WO2023036003A1 - 注射用布瑞哌唑长效制剂及其制备方法 - Google Patents

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WO2023036003A1
WO2023036003A1 PCT/CN2022/115484 CN2022115484W WO2023036003A1 WO 2023036003 A1 WO2023036003 A1 WO 2023036003A1 CN 2022115484 W CN2022115484 W CN 2022115484W WO 2023036003 A1 WO2023036003 A1 WO 2023036003A1
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李明
魏巍
苏正兴
易聪
李丹
梁相永
柯朵
赵栋
王晶翼
刘思川
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四川科伦药物研究院有限公司
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and relates to a long-acting preparation of brepiprazole and a preparation method thereof. Specifically, the present invention relates to a long-acting preparation of brepiprazole for injection and a preparation method thereof.
  • Bripiprazole is an iterative product of aripiprazole, which belongs to the second generation of anti-schizophrenia drugs, and has the following structural formula:
  • Bripiprazole is a partial agonist of 5-HT1A receptors and dopamine D2 receptors, and an antagonist of 5-HT2A receptors. It is clinically used for the adjuvant treatment of adult schizophrenia or adult major depression. Compared with aripiprazole, brepiprazole has lower intrinsic activity of dopamine D2 receptors, higher binding capacity of 5-HT1 and 5-HT2 receptors, lower extrapyramidal adverse reactions, and fewer adverse reactions of akathisia , is the first-line drug for the treatment of schizophrenia. However, the current marketed product of breiprazole is only a tablet for oral administration once a day, and there are still many problems in clinical use.
  • CN 107536802 A discloses an aqueous suspension of brepiprazole for injection, which can achieve sustained release of brepiprazole for at least one week.
  • the aqueous suspension disclosed in CN 107536802 A has slow-release characteristics, its blood drug concentration measurement in rats shows that the early release of the drug is slow, and the blood drug concentration fluctuates greatly, making it difficult to maintain a smooth and effective blood drug concentration.
  • the advantage is not significant.
  • the preparation of the preparation needs to rely on the addition of particle binders to form secondary particles and then suspend them in an aqueous solution. In the early stage, methods such as ball milling must be used to reduce the particle size to form primary particles, and the preparation method is complicated.
  • the invention provides a long-acting preparation of brepiprazole for injection with the above advantages and a preparation method thereof.
  • the preparation method of the present invention is easy to operate, and the provided brepiprazole suspension for injection has the advantages of controllable particle size, good reproducibility and stability.
  • the present invention provides a method for preparing a long-acting brepiprazole preparation for injection, the method comprising the following steps:
  • the organic solvent is selected from the group consisting of dimethyl sulfoxide, methylene chloride, methylene chloride-methanol, dimethylformamide, dimethylformamide Dimethylformamide-isopropanol, dimethylformamide-water, tetrahydrofuran-water, tetrahydrofuran-isopropanol, ethanol and glacial acetic acid-water;
  • the breiprazole is precipitated; wherein the precipitation solvent is selected from water, organic solvents and mixtures thereof and optionally includes a surfactant, and the organic solvent is selected from ethanol and dimethyl sulfoxide,
  • the surfactant is selected from Tween 20, Tween 80, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, succinate and glyceryl monostearate;
  • each step of the method of the present invention is as follows.
  • Step (a) Dissolving buripiprazole in an organic solvent to form a buripiprazole solution
  • the organic solvent can be selected from dimethylsulfoxide, dichloromethane, dichloromethane-methanol, dimethylformamide, dimethylformamide-isopropanol, dimethylformamide- Water, THF-water, THF-isopropanol, ethanol, and glacial acetic acid-water.
  • the organic solvent is selected from dimethyl sulfoxide, dichloromethane, dichloromethane-methanol, ethanol and glacial acetic acid-water, more preferably dimethyl sulfoxide.
  • step (a) the solubility of buripiprazole in the organic solvent can be increased by heating and/or stirring, thus facilitating the dissolution process.
  • the dissolution is carried out with stirring at a temperature of 40-80°C, preferably 50-70°C, more preferably 60-70°C, more preferably about 60-65°C.
  • the whole process of bripiprazole dissolution is filled with nitrogen protection, which can effectively prevent the formation of unknown process impurities.
  • Step (b1) Pump the brepiprazole solution into the precipitation solvent which is sheared or vigorously stirred, so that the cloth Precipitation of ripiprazole; or step (b2).
  • the precipitating solvent is pumped into the sheared or violently stirred bruiprazole In the solution, the brepiprazole is precipitated
  • the precipitation solvent can be water, an organic solvent or a mixture thereof, preferably water or ethanol, or a volume ratio of 20:1 to 1:20, preferably 10:1 to 1:10 , more preferably 5:1 to 1:5 water-ethanol or water-dimethylsulfoxide.
  • a surfactant may be further included in the precipitation solvent to aid dispersion.
  • the amount of surfactant may be 0.1-3%, preferably 0.5-2%, based on the weight of bripiprazole in the resulting system after pumping is completed.
  • Surfactants include, but are not limited to, polysorbate 20 (Tween 20), polysorbate 80 (Tween 80), sorbitan fatty acid esters (Span 20, 40, 60, 80), succinates, and Glyceryl Monostearate.
  • the precipitation solvent contains Tween 80, and its amount is 0.1-3%, preferably 0.5-2%, of the weight of brepiprazole in the obtained system after the pumping is completed.
  • Surfactants may be contained in the precipitated bripiprazole precipitate, but can be substantially removed by washing with water in subsequent steps.
  • the particle size of the product can be controlled by, for example, using a peristaltic pump to control the pumping speed of the solution.
  • Pumping can be performed with a single pump head. In order to speed up sample preparation, multiple pump heads can also be used to pump simultaneously.
  • the pumping speed of each pump head is 70-300mL/min, preferably 70-220mL/min, preferably 100-200mL/min, such as 150mL/min.
  • the volume ratio of the pumped brepiprazole solution to the precipitation solvent can be 2:1 to 1:10, preferably 2:1 to 1:5, more preferably 1:1 to 1:4, such as 1:2.
  • the purpose of controlling the particle size of the product can be achieved by controlling the cooling process.
  • the faster the cooling rate the smaller the particle size of the product.
  • the particle size of the precipitated sample is usually controlled by controlling the temperature of the precipitated solvent.
  • the solvent precipitation temperature is -20°C to 25°C. More specifically, when water is used as the precipitation solvent, its temperature is 1°C to 25°C; when an organic solvent is used as the precipitation solvent, the temperature of the precipitation solvent is -20°C to 0°C; and when the mixture of water and organic solvent When the mixture is used as the precipitation solvent, the temperature of the precipitation solvent is -10°C to 25°C.
  • the temperature for separating out the solvent is from 0°C to 20°C.
  • the particle size of the product can be controlled by adjusting the shear rate or the stirring rate.
  • the vigorous stirring speed is usually 200-2000 rpm, preferably 500-1000 rpm, while the shear linear speed is 1.57-15.7 m/s.
  • the shear line speed is 1.57-15.7m/s, preferably 1.57-4.71m/s; and in the step (b2), the shear line speed is 7.85-12.56m/s.
  • linear velocity used in this article refers to the velocity of any point on an object when it makes circular motion about a fixed axis, and is generally defined as the velocity possessed by a mass point (or each point on an object) when it makes a curved motion (including circular motion). instant speed. Its direction is along the tangent direction of the motion track, so it is also called tangential velocity. It is a physical quantity describing the motion speed and direction of a particle moving in a curve.
  • the particle size of the bripiprazole particles precipitated under the above-mentioned controlled conditions is controllable in the range of 3-100 ⁇ m.
  • the particle size described herein refers to the particle size corresponding to 50% of the volume distribution, i.e. Dv50, which is obtained by wet measurement using a MasterSizer 3000 laser diffraction particle size analyzer (Malvern), and is preferably 5-30 ⁇ m, more preferably 7 -20 ⁇ m.
  • Step (c) Filtration, and optionally washing the solid with water
  • step (c) the resulting solid is isolated by filtration and optionally washed with copious amounts of water to remove small amounts of surfactant that may be present therein so that the resulting solid is free of surfactant.
  • the amount of water used for washing is generally not less than 5 times, preferably 8-20 times, more preferably 10-15 times the volume of the buripiprazole solution described in step (b1) or (b2).
  • the solid obtained in step (c) is free of particulate binders such as sodium chloride.
  • Step (d1) Dry the solid, and pack the dried solid and the auxiliary material solution separately to obtain the obtained the long-acting brepiprazole preparation for injection; or (d2) dispersing the solid into the excipient solution to obtain the injection Long-acting brepiprazole preparation for injection
  • drying can be performed by methods known in the art, including but not limited to heating drying or heating vacuum drying, and stirring can be performed during the drying process to prevent agglomeration.
  • the sterile raw material obtained after drying can be subpackaged according to a predetermined dose, and the unit dose range can be 50-400 mg, and it is packaged separately with the auxiliary material solution.
  • mix the excipient solution with the sterile raw material by methods such as shaking, vortexing or ultrasonic, so that the concentration of buripiprazole is 5-40wt%, preferably 5-20wt%, more preferably 7-17wt% .
  • step (d2) the solid may be directly dispersed in the excipient solution after drying in the same manner as described in step (d1) or without drying.
  • Dispersion can be performed by means of stirring, shearing, ultrasound or a combination thereof.
  • a suspension with a concentration of briiprazole of 5-40wt%, preferably 5-20wt%, more preferably 7-17wt% is obtained, and filled into products of different specifications.
  • auxiliary material solution can comprise:
  • suspending agents well-known to those skilled in the art can be used, including but not limited to polyethylene glycols (such as polyethylene glycol 4000), carboxymethylcellulose or its sodium salt, polyvinylpyrrolidone (such as PVP K12, PVPK30), hypromellose, methylcellulose, poloxamers (eg, 188, 407), or polyvinyl alcohol.
  • the suspending agent is carboxymethylcellulose or its sodium salt.
  • the concentration of the suspending agent is preferably 0.01%-20% (w/v), more preferably 0.05%-10% (w/v), most preferably It is 0.2%-5% (w/v).
  • the concentration of the suspending agent is preferably 0.01%-20% (w/v), more preferably 0.05%-10% (w/v), most preferably 0.2%-5% (w/v).
  • the wetting agent As a wetting agent, common surfactants in the art can be used, including but not limited to polysorbate (Tween 20, 40, 60, 80), sorbitan fatty acid ester (Span 20, 40, 60 , 80), poloxamer, sodium dodecyl sulfate (SDS), monoglycerides, polyoxyethylene castor oil or lecithin.
  • the wetting agent is a Tween such as Tween 80.
  • the concentration of the suspending agent is preferably 0.01%-20% (w/v), more preferably 0.05%-10% (w/v), most preferably It is 0.2%-5% (w/v).
  • the wetting agent concentration is preferably 0.01%-20% (w/v), more preferably 0.05%-10% (w/v), most preferably 0.1%-2% (w/v).
  • the pH regulator sodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, tromethamine, sodium carbonate, sodium acetate, sodium bicarbonate, glucose amines, arginine, triethanolamine, citric acid and/or acetic acid.
  • the pH regulator is disodium hydrogen phosphate and/or sodium dihydrogen phosphate.
  • the pH value of the excipient solution is 4-9, more preferably 6-8, most preferably 6.5-7.5.
  • sodium chloride sodium chloride
  • glucose glucose and/or mannitol
  • the osmotic pressure regulator is mannitol or sodium chloride.
  • an aqueous vehicle preferably water for injection, can be used.
  • the present invention provides a long-acting breiprazole preparation for injection, which is a suspension, or can be prepared as a suspension by mixing the solid contained in the preparation with an excipient solution, and the suspension contains 5-40wt% breiprazole, preferably contains 5-20wt% breiprazole, more preferably contains 7-17wt% breiprazole.
  • the particle size distribution of the particles in the suspension is: not less than 3% of particles ⁇ 5 ⁇ m and not less than 15% of particles >20 ⁇ m.
  • the particle size distribution of the particles in the suspension is: 3-25% of particles ⁇ 5 ⁇ m, 50-75% of particles of 5-20 ⁇ m, 10-15% of particles of 20-30 ⁇ m, and the rest > 30 ⁇ m particles.
  • the particle size distribution of the particles in the suspension is: not less than 5% of particles ⁇ 5 ⁇ m and not less than 15% of particles >20 ⁇ m.
  • the particle size distribution of the particles in the suspension is: 15-25% for particles ⁇ 5 ⁇ m, 20-30% for 5-10 ⁇ m particles, 25-30% for 10-20 ⁇ m particles, 20-30 ⁇ m Particles were 10-15% and the remainder were particles >30 ⁇ m.
  • the particle size distribution of the particles in the suspension is: 20-23% for particles ⁇ 5 ⁇ m, 23-27% for particles 5-10 ⁇ m, 27-29% for particles 10-20 ⁇ m, 20-30 ⁇ m The particles were 13-15% and the rest were >30 ⁇ m particles.
  • the formulation of the second aspect of the invention is obtainable by, or is obtained by, the method of the first aspect of the invention.
  • the long-acting bripiprazole preparation for injection of the present invention is prepared by solvent precipitation, and the particle size of bripiprazole can be controlled by adjusting the process parameters, wherein the bripiprazole is in the form of anhydrous substance and injected intramuscularly Afterwards, the drug can be released quickly and reach an effective therapeutic level, and continue to release slowly to maintain the blood drug concentration at an effective therapeutic level for 30 days or longer. And after research, the use of nitrogen protection in the process of dissolving brepiprazole in an organic solvent can effectively prevent the generation of a specific unknown impurity and improve the purity of the sample.
  • the sustained-release effect of the long-acting breiprazole preparation for injection of the present invention can be achieved by controlling the particle size and dosage of breiprazole, independent of excipients, and does not contain polymer excipients such as polylactic acid-glycolic acid Copolymer or polylactic acid, thereby maximizing drug loading, reducing injection volume, and maximizing patient compliance issues.
  • Figure 1 shows the blood drug concentration curves of the control preparation brepiprazole suspension and the brepiprazole suspensions of Example 2 and Example 15 in rats.
  • Figure 2 shows the particle size distribution of drug particles in the bripiprazole suspensions of Example 2 and Example 15.
  • 3A-3D show high performance liquid chromatograms of related substances in the bripiprazole powders of Example 16 and Example 17.
  • Embodiment 1 Preparation of brepiprazole suspension
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by manual shaking up and down for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Embodiment 2 Preparation of brepiprazole suspension
  • Dispersant preparation Weigh 0.1g Tween 80, 0.1g disodium hydrogen phosphate, 0.06g sodium dihydrogen phosphate, 0.9g sodium chloride in a 250mL beaker, add water 99mL, and stir until completely dissolved.
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by manual shaking up and down for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Embodiment 3 Preparation of brepiprazole suspension
  • Dispersant preparation Weigh 0.1g Tween 80, 0.1g disodium hydrogen phosphate, 0.06g sodium dihydrogen phosphate, 0.9g sodium chloride into a 250mL beaker, add 170mL water, and stir until completely dissolved.
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by manual shaking up and down for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Embodiment 4 Preparation of brepiprazole suspension
  • Dispersion of the suspension intermediate sample add the filter cake obtained in the sample preparation step to the dispersant 1, and use a shearing machine to disperse at a linear speed of 1.57m/s to obtain the suspension intermediate Sample, detection its drug content is 133.3%.
  • Embodiment 5 Preparation of brepiprazole suspension
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by manual shaking up and down for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Embodiment 6 Preparation of brepiprazole suspension
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by manual shaking up and down for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by manual shaking up and down for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Embodiment 8 Preparation of brepiprazole powder
  • Embodiment 9 Preparation of brepiprazole powder
  • Embodiment 15 (comparative example). Ball milling method prepares brepiprazole suspension
  • the ball milling conditions are: the size of the zirconium beads is 2.2 mm, the filling amount is 60%, the ball milling speed is 1500 rpm, the flow rate is 600 ml/min, and the cooling water is tap water. After the ball milling is completed, take out the liquid medicine, dilute it with water and fill it.
  • brepiprazole Immediately after the complete dissolution of brepiprazole, put the shearing head into the precipitation solvent, and adjust the shearing line speed to 2.35m/s.
  • the bripiprazole solution was pumped into the precipitation solvent at a speed of 100mL/min (pumping time: 1min), suction filtered and the subsequent filtrate was removed.
  • the filter cake was washed with 1000 mL of pure water, and the resulting solid was transferred to a drying oven at 40° C. for drying to obtain dry powder Example 16-1.
  • the shearing head was placed in the precipitation solvent, and the shearing line speed was adjusted to 2.35m/s.
  • the filter cake was washed with 1000 mL of pure water, and the obtained solid was transferred to a drying oven at 40° C. for drying to obtain dry powder Example 16-2.
  • HPLC method high performance liquid chromatography (HPLC method) determination.
  • octadecylsilane bonded silica gel as a filler (YMC-Pack Pro C18, 4.6mm ⁇ 150mm, 3 ⁇ m or equivalent chromatographic column); use 0.02mol/L potassium dihydrogen phosphate solution (with 10% hydroxide Potassium solution to adjust the pH to 6.5) was used as mobile phase A, and acetonitrile-water (90:10) was used as mobile phase B.
  • HPLC method high performance liquid chromatography (HPLC method) determination.
  • octadecylsilane bonded silica gel as a filler (YMC-Pack Pro C18, 4.6mm ⁇ 150mm, 3 ⁇ m or equivalent chromatographic column); use 0.02mol/L potassium dihydrogen phosphate solution (with 10% hydroxide Potassium solution to adjust the pH to 6.5) was used as mobile phase A, and acetonitrile-water (90:10) was used as mobile phase B.
  • Table 1 and Figures 3A-3D show the detection results of related substances in the four samples of Examples 16 and 17. It is found that the addition of nitrogen protection during the dissolution of bripiprazole can effectively prevent the formation of unknown impurities (RRT0.59). (RRT: relative retention time)
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by shaking up and down manually for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by shaking up and down manually for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by shaking up and down manually for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by shaking up and down manually for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by shaking up and down manually for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Sample dispersion Weigh 5.7 g of dry powder obtained in the sample preparation step, add 44.3 g of dispersant, and mix by shaking up and down manually for about 5 minutes to obtain a suspension.
  • Example 32 The plasma concentration of brepiprazole after intramuscular injection of breiprazole suspension in SD rats
  • Control preparation brepiprazole suspension (2mg/mL), which is prepared by the following method: Weigh 0.4g sodium carboxymethylcellulose, add 20g water, stir and dissolve, add 0.04g breiprazole, stir until The drug is dispersed evenly.
  • Group A the contrast preparation brepiprazole suspension, 10mg/Kg, orally administered by gavage;
  • B group the brepiprazole suspension of embodiment 2, 30mg/Kg, intramuscular injection of outer thigh;
  • Group C the bripiprazole suspension of Example 15, 30 mg/Kg, administered by intramuscular injection of the outer thigh.
  • the collected whole blood was temporarily stored at room temperature, and centrifuged at 4000rpm for 10min within 1h to separate the plasma (4°C).
  • the collected plasma was stored in a -80°C refrigerator until testing.
  • the plasma samples after administration were measured, and the drug-time curve was fitted with the measured blood drug concentration to calculate the pharmacokinetic parameters.
  • Figure 1 shows the change curve of brepiprazole concentration in rat plasma with time.
  • the samples of both Example 2 and Example 15 can achieve the effect of sustained release for 30 days, but the suspension of Example 15 prepared by the ball milling method releases slowly in the early stage of the rat body, and the blood drug The concentration fluctuates greatly, and it is difficult to maintain a smooth and effective blood concentration.
  • the suspension of Example 2 prepared by the solvent precipitation method has a fast onset of action and a stable release, and the blood drug concentration shows a gentle trend, which is more conducive to clinical administration.
  • Example 15 the particle size distributions of the drugs in the brepiprazole suspensions of Example 2 and Example 15 are shown in Figure 2 and Table 2. It can be seen that the particle size distribution of Example 15 is very narrow, and the particle size is mainly concentrated at 5-20 ⁇ m, and compared with Example 2, there is a lack of small particle size particles and large particle size particles. This explains why Example 15 releases slowly in the early stage and fast in the later stage in vivo. At the same time, the following table also lists the particle size distribution results of Example 3, Example 6, Example 23 and Example 24.
  • Example 2 21.77% 25.05% 28.7% 14.26% 10.22%
  • Example 15 1.01% 33.6% 53.92% 11.46% 0.01%
  • Example 3 16.18% 28.12% 38.64% 10.3% 6.76%
  • Example 6 13.59% 22.34% 37.25% 13.87% 12.95%
  • Example 23 13.93% 23.78% 39.05% 12.14% 11.1%
  • Example 24 18.44% 23.54% 35.17% 13.68% 9.17%

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Abstract

一种注射用长效布瑞哌唑制剂及其制备方法，其制备方法包括：(a)将布瑞哌唑溶解于有机溶剂中形成布瑞哌唑溶液；(b1)将布瑞哌唑溶液泵入到剪切或剧烈搅拌的析出溶剂中，使布瑞哌唑析出，或者(b2)将析出溶剂泵入到剪切或剧烈搅拌的布瑞哌唑溶液中，使布瑞哌唑析出；(c)过滤，并任选地用水洗涤所得固体；以及(d1)干燥所得固体，并将经干燥的固体与辅料溶液分别包装，即得该注射用长效布瑞哌唑制剂，或者(d2)将所得固体分散至辅料溶液中，即得该注射用长效布瑞哌唑制剂。

Description

注射用布瑞哌唑长效制剂及其制备方法 技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及布瑞派唑长效制剂及其制备方法。具体而言，本发明涉及注射用布瑞派唑长效制剂及其制备方法。
背景技术
布瑞哌唑是阿立哌唑的迭代产品，属于第二代抗精神分裂症药物，具有如下结构式：
Figure PCTCN2022115484-appb-000001
布瑞哌唑是5-HT1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂，并且是5-HT2A受体的拮抗剂，临床用于成人精神分裂症或成人重度抑郁症的辅助治疗。相较于阿立哌唑，布瑞哌唑的多巴胺D2受体内在活性更低，5-HT1和5-HT2受体结合力更高，锥体外系不良反应更低，静坐不能不良反应更少，是治疗精神分裂症的一线药物。但是，目前布瑞哌唑上市产品仅有供每日口服一次的片剂，在临床使用中仍面临较多问题，例如，精神分裂症病程较长，而目前的上市产品布瑞哌唑片剂由于需频繁给药，患者易出现藏药、漏服等情况。为了改善患者用药顺应性和长期治疗依从性，提高治疗有效率，避免复发和病情恶化，开发布瑞哌唑长效制剂(＞7天)具有重要的临床意义。
CN 107536802 A公开了一种注射用布瑞哌唑水悬浮液，可实现至少一周的布瑞哌唑持续释放。然而，CN 107536802 A公开的水悬浮液虽然具有缓释特点，但其在大鼠体内血药浓度测定显示，药物前期释放缓慢，且血药浓度波动大，难以维持平缓有效的血药浓度，临床优势不显著。另外， 该制剂的制备需依靠加入颗粒粘合剂形成次级颗粒物后悬浮于水溶液中，前期需使用球磨等方法降低粒径形成初级颗粒，制备方法复杂。
因此，仍需提供注射用布瑞哌唑长效制剂，其可在注射(例如肌肉注射后)较快开始释放并达到有效治疗水平，且持续缓慢释放以维持有效治疗水平达30天或更长时间，最大程度地解决患者依从性问题。
本发明提供具有上述优点的注射用布瑞哌唑长效制剂及其制备方法。特别地，本发明的制备方法操作简便，且提供的注射用布瑞哌唑混悬剂具有粒径可控且重现性及稳定性好的优点。
发明内容
在第一方面，本发明提供注射用长效布瑞哌唑制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将布瑞哌唑溶解于有机溶剂中形成布瑞哌唑溶液，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺-异丙醇、二甲基甲酰胺-水、四氢呋喃-水、四氢呋喃-异丙醇、乙醇以及冰乙酸-水；
(b1)将所述布瑞哌唑溶液泵入到剪切或剧烈搅拌的析出溶剂中，使布瑞哌唑析出；或者(b2)将析出溶剂泵入到剪切或剧烈搅拌的所述布瑞哌唑溶液中，使布瑞哌唑析出；其中所述析出溶剂选自水、有机溶剂及其混合物并且任选地包含表面活性剂，所述有机溶剂选自乙醇和二甲基亚砜，所述表面活性剂选自吐温20、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、琥珀酸酯和单硬脂酸甘油酯；
(c)过滤，并任选地用水洗涤所得固体，洗涤所用水的量不少于步骤(b1)或(b2)所述布瑞哌唑溶液体积的5倍，优选8-20倍，更优选10-15倍；和
(d1)干燥所述固体，并将经干燥的固体与辅料溶液分别包装，得到所述注射用长效布瑞哌唑制剂；或者(d2)在经过干燥后或者不经干燥而直接将所述固体分散至辅料溶液中，得到所述注射用长效布瑞哌唑制剂。
具体地，本发明的方法的各步骤如下。
步骤(a).将布瑞哌唑溶解于有机溶剂中形成布瑞哌唑溶液
在步骤(a)中，有机溶剂可选自二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇、 二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺-异丙醇、二甲基甲酰胺-水、四氢呋喃-水、四氢呋喃-异丙醇、乙醇以及冰乙酸-水。优选地，有机溶剂选自二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇、乙醇以及冰乙酸-水，更优选为二甲基亚砜。
在步骤(a)中，通过加热和/或搅拌可以增加布瑞哌唑在有机溶剂中的溶解度，因而有利于溶解过程。优选地，溶解在搅拌下于40-80℃，优选50-70℃，更优选60-70℃，更优选约60-65℃的温度下进行。
任选地，布瑞哌唑溶解全过程充氮气保护，可有效防止未知工艺杂质生成。
步骤(b1).将布瑞哌唑溶液泵入到剪切或剧烈搅拌的析出溶剂中，使布 瑞哌唑析出；或者步骤(b2).将析出溶剂泵入到剪切或剧烈搅拌的布瑞哌唑 溶液中，使布瑞哌唑析出
在步骤(b1)和(b2)中，析出溶剂可以为水、有机溶剂或其混合物，优选为水或乙醇，或者为体积比为20:1至1:20，优选10:1至1:10，更优选5:1至1:5的水-乙醇或水-二甲基亚砜。
在步骤(b1)和(b2)中，析出溶剂中可进一步包含表面活性剂以帮助分散。基于泵入完成后所得体系中布瑞哌唑的重量，表面活性剂的量可以为0.1-3％，优选0.5-2％。表面活性剂包括但不限于聚山梨酯20(吐温20)、聚山梨酯80(吐温80)、失水山梨醇脂肪酸酯(司盘20、40、60、80)、琥珀酸酯和单硬脂酸甘油酯。优选地，析出溶剂包含吐温80，其量为泵入完成后所得体系中布瑞哌唑重量的0.1-3％，优选0.5-2％。表面活性剂可能会包含在析出的布瑞哌唑沉淀物中，但可以在后续步骤中通过用水洗涤而基本上除去。
在步骤(b1)和(b2)中，通过例如使用蠕动泵来控制溶液的泵入速度，可达到控制产品粒径的目的。泵入可以采用单个泵头进行。为了加快样品制备速度，也可以采用多个泵头同时泵入。优选地，每个泵头的泵入速度为70-300mL/min，优选70-220mL/min，优选100-200mL/min，例如150mL/min。
在步骤(b1)和(b2)中，泵入的布瑞哌唑溶液与析出溶剂的体积比可以为2:1至1:10，优选2:1至1:5，更优选1:1至1:4，例如1:2。
在步骤(b1)和(b2)中，通过控制降温过程，可达到控制产品粒径的目的。一般来说，降温速率越快，产品粒径越小。通常通过控制析出溶剂的温度 来控制析出样品的粒径。在本发明的一些实施方案中，析出溶剂的温度为-20℃至25℃。更具体地，当以水作为析出溶剂时，其温度为1℃至25℃；当以有机溶剂作为析出溶剂时，析出溶剂的温度为-20℃至0℃；并且当以水与有机溶剂的混合物作为析出溶剂时，析出溶剂的温度为-10℃至25℃。优选地，析出溶剂的温度为0℃至20℃。
在步骤(b1)和(b2)中，可通过调节剪切速度或搅拌速度来控制产品粒径。例如，剧烈搅拌速度通常为200-2000rpm，优选500-1000rpm，而剪切线速度为1.57-15.7m/s。特别地，在步骤(b1)中，剪切线速度为1.57-15.7m/s，优选1.57-4.71m/s；而在步骤(b2)中，剪切线速度为7.85-12.56m/s。
本文中所用的术语“线速度(linear velocity)”是指物体上任一点对定轴作圆周运动时的速度，一般定义为质点(或物体上各点)作曲线运动(包括圆周运动)时所具有的即时速度。其方向沿运动轨道的切线方向，故又称切向速度。它是描述作曲线运动的质点运动快慢和方向的物理量。
在上述受控条件下析出的布瑞哌唑颗粒的粒径在3-100μm范围内可控。本文所述的粒径是指体积分布中50％所对应的粒度，即Dv50，其使用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)通过湿法测量得到，且优选为5-30μm，更优选7-20μm。
步骤(c).过滤，并任选地用水洗涤固体
在步骤(c)中，通过过滤来分离所得固体，并且任选地用大量水洗涤所得固体以除去其中可能存在的少量表面活性剂，使得所得固体中不含表面活性剂。洗涤所用水的量通常不少于步骤(b1)或(b2)所述布瑞哌唑溶液体积的5倍，优选8-20倍，更优选10-15倍。
优选地，步骤(c)中所得固体不含颗粒粘合剂如氯化钠。
步骤(d1).干燥固体，并将经干燥的固体与辅料溶液分别包装，得到所 述注射用长效布瑞哌唑制剂；或者(d2)将固体分散至辅料溶液中，得到注 射用长效布瑞哌唑制剂
在步骤(d1)中，干燥可通过本领域中已知的方法进行，包括但不限于加热干燥或加热真空干燥，并且干燥过程中可进行搅拌以防止结块。干燥后所得的无菌原料可以按照预定剂量分装，单位剂量范围可以为50-400mg，并与辅料溶液分别包装。在使用前将辅料溶液与无菌原料通过诸如振摇、 涡旋或超声的方法混匀，使布瑞哌唑浓度为5-40wt％，优选为5-20wt％，更优选为7-17wt％。
在步骤(d2)中，可以在经过与步骤(d1)中所述相同的方式干燥后或者不经干燥而直接将固体分散在辅料溶液中。分散可以通过搅拌、剪切、超声或其组合的方式进行。得到布瑞哌唑浓度为5-40wt％，优选5-20wt％，更优选7-17wt％的混悬剂，并灌装成不同规格的产品。
上述辅料溶液可以包含：
1)一种或多种助悬剂；
2)一种或多种润湿剂；
3)一种或多种pH调节剂；
4)一种或多种渗透压调节剂；和/或
5)分散剂。
作为助悬剂，可以使用本领域技术人员熟知的助悬剂，包括但不限于聚乙二醇类(例如聚乙二醇4000)、羧甲基纤维素或其钠盐、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP K12、PVPK30)、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、泊洛沙姆(例如188、407)或聚乙烯醇。优选地，助悬剂为羧甲基纤维素或其钠盐。对于采用上述步骤(d1)的方法，按辅料溶液的体积计，助悬剂浓度优选为0.01％-20％(w/v)，更优选为0.05％-10％(w/v)，最优选为0.2％-5％(w/v)。对于采用上述步骤(d2)的方法，按所得注射用长效布瑞哌唑制剂(混悬剂)的体积计，助悬剂浓度优选为0.01％-20％(w/v)，更优选为0.05％-10％(w/v)，最优选为0.2％-5％(w/v)。
作为润湿剂，可以使用本领域中的常用表面活性剂，包括但不限于聚山梨酯(吐温20、40、60、80)、失水山梨醇脂肪酸酯(司盘20、40、60、80)、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠(SDS)、单脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油或卵磷脂。优选地，润湿剂为吐温类如吐温80。对于采用上述步骤(d1)的方法，按辅料溶液的体积计，助悬剂浓度优选为0.01％-20％(w/v)，更优选为0.05％-10％(w/v)，最优选为0.2％-5％(w/v)。对于采用上述步骤(d2)的方法，按所得注射用长效布瑞哌唑制剂(混悬剂)的体积计，润湿剂浓度优选为0.01％-20％(w/v)，更优选为0.05％-10％(w/v)，最优选为0.1％-2％(w/v)。
作为pH调节剂，可以使用磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、 磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、缓血酸胺、碳酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、葡甲胺、精氨酸、三乙醇胺、枸橼酸和/或乙酸。优选地，pH调节剂为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠。优选地，辅料溶液的pH值为4-9，更优选6-8，最优选6.5-7.5。
作为渗透压调节剂，可以使用氯化钠、葡萄糖和/或甘露醇。优选地，渗透压调节剂为甘露醇或氯化钠。
作为分散剂，可以使用水性媒介，优选注射用水。
在第二方面，本发明提供注射用长效布瑞哌唑制剂，其为混悬剂，或者可以通过混合所述制剂包含的固体与辅料溶液而配制为混悬剂，所述混悬剂含有5-40wt％的布瑞哌唑，优选含有5-20wt％的布瑞哌唑，更优选含有7-17wt％的布瑞哌唑。
在一些实施方案中，混悬剂中颗粒的粒径分布为：<5μm的颗粒不少于3％且>20μm的颗粒不少于15％。优选地，混悬剂中颗粒的粒径分布为：<5μm的颗粒为3-25％，5-20μm的颗粒为50-75％，20-30μm的颗粒为10-15％，且其余为>30μm的颗粒。
在一些实施方案中，混悬剂中颗粒的粒径分布为：<5μm的颗粒不少于5％且>20μm的颗粒不少于15％。优选地，混悬剂中颗粒的粒径分布为：<5μm的颗粒为15-25％，5-10μm的颗粒为20-30％，10-20μm的颗粒为25-30％，20-30μm的颗粒为10-15％，且其余为>30μm的颗粒。更优选地，混悬剂中颗粒的粒径分布为：<5μm的颗粒为20-23％，5-10μm的颗粒为23-27％，10-20μm的颗粒为27-29％，20-30μm的颗粒为13-15％，且其余为>30μm的颗粒。
本发明第二方面的制剂可由本发明第一方面的方法获得，或者由所述方法获得。
本发明的注射用长效布瑞哌唑制剂使用溶剂析出方法制得，通过工艺参数调节即可实现对布瑞哌唑粒径的控制，其中布瑞哌唑为无水物形式，经肌肉注射后可较快开始释放并达到有效治疗水平，且持续缓慢释放以维持血药浓度在有效治疗水平达30天或更长时间。且经研究，在有机溶剂溶解布瑞哌唑过程中采用充氮气保护，可有效防止一特定未知杂质的产生， 提高样品纯度。
此外，本发明的注射用长效布瑞哌唑制剂的缓释效果可通过控制布瑞哌唑的粒径及给药量实现，不依赖于辅料，不含高分子辅料如聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸，从而最大限度地提高载药量，减少注射容积，最大程度地解决患者依从性问题。
附图说明
图1显示对照制剂布瑞哌唑混悬剂以及实施例2和实施例15的布瑞哌唑混悬剂在大鼠中的血药浓度曲线。
图2显示实施例2和实施例15的布瑞哌唑混悬剂中药物颗粒的粒径分布。
[根据细则26改正06.09.2022]　
图3A-3D显示实施例16和实施例17的布瑞哌唑粉体有关物质的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例
实施例1.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取10g布瑞哌唑(无水物，自制)，加入100mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取200mL纯水和0.1g吐温80于500mL烧杯中。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至3.14m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：36s)，抽滤并去除续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(i)分散剂配制：称取2.5g羧甲基纤维素钠、0.2g磷酸二氢钠和12.5g甘露醇于500mL烧杯中，加水249mL，并搅拌至完全溶解。
(ii)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝3.639μm。
实施例2.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取10g布瑞哌唑，加入100mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取200mL纯水和0.1g吐温80于500mL烧杯中。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至1.57m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：60s)，抽滤并去除续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(i)分散剂配制：称取0.1g吐温80、0.1g磷酸氢二钠、0.06g磷酸二氢钠、0.9g氯化钠于250mL烧杯中，加水99mL，并搅拌至完全溶解。
(ii)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝10.617μm。
实施例3.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取20g布瑞哌唑，加入200mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取400mL纯水和0.2g吐温80于1000mL烧杯中。
·样品制备：
将搅拌桨置入析出溶剂中，并将转速调至500rpm。将布瑞哌唑溶液以70mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：120s)，抽滤并去除续滤液。用2000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(i)分散剂配制：称取0.1g吐温80、0.1g磷酸氢二钠、0.06g磷酸二氢钠、0.9g氯化钠于250mL烧杯中，加水170mL，并搅拌至完全溶解。
(ii)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝10.848μm。
实施例4.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取15g布瑞哌唑，加入150mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·样品制备：
将剪切头置入布瑞哌唑溶液中，并将剪切线速度调至4.71m/s。将室温水以150mL/min的速度泵入布瑞哌唑溶液中(泵入时间：60s)，抽滤并去除续滤液。用1500mL纯水洗涤滤饼并抽干待用。
·混悬剂制备：
(i)分散剂1的配制：称取0.2g吐温80于250mL烧杯中，加水60mL，并搅拌至完全溶解。
(ii)混悬剂中间体样品分散：将样品制备步骤中得到的滤饼加入到分散剂1中，并使用剪切机在1.57m/s的线速度下进行分散，得到混悬剂中间体样品，检测其药物含量为133.3％。
(iii)分散剂2的配制及样品混匀：称取0.6g羧甲基纤维素钠、0.3g吐温80、0.1g磷酸二氢钠、8.1g甘露醇于50mL烧杯中，加水20mL，并搅拌至完全溶解，得到分散剂2。随后将分散剂2加入到步骤(ii)所得的混悬剂中间体样品中，并搅拌至混合均匀。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝19.495μm。
实施例5.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取15g布瑞哌唑，加入150mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·样品制备：
将剪切头置入布瑞哌唑溶液中，并将剪切线速度调至4.71m/s。将4℃水以150mL/min的速度泵入布瑞哌唑溶液中(泵入时间：60s)，抽滤并去除续滤液。用1500mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(i)分散剂配制：称取1.7g羧甲基纤维素钠、0.4g吐温80、0.1g磷酸二氢钠和8.3g甘露醇于250mL烧杯中，加水170mL，并搅拌至完全溶解。
(ii)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝17.021μm。
实施例6.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取15g布瑞哌唑，加入150mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·样品制备：
将剪切头置入布瑞哌唑溶液中，并将剪切线速度调至10.99m/s。将室温水以150mL/min的速度泵入布瑞哌唑溶液中(泵入时间：60s)。将所得混悬剂继续以10.99m/s剪切线速度剪切20min，然后抽滤并去除续滤液。用1500mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(i)分散剂配制：称取1.7g羧甲基纤维素钠、0.4g吐温80、0.1g磷酸二氢钠和8.3g甘露醇于250mL烧杯中，加水170mL，并搅拌至完全溶解。
(ii)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝15.184μm。
实施例7.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取30g布瑞哌唑，加入300mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取100mL纯水、100mL二甲基亚砜和0.1g吐温80于500mL烧杯中，并用冰水浴降温至20℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至1.57m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：60s)，抽滤并去除续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(i)分散剂配制：称取1.7g羧甲基纤维素钠、0.4g吐温80、0.1g磷酸二氢钠和8.3g甘露醇于250mL烧杯中，加水170mL，并搅拌至完全溶解。
(ii)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝11.678μm。
实施例8.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
称取0.7g吐温80，用1400mL水多次冲洗至带夹套钢杯中，并用冷却循环装置冷却至15℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至3.14m/s。将布瑞哌唑溶液以200mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：2min)，抽滤并去除续滤液。用4000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝7.968μm。
实施例9.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
称取0.7g吐温80，用1400mL水多次冲洗至带夹套钢杯中，并用冷却循环装置冷却至5℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至7.85m/s。将布瑞哌唑溶液以200mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：2min)，抽滤并去除续滤液。用3000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝3.025μm。
实施例10.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
称取0.6g吐温80，用1200mL水多次冲洗至带夹套钢杯中，并用冷却循环装置冷却至10℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至7.85m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：4min)，抽滤并去除续滤液。用3000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝9.120μm。
实施例11.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
称取0.6g吐温80，用1200mL水多次冲洗至带夹套钢杯中，并用冷却循环装置冷却至10℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至7.85m/s。将布瑞哌唑溶液以200mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：1.5min)，抽滤并去除续滤液。用3000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝8.785μm。
实施例12.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
称取0.6g吐温80，用1200mL无水乙醇多次冲洗至带夹套钢杯中，并用冷却循环装置冷却至-20℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至7.85m/s。将布瑞哌唑溶液以200mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：1.5min)，抽滤并去除续滤液。用3000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥 箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝17.856μm。
实施例13.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取960mL纯水和240mL无水乙醇于带夹套钢杯中，加入0.6g吐温80，并用冷却循环装置冷却至-10℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至7.85m/s。将布瑞哌唑溶液以200mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：1.5min)，抽滤并去除续滤液。用3000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝15.346μm。
实施例14.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取30g布瑞哌唑，加入300mL二甲基亚砜，并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取120mL纯水和80mL二甲基亚砜于带夹套钢杯中，加入0.1g吐温80，并用冰水浴冷却至20℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至1.57m/s。将布瑞哌唑 溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：1min)，抽滤并去除续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝8.577μm。
实施例15(比较例).球磨法制备布瑞哌唑混悬剂
·预球磨样品制备：
称取2.5g羧甲基纤维素钠、0.4g磷酸二氢钠和25.0g甘露醇，加入201g水，并搅拌至完全溶解。随后加入68.4g布瑞哌唑，搅拌均匀，并使药物全部被润湿，得到预球磨样品。
·混悬剂样品制备：
将预球磨样品加入球磨机进行球磨。球磨条件为：锆珠大小为2.2mm，填充量为60％，球磨转速为1500rpm，流速为600ml/min，冷却水为自来水。球磨完成后，取出药液，加水稀释一倍后灌装。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝11.678μm。
实施例16.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取20g布瑞哌唑，加入200mL二甲基亚砜，在60℃下搅拌使之溶解(未充氮气)。
·析出溶剂配制：
量取200mL纯水于带夹套钢杯中，加入0.1g吐温80，并用冰水浴冷却至20℃。
·样品制备：
在布瑞哌唑完全溶解后马上将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至2.35m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵 入时间：1min)，抽滤并去除续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末实施例16-1。
在布瑞哌唑完全溶解4h后将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至2.35m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：1min)，抽滤并去除续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末实施例16-2。
·有关物质测定：
照高效液相色谱法(HPLC法)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Pack Pro C18，4.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用10％的氢氧化钾溶液调节pH至6.5)为流动相A，以乙腈-水(90:10)为流动相B。
实施例17.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取20g布瑞哌唑，加入200mL二甲基亚砜，充氮气将空气排尽，在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取200mL纯水于带夹套钢杯中，加入0.1g吐温80，并用冰水浴冷却至20℃。
·样品制备：
在布瑞哌唑完全溶解后马上将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至2.35m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：1min)，抽滤并去除续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末实施例17-1。
氮气保护下，在布瑞哌唑完全溶解4h后将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至2.35m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：1min)，抽滤并去除续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末实施例17-2。
·有关物质测定：
照高效液相色谱法(HPLC法)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(YMC-Pack Pro C18，4.6mm×150mm，3μm或效能相当的色谱柱)；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用10％的氢氧化钾溶液调节pH至6.5)为流动相A，以乙腈-水(90:10)为流动相B。
[根据细则26改正06.09.2022]　
表1和图3A-3D显示实施例16和17的四个样品有关物质检测结果，发现布瑞哌唑溶解过程中加入氮气保护后可有效防止未知杂质(RRT0.59)生成。(RRT：相对保留时间)
表1.布瑞哌唑粉末中有关物质结果
Figure PCTCN2022115484-appb-000002
实施例18.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取10g布瑞哌唑(无水物，自制)，加入100mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取200mL纯水和0.1g吐温80于500mL烧杯中。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至3.14m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：36s)，抽滤并去除续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(iii)分散剂配制：称取2.5g羧甲基纤维素钠、0.2g磷酸二氢钠和12.5g甘露醇于500mL烧杯中，加水249mL，并搅拌至完全溶解。
(iv)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝3.578μm。
实施例19.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取10g布瑞哌唑，加入100mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取200mL纯水和0.1g吐温80于500mL烧杯中。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至1.57m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：60s)，抽滤并去除续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(iii)分散剂配制：称取0.1g吐温80、0.1g磷酸氢二钠、0.06g磷酸二氢钠、0.9g氯化钠于250mL烧杯中，加水99mL，并搅拌至完全溶解。
(iv)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝10.586μm。
实施例20.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取20g布瑞哌唑，加入200mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下 搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取400mL纯水和0.2g吐温80于1000mL烧杯中。
·样品制备：
将搅拌桨置入析出溶剂中，并将转速调至500rpm。将布瑞哌唑溶液以70mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：120s)，抽滤并去除续滤液。用2000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(iii)分散剂配制：称取0.1g吐温80、0.1g磷酸氢二钠、0.06g磷酸二氢钠、0.9g氯化钠于250mL烧杯中，加水170mL，并搅拌至完全溶解。
(iv)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝10.294μm。
实施例21.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取15g布瑞哌唑，加入150mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·样品制备：
将剪切头置入布瑞哌唑溶液中，并将剪切线速度调至4.71m/s。将室温水以150mL/min的速度泵入布瑞哌唑溶液中(泵入时间：60s)，抽滤并去除续滤液。用1500mL纯水洗涤滤饼并抽干待用。
·混悬剂制备：
(iv)分散剂1的配制：称取0.2g吐温80于250mL烧杯中，加水60mL，并搅拌至完全溶解。
(v)混悬剂中间体样品分散：将样品制备步骤中得到的滤饼加入到 分散剂1中，并使用剪切机在1.57m/s的线速度下进行分散，得到混悬剂中间体样品，检测其药物含量为133.3％。
(vi)分散剂2的配制及样品混匀：称取0.6g羧甲基纤维素钠、0.3g吐温80、0.1g磷酸二氢钠、8.1g甘露醇于50mL烧杯中，加水20mL，并搅拌至完全溶解，得到分散剂2。随后将分散剂2加入到步骤(ii)所得的混悬剂中间体样品中，并搅拌至混合均匀。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝19.418μm。
实施例22.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取15g布瑞哌唑，加入150mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·样品制备：
将剪切头置入布瑞哌唑溶液中，并将剪切线速度调至4.71m/s。将4℃水以150mL/min的速度泵入布瑞哌唑溶液中(泵入时间：60s)，抽滤并去除续滤液。用1500mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(iii)分散剂配制：称取1.7g羧甲基纤维素钠、0.4g吐温80、0.1g磷酸二氢钠和8.3g甘露醇于250mL烧杯中，加水170mL，并搅拌至完全溶解。
(iv)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝17.127μm。
实施例23.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取15g布瑞哌唑，加入150mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·样品制备：
将剪切头置入布瑞哌唑溶液中，并将剪切线速度调至10.99m/s。将室温水以150mL/min的速度泵入布瑞哌唑溶液中(泵入时间：60s)。将所得混悬剂继续以10.99m/s剪切线速度剪切20min，然后抽滤并去除续滤液。用1500mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(iii)分散剂配制：称取1.7g羧甲基纤维素钠、0.4g吐温80、0.1g磷酸二氢钠和8.3g甘露醇于250mL烧杯中，加水170mL，并搅拌至完全溶解。
(iv)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝15.035μm。
实施例24.布瑞哌唑混悬剂的制备
·布瑞哌唑溶液配制：
称取30g布瑞哌唑，加入300mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取100mL纯水、100mL二甲基亚砜和0.1g吐温80于500mL烧杯中，并用冰水浴降温至20℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至1.57m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：60s)，抽滤并去除 续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·混悬剂制备：
(iii)分散剂配制：称取1.7g羧甲基纤维素钠、0.4g吐温80、0.1g磷酸二氢钠和8.3g甘露醇于250mL烧杯中，加水170mL，并搅拌至完全溶解。
(iv)样品分散：称取样品制备步骤中得到的干燥粉末5.7g，加入分散剂44.3g，并通过手动上下振摇约5min混匀，得到混悬剂。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量混悬剂中的颗粒粒径，平均粒径Dv50＝11.766μm。
实施例25.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
称取0.7g吐温80，用1400mL水多次冲洗至带夹套钢杯中，并用冷却循环装置冷却至15℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至3.14m/s。将布瑞哌唑溶液以200mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：2min)，抽滤并去除续滤液。用4000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝7.796μm。
实施例26.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
称取0.7g吐温80，用1400mL水多次冲洗至带夹套钢杯中，并用冷却循环装置冷却至5℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至7.85m/s。将布瑞哌唑溶液以200mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：2min)，抽滤并去除续滤液。用3000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝3.134μm。
实施例27.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
称取0.6g吐温80，用1200mL水多次冲洗至带夹套钢杯中，并用冷却循环装置冷却至10℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至7.85m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：4min)，抽滤并去除续滤液。用3000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝9.021μm。
实施例28.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
称取0.6g吐温80，用1200mL水多次冲洗至带夹套钢杯中，并用冷却循环装置冷却至10℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至7.85m/s。将布瑞哌唑溶液以200mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：1.5min)，抽滤并去除续滤液。用3000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝8.702μm。
实施例29.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
称取0.6g吐温80，用1200mL无水乙醇多次冲洗至带夹套钢杯中，并用冷却循环装置冷却至-20℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至7.85m/s。将布瑞哌唑溶液以200mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：1.5min)，抽滤并去除续滤液。用3000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文) 测量粒径，平均粒径Dv50＝17.742μm。
实施例30.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取50g布瑞哌唑，加入500mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取960mL纯水和240mL无水乙醇于带夹套钢杯中，加入0.6g吐温80，并用冷却循环装置冷却至-10℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至7.85m/s。将布瑞哌唑溶液以200mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：1.5min)，抽滤并去除续滤液。用3000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝15.468μm。
实施例31.制备布瑞哌唑粉体
·布瑞哌唑溶液配制：
称取30g布瑞哌唑，加入300mL二甲基亚砜，充氮气后并在60℃下搅拌使之溶解。
·析出溶剂配制：
量取120mL纯水和80mL二甲基亚砜于带夹套钢杯中，加入0.1g吐温80，并用冰水浴冷却至20℃。
·样品制备：
将剪切头置入析出溶剂中，并将剪切线速度调至1.57m/s。将布瑞哌唑溶液以100mL/min的速度泵入析出溶剂中(泵入时间：1min)，抽滤并去除续滤液。用1000mL纯水洗涤滤饼，并将所得固体转移至40℃的干燥箱中进行干燥，得到干燥粉末。
·粒径测定：
以水为测定载体，用MasterSizer 3000激光衍射粒度分析仪(马尔文)测量粒径，平均粒径Dv50＝8.321μm。
实施例32.SD大鼠肌肉注射布瑞哌唑混悬剂后的布瑞哌唑血浆浓度
实验动物：12只SD大鼠(雄性)，按照体重随机分为3组(n＝4)，记为A组、B组和C组。
对照制剂：布瑞哌唑混悬剂(2mg/mL)，其通过如下方法制备：称取0.4g羧甲基纤维素钠，加入20g水，搅拌溶解后加入0.04g布瑞哌唑，搅拌至药物分散均匀。
给药方式及剂量：
A组：对照制剂布瑞哌唑混悬剂，10mg/Kg，口服灌胃给药；
B组：实施例2的布瑞哌唑混悬剂，30mg/Kg，大腿外侧肌肉注射给药；
C组：实施例15的布瑞哌唑混悬剂，30mg/Kg，大腿外侧肌肉注射给药。
采样及检测：给药后，B组和C组分别于给药前(0h)和给药当天的0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h和1d(24h)、2d(48h)、3d(72h)、4d(96h)、5d(120h)、6d(144h)、7d(168h)、9d(216h)、11d(264h)、13d(312h)、15d(360h)、17d(408h)、19d(456h)、21d(504h)、25d(600h)、29d(696h)、36d(864h)42d(1008h)、49d(1176h)、56d(1344h)、63d(1512h)，尾静脉取血0.25ml(EDTA-K2抗凝)；A组于给药前(0h)和给药当天的0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h和1d(24h)、2d(48h)静脉取血0.25ml(EDTA-K2抗凝)。采集的全血暂存于室温中，并于1h内4000rpm离心10min分离血浆(4℃)。所收集的血浆于-80℃冰箱保存待测。测定给药后的血浆样品，以所测定的血药浓度拟合药-时曲线，计算药代动力学参数。
图1显示大鼠血浆中布瑞哌唑浓度随时间的变化曲线。从图1可以看出，实施例2和实施例15的样品均可以达到30天缓释的效果，但采用球磨法制备的实施例15的混悬剂在大鼠体内前期释放缓慢，且血药浓度波动 大，难以维持平缓有效的血药浓度。相比而言，采用溶剂析出法制备的实施例2的混悬剂起效快且释放平稳，血药浓度呈平缓趋势，更有利于临床给药。
实施例33.布瑞哌唑混悬剂粒径分布及比表面积考察
测定实施例2和实施例15的混悬剂中颗粒的比表面积(仪器：全自动比表面积及孔隙度分析仪BET，型号：麦克ASAP2460)，结果显示，实施例2的比表面积为2.0m 2/g，而实施例15的比表面积为1.0m 2/g。由于实施例2的比表面积较大，故前期释放较快。
另外，实施例2和实施例15的布瑞哌唑混悬剂中药物的粒径分布如图2和表2所示。可以看出，实施例15的粒径分布很窄，粒径主要集中在5-20μm，并且与实施例2相比，缺少小粒径颗粒和大粒径颗粒。这解释了实施例15在体内前期释放缓慢而后期释放较快的原因。同时，下表还列出了实施例3、实施例6、实施例23和实施例24的粒径分布结果，可以看出，通过溶剂析出法制备的样品，粒径分布较宽，因具有前沿峰而能够在体内快速释放，同时所含的大粒径颗粒又可缓慢释放以维持体内有效的血药浓度。表2.布瑞哌唑混悬剂中药物的粒径分布
  0-5(μm) 5-10(μm) 10-20(μm) 20-30(μm) >30(μm)
实施例2 21.77％ 25.05％ 28.7％ 14.26％ 10.22％
实施例15 1.01％ 33.6％ 53.92％ 11.46％ 0.01％
实施例3 16.18％ 28.12％ 38.64％ 10.3％ 6.76％
实施例6 13.59％ 22.34％ 37.25％ 13.87％ 12.95％
实施例23 13.93％ 23.78％ 39.05％ 12.14％ 11.1％
实施例24 18.44％ 23.54％ 35.17％ 13.68％ 9.17％

Claims (15)

  1. 注射用长效布瑞哌唑制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
    (a)将布瑞哌唑溶解于有机溶剂中形成布瑞哌唑溶液，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺-异丙醇、二甲基甲酰胺-水、四氢呋喃-水、四氢呋喃-异丙醇、乙醇以及冰乙酸-水，优选选自二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯甲烷-甲醇、乙醇以及冰乙酸-水；
    (b1)将所述布瑞哌唑溶液泵入到剪切或剧烈搅拌的析出溶剂中，使布瑞哌唑析出；或者(b2)将析出溶剂泵入到剪切或剧烈搅拌的所述布瑞哌唑溶液中，使布瑞哌唑析出；其中所述析出溶剂选自水、有机溶剂及其混合物并且任选地包含表面活性剂，所述有机溶剂选自乙醇和二甲基亚砜，所述表面活性剂选自吐温20、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、琥珀酸酯和单硬脂酸甘油酯；
    (c)过滤，并任选地用水洗涤所得固体，洗涤所用水的量不少于步骤(b1)或(b2)所述布瑞哌唑溶液体积的5倍，优选8-20倍，更优选10-15倍；和
    (d1)干燥所述固体，并将经干燥的固体与辅料溶液分别包装，得到所述注射用长效布瑞哌唑制剂；或者(d2)在经过干燥后或者不经干燥而直接将所述固体分散至辅料溶液中，得到所述注射用长效布瑞哌唑制剂。
  2. 如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)在氮气保护下进行。
  3. 如权利要求1或2所述的方法，其中步骤(a)中的所述有机溶剂为二甲基亚砜，并且所述溶解在搅拌下于40-80℃，优选50-70℃，更优选60-70℃，更优选约60-65℃的温度下进行。
  4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在步骤(b1)或(b2)中，所述析出溶剂为水或乙醇，或者为体积比为20:1至1:20，优选10:1至1:10，更优选5:1至1:5的水-乙醇或水-二甲基亚砜，并且所述析出溶剂包含吐温80，其量为所述泵入完成后所得体系中布瑞哌唑重量的0.1-3％，优选0.5-2％。
  5. 如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在步骤(b1)或(b2)中，所述泵入通过单个泵头或多个泵头进行，并且每个泵头的泵入速度为70-300mL/min，优选70-220mL/min，优选100-200mL/min，例如150mL/min，且布瑞哌唑溶液与析出溶剂的体积比为2:1至1:10，优选2:1至1:5，更优选1:1至1:4，例如1:2。
  6. 如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在步骤(b1)或(b2)中，析出溶剂的温度为-20℃至25℃，优选0℃至20℃。
  7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中在步骤(b1)或(b2)中，剧烈搅拌速度为200-2000rpm，优选500-1000rpm，并且剪切线速度为1.57-15.7m/s。
  8. 如权利要求7所述的方法，其中在步骤(b1)中，剪切线速度为1.57-15.7m/s，优选1.57-4.71m/s；而在步骤(b2)中，剪切线速度为7.85-12.56m/s。
  9. 如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中步骤(c)中所得固体不含颗粒粘合剂如氯化钠。
  10. 注射用长效布瑞哌唑制剂，其为混悬剂，或者可以通过混合所述制剂包含的固体与辅料溶液而配制为混悬剂，所述混悬剂含有5-40wt％的布瑞哌唑，优选含有5-20wt％的布瑞哌唑，更优选含有7-17wt％的布瑞哌唑。
  11. 如权利要求10所述的制剂，其中所述混悬剂中颗粒的粒径分布为：<5μm的颗粒不少于3％且>20μm的颗粒不少于15％。
  12. 如权利要求11所述的制剂，其中所述混悬剂中颗粒的粒径分布为：<5μm的颗粒为3-25％，5-20μm的颗粒为50-75％，20-30μm的颗粒为 10-15％，且其余为>30μm的颗粒。
  13. 如权利要求10所述的制剂，其中所述混悬剂中颗粒的粒径分布为：<5μm的颗粒不少于5％且>20μm的颗粒不少于15％。
  14. 如权利要求13所述的制剂，其中所述混悬剂中颗粒的粒径分布为：<5μm的颗粒为15-25％，5-10μm的颗粒为20-30％，10-20μm的颗粒为25-30％，20-30μm的颗粒为10-15％，且其余为>30μm的颗粒。
  15. 如权利要求10-14中任一项所述的制剂，其可由权利要求1-9中任一项所述的方法获得，或者由权利要求1-9中任一项所述的方法获得。
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