼로부터 18 게이지 바늘을 통해 3 mL 시린지로 뽑아내었다. 그 후 시린지의 내용물을 배출시켰다. 주입능 및 주사능은 표 11 에 제시되는 바와 같이 허용가능하였다.

요약하면, 침전은 본 발명에 따른 제형에 벤질 알코올이 포괄되어 있지 않은 경우에서 더 빠르다. 침전 부피는 또한 본 발명에 따른 제형에 벤질 알코올이 포괄되어 있지 않은 경우에서 더 적다. 원심분리 및 재현탁 테스트는 재현탁 시간이 벤질 알코올을 함유하는 제형에서 더 빠름을 나타냈다. 점성도 값에는, 제형에 벤질 알코올을 첨가하는 것에 의해 큰 차이가 있지 않았다. 모든 제형의 주입능 및 주사능은 허용가능하였다.

세프티오퍼 히드로클로라이드 유성 현탁액은 응집된 현탁액이다. 응집된 현탁액은 비제한적으로 하기 특징을 포괄한다: 1) 현탁액 중의 입자가 느슨한 집괴 형태로 존재함, 2) 침전물이 비교적 빠르게 형성됨, 3) 침전물이 느슨하게 압축되고, 입자가 서로 단단히 결합되지 않음, 4) 경질의 케이크가 형성되지 않음, 5) 침전물이 약간 흔드는 것에 의해 쉽게 재현탁됨, 및 6) 압력 분포 및 점성도가 제품의 깊이 전체에 걸쳐 지속됨.

벤질 알코올 함유 및 비함유의 상기 제형에서 생성된 테스트 데이터로부터, 벤질 알코올이 응집에 대해 놀랍고 예상밖의 효과를 가진다는 것이 관찰된다. 벤질 알코올은 침전 속도를 감소시키고, 재현탁 속도를 개선한다.

실시예 3

조합물 세프티오퍼 HCl 및 케토프로펜 유성 현탁액의 제형 개발

하기는 근육내 및 피하 주사에 적합한 5.0 % w/v 세프티오퍼 및 15.0% w/v 케토프로펜을 함유하는, 주사용으로 안정한 쉽게 재현탁가능한 조합물 세프티오퍼 HCl 및 케토프로펜 유성 현탁액의 개발을 요약한다. 원하는 제형은 정제 면실유 비히클 내에 5.0% 세프티오퍼 HCL 및 부형제; PHOSPHOLIPON 90H, 소르비탄 모노올레에이트, 프로필렌 글리콜 및 벤질 알코올을 포함한다. 부형제로서 에탄올을 원래 세프티오퍼 HCL 주사 제형에 혼입하는 것을 시도하였다.

제형 1

목적: 각종 농도의 벤질 알코올 및 에탄올 첨가를 비교한다. NB - 케토프로펜 없음.

하부 배치는 다음과 같은 함량의 벤질 알코올 및 에탄올을 가졌다:

1: 15% 벤질 알코올 / 0% 에탄올

2: 10% 벤질 알코올 / 0% 에탄올

3: 0% 벤질 알코올 / 0% 에탄올

4: 5% 벤질 알코올 / 10% 에탄올

방법: 170mL 의 세프티오퍼 HCL 현탁액을 표 12 에 따라 제조하였다. 적절한 양의 벤질 알코올, 에탄올 및/또는 면실유 (총 7.5 mL)를 42.5 mL 의 현탁액에 첨가하였다. 성분 함량을 표 12 에 요약한다.

결과: 하부 배치 1, 2 및 3 은 충분히 분산되었다. 병 벽 표면의 침적물이 시사하는 바와 같이, 하부 배치 4 는 충분히 분산되지 않았다.

제형 2

케토프로펜을 에탄올을 함유한 원래 제형 기재의 제형에 혼입하는 것을 이후 시도하였다. 제형 2 의 성분을 표 13 에 요약한다.

목적: 케토프로펜 비함유의 세프티오퍼 HCl 주사.

방법: 면실유를 95 내지 100℃로 가열하고, 레시틴을 첨가하고, 맑아질 때까지 교반하고 (40 분), 30℃로 냉각시킨다. 그 후, 소르비탄 모노올레에이트를 첨가하고, 10 분 동안 교반한다. 그 후 세프티오퍼 HCl 를 분할하여 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반한다. 완전히 분산될 때까지 계속 교반한다 (20 분). 최종적으로 프로필렌 글리콜, 벤질 알코올 및 에탄올을 첨가하고, 약 10 분 동안 교반한다. 부피를 정제 면실유를 사용하여 100 으로 만든다. 성분 함량을 표 13 에 요약한다.

결과: 두 활성 성분을 함유하고, 정제 면실유를 비히클로서 사용하는 제형은 상당히 점성의 현탁액을 생성하는 경향이 있다.

제형 3

목적: 케토프로펜 함유의 세프티오퍼 HCl 주사

방법: 제형 3 을, 세프티오퍼 HCl 와 동시에 케토프로펜을 첨가하는 것 이외에 제형 2 의 방법에 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 14 에 요약한다.

결과: 제형 3 은 점성이었다.

제형 4

목적: 벤질 알코올을 1.0% 로 감소시키고, 에탄올을 0.0% 로 감소시켜 에탄올의 제거가 제형 3 의 "점착성" 및 높은 점성도의 문제를 해결할 수 있는지 여부를 결정할 수 있다.

하부 배치는 하기의 함량의 케토프로펜을 가졌다:

1 - 0.0% 케토프로펜

2 - 15.0% 케토프로펜

방법: 제형 4 를, 소르비탄 모노올레에이트 이후 세프티오퍼 HCl 만 또는 세프티오퍼 HCl 과 케토프로펜을 첨가하는 것 이외에 제형 3 의 방법에 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 15 에 요약한다.

결과: 제형 4 는 점성도가 높았다.

상기 결과를 근거로 하여, 조합에 적합한 대안적인 유성 비히클의 연구를 시작하였다. 대안적인 비히클 시험은 중쇄 트리글리세리드 오일 (MIGLYOL), 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 글리세릴 트리코프릴레이트 코프레이트 (CRODAMOL GTCC) 및 이들 비히클 중 일부의 1:1 조합물을 포괄하였다.

제형 5

목적: 중쇄 트리글리세리드 (MIGLYOL 810) 중 10 % 벤질 알코올 / 5 % 에탄올 제형을 테스트하는 것.

방법: 제형 5 를, 면실유를 MIGLYOL 810 로 대체하는 것 이외에 제형 3 의 방법에 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 16 에 요약한다.

결과: 이전 제형의 점성도를 감소시키기 위해 MIGLYOL 810 을 첨가하였다. 제형 5 는 양호한 현탁액이었다.

제형 6

목적: 중쇄 트리글리세리드인 MIGLYOL 810 중의 1 % 벤질 알코올 / 0 % 에탄올 제형.

하부 배치 1 - 케토프로펜 비함유 (표 17), 하부 배치 2 - 케토프로펜 함유 (표 18)

방법: 제형 6 을, MIGLYOL 810 를 면실유 대신 함유하고 0.0% 또는 15% 케토프로펜을 함유한 제형 4 의 방법에 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 17 (하부 배치 1) 및 표 18 (하부 배치 2)에 요약한다.

결과: 이전 제형의 점성도를 감소시키기 위해 MIGLYOL 810 을 첨가하였다. 하부 배치 1 (케토프로펜 없음, 표 17)은 양호한 현탁액인 반면, 하부 배치 2 (15% 케토프로펜, 표 18)는 매우 점성이고, 거의 고체화된 현탁액이었다.

제형 7

목적: 에틸 올레에이트 및 면실유 비히클 중의 10 % 벤질 알코올 / 5 % 에탄올 제형

방법: 제형 7 을, 에틸 올레에이트 및 일부 면실유를 첫번째 단계에서 95 내지 100℃로 가열하는 제형 2 의 방법에 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 19 에 요약한다.

결과: 제형 7 은 양호한 현탁액이었다.

제형 8

목적: 안정성을 위해 10% 벤질 알코올, 5% 에탄올 및 면실유를 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 8 을 하기 단계에 따라 제조하였다: 1) 정제 면실유를 여과시킴, 2) 오일을 95 ℃ 내지 100 ℃로 가열함, 3) 레시틴을 맑은 용액이 될 때까지 지속적으로 교반하면서 첨가함, 4) 오일/레시틴 혼합물을 30 ℃로 냉각함, 5) 소르비탄 모노올레에이트를 첨가하고 10 분 동안 계속해서 교반함, 6) 세프티오퍼 HCl 및 케토프로펜을 완전히 분산될 때까지 15 분 동안 계속해서 교반하면서 첨가함, 7) 프로필렌 글리콜, 벤질 알코올 및 에탄올을 첨가하고, 10 분 동안 계속해서 교반함, 8) 정제 면실유를 사용하여 총 부피로 만듬, 및 9) 5 분 동안 균질화시킴. 성분 함량을 표 20 에 요약하고, 밀도 측정을 표 21 에 요약한다.

결과: 밀도 (20℃)는 0.9734 g/mL 이었다.

제형 9

목적: 안정성을 위해 10% 벤질 알코올, 5% 에탄올 및 MIGLYOL 810 을 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 9 를, 면실유를 MIGLYOL 810 (가열 전에 여과되지 않은 NB 오일)로 대체한 것 이외에 10% 벤질 알코올, 5% 에탄올 및 면실유 배치를 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 22 에 요약하고, 밀도 측정을 표 23 에 요약한다.

결과: 밀도 (20℃)는 0.9951 g/mL 이었다.

제형 10

목적: 안정성을 위해 10% 벤질 알코올, 5% 에탄올 및 에틸 올레에이트 / 정제 면실유를 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 10 을, 단계 2 의 면실유를 에틸 올레에이트 및 정제 면실유 (가열 전 여과되지 않은 NB 오일)로 대체한 것 이외에 10% 벤질 알코올, 5% 에탄올 및 면실유 배치를 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 24 에 요약하고, 밀도 측정을 표 25 에 요약한다.

결과: 밀도 (20 ℃)는 0.9569 g/mL 이었다.

제형 11

목적: 물리적 안정성을 위해 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 을 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 11 을, 에탄올을 첨가하지 않은 것 이외에 10% 벤질 알코올, 5% 에탄올 및 MIGLYOL 810 배치에 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 26 에 요약한다.

결과: 재현탁은 허용가능하였고, 침전 부피는 5.6 mL / 9.0 mL 이고, 재현탁을 위한 반전의 수 (number of inversions to resuspend)는 30 미만이었다.

제형 12

목적: 물리적 안정성을 위해 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 에틸 올레에이트를 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 12 를, MIGLYOL 810 을 에틸 올레에이트로 대체한 것 이외에 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 배치에 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 27 에 요약한다.

제형 13

목적: 물리적 안정성을 위해 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 에틸 올레에이트/ 면실유 (1:1)를 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 13 을, MIGLYOL 810 을 에틸 올레에이트/정제 면실유 (1:1 v/v)로 대체한 것 이외에 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 배치에 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 28 에 요약한다.

제형 14

목적: 물리적 안정성을 위해 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 에틸 올레에이트/ MIGLYOL 810 (1:1)를 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 13 을, MIGLYOL 810 를 에틸 올레에이트 / MIGLYOL 810 (1:1 v/v)로 대체한 것 이외에 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 배치를 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 29 에 요약한다.

제형 15

목적: 물리적 안정성 및 응력 테스트를 위해 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 를 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 15 를 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 배치에 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 30 에 요약한다.

결과: 제형 15 의 재현탁은 허용가능하였고, 침전 부피는 6.9 mL / 9.0 mL 이었고, 재현탁을 위한 반전의 수는 30 미만이었다. 데이터를 표 31 에 요약한다.

제형 16

목적: 화학적 안정성을 위해 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 을 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 16 을 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 배치에 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 32 에 요약한다.

결과: 제형 16 의 재현탁은 허용가능하였고, 침전 부피는 6.9 mL / 9.0 mL 이었고, 재현탁을 위한 반전의 수는 30 미만이었다. 데이터를 표 33 에 요약한다.

제형 17

목적: 화학적 안정성을 위해 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 를 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 17 을 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 배치에 따라 제조하였다. 성분 함량을 표 34 에 요약한다.

결과: 제형 17 의 재현탁은 허용가능하였고, 침전 부피는 6.8 mL / 9.0 mL 이었고, 재현탁을 위한 반전의 수는 30 미만이었다. 데이터를 표 35 에 요약한다.

제형 18

목적: IPM 을 오일 비히클로서 사용하는, 1% 벤질 알코올을 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 18 을 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 배치에 따라 제조하였고, 이 때 추가의 첫번째 단계 (MIGLYOL 810 를 0.2μm 필터를 통해 여과시킴)를 가졌다. 성분 함량을 표 36 에 요약한다.

결과: 제형 18 은 충분히 현탁되지 않았고; 침전 부피는 3.7 mL / 9.0 mL 이었고, 재현탁을 위한 반전의 수는 300 초과였다.

제형 19

목적: IPM / 정제 면실유 (1:1 v/v)를 오일 비히클로서 사용하는, 1% 벤질 알코올을 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 19 를 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 배치에 따라 제조하였고, 이 때 추가의 첫번째 단계 (MIGLYOL 810 을 0.2μm 필터를 통해 여과시킴)를 가졌다. 성분 함량을 표 37 에 요약한다.

결과: 제형 19 는 충분히 현탁되지 않았고; 침전 부피는 4.1 mL / 9.0 mL 이었고, 재현탁을 위한 반전의 수는 300 초과이었다.

제형 20

목적: 에틸 올레에이트 / MIGLYOL 810 (1:1 v/v)을 오일 비히클로서 사용하는, 1% 벤질 알코올을 함유한 배치를 제조한다.

방법: 제형 20 을 1% 벤질 알코올, 0% 에탄올 및 MIGLYOL 810 배치에 따라 제조하였고, 이 때 추가의 첫번째 단계 (MIGLYOL 810 을 0.2μm 필터를 통해 여과시킴)를 가졌다. 성분 함량을 표 38 에 요약하고, 응력 연구의 결과를 표 39 에 요약한다.

결과: 제형 20 의 밀도는 0.972 g / mL 이었다.

제형 21

목적: 오일 비히클로서 CRODAMOL GTCC 를 사용하는 시험 배치.

방법: 제형 21 를 정제 면실유를 함유한 시험 배치의 방법에 따라 제조하였고, 이 때 벤질 알코올을 가열 전 첨가하였고, 면실유 대신 CRODAMOL GTCC 를 사용하였다. 성분을 표 40 에 요약한다.

결과: 제형 21 은 2 내지 8℃에서 밤새 저장한 후 고체였고, 진탕 시 이동하기 시작하지만 유동성 (mobile)이 있지는 않았다. 점성도 (제 4 포드컵)는 38 초이었고, 1000 rpm 으로 15 분 동안 (8 mL) 실시한 후의 침전은 98% 침전물이었다. 제형 21 은 10 초 내에 재현탁되었다. 재현탁을 위한 반전의 수는 1 이었다.

방법: 그 후 제형 21 에서의 7-일 분리를 수행하였다. 그 결과를 요약한다:

제형 22

목적: 에틸 올레에이트를 오일 비히클로서 사용하는 시험 배치.

방법: 제형 22 를 이러한 변경을 가진 정제 면실유 배치를 따라 제조하였다: 벤질 알코올을 가열 전에 첨가하였고, 에틸 올레에이트를 면실유 대신 사용하였다. 성분을 표 42 에 요약한다.

결과: 제형 22 가 쉽게 재현탁되었다. 제형은 2 내지 8℃에 저장한 경우에 매우 점성 (유동성은 아님)이었다. 점성도 (100 rpm에서의 Brookfield spindle 2)는 102 cP 이었고, 점성도 (제 4 포드컵)는 17 초이었다. 1000 rpm 으로 15 분 (8 mL) 동안 실시한 후 침전은 79% 침전물이었고, 재현탁되는 시간은 30 초이었다. 7일 분리 데이터를 표 43 에 나타낸다.

이러한 작업은 MIGLYOL 810 이 면실유의 대체물로서의 가능성을 가질 수 있음을 나타내는 증거를 제공하였다. 보다 낮은 점성도의 MIGLYOL 840로의 추가의 연구는 추가의 제형 개발을 위해 바람직한 오일이 되는 MIGLYOL 840 을 생성하였다. MIGLYOL 840 이 바람직함에도 불구하고, MIGLYOL 810 은 여전히 본 발명에 따른 제형에서 면실유에 대한 가능한 대체물로서 고려된다.

제형 23

목적: MIGLYOL 840 을 오일 비히클로서 사용하는 시험 배치.

방법: 제형 23 을 변경 사항이 적은 정제 면실유 배치를 따라 제조하였다: 벤질 알코올을 가열 전에 첨가하고, MIGLYOL 840 을 면실유 대신 사용하였다. 성분을 표 44 에 요약한다.

결과: 제형 23 은 2 내지 8℃에서 밤새 저장한 후 고체이었고, 진탕시 중간 정도의 유동성으로 이동하기 시작하였다. 점성도는 18 초이었고; 1000 rpm 으로 15 분 (8 mL) 동안 실시한 후의 침전은 90% 침전물이었고; 재현탁은 5 초 내에 일어났고; 재현탁을 위한 반전의 수는 3 이었다. 7일 분리 데이터는 표 45 에 요약하고, 응력 연구 데이터를 표 46 에 요약한다.

추가의 작업을 실시하여, 대표적인 활성 농도의 세프티오퍼 (5.0%) 및 케토프로펜 (15.0%), 또는 대표적인 저급 활성 농도의 세프티오퍼 (3.57%) 및 케토프로펜 (10.0%)을 사용하는 MIGLYOL 840 오일 비히클을 가진 제형에 대한 상이한 수준의 벤질 알코올의 영향을 연구하였다. 정제 면실 비히클 중 단지 세프티오퍼만을 함유하는 제형에 벤질 알코올이 미치는 영향과 대조적으로, 벤질 알코올은 세프티오퍼 및 케토프로펜 둘다를 함유하는 제형의 응집에 영향을 주는 것으로 보이지 않았다.

벤질 알코올의 영향의 연구 동안에, 0, 1.0, 3.0 및 5.0% 벤질 알코올을 함유하는 배치의 응력 테스트 (55℃에서 4주까지의 저장)을 실시하였다. 응력 테스트로부터 55℃에서 4 주 이후의 세프티오퍼의 분석 값이 벤질 알코올 함량과 무관하게 비교적 일정하게 유지되었으나, 이러한 시간 동안의 55℃의 저장 이후 케토프로펜의 분석 값은 벤질 알코올의 농도가 증가함에 따라 감소하였음이 밝혀졌다.

제형 24

목적: MIGLYOL 840 중 배치 (5% 세프티오퍼 / 15% 케토프로펜)를, 0% 벤질 알코올 (ANT0088-25), 1% 벤질 알코올 (ANT0088-26), 3% 벤질 알코올 (ANT0088-27), 및 5% 벤질 알코올 (ANT0088-28)과 비교한다.

방법: 정제 면실유를 가진 배치(- 벤질 알코올을 가열 전 첨가함)를 따라서.

결과: 모든 4개의 배치는 2 내지 8℃에서 24 및 48 시간의 저장 후에 고체이었으나, 진탕 시 유동성으로 되었다.

제형의 장기간의 안정성을 최적화하기 위해, 제형 시험 배치를 벤질 알코올보다는 0.50%w/v 클로로부탄올을 보존제로서 사용하여 제조하였다.

제형 25

목적: 보존제로서 벤질 알코올 대신 0.5% 클로로부탄올을 사용하여 배치 (MIGLYOL 기재의 1% 벤질 알코올)를 제조한다.

방법: 정제 면실유를 가진 배치(- 벤질 알코올은 가열 전에 첨가하였고, 벤질 알코올을 함유하지 않음)를 따라 제조하였다. 클로로부탄올을 가열되는 MIGLYOL 840 에 첨가하였다.

결과: 점성도 (Brookfield, spindle 2, 100 rpm)는 112 cP 이었고, 1000 rpm 으로 15 분 (8 mL) 동안 실시한 후의 침전은 91% 침전물이었다.

장기간의 침전:

쉽게 재현탁되는 진탕시 균일한 현탁액을 생성시키는 효과적이고, 충분히 응집되는 현탁액을 제조하기 위한 목적으로 개발 작업을 실시하였다. 15 분 동안 1000 rpm 에서 샘플을 원심분리하는 것을 포함하는 테스트를 대부분의 제조된 제형 배치에서 실시하였다. 샘플의 원심분리 시, 생성되는 침전 % 및 재현탁을 위한 시간을 테스트하였고, 각종 제형 배치와 비교할 수 있었다. 제형 25의 배치는 원심분리 후 90% 침전물을 생성하였고, 후속하여 약 29 초 내에 재현탁되었다. 샘플 배치에 있어서 측정되는 침전 부피는 또한 30 일 동안의 정치 후 90% 가 되었다.

사용 중 본 발명에 따른 효과적인 현탁액은 또한 용기로부터 뽑아내어지고, 시린지에 의해 투여되어야 한다. 18 게이지 바늘 및 3 mL 시린지를 사용하는 2 mL 샘플의 뽑아냄 및 방출을 수반하는 주입능 및 주사능 연구는 0 내지 5.0% 벤질 알코올을 함유하는 제형 배치 상에서 실시되었다. 플라스틱 시린지를 사용하는 주입능 시간은 6 내지 8 초 범위 내였다. 1.0% 벤질 알코올 제형의 주입능은 7 초였고, 이는 허용가능한 것으로 간주되었다.

일반적으로, 400 mL 까지의 제형 배치는 최근 개발 도중 제조되었다. 사용되는 제조 방법은 세프티오퍼만의 주사 제형을 위해 개발된 것과 동일하였고, 이 때 30℃ 미만으로 냉각되면 두 활성제를 MIGLYOL 840, 보존제, PHOSPHOLIPON 90H 및 소르비탄 모노올레에이트의 혼합물에 첨가한 다음, 프로필렌 글리콜을 첨가하고, MIGLYOL 840 비히클로 총 부피가 되도록 만들었다. 상기 방법은 도 1 의 반응식 도표에 상세히 기재되어 있다.

제형 개발 도중, 제조된 현탁액의 물리적 특징의 연구는 100 mL 투명 유리 계량 실린더 또는 100 mL 유리 바이얼 (투명 또는 갈색), 또는 많은 경우 둘다에 저장된 제형에서 실시되는 경향이 있다. 제안되는 포장 형식은 100 mL 투명한, 유형 I 유리의, 마개가 설치된 바이얼일 수 있다.

완제품이 다용도 바이얼 내의 주사용 제품이기 때문에, 살균이고 다회 도전하는 경우 살균 상태를 유지할 수 있을 필요가 있다. 유성 현탁액으로서 살균 제품을 제조하는 대안적 기술은 무균화 제조 또는 감마 조사를 포괄한다. 감마 조사에 의한 종말살균법은 세프티오퍼만의 제형에서 이전에 연구되었다. 최종 제안된 세프티오퍼 HCl / 케토프로펜 제형의 감마 조사에 대한 연구는 진행중이다.

벤질 알코올 1.0% w/v 또는 클로로부탄올 0.50% w/v 은 제안된 제형에 포함되어 있다. 표 52 에 제시된 농도에서, 상기 제제는 다용도 투여 제품의 다회 도전에 대한 효과적인 보존제로서 작용하는 것이 기대된다.

하나의 바람직한 제형의 성분을 표 52 에 제공한다.

상기 제형의 테스트는 고온에서 그리고 실온에 저장한 경우 장기간 동안 모두 매우 안정한 것을 입증하였다. 상기 데이터를 표 53 에 요약한다.

본 발명의 바람직한 구현예를 이와 같이 상세히 기재하며, 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어남이 없이 이의 많은 명백한 변경이 가능하므로 상기 예시에 의해 정의된 발명이 상기 상세한 설명에서 나타낸 특정 세부사항에 제한되지 않는다는 것이 이해될 것이다.

Claims

하나 이상의 응집제 또는 재현탁성 증강제 및 유효량의 세프티오퍼 (ceftiofur)의 주사용 현탁액을 포함하는 수의학적 또는 약학적으로 허용가능한 제형으로서, 이 때 하나 이상의 응집제 또는 재현탁성 증강제가 적어도 벤질 알코올을 포함하는 수의학적 또는 약학적으로 허용가능한 제형.
제 1 항에 있어서, 습윤제 또는 분산제 및 생체적합성 오일 비히클을 추가로 포함하는 제형.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 세프티오퍼가 세프티오퍼 HCl 인 제형.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 세프티오퍼가 약 1% 내지 약 10% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 4 항에 있어서, 세프티오퍼가 약 5.0% w/v 내지 약 5.5% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤제 또는 분산제가 수소첨가된 포스파티딜콜린, 수소첨가된 리소포스파티딜콜린, 모노-디글리세리드, 프로필렌 글리콜, 트리글리세리드, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함하는 제형.
제 6 항에 있어서, 습윤제 또는 분산제가 PHOSPHOLIPON 90H 를 포함하는 제형.
제 7 항에 있어서, PHOSPHOLIPON 90H 가 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 6 항에 있어서, 습윤제 또는 분산제가 소르비탄 모노올레에이트를 포함하는 제형.
제 9 항에 있어서, 소르비탄 모노올레에이트가 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 응집제 또는 재현탁성 증강제가 프로필렌 글리콜을 추가로 포함하는 제형.
제 11 항에 있어서, 프로필렌 글리콜이 약 0.01% 내지 약 5% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 벤질 알코올이 약 0.1% 내지 약 10% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 13 항에 있어서, 벤질 알코올이 약 1% 내지 약 5% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 13 항에 있어서, 벤질 알코올이 약 3% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 13 항에 있어서, 생체적합성 오일 비히클이 면실유를 포함하는 제형.
(a) 세프티오퍼, (b) 벤질 알코올 (c) PHOSPHOLIPON 90H, (d) 소르비탄 모노올레에이트, (e) 프로필렌 글리콜 및 (f) 면실유를 포함하는 제형.
제 17 항에 있어서, (a) 세프티오퍼가 약 5.35% w/v 의 양으로 존재하고, (b) 벤질 알코올이 약 1% 내지 약 3% w/v 의 양으로 존재하고, (c) PHOSPHOLIPON 90H 가 약 0.05% w/v 의 양으로 존재하고, (d) 소르비탄 모노올레에이트가 약 0.15% w/v 의 양으로 존재하고, (e) 프로필렌 글리콜이 약 0.25% w/v 의 양으로 존재하고, (f) 면실유가 약 94% w/v 까지의 양으로 존재하는 제형.
유효량의 벤질 알코올을 오일 기재 제형에 첨가하는 것을 포함하는 수의학적 또는 약학적으로 적합한 오일 기재 제형의 재현탁성을 개선하는 방법.
제 19 항에 있어서, 수의학적 또는 약학적으로 적합한 오일 기재 제형이 세프티오퍼를 포함하는 방법.
유효량의 세프티오퍼 및 케토프로펜 (ketoprofen)을 벤질 알코올 또는 클로로부탄올, 또는 이들의 조합물과 조합하여 포함하는 수의학적 또는 약학적으로 허용가능한 제형.
제 21 항에 있어서, 하나 이상의 습윤제 또는 분산제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 응집제 또는 재현탁성 증강제, 및 하나 이상의 생체적합성 오일 비히클을 추가로 포함하는 제형.
제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 세프티오퍼가 세프티오퍼 HCl 인 제형.
제 21 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 세프티오퍼가 약 2% 내지 약 10% w/v 의 양으로 존재하고, 케토프로펜이 약 6% 내지 약 30% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 22 항에 있어서, 하나 이상의 습윤제 또는 분산제가 수소첨가된 포스파티딜콜린, 수소첨가된 리소포스파티딜콜린, 모노-디글리세리드, 프로필렌 글리콜, 트리글리세리드, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 이들의 조합물인 제형.
제 25 항에 있어서, 습윤제 또는 분산제가 PHOSPHOLIPON 90H, 또는 소르비탄 모노올레에이트, 또는 이들의 조합물을 포함하는 제형.
제 26 항에 있어서, PHOSPHOLIPON 90H 가 약 0.01% w/v 내지 약 1% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 26 항에 있어서, 소르비탄 모노올레에이트가 약 1% w/v 까지의 양으로 존재하는 제형.
제 21 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 벤질 알코올이 약 0.1% 내지 약 10% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 21 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 클로로부탄올이 약 0.1% 내지 약 1.0% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 22 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 응집제 또는 재현탁성 증강제가 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형.
제 31 항에 있어서, 프로필렌 글리콜이 약 0.01% 내지 약 0.5% w/v 의 양으로 존재하는 제형.
제 22 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 생체적합성 오일 비히클이 카프릴산 에스테르, 카프르 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 제형.
제 33 항에 있어서, 생체적합성 오일이 MIGLYOL 840 인 제형.
(a) 세프티오퍼, (b) 케토프로펜, (c) PHOSPHOLIPON 90H, (d) 벤질 알코올 또는 클로로부탄올, (e) 소르비탄 모노올레에이트, (f) 프로필렌 글리콜, 및 (g) MIGLYOL 840 을 유효량으로 포함하는 수의학적 또는 약학적으로 허용가능한 제형.
제 35 항에 있어서, (a) 세프티오퍼가 약 5% w/v 의 양으로 존재하고, (b) 케토프로펜이 약 15% w/v 의 양으로 존재하고, (c) PHOSPHOLIPON 90H 가 약 0.05% w/v 의 양으로 존재하고, (d) 벤질 알코올이 약 1% w/v 의 양으로 존재하거나 또는 클로로부탄올이 약 0.5% w/v 의 양으로 존재하고, (e) 소르비탄 모노올레에이트가 약 0.15% w/v 의 양으로 존재하고, (f) 프로필렌 글리콜이 약 0.25% w/v 의 양으로 존재하고, (g) MIGLYOL 840 이 약 80% w/v 까지의 양으로 존재하는 제형.
동물에 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항의 제형의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 호흡기 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
제 37 항에 있어서, 투여 경로가 주사인 방법.
제 38 항에 있어서, 제형이 약 1 mg/kg 이하의 양의 세프티오퍼 그리고 약 3 mg/kg 이하의 양의 케토프로펜으로 투여되는 방법.
제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 투여가 3일 내지 5일 동안 1일 1회 수행되는 방법.