BR112014026398B1 - Preparação injetável, e, seringa preenchida - Google Patents

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Abstract

SUSPENSÃO AQUOSA, PREPARAÇÃO INJETÁVEL, E, SERINGA PREENCHIDA. A presente invenção trata o problema do fornecimento de uma formulação injetável de liberação prolongada para liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona por pelo menos uma semana, como uma forma de ação longa da administração de medicação para a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona. A presente invenção fornece uma preparação injetável a concentração da qual no sangue pode ser mantida por pelo menos uma semana, a formulação compreendendo a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma como um ingrediente ativo.

Description

Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a uma preparação injetável que compreende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2- ona ou um sal da mesma.
Técnica Fundamental
[0002] 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona (daqui em diante também aludida como “Composto (I)”) é um composto de benzotiofeno representado pela Fórmula (I):
Figure img0001
[0003] O Composto (I) ou sais do mesmo são conhecidos ter atividade inibidora da captação de serotonina (ou atividade inibidora da recaptação de serotonina) além da atividade agonística parcial do receptor de dopamina D2 (atividade agonística parcial do receptor D2), atividade antagonística do receptor de serotonina 5-HT2A (atividade antagonística do receptor 5-HT2A) e atividade antagonística do receptor de adrenalina α1 atividade antagonística do receptor (α1) (Literatura de Patente (PTL) 1). Composto (I) e sais do mesmo têm um aspecto terapêutico amplo para as doenças do sistema nervoso central (particularmente esquizofrenia).
Lista de Citação Literatura de Patente
[0004] PTL 1: JP2006-316052A
Sumário da Invenção Problema Técnico
[0005] Nas doenças do sistema nervoso central tais como esquizofrenia, uma forma de administração medicamentosa de longa ação é útil porque a mesma aumenta a aceitação do paciente e deste modo diminui a taxa de recaída durante o tratamento.
[0006] Um objetivo da presente invenção é fornecer uma preparação injetável que exiba o efeito do Composto (I) ou um sal do mesmo por um período prolongado de tempo, seja estável mesmo depois da armazenagem de longa duração e possa ser facilmente injetada. A presente invenção fornece uma preparação injetável de duração prolongada que preferivelmente mantém uma concentração sanguínea eficaz do Composto (I) ou um sal do mesmo por pelo menos uma semana.
Solução para o Problema
[0007] Os presentes inventores conduziram pesquisa extensiva para alcançar o objetivo acima e como um resultado, eles descobriram que uma preparação injetável tendo uma composição específica que compreende Composto (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo não forma uma torta dura mesmo quando o Composto (I) precipita e pode ser facilmente redispersado pelo uso de uma operação simples tal como agitação suave e suavemente agitado. Os inventores descobriram ainda que a preparação injetável tendo a composição específica pode exibir o efeito do Composto (I) ou um sal do mesmo por um período prolongado de tempo. Em particular, os inventores descobriram que a preparação injetável pode liberar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (I) ou um sal do mesmo por pelo menos uma semana. A presente invenção foi realizada em outro estudo com base nesta descoberta e inclui às invenções listadas abaixo. Item 1. Uma suspensão aquosa que compreende partículas secundárias formadas pela agregação de partículas (partículas primárias) de 7- [4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma, as partículas secundárias tendo um diâmetro de partícula média (um diâmetro de partícula secundária médio) de 1 a 50 μm e sendo contido em um estado disperso. Item 2. A suspensão aquosa de acordo com o item 1, em que as partículas de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin- 2-ona ou um sal da mesma tem um diâmetro de partícula primária média de 0,1 a 20 μm. Item 3. A suspensão aquosa de acordo com o item 1 ou 2, que compreende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2- ona em uma quantidade de 0,1 a 40% em peso. Item 4. Uma preparação injetável que compreende a suspensão aquosa de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 3. Item 5. Uma preparação injetável que compreende 7-[4-(4- benzo [b]- tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma, um aglutinante de partícula e água para injeção, o aglutinante de partícula sendo pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste de cloreto de sódio, ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano, copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, polietileno glicois, tocoferol, tocotrienol e ésteres dos mesmos, acetato de tocoferol, succinato de tocoferol, álcool benzílico, dibenzoato de polioxietileno diol insuficientemente solúvel em água, ácido dimetilsulfônico de polioxietileno diol insuficientemente solúvel em água e ésteres dos mesmos e benzoato de benzila. Item 6. A preparação injetável de acordo com o item 5, em que a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma forma partículas secundárias e as partículas secundárias têm um diâmetro de partícula secundária médio de 1 a 50 μm. Item 7. A preparação injetável de acordo com o item 5 ou 6, que compreende uma suspensão da 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma em água para injeção. Item 8. A preparação injetável de acordo com o item 5 ou 6, que compreende um precipitado da 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma. Item 9. A preparação injetável de acordo com qualquer um dos itens de 5 a 8, em que o aglutinante de partícula é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste de cloreto de sódio, oleato de polioxietileno (20) sorbitano, polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol, polietileno glicois tendo um peso molecular médio de 200 a 6.000, álcool benzílico e benzoato de benzila. Item 10. A preparação injetável de acordo com qualquer um dos itens de 4 a 9, tendo um pH de 5 a 8. Item 11. A preparação injetável de acordo com qualquer um dos itens de 4 a 10, que é para tratar ou prevenir a recaída de esquizofrenia, distúrbio bipolar, ou depressão. Item 12a. A suspensão aquosa de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 3, em que a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona ou um sal da mesma é um di-hidrato de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona. Item 12b. A preparação injetável de acordo com qualquer um dos itens de 4 a 11, em que a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma é um di-hidrato de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona. Item 13a. A suspensão aquosa de acordo com a reivindicação 12a, que compreende pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste de ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano e polietileno glicois como um aglutinante de partícula. Item 13b. A preparação injetável de acordo com a reivindicação 12b, que compreende pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste de ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano e polietileno glicois como um aglutinante de partícula. Item 14. Uma seringa preenchida que é preenchida com a preparação injetável de acordo com qualquer um dos itens de 4 a 11, 12b e 13b. Item A. Uma preparação injetável que compreende 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma como um ingrediente ativo, a preparação liberando o ingrediente ativo em uma tal maneira que a sua concentração sanguínea terapeuticamente eficaz é mantida por pelo menos uma semana. Item B. A preparação injetável de acordo com o item A, que compreende ainda um aglutinante. Item C. A preparação injetável de acordo com o item A ou B, tendo um pH de 5 a 8.
[0008] A preparação injetável da presente invenção contém o Composto (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo. Porque a preparação injetável tem uma composição específica que compreende Composto (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo, o ingrediente ativo pode ser facilmente redispersado mesmo quando a precipitação ocorre e assim pode ser restaurada para um estado adequável para injeção. Além disso, uma concentração sanguínea eficaz do Composto (I) ou um sal do mesmo pode ser mantida por pelo menos uma semana. A preparação injetável da presente invenção é usada na forma de uma suspensão incluindo água para injeção quando administrada.
[0009] Na preparação injetável da presente invenção, o Composto (I) ou um sal do mesmo forma partículas secundárias e as partículas secundárias preferivelmente têm um diâmetro de partícula média (um diâmetro de partícula secundária médio) de 1 a 50 μm. Preferivelmente, (de modo particular antes da administração), as partículas secundárias são colocadas em suspensão na preparação injetável.
[00010] Um modo preferido da preparação injetável da presente invenção é uma preparação injetável que compreende uma suspensão aquosa que contém partículas secundárias formadas pela agregação de partículas (partículas primárias) do Composto (I) ou um sal do mesmo, as partículas secundárias preferivelmente tendo um diâmetro de partícula média (um diâmetro de partícula secundária médio) de 1 a 50 μm e as partículas secundárias sendo colocadas em suspensão.
[00011] As partículas secundárias mais preferivelmente têm um diâmetro de partícula média (um diâmetro de partícula secundária médio) de 2 a 30 μm, ainda mais preferivelmente de 3 a 20 μm, ainda mais preferivelmente de 4 a 17 μm, ainda mais preferivelmente de 5 a 15 μm e de modo particularmente preferível de 5 a 12 μm.
[00012] Porque a preparação injetável da presente invenção é preparada pela suspensão de um componente específico que é 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (Composto (I)) ou um sal do mesmo em água e adição ainda de um aglutinante de partícula específico, partículas primárias do Composto (I) ou um sal do mesmo pode vantajosamente formar partículas secundárias e a preparação pode vantajosamente conter em uma maneira estável partículas secundárias do Composto (I) ou um sal do mesmo tendo um tal diâmetro de partícula secundária médio. O aglutinante de partícula específico como aqui usado significa um componente que pode agregar partículas (partículas primárias) do Composto (I) ou um sal do mesmo para formar partículas secundárias.
[00013] No geral, quando um composto insuficientemente solúvel em água é colocado em suspensão em água e deixado por um período longo de tempo, as partículas do composto frequentemente precipitam e firmemente solidificam (especificamente, formam uma torta dura). Uma vez um tala torta dura foi formada em uma preparação injetável preparada pela suspensão em água de um ingrediente ativo insuficientemente solúvel em água, recolocar o ingrediente ativo em suspensão é difícil. Se o ingrediente ativo não pode ser colocado em suspensão, problemas tais como incapacidade para injetar uma quantidade suficiente do ingrediente ativo e seringabilidade indesejavelmente diminuída surge. Portanto, prevenir a formação de torta dura é um problema importante nas preparações injetáveis.
[00014] Como explicado em detalhe abaixo, a preparação injetável da presente invenção não forma uma torta dura, mesmo quando o Composto (I) ou um sal do mesmo precipita. Usando-se uma operação simples tal como agitação suave, as partículas são facilmente recolocadas em suspensão vantajosamente. Embora uma interpretação interpretativa não seja desejada, o efeito vantajoso da preparação injetável da presente invenção é presumivelmente fornecida com base no mecanismo que segue. Porque a preparação injetável da presente invenção é preparada pela suspensão de um componente específico que é 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma em água e adição ainda de um aglutinante de partícula específico, partículas do Composto (I) ou um sal do mesmo agregado para formar partículas secundárias; portanto, mesmo se o Composto (I) ou um sal do mesmo precipita, é difícil para as partículas estar em um estado muito intimamente acondicionado. A presente invenção inclui preparações injetáveis que compreendem partículas secundárias do Composto (I) ou um sal do mesmo em um estado precipitado.
[00015] As partículas secundárias do Composto (I) ou um sal do mesmo tendo o diâmetro de partícula secundária médio mencionado acima pode ser produzido, por exemplo, pela dispersão do Composto (I) ou um sal do mesmo tendo um diâmetro de partícula primária média de cerca de 0,1 a 20 μm, mais preferivelmente de cerca de 1 a 10 μm e ainda mais preferivelmente de cerca de 2 a 5 μm, junto com um veículo como descrito abaixo, em água para injeção. Quando um massa de pó do Composto (I) ou um sal do mesmo tendo o diâmetro de partícula primária média acima e um aglutinante de partícula específico são usados e formulados em uma suspensão aquosa (uma preparação injetável), as partículas agregadas para o diâmetro de partícula média desejado e as partículas secundárias agregadas do Composto (I) ou um sal do mesmo podem ser bem dispersadas.
[00016] O termo “diâmetro de partícula média” como aqui usado refere-se a diâmetro médio volumétrico como medido pelo uso de um método de difração-dispersão a laser. A distribuição de tamanho de partícula é medido pelo uso de um método de difração-dispersão a laser e o diâmetro de partícula média é calculado a partir da distribuição de tamanho de partícula.
[00017] Especificamente mais estabelecido, o termo “diâmetro de partícula primária média” refere-se a um valor do diâmetro médio volumétrico calculado a partir da distribuição de tamanho de partícula medido pelo uso de um método de difração-dispersão a laser sob a circulação de uma suspensão aquosa sob irradiação ultrassônica usando uma célula de circulação e usando a água como um meio. O termo “diâmetro de partícula secundária” como aqui usado refere-se a um valor do diâmetro médio volumétrico calculado a partir da distribuição de tamanho de partícula medido pelo uso de um método de difração-dispersão a laser sob a circulação da suspensão aquosa usando uma célula de circulação e usando a água como um meio (sem irradiação ultrassônica).
[00018] Os exemplos de aglutinantes de partícula que podem ser usados na presente invenção incluem aglutinantes de partícula aquosos tais como cloreto de sódio, ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano, polietileno glicois, copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno; e os aglutinantes de partícula oleosos tais como tocoferol, tocotrienol e ésteres dos mesmos, acetato de tocoferol, succinato de tocoferol, álcool benzílico, dibenzoato de polioxietileno diol insuficientemente solúvel em água, ácido dimetilsulfônico de polioxietileno diol insuficientemente solúvel em água e ésteres dos mesmos, benzoato de benzila e como os ésteres do ácido benzoico.
[00019] Os “ácidos graxos” de ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano são preferivelmente ácidos graxos tendo de 12 a 18 átomos de carbono e mais preferivelmente tendo de 16 a 18 átomos de carbono. Os exemplos específicos incluem ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico e os seus semelhantes. O ácido oleico é particularmente preferível. Entre os ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano, laurato de polioxietileno (20) sorbitano, estearato de polioxietileno (20) sorbitano e oleato de polioxietileno (20) sorbitano são preferíveis. Os exemplos específicos incluem Polissorbato 20, Polissorbato 60 e Polissorbato 80. Oleato de polioxietileno (20) sorbitano é particularmente preferível.
[00020] O polietileno glicol preferivelmente tem um peso molecular médio de cerca de 200 a 6.000. Os exemplos específicos de tais polietileno glicois incluem macrogol 400, macrogol 4000 e os seus semelhantes.
[00021] O copolímero de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno (também aludido como copolímero aleatório de bloco EO/PO) preferivelmente contém óxido de etileno em uma razão em peso de polimerização mais alto em relação ao óxido de propileno. Em particular, polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicois (tais como Pluronic F68) são preferíveis. Tais aglutinantes de partícula podem ser usados isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais. Quando dois ou mais tipos de aglutinantes são usados, dois ou mais tipos de aglutinantes selecionados de aglutinantes de partícula aquosos ou dois ou mais tipos de aglutinantes selecionados de aglutinantes de partícula oleoso são preferivelmente usados. É preferível usar aglutinantes de partícula aquosos sozinhos ou aglutinantes de partícula oleosa sozinhos.
[00022] Em particular, é preferível usar pelo menos um aglutinante de partícula selecionado do grupo que consiste de cloreto de sódio, ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano (em particular, oleato de polioxietileno (20) sorbitano), polietileno glicois, copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno (em particular, polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol), álcool benzílico e benzoato de benzila. Mais preferível é o uso de pelo menos cloreto de sódio, oleato de polioxietileno (20) sorbitano, polietileno glicois tendo um peso molecular médio de 200 a 6.000, polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol, ou benzoato de benzila.
[00023] Entre estes, o cloreto de sódio pode de modo particularmente vantajoso agregar o Composto (I) ou um sal do mesmo a um diâmetro de partícula secundária e pode estavelmente manter partículas secundárias. Além disso, cloreto de sódio pode funcionar como um agente isotonizante como descrito abaixo. Portanto, o uso de cloreto de sódio é particularmente preferível.
[00024] Além disso, ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano, polietileno glicois e copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno são preferíveis porque estes compostos têm um efeito de melhorar a seringabilidade da preparação injetável.
[00025] A concentração do aglutinante de partícula específico usado na presente invenção pode variar dependendo do tipo de aglutinante de partícula usado. Por exemplo, o aglutinante de partícula é preferivelmente contido na preparação injetável em uma concentração de cerca de 0,01 a 500 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 0,05 a 450 mg/ml e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,06 a 300 mg/ml. O aglutinante de partícula é preferivelmente contido em uma quantidade de cerca de 0,01 a 500 partes em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,05 a 450 partes em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,06 a 300 partes em peso, por 100 partes em peso do Composto (I) ou um sal do mesmo.
[00026] A concentração de cada componente que pode ser usado como um aglutinante de partícula na preparação injetável é descrito abaixo.
[00027] O cloreto de sódio é preferivelmente contido na preparação injetável em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml ou mais e mais preferivelmente 1 mg/ml ou mais. Mais especificamente, cloreto de sódio é preferivelmente contido em uma concentração de cerca de 0,1 a 400 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 1 a 200 mg/ml, ainda mais preferivelmente de cerca de 1 a 100 mg/ml e ainda mais preferivelmente de cerca de 1 a 50 mg/ml e de modo particularmente preferível de cerca de 2 a 40 mg/ml. A quantidade de cloreto de sódio é preferivelmente de 1 a 100 partes em peso, mais preferivelmente de 1 a 200 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 1 a 100 partes em peso e ainda mais preferivelmente de 1 a 50 partes em peso e de modo particularmente preferível de 2 a 40 partes em peso, por 100 partes em peso do Composto (I) ou um sal do mesmo.
[00028] O polietileno glicol é preferivelmente contido na preparação injetável em uma concentração de cerca de 1 a 40 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 5 a 40 mg/ml, ainda mais preferivelmente de cerca de 10 a 40 mg/ml e ainda mais preferivelmente de cerca de 20 a 40 mg/ml. A quantidade de polietileno glicol é preferivelmente de 1 a 40 partes em peso, mais preferivelmente de 5 a 40 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 10 a 40 partes em peso e ainda mais preferivelmente de 20 a 40 partes em peso, por 100 partes em peso do Composto (I) ou um sal do mesmo.
[00029] O éster do ácido graxo de polioxietileno sorbitano é preferivelmente contido na preparação injetável em uma concentração de cerca de 0,01 a 10 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 5 mg/ml, ainda mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 1 mg/ml e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,2 a 0,5 mg/ml. A quantidade de éster do ácido graxo de polioxietileno sorbitano é preferivelmente de 0,01 a 10 partes em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 5 partes em peso, ainda mais preferivelmente de 0,1 a 1 partes em peso e ainda mais preferivelmente de 0,2 a 0,5 parte em peso, por 100 partes em peso do Composto (I) ou um sal do mesmo.
[00030] O benzoato de benzila é preferivelmente contido na preparação injetável em uma concentração de cerca de 0,1 a 10 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 5 mg/ml e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 3 mg/ml. A quantidade de benzoato de benzila é preferivelmente de 0,1 a 10 partes em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 5 partes em peso e ainda mais preferivelmente de 0,5 a 3 partes em peso, por 100 partes em peso do Composto (I) ou um sal do mesmo.
[00031] O termo “100 partes em peso do Composto (I) ou um sal do mesmo” como aqui usado refere-se a uma quantidade de 100 partes em peso em termos do Composto (I), que é obtido convertendo-se a quantidade do Composto (I) ou um sal do mesmo contido na preparação injetável da quantidade do Composto (I).
[00032] O sal do Composto (I) não é particularmente limitado na medida em que o mesmo seja um sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos incluem sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio e sais de potássio); sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio e sais de magnésio) e como sais metálicos; sais de amônio; carbonatos de metal alcalino (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césio); hidrogeno carbonatos de metal alcalino (por exemplo, hidrogeno carbonato de lítio, hidrogeno carbonatos de sódio e hidrogeno carbonato de potássio); hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de césio) e como sais de bases inorgânicas; trialquila (inferior) aminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina e N-etildi-hisopropilamina), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilamino-piridina, dimetilanilina, N-alquila (inferior) morfolinas (por exemplo, N- metilmorfolina), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5,4,0] undeceno-7 (DBU), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) e como sais de bases orgânicas; cloridreto, bromidrato, iodidreto, sulfato, nitrato, fosfato e como sais de ácidos inorgânicos; e formiato, acetato, propionato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, lactato, malato, citrato, tartarato, carbonato, picrato, metanossulfonato, etanossulfonato, p- toluenossulfonato, glutamato, pamoato e como sais de ácidos orgânicos. O termo “alquila (inferior)” como aqui usado refere-se a um alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
[00033] O “Composto (I) ou um sal do mesmo” inclui um anidrido do Composto (I) ou de um sal do mesmo, um solvato (por exemplo, um hidrato, preferivelmente um di-hidrato) do Composto (I) ou de um sal do mesmo, várias formas cristalinas de tais anidridos e solvatos e misturas dos mesmos, a menos que de outro modo especificado. O “Composto (I) ou um sal do mesmo” é preferivelmente um anidrido do Composto (I) ou de um sal do mesmo, ou um hidrato do Composto (I) ou de um sal do mesmo, mais preferivelmente um hidrato do Composto (I) ou de um sal do mesmo e ainda mais preferivelmente um di-hidrato do Composto (I) ou de um sal do mesmo. A frase “um anidrido do Composto (I) ou de um sal do mesmo” significa um anidrido do Composto (I) ou um anidrido de um sal do Composto (I). A frase “um solvato (por exemplo, um hidrato) do Composto (I) ou de um sal do mesmo” significa um solvato (por exemplo, um hidrato) do Composto (I) ou um solvato (por exemplo, um hidrato) de um sal do Composto (I).
[00034] O Composto (I) ou um sal do mesmo pode ser usado isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais (por exemplo, como uma mistura).
[00035] Um anidrido do Composto (I) ou de um sal do mesmo pode ser obtido, por exemplo, pelo uso de métodos divulgados nos Exemplos 1 e 42 a 47 da JP 2006-316052A, a divulgação da qual é aqui incorporada por referência. Um exemplo preferível de um hidrato do Composto (I) ou de um sal do mesmo é um di-hidrato como descrito acima. O di-hidrato pode ser obtido, por exemplo, pelo uso de um método que compreende as etapas de: (1) misturar um ácido (preferivelmente pelo menos um ácido orgânico selecionado do grupo que consiste de ácido acético e ácido lático) e Composto (I) em uma solução mista de álcool-água (preferivelmente uma mistura de etanol e água) para preparar uma solução mista ácida; (2) esfriar a solução obtida na etapa acima; e (3) misturar a solução esfriada in etapa (2) com um álcali (tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) para ajustar o pH até 7 ou mais. Mais especificamente, o di-hidrato do Composto (I) pode ser produzido, por exemplo, pelo uso dos métodos de produção (A) e (B) que seguem. • Método de preparação (A) compreendendo as etapas de: (a1): misturar o ácido acético e o Composto (I) em uma solução mista de etanol-água para preparar uma solução ácida; (a2): esfriar a solução obtida na etapa (a1) a 4°C ou mais baixa; e (a3): ajustar a solução esfriada até um pH de 7 ou mais com um álcali, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. • Método de preparação (B) compreende as etapas de: (b1): misturar o ácido lático e o Composto (I) em uma solução mista de etanol-água para preparar uma solução mista ácida; (b2): esfriar a solução obtida na etapa (b1) a 4°C ou mais baixa; e (b3): ajustar a solução esfriada até um pH de 7 ou mais com um álcali tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio.
[00036] O di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) ou de um sal do mesmo pode ser produzido pelo uso das etapas (1) a (3) descrita acima. A Etapa (1) pode ser uma etapa (etapa (I’)) em que um álcool, água, pelo menos um ácido orgânico selecionado do grupo que consiste de ácido acético e ácido lático e o Composto (I) são misturados para preparar uma solução mista ácida. De modo particularmente preferível, na etapa (1), pelo menos um ácido orgânico selecionado do grupo que consiste de ácido acético e ácido lático e um anidrido do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) são misturados em uma solução mista de etanol-água para preparar uma solução ácida. O ácido lático que é usado como o ácido orgânico pode estar na forma D, forma L, ou uma mistura das mesmas.
[00037] A solução mista de etanol-água usada na etapa (1) é preferivelmente preparada de modo a conter o etanol em uma quantidade de cerca de 95% em volume ou menos, mais preferivelmente de cerca de 70% em volume ou menos e ainda mais preferivelmente de cerca de 60% em volume ou menos. Quando a solução contém etanol em uma quantidade de 95% em volume ou menos, um di-hidrato do Composto (I) pode ser obtido. Embora o limite inferior da quantidade de etanol na solução não é particularmente limitado, o mesmo é preferivelmente de cerca de 20% em volume e mais preferivelmente de cerca de 30% em volume.
[00038] A concentração do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) na solução mista de etanol-água é preferivelmente de cerca de 0,1 a 30% em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 20% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 1 a 10% em peso. A expressão “% em peso” aqui usada refere-se a% p/p. Quando a concentração do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) é ajustado para a faixa acima do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) pode ser completamente dissolvido na solução mista de etanol- água e um di-hidrato com uma pureza mais alta pode ser obtida pela realização das etapas subsequentes descrita abaixo (etapas (2) e (3)).
[00039] A quantidade de ácido orgânico na solução mista de etanol- água não é particularmente limitada na medida em que o sistema pode ser ajustado a uma condição ácida. Por exemplo, o ácido orgânico é preferivelmente contido em uma quantidade de cerca de 0,1 a 20% em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,3 a 10% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 5% em peso, na solução mista de etanol- água.
[00040] A quantidade de ácido orgânico não é particularmente limitada na medida em que o sistema pode ser ajustado a uma condição ácida. Por exemplo, o ácido orgânico é preferivelmente contido em uma quantidade de cerca de 5 a 100 partes em peso e mais preferivelmente de cerca de 20 a 80 partes em peso, com base em100 partes em peso do composto de benzotiofeno da Fórmula (I).
[00041] A temperatura em que a solução é preparada na etapa (1) não é particularmente limitada na medida em que as condições que seguem são atingidas: o composto de benzotiofeno da Fórmula (I) é dissolvido em um líquido que contém o ácido orgânico acima e a solução mista de etanol-água; etanol, água, ou o ácido orgânico não vaporizam; e o composto de benzotiofeno da Fórmula (I) não decompõem. Especificamente, a temperatura é preferivelmente de cerca de 50 a 120°C e mais preferivelmente de cerca de 70 a 100°C. Uma temperatura de refluxo (cerca de 80°C) pode ser usada. A Etapa (2) é uma etapa em que a solução obtida na etapa (1) é esfriada.
[00042] A temperatura de resfriamento é de 5°C ou menos, preferivelmente de cerca de 0°C ou menos e mais preferivelmente de cerca de -2°C ou menos. Quando o pH da solução é ajustado com um álcali na etapa subsequente, calor é gerado. Portanto, quando a temperatura de resfriamento é mais alta do que 5°C, a produção do di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) ou de um sal do mesmo tende a ser insuficiente. O limite inferior da temperatura de resfriamento na etapa (2) não é particularmente limitado. Entretanto, em vista do fato de que a temperatura deve ser elevada na etapa subsequente e que a água pode ser congelada, o limite inferior da temperatura de resfriamento é preferivelmente de cerca de -20°C e mais preferivelmente de cerca de -10°C.
[00043] A Etapa (3) é uma etapa em que a solução esfriada na etapa (2) é misturada com um álcali para ajustar o pH a 7 ou mais. Os exemplos do álcali incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e os seus semelhantes.
[00044] Para misturar a solução esfriada na etapa (2) com um álcali, uma solução alcalina aquosa preparada de antemão pode ser usada. A concentração da solução alcalina aquosa é, por exemplo, de cerca de 0,1 a 25% em peso e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 10% em peso.
[00045] Para evitar uma elevação de temperatura rápida da solução mista no sistema pela adição de um álcali (solução aquosa) como descrito acima, o álcali (solução aquosa) é preferivelmente pré-resfriada. A temperatura do álcali (solução aquosa) é preferivelmente de cerca de -5 a 15°C e mais preferivelmente de cerca de -2 a 5°C.
[00046] A quantidade de álcali não é particularmente limitada na medida em que a solução no sistema pode ser ajustada a um pH de 7 ou mais. Por exemplo, um álcali é preferivelmente adicionado em uma quantidade de cerca de 0,3 a 10 partes em peso e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 3 partes em peso, por parte em peso do ácido orgânico incorporado na solução na etapa (1).
[00047] Na etapa (3), a solução é ajustada com um álcali a um pH de 7 ou mais, mais preferivelmente de cerca de 7,5 ou mais e mais preferivelmente de cerca de 8 ou mais. Quando o pH é menor do que 7, a produção do di- hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) ou de um sal do mesmo tende a ser insuficiente. Embora o limite superior do pH não seja particularmente limitado, o mesmo é preferivelmente, por exemplo, um pH de cerca de 12 e mais preferivelmente um pH de cerca de 10, em vista de facilitar a lavagem do di-hidrato precipitado do composto de benzotiofeno da Fórmula (I), formando um sal do composto de benzotiofeno, etc.
[00048] Realizando-se as etapas de (1) a (3), o di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) ou de um sal do mesmo é precipitado.
[00049] O di-hidrato precipitado do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) ou de um sal do mesmo é separado em fases sólida e líquida pelo uso de um método conhecido e purificado pela lavagem com água.
[00050] Preferivelmente, o di-hidrato obtido do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) é aquecido a cerca de 10°C ou mais alto e mais preferivelmente a cerca de 10 a 50°C.
[00051] As propriedades físico-químicas do di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) obtido usando-se o processo de produção acima são mostrados abaixo.
• Difração de Raio X no Pó
[00052] O di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) é identificado pelo uso de um padrão de difração de raio X no pó medido pela radiação do cobre de X = 1,5418 Â através de um monocromador. O di- hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) tem picos mostrados na Fig. 2 no padrão de difração de raio X no pó e tem picos característicos nos ângulos de difração (2θ) que seguem no padrão de difração de raio X no pó. Estes picos são diferentes dos picos do composto de benzotiofeno conhecido da Fórmula (I) (na forma de um anidrido). Ângulos de Difração (2θ) 8,1° 8,9° 15,1° 15,6° 24,4°
[00053] O di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) da presente invenção tem picos nos ângulos de difração (2θ) que seguem como mostrado na Fig. 2, além dos picos acima.
[00054] Ângulos de difração (2θ) 11,6°, 12,2°, 14,0°, 16,3°, 18,1°, 18,4°, 18,9°, 19,5°, 20,5°, 21,5°, 22,6°, 23,3°, 25,0°, 26,1°, 26,4°, 27,1°, 28,1°, 28,5°, 28,9°, 29,8°, 30,4°, 30,7°, 31,6°, 32,9°, 33,9°, 34,4°, 35,2°, 36,0°, 36,7°, 37,4°, 38,3°.
[00055] Embora os ângulos de difração (2θ) acima possam conter um erro de -0,2 a +0,2° de acordo com o instrumento de medição, as condições de medição, etc., um tal nível de erro está dentro de uma faixa aceitável na presente invenção.
• Medição de Absorção de Infravermelho
[00056] O di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) é identificado pelo uso de um espectro de absorção de infravermelho medido pelo uso do método do tablete de brometo de potássio. No espectro de absorção de infravermelho, o di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) tem um espectro como mostrado na Fig. 3 e tem picos nos números de onda que seguem ( cm-1): Números de onda 3509 cm-1 2934 cm-1 2812 cm-1 1651 cm-1 1626 cm-1 1447 cm-1 1223 cm-1 839 cm-1
[00057] O di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) da presente invenção tem picos nos números de onda mostrados na Fig. 3, além dos picos acima.
[00058] Embora os números de onda ( cm-1) possam conter um erro de -0,5 a +0,5 cm-1 de acordo com o instrumento de medição, as condições de medição, etc., um tal nível de erro está dentro de uma faixa aceitável na presente invenção.
[00059] O di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) é identificado pelo uso de um espectro de Raman. O di-hidrato tem o espectro de Raman mostrado na Fig. 4 e tem picos na vicinidade dos números de onda ( cm-1) que seguem: Números de onda 1497 cm-1 1376 cm-1 1323 cm-1 1311 cm-1 1287 cm-1 1223 cm-1 781 cm-1
[00060] O di-hidrato tem picos na vicinidade dos números de onda que seguem mostrados na Fig. 4, além dos picos acima: Números de onda 1656 cm-1, 1613 cm-1, 1563 cm-1, 1512 cm-1, 1468 cm-1, 1446 cm-1 1241 cm-1 1203 cm-1 1145 cm-1 1096 cm-1 1070 cm-1 971 cm-1 822 c, c, c, c, c, c, c, cm-1
• Teor de Água
[00061] O di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) contém água em uma quantidade de 6,5 a 8,8% em peso e mais especificamente de 7,3 a 8,1% em peso. O teor de água é medido usando-se o método de Karl Fischer.
• Medição do RMN 1H
[00062] O di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) é identificado de acordo com os picos medidos pela espectroscopia de RMN 1H. O di-hidrato do composto de benzotiofeno da Fórmula (I) tem um espectro de RMN 1H como mostrados na Fig. 1 e tem picos de próton no espectro de RMN 1H medidos no Exemplo de Produção 1 abaixo.
[00063] A preparação injetável preferivelmente contém o Composto (I) ou um sal do mesmo em uma proporção de cerca de 0,1 a 40% em peso, mais preferivelmente de cerca de 1 a 20% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 5 a 15% em peso, com base no peso total da preparação injetável. Isto é, o Composto (I) ou um sal do mesmo está preferivelmente presente na preparação injetável em uma quantidade de cerca de 0,1 a 40% (p/v), mais preferivelmente de cerca de 1 a 20% (p/v), ainda mais preferivelmente de cerca de 2 a 15% (p/v), ainda mais preferivelmente de cerca de 5 a 15% (p/v) e de modo particularmente preferível de cerca de 5 a 11% (p/v), com base no peso total da preparação injetável. Mais especificamente, a preparação injetável preferivelmente contém o Composto (I) ou um sal do mesmo em uma concentração, por exemplo, de cerca de 1 a 400 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 10 a 200 mg/ml, ainda mais preferivelmente de cerca de 20 a 150 mg/ml e ainda mais preferivelmente de cerca de 50 a 110 mg/ml.
[00064] A proporção e quantidade do Composto (I) ou um sal do mesmo na preparação injetável da presente invenção são com base na proporção e quantidade do Composto (I).
[00065] Na produção de uma preparação injetável da presente invenção que contém o Composto (I) ou um sal do mesmo em uma concentração relativamente alta (especificamente, 200 mg/ml ou mais alta), pode ser difícil manusear a preparação injetável por causa da sua alta viscosidade (viscosidade aumentada devido ao aprisionamento de bolhas de ar). Em um tal caso, uma etapa desespumante é preferivelmente adicionada ao processo de produção. Também é preferível usar um agente de suspensão que suprima a viscosidade, ou, além disso, usar um frasco repelente de água (em particular, um frasco repelente de água revestido com flúor). O uso de um frasco repelente à água pode intensificar o manuseio fácil e reduzir a espumação.
[00066] A quantidade do Composto (I) ou um sal do mesmo na preparação injetável é preferivelmente de cerca de 1 a 400 mg, mais preferivelmente de cerca de 10 a 200 mg e ainda mais preferivelmente de cerca de 50 a 110 mg.
[00067] A massa de pó do Composto (I) ou um sal do mesmo tendo o diâmetro de partícula média da partícula primária desejada pode ser produzido pelo uso de um processo de moagem úmida, tal como moinho de bolas úmido usando meios ou moinho úmido sem o uso de meios (por exemplo, um homogeneizador de Manton-Gaulin), ou pelo uso de um processo de moagem a seco, tal como moinho de jato. Um método de moagem por congelamento em nitrogênio líquido ou sob congelamento também pode ser usado.
[00068] O processo de moagem úmida preferivelmente usa moinho de bolas úmido. Quando o diâmetro de partícula média desejado das partículas primárias do Composto (I) ou um sal do mesmo é maior do que cerca de 1 μm, a suspensão primária (que compreende uma mistura do Composto (I) ou um sal do mesmo com um veículo) é passada através de um moinho de bolas úmido uma única vez (passagem única) a cerca de 5 a 15 L/hora, preferivelmente de cerca de 8 a 12 L/hora e mais preferivelmente de cerca de 10 L/hora, para reduzir o diâmetro de partícula média das partículas primárias até a faixa desejada de, por exemplo, cerca de 1 a 5 μm.
[00069] Além de moinhos de bola (tais como os moinhos Dyno), outros moinhos de baixa energia (tais como moinhos de rolo) e moinhos de alta energia podem ser usados. Os exemplos dos moinhos de alta energia utilizáveis incluem moinhos Netzsch, moinhos DC e moinhos Planetary.
[00070] Outras técnicas para a redução do tamanho de partícula que podem ser usadas incluem cristalização controlada asséptica, homogeneização de alto cisalhamento, homogeneização de alta pressão e microfluidização.
[00071] A preparação injetável da presente invenção pode estavelmente conter partículas secundárias do Composto (I) ou um sal do mesmo tendo o diâmetro de partícula secundária médio específico mencionado acima.
[00072] Com respeito a uma preparação injetável que compreende o Composto (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo, a preparação injetável que contém este ingrediente ativo na forma de partículas secundárias tendo o diâmetro de partícula secundária específico mencionado acima exibe melhores propriedades de liberação prolongada (mais especificamente, o aumento excessivo da concentração sanguínea não é observado e a sustentabilidade da eficácia medicinal é igual ou melhor) depois da administração, comparada com uma preparação injetável que contém o mesmo ingrediente ativo na forma de partículas primárias.
[00073] Além disso, a preparação injetável da presente invenção que compreende partículas secundárias do Composto (I) ou um sal do mesmo tendo o diâmetro de partícula secundária médio específico mencionado acima tem a propriedade que segue: quando deixada repousar por um longo período de tempo, as partículas secundárias precipitam mas o precipitado não solidifica e em uma operação simples tal como agitação suave ou agitação leve com a mão, as partículas secundárias são facilmente colocadas em suspensão e revertem para uma suspensão. Portanto, a preparação injetável da presente invenção pode ser facilmente restaurada para uma suspensão do precipitado que é formado depois da armazenagem de longa duração e a suspensão restaurada como tal pode ser preferivelmente injetada em um paciente.
[00074] Quando a precipitação ocorre depois de ser deixada repousar, a altura da precipitação (valor Rf) é preferivelmente de 0,5 ou mais, mais preferivelmente de 0,6 ou mais, ainda mais preferivelmente de 0,7 ou mais e ainda mais preferivelmente de 0,8 ou mais, com a altura da superfície líquida definida como 1. O valor Rf é medido depois que a preparação injetável é bem agitada e deixada repousar na temperatura ambiente por pelo menos cinco dias. Um valor Rf maior é considerado indicar dificuldade maior para as partículas precipitadas estarem em um estado muito intimamente acondicionado. Consequentemente, uma preparação farmacêutica com um valor Rf maior é mais provável de ter um alto efeito de prevenir a formação de torta dura.
[00075] A preparação injetável da presente invenção preferivelmente tem uma pressão osmótica relativa próxima a 1. Mais especificamente, a preparação injetável preferivelmente tem uma pressão osmótica relativa de 1 a 2, mais preferivelmente de 1 a 1,5, ainda mais preferivelmente de 1 a 1,2 e ainda mais preferivelmente de 1 a 1,1.
[00076] A preparação injetável que contém o Composto (I) da presente invenção ou um sal do mesmo preferivelmente compreende, além do Composto (I) ou um sal do mesmo, um veículo para o Composto (I) ou um sal do mesmo e água para injeção.
[00077] Os exemplos do veículo para o Composto (I) ou um sal do mesmo incluem aglutinantes de partícula, dispersantes (agentes de suspensão), agentes isotonizantes, estabilizantes, tampões, ajustadores de pH, solventes e os seus semelhantes. Em particular, como estabelecido acima, devido ao aglutinante de partícula específico contido na preparação injetável da presente invenção, o Composto (I) ou um sal do mesmo agrega-se para formar partículas secundárias e a preparação injetável pode vantajosamente conter as partículas secundárias em uma maneira estável. Portanto, o uso de um aglutinante de partícula específico é importante. Outros veículos podem ser adequadamente adicionados na medida em que o efeito da presente invenção não é adversamente afetado.
[00078] Os exemplos dos dispersantes (agentes de suspensão) incluem carboximetil celulose sódica, hidroxipropil celulose, carboximetil celulose, hidroxipropil etilcelulose, hidroxipropil metilcelulose e Carbopol 934 (marca registrada) (fabricado pela Union Carbide)), cloreto de cetilpiridínio, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeo), dextrano, glicerol, goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, álcool cetoestearílico, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, polioxietileno alquil éteres (por exemplo, éteres de macrogol tais como cetomacrogol 1000), derivados de polioxietileno óleo de mamona, brometo de dodecil trimetil amônio, estearato de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfato, dodecil sulfato de sódio, carboximetilcelulose cálcica, hidroxipropil celuloses (por exemplo, HPC, HPC-SL e HPC-L), metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, celulose não cristalina, alumino silicato de magnésio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol, superione e triton); copolímeros de bloco tetrafuncionais derivados da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (poloxaminas) (por exemplo, Tetronic 908 (marca registrada), também conhecida como Poloxamina 908 (marca registrada) (fabricado pela BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J).); fosfolipídeos carregados tais como dimiristoil fosfatidil glicerol, sulfossuccinato de dioctila (DOSS); Tetronic 1508 (marca registrada) (T- 1508) (fabricado pela BASF Wyandotte Corporation), dialquil ésteres do ácido sulfossuccínico sódico (por exemplo, Aerosol OT (marca registrada), que é um dioctil éster do ácido sulfosuccínico sódico (fabricado pela American Cyanamid)); Duponol P (marca registrada), que é lauril sulfato de sódio (fabricado pela DuPont); Triton X-200 (marca registrada), que é um poliéter sulfonato de alquil arila (fabricado pela Rohm e Haas); Crodestas F- 110 (marca registrada), que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (fabricado pela Croda Inc).; p-isononilfenoxipoli- (glicidol), também conhecido como Olin-10G (marca registrada) ou Tensoativo 10-G (marca registrada) (fabricado pela Olin Chemicals, Stamford, Conn).; Crodestas SL-40 (fabricado pela Croda, Inc).; e SA9OHCO, que é C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (fabricado pela Eastman Kodak Co).; decanoil-N-metilglucamida; n-decil-β- D-glico-piranosídeo; n-decil-e-D-maltopiranosídeo; n-dodecil-β-D-glico- piranosídeo; n-dodecil-β-D-maltosideo; heptanoil-N-metilglucamida; n- heptil-β-D-glicopiranosideo; n-heptil-e-D-tioglicosídeo; n-hexil-β-D- glicopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil-e-D-glico-piranosídeo; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-e-D-glicopiranosídeo; octil-β-D- tioglicopiranosídeo, metionina (que pode estar em qualquer uma da forma D, forma L e forma racêmica (forma DL)), goma arábica, polivinilpirrolidona e os seus semelhantes. Tais dispersantes podem ser usados isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais.
[00079] A maioria destes dispersantes são excipientes farmacêuticos conhecidos e são descritos em detalhes no Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente pela American Pharmaceutical Association e a Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986). Os excipientes farmacêuticos descritos nesta publicação também podem ser usados. Os dispersantes comercialmente disponíveis podem ser usados, ou dispersantes podem ser preparados usando-se técnicas conhecidas no ramo.
[00080] A concentração do dispersante na preparação injetável é preferivelmente de cerca de 0,1 a 45 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 40 mg/ml e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,6 a 35 mg/ml, com base no volume total da preparação injetável. A proporção do dispersante na preparação injetável é preferivelmente de cerca de 0,01 a 10% em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,05 a 8% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,06 a 5% em peso. A quantidade do dispersante é preferivelmente de cerca de 0,01 a 45 partes em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 40 partes em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 35 partes em peso, com base em100 partes em peso do Composto (I) ou um sal do mesmo.
[00081] Os dispersantes também podem ter funções como outros aditivos. Neste caso, a concentração, proporção e quantidade de dispersante são o total das concentrações, proporções e quantidades de tais aditivos usados.
[00082] Os exemplos dos agente isotonizantes incluem agentes moduladores osmóticos não eletrolíticos, tais como manitol, sacarose, maltose, xilitol, glicose, amido, sorbitol, glicerol e propileno glicol; e agentes moduladores osmóticos eletrolíticos, tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de sódio e cloreto de magnésio. Tais agentes isotonizantes podem ser usados isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais.
[00083] Quando um aglutinante de partícula oleoso é usado como o aglutinante de partícula, sorbitol é preferivelmente usado. Quando um aglutinante de partícula aquoso é usado como o aglutinante, cloreto de sódio é preferivelmente usado.
[00084] Açúcares ou álcoois, tais como manitol, trealose, sacarose, maltose, xilitol e sorbitol, são preferíveis porque eles podem ser esperados estabilizar a preparação injetável produzida durante a armazenagem congelada.
[00085] A concentração do agente isotonizante na preparação injetável é preferivelmente de cerca de 0,1 a 70 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 60 mg/ml e ainda mais preferivelmente de cerca de 1 a 55 mg/ml. A proporção do agente isotonizante na preparação injetável é preferivelmente de cerca de 0,05 a 10% em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 7% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,2 a 5% em peso. A quantidade do agente isotonizante é preferivelmente de cerca de 1 a 70 partes em peso, mais preferivelmente de cerca de 2 a 60 partes em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 4 a 55 partes em peso, com base em100 partes em peso do Composto (I) ou um sal do mesmo.
[00086] Os agentes isotonizantes também podem ter funções como outros aditivos. Neste caso, a concentração, proporção e quantidade de agente isotonizante são o total das concentrações, proporções e quantidades de tais aditivos usados.
[00087] Os exemplos dos estabilizadores incluem ácido ascórbico, derivados do ácido ascórbico (tais como ácido eritórbico e ascorbato de sódio), metionina e os seus semelhantes. A metionina pode ser em qualquer uma das forma D, forma L e forma racêmica (forma DL).
[00088] A concentração do estabilizante na preparação injetável é preferivelmente de cerca de 0,1 a 5 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 4 mg/ml e ainda mais preferivelmente de cerca de 1 a 3 mg/ml. A proporção do estabilizante na preparação injetável é preferivelmente de cerca de 0,01 a 5% em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,05 a 2% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 0,5% em peso. A quantidade do estabilizante é preferivelmente de cerca de 0,1 a 5 partes em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 4 partes em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 3 partes em peso, com base em100 partes em peso do Composto (I) ou um sal do mesmo.
[00089] Os estabilizantes também podem ter funções como outros aditivos. Neste caso, a concentração, proporção e quantidade de estabilizante são o total das concentrações, proporções e quantidades de tais aditivos usados.
[00090] Os exemplos dos tampões incluem fosfato de sódio, fosfato de potássio, tampões tris, hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de sódio, fosfato de trissódio e hidratos dos mesmos. Os exemplos específicos dos hidratos incluem di-hidrogeno fosfato de sódio di-hidratado e hidrogeno fosfato de dissódio dodecaidratado. Tais tampões podem ser usados isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais.
[00091] A proporção e quantidade do tampão são tais que a preparação injetável que contém o Composto (I) ou um sal do mesmo pode ser ajustada a uma pH descrito abaixo (preferivelmente um pH de cerca de 4 a 9, mais preferivelmente de cerca de 4,5 a 8,5 e ainda mais preferivelmente de cerca de 5 a 8). No geral, a proporção do tampão na preparação injetável pode adequadamente mudar de acordo com o tipo de tampão, etc. Por exemplo, o mesmo é preferivelmente de cerca de 0,01 a 10 mg/ml, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 7 mg/ml e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,2 a 5 mg/ml, com base no peso total da preparação injetável. A concentração do tampão na preparação injetável é preferivelmente de cerca de 0,001 a 5% em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a 1% em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,02 a 0,8% em peso. A quantidade do tampão na preparação injetável pode também adequadamente mudar de acordo com o tipo de tampão, etc. Por exemplo, a quantidade do tampão é preferivelmente de cerca de 0,01 a 10 partes em peso, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 5 partes em peso e ainda mais preferivelmente de cerca de 0,2 a 3 partes em peso, com base em 100 partes em peso do Composto (I) ou um sal do mesmo.
[00092] Quando a preparação injetável tem um pH alto e é ajustada a um pH mais baixo, um ajustador de pH ácido, tal como ácido clorídrico, ácido acético, ou ácido cítrico, pode ser usado.
[00093] Quando a preparação injetável tem um pH baixo e é ajustada a um pH mais alto, um ajustador de pH básico, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de cálcio, óxido de magnésio, ou hidróxido de magnésio, pode ser usado. Hidróxido de sódio é preferivelmente usado.
[00094] Tais ajustadores de pH podem ser usados isoladamente ou em uma combinação de dois ou mais.
[00095] A proporção e a quantidade do ajustador de pH são tais que a preparação injetável que contém o Composto (I) ou um sal do mesmo podem ser ajustada a um pH descrito abaixo (preferivelmente um pH de cerca de 4 a 9, mais preferivelmente de cerca de 4,5 a 8,5 e ainda mais preferivelmente de cerca de 5 a 8). Para alcançar o pH desejado, um ácido ou uma base são adequadamente selecionados.
[00096] Uma suspensão é obtida colocando-se em suspensão o Composto (I) ou um sal do mesmo e um veículo para o Composto (I) ou um sal do mesmo em água para injeção. Embora não haja nenhuma limitação particular, é preferível que o veículo seja dissolvido em água para injeção para preparar uma solução injetável e o Composto (I) ou um sal do mesmo seja colocado em suspensão na solução injetável.
[00097] Água esterilizada (água pura) é usada como a água para injeção. A quantidade de água para injeção é preferivelmente de cerca de 0,7 a 1,0 ml e mais preferivelmente de cerca de 0,8 a 0,9 ml por ml da preparação injetável.
[00098] De acordo com a preparação injetável da presente invenção, a suspensão como tal pode ser usada como uma preparação injetável.
[00099] A preparação injetável preferivelmente tem um pH de cerca de 4 a 9, mais preferivelmente de cerca de 4,5 a 8,5 e ainda mais preferivelmente de cerca de 5 a 8. Quando o pH é ajustado a cerca de 5 ou mais, uma suspensão estável na qual uma quantidade menor de um medicamento é dissolvida em um solvente de injeção pode ser preferivelmente preparada. Quando o pH é ajustado a cerca de 8 ou menos, uma suspensão estável pela qual a estimulação é reduzida pode ser preferivelmente preparada.
[000100] O Composto (I) ou um sal do mesmo e um veículo para o Composto (I) ou um sal do mesmo usado na preparação injetável da presente invenção pode ser um produto secado por congelamento ou uma mistura em pó. Um tal produto secado por congelamento pode ser obtido, por exemplo, colocando-se o Composto (I) ou um sal do mesmo em suspensão e um veículo para o Composto (I) ou um sal do mesmo em água e depois secando por congelamento a suspensão. As proporções do Composto (I) ou um sal do mesmo e um veículo para o Composto (I) ou um sal do mesmo no produto secado por congelamento ou mistura em pó podem ser adequadamente ajustada às proporções acima pela adição subsequente de água para injeção.
[000101] O produto secado por congelamento ou mistura em pó também pode ser formulada em uma preparação injetável pela adição de água para injeção no momento de uso.
[000102] O método para produzir a preparação injetável da presente invenção não é particularmente limitada. Por exemplo, quando um aglutinante de partícula aquoso é usado como o aglutinante de partícula, a preparação injetável pode ser produzida pelo uso de um processo que compreende as etapas de dissolver um veículo em água para injeção para preparar uma solução injetável e ainda colocar em suspensão o Composto (I) ou um sal do mesmo na solução injetável obtida.
[000103] Quando um aglutinante de partícula oleoso é usado como o aglutinante de partícula, a preparação injetável pode ser produzida, por exemplo, pelo uso de um processo que compreende as etapas de dissolver um veículo em água para injeção e adicionar um aglutinante de partícula oleoso filtrado através de um filtro oleofílico esterilizado para se obter uma solução injetável, incorporando ainda o Composto (I) ou um sal do mesmo na solução injetável obtida e agitando e aquecendo a mistura resultante.
[000104] A preparação injetável que contém o Composto (I) ou um sal do mesmo de acordo com a presente invenção quase não cria nenhum problema de aceitação do paciente e pode ser preferivelmente administrada pera liberar um medicamento.
[000105] Quando a preparação injetável que contém o Composto (I) ou um sal do mesmo de acordo com a presente invenção é produzida, é particularmente preferível que toda as etapas de produção sejam estéreis. Isto é, é preferível que um Composto (I) ou um sal do mesmo estéril e um veículo estéril sejam misturados assepticamente para formar uma suspensão estéril.
[000106] O método para obter um massa de pó estéril do Composto (I) ou um sal do mesmo inclui, por exemplo, os métodos que seguem: esterilização por meio da irradiação por ionização com um feixe de elétron ou raios gama, cristalização asséptica, irradiação por UV, autoclave, etc.; a esterilização a gás com óxido de etileno ou peróxido de hidrogênio; esterilização em filtro de partícula colocada em suspensão; e uma técnica asséptica dentro de uma bancada limpa.
[000107] Os veículos (um aglutinante de partícula, um dispersante (agente de suspensão), um agente isotonizante, um estabilizante, um tampão, um ajustador de pH, um solvente) e água são preferivelmente esterilizados pela autoclave, filtração, etc. depois de serem preparados.
[000108] A preparação que compreende o Composto (I) ou um sal do mesmo de acordo com a presente invenção pode ser preferivelmente usada para tratar a esquisofrenia e distúrbios associados (tais como distúrbio bipolar e demência) em pacientes humanos p. Uma dose preferível da preparação injetável da presente invenção é, por exemplo, uma injeção única ou injeções múltiplas da preparação que contém o Composto (I) ou um sal do mesmo em uma concentração de cerca de 50 a 150 mg por ml da preparação, que pode ser dada uma vez ao mês. Embora a preparação injetável seja preferivelmente administrada intramuscularmente, a injeção subcutânea também é aceitável.
[000109] Porque o período de liberação prolongada durante o qual o Composto (I) ou um sal do mesmo é liberado no corpo é longo, a preparação injetável da presente invenção é útil como uma medicação depósito (uma preparação injetável de duração prolongada). Além disso, a preparação injetável da presente invenção é menos irritante e é também excelente em termos de estabilidade. Porque a seringabilidade insuficiente resulta em irritação aumentada, boa seringabilidade é preferível.
[000110] De acordo com a preparação injetável da presente invenção, uma quantidade terapêutica da preparação injetável de liberação prolongada acima pode ser administrada a um paciente em necessidade de tratamento e pode tratar doenças do sistema nervoso central.
[000111] Os exemplos específicos das doenças do sistema nervoso central tratadas pela preparação injetável da presente invenção que contém um di-hidrato do composto de benzotiofeno incluem esquisofrenia, tal como esquisofrenia resistente a tratamento, refratária e crônica, perturbação emocional, distúrbio psicótico, distúrbio de humor, distúrbio bipolar (por exemplo, distúrbio bipolar I e distúrbio bipolar II), mania, depressão, depressão endógena, depressão maior, depressão melancólica e resistente a tratamento, distúrbio distímico, distúrbio ciclotímico, distúrbio de ansiedade (por exemplo, ataque de pânico, distúrbio de pânico, agorafobia, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós traumático, distúrbio de ansiedade generalizada e distúrbio de estresse agudo), distúrbio de somatoforma (por exemplo, histeria, distúrbio de somatização, distúrbio de conversão, distúrbio de dor e hipocondria), distúrbio dissimulado, distúrbio dissociativo, distúrbio sexual (por exemplo, disfunção sexual, distúrbio da líbido, distúrbio da excitação sexual e disfunção erétil), distúrbio de alimentação (por exemplo, anorexia nervosa e bulimia nervosa), distúrbio do sono, distúrbio de ajuste, distúrbio relacionado com substância (por exemplo, abuso de álcool, intoxicação com álcool e vício de droga, vício de anfetamina e narcotismo), anedonia (por exemplo, anedonia iatrogênica, anedonia de uma causa psíquica ou mental, anedonia associada com depressão, anedonia associada com esquisofrenia), delírio, deterioração cognitiva, deterioração cognitiva associada com a doença de Alzheimer, doença de Parkinson e outras doenças, BPSD (Sintomas Comportamentais e Psicológicos de Demência) causados pela deterioração cognitiva, deterioração cognitiva na esquisofrenia, deterioração cognitiva causada pela esquisofrenia resistente a tratamento, refratária ou crônica, vômito, indisposição durante viagens, obesidade, enxaqueca, dor, retardo mental, distúrbio autístico (autismo), síndrome de Tourette, distúrbio de tic, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, distúrbio de conduta, síndrome de Down, etc.; e várias outras doenças do sistema nervoso central. A preparação farmacêutica da presente invenção é extremamente eficaz para a melhora destas doenças do sistema nervoso central. Em particular, a preparação farmacêutica da presente invenção é eficaz para o tratamento ou prevenção da recaída da esquisofrenia, distúrbio bipolar ou depressão.
[000112] Um exemplo do aglutinante de partícula particularmente preferível da preparação injetável da presente invenção compreende (i) cloreto de sódio e (ii) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste de ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano, copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno e polietileno glicol. Aqui, o componente (ii) é preferivelmente pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste de ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano e polietileno glicol. Em particular, na preparação injetável usando um di-hidrato do Composto (I), o uso do aglutinante de partícula é preferível.
[000113] Por conter o Composto (I) ou um sal do mesmo ou Composto (I) ou um sal do mesmo e cloreto de sódio, o Composto (I) ou um sal do mesmo podem desejavelmente formar partículas secundárias; entretanto, a seringabilidade não é excelente. O Composto (ii) descrito acima melhora a seringabilidade; portanto, (i) cloreto de sódio e componente (ii) são preferivelmente usados em combinação como um aglutinante de partícula.
[000114] Como descrito acima, a preparação injetável da presente invenção é tal que as partículas secundárias do Composto (I) ou um sal do mesmo precipitam quando paradas por um período longo de tempo mas o precipitado não solidifica; em uma operação simples tal como agitação suave ou agitação leve com as mãos, as partículas secundárias são facilmente colocadas em suspensão e revertem para uma suspensão. Portanto, uma seringa preenchida dentro da qual a preparação injetável da presente invenção é cheia de antemão é útil, em particular, na prática clínica. Em outras palavras, uma seringa que é preenchida com a preparação injetável tem excelente estabilidade na armazenagem e é simples e conveniente visto que a mesma quando a precipitação ocorre devido à seringa preenchida estando parada por algum tempo, facilmente retorna para uma suspensão pela agitação manual, etc. O escopo da presente invenção abrange uma tal seringa preenchida e um kit que compreende a seringa preenchida.
Efeito da Invenção
[000115] A presente invenção fornece uma forma de administração medicamentosa de longa ação do Composto (I) ou um sal do mesmo, que é utilizável como uma preparação injetável de liberação prolongada que libera uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto (I) ou um sal do mesmo em um período de pelo menos uma semana. A preparação injetável da presente invenção exibe propriedades de liberação prolongada superior depois da administração comparada a uma preparação injetável que contém o Composto (I) ou um sal do mesmo na forma de partículas primárias. (Mais especificamente, aumento excessivo na concentração sanguínea não é observado e a sustentabilidade da eficácia medicinal é igual ou melhor). Além disso, mesmo quando as partículas secundárias do Composto (I) ou um sal do mesmo precipitou depois de serem deixadas repousar por um período longo de tempo, o precipitado não solidifica e facilmente retorna para uma suspensão visto que as partículas secundárias são facilmente colocadas em suspensão por uma operação simples tal como agitação suave ou agitação manual. Portanto, a preparação injetável da presente invenção pode ser facilmente restaurada a uma suspensão a partir do precipitado que é formado depois da armazenagem de longa duração (isto é, por cinco dias ou mais) e a suspensão restaurada como tal pode ser preferivelmente injetada em um paciente.
Breve Descrição dos Desenhos
[000116] A Fig. 1 mostra o espectro de RMN 1H do composto de benzotiofeno representado pela Fórmula (I) sintetizado no Exemplo de Produção 1.
[000117] A Fig. 2 mostra o padrão de difração de raio X no pó do di- hidrato do composto de benzotiofeno representado pela Fórmula (I) sintetizado no Exemplo de Produção 1.
[000118] A Fig. 3 mostra o espectro de absorção de infravermelho do di-hidrato do composto de benzotiofeno representado pela Fórmula (I) sintetizado no Exemplo de Produção 1.
[000119] A Fig. 4 mostra o espectro Raman do di-hidrato do composto de benzotiofeno representado pela Fórmula (I) sintetizado no Exemplo de Produção 1.
[000120] A Fig. 5 mostra o espectro de RMN 1H do composto de benzotiofeno representado pela Fórmula (I) sintetizado no Exemplo de Produção 2.
[000121] A Fig. 6 mostra o padrão de difração de raio X no pó do di- hidrato do composto de benzotiofeno representado pela Fórmula (I) sintetizado no Exemplo de Produção 2.
[000122] A Fig. 7 mostra o espectro de absorção de infravermelho do di-hidrato do composto de benzotiofeno representado pela Fórmula (I) sintetizado no Exemplo de Produção 2.
[000123] A Fig. 8 mostra o espectro Raman do di-hidrato do composto de benzotiofeno representado pela Fórmula (I) sintetizado no Exemplo de Produção 2.
[000124] A Fig. 9 mostra o espectro Raman do di-hidrato do composto de benzotiofeno representado pela Fórmula (I) sintetizado no Exemplo de Produção 3.
[000125] A Fig. 10 mostra o espectro de RMN 1H do anidrido do composto de benzotiofeno representado pela Fórmula (I) sintetizado no Exemplo de Produção 4.
[000126] A Fig. 11 mostra o padrão de difração de raio X no pó do anidrido do composto de benzotiofeno sintetizado no Exemplo de Produção 4.
[000127] A Fig. 12 mostra o espectro de absorção de infravermelho do anidrido do composto de benzotiofeno sintetizado no Exemplo de Produção 4.
[000128] A Fig. 13 é um gráfico que mostra os perfis de concentração sanguínea média com o tempo obtidos no Exemplo de Teste 1 em que as preparações injetáveis que contém o Composto (I) dos Exemplos 1 e 2 como um ingrediente ativo foram administrados aos ratos.
[000129] A Fig. 14 é um gráfico que mostra os perfis de concentração sanguínea média com o tempo obtidos no Exemplo de Teste 2 em que as preparações injetáveis que contém o Composto (I) dos Exemplos 3 e 4 como um ingrediente ativo foram administrados aos ratos.
[000130] A Fig. 15 é um gráfico que mostra os perfis de concentração sanguínea média com o tempo obtidos no Exemplo de Teste 3 em que as preparações injetáveis do Exemplo A, Exemplo B, Exemplo Comparativo A e Exemplo Comparativo B foram administrados aos ratos.
[000131] A Fig. 16 é um gráfico que mostra os perfis de concentração sanguínea média com o tempo obtidos no Exemplo de Teste 4 em que as preparações injetáveis dos Exemplos C a F foram administrados aos ratos.
[000132] A Fig. 17 é um gráfico que mostra os valores Rf de uma preparação injetável de cada Exemplo medido no Exemplo de Teste 5.
Modo para Realizar a Invenção Exemplos
[000133] A presente invenção é descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos e Exemplos de Teste. Entretanto, o escopo da invenção não é limitado a estes Exemplos.
Exemplo de Produção 1: Síntese de di-hidrato do Composto (I)
[000134] Metanol (149 L), 7-hidróxi-1H-quinolin-2-ona (14,87 kg) e hidróxido de potássio (6,21 kg) foram misturados em um vaso de reação e a mistura resultante foi agitada. Depois da dissolução, 1-bromo-4-clorobutano (47,46 kg) foi adicionado à mesma e a mistura resultante foi agitada sob refluxo por sete horas. Depois disso, a mistura foi agitada a 10°C por uma hora. O cristal precipitado foi centrifugado e lavado com metanol (15 L). O cristal úmido foi coletado e coletado em um tanque. Água (149 L) foi adicionada ao mesmo, seguida pela agitação na temperatura ambiente. Depois da centrifugação, o resultado foi lavado com água (30 L). O cristal úmido foi coletado e coletado em um tanque. Depois da adição de metanol (74 L), a mistura foi agitada sob refluxo por uma hora, esfriada a 10°C e depois agitada. O cristal precipitado foi centrifugado e lavado com metanol (15 L). O cristal separado foi secado a 60°C para se obter a 7-(4-clorobutóxi)-1H- quinolin-2-ona (15,07 kg).
[000135] Depois disso, água (20 L), carbonato de potássio (1,84 kg), cloridreto de 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazina (3,12 kg) e etanol (8 L) foram misturados em um vaso de reação e depois agitados a 50°C. 7-(4- Clorobutóxi)-1H-quinolin-2-ona (2,80 kg) foi adicionada à mistura e agitada sob refluxo por nove horas. Depois da concentração do solvente para 8 L sob pressão comum, a mistura foi agitada a 90°C por uma hora e depois esfriada a 9°C. O cristal precipitado foi centrifugado e depois sequencialmente lavado com água (8 L) e etanol (6 L). O cristal separado foi secado a 60°C para se obter um produto bruto. O produto bruto (4,82 kg) e etanol (96 L) foram misturados em um vaso de reação e ácido acético (4,8 L) foi introduzido dentro do vaso de reação. A mistura foi agitada sob refluxo por uma hora para dissolver o produto bruto. Depois de introduzir ácido clorídrico (1,29 kg), a mistura foi esfriada a10°C. A mistura foi aquecida mais uma vez, submetida a refluxo por uma hora e esfriada a 7°C. O cristal precipitado foi centrifugado e lavado com etanol (4,8 L). O cristal separado foi secado a 60°C para se obter o cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona (5,09 kg). O cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona resultante (5,00 kg), etanol (45 L) e água (30 L) foram misturados em um vaso de reação. A mistura foi agitada sob refluxo para dissolver o cloridreto de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona. Carbono ativado (500 g) e água (5 L) foram adicionados ao mesmo e um tratamento com carbono ativado foi conduzido sob refluxo por 30 minutos. Depois de realizar a filtração a quente, uma solução que contém hidróxido de sódio (511 g) dissolvido em água (1,5 L) foi fluída dentro do vaso de reação sob agitação do filtrado sob refluxo. Depois de agitar sob refluxo por 30 minutos, água (10 L) foi introduzida no mesmo e a mistura foi esfriada até aproximadamente 40°C. O cristal precipitado foi centrifugado e lavado com água (125 L). O cristal separado foi secado a 80°C para se obter a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (3,76 kg).
[000136] A 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona (3,2 kg) obtida acima, etanol (64 L), água (74 L) e ácido acético (1,77 kg) foram misturados em um vaso de reação para preparar uma mistura líquida ácida. A mistura líquida foi agitada sob refluxo para dissolver a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (temperatura de refluxo: 84°C). Depois de esfriar a -5°C, a solução obtida acima foi introduzida, em um período de 30 minutos, em uma solução que contém 25% de hidróxido de sódio (5,9 kg) e água (54 L) que foi esfriada a 0°C, para preparar uma mistura líquida com pH 10. Depois de agitar a 5°C ou abaixo por uma hora, a mistura foi aquecida de 20 a 30°C e agitada ainda por sete horas para conduzir a separação sólida-líquida. A lavagem com água (320 L) foi realizada até que o álcali no componente sólido desaparecesse (isto é, até que o valor de pH do filtrado se tornasse 7). O componente sólido foi depois secado ao ar até que o seu peso se tornasse constante (isto é, até que não houvesse mais nenhuma mudança do peso observado) para se obter um sólido branco de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona di-hidratado (não moído, 3,21 kg).
[000137] A Fig. 1 mostra o espectro de RMN 1H (DMSO-d6, TMS) do di-hidrato sintetizado pelo método supracitado. Como mostrado na Fig. 1, no espectro de RMN 1H (DMSO-d6, TMS), picos foram observados a 1,64 ppm (tt, J = 7,4 Hz, J = 7,4 Hz, 2H), 1,80 ppm (tt, J = 7,0 Hz, J = 7,0 Hz, 2H), 2,44 ppm (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 ppm (br, 4H), 3,06 ppm (br, 4H), 3,32 ppm (s, 4H + H2O), 4,06 ppm (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,29 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 ppm (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 ppm (dd, J = 7,8 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 ppm (dd, J = 0,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 7,55 ppm (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,61 ppm (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 ppm (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H) e 11,57 ppm (s, 1H).
[000138] O espectro da Difração de Raio X no Pó do di-hidrato sintetizado pelo método supracitado foi medido usando um difratômetro de raio X (D8 ADVANCE, produzido pela Bruker AXS). A Fig. 2 mostra o espectro de Difração de Raio X no Pó. Como mostrado na Fig. 2, no espectro de Difração de Raio X no Pó, picos de difração foram observados em 2θ = 8,1°, 8,9°, 15,1°, 15,6° e 24,4°. Outro que não aqueles mencionados acima, os picos de difração também foram observados em 2θ = 11,6°, 12,2°, 14,0°, 16,3°, 18,1°, 18,4°, 18,9°, 19,5°, 20,5°, 21,5°, 22,6°, 23,3°, 25,0°, 26,1°, 26,4°, 27,1°, 28,1°, 28,5°, 28,9°, 29,8°, 30,4°, 30,7°, 31,6°, 32,9°, 33,9°, 34,4°, 35,2°, 36,0°, 36,7°, 37,4° e 38,3°.
[000139] O espectro de IV (KBr) do di-hidrato sintetizado pelo método supracitado foi medido. A Fig. 3 mostra o espectro de IV (KBr). Como mostrado na Fig. 3, no espectro de IV (KBr), as faixas de absorção foram observadas na vicinidade dos números de onda 3509 cm-1, 2934 cm-1, 2812 cm-1, 1651 cm-1, 1626 cm-1, 1447 cm-1, 1223 cm-1 e 839 cm-1.
[000140] O espectro de Raman do di-hidrato sintetizado pelo método supracitado foi medido. A Fig. 4 mostra o espectro de Raman. Como mostrado na Fig. 4, no espectro de Raman, as faixas de absorção foram observadas na vicinidade dos números de onda 1497 cm-1, 1376 cm-1, 1323 cm-1, 1311 cm-1, 1287 cm-1, 1223 cm-1 e 781 cm-1.
[000141] Outros além daqueles mencionados acima, a absorção também foi observada na vicinidade dos números de onda 1656 cm-1, 1613 cm-1, 1563 cm-1, 1512 cm-1, 1468 cm-1, 1446 cm-1, 1241 cm-1, 1203 cm-1, 1145 cm-1, 1096 cm-1, 1070 cm-1, 971 cm-1 e 822 cm-1.
[000142] Além disso, o teor de água do di-hidrato sintetizado pelo método supracitado foi medido usando um medidor de umidade (CA-100, produzido pela Mitsubishi Chemical Analytech Co., Ltd). pelo método de Karl Fischer. Os resultados mostraram que o di-hidrato teve um teor de água de 7,79% em peso.
Exemplo de Produção 2: Síntese de di-hidrato finamente moído
[000143] O cristal de di-hidrato (2,73 kg) obtido no Exemplo de Produção 1 foi moído usando um moinho de jato. Aqui, a pressão de ar foi ajustada a 5 kgf/ cm2 e a velocidade de rotação do alimentador foi ajustada a 20 rpm. Como um resultado, 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona di-hidratada finamente moída (2,61 kg, 95,6%) foi obtida.
[000144] O di-hidrato (produto finamente moído) assim obtido teve um diâmetro de partícula média de 5,5 μm. O diâmetro de partícula média foi medido usando um Microtrack HRA, produzido pela Nikkiso Co., Ltd.
[000145] A Fig. 5 mostra o espectro de RMN 1H (DMSO-d6, TMS) do di-hidrato sintetizado pelo método acima. Como mostrado na Fig. 5, no espectro deRMN 1H (DMSO-d6, TMS), picos foram observados em 1,64 ppm (tt, J = 7,3 Hz, J = 7,3 Hz, 2H), 1,80 ppm (tt, J = 6,9 Hz, J = 6,9 Hz, 2H), 2,44 ppm (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,62 ppm (br, 4H), 3,06 ppm (br, 4H), 3,32 ppm (s, 4H + H2O), 4,06 ppm (t, J = 6,5 Hz, 2H), 6,29 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (dd, J = 2,3 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 6,88 ppm (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 ppm (dd, J = 8,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 ppm (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,55 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,61 ppm (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 ppm (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H) e 11,57 ppm (s, 1H).
[000146] O espectro de Difração de Raio X no Pó do di-hidrato sintetizado pelo método supracitado foi medido da mesma maneira como no Exemplo de Produção 1. A Fig. 6 mostra o espectro de Difração de Raio X no Pó. Como mostrado na Fig. 6, no espectro de Difração de Raio X no Pó, os picos de difração foram observados em 2θ = 8,2°, 8,9°, 15,2°, 15,7° e 24,4°.
[000147] Outros além daqueles mencionados acima, os picos de difração também foram observados em 2θ = 6,8°, 12,2°, 14,0°, 14,5°, 17,4°, 18,1°, 18,5°, 19,0°, 19,2°, 19,6°, 20,3°, 20,6°, 21,5°, 22,7°, 23,4°, 25,0°, 26,1°, 27,1°, 28,6°, 29,0°, 30,4°, 34,0°, 34,5°, 35,3° e 36,7°.
[000148] O espectro de IV (KBr) do di-hidrato sintetizado pelo método supracitado foi medido da mesma maneira como no Exemplo de Produção 1. A Fig. 7 mostra o espectro de IV (KBr). Como mostrado na Fig. 7, no espectro de IV (KBr), as faixas de absorção foram observados na vicinidade dos números de onda 3507 cm-1, 2936 cm-1, 2812 cm-1, 1651 cm-1, 1626 cm-1, 1447 cm-1, 1223 cm-1 e 839 cm-1.
[000149] O espectro Raman do di-hidrato sintetizado pelo método supracitado foi medido. A Fig. 8 mostra o espectro Raman. Como mostrado na Fig. 8, no espectro Raman, as faixas de absorção foram observadas na vicinidade dos números de onda 1496 cm-1, 1376 cm-1, 1323 cm-1, 1311 cm-1, 1286 cm-1, 1223 cm-1 e 781 cm-1.
[000150] Outros além daqueles mencionados acima, a absorção também foi observada na vicinidade dos números de onda 1656 cm-1, 1614 cm-1, 1563 cm-1, 1512 cm-1, 1467 cm-1, 1446 cm-1, 1241 cm-1, 1203 cm-1, 1145 cm-1, 1095 cm-1, 1069 cm-1, 971 cm-1 e 822 cm-1.
[000151] Além disso, o teor de água do di-hidrato sintetizado pelo método supracitado foi medido usando um medidor de umidade (CA-100, produzido pela Mitsubishi Chemical Analytech Co., Ltd). pelo método de Karl Fischer. Os resultados mostraram que o di-hidrato teve um teor de água de 6,74% em peso.
Exemplo de Produção 3: Síntese de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1- il)butóxi] -1H-quinolin-2-ona hidratada
[000152] 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona (5,0 kg), etanol (100 L), água (115 L) e ácido DL-lático (2,29 kg) foram misturados para preparar uma mistura líquida ácida. A mistura líquida foi agitada sob refluxo para dissolver a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (temperatura de refluxo: 82°C). Depois de esfriar a -5°C, a solução obtida acima foi introduzida, em um período de cerca de 15 minutos, em uma solução contendo hidróxido de sódio (1,48 kg) e água (135 L) que foi esfriada a 1°C, para preparar uma mistura líquida com pH 11. Depois de ser agitada aproximadamente de 2 a 5°C por três horas, a mistura foi aquecida a 45°C e agitada ainda de 45 a 50°C por duas horas para conduzir a separação sólida-líquida. A lavagem com água (200 L) foi realizada até que o álcali no componente sólido desaparecesse (isto é, até que o valor de pH do filtrado se tornasse 7). O componente sólido foi lavado ainda com uma mistura líquida de etanol (15 L) e água (20 L). O componente sólido foi depois secado na temperatura ambiente até que o seu peso se tornasse constante para se obter um sólido branco de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona di-hidratado (não moído, 5,11 kg).
[000153] O hidrato assim obtido foi o mesmo como aquele obtido no Exemplo de Produção 1.
[000154] O espectro de Raman do hidrato sintetizado pelo método supracitado foi medido. A Fig. 9 mostra o espectro de Raman. Como mostrado na Fig. 9, no espectro de Raman, as faixas de absorção foram observadas na vicinidade dos números de onda 1497 cm-1, 1376 cm-1, 1323 cm-1, 1311 cm-1, 1287 cm-1, 1223 cm-1 e 782 cm-1.
[000155] Outros além daqueles mencionados acima, a absorção também foi observada na vicinidade dos números de onda 1656 cm-1, 1614 cm-1, 1563 cm-1, 1512 cm-1, 1468 cm-1, 1446 cm-1, 1241 cm-1, 1203 cm-1, 1145 cm-1, 1126 cm-1, 1096 cm-1, 1070 cm-1, 972 cm-1 e 822 cm-1.
Exemplo de Produção 4: Síntese de anidrido do Composto (I)
[000156] A 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H- quinolin-2-ona (700 g) sintetizada no Exemplo de Produção 1, etanol (14 L) e ácido acético (1,4 L) foram misturados em um vaso de reação. A mistura foi aquecida até a temperatura de refluxo (76°C) para dissolver a 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona. Ácido clorídrico concentrado (158 ml) foi adicionado à mesma e depois esfriados a 10°C sob agitação. Depois disso, a mistura foi aquecida novamente, agitada sob refluxo por uma hora e depois esfriada até 10°C ou menos. O sólido precipitado foi filtrado pela sucção e lavado com etanol (0,7 L). O componente sólido foi depois secado ao ar a 60°C até que o seu peso se tornasse constante para se obter um sólido branco de cloridreto de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona (814 g). Cloridreto de 7-[4-(4-Benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin- 2-ona (800 g), etanol (7,2 L) e água (4,8 L) foram misturados em um vaso de reação e a mistura foi aquecida até a temperatura de refluxo (80°C) sob agitação. Depois de realizar a filtração a quente, o cloridreto de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona foi dissolvido. Uma solução contendo hidróxido de sódio (81,6 g) dissolvido em água (240 ml) foi fluxada na solução obtida acima e a mistura foi agitada sob refluxo por 30 minutos. Água (2,4 L) foi alimentada à mistura, seguida pelo resfriamento a 40°C sob agitação. O sólido precipitado foi separado por filtração e lavado com água (16 L). O sólido foi secado a 80°C para se obter um sólido branco de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona anidrido (637 g).
[000157] Oespectro de RMN 1H do anidrido obtido acima foi medido da mesma maneira como no Exemplo de Produção 1. A Fig. 10 mostra o espectro de RMN 1H (DMSO-d6, TMS). Como mostrado na Fig. 10, no espectro de RMN 1H (DMSO-d6, TMS), picos foram observados em 1,63 ppm (tt, J = 7,3 Hz, J = 7,1 Hz, 2H), 1,80 ppm (tt, J = 7,3 Hz, J = 6,3 Hz, 2H), 2,44 ppm (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,61 ppm (m, 4H), 3,05 ppm (m, 4H), 4,05 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,29 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,80 ppm (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 9,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 ppm (dd, J = 7,8 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,27 ppm (dd, J = 7,8 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 ppm (dd, J = 5,6 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,55 ppm (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,61 ppm (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 ppm (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 ppm (d, J = 9,5 Hz, 1H) e 11,60 (s, 1H).
[000158] O espectro de Difração de Raio X no Pó do anidrido obtido acima foi medido da mesma maneira como no Exemplo de Produção 1. A Fig. 11 mostra o espectro de Difração de Raio X no Pó. Como mostrado na Fig. 11, no espectro de Difração de Raio X no Pó, os picos de difração foram observados em 2θ = 14,4°, 19,1°, 20,2°, 21,3° e 23,2°.
[000159] O espectro de IV (KBr) do anidrido obtido acima foi medido da mesma maneira como no Exemplo de Produção 2. A Fig. 12 mostra o espectro de IV (KBr). Como mostrado na Fig. 12, a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4- il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona teve as faixas de absorção no espectro de IV (KBr) na vicinidade dos números de onda 2941 cm-1, 2818 cm- 1, 1655 cm-1, 1624 cm-1, 1449 cm-1, 1221 cm-1 e 833 cm-1.
[000160] O teor de água do anidrido sintetizado pelo método supracitado foi medido da mesma maneira como no Exemplo de Produção 2. Os resultados revelaram que o anidrido obtido acima teve um teor de água de 0,04% em peso.
Preparação Injetável
[000161] As preparações injetáveis descritas abaixo foram produzidas usando um di-hidrato do Composto (I) (o di-hidrato obtido no Exemplo de Produção 1 foi moído em um tamanho de partícula desejável) ou um anidrido do Composto (I), ambos produzidos pelo método descrito acima e os componentes que seguem. A menos que de outro modo definido, o di-hidrato do Composto (I) e o anidrato do Composto (I) foram usados depois de serem moídos em 2 a 6 μm. O tamanho de partícula foi medido usando um analisador do tamanho de partícula de difração a laser (SALD-3000J ou SALD-3100, produzido pela Shimadzu Corporation). Quando uma preparação injetável contém 108 mg de di-hidrato do Composto (I) por 1 ml da preparação, 100 mg do Composto (I) estão contidos na preparação injetável. • Polietileno glicol 400 (Macrogol 400, produzido pela Wako Pure Chemical Industries) • Cloreto de sódio (produzido pela Nacalai Tesque, Inc). • Di-hidrogeno fosfato de sódio di-hidratado (produzido pela Nacalai Tesque, Inc). • Hidrogeno fosfato de dissódio dodecaidratado (produzido pela Wako Pure Chemical Industries) • Éster do ácido mono-graxo de polioxietileno sorbitano (polissorbato 80, produzido pela NOF Corporation) • DL-metionina (produzido pela Wako Pure Chemical Industries) • Polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol (Pluronic F68, produzido pela BASF Japan Ltd). • Hidróxido de sódio (produzido pela Wako Pure Chemical Industries) • Sorbitol (D(-)-sorbitol, produzido pela Wako Pure Chemical Industries) • Carboximetilcelulose de sódio (Carboximetil celulose sódica, produzido pela Hercules Chemical Co., Ltd). • Benzoato de benzila (produzido pela Nacalai Tesque, Inc).
Exemplo 1: Síntese de preparação injetável que compreende um anidrido do Composto (I) contendo aglutinante de partícula aquoso como um ingrediente ativo
[000162] Polietileno glicol 400 (8640 mg), polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol (300 mg), cloreto de sódio (12000 mg), DL- metionina (750 mg), di-hidrogeno fosfato de sódio di-hidratado (226 mg), hidrogeno fosfato de dissódio dodecaidratado (176 mg) e polissorbato 80 (90 mg) foram, como um veículo, pesados e misturados em um béquer de 500 ml. Água para injeção (240 ml) foi adicionada para dissolver o veículo. Depois de confirmar que o veículo foi completamente dissolvido na água para injeção, a solução resultante foi feita passar através de um filtro de polietersulfona (PES) (Millipore Express PLUS high flow rate, 73 mm/0,22 μm, SCGP U11 RE, produzido pela Nihon Millipore K. K). em uma bancada limpa (bancada limpa biológica, MCV-B161F, produzida pela Biomedix). Um anidrido do Composto (I) (30000 mg) foi adicionado à solução que foi passada através do filtro na bancada limpa para compor uma suspensão. A mistura foi ajustada para ter um valor de pH de cerca de 7 usando um hidróxido de sódio 1 N ou 5 N que foi passado através de um filtro de PES. O volume da solução resultante foi medido usando um cilindro de medição e uma porção do mesmo (0,5 ml) foi extraída. Depois de medir o teor do Composto (I) pelo método da HPLC, água para injeção foi adicionada à mesma para ajustar a concentração do Composto (I) para 100 mg/ml.
[000163] Depois disso, cada formulação foi individualmente coletada em um frasco (Φ23 x 35 e uma abertura de 13 mm, produzido pela Iwata Glass Industrial Co., Ltd). e depois processada em uma autoclave (121°C, 20 minutos) para se obter uma preparação injetável. A preparação injetável resultante teve um valor de pH de 6,54.
[000164] O diâmetro de partícula do anidrido do Composto (I) contido na preparação injetável resultante foi medido usando um analisador de tamanho de partícula de difração a laser (SALD-3000J ou SALD-3100, produzido pela Shimadzu Corporation). Especificamente, o diâmetro de partícula média secundário foi definido como o diâmetro de partícula medido usando uma célula de circulação e usando a água como o meio de medição. O diâmetro de partícula primária média foi definido como o diâmetro de partícula medido sob as mesmas condições como descrito acima exceto que a medição foi realizada enquanto que o meio de medição foi submetido à irradiação ultrassônica. (Isto também é verdadeiro para os Exemplos descritos abaixo). O anidrido do Composto (I) teve um diâmetro de partícula média secundário de 10,480 μm. Foi confirmado que as partículas do anidrido do Composto (I) agregaram para formar partículas secundárias.
Exemplo 2: Síntese de preparação injetável que compreende um di-hidrato do Composto (I) contendo aglutinante de partícula aquoso como um ingrediente ativo
[000165] Uma preparação injetável foi produzida da mesma maneira como no Exemplo 1, exceto que di-hidrato do Composto (I) foi usado ao invés de anidrido do Composto (I) e o processo de autoclave não foi realizado. A preparação injetável resultante teve um valor de pH de 7,08.
[000166] O diâmetro de partícula do di-hidrato do Composto (I) contido na preparação injetável resultante foi medido da mesma maneira como no Exemplo 1. O di-hidrato do Composto (I) teve um diâmetro de partícula média de 9,819 μm. Foi confirmado que as partículas do di-hidrato do Composto (I) agregaram para formar partículas secundárias.
[000167] Os componentes das preparações injetáveis obtidas nos Exemplos 1 e 2 e a quantidade de cada componente nas mesmas (isto é, as formulações das preparações injetáveis), são mostrados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1
Figure img0002
Figure img0003
[000168] A preparação injetável do Exemplo 2 foi reproduzida da mesma maneira (Exemplo 2b). Ao mesmo tempo, uma preparação injetável (Exemplo 2c) usando 10 mg/ml de cloreto de sódio ao invés de 5 mg/ml e uma preparação injetável (Exemplo 2a) excluindo o polietileno glicol do Exemplo 2c foram produzidas. Especificamente, as preparações injetáveis (Exemplos 2a, 2b e 2c) como mostradas na Tabela 2 foram produzidas. Além disso, as preparações injetáveis dos Exemplos 2a, 2b e 2c foram deixadas repousar a 60°C por um mês e depois a sua dispersibilidade e redispersibilidade foram analisadas. O diâmetro de partícula primária média e o diâmetro de partícula secundária médio foram medidos antes e depois de repousar. A Tabela 2 também mostra os resultados. Tabela 2
Figure img0004
Figure img0005
[000169] Na Tabela, os valores mostrados na coluna de “Dispersibilidade (60°C/1M, Rf)” indicam o múltiplo da altura de precipitação formada ao se deixar cada preparação injetável repousar a 60°C por um mês depois da produção em relação à altura da superfície líquida. Especificamente, os números indicam a razão da altura de precipitação quando a altura da superfície líquida é definida como 1. (60°C/1M significa que a amostra foi deixada repousar a 60°C por um mês).
[000170] Além disso, o símbolo “A” na coluna “Redispersibilidade (60°C/1M)” indica que a preparação injetável facilmente retornou para uma suspensão quando suavemente agitada manualmente depois que a precipitação ocorreu devido ao repouso a 60°C por um mês.
Exemplo 3: Síntese de preparação injetável que compreende um anidrido do Composto (I) contendo aglutinante de partícula oleoso como um ingrediente ativo
[000171] Carboximetilcelulose foi pesada (15000 mg) e coletada em um béquer de 300 ml. Água para injeção (120 ml) foi adicionada à mesma e a carboximetilcelulose foi dissolvida usando um homogeneizador (OMNI TH, produzido pela OMNI International Co., Ltd). a 50°C. Subsequentemente, sorbitol (75000 mg), di-hidrogeno fosfato de sódio di-hidratado (117 mg) e polissorbato 80 (150 mg) foram pesados e adicionados dentro do béquer de 300 ml. A mistura foi depois completamente agitada. Depois da dissolução, a solução resultante foi passada através de um filtro de polietersulfona (PES) (Millipore Express PLUS high flow rate, 73 mm/0,22 μm, SCGP U11 RE, produzido pela Nihon Millipore K.K). em uma bancada limpa (bancada limpa biológica, MCV-B161F, Biomedix, produzida pela Biomedix). Na bancada limpa, benzoato de benzila que foi passado através de um filtro de politetrafluoroetileno (PTFE) (Millex®-FG, 0,2 μm, 25 mm, produzido pela Nihon Millipore K.K., esterilizado pelo óxido de etileno) foi adicionado à linha de 10 ml de um frasco de medição cujo peso de tara foi pesado de antemão. Depois, o peso do frasco de medição foi medido. A quantidade de benzoato de benzila necessária para adicionar foi estimada com base na densidade calculada a partir do peso medido. A quantidade necessária de benzoato de benzila foi adicionada à solução passada através de um filtro de PES e depois completamente misturada. Um anidrido do Composto (I) (16215 mg) pesado na bancada limpa foi adicionada à mesma. A mistura foi ajustada para ter um valor de pH de cerca de 7 usando um hidróxido de sódio 1 N ou 5 N que foi passado através de um filtro de PES. O volume do mesmo foi medido usando um cilindro de medição e uma porção do mesmo (0,5 ml) foi extraída. Depois de medir o teor do Composto (I) pelo método da HPLC, água para injeção foi adicionada ao mesmo para ajustar a concentração do Composto (I) para 100 mg/ml. A preparação injetável resultante teve um valor de pH de 6,95.
[000172] O diâmetro de partícula do anidrido do Composto (I) contido na preparação injetável resultante foi medido da mesma maneira como no Exemplo 1. O anidrido do Composto (I) teve um diâmetro de partícula média de 13,237 μm. Foi confirmado que as partículas do anidrido do Composto (I) agregaram para formar partículas secundárias.
Exemplo 4: Síntese de preparação injetável que compreende um di-hidrato do Composto (I) contendo aglutinante de partícula oleoso como um ingrediente ativo
[000173] Uma preparação injetável foi produzida da mesma maneira como no Exemplo 3, exceto que um di-hidrato do Composto (I) foi usado ao invés de um anidrido do Composto (I). A preparação injetável resultante teve um valor de pH de 7,06.
[000174] O diâmetro de partícula do di-hidrato do Composto (I) contido na preparação injetável resultante foi medido da mesma maneira como no Exemplo 1. O di-hidrato do Composto (I) teve um diâmetro de partícula média de 8,025 μm. Foi confirmado que as partículas do di-hidrato do Composto (I) agregaram para formar partículas secundárias.
[000175] Os componentes das preparações injetáveis obtidas nos Exemplos 3 e 4 e a quantidade de cada componente nelas, são mostrados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3
Figure img0006
[000176] A preparação injetável do Exemplo 4 foi depois reproduzida da mesma maneira (Exemplo 4b). Ao mesmo tempo, preparações injetáveis foram produzidas da mesma maneira exceto que benzoato de benzila foi usado em uma quantidade de 0,6 mg/ml (Exemplo 4a) ou 1,0 mg/ml (Exemplo 4c) ao invés de 0,8 mg/ml. Especificamente, as preparações injetáveis (Exemplos 4a, 4b e 4c) mostrados na Tabela 4 foram produzidas. Além disso, as preparações injetáveis dos Exemplos 4a, 4b e 4c foram deixadas repousar a 60°C por um mês e depois a sua dispersibilidade e redispersibilidade foram analisadas. O diâmetro de partícula primária média e diâmetro de partícula secundária médio foram medidos antes e depois de repousar. A Tabela 4 também mostra os resultados. Tabela 4
Figure img0007
Figure img0008
[000177] As recitações nas colunas na Tabela acima são as mesmas como aquelas na Tabela 2.
[000178] As preparações injetáveis dos Exemplos 1 e 3 foram reproduzidas (Exemplos 1a e 3a) e os diâmetros de partícula médios das mesmas foram medidos. Os resultados revelaram que a preparação injetável do Exemplo 1a teve um diâmetro de partícula primária média de 5,0 μm e um diâmetro de partícula secundária médio de 10,3 μm e a preparação injetável do Exemplo 3a teve um diâmetro de partícula primária média de 3,9 μm e um diâmetro de partícula secundária médio de 15,1 μm.
Exemplo 5
[000179] Uma preparação injetável foi produzida da mesma maneira como no Exemplo 3 exceto que um di-hidrato do Composto (I) foi usado ao invés de um anidrido do Composto (I), álcool benzílico (10 mg/ml) foi usado ao invés de benzoato de benzila (0,3 mg/ml). O diâmetro de partícula média secundária do di-hidrato do Composto (I) na preparação injetável foi de 6,9 μm e o diâmetro de partícula primária média do mesmo foi de 2,3 μm. A partir deste resultado, foi confirmado que as partículas do di-hidrato do Composto (I) agregaram para formar partículas secundárias. Quando a preparação injetável foi deixada repousar por quatro dias na temperatura ambiente, a precipitação ocorreu mas facilmente retornou para uma suspensão quando suavemente agitada manualmente.
Exemplos de Teste 1 e 2
[000180] As preparações injetáveis que compreendem um anidrido do Composto (I) ou um di-hidrato do Composto (I) produzidos nos Exemplos 1 a 4 como um ingrediente ativo foram cada uma injetadas no músculo crural de ratos machos a uma dose de 25 mg/kg. Para avaliar a transferência do Composto (I) no sangue depois da administração, as amostras de sangue foram coletadas 0,25, 1, 3, 6, 9, 14, 21 e 28 dias depois da administração e a concentração do Composto (I) no sangue de cada amostra foi medida.
[000181] A Fig. 13 mostra os perfis de concentração sanguínea média com o tempo obtido pela administração das preparações injetáveis produzidas nos Exemplos 1 e 2. A Fig. 14 mostra os perfis de concentração sanguínea média com o tempo obtidos pela administração das preparações injetáveis produzidas nos Exemplos 3 e 4. Como está claro a partir das Figs. 13 e 14, em cada caso em que a preparação injetável que compreende um anidrido ou di- hidrato do Composto (I) foi administrada, uma concentração sanguínea eficaz do Composto (I) foi prolongada por pelo menos 28 dias. Em particular, os resultados do Exemplo de Teste 2 (Fig. 14) revelaram que quando uma preparação injetável que contém um di-hidrato do Composto (I) produzida no Exemplo 4 foi administrada, um aumento excessivo na concentração não foi observada e uma concentração sanguínea estável foi obtida.
Exemplo de Teste 3
[000182] As preparações injetáveis (Exemplo A e Exemplo B) mostradas na Tabela 5 foram produzidas da mesma maneira como nos Exemplos 3 e 4, respectivamente. Tabela 5
Figure img0009
[000183] As preparações injetáveis secadas por congelamento (Exemplo Comparativo A e Exemplo Comparativo B) mostrados na Tabela 6 abaixo foram produzidas usando o mesmo método como divulgado no Exemplo da JP2012-232958A. (O conteúdo da JP2012-232958A é incorporado neste relatório descritivo por referência). As preparações injetáveis foram produzidas em uma escala de 100 ml. Tabela 6
Figure img0010
[000184] As preparações injetáveis do Exemplo A, Exemplo B, Exemplo Comparativo A e Exemplo Comparativo B foram cada uma injetadas no músculo crural de ratos machos em uma dose do Composto (I) de 25 mg/kg. Para avaliar a transferência do Composto (I) no sangue depois da administração, as amostras de sangue foram coletadas 0,25, 1, 3, 6, 9, 14, 21 e 28 dias depois da administração e a concentração do Composto (I) no sangue de cada amostra foi medida. As preparações secadas por congelamento injetáveis dos Exemplos Comparativos A e B são tais que o Composto (I) ou um sal do mesmo não formam partículas secundárias.
[000185] A Fig. 15 mostra os resultados obtidos na forma de um gráfico. A partir da Fig. 15, foi confirmado que, comparado com o caso em que as partículas secundárias não são formadas, a preparação injetável da presente invenção em que o Composto (I) ou um sal do mesmo forma partículas secundárias com um diâmetro de partícula específico leva a uma supressão do fenômeno de estouro depois do início da administração e torna excelente a sustentabilidade da eficácia medicinal.
Exemplo de Teste 4
[000186] As preparações injetáveis tendo as composições mostradas na Tabela 7 (Exemplos C a F) foram produzidas da mesma maneira como no Exemplo 2. Tabela 7
Figure img0011
[000187] As preparações injetáveis dos Exemplos C a F foram cada uma injetadas no músculo crural de ratos machos em uma dose do Composto (I) de 25 mg/kg. Para avaliar a transferência do Composto (I) no sangue depois da administração, as amostras de sangue foram coletadas 0,25, 1, 3, 6, 9, 14, 21 e 28 dias depois da administração e a concentração do Composto (I) no sangue de cada amostra foi medida.
[000188] A Fig. 16 mostra os resultados obtidos em uma forma de um gráfico. A Tabela 8 mostra Cmax e AUC28dias depois da administração de uma preparação injetável de cada Exemplo. Tabela 8
Figure img0012
[000189] A partir dos resultados mostrados acima, foi confirmado que a concentração sanguínea do Composto (I) foi mantida por um mês a partir do tempo de administração para todas as preparações injetáveis dos Exemplos C a F.
Exemplo de Teste 5
[000190] Cada componente de veículo foi dissolvido em água para injeção da mesma maneira como no Exemplo 2. Um di-hidrato do Composto (I) foi colocado em suspensão nas soluções injetáveis resultantes para se obter as preparações injetáveis (Exemplos G-1 a G-6, Exemplos H-1 a H-6, Exemplos I-1 a I-6 e Exemplos J-1 a J-6) tendo as formulações mostradas nas Tabelas 9 a 12. Tabela 9 Exemplos da série G
Figure img0013
Tabela 10 Exemplos da série H
Figure img0014
Tabela 11 Exemplos da série I
Figure img0015
Tabela 12 Exemplos da série J
Figure img0016
[000191] A Tabela 13 mostra o valor Rf (a altura de precipitação quando a altura da superfície líquida definida como 1) de cada Exemplo.
[000192] Os valores Rf foram medidos depois de deixar cada Exemplo repousar na temperatura ambiente por cinco dias enquanto se aplica vibração. O tubo de teste e o testador de vibração usados para a medição são como seguem.
• Tubo de teste no qual cada Exemplo foi enchido
[000193] Um tubo de teste equipado com uma tampa de rosca (NR-10, fabricado pela Maruemu Corporation), Material (Corpo): Vidro de Borossilicato, Comprimento: 105 mm, Forma: Fundo redondo, Capacidade: 12 ml, Diâmetro externo (Φ) x Altura Total: Φ16,5 mm x 105 mm
• Testador de vibração no qual cada tubo de teste foi coletado
[000194] Unidade de tratamento de ar DH-14, fabricada pela Sinko Industries Ltd.
[000195] (A unidade de tratamento de ar foi usada como um testador de vibração colocando sobre ela cada tubo de teste que contém uma preparação injetável).
[000196] Os níveis de vibração da unidade de tratamento de ar foram medidos usando um medido do nível de vibração (VM-53A, fabricado pela RION Co., Ltd). e os níveis de vibração que seguem foram observados:
[000197] Direção do eixo geométrico X: 68 dB, direção do eixo Y: 76 dB e direção do eixo Z: 90 dB.
[000198] A aplicação de vibração é considerada tornar o precipitado mais denso, facilitando a formação de uma torta dura. Portanto, as condições para a medição do valor Rf descrito acima são mais severas do que repouso parado.
[000199] A Fig. 17 é um gráfico que mostra os resultados da Tabela 13. Na Tabela 13 e Fig. 17, PS80 significa Polissorbato 80, PEG significa Macrogol 400 e F68 significa polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol (Pluronic F68). O símbolo (+) que aparece depois de alguns componentes significa que o componente foi aí contido e o (-) indica que o componente não foi aí contido. Isto também é aplicável à Tabela 14 mostrada abaixo. Tabela 13
Figure img0017
Figure img0018
Exemplo de Teste 6
[000200] A seringabilidade das preparações injetáveis dos Exemplos G-1 a G-6, Exemplos H-1 a H-6, Exemplos I-1 a I-6 e Exemplos J-1 a J-6 foi avaliada como descrito abaixo.
[000201] Depois da produção, as preparações injetáveis dos Exemplos G-1 a G-6, Exemplos H-1 a H-6, Exemplos I-1 a I-6 e Exemplos J-1 a J-6 foram deixadas repousar por cinco dias enquanto vibração foi aplicada. Depois disso, as preparações injetáveis dos Exemplos G-1 a G-6, Exemplos H-1 a H-6, Exemplos I-1 a I-6 e Exemplos J-1 a J-6 foram invertidas para redispersar o precipitado nas mesmas. O precipitado em todas as preparações injetáveis foram preferivelmente redispersadas invertendo-se apenas uma vez. [000202] Depois disso, 500 μL de cada preparação injetável foram enchidos em uma seringa equipada com uma agulha (27G x 1,5 polegada (3,8 cm), fabricada pela Terumo Corporation) e depois a injetabilidade de cada preparação injetável no músculo extraído (cocha de galinha) foi confirmada. A Tabela 14 mostra os resultados. Na Tabela 14, “a” indica que a quantidade inteira da preparação injetável pôde ser injetada (isto é, a seringabilidade foi satisfatória); e “b” indica que o entupimento da agulha da seringa ocorreu e que a quantidade da preparação injetável não pôde ser injetada na sua totalidade. Tabela 14
Figure img0019

Claims (13)

1. Preparação injetável, caracterizada pelo fato de que compreende 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma, aglutinantes de partículas, e água para injeção, os aglutinantes de partículas sendo cloreto de sódio e pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano e polietilenoglicóis.
2. Preparação injetável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os aglutinantes de partículas são cloreto de sódio e um polietilenoglicol.
3. Preparação injetável de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o polietilenoglicol é macrogol 400 ou macrogol 4000.
4. Preparação injetável de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano.
5. Preparação injetável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano é o oleato de polioxietileno (20) sorbitano.
6. Preparação injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que as partículas secundárias são formadas pela agregação de partículas (partículas primárias) de 7-[4-(4- benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma, e as partículas secundárias têm um diâmetro de partícula secundária médio de 4 a 17 μm.
7. Preparação injetável de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que as partículas de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma têm um diâmetro de partícula primária médio de 1 a 10 μm.
8. Preparação injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que tem um pH de 5 a 8.
9. Preparação injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a preparação libera um ingrediente ativo de tal maneira que sua concentração sanguínea terapeuticamente eficaz é mantida por pelo menos uma semana.
10. Preparação injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il- piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona ou um sal da mesma é um di-hidratado de 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butóxi]-1H-quinolin-2-ona.
11. Preparação injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para tratar ou prevenir a recaída de esquisofrenia, distúrbio bipolar, ou depressão.
12. Preparação injetável de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a preparação é administrada por via intramuscular ou subcutânea.
13. Seringa preenchida, caracterizada pelo fato de que é preenchida com a preparação injetável como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
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