EA026124B1 - Инъецируемая композиция - Google Patents
Инъецируемая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- EA026124B1 EA026124B1 EA201491937A EA201491937A EA026124B1 EA 026124 B1 EA026124 B1 EA 026124B1 EA 201491937 A EA201491937 A EA 201491937A EA 201491937 A EA201491937 A EA 201491937A EA 026124 B1 EA026124 B1 EA 026124B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- salt
- dihydrate
- injectable preparation
- particles
- Prior art date
Links
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 195
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 58
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 27
- ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N brexpiprazole Chemical compound C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000011163 secondary particle Substances 0.000 claims description 58
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 30
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 20
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims description 20
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 6
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 claims description 6
- QNAKJJHSWWWWKD-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]butoxy]-1h-quinolin-2-one;dihydrate Chemical compound O.O.C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 QNAKJJHSWWWWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims description 3
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 202
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 75
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 33
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 15
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 15
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 13
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 8
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 6
- RQCIZERYSLEVFB-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]butoxy]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 RQCIZERYSLEVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 5
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 4
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UWIULCYKVGIOPW-UHFFFAOYSA-N Glycolone Natural products CCOC1=C(CC=CC)C(=O)N(C)c2c(O)cccc12 UWIULCYKVGIOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 2
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 2
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- CUOSYYRDANYHTL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioctoxy-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCOC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCCCCCCCC CUOSYYRDANYHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPQAKBJISUNJNK-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorobutoxy)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=CC(OCCCCCl)=CC=C21 DPQAKBJISUNJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSPUDKBNOZFMX-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxyquinolin-2(1H)-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 DBSPUDKBNOZFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036574 Behavioural and psychiatric symptoms of dementia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical class [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical class [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N Glycolone Chemical compound COC1=C(CC=C(C)C)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001916 Hypochondriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000004356 Hysteria Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical class CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000030663 Libido disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical class [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCLNOGDGZHWHQ-UHFFFAOYSA-N O.O=c1ccc2ccc(OCCCCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)cc2[nH]1 Chemical compound O.O=c1ccc2ccc(OCCCCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)cc2[nH]1 IXCLNOGDGZHWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PZIBOVBPVADPBS-UHFFFAOYSA-J S(=O)(=O)([O-])[O-].[Si+4].S(=O)(=O)([O-])[O-] Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].[Si+4].S(=O)(=O)([O-])[O-] PZIBOVBPVADPBS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012865 aseptic processing Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Chemical class 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031958 magnesium carbonate hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical class [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- FCZYGJBVLGLYQU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCS([O-])(=O)=O)C=C1 FCZYGJBVLGLYQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2-sulfobutanedioic acid Chemical compound [Na].OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к инъекционному препарату, содержащему 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, связующие вещества для частиц и воду для инъекций; шприцу, который предварительно заполнен указанным инъецируемым препаратом и способу высвобождения активного ингредиента с использованием инъекционного препарата таким образом, что его терапевтически эффективная концентрация в крови сохраняется в течение по меньшей мере одной недели. Связующие вещества для частиц представляют собой хлорид натрия и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана и полиэтиленгликолей.
Description
(57) Изобретение относится к инъекционному препарату, содержащему 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, связующие вещества для частиц и воду для инъекций; шприцу, который предварительно заполнен указанным инъецируемым препаратом и способу высвобождения активного ингредиента с использованием инъекционного препарата таким образом, что его терапевтически эффективная концентрация в крови сохраняется в течение по меньшей мере одной недели. Связующие вещества для частиц представляют собой хлорид натрия и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана и полиэтиленгликолей.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к инъецируемому препарату, включающему 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-ону или к его соли.
Предпосылки создания изобретения
7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он (далее называемый как соединение (I)) представляет собой бензотиофеновое соединение, описываемое формулой (I)
Известно, что соединение (I) или его соли обладают ингибирующей активностью в отношении поглощения серотонина (или ингибирующей активностью в отношении повторного поглощения серотонина), в дополнение к частичной агонистической активности в отношении допамина (частичная агонистическая активность в отношении рецептора Ό2), антагонистической активностью против рецептора серотонина 5-НТ2А (антагонистическая активность против рецептора 5-НТ2А) и антагонистической активностью против рецептора адреналина α1 (антагонистическая активность против рецептора адреналина α1) (ссылка 1 в списке патентной литературы (РТИ)). Соединение (I) и его соли обладают широким спектром терапевтического воздействия в случае болезней центральной нервной системы (в частности, шизофрении).
Список цитированной литературы
Патентная литература: РТИ 1: 1Р 2006-316052.
Краткое описание сущности изобретения
Техническая проблема.
При заболеваниях центральной нервной системы, таких как шизофрения, полезно применение пролонгированного введения лекарственных средств, поскольку это улучшает соблюдение больным режима и схемы лечения и, соответственно, способствует снижению уровня рецидивов в ходе лечения.
Целью настоящего изобретения является разработка инъецируемого препарата, который демонстрирует эффект соединения (I) или его соли в течение длительного периода времени и который сохраняет стабильность даже после длительного хранения и может водиться путем инъекции. Настоящее изобретение относится к инъецируемому препарату с длительным высвобождением, который предпочтительно поддерживает эффективную концентрацию в крови соединения (I) или его соли в течение по меньшей мере одной недели.
Решение проблемы.
Авторы настоящего изобретения провели масштабное исследование для достижения указанной цели, в результате которого обнаружили, что инъецируемый препарат определенного состава, включающий соединение (I) или его соль в качестве активного ингредиента, не образует твердого агломерата, даже когда соединение (I) выпадает в осадок, и может быть повторно легко диспергировано с использованием для этого простой операции, такой как несильное перемешивание, и далее инъецировано. Авторы настоящего изобретения также показали, что такой инъецируемый препарат с определенным составом может демонстрировать эффект соединения (I) или его соли в течение длительного периода времени. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что такого рода инъецируемый препарат может высвобождать терапевтически активное количество соединения (I) или его соли в течение по меньшей мере одной недели. Результаты дальнейших исследований, основанных на данных фактах, составили суть настоящего изобретения, основные характеристики которого перечислены ниже.
Пункт 1. Водная суспензия, включающая вторичные частицы, образованные в результате агрегации частиц (первичные частицы) 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1 -ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли, где указанные вторичные частицы имеют диаметр от 1 до 50 мкм и находятся в дисперсном состоянии.
Пункт 2. Водная суспензия по п.1, в которой частицы 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли характеризуются средним диаметром первичных частиц от 0,1 до 20 мкм.
Пункт 3. Водная суспензия по п.1 или 2, включающая 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он в количестве от 0,1 до 40 вес.%.
Пункт 4. Инъецируемый препарат, включающий водную суспензию по любому из пп.1-3.
Пункт 5. Инъецируемый препарат, включающий 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль, связующее средство для частиц и воду для инъекций, где указанное связующее средство для частиц представляет собой любое соединение, выбранное из группы, состоящей из хлорида натрия, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, блоксополимеров этиленоксида и пропиленоксида, полиэтиленгликолей, токоферола, токотриенола и их сложных эфиров, ацетата токоферола, сукцината токоферола, бензилового спирта, плохо растворимого в воде дибензоата полиоксиэтилендиола, плохо растворимых в воде полиоксиэтилендиол- 1 026124 диметилсульфоновой кислоты и их сложных эфиров и бензилбензоата.
Пункт 6. Инъецируемый препарат по п.5, в котором 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль образует вторичные частицы и указанные вторичные частицы характеризуются средним диаметром в диапазоне значений от 1 до 50 мкм.
Пункт 7. Инъецируемый препарат по п.5 или 6, включающий суспензию 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли в воде для инъекций.
Пункт 8. Инъецируемый препарат по п.5 или 6, включающий осадок 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли.
Пункт 9. Инъецируемый препарат по любому из пп.5-8, в котором указанное связующее средство для частиц представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из хлорида натрия, полиоксиэтилен(20)сорбитанолеата, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоля, полиэтиленгликолей со значениями молекулярной массы от 200 до 6000, бензилового спирта и бензилбензоата.
Пункт 10. Инъецируемый препарат по любому из пп.4-9, характеризующийся значением рН в диапазоне значений от 5 до 8.
Пункт 11. Инъецируемый препарат по любому из пп.4-10, который предназначен для лечения или профилактики рецидива шизофрении, биполярного расстройства или депрессии.
Пункт 12а. Водная суспензия по любому из пп.1-3, в которой 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль представляет собой дигидрат 7-[4-(4бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она.
Пункт 12Ь. Инъецируемый препарат по любому из пп.4-11, в котором 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль представляет собой дигидрат 7-[4-(4бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она.
Пункт 13а. Водная суспензия по п.12а, включающая по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и полиэтиленгликолей, используемых в качестве связующего вещества для частиц.
Пункт 13Ь. Инъецируемый препарат по п.12Ь, включающий по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и полиэтиленгликолей, используемых в качестве связующего вещества для частиц.
Пункт 14. Шприц-тюбик, заполненный инъецируемым препаратом по любому из пп.4-11, 12Ь и 13Ь.
Пункт А. Инъецируемый препарат, включающий 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль в качестве активного ингредиента, где указанный препарат высвобождает активный ингредиент таким образом, что его терапевтически эффективная концентрация в крови поддерживается в течение по меньшей мере одной недели.
Пункт В. Инъецируемый препарат по п.А, включающий также связующее вещество.
Пункт С. Инъецируемый препарат по п.А или В, характеризующийся величиной рН от 5 до 8.
Инъецируемый препарат по настоящему изобретению содержит соединение (I) или его соль в качестве активного ингредиента. Поскольку данный инъецируемый препарат имеет соответствующий состав, включающий соединение (I) или его соль в качестве активного ингредиента, то указанный активный ингредиент может легко подвергаться повторному диспергированию, даже если происходит осаждение, и может, в этой связи, быть восстановлен до состояния, пригодного для инъекции. Кроме того, эффективная концентрация в крови соединения (I) или его соли будет поддерживаться в течение по меньшей мере одной недели. Инъецируемый препарат по настоящему изобретению используется в виде суспензии, включающей воду для инъекций, используемую при введении.
В инъецируемом препарате по настоящему изобретению соединение (I) или его соль формирует вторичные частицы, предпочтительно со средним значением диаметра (средний диаметр вторичных частиц) от 1 до 50 мкм. Предпочтительно (особенно перед введением), указанные вторичные частицы суспендируют в инъецируемом препарате.
Одним предпочтительным вариантом инъецируемого препарата по настоящему изобретению является инъецируемый препарат, включающий водную суспензию, которая представляет собой водную суспензию, содержащую вторичные частицы, образованные при агрегации частиц (первичные частицы) соединения (I) или его соли, где указанные вторичные частицы предпочтительно имеют средний диаметр (среднее значение диаметра вторичных частиц) от 1 до 50 мкм и где указанные вторичные частицы суспендированы.
Более предпочтительно указанные вторичные частицы имеют средний диаметр (среднее значение диаметра вторичных частиц) от 2 до 30 мкм, еще более предпочтительно от 3 до 20 мкм, еще более предпочтительно от 4 до 17 мкми еще более предпочтительно от 5 до 15 мкм и особенно предпочтительно от 5 до 12 мкм.
Поскольку инъецируемый препарат по изобретению получают при суспендировании соответствующего соединения, которое представляет собой либо 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]1Н-хинолин-2-он (соединение (I)), либо его соль, в воде, с последующим добавлением конкретного связующего вещества, первичные частицы соединения (I) или его соли могут легко формировать вторичные
- 2 026124 частицы, и, соответственно, такой препарат может содержать в стабильном состоянии вторичные частицы соединения (I) или его соли с указанным значением диаметра таких вторичных частиц. Используемое здесь конкретное связующее вещество представляет собой компонент, который способствует агрегации частиц (первичные частицы) соединения (I) или его соли, с образованием вторичных частиц.
В основном, когда слаборастворимое в воде соединение суспендируют в воде и оставляют на длительный срок, частицы такого соединения зачастую осаждаются с образованием отвержденной формы (в частности, образуют твердую фильтр-прессную лепешку). И когда такая твердая фильтр-прессная лепешка образуется в инъецируемом препарате, полученном путем суспендирования в воде плохо растворимого в воде ингредиента, процесс ресуспендирования активного ингредиента затрудняется. А если активный ингредиент не может быть супендирован, возникают проблемы, такие как невозможность инъецировать достаточное количество активного ингредиента и плохое прохождение препарата через иглу. В этой связи при использовании инъецируемых препаратов важным фактором их качества является предупреждение образования твердой фильтр-прессной лепешки.
Как ниже будет подробно описано, инъецируемый препарат по настоящему изобретению не образует твердую фильтр-прессную лепешку, даже когда соединение (I) или его соль осаждается. При использовании простой операции, такой как осторожное перемешивание, частицы легко и хорошо суспендируются. При всей нежелательности какого-либо ограничивающего подхода при интерпретации этого явления, следует полагать, что благоприятный эффект инъецируемого препарата по настоящему изобретению основан, скорее всего, на следующем механизме. Поскольку инъецируемый препарат по настоящему изобретению получают при суспендировании специфического компонента, представляющего собой либо 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он, либо его соль, в воде, с последующим добавлением определенного связующего вещества для частиц, частицы соединения (I) или его соли агрегируют с образованием вторичных частиц; так что, исходя из этого, даже в том случае, когда происходит осаждение соединения (I) или его соли, поддержание состояния плотной упаковки в случае таких частиц усложняется. Настоящее изобретение относится к инъецируемым препаратам, включающим вторичные частицы соединения (I) или его соли в осажденном состоянии.
Вторичные частицы соединения (I) или его соли, характеризующиеся указанным выше средним значением диаметра вторичных частиц, могут быть получены, например, путем диспергирования соединения (I) или его соли, содержащего/ей частицы с диаметром примерно от 0,1 до 20 мкм, более предпочтительно от 1 до 10 мкм и еще более предпочтительно от 2 до 5 мкм вместе с носителем, как будет описано ниже, в воде для инъекции. Когда используют объемный материал порошковой формы соединения (I) или его соли, содержащий частицы с указанным выше средним значением диаметра, в сочетании с определенным связующим веществом для частиц, при изготовлении водной суспензии (инъецируемого препарата), частицы агрегируют до некоторого желательного диаметра таких сформировавшихся частиц, так что агрегированные вторичные частицы соединения (I) или его соли могут быть далее хорошо диспергированы.
Термин среднее значение диаметра частиц в контексте настоящего описания относится к среднему объемному диаметру частиц, определяемому по методу лазерной дифракции. Определяют с использованием метода лазерной дифракции распределение частиц по размеру и затем, на основании такого распределения, рассчитывают средний диаметр частиц.
Более конкретно, термин средний диаметр первичных частиц относится к среднему значению объемного диаметра, рассчитанному на основании распределения частиц по размеру, который определяют с использованием метода лазерной дифракции, при циркуляции водной суспензии в условиях ультразвуковой обработки с использованием ячейки для циркуляции и воды в качестве среды. Термин диаметр вторичной частицы в контексте настоящего описания относится к среднему объемному диаметру, который рассчитывается на основании данных о распределении частиц по размеру, определяемом по методу лазерной дифракции, при циркуляции водной суспензии, с использованием ячейки для циркуляции и воды в качестве среды (без ультразвуковой обработки).
Примеры связующих веществ для частиц, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают водные связующие вещества для частиц, такие как хлорид натрия, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полиэтиленгликоли, блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и жирные связующие вещества для частиц, такие как токоферол, токотриенол и их сложные эфиры, ацетат токоферола, сукцинат токоферола, бензиловый спирт, водорастворимый дибензоат полиоксиэтилендиола, слаборастворимая полиоксиэтилендиолдиметилсульфоновая кислота и их сложные эфиры, бензилбензоат и сложные эфиры бензойной кислоты.
Жирные кислоты в составе сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты представляют собой жирные кислоты, содержащие от 12 до 18 атомов углерода и более предпочтительно содержащие от 16 до 18 атомов углерода. Конкретные примеры включают лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту и т.п. Особенно предпочтительной является олеиновая кислота. Среди сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты предпочтительными являются полиоксиэтилен(20)сорбитанлаурат, полиоксиэтилен(20)сорбитанстеарат и полиоксиэтилен(20)сорбитанолеат. Конкретные примеры включают По- 3 026124 лисорбат 20, Полисорбат 60 и Полисорбат 80. Особенно предпочтительным является полиоксиэтилен(20)сорбитанолеат.
Полиэтиленгликоль предпочтительно имеет средний молекулярный вес примерно от 200 до 6000. Конкретные примеры таких политиленгликолей включают макрогол 400, макрогол 4000 и т.п.
Блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида (часто называемый как случайный ЕО/РО блоксополимер) предпочтительно содержит этиленоксид с более высокой степенью полимеризации, чем пропиленгликоль. В частности, предпочтительны полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоли (такие как Плуроник Р68 (Р1игошс Р68)). Такие связующие вещества для частиц могут использоваться по отдельности или в сочетании двух или более агентов. Когда используются связующие вещества двух или более типов, указанные два или более связующих вещества предпочтительно выбирают из водных связующих веществ для частиц или указанные два или более связующих вещества предпочтительно выбирают из жирных связующих веществ для частиц. Предпочтительно использовать либо только водные связующие вещества для частиц, либо только жирные связующие вещества для частиц.
В частности, предпочтительно использовать по меньшей мере одно связующее вещество для частиц, выбранное из группы, состоящей из хлорида натрия, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (в частности, полиоксиэтилен(20)сорбитанолеата), полиэтиленгликолей, блоксополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена (в частности, полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоля), бензилового спирта и бензилбензоата. Более предпочтительно использовать по меньшей мере один агент из группы, состоящей из хлорида натрия, полиоксиэтилен(20)сорбитанолеата, полиэтиленгликолей со средней молекулярной массой от 200 до 6000, полиоксиэтилен(160) полиоксипропилен(30)гликоля или бензилбензоата.
Из числа указанных средств особенно удобно использовать хлорид натрия, который приводит к агрегации соединения (I) или его соли с образованием вторичных частиц с указанным диаметром и который способствует стабилизации вторичных частиц в нужном состоянии. Кроме того, хлорид натрия может действовать как средство для поддержания изотоничности, как будет описано ниже. В этой связи особенно предпочтительно использовать хлорид натрия.
Кроме того, предпочтительны также сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полиэтиленгликоли и блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, поскольку эти соединения улучшать способность инъецируемого препарата проходить через иглу.
Концентрация соответствующего связующего вещества для частиц, используемого в настоящем изобретении, может варьировать в зависимости от типа конкретного применяемого связующего вещества для частиц. Например, предпочтительно, связующее вещество для частиц содержится в инъецируемом препарате в количестве примерно от 0,01 до 500 мг/мл, более предпочтительно примерно от 0,05 до 450 мг/мл и еще более предпочтительно примерно от 0,06 до 300 мг/мл. Указанное связующее вещество для частиц содержится в количестве примерно от 0,01 до 500 вес.ч., более предпочтительно, примерно от 0,05 до 450 вес.ч. и еще более предпочтительно примерно от 0,06 до 300 вес.ч. на 100 вес.ч. соединения (I) или его соли.
Концентрации каждого из компонентов в инъецируемом препарате, которые могут использоваться в качестве связующего вещества, указаны ниже.
Хлорид натрия предпочтительно содержится в инъецируемом препарате в концентрации примерно 0,1 мг/мл или более и более предпочтительно 1 мг/мл или более. Более конкретно, хлорид натрия предпочтительно содержится в концентрации примерно от 0,1 до 400 мг/мл, более предпочтительно примерно от 1 до 200 мг/мл, еще более предпочтительно примерно от 1 до 100 мг/мл и еще более предпочтительно примерно от 1 до 50 мг/мл и особенно предпочтительно, примерно от 2 до 40 мг/мл. Количество хлорида натрия предпочтительно составляет от 1 до 100 вес.ч. более предпочтительно от 1 до 200 вес.ч. еще более предпочтительно от 1 до 100 вес.ч. и еще более предпочтительно от 1 до 50 вес.ч. и особенно предпочтительно от 2 до 40 вес.ч. на 100 вес.ч. соединения (I) или его соли.
Полиэтиленгликоль предпочтительно содержится в инъецируемом препарате в концентрации примерно от 1 до 40 мг/мл, более предпочтительно примерно от 5 до 40 мг/мл, еще более предпочтительно примерно от 10 до 40 мг/мл и еще более предпочтительно, примерно от 20 до 40 мг/мл. Количество полиэтиленгликоля предпочтительно составляет от 1 до 40 вес.ч., более предпочтительно от 5 до 40 вес.ч., еще более предпочтительно от 10 до 40 вес.ч. и еще более предпочтительно от 20 до 40 вес.ч. на 100 вес.ч. соединения (I) или его соли.
Сложный эфир на основе полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты предпочтительно содержится в инъецируемом препарате в концентрации примерно от 0,01 до 10 мг/мл, более предпочтительно примерно 0,1 до 5 мг/мл, еще более предпочтительно примерно от 0,1 до 1 мг/мл и еще более предпочтительно примерно от 0,2 до 0,5 мг/мл. Количество сложного эфира на основе полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты предпочтительно составляет от 0,01 до 10 вес.ч., более предпочтительно от 0,1 до 5 вес.ч., еще более предпочтительно от 0,1 до 1 вес.ч. и еще более предпочтительно от 0,2 до 0,5 вес.ч. на 100 вес.ч. соединения (I) или его соли.
Бензилбензоат предпочтительно содержится в инъецируемом препарате в концентрации примерно от 0,1 до 10 мг/мл, более предпочтительно примерно от 0,5 до 5 мг/мл и еще более предпочтительно
- 4 026124 примерно от 0,5 до 3 мг/мл. Количество бензилбензоата предпочтительно составляет от 0,1 до 10 вес.ч., более предпочтительно от 0,5 до 5 вес.ч. и еще более предпочтительно от 0,5 до 3 вес.ч. на 100 вес.ч. соединения (I) или его соли.
Термин 100 вес.ч. соединения (I) или его соли в контексте настоящего описания относится к количеству, равному 100 вес.ч. соединения (I), которое рассчитывают путем преобразования количества соединения (I) или его соли, содержащегося в инъецируемом препарате, в количество соединения (I).
Соль соединения (I) конкретно не ограничивается, главное, чтобы это была фармацевтически приемлемая соль. Соответствующие примеры такой соли включают соли щелочного металла (например, соли натрия и соли калия); соли щелочно-земельного металла (например, соли кальция и соли магния) и близкие к ним соли - соли аммония; карбонаты щелочного металла (например, карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия и карбонат цезия); гидрокарбонаты щелочного металла (например, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия); гидроксиды щелочного металла (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид цезия) и аналогичные соли неорганических оснований; три(низший)алкиламины (например, триметиламин, триэтиламин и Ν-этилдиизопропиламин), пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, Ы-(низший)алкилморфолины (например, Ν-метилморфолин), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (ΌΒΝ), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (ΌΒυ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ΌΛΒί'.Ό) и аналогичные соли органических оснований; гидрохлорид, гидробромат, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат и аналогичные соли неорганических кислот, а также формиат, ацетат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, карбонат, пикрат, метансульфонат, этансульфонат, п-толуолсульфонат, глютамат, памоат и аналогичные соли органических кислот. Термин (низший)алкил в контексте настоящего описания относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода.
Соединение (I) или его соль включает ангидрид соединения (I) или его соли, сольват (например, гидрат, предпочтительно, дигидрат) соединения (I) или его соли, различные кристаллические формы таких ангидридов и сольватов и их смеси, если особо не указано иное. Соединение (I) или его соль представляет собой предпочтительно ангидрид соединения (I) или его соли, или гидрат соединения (I) или его соли, более предпочтительно, гидрат соединения (I) или его соли, и еще более предпочтительно, дигидрат соединения (I) или его соли. Фраза ангидрид соединения (I) или его соли обозначает ангидрид соединения (I) или ангидрид соли соединения (I). Фраза сольват (например, гидрат) соединения (I) или его соли обозначает сольват (например, гидрат) соединения (I) или сольват (например, гидрат) соли соединения (I).
Соединение (I) или его соль могут использоваться по отдельности или в виде сочетания двух или более агентов (например, в виде смеси).
Ангидрид соединения (I) или его соли может быть получен, например, с использованием методов, описанных в примерах 1 и 42-47 в документе 1Р 2006-316052А, ссылка на который включена в настоящее описание. Предпочтительным примером соединения (I) или его соли является дигидрат, как было указано выше. Дигидрат может быть получен, например, с использованием метода, включающего следующие стадии:
(1) смешивание кислоты (предпочтительно, по меньшей мере одной органической кислоты, выбранной из группы, состоящей из уксусной кислоты и молочной кислоты) и соединения (I) в водноспиртовом растворе (предпочтительно, в смеси этанола и воды) с получением раствора кислоты;
(2) охлаждение раствора, полученного на указанной выше стадии; и (3) смешивание раствора, охлажденного на стадии (2), со щелочью (такой как гидроксид натрия или гидроксид калия) до достижения значения рН 7 или выше.
Более конкретно, дигидрат соединения (I) может быть получен, например, при использовании указанного ниже способа получения (А) или (В).
Способ получения (А) включает следующие стадии:
(а1) смешивание уксусной кислоты и соединения (I) в водно-этанольной смеси с получением раствора кислоты;
(а2): охлаждение раствора, полученного на стадии (а1), до температуры 4°С или ниже;
(а3) корректировка значения рН охлажденного раствора до 7 или выше с помощью щелочи, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия.
Способ получения (В) включает следующие стадии:
(Ы) смешивание молочной кислоты и соединения (I) в водно-этанольном растворе с получением раствора кислоты;
(Ь2) охлаждение раствора, полученного на стадии (Ы), до температуры 4°С или ниже;
(Ь3) корректировка значения рН охлажденного раствора до 7 или выше с помощью щелочи, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия.
Дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) или его соли может быть получен с использованием описанных выше стадий (1)-(3). Стадия (1) может представлять собой стадию (стадия (I')), на которой объединяются спирт, вода, по меньшей мере одна органическая кислота, выбранная из группы, состоящей из уксусной кислоты и молочной кислоты, и соединение (I), с получением раствора кислоты.
- 5 026124
Особенно предпочтительно на стадии (1) смешивают в водно-этанольном растворе по меньшей мере одну органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из уксусной кислоты и молочной кислоты, и ангидрид бензотиофенового соединения формулы (I) с получением раствора кислоты. Молочная кислота, которая используется в качестве органической кислоты, может быть представлена в Ό-форме, Ь-форме или в виде их смеси.
Водно-этанольный раствор, используемый на стадии (1), предпочтительно готовят таким образом, чтобы он содержал этанол в количестве примерно 95 об.% или менее, более предпочтительно примерно 70 об.% или менее и еще более предпочтительно примерно 60 об.% или менее. Когда указанный раствор содержит этанол в количестве примерно 95 об.% или менее, может быть получен дигидрат соединения (1) . Хотя нижний предел количества этанола в растворе особо не ограничивается, он составляет предпочтительно примерно 20 об.% и более предпочтительно примерно 30 об.%.
Концентрация бензотиофенового соединения формулы (I) в водно-этанольном растворе предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 30 вес.%, более предпочтительно примерно от 0,5 до 20 вес.% и еще более предпочтительно примерно от 1 до 10 вес.%. Выражение вес.% относится в настоящем описании к показателю вес./вес.%. Когда концентрация бензотиофенового соединения формулы (I) соответствует указанному диапазону значений, бензотиофеновое соединение (I) может быть полностью растворено в водно-этанольном растворе, и далее может быть получен его дигидрат высокой чистоты в результате проведения ряда дополнительных стадий, описанных ниже (стадии (2) и (3)).
Количество органической кислоты в водно-этанольном растворе конкретно не ограничивается при условии, что рассматриваемая система может быть доведена до кислотного состояния. Так, например, используемая органическая кислота предпочтительно содержится в водно-этанольном растворе в количестве примерно от 0,1 до 20 вес.%, более предпочтительно примерно от 0,3 до 10 вес.% и еще более предпочтительно примерно от 0,5 до 5 вес.%.
Количество органической кислоты в водно-этанольном растворе конкретно не ограничивается при условии, что рассматриваемая система может быть доведена до кислотного состояния. Так, например, используемая органическая кислота предпочтительно содержится в количестве примерно от 5 до 100 вес.ч. и более предпочтительно примерно от 20 до 80 вес.ч. в расчете на 100 вес.ч. бензотиофенового соединения формулы (I).
Температура, при которой получают указанный раствор на стадии (1), особо не ограничивается, если выполняются следующие условия: бензотиофеновое соединение формулы (I) растворяется в жидкости, содержащей указанную выше органическую кислоту и водно-этанольный раствор; этанол, вода или органическая кислота не испаряются и бензотиофеновое соединение формулы (I) не разлагается. Конкретно, температура предпочтительно составляет примерно от 50 до 120°С, и более предпочтительно, примерно от 70 до 100°С. Может использоваться температура кипения с обратным холодильником (примерно 80°С). Стадия (2) представляет собой стадию, на которой охлаждается раствор, полученный на стадии (1).
Используемая для охлаждения температура составляет
5°С или менее, предпочтительно, примерно 0°С или менее, и более предпочтительно, примерно -2°С или менее. Когда, на следующей стадии, корректируют рН раствора щелочью, выделяется тепло. Поэтому, если температура охлаждения будет ниже 5°С, то выход дигидрата бензотиофенового соединения формулы (I) или его соли может быть недостаточным. Нижний предел температуры охлаждения на стадии (2) конкретно не ограничивается. Однако, с учетом того, что температура на следующей стадии будет повышаться и что вода может заморозиться, нижний предел температуры охлаждения составляет примерно -20°С и более предпочтительно примерно -10°С.
Стадия (3) представляет собой стадию, на которой раствор, охлажденный на стадии (2), смешивают со щелочью для корректировки значения рН до 7 или более. Примеры используемой для этого щелочи включают гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п.
Для смешивания раствора, охлажденного на стадии (2), со щелочью, может использоваться приготовленный заранее водный щелочной раствор. Концентрация указанного водного щелочного раствора составляет, в частности, примерно от 0,1 до 25 вес.% и более предпочтительно примерно от 0,5 до 10 вес.%. С тем чтобы избежать быстрого повышения температуры смешанного раствора в системе при добавлении щелочи (водного раствора), как было описано выше, указанную щелочь (водный раствор) предпочтительно заранее охлаждают. Температура щелочи (водного раствора) предпочтительно составляет примерно от -5 до 15°С и более предпочтительно примерно от -2 до 5°С.
Количество используемой щелочи особо не ограничивается, главное, чтобы раствор в системе был откорректирован до значения рН 7 или выше. Например, щелочь предпочтительно добавляют в количестве, составляющем примерно от 0,3 до 10 вес.ч. и более предпочтительно примерно от 0,5 до 3 вес.ч. в расчете на одну весовую часть органической кислоты, включенной в раствор на стадии (1).
На стадии (3) раствор корректируют с помощью щелочи до значения рН 7 или более, более предпочтительно примерно 7,5 или более и еще более предпочтительно примерно 8 или более. Когда значение рН меньше 7, выход дигидрата бензотиофенового соединения формулы (I) или его соли может быть недостаточным. Хотя верхний предел значения рН конкретно не ограничивается, предпочтительно рН
- 6 026124 составляет, в частности, примерно 12 и более предпочтительно, рН составляет примерно 10, с тем чтобы облегчить последующее промывание осадка дигидрата бензотиофенового соединения формулы (I), образование соли бензотиофенового соединения, и т.п.
При проведении стадий (1)-(3) дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) или его соль выпадает в осадок.
Осажденный дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) или его соли разделяют на твердую и жидкую фазы с использованием известного способа и очищают путем промывания водой.
Предпочтительно, полученный дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) нагревают до температуры примерно 10°С или выше и более предпочтительно до температуры примерно от 10 до 50°С.
Физико-химические свойства дигидрата бензотиофенового соединения формулы (I), полученного с использованием указанного выше способа, описаны ниже.
Порошковая рентгеновская дифракция.
Дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) идентифицируют по характеру порошковой рентгеновской дифракции, определяемому по излучению меди при λ=1,5418 А и с использованием монохроматора. Дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) имеет пики, показанные на фиг. 2, в картине порошковой рентгеновской дифракции, а также имеет характерные пики в следующих углах дифракции (2θ) в картине порошковой рентгеновской дифракции. Эти пики отличаются от пиков, известных для бензотиофенового соединения формулы (I) (в виде ангидрида).
Углы дифракции (2θ): 8,1, 8,9, 15,1, 15,6, 24,4°.
Дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) по настоящему изобретению имеет пики в следующих углах дифракции (2θ), как показано на фиг. 2, дополнительно к указанным выше пикам.
Углы дифракции (2θ): 11,6, 12,2, 14,0, 16,3, 18,1, 18,4, 18,9, 19,5, 20,5, 21,5, 22,6, 23,3, 25,0, 26,1, 26,4, 27,1, 28,1, 28,5, 28,9, 29,8, 30,4, 30,7, 31,6, 32,9, 33,9, 34,4, 35,2, 36,0, 36,7, 37,4, 38,3°.
Хотя указанные выше углы дифракции (2θ) могут содержать ошибку от -0,2 до +0,2°, определяемую используемым методом, условиями измерения, прибором и т.п., такой уровень ошибки укладывается в приемлемый для настоящего изобретения диапазон значений.
Определение поглощения в инфракрасной части спектра.
Дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) идентифицируют по ИК-спектру поглощения, определяемому по методу, включающему использование таблетки бромида калия, где дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) характеризуется спектром, показанным на фиг. 3, а также имеет пики при следующих длинах волн (см-1).
Длины волн: 3509, 2934, 2812, 1651, 1626, 1447, 1223, 839 см-1.
Дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) по настоящему изобретению имеет пики при длинах волн, показанных на фиг. 3, в дополнение к указанным выше пикам.
Хотя указанные выше длины волн (см-1) могут содержать ошибку от -0,5 до +0,5 см-1, определяемую используемым методом, условиями измерения, прибором и т.п., такой уровень ошибки укладывается в приемлемый для настоящего изобретения диапазон значений.
Дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) идентифицируют по спектру Рамана. Дигидрат имеет спектр Рамана, показанный на фиг. 4, а также имеет пики, вблизи следующих длин волн (см-1):
Длины волн: 1497, 1376, 1323, 1311, 1287, 1223, 781 см-1.
Дигидрат имеет пики вблизи следующих длин волн, как показано на фиг. 4, в дополнение к указанным выше пикам: Длины волн: 1656, 1613, 1563, 1512, 1468, 1446, 1241, 1203, 1145, 1096, 1070, 971, 822 см-1.
Содержание воды.
Дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) содержит воду в количестве от 6,5 до 8,8 вес.% и более конкретно от 7,3 до 8,1 вес.%. Содержание воды определяют с использованием метода Карла Фишера.
Определение по спектру ЯМР.
Дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) идентифицируют на основе пиков, полученных с использованием ЯМР-спектроскопии. Дигидрат бензотиофенового соединения формулы (I) характеризуется спектром 1Н-ЯМР, показанным на фиг. 1, а также имеет протонные пики в спектре 1Н-ЯМР, полученном, как это будет описано ниже, в примере получения 1.
Инъецируемый препарат предпочтительно содержит соединение (I) или его соль в пропорции примерно от 0,1 до 40 вес.%, более предпочтительно примерно от 1 до 20 вес.% и еще более предпочтительно примерно от 5 до 15 вес.% относительно общего веса инъецируемого препарата. Таким образом, соединение (I) или его соль предпочтительно присутствует в инъецируемом препарате в количестве примерно от 0,1 до 40% (вес./об.), более предпочтительно примерно от 1 до 20% (вес./об.), еще более предпочтительно примерно от 2 до 15% (вес./об.) и еще более предпочтительно примерно от 5 до 15% (вес./об.) и особенно предпочтительно примерно от 5 до 11% (вес./об.) относительно общего веса инъецируемого препарата. Более конкретно, инъецируемый препарат предпочтительно содержит соединение (I) или его соль в концентрации, составляющей, в частности, примерно от 1 до 400 мг/мл, более предпочтительно примерно от 10 до 200 мг/мл, еще более предпочтительно примерно от 20 до 150 мг/мл и еще
- 7 026124 более предпочтительно примерно от 50 до 110 мг/мл.
Пропорция и количество соединения (I) или его соли в инъецируемом препарате по настоящему изобретению определяется на основании пропорции и количества соединения (I).
В случае получения инъецируемого препарата по настоящему изобретению, который содержит соединение (I) или его соль в относительно высокой концентрации (в частности, 200 мг/мл или выше), могут возникнуть трудности при использовании такого препарата из-за его высокой вязкости (повышенная вязкость за счет захвата пузырьков воздуха). В этом случае в процесс производства предпочтительно вводится дополнительная стадия гашения пены. Кроме того, предпочтительно использовать средство, способствующее суспендированию, которое подавляет вязкость, или использовать флакон из гидрофобного состава (в частности, гидрофобный флакон с фторсодержащим покрытием). Использование флакона из гидрофобного состава может облегчить применение препарата и снизить пенообразование.
Количество соединения (I) или его соли в инъецируемом препарате предпочтительно составляет примерно от 1 до 400 мг, более предпочтительно примерно от 10 до 200 мг и еще более предпочтительно примерно от 50 до 110 мг.
Порошок соединения (I) или его соли в объемной, не фасованной форме, содержащий первичные частицы с желательным средним диаметром, может быть получен с использованием процесса влажного измельчения, такого как влажный шаровой размол с использованием среды или влажный шаровой размол без использования сред (например, с использованием гомогенизатора Мантон-Гаулин), или в варианте использования сухого процесса измельчения, такого как размол на струйной мельнице. Может также использоваться метод измельчения с заморозкой в жидком азоте или при замораживании.
В процессе влажного измельчения предпочтительно используется влажный размол в шаровой мельнице. В том случае, когда первичные частицы соединения (I) или его соли имеют средний диаметр более 1 мкм, первичную суспензию (включающая смесь соединения (I) или его соли с носителе) подвергают влажной обработке в шаровой мельнице (одна обработка) со скоростью примерно от 5 до 15 л/ч, предпочтительно примерно от 8 до 12 л/ч и более предпочтительно примерно 10 л/ч для снижения среднего диаметра первичных частиц до желательного уровня, например, в диапазоне примерно от 1 до 5 мкм.
Кроме шаровых мельниц (таких как мельницы Иупо), могут использоваться другие низкоэнергетические мельницы (такие как вальцовые мельницы) и высокоэнергетические мельницы. Примеры используемых высокоэнергетических мельниц включают мельницы Νοίζκαίι. мельницы ЭС и планетарные мельницы.
Другие методики, которые могут использоваться для снижения размера частиц, включают регулируемую кристаллизацию в асептических условиях, гомогенизацию при высоком сдвиге, гомогенизацию при высоком давлении и микрофлюидизацию.
Инъецируемый препарат по настоящему изобретению может стабильно содержать вторичные частицы соединения (I) или его соли с указанным выше значением среднего диаметра.
Что касается инъецируемого препарата, который включает соединение (I) или его соль, в качестве активного ингредиента, то указанный инъецируемый препарат, содержащий активный ингредиент в виде вторичных частиц, где указанные вторичные частицы имеют определенный выше средний диаметр, характеризуется улучшенным профилем пролонгированного высвобождения (более конкретно, не наблюдается избыточное повышение концентрации в крови, и медицинская эффективность поддерживается на том же или даже лучшем уровне) после введения, в сравнении с инъецируемым препаратом, содержащим тот же ингредиент, но в виде первичных частиц.
Кроме того, инъецируемый препарат по настоящему изобретению, включающий вторичные частицы соединения (I) или его соли, где указанные вторичные частицы имеют определенный выше средний диаметр, характеризуется следующим свойством: при выдерживании в течение длительного периода времени вторичные частицы осаждаются, но осадок не затвердевает, и при проведении простой операции, такой как несильное перемешивание или слабое встряхивание рукой, вторичные частицы легко суспендируются и вновь переходят в суспензию. Таким образом, инъецируемый препарат по настоящему изобретению может быть легко восстановлен до состояния суспензии из осадка, который легко образуется после длительного хранения, и такая восстановленная суспензия уже может быть предпочтительно инъецирована пациенту. Когда осаждение происходит после длительного выдерживания, высота образуемого осадка (показатель КТ) составляет предпочтительно 0,5 или более, более предпочтительно 0,6 или более, еще более предпочтительно 0,7 или более и еще более предпочтительно 0,8 или более, где показатель высоты жидкой поверхности принимается за 1. Показатель КТ определяют после тщательного перемешивания инъецируемого препарата и выдерживания при комнатной температуре в течение по меньшей мере пяти дней. Считается, что чем выше показатель КТ, тем сложнее осажденным частицам находиться в тесно агломерированном состоянии. Соответственно, фармацевтическая композиция с более высоким показателем КТ будет, скорее всего, обладать высокой предупреждающей способностью в отношении образования твердого агломерата.
Инъецируемый препарат по настоящему изобретению предпочтительно характеризуется относительным осмотическим давлением на уровне, близком к 1. Более конкретно, инъецируемый препарат предпочтительно характеризуется относительным осмотическим давлением в диапазоне значений от 1 до
- 8 026124
2, более предпочтительно от 1 до 1,5, еще более предпочтительно от 1 до 1,2 и еще более предпочтительно от 1 до 1,1.
Инъецируемый препарат, содержащий соединение (I) по настоящему изобретению или его соль, предпочтительно включает, кроме соединения (I) или его соли, также носитель, подходящий для соединения (I) или его соли, и воду для инъекций.
Примеры носителя, подходящего для соединения (I) или его соли, включают связующие вещества для частиц, диспергирующие вещества (средства, способствующие суспендированию), средства, способствующие поддержанию изотоничности, стабилизаторы, буферы, средства, применяемые для корректировки рН, растворители и т.п. В частности, как это было указано выше, за счет специфического связующего вещества для частиц, содержащегося в инъецируемом препарате по настоящему изобретению, соединение (I) или его соль агрегирует с образованием вторичных частиц, так что указанный препарат может стабильно содержать вторичные частицы. В этой связи использование соответствующего связующего вещества для частиц весьма важно. Кроме того, могут быть добавлены и другие носители, если они не снижают эффект настоящего изобретения.
Примеры диспергирующих веществ (средств, способствующих суспендированию) включают натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и Карбопол 934 (СагЬоро1 934) (зарегистрированная торговая марка) (производство компании υηίοη СагЫбе)), хлорид цетилпиридиния, желатин, казеин, лецитин (фосфатид), декстран, глицерин, аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, эмульгирующий воск на основе цетомакрогола, сложные эфиры сорбитана, полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, эфиры макрогола, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, додецилтриметилбромид аммония, полиоксиэтиленстеарат, коллоидный диоксид кремния, фосфат, додецилсульфат натрия, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, НРС-3Ь и НРС-Ь), метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, силикат алюминия-магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (РУЛ), полимер на основе 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола, этиленоксида и формальдегида (известный также как тилоксапол, суперион и тритон); тетрафункциональные блоксополимеры, полученные при последовательном добавлении пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (полоксамины) (например, Тетроник 908 (ТеЦошс 908) (зарегистрированная торговая марка), также известный как Полоксамин 908 (Ро1охатте 908) (зарегистрированная торговая марка) (производство компании ВА3Р Ауапбойе Согрогайоп, Рагйррапу. N.1.)); заряженные фосфолипиды, такие как димиристоилфосфатидилглицерин, диоктилсульфосукцинат (РО33); ТеЦошс 1508 (зарегистрированная торговая марка) (Т-1508) (производство компании ВА3Р Ауапбойе Согрогайоп), сложные диалкиловые эфиры натрийсульфоянтарной кислоты (например, Аэрозоль ОТ (Аегоко1 ОТ (зарегистрированная торговая марка), который представляет собой диоктиловый эфир натрийсульфоянтарной кислоты (производство компании Атепсап Суапаппб)); Дюпонол Р (Риропо1 Р) (зарегистрированная торговая марка), который представляет собой лаурилсульфат натрия (производство компании ЭиРоШ); Тритон Х-200 (Тг11оп Х-200) (зарегистрированная торговая марка), который представляет собой сульфонат алкиларилполиэфира (производство компании Койт апб Наак); Кродестас Р-110 (Сгобек1ак Р-110) (зарегистрированная торговая марка), который представляет собой смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (производство компании Сгоба !пс.); п-изононилфеноксиполи-(глицидол), также известный как Ойп-10О (зарегистрированная торговая марка) или Сурфактант 10-0 (3шТас1ап1 10-0) (зарегистрированная торговая марка) (производство компании Ойп Сйетюай, 31атТогб, Сопп.); Кродестас 3Й-40 (Сгобек1ак ЗЬ-40) (производство компании Сгоба, !пс.); и 3А90НСО, который представляет собой С18Н37СН2 (СОЖСНЦ)СН2(СНОН)4(СН2ОН)2 (производство компании Еайтап Кобак Со.); деканоил-^метилглютамид; ндецил-З-Р-глюкопиранозид; н-децил-З-О-мальтопиранозид; н-додецил-З-О-глюкопиранозид, н-додецилβ-Ό-мальтозид; гептаноил-^метилглютамид; н-гептил-З-О-глюкопиранозид; н-гептил-З-О-тиоглюкозид, н-гексил-З-О-глюкопиранозид; нонаноил^-метилглюкамид; н-нонил-З-О-глюкопиранозид; октаноил-Νметилглюкамид; н-октил-З-О-глюкопиранозид; октил-З-О-тиоглюкопиранозид, метионин (может быть в любой форме: Ό-форме, Ь-форме, рацемической форме (ОЬ форме)), аравийскую камедь, поливинилпирролидон и т.п. Такие диспергирующие вещества могут использоваться по отдельности или в виде сочетания двух или более агентов.
Большая часть указанных диспергирующих веществ представляет собой известные фармацевтические эксципиенты и описаны в руководстве НапбЬоок оТ Рйагтасеийса1 Ехс1р1еп1к, опубликованном совместно Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим Обществом Великобритании (йе Атепсап Рйагтасеийса1 Аккотайоп апб 1йе Рйагтасеийса1 ЗошеЦ оТ 0геа1 Вгйшп) (Тйе Рйагтасеийса1 Ргекк, 1986). Могут также использоваться эксципиенты, описанные в данной публикации. При этом могут использоваться как коммерчески доступные диспергирующие вещества, так и диспергирующие вещества, полученные с использованием методик, известных в данной области.
- 9 026124
Концентрация диспергирующего вещества в инъецируемом препарате предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 45 мг/мл, более предпочтительно примерно от 0,5 до 40 мг/мл и еще более предпочтительно примерно от 0,6 до 35 мг/мл относительно общего объема инъецируемого препарата. Пропорция диспергирующего вещества в инъецируемом препарате предпочтительно составляет примерно от 0,01 до 10 вес.%, более предпочтительно примерно от 0,05 до 8 вес.% и еще более предпочтительно примерно от 0,06 до 5 вес.%. Количество диспергирующего вещества предпочтительно составляет примерно от 0,01 до 45 вес.ч., более предпочтительно примерно от 0,1 до 40 вес.ч. и еще более предпочтительно примерно от 0,5 до 35 вес.ч. на 100 вес.ч. соединения (I) или его соли.
Диспергирующие вещества могут также выполнять функции, свойственные другим добавкам. В этом случае концентрация, пропорция и количество диспергирующего вещества соответствуют суммарным значениям концентраций, пропорций и количеств используемых такого рода добавок.
Примеры средств, способствующих поддержанию изотоничности, включают неэлектролитические модуляторы осмотического давления, такие как маннит, сахароза, мальтоза, ксилит, глюкоза, крахмал, сорбит, глицерин и пропиленгликоль; электролитические модуляторы осмотического давления, такие как хлорид натрия, хлорид калия и хлорид магния. Такие средства, способствующие поддержанию изотоничности, могут использоваться как по отдельности, так и в виде сочетания двух или более агентов.
Когда в качестве связующего вещества для частиц используют масляное связующее вещество для частиц, в этом случае предпочтительным агентом является сорбит. А в том случае, когда в качестве связующего вещества для частиц используют водное связующее вещество для частиц, предпочтительно применяют хлорид натрия.
Сахара или сахарные спирты, такие как маннит, трегалоза, сахароза, мальтоза, ксилит и сорбит, являются предпочтительными агентами такого рода, поскольку, как ожидается, они будут стабилизировать полученный препарат в процессе хранения при замораживании.
Концентрация средства, способствующего поддержанию изотоничности, в инъецируемом препарате предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 70 мг/мл, более предпочтительно примерно от 0,5 до 60 мг/мл и еще более предпочтительно примерно от 1 до 55 мг/мл. Пропорция средства, способствующего поддержанию изотоничности, в инъецируемом препарате предпочтительно составляет примерно от 0,05 до 10 вес.%, более предпочтительно примерно от 0,1 до 7 вес.% и еще более предпочтительно примерно от 0,2 до 5 вес.%. Количество средства, способствующего поддержанию изотоничности, предпочтительно составляет примерно от 1 до 70 вес.ч., более предпочтительно примерно от 2 до 60 вес.ч. и еще более предпочтительно примерно от 4 до 55 вес.ч. на 100 вес.ч. соединения (I) или его соли.
Средства, способствующие поддержанию изотоничности, могут также выполнять функции, свойственные другим добавкам. В этом случае концентрация, пропорция и количество средства, способствующего поддержанию изотоничности, соответствуют суммарным значениям концентраций, пропорций и количеств других используемых такого рода добавок.
Примеры стабилизаторов включают аскорбиновую кислоту, производные аскорбиновой кислоты (такие как эриторбиновая кислота и аскорбат натрия), метионин и т.п. Метионин может быть в любой своей форме: Ό форме, Ь форме и рацемической форме (ОЬ форме).
Концентрация стабилизатора в инъецируемом препарате предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 5 мг/мл, более предпочтительно примерно от 0,5 до 4 мг/мл и еще более предпочтительно примерно от 1 до 3 мг/мл. Пропорция стабилизатора в инъецируемом препарате предпочтительно составляет примерно от 0,01 до 5 вес.%, более предпочтительно примерно от 0,05 до 2 вес.% и еще более предпочтительно примерно от 0,1 до 0,5 вес.%. Количество стабилизатора предпочтительно составляет примерно от 0,1 до 5 вес.ч., более предпочтительно примерно от 0,5 до 4 вес.ч. и еще более предпочтительно примерно от 0,1 до 3 вес.ч. на 100 вес.ч. соединения (I) или его соли.
Стабилизаторы могут также выполнять функции, свойственные другим добавкам. В этом случае концентрация, пропорция и количество стабилизатора соответствуют суммарным значениям концентраций, пропорций и количеств других используемых такого рода добавок.
Примеры буферов включают фосфат натрия, фосфат калия, трис-буферы, гидрогенфосфат натрия, дигидрогенфосфат натрия, фосфат тринатрия и их гидраты. Конкретные примеры гидратов включают дигидрат дигидрогенфосфата натрия и додекагидрат гидрогенфосфата динатрия. Такие буферы могут использоваться по отдельности или в виде сочетания двух или более буферов.
Пропорция и количество буфера подбираются таким образом, чтобы инъецируемый препарат, содержащий соединение (I) или его соль, мог быть откорректирован до указанного ниже значения рН (предпочтительно, до значения рН примерно от 4 до 9, предпочтительно до значения рН примерно от 4,5 до 8,5, и еще более предпочтительно примерно от 5 до 8). В основном, пропорция буфера в инъецируемом препарате может меняться соответствующим образом в зависимости от типа буфера и других факторов. Например, она предпочтительно составляет примерно от 0,01 до 10 мг/мл, более предпочтительно примерно от 0,1 до 7 мг/мл и еще более предпочтительно примерно от 0,2 до 5 мг/мл относительно общего веса инъецируемого препарата. Концентрация буфера в инъецируемом препарате предпочтительно составляет примерно от 0,001 до 5 вес.%, более предпочтительно примерно от 0,01 до 1 вес.% и еще более предпочтительно примерно от 0,02 до 0,8 вес.%. Количество буфера в инъецируемом препарате так- 10 026124 же может соответствующим образом меняться в зависимости от типа буфера и других факторов. Так, например, количество буфера составляет предпочтительно примерно от 0,01 до 10 вес.ч. более предпочтительно примерно от 0,1 до 5 вес.ч. и еще более предпочтительно примерно от 0,2 до 3 вес.ч. на 100 вес.ч. соединения (I) или его соли.
Когда инъецируемый препарат имеет высокий рН и его нужно откорректировать до более низкого значения рН, может использоваться кислотный препарат для корректировки рН, такой как хлористоводородная кислота, уксусная кислота, или лимонная кислота.
Когда инъецируемый препарат имеет низкий рН и его нужно откорректировать до более высокого значения рН, может использоваться щелочной препарат для корректировки рН, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция, карбонат магния или гидроксид магния. Предпочтительно используется гидроксид натрия.
Такие корректоры рН могут использоваться по отдельности или в виде сочетания двух или более агентов.
Пропорция и количество средства для корректировки рН подбираются таким образом, чтобы инъецируемый препарат, содержащий соединение (I) или его соль, мог быть откорректирован до указанного ниже значения рН (предпочтительно до значения рН примерно от 4 до 9, предпочтительно до значения рН примерно от 4,5 до 8,5 и еще более предпочтительно примерно от 5 до 8). Для достижения желательного значения рН выбирают соответствующий кислотный или щелочной корректирующий агент.
Суспензию получают путем суспендирования соединения (I) или его соли и носителя для соединения (I) или его соли в воде для инъекций. Хотя здесь нет особых ограничений, но предпочтительно, чтобы вначале носитель был растворен в воде для инъекций с получением инъецируемого раствор с последующим суспендированием соединения (I) или его соли в данном инъецируемом растворе.
В качестве воды для инъекций используют стерилизованную воду (очищенную воду). Количество воды для инъекций составляет предпочтительно примерно от 0,7 до 1,0 мл и более предпочтительно примерно от 0,8 до 0,9 мл на мл инъецируемого препарата.
Применительно к инъецируемому препарату по настоящему изобретению получаемая таким образом суспензия может использоваться в качестве инъецируемого препарата.
Полученный инъецируемый препарат предпочтительно имеет рН примерно от 4 до 9, более предпочтительно примерно от 4,5 до 8,5 и еще более предпочтительно примерно от 5 до 8. Когда значение рН устанавливают на уровне 5 или выше, может быть получена в предпочтительном варианте стабильная суспензия, где растворено меньшее количество лекарственного средства в инъецируемом растворе. Когда значение рН устанавливают на уровне 8 или ниже, может быть получена в предпочтительном варианте стабильная суспензия, в случае которой снижена стимуляция.
Соединение (I) или его соль и носитель для соединения (I) или его соли, используемый в инъецируемом препарате по настоящему изобретению, могут представлять собой лиофилизированный продукт или порошковую смесь. Указанный лиофилизированный продукт может быть получен, например, путем суспендирования соединения (I) или его соли и носителя для соединения (I) или его соли в воде с последующей лиофильной сушкой полученной суспензии. Пропорции соединения (I) или его соли и носителя для соединения (I) или его соли в лиофилизированном продукте или порошковой смеси могут быть соответствующим образом откорректированы до достижения указанных выше пропорций путем добавления воды для инъекций.
Указанные выше лиофилизированный продукт или порошковая смесь могут быть также использованы для получения инъецируемого препарата путем добавления воды для инъекций в момент использования.
Способ получения инъецируемого препарата по настоящему изобретению особо не ограничивается. Например, в том случае, когда в качестве связующего вещества для частиц используется водное связующее вещество для частиц, инъецируемый препарат может быть получен с использованием способа, включающего стадии растворения носителя в воде для инъекций с получением инъецируемого раствора и затем суспендирования соединения (I) или его соли в полученном инъецируемом растворе.
Когда используется масляное связующее вещество для частиц в качестве рассматриваемого связующего вещества для частиц, то указанный инъецируемый препарат может быть получен, например, по способу, включающему стадии растворения носителя в воде для инъекций и добавления масляного связующего вещества для частиц, которое было профильтровано с использованием стерилизованного олеофильного фильтра, с получением инъецируемого раствора, с последующим включением в полученный инъецируемый раствор соединения (I) или его соли, затем перемешивания и нагревания полученной смеси.
Инъецируемый препарат, содержащий соединение (I) или его соль по настоящему изобретению, практически не создает проблем при его использовании для лечения пациента и может предпочтительно вводиться для доставки лекарственного средства в организм пациента.
При получении инъецируемого препарата, содержащего соединение (I) или его соль по настоящему изобретению, особенно предпочтительно, чтобы все стадии процесса производства были стерильными. Иными словами, предпочтительно, чтобы стерильное соединение (I) или его стерильная соль смешива- 11 026124 лись асептически с образованием стерильной суспензии.
Способ получения стерильной порошковой формы соединения (I) или его соли в объемном, нефасованном виде, включает, например, следующие методы: стерилизация методом ионизирующего облучения, получаемого за счет электронного потока или гамма-лучей, асептическая кристаллизация, УФ-облучение, автоклавирование и т.п.; газовая стерилизация с использованием этиленоксида или пероксида водорода; суспендирование частиц после стерилизации и асептическая процедура обработки в условиях бокса.
Носитель (связующее вещество для частиц, диспергирующее вещество (средство, способствующее суспендированию), средство для поддержания изотоничности, стабилизатор, буфер, агент, используемый для корректировки рН, и растворитель) и воду предпочтительно стерилизуют путем автоклавирования, фильтрования и т.п., после получения.
Препарат, включающий соединение (I) или его соль по настоящему изобретению, может предпочтительно использоваться для лечения шизофрении и ассоциированных расстройств (таких как биполярное расстройство и деменция) у пациентов.
Предпочтительная доза инъецируемого препарата по настоящему изобретению соответствует, например, однократной инъекции или включает многократные инъекции препарата, содержащего соединение (I) или его соль в концентрации примерно от 50 до 150 мг на 1 мл препарата, который может вводиться один раз в месяц. Хотя указанный инъецируемый препарат предпочтительно вводится внутримышечно, приемлема также его подкожная инъекция.
Поскольку период пролонгированного высвобождения, в течение которого соединение (I) или его соль высвобождается в организм, является длительным, инъецируемый препарат по настоящему изобретению используется как депо-препарат (инъецируемый препарат с пролонгированным профилем высвобождения). Кроме того, инъецируемый препарат по настоящему изобретению вызывает меньшее раздражение, а также отличается повышенной стабильностью. Поскольку плохое прохождение через иглу приводит к усилению способности препарата вызывать раздражение, предпочтительно, чтобы препарат хорошо проходил через иглу.
Применительно к инъецируемому препарату по настоящему изобретению терапевтическое количество указанного инъецируемого препарат с пролонгированным профилем высвобождения может вводиться пациенту, при наличии такой необходимости, и, в целом, может использоваться для лечения заболеваний центральной нервной системы.
Конкретные примеры заболеваний центральной нервной системы, для лечения которых может применяться инъецируемый препарат по настоящему изобретению, содержащий дигидрат бензотиофенового соединения, включают шизофрению, такую как плохо поддающаяся лечению шизофрения и хроническая шизофрения, эмоциональное расстройство, психотическое расстройство, расстройство настроения, биполярное расстройство (например, биполярное расстройство I и биполярное расстройство II), маниакальное состояние, депрессию, эндогенную депрессию, большую депрессию, меланхолию и устойчивую к лечению депрессию, дистимическое расстройство, циклотимию, тревожное расстройство (например, паническая атака, паническое расстройство, агорафобия, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром пост-травматического стресса, генерализованное тревожное расстройство и острое стрессовое расстройство), соматоформное нарушение (например, истерия, соматизированное расстройство, конверсионное расстройство, болевое расстройство и ипохондрия), симулятивное расстройство, диссоциативное расстройство, сексуальное расстройство (например, половая дисфункция, нарушение либидо, синдром постоянного сексуального возбуждения и эректильная дисфункция), расстройство аппетита (например, нервная анорексия и нервная булимия), расстройство сна, расстройство адаптации, расстройство, связанное с употреблением химических веществ (например, злоупотребление алкоголем, алкогольная интоксикация и лекарственное привыкание, амфетаминовая зависимость и наркомания), ангедония (например, интрогенная ангедония, ангедония, в основе которой лежат психические или ментальные причины, ангедония, ассоциированная с депрессией, ангедония, ассоциированная с шизофренией), делирий, когнитивное расстройство, когнитивное расстройство, ассоциированное с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными расстройствами, БПСД (ΒΡ8Ό) (бихевиоральные и психологические симптомы деменции), вызванные когнитивным нарушением, когнитивное нарушение при шизофрении, когнитивное нарушение, вызванное трудно поддающейся лечению или хронической шизофренией, рвоту, болезнь движения, ожирение, мигрень, боль, задержку умственного развития, аутизм, синдром Туретта, тикозное расстройство, синдром гиперактивности с нарушением внимания, кондуктивное расстройство, синдром Дауна и т.п.; а также различные другие заболевания центральной нервной системы. Фармацевтический препарат по настоящему изобретению характеризуется высокой эффективностью с точки зрения ослабления указанных заболеваний центральной нервной системы. В частности, фармацевтический препарат по настоящему изобретению эффективен для целей лечения или предупреждения рецидива шизофрении, биполярного расстройства или депрессии.
Один пример особенно предпочтительного связующего вещества в инъецируемом препарате по настоящему изобретению включает (ί) хлорид натрия и (ίί) по меньшей мере одно средство, выбранное из группы, состоящей из сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, блок-сополимеров
- 12 026124 этиленоксида и пропиленоксида и полиэтиленгликоля. В данном случае в качестве компонента (ίί) предпочтителен по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты и подиэтиленгликоля. В частности, в инъецируемом препарате, в который входит дигидрат соединения (I), предпочтительно использовать связующее вещество для частиц.
В препарате, содержащем соединение (I) или его соль или соединение (I) или его соль и хлорид натрия, указанное соединение (I) или его соль могут образовывать желательные вторичные частицы; однако, способность препарата проходить через иглу не будет в этом случае достаточно хорошей. Описанное выше соединение (ίί) повышает способность препарата проходить через иглу; и, в этой связи, (ί) хлорид натрия и компонент (ίί) предпочтительно используются в сочетании в качестве связующего агента для частиц.
Как было указано выше, инъецируемый препарат по настоящему изобретению представляет собой такой препарат, в котором вторичные частицы соединения (I) или его соли осаждаются при выдерживании в течение длительного периода времени, но образовавшийся осадок не затвердевает; и при проведении простейшей операции, такой как несильное перемешивание или осторожное встряхивание рукой, вторичные частицы легко суспендируются и снова переходят в суспензию. В этой связи используется, в частности в клинической практике, шприц-тюбик, в который заранее внесен инъецируемый препарат по настоящему изобретению. Иными словами, шприц, который заранее заполнен инъецируемым препаратом, отличается хорошей стабильностью при хранении, а также простотой и удобством использования, поскольку даже если происходит осаждение в ходе длительного хранения шприца-тюбика, легко вернуть препарат в исходную форму суспензии путем встряхивания рукой. Область настоящего изобретения включает такой шприц-тюбик и набор, содержащий шприц-тюбик.
Эффект изобретения.
Изобретение относится к длительному курсу лечения, включающему введение определенной формы соединения (I) или его соли, применимой в качестве инъецируемого препарата с пролонгированным профилем высвобождения, который высвобождает терапевтически эффективное количество соединения (I) или его соли в течение периода времени, составляющего по меньшей мере одну неделю. Инъецируемый препарат по настоящему изобретению демонстрирует улучшенную способность к длительному высвобождению при введении, чем инъецируемый препарат, который содержит соединение (I) или его соль в форме первичных частиц. (Более конкретно, не наблюдается избыточного повышения концентрации в крови и поддерживается или даже повышается медицинская эффективность). Кроме того, даже когда вторичные частицы соединения (I) или его соли осаждаются, после выдерживания в течение длительного периода времени, такой осадок не затвердевает и препарат легко возвращается в исходную форму суспензии, при проведении простой операции, такой как несильное перемешивание или легкое встряхивание рукой. Соответственно, инъецируемый препарат по настоящему изобретению может быть легко восстановлен до исходной формы суспензии из осадка, который образовался после длительного хранения (т.е. в течение пяти дней или более), и получаемая восстановленная суспензия уже может быть легко введена пациенту.
Краткое описание графического материала
На фиг. 1 показан спектр Ή-ЯМР бензотиофенового соединения, описываемого формулой (I), которое было синтезировано по процедуре примера получения 1;
на фиг. 2 - картина порошковой рентгеновской дифракции для дигидрата бензотиофенового соединения, описываемого формулой (I), который был получен по процедуре примера получения 1;
на фиг. 3 - ИК-спектр поглощения дигидрата бензотиофенового соединения, описываемого формулой (I), который был получен по процедуре примера получения 1;
на фиг. 4 - спектр Рамана для дигидрата бензотиофенового соединения, описываемого формулой (I), который был получен по процедуре примера получения 1;
на фиг. 5 - спектр Ή-ЯМР бензотиофенового соединения, описываемого формулой (I), которое было синтезировано по процедуре примера получения 2;
на фиг. 6 - картина порошковой рентгеновской дифракции для дигидрата бензотиофенового соединения, описываемого формулой (I), который был получен по процедуре примера получения 2;
на фиг. 7 - ИК-спектр поглощения для дигидрата бензотиофенового соединения, описываемого формулой (I), который был получен по процедуре примера получения 2;
на фиг. 8 - спектр Рамана для дигидрата бензотиофенового соединения, описываемого формулой (I), который был получен по процедуре примера получения 2;
на фиг. 9 - спектр Рамана для дигидрата бензотиофенового соединения, описываемого формулой (I), который был получен по процедуре примера получения 3;
на фиг. 10 - спектр Ή-ЯМР ангидрида бензотиофенового соединения, описываемого формулой (I), который был получен по процедуре примера получения 4;
на фиг. 11 - картина порошковой рентгеновской дифракции для ангидрида бензотиофенового соединения, описываемого формулой (I), который был получен по процедуре примера получения 4;
на фиг. 12 - ИК-спектр поглощения для ангидрида бензотиофенового соединения, описываемого
- 13 026124 формулой (I), который был получен по процедуре примера получения 4;
на фиг. 13 приведен график, показывающий профили среднего значения концентрации в крови в зависимости от времени, полученные в тест-примере 1, в рамках которого крысам вводили инъецируемые препараты, содержащие соединение (I), согласно примерам 1 и 2, в качестве активных ингредиентов;
на фиг. 14 - график, показывающий профили среднего значения концентрации в крови в зависимости от времени, полученные в тест-примере 2, в рамках которого крысам вводили инъецируемые препараты, содержащие соединение (I), согласно примерам 3 и 4, в качестве активных ингредиентов;
на фиг. 15 - график, показывающий профили среднего значения концентрации в крови в зависимости от времени, полученные в тест-примере 3, в рамках которого крысам вводили инъецируемые препараты согласно примеру А, примеру В, сравнительному примеру А и сравнительному примеру В;
на фиг. 16 - график, показывающий профили среднего значения концентрации в крови в зависимости от времени, полученные в тест-примере 4, в рамках которого крысам вводили инъецируемые препараты согласно примерам С-Р;
на фиг. 17 - график, показывающий значения КР для инъецируемого препарата, по результатам каждого из измерений, проведенных в тест-примере 5.
Способ осуществления изобретения Примеры
Ниже приводится более подробное описание настоящего изобретения со ссылкой на соответствующие примеры и тест-примеры. Однако область настоящего изобретения не ограничивается приведенными примерами.
Пример получения 1. Синтез дигидрата соединения (I).
Объединяют в реакционном сосуде метанол (149 л), 7-гидрокси-1Н-хинолин-2-он (14,87 кг) и гидроксид калия (6,21 кг) и перемешивают полученную смесь. После растворения добавляют туда 1-бром-4хлорбутан (47,46 кг) и полученную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 ч. Затем смесь перемешивают при температуре 10°С в течение 1 ч. Осажденные кристаллы отделяют центрифугированием и промывают метанолом (15 л). Влажные кристаллы собирают и вносят в реактор. Добавляют туда же воду (149 л), после чего все перемешивают при комнатной температуре. Далее полученный после центрифугирования продукт промывают водой (30 л). Влажные кристаллы собирают и вносят в реактор. После добавления метанола (74 л) смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до температуры 10°С и затем снова перемешивают. Осажденные кристаллы отделают центрифугированием и промывают метанолом (15 л). Отделенные кристаллы сушат при температуре 60°С с получением 7-(4-хлорбутокси)-1Н-хинолин-2-она (15,07 кг).
Затем объединяют в реакционном сосуде воду (20 л), карбонат калия (1,84 кг), гидрохлорид 1бензо[Ь]тиофенпиперазина (3,12 кг) и этанол (8 л) и все перемешивают при температуре 50°С. К смеси добавляют 7-(4-хлорбутокси-1Н-хинодирн-2-он (2,80 кг) и все перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 9 ч. После концентрирования растворителя при обычном давлении до 8 л полученную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 1 ч и затем охлаждают до температуры 9°С. Осажденные кристаллы отделяют центрифугированием и затем последовательно промывают водой (8 л) и этанолом (6 л). Отделенные кристаллы сушат при температуре 60°С с получением неочищенного продукта. Указанный неочищенный продукт (4,82 кг) и этанол (96 л) объединяют в реакционном сосуде и далее в этот реакционный сосуд добавляют уксусную кислоту (4,8 л). Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч до растворения неочищенного продукта. После добавления хлористоводородной кислоты (1,29 кг), смесь охлаждают до температуры 10°С. Далее смесь снова нагревают, кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают до температуры 7°С. Осажденные кристаллы отделяют центрифугированием и промывают этанолом (4,8 л). Далее отделенные кристаллы сушат при температуре 60°С с получением гидрохлорида 7-[4-(4бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]хинолин-2-она (5,09 кг). Полученный гидрохлорид 7-[4-(4бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]хинолин-2-она (5,00 кг) и воду (30 л) объединяют в реакционном сосуде. Затем смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником до растворения гидрохлорида 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]хинолин-2-она. Добавляют активированный уголь (500 г) и воду (5 л) и проводят обработку активированным углем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После проведения горячего фильтрования раствор, содержащий гидроксид натрия (511 г), растворенный в воде (1,5 л), вливают в реакционный сосуд при перемешивании фильтрата при температуре кипения с обратным холодильником. После перемешивания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин туда добавляют воду (10 л) и смесь охлаждают до температуры примерно 40°С. Осажденные кристаллы отделяют центрифугированием и промывают водой (125 л). Далее отделенные кристаллы сушат при температуре 80°С с получением 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]хинолин-2-она (3,76 кг).
Полученный, как было описано выше, 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]хинолин-2-он (3,72 кг), этанол (64 л), воду (74 л) и уксусную кислоту (1,77 кг) объединяют в реакционном сосуде с получением кислой жидкой смеси. Указанную жидкую смесь перемешивают при
- 14 026124 температуре кипения с обратным холодильником до растворения 7-[4-(4-бензо[Ь]-тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]хинолин-2-она (температура рефлюкса: 84°С). После охлаждения до температуры -5°С полученный по описанной выше процедуре раствор вводят в течение 30 мин в раствор, содержащий 25% гидроксид натрия (5,9 кг) и воду (54 л), охлажденный до температуры 0°С, с получением жидкой смеси с рН 10. После перемешивания при 5°С или ниже в течение 1 ч смесь нагревают до температуры 20-30°С и далее перемешивают в течение 7 ч до разделения твердой и жидкой фаз. Проводят промывание водой (320 л) до исчезновения щелочи в твердом компоненте (т.е. до тех пор, когда рН в фильтрате достигнет значения 7). Далее твердый компонент сушат на воздухе до постоянного веса (т.е. до тех пор, когда уже не будет происходить изменение веса) с получением белого твердого вещества дигидрата 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]хинолин-2-она (неизмельченный, 3,21 кг).
На фиг. 1 приведен спектр ЯМР (ДМСО-б6, ТМС) дигидрата, синтезированного по описанной выше процедуре. Как следует из фиг. 1, в спектре ЯМР пики наблюдаются в следующих положениях: 1,64 м.д. (тт, 1=7,4 Гц, 2Н, 1,80 м.д. (тт., 1=7,0 Гц, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,44 м.д. (т., 1=7,5 Гц, 2Н), 2,62 м.д. (ш., 4Н), 3,06 м.д. (ш., 4Н), 3,32 .д. (с, 4Н+Н2О), 4,06 м.д. (т., 1=6,5 Гц, 2Н), 6,29 м.д. (д., 1=6,9 Гц, 1Н), 6,80 м.д. (д., 1=2,5 Гц, 1Н), 6,80 м.д. (дд., 1=2,5 Гц, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,88 м.д. (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,27 м.д. (дд., 1=7,8 Гц, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,40 м.д. (дд., 6=0,5 Гц, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,55 м.д. (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,61 м.д. (д., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 м.д. (д., 1=5,5 Гц, 1Н), 7,80 м.д. (д., 1=9,5 Гц, 1Н) и 11,57 м.д. (с, 1Н).
Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей для дигидрата, полученного по описанной выше процедуре, измеряют с использованием рентгенодифрактометра (Ό8 ΛΌΑΝίΈ. производство компании Вгикег ΑΧδ). На фиг. 2 показан спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей. Как видно из данных, приведенных на фиг. 2, в спектре порошковой дифракции рентгеновских лучей, пики дифракции наблюдаются в следующих положениях: 2Θ 8,1, 8,9, 15,1, 15,6 и 24,4°. Другие, отличные от указанных выше, пики дифракции наблюдались также в следующих положениях: 2Θ 11,6, 12,2, 14,0, 16,3, 18,1, 18,4, 18,9, 19,5, 20,5, 21,5, 22,6, 23,3, 25,0, 26,1, 26,4, 27,1, 28,1, 28,5, 28,9, 29,8, 30,4, 30,7, 31,6, 32,9, 33,9, 34,4,
35,2, 36,0, 36,7, 37,4 и 38,3°.
Оценивают ИК (КВг) спектр дигидрата, синтезированного по описанной выше методике. На фиг. 3 показан ИК (КВг) спектр. Как видно из данных, приведенных на фиг. 3, в ИК (КВг) спектре, полосы поглощения спектра наблюдались в районе длин волн 3509, 2934, 2812, 1651, 1626, 1447, 1223 и 839 см-1.
Оценивают спектр Рамана дигидрата, синтезированного по описанной выше методике. На фиг. 4 показан спектр Рамана. Как видно из данных, приведенных на фиг. 4, в спектре Рамана, полосы поглощения спектра наблюдались в районе длин волн 1497, 1376, 1323, 1311, 1287, 1223 и 781 см-1.
Другие, отличные от указанных выше, полосы спектра поглощения, наблюдались в области длин волн 1656, 1613, 1563, 1512, 1468, 1446, 1241, 1203, 1145, 1096, 1070, 971 и 822 см-1.
Кроме того, в дигидрате, синтезированном по описанной выше методике, определяли содержание воды с помощью гигрометра (СА-100, производство компании МбкиЫкЫ СНеппса1 Апа1у1есй Со., Ыб.) по методу Карла Фишера. Полученные результаты показывают, что исследуемый дигидрат характеризуется содержанием воды на уровне 7,79 вес.%.
Пример получения 2. Синтез измельченного дигидрата.
Кристаллический дигидрат (2,73 кг), полученный по процедуре получения, описанной в примере 1, измельчали с помощью струйной мельницы. При проведении измельчения устанавливали давление воздуха на отметке 5 кг/см2 и скорость вращения фидера устанавливали на отметке 20 об/мин. В результате был получен тонко измельченный дигидрат 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-она (2,61 кг, 95,6%).
Полученный указанным выше способом дигидрат (тонко измельченный продукт) характеризовался средним диаметром частиц 5,5 мкм. Указанный средний диаметр частиц измеряли с использованием прибора Мюгойаск ΗΚΑ, производство компании №ккйо Со., Ыб.
На фиг. 5 показан спектр Ή-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС) дигидрата, синтезированного по описанной выше методике. Как видно из данных, приведенных на фиг. 5, в спектре Ή-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС), пики наблюдались в следующих положениях 1,64 м.д. (тт., 6=7,3 Гц, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,80 м.д. (тт., 1=6,9 Гц, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,44 м.д. (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,62 м.д. (ш., 4Н), 3,06 м.д. (ш., 4Н), 3,32 м.д. (с, 4Н+Н2О), 4,06 м.д. (т., 1=6,5 Гц, 2Н), 6,29 м.д. (д., 1=9,5 Гц, 1Н), 6,80 м.д. (д., 1=2,5 Гц, 1Н), 6,80 м.д. (дд., 1=2,3 Гц, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,88 м.д. (д., 1=7,5 Гц, 1Н), 7,27 м.д. (дд., 1=8,0 Гц, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40 м.д. (д., 1=5,5 Гц, 1Н), 7,55 м.д. (д., 1=9,5 Гц, 1Н), 7,61 м.д. (д., 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 м.д. (д., 1=5,5 Гц, 1Н), 7,80 м.д. (д., 1=9,5 Гц, 1Н) и 11,57 м.д. (с, 1Н).
Спектр порошковой рентгеновской дифракции дигидрата, синтезированного по описанной выше методике, анализируют таким же образом, как это было описано в примере получения 1. На фиг. 6 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции. Как видно из данных, показанных на фиг. 6, в спектре порошковой рентгеновской дифракции, пики дифракции наблюдались в положениях 2Θ 8,2, 8,9, 15,2, 15,7 и 24,4°.
- 15 026124
Другие, отличные от указанных выше, пики дифракции наблюдались также в положениях 2Θ 6,8,
12,2, 14,0, 14,5, 17,4, 18,1, 18,5, 19,0, 19,2, 19,6, 20,3, 20,6, 21,5, 22,7, 23,4, 25,0, 26,1, 27,1, 28,6, 29,0, 30,4, 34,0, 34,5, 35,3 и 36,7°.
ИК (КВг) спектр дигидрата, синтезированного по описанной выше методике, анализируют таким же образом, как это было описано в примере получения 1. На фиг. 7 показан ИК (КВг) спектр. Как видно из данных, приведенных на фиг. 7, в ИК (КВг) спектре, полосы поглощения спектра наблюдались в области длин волн 3507, 2936, 2812, 1651, 1626, 1447, 1223 и 839 см-1.
Оценивают спектр Рамана для дигидрата, синтезированного по описанной выше методике. На фиг. 8 показан спектр Рамана. Как видно из данных, приведенных на фиг. 8, в спектре Рамана, полосы поглощения спектра наблюдались в области длин волн 1496, 1376, 1323, 1311, 1286, 1223 и 781 см-1.
Другие, отличные от указанных выше, полосы спектра поглощения наблюдались в области длин волн 1656, 1614, 1563, 1512, 1467, 1446, 1241, 1203, 1145, 1095, 1069, 971 и 822 см-1.
Кроме того, в дигидрате, синтезированном по описанной выше методике, определяли содержание воды с помощью гигрометра (СА-100, производство компании МЮнЬЫй СЬет1са1 Лпа1у1есН Со., Ыб.) по методу Карла Фишера. Полученные результаты показывают, что исследуемый дигидрат характеризуется содержанием воды на уровне 6,74 вес.%.
Пример получения 3. Синтез гидрата 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-она.
Смешивают 7-[4-4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он (5,0 кг), этанол (100 л), воду (115 л) и ОЬ-молочную кислоту (2,29 кг) с получением кислой жидкой смеси. Указанную жидкую смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником до растворения 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она (температура рефлюкса 82°С). После охлаждения до температуры -5°С полученный по описанной выше процедуре раствор вводят в течение примерно 15 мин в раствор, содержащий гидроксид натрия (1,48 кг) и воду (135 л), который был охлажден до температуры 1°С, с получением жидкой смеси, имеющей рН 11. После перемешивания при температуре примерно от 2 до 5°С в течение 3 ч указанную смесь нагревают до температуры 45°С и далее перемешивают при температуре от 45 до 50°С в течение 2 ч с целью разделения твердой и жидкой фаз. Затем проводят промывание водой (200 л) до исчезновения щелочи в твердом компоненте (т.е. до достижения значения рН в фильтрате 7). Далее твердый компонент промывают жидкой смесью, состоящей из этанола (15 л) и воды (20 л). Затем твердый компонент сушат при комнатной температуре до постоянного веса с получением белого твердого вещества дигидрата 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она (не измельченный продукт, 5,11 кг).
Полученный таким образом дигидрат не отличался от продукта, который был получен в примере получения 1.
Оценивают спектр Рамана для дигидрата, синтезированного по описанной выше методике. На фиг. 9 показан спектр Рамана. Как видно из данных, приведенных на фиг. 9, в спектре Рамана, полосы поглощения спектра наблюдались в области длин волн 1497, 1376, 1323, 1311, 1287, 1223 и 782 см-1.
Другие, отличные от указанных выше, полосы поглощения наблюдались в области длин волн 1656, 1614, 1563, 1512, 1468, 1446, 1241, 1203, 1145, 1126, 1096, 1070, 972 и 822 см-1.
Пример получения 4. Синтез ангидрида соединения (I).
Смешивают в реакционном сосуде 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-он (700 г), синтезированный по методике, описанной в примере получения 1, этанол (14 л) и уксусную кислоту (1,4 л). Далее смесь нагревают с обратным холодильником (76°С) до растворения 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она. Туда же добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (158 мл), после чего охлаждают все до 10°С при перемешивании. Затем снова нагревают смесь, перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч и далее охлаждают до температуры 10°С или ниже. Осажденный твердый компонент отфильтровывают с отсасыванием и промывают этанолом (0,7 л). Затем твердый компонент сушат на воздухе при температуре 60°С до постоянного веса с получением белого твердого вещества гидрохлорида 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она (814 г).
Далее смешивают в реакционном сосуде гидрохлорид 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она (800 г), этанол (7,2 л) и воду (4,8 л) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (80°С) при перемешивании. После горячего фильтрования растворяют гидрохлорид 7 - [4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она. Раствор, содержащий гидроксид натрия (81,6 г), растворенный в воде (240 мл), выливают в раствор, полученный по описанной выше процедуре, и смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. В смесь вносят воду (2,4 л) и затем охлаждают смесь до температуры 40°С при перемешивании. Отфильтровывают осажденное твердое вещество и промывают его водой (16 л). Указанное твердое вещество далее сушат при температуре 80°С с получением белого твердого вещества ангидрида 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она (637 г).
Анализируют спектр Ή-ЯМР для ангидрида, полученного по указанной выше методике, таким же образом, как было описано в примере получения 1. На фиг. 10 показан спектр Ή-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС).
- 16 026124
Как видно из данных, приведенных на фиг. 10, в спектре 'Н-ЯМР (ДМСО-й6, ТМС), пики наблюдались в положениях 1,63 м.д. (тт., 1=7,3 Гц, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,80 м.д. (тт., 1=7,3 Гц, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,44 м.д. (т., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,61 м.д. (м., 4Н), 3,05 м.д. (м., 4Н), 4,05 м.д. (т., 1=6,3 Гц, 2Н), 6,29 м.д. (д., 1=9,5 Гц, 1Н), 6,80 м.д. (д., 1=2,5 Гц, 1Н), 6,80 (дд., 1=9,4 Гц, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,88 м.д. (дд., 1=7,8 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,27 м.д. (дд., 1=7,8 Гц, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,39 м.д. (дд., 1=5,6 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 м.д. (д., 1=9,4 Гц, 1Н), 7,61 м.д. (д., 1=7,8 Гц, 1Н), 7,69 м.д. (д., 1=5,6 Гц, 1Н), 7,80 м.д. (д., 1=9,5 Гц, 1Н) и 11,60 (с, 1Н).
Спектр порошковой рентгеновской дифракции для ангидрида, полученного по описанной выше методике, анализируют таким же образом, как это было описано в примере получения 1. На фиг. 11 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции. Как видно из данных, показанных на фиг. 11, в спектре порошковой рентгеновской дифракции, пики дифракции наблюдались в положениях 2Θ 14,4, 19,1,
20,2, 21,3 и 23,2°.
ИК-спектр (КВг) для ангидрида, полученного по описанной выше методике, анализируют таким же образом, как это было описано в примере получения 2. На фиг. 12 приведен ИК (КВг) спектр. Как видно из данных, представленных на фиг. 12, 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-он имеет полосы поглощения в ИК (КВг) спектре в области длин волн 2941, 2818, 1655, 1624, 1449, 1221 и 8 33 см-1.
Содержание воды в ангидриде, синтезированном по указанной выше методике, определяли тем же способом, как это было описано в примере получения 2. Результаты анализа показали, что полученный таким образом ангидрид характеризуется содержанием воды на уровне 0,04 вес.%.
Инъецируемый препарат.
Описанные ниже инъецируемые препараты были получены с использованием дигидрата соединения (I) (дигидрат, синтезированный в рамках примера получения 1, измельчали до частиц желательного размера) или ангидрида соединения (I), где оба соединения получали по описанной выше процедуре, а также других, указанных ниже компонентов. Если особо не указано иное, дигидрат соединения (I) и ангидрид соединения (I) использовали после измельчения до частиц с размером от 2 до 6 мкм. Размер частиц определяли с помощью анализатора размера частиц по лазерной дифракции (δΑΡΌ-30001 или δΑΣΌ3100, производство компании δΐιίιηαύζιι Согрогайоп). В том случае, когда инъецируемый препарат содержит 108 мг дигидрата соединения (I) на 1 мл препарата, в таком инъецируемом препарате содержится 100 мг соединения (I).
Полиэтиленгликоль 400 (Масгодо1 400, производство компании Аако Риге Скст1са1 !пйик1г1ек).
Хлорид натрия (производство компании ЫасаЫ Текцие, Ыс.).
Дигидрат дигидрогенфосфата натрия (производство компании ЫасаЫ Текцие, Ыс.).
Додекагидрат гидрогенфосфата динатрия (производство компании Аако Риге Скетюа1 [пПи51г1е5).
Сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и одноосновной жирной кислоты (полисорбат 80, производство компании ΝΘΡ Согрогайоп).
ОЬ-метионин (производство компании Аако Риге Скетюа1 [пПи51г1е5).
Полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль (Плуроник Р68 (Р1игошс Р68), производство компании ΒΑδΡ 1арап Ий.).
Гидроксид натрия (производство компании Аако Риге Скетюа1 !пйи51г1е5).
Сорбит (О(-)-сорбит, производство компании Аако Риге Скетюа1 !пйи51г1е5).
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (натрийкарбоксиметилцеллюлоза, производство компании Негси1ек СЬетюа1 Со., Ый.).
Бензилбензоат (производство компании №-1сакп Текцие, Ыс.).
Пример 1. Синтез инъецируемого препарата, включающего, в качестве активного ингредиента, ангидрид соединения (I), содержащий водное связующее вещество для частиц.
Полиэтиленгликоль 400 (8640 мг), полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль (300 мг), хлорид натрия (12000 мг), ОЬ-метионин (750 мг), дигидрат дигидрогенфосфата натрия (226 мг), додекагидрат гидрогенфосфата натрия (176 мг) и полисорбат 80 (90 мг), используемые в качестве носителя, взвешивали и смешивали в химическом стакане объемом 500 мл. Добавляли воду для инъекций (240 мл) для растворения указанного носителя. После полного растворения носителя в воде для инъекций, полученный раствор пропускали через полиэфирсульфоновый (ПЭС ^Εδ)) фильтр (МПБроге Ехргекк РЬЖ, с высокой скоростью течения, 73 мм/0,22 мкм, δССР И11 РЕ, производство компании №поп МйБроге К.К.) в боксе (биологический бокс, МСУ-В161Р, производство компании ВютеФх). К раствору, который был пропущен через фильтр в условиях бокса, добавляли ангидрид соединения (I) (30000 мг) с получением суспензии. В смеси корректировали рН до значения 7 с использованием 1Ν или 5Ν гидроксида натрия, который также был пропущен через ПЭС фильтр. Мерным цилиндром измеряли объем полученного раствора и экстрагировали его часть (0,5 мл). После определения содержания соединения (I) с использованием ВЭЖХ, добавляли воду для инъекций с целью корректировки концентрации соединения (I) до уровня 100 мг/мл.
После этого помещают каждую композицию в отдельный флакон (φ23χ35 и отверстие 13 мм, производство компании !\уа1а С1акк !пйик1па1 Со., Ый.) и затем подвергают автоклавированию (121°С,
- 17 026124 мин) с получением инъецируемого препарата. Получаемый при этом препарат имеет рН 6,54.
Диаметр частиц ангидрида соединения (I), содержащегося в полученном инъецируемом препарате, измеряли с использованием анализатора размера частиц методом лазерной дифракции (§АЬИ-30001 или §АЬИ-3100, производство компании δΐιίιηαύζιι Согрогайоп). Конкретно, средний диаметр вторичных частиц выражали в виде диаметра частиц, который определяли с использованием ячейки циркуляции и воды, взятой в качестве среды для измерения. Средний диаметр первичных частиц выражали в виде диаметра частиц, который определяли в тех же условиях, что были описаны выше, с тем исключением, что при проведении измерения среду подвергали ультразвуковой обработке. (Это положение также справедливо применительно к описанным ниже примерам). Ангидрид соединения (I) характеризуется средним диаметром вторичных частиц на уровне 10,480 мкм. Этот результат подтверждает тот факт, что ангидрид соединения (I) агрегировал с образованием вторичных частиц.
Пример 2. Синтез инъецируемого препарата, включающего в качестве активного ингредиента дигидрат соединения (I), содержащий водное связующее вещество для частиц.
Инъецируемый препарат получали по той же процедуре, которая была описана в примере 1, с тем исключением, что вместо ангидрида соединения (I) был использован дигидрат соединения (I) и не проводилось автоклавирование. Полученный инъецируемый препарат имел рН 7,08.
Диаметр частиц дигидрата соединения (I), содержащегося в полученном инъецируемом препарате, измеряли по той же методике, что и в варианте примера 1. Дигидрат соединения (I) включал частицы со средним значением диаметра 9,819 мкм. А это значение подтверждало тот факт, что дигидрат соединения (I) агрегировал с образованием вторичных частиц.
Компоненты инъецируемых препаратов, полученных в рамках примеров 1 и 2, а также количество содержащегося в них каждого из компонентов (т.е. состав инъецируемых препаратов) описаны в приведенной ниже табл. 1.
Таблица 1
Компоненты | Количество (мг) | |
Пример 1 | Пример 2 | |
Ангидрид соединения (I) | 100 | - |
Дигидрат соединения (I) | - | 108 |
Полиэтиленгликоль 400 | 28, 8 | 28, 8 |
Хлорид натрия | 40 | 5 |
Дигидрат дигидрогенфосфата натрия | 0, 756 | 0,756 |
Додекагидрат гидрогенфосфата динатрия | 0,588 | 0,588 |
Полисорбат 80 | 0, 3 | 0, 3 |
ЭЪ-метионин | 2, 5 | 2, 5 |
Полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)- гликоль | 1 | 1 |
Гидроксид натрия | 0.5. | 0.5. |
Вода для инъекций | 0.5. | 0.5. |
Всего | 1 мл | 1 мл |
Инъецируемый препарат по примеру 2 был получен повторно по той же методике (пример 2Ь). В то же время был получен инъецируемый препарат (пример 2с) с использованием 10 мг/мл хлорида натрия вместо 5 мг/мл, а также инъецируемый препарат (пример 2а), в котором отсутствовал полиэтиленгликоль, содержавшийся в препарате из примера 2с.
Конкретно, получали инъецируемые препараты (примеры 2а-2с), как показано в табл. 2. Кроме того, инъецируемые препараты из примеров 2а-2с подвергли хранению при температуре 60°С в течение одного месяца и затем оценивали их диспергируемость и способность к восстановлению дисперсности. Измеряли средний диаметр первичных частиц и средний диаметр вторичных частиц до и после хранения. В табл. 2 показаны полученные результаты.
- 18 026124
Таблица 2
Компоненты | Количество (мг) | ||
2а | 2Ь | 2с | |
Дигидрат соединения (I) | 108 | 108 | 108 |
Полиэтиленгликоль 400 | - | 28/ 8 | 28/ 8 |
Хлорид натрия | 10 | 5 | 10 |
Дигидрат дигидрогенфосфата натрия | 0, 756 | О, 756 | О, 756 |
Додекагидрат гидрогенфосфата динатрия | 0,588 | 0,588 | 0,588 |
Полисорбат 80 | 0,3 | 0, 3 | 0,3 |
ВЬ-метионин | 2,5 | 2, 5 | 2,5 |
Полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен (30)-гликоль | 1 | 1 | 1 |
Гидроксид натрия | 2.5. | ||
Бода для инъекций | 0.5. | ||
рн | 7,0 | ||
Всего | 1 мл | ||
Диспергируемость (60°С/1М, Р£) | 0, 72 | 0/ 67 | 0, 76 |
Редиспергируемость (6О°С/1М) | А | А | А |
Средний диаметр частиц (ИСХОДНЫЙ/ мкм) Верхняя колонка/первичные частицы, Нижняя колонка/вторичные частицы | 4,4 | 5, 0 | 4,9 |
9, 8 | 10, 3 | 8,9 | |
Средний диаметр частиц (6О°С/1М, мкм) Верхняя колонка/первичные частицы, Нижняя колонка/вторичные частицы | 3,9 | 3/ 8 | 4,2 |
10/ 3 | 10/ 4 | 10, 8 |
В табл. 1 значения, приведенные в колонке Диспергируемость (60°С/1М, РГ), показывают множество значений высоты осадка, сформировавшегося при выдерживании каждой из композиций при температуре 60°С в течение одного месяца после получения, относительно уровня поверхности жидкости. Конкретно, приведенные цифры показывают коэффициент высоты осадка, когда высота поверхности жидкости принята за 1. (Показатель 60°С/1М обозначает, что образец выдерживался при температуре 60°С в течение одного месяца).
Кроме того, символ А в колонке Редиспергируемость (60°С/1М) указывает на то, что инъецируемый препарат можно легко вернуть в состояние суспензии при слабом встряхивании его рукой после осаждения, которое произошло в условиях хранения препарата при температуре 60°С в течение одного месяца.
Пример 3. Синтез инъецируемого препарата, включающего в качестве активного ингредиента ангидрид соединения (I), содержащий масляное связующее вещество для частиц.
Взвешивают карбоксиметилцеллюлозу (15000 мг) и помещают ее в химический стакан объемом 300 мл. Туда же добавляют воду для инъекций (120 мл) и растворяют карбоксиметилцеллюлозу с использованием гомогенизатора (ОМ№ ТН, производство компании ОМ№ [ШегнаПошП Со., Ый.) при температуре 50°С. Далее взвешивают и вносят в стакан объемом 300 мл сорбит (75000 мг), дигидрат дигидрогенфосфата натрия (117 мг) и полисорбат 80 (150 мг). Затем смесь хорошо перемешивают. После растворения, полученный раствор пропускают через полиэфирсульфоновый (ПЭС (РЕЗ)) фильтр (МППроге Ехргевв РЬИЗ, высокая скорость течения, 73 мм/0,22 мкм, ЗССР И11. РЕ, производство компании Νίηοη МППрогс К.К.) в боксе (биологический бокс, МСУ-В161Р, ВютеФх, производство компании ВюшеФх). В условиях бокса, бензилбензоат, который был пропущен через политетрафторэтиленовый (ПФТЭ (РТРЕ) (МШех®-РС, 0,2 мкм, 25 мм, производство компании Νίηοη МППрогс К.К, простерилизован этиленоксидом) добавляют до риски 10 мл в мерной колбе, вес которой был определен заранее. Затем измеряют полученный вес мерной колбы. Количество бензилбензоата, которое необходимо добавлять, рассчитывают на основании результата измерения. Далее добавляют необходимое количество бензилбензоата к раствору, пропущенному через ПЭС(РЕБ) фильтр, и все хорошо перемешивают. Туда же добав- 19 026124 ляют ангидрид соединения (I) (16215 мг), взвешенный в боксе. Смесь корректируют до величины рН примерно 7 с использованием ΓΝ или 5н. гидроксида натрия, который также был пропущен через ПЭС (РЕ8) фильтр. Мерным цилиндром определяют объем смеси и экстрагируют часть ее (0,5 мл). После определения содержания соединения (I) в рамках метода на основе ВЭЖХ, добавляли воду для инъекций с целью корректировки концентрации соединения (I) до уровня 100 мг/мл. Полученный инъецируемый препарат имеет рН 6,95.
Диаметр частиц ангидрида соединения (I), содержащегося в полученном инъецируемом препарате, измеряли по той же методике, что и в варианте примера 1. Ангидрид соединения (I) включал частицы со средним значением диаметра 13,237 мкм. А это подтверждало тот факт, что частицы ангидрида соединения (I) агрегировали с образованием вторичных частиц.
Пример 4. Синтез инъецируемого препарата, включающего в качестве активного ингредиента дигидрат соединения (I), содержащий масляное связующее вещество для частиц.
Инъецируемый препарат получали по той же методике, что и в примере 3, с тем исключением, что использовали дигидрат соединения (I) вместо ангидрида соединения (I). Получаемый инъецируемый препарат имел рН 7,06.
Диаметр частиц дигидрата соединения (I), содержащегося в получаемом инъецируемом препарате, измеряли по той же методике, что и в варианте примера 1. Дигидрат соединения (I) включал частицы со средним значением диаметра 8,025 мкм. А это значение подтверждало тот факт, что частицы дигидрата соединения (I) агрегировали с образованием вторичных частиц.
Компоненты инъецируемых препаратов, полученных в рамках примеров 3 и 4, а также количество содержащегося в них каждого из компонентов (т.е. состав инъецируемых препаратов) описаны в приведенной ниже табл. 3.
Таблица 3
Компоненты | Количество (мг) | |
Пример 3 | Пример 4 | |
Ангидрид соединения (I) | 100 | - |
же время был получен инъецируемый препарат (пример 4с) с использованием бензилбензоата в количестве 0,6 мг/мл (пример 4а) или 0,1 мг/мл (пример 4с) вместо 0,8 мг/мл. Конкретно, получали инъецируемые препараты (примеры 4а, 4Ь и 4с), как показано в табл. 4. Кроме того, инъецируемые препараты из примеров 4а, 4Ь и 4 с подвергли выдерживанию при температуре 60°С в течение одного месяца и затем оценивали их способность к диспергированию и повторному диспергированию. Измеряли средний диаметр первичных частиц и средний диаметр вторичных частиц до и после хранения. В табл. 4 показаны полученные результаты.
- 20 026124
Таблица 4
Компоненты | Количество (мг) | ||
4а | 4Ь | 4с | |
Дигидрат соединения (I) | 108 | 108 | 108 |
Сорбит | 45 | 45 | 45 |
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза | 10 | 10 | 10 | |
Дигидрат дигидрогенфосфата натрия | 0, 624 | 0, 624 | 0, 624 | |
Додекагидрат гидрогенфосфата динатрия | 2, 148 | 2, 148 | 2, 148 | |
Бензилбензоат | 0,6 | 0, 8 | 1 | |
Полисрбат 80 | 1 | 1 | 1 | |
Гидроксид натрия | 0.5. | |||
Вода для инъекций | 0.5. | |||
рн | 7, 0 | |||
Всего | 1 мл | |||
Диспергируемость (60°С/1М, значение № | 0, 64 | 0, 80 | 0, 73 | |
Редиспергируемость (б0°С/1М) | А | А | А | |
Средний диаметр частиц (исходный мкм) | Первичные | 3,9 | 3, 8 | 3, 7 |
Вторичные | 8,0 | 7,6 | 7,5 | |
Средний диаметр частиц (60°С/1М, мкм) | Первичные | 4,3 | 4, 4 | 4, 4 |
Вторичные | 11, 9 | 11, 6 | 11, 6 |
Обозначения колонок в приведенной выше таблице соответствуют таковым, указанным в табл. 2.
Были повторно получены инъецируемые препараты из примеров 1 и 3 (примеры 1а и 3а), и для них были определены средние значения диаметра частиц. Полученные результаты показали, что инъецируемый препарат из примера 1а характеризуется средним диаметром первичных частиц на уровне 5,0 мкм и средним диаметром вторичных частиц на уровне 10,3 мкм, а инъецируемый препарат из примера 3а характеризуется средним диаметром первичных частиц 3,9 мкм и средним диаметром вторичных частиц 15,1 мкм.
Пример 5.
Инъецируемый препарат получали по той же методике, что и в варианте примера 3, с тем исключением, что использовали дигидрат соединения (I) вместо ангидрида соединения (I), а также использовали бензиловый спирт (10 мг/мл) вместо бензилбензоата (0,3 мг/мл). Средний диаметр вторичных частиц дигидрата соединения (I) в инъецируемом препарате составлял 6,9 мкм, а средний диаметр первичных частиц в нем составлял 2,3 мкм. Из этого результата следовало, что частицы дигидрата соединения (I) агрегировали с образованием вторичных частиц. В случае выдерживания инъецируемого препарата в течение четырех дней при комнатной температуре наблюдалось выпадение осадка, но препарат можно было легко вернуть в состояние суспензии при несильном встряхивании рукой.
Тест-примеры 1 и 2.
Инъецируемые препараты, включающие в качестве активного ингредиента соединение (I) или дигидрат соединения (I), полученные по процедурам примеров 1-4, инъецировали, каждый, в бедренную мышцу самцов крыс в дозе 25 мг/мл. Для оценки поступления соединения (I) в кровь после введения отбирали образцы крови через 0,25, 1, 3, 6, 9, 14, 21 и 28 дней после введения и затем определяли концентрацию соединения (I) в крови для каждого образца.
На фиг. 13 приведены профили зависимости значений средней концентрации в крови от времени, полученные при введении инъецируемых препаратов, синтезированных по процедурам примеров 1 и 2. На фиг. 14 приведены профили зависимости значений средней концентрации в крови от времени, полученные при введении инъецируемых препаратов, синтезированных по процедурам примеров 3 и 4. Как видно из фиг. 13 и 14, в любом случае, при введении инъецируемого препарата, включающего ангидрид или дигидрат соединения (I), эффективная концентрация в крови соединения (I) поддерживалась в течение по меньшей мере 28 дней. В частности, результаты тест-примера 2 (фиг. 14) показывают, что, когда
- 21 026124 вводится инъецируемый препарат, содержащий дигидрат соединения (I), полученный по процедуре примера 4, не наблюдается избыточного повышения концентрации в крови и достигается стабильная концентрация в крови.
Тест-пример 3.
Инъецируемые препараты (пример А и пример В), приведенные в табл. 5, получали по той же методике, что в варианте примеров 3 и 4 соответственно.
Таблица 5
Компоненты | Количество (мг) | |
Пример А | Пример В | |
Ангидрид соединения (I) | 100 | - |
Дигидрат соединения (I) | - | 108 |
Сорбит | 50 | 50 |
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза | 10 | 10 |
Дигидрат дигидрогенфосфата натрия | 0, 78 | 0, 78 |
Бензилбензоат | 1 | 0, 8 |
Полисорбат 80 | 1 | 1 |
Гидроксид натрия | 0.3. (доводят до рН7) | 0.5. (доводят до рН7) |
Вода для инъекций | 0.5. | Ц.5. |
Всего | 1 мл | 1 мл |
Лиофилизированные инъецируемые препараты (сравнительный пример А и сравнительный пример В), показанные в табл. 6, получали по той же методике, которая была описана в примере 10 в ΙΡ 2012-232958А. (Содержание ΙΡ 2012-232958А включено в настоящее описание полностью, в качестве ссылки). Инъецируемые препараты получали в количестве 100 мл.
Таблица 6
Компоненты | Количество (мг) | |
Сравнительный пример А | Сравнительный пример В | |
Ангидрид соединения (I) | 100 | - |
Дигидрат соединения (I) | - | 108 |
Маннит | 41, б | 41, б |
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза | 8, 32 | 8, 32 |
Дигидрат дигидрогенфосфата натрия | 0, 78 | 0, 624 |
Гидроксид натрия | С.5. (доводят до рН7) | 0.5. (доводят до рН7) |
Вода для инъекций | 0.5. | с.5. |
Всего | 1 мл | 1 мл |
Инъецируемые препараты из примера А, примера В, сравнительного примера А и сравнительного примера В, каждый из них, инъецировали в бедренную мышцу крыс-самцов в дозе соединения (I), соответствующей 25 мг/кг. Для оценки поступления соединения (I) в кровь после введения, отбирали образцы крови на 0,25, 1, 3, 6, 9, 14, 21 и 28 дни после введения и для каждого образца определяли концентрацию соединения (I) в крови. Лиофилизированные инъецируемые препараты из сравнительных примеров А и В представляют собой такие формы, в которых соединение (I) или его соль не образует вторичные частицы.
На фиг. 15 приведены в виде графика полученные результаты. Данные, показанные на фиг. 15, подтверждают, что, в сравнении с вариантом, где вторичные частицы не образуют вторичные частицы, инъецируемый препарат по настоящему изобретению, где соединение (I) или его соль формирует вторичные частицы с определенным диаметром таких частиц, приводит при его введении к подавлению слишком большого подъема концентрации после начала введения и сохраняет высокую медицинскую эффективность.
Тест-пример 4.
Инъецируемые препараты, имеющие состав, показанный в табл. 7 (примеры С-Р), получают по способу, описанному в примере 2.
- 22 026124
Таблица 7
Компоненты | Количество (мг) | |||
Пример С | Пример Ώ | Пример Е | Пример Е | |
Дигидрат соединения (I) | 108 | 108 | 108 | 108 |
Дигидрат дигидрогенфосфата натрия | 0, 756 | 0, 756 | 0, 756 | 0, 756 |
Додекагидрат гидрогенфосфата динатрия | 0, 588 | 0, 588 | 0, 588 | 0, 588 |
Полисорбат 80 | 0, 3 | 0, 3 | 0,3 | 0, 3 |
Хлорид натрия | 10 | 5 | 10 | 5 |
ϋΐυ-метионин | 2.5 | 2.5 | - | - |
Полиоксиэтилен(160)полиок сипропилен(30)гликоль | 1 | 1 | 1 | 1 |
Полизтиленгликоль 400 | - | 28, 8 | - | 28,8 |
Гидроксид натрия | о.з. (рН7,0) | 0-3. (рН7,0) | 0-3. (рН7,0) | о.з. (рН7, 0) |
Вода для инъекций | 0.3. | 0.3. | 0.3. | 0.3, |
Всего | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл |
Инъецируемые препараты из примеров С-Р, каждый из них, инъецировали в бедренную мышцу крыс-самцов в дозе соединения (I), соответствующей 25 мг/кг. Для оценки поступления соединения (I) в кровь после введения отбирали образцы крови на 0,25, 1, 3, 6, 9, 14, 21 и 28 дни после введения и для каждого образца определяли концентрацию соединения (I) в крови.
На фиг. 16 приведены в виде графика полученные результаты. В табл. 8 показаны значения Стах и ЛИС28 день после введения каждого из препаратов, полученных в рамках соответствующего примера.
Таблица 8
Композиция нг/мл | АиСгвдень | (нг*день/мл) |
Пример С | 26,2±4,9 | 290,9±43, 3 |
Пример Ώ | 36, 9±4, 6 | 377,0±26,9 |
Пример Е | 21,7±8,7 | 259,1±75,2 |
Пример Р | 28,3±3,4 | 299,5±21,9 |
Приведенные выше данные показывают, что концентрация в крови соединения (I) поддерживалась в течение месяца после введения всех инъецируемых препаратов из примеров С-Р.
Тест-пример 5.
Каждый компонент носителя растворяли в воде для инъекций, как это делали по процедуре примера
2. Дигидрат соединения (I) суспендировали в полученных инъецируемых растворах с образованием инъецируемых препаратов (примеры С-1-С-6, примеры Н-1-Н-6, примеры Ы4-6 и примеры Ι-1-Ι-6). состав которых показан в табл. 9-12.
- 23 026124
Примеры О серии
Таблица 9
Количество (мг) | ||||||
С-1 | С-2 | с-з | С-4 | С-5 | С-6 | |
Дигидрат соединения (I) | 108 | 108 | 108 | 108 | 103 | 108 |
Макрогол 400 | 28,8 | 28,8 | 28,8 | 28, 8 | 23, 3 | 28, 8 |
Гидроксид натрия | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
Дигидрат дигидрогенфосфата натрия | 0,756 | 0,756 | 0,756 | 0,756 | 0,756 | 0,756 |
Додекагидрат гидро- генфосфата динатрия | 0, 588 | 0, 588 | 0, 588 | 0, 588 | 0, 588 | 0, 538 |
Полисорбат 80 | 0, 3 | 0, 3 | 0, 3 | 0, 3 | 0, 3 | 0, 3 |
Полиоксиэтилен(160)- полиоксипропилен(30) гликоль | 0 | 0, 1 | 0, 3 | 1 | 3 | 10 |
Гидроксид натрия | <2.3. (доводят до рН7) | ς.5. (доводят до рН7) | 2.3. (доводят до рН7) | ς.3. (доводят до рН7) | 0.3. (доводят до рН7) | <2.5. (доводят до рН7) |
Вода для инъекций | <2.5. | 2.5. | 2.5. | 2.5. | 2.5. | 2.5. |
Всего | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл |
Примеры Н серии
Таблица 10
Количество (мг) | ||||||
Н-1 | Н-2 | н-з | Н-4 | Н-5 | Н-6 | |
Дигидрат соединения (I) | 103 | 108 | 108 | 108 | 108 | 108 |
Макрогол 400 | 28,8 | 28,8 | 28, 8 | 28, 8 | 28, 8 | 28,8 |
Хлорид натрия | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
Дигидрат дигидрогенфосфата натрия | 0,756 | 0,756 | 0,756 | 0,756 | 0,756 | 0,756 |
Додекагидрат гидрсгенфссфата динатрия | 0, 588 | 0, 538 | 0, 538 | 0, 538 | 0, 588 | 0, 538 |
Полисорбат 80 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Полиоксиэтилен(160)- полиоксипропилен(30)гликоль | 0 | 0, 1 | 0, 3 | 1 | 3 | 10 |
Гидроксид натрия | 2.5. (довод ят до рН7) | 2.5. (доводя т до рН7) | 2.5. (доводя т до рН7) | 2.5. (доводя т до рН7) | 2.5. (доводя т до рН7) | 2.5. (доводя т до рН7) |
Вода для инъекций | 2.5. | 2.5. | 2.5. | 2.3. | 2.3. | 2.5. |
Всего | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл |
- 24 026124
Примеры I серии
Таблица 11
Количество (мг) | ||||||
1-1 | 1-2 | 1-3 | 1-4 | 1-5 | 1-6 | |
Дигидрат соединения (I) | 108 | 108 | 103 | 108 | 103 | 108 |
Макрогол 400 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Хлорид натрия | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
Дигидрат дигидрогенфссфата натрия | 0,756 | 0, 756 | 0,756 | 0,756 | 0,756 | 0,756 |
Додекагидрат гидрогенфосфата динатрия | 0,583 | 0,588 | 0,588 | 0,583 | 0,538 | 0,538 |
Полисорбат 80 | 0, 3 | 0, 3 | 0, 3 | 0, 3 | 0, 3 | 0, 3 |
Полиоксиэтилен(160)- полиоксипропилен(30) гликоль | 0 | 0, 1 | 0,3 | 1 | 3 | 10 |
Гидроксид натрия | <2.5. (доводят ДО рН7) | <2.5. {доводят ДО рН7) | 0.3. ί доводят ДО рН7) | 2.3. (доводят ДО рН7) | 2-5. (доводят ДО рН7) | 2.5. (доводят до рН7) |
Вода для инъекций | 2.3. | 2.3. | 2.3. | 2.3. | 2.3. | 2.3. |
Всего | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл |
Таблица 12
Примеры ί серии
Количество (мг) | ||||||
σ-ι | σ-2 | 0-3 | σ-4 | Ί-5 | Ί-6 | |
Дигидрат соединения (I) | 103 | 108 | 103 | 108 | 108 | 108 |
Макрогол 400 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Хлорид натрия | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
Дигидрат дигидро- генфосфата натрия | 0,756 | 0,756 | 0,756 | 0, 756 | 0,756 | 0,756 |
Додекагидрат гидро- генфосфата динатрия | 0,538 | 0,583 | 0,538 | 0,588 | 0,588 | 0,588 |
Полисорбат 80 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Полиоксиэтилен(160)- полиоксипропилен(30) гликоль | 0 | 0,1 | 0,3 | 1 | 3 | 10 |
Гидроксид натрия | 2.3. (доводят до рН7) | 2.3. (доводят до рН7) | 2.3. (доводят до рН7) | 2.3. (доводят до рН7) | 2.3. (доводят до рН7) | 2.3. (доводят до рН7) |
Вода для инъекций | 2.5. | 2.3. | 2.3. | 2.3. | 2.3. | 2.3. |
Всего | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл | 1 мл |
В табл. 13 приведены значения КТ (показывает высоту осадка, когда высота жидкой поверхности принимается за 1) для препаратов из каждого примера. Значения КТ определяют после выдерживания препарата из каждого примера в течение пяти дней при комнатной температуре в условиях вибрации. Используемые при измерении опытная пробирка и вибрационный тестер описаны ниже.
Опытная пробирка, в которую вносится препарат из соответствующего примера.
Опытная пробирка с завинчивающейся крышкой (ΝΚ-10, производство компании Магиети СогрогаЬоп), материал (корпус): боросиликатное стекло, длина: 105 мм, форма: круглодонная пробирка, емкость: 12 мл, наружный диаметр (φ) х общая высота: φ 16,5x105 мм.
Вибрационный тестер, на который помещают каждую пробирку.
Вентагрегат ΌΗ-14, производство компании §1пко ЫбиЧпез Ш.
(Вентагрегат использовался в качестве вибрационного тестера, когда в него помещали каждую из опытных пробирок, содержащих инъецируемый препарат).
- 25 026124
Уровни вибрации в вентагрегате измеряли с использованием прибора для оценки уровня вибрации (УМ-53А, производство компании КЮЫ Со., Ый.), при этом наблюдались следующие уровни вибрации:
Направление по оси X: 68 дБ, направление по оси Υ: 76 дБ и направление по оси Ζ: 90 дБ.
Вибрация проводится для уплотнения осадка, за счет ускорения образования твердого агломерата. В этой связи описанные выше условия измерения значения Κί более жесткие, чем просто спокойное стояние.
На фиг. 17 приведен график, иллюстрирующий результаты, описанные в табл. 13. В табл. 13 и на фиг. 17 Р§80 обозначает Полисорбат 80, РЕО обозначает Макрогол 400 и Р68 обозначает полиоксиэтилен(160)полиоксипропилен(30)гликоль (Плуроник Р68 (Р1игошс Р68)). Символ (+), стоящий возле того или иного компонента, означает, что этот компонент содержится в препарате, а символ (-) указывает на то, что этот компонент в препарате не содержится. Это также применимо к приведенной ниже табл. 14.
Таблица 13
Тест-пример 6.
Оценивали способность инъецируемых препаратов из примеров О-1-О-6, примеров Н-1-Н-6, примеров Ы1-Ы6 и примеров ί-1-ί-6 проходить через иглу, и ниже показаны полученные при этом результаты.
После получения инъецируемые препараты из примеров О-1-О-6, примеров Н-1-Н-6, примеров Е1Е6 и примеров ί-1-ί-6 выдерживали в течение пяти дней в условиях вибрации. Затем каждый из инъецируемых препаратов, полученных в рамках примеров О-1-О-6, примеров Н-1-Н-6, примеров Ы1-Ы6 и примеров ί-1-ί-6, встряхивали путем переворачивания для редиспергирования содержащихся в них осадков. При этом только за счет переворачивания всего один раз предпочтительно достигалось редиспергирование осадков во всех инъецируемых препаратах.
Затем 500 мкл каждого из инъецируемых препаратов вносили в шприц с иглой (27О х1,5 дюйма, производство компании Тегито Согрогайоп). после чего проверяли инъецируемость каждого препарата в изолированную мышцу (куриное бедро). В табл. 14 показаны полученные результаты. Приведенный в табл. 14, символ а указывает на то, что возможна инъекция всего количества инъецируемого препарата (т.е. способность проходить через иглу является удовлетворительной); тогда как символ Ь указывает на то, что имеет место закупорка иглы в шприце и что в этом случае не может быть достигнута инъекция всего инъецируемого препарата, в полном количестве.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Инъекционный препарат, содержащий 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1Нхинолин-2-он или его соль, связующие вещества для частиц и воду для инъекций, где связующие вещества для частиц представляют собой хлорид натрия и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана и полиэтиленгликолей.
- 2. Инъекционный препарат по п.1, где связующими веществами частиц являются хлорид натрия и полиэтиленгликоль.
- 3. Инъекционный препарат по п.2, где полиэтиленгликоль представляет собой макрогол 400 или макрогол 4000.
- 4. Инъекционный препарат по п.2 или 3, дополнительно содержащий сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты.
- 5. Инъекционный препарат по п.4, где сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты представляет собой полиоксиэтилен(20)сорбитанолеата.
- 6. Инъекционный препарат по любому из пп.1-5, где вторичные частицы образуются путем агрегации частиц (первичных частиц) 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соли, где вторичные частицы имеют средний диаметр частиц (средний диаметр вторичных частиц) от 4 до 17 мкм.
- 7. Инъекционный препарат по п.6, где частицы 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-она или его соль имеют средний диаметр первичных частиц от 1 до 10 мкм.
- 8. Инъекционный препарат по любому из пп.1-7, имеющий рН от 5 до 8.
- 9. Инъекционный препарат по любому из пп.1-8, где препарат высвобождает активный ингредиент таким образом, чтобы его терапевтически эффективная концентрация в крови сохранялась в течение по крайней мере одной недели.
- 10. Инъекционный препарат по любому из пп.1-9, где 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-ил-пиперазин-1ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он или его соль представляет собой дигидрат 7-[4-(4-бензо[Ь]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1Н-хинолин-2-он.
- 11. Инъекционный препарат по любому из пп.1-10, предназначенный для лечения или профилактики рецидивов шизофрении, биполярного расстройства или депрессии.
- 12. Инъекционный препарат по любому из пп.1-11, где препарат вводят внутримышечно или подкожно.
- 13. Предварительно заполненный шприц, который предварительно заполнен инъецируемым препаратом по любому из пп.1-12.
- 14. Способ высвобождения активного ингредиента таким образом, что его терапевтически эффективная концентрация в крови сохраняется в течение по меньшей мере одной недели с использованием инъекционного препарата по любому из пп.1-12.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261636932P | 2012-04-23 | 2012-04-23 | |
US201361791896P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
PCT/JP2013/061950 WO2013161830A1 (ja) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | 注射製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201491937A1 EA201491937A1 (ru) | 2015-03-31 |
EA026124B1 true EA026124B1 (ru) | 2017-03-31 |
Family
ID=49483139
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201491937A EA026124B1 (ru) | 2012-04-23 | 2013-04-23 | Инъецируемая композиция |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20150086632A1 (ru) |
EP (1) | EP2868318B2 (ru) |
JP (1) | JP6249944B2 (ru) |
KR (1) | KR102168263B1 (ru) |
CN (4) | CN111888329A (ru) |
AR (1) | AR090775A1 (ru) |
AU (1) | AU2013253518B2 (ru) |
BR (1) | BR112014026398B1 (ru) |
CA (1) | CA2871398C (ru) |
CO (1) | CO7151499A2 (ru) |
CY (1) | CY1123195T1 (ru) |
DK (1) | DK2868318T4 (ru) |
EA (1) | EA026124B1 (ru) |
ES (1) | ES2727454T5 (ru) |
HK (1) | HK1205678A1 (ru) |
HR (1) | HRP20190841T4 (ru) |
HU (1) | HUE043686T2 (ru) |
IL (1) | IL235211A0 (ru) |
IN (1) | IN2014DN08870A (ru) |
JO (1) | JO3524B1 (ru) |
LT (1) | LT2868318T (ru) |
MX (1) | MX361722B (ru) |
MY (1) | MY169099A (ru) |
NZ (1) | NZ630255A (ru) |
PH (1) | PH12014502366A1 (ru) |
PL (1) | PL2868318T5 (ru) |
PT (1) | PT2868318T (ru) |
SG (2) | SG11201406775UA (ru) |
SI (1) | SI2868318T2 (ru) |
TW (1) | TWI641395B (ru) |
UA (1) | UA118084C2 (ru) |
WO (1) | WO2013161830A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
TWI562991B (en) | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
JOP20210047A1 (ar) * | 2012-10-25 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | عامل وقائي و/أو علاجي للأعراض السلوكية والنفسية المصحوبة بمرض تنكسي عصبي أو الأعراض الإندفاعية المصحوبة بمرض ذهني، يحتوي على بريكسبيرازول أو ملحه |
WO2017106641A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of brexpiprazole |
EP3411370A1 (en) | 2016-02-01 | 2018-12-12 | Hexal AG | Anhydrate-free polymorphically pure micronized crystalline brexpiprazole dihydrate for use in intramuscular injectable sustained release formulations |
WO2017208251A1 (en) * | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Cipla Limited | A new stable polymorph of brexpiprazole and process for preparation thereof |
WO2018033483A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | H E X A L Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions of a benzothiophene compound |
EP3577111A1 (en) | 2017-02-02 | 2019-12-11 | Hexal Aktiengesellschaft | Crystalline brexpiprazole |
WO2020196814A1 (en) * | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoazepine compound-containing freeze-dried composition |
WO2021029020A1 (ja) * | 2019-08-13 | 2021-02-18 | 大塚製薬株式会社 | 経口医薬組成物 |
JP2024533933A (ja) | 2021-09-07 | 2024-09-18 | シチュアン ケルン ファーマシューティカル リサーチ インスティテュート カンパニー リミテッド | 注射用持続型ブレクスピプラゾール製剤およびその調製方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1129463A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-02 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 再分散性の良い水性懸濁液剤 |
WO2002015878A1 (en) * | 2000-08-25 | 2002-02-28 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous suspension preparations |
JP2006316052A (ja) * | 2005-04-14 | 2006-11-24 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
JP2010507566A (ja) * | 2006-10-26 | 2010-03-11 | 大塚製薬株式会社 | レバミピド含有水性懸濁液剤及びその製造方法 |
WO2012026562A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69837664T2 (de) | 1997-05-14 | 2008-01-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Wässrige suspensionspräparationen mit exzellenter redispersibilität |
US6656505B2 (en) * | 2000-07-21 | 2003-12-02 | Alpharma Uspd Inc. | Method for forming an aqueous flocculated suspension |
AR033485A1 (es) * | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
US20050032811A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
PL1675573T4 (pl) * | 2003-10-23 | 2016-04-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sterylny preparat do wstrzykiwań arypiprazolu o kontrolowanym uwalnianiu i sposób |
TWI320783B (en) * | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
JP2009508859A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-03-05 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子アリピプラゾール製剤 |
TW200808375A (en) * | 2006-05-12 | 2008-02-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrogel suspension and manufacturing process thereof |
ES2661037T3 (es) | 2007-07-31 | 2018-03-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Procedimientos para producir una suspensión de aripiprazol y una formulación liofilizada |
MX2010009974A (es) * | 2008-03-11 | 2010-09-30 | Alcon Res Ltd | Suspensiones de acetonida de triamcinolona de baja viscosidad, altamente floculadas para inyeccion intravitrea. |
JP5685193B2 (ja) * | 2008-11-19 | 2015-03-18 | メリアル リミテッド | セフチオフルおよびケトプロフェンとまたはセフチオフルとベンジルアルコールとを含む製剤 |
US9469630B2 (en) * | 2010-10-18 | 2016-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Sustained-release formulation for injection |
ES2972387T3 (es) * | 2011-03-18 | 2024-06-12 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de sorbitán |
JP2012232958A (ja) | 2011-05-09 | 2012-11-29 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 注射製剤 |
EP2827866B1 (en) * | 2012-03-19 | 2023-05-03 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol |
JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
TWI562991B (en) * | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
-
2013
- 2013-04-22 AR ARP130101320A patent/AR090775A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-04-23 SG SG11201406775UA patent/SG11201406775UA/en unknown
- 2013-04-23 JP JP2014512621A patent/JP6249944B2/ja active Active
- 2013-04-23 AU AU2013253518A patent/AU2013253518B2/en active Active
- 2013-04-23 DK DK13781458.8T patent/DK2868318T4/da active
- 2013-04-23 TW TW102114433A patent/TWI641395B/zh active
- 2013-04-23 MY MYPI2014703102A patent/MY169099A/en unknown
- 2013-04-23 UA UAA201412554A patent/UA118084C2/uk unknown
- 2013-04-23 SI SI201331442T patent/SI2868318T2/sl unknown
- 2013-04-23 CA CA2871398A patent/CA2871398C/en active Active
- 2013-04-23 WO PCT/JP2013/061950 patent/WO2013161830A1/ja active Application Filing
- 2013-04-23 MX MX2014012734A patent/MX361722B/es active IP Right Grant
- 2013-04-23 CN CN202010921162.4A patent/CN111888329A/zh active Pending
- 2013-04-23 US US14/395,681 patent/US20150086632A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-23 IN IN8870DEN2014 patent/IN2014DN08870A/en unknown
- 2013-04-23 EP EP13781458.8A patent/EP2868318B2/en active Active
- 2013-04-23 CN CN201710701596.1A patent/CN107536802A/zh active Pending
- 2013-04-23 PL PL13781458T patent/PL2868318T5/pl unknown
- 2013-04-23 SG SG10201608684QA patent/SG10201608684QA/en unknown
- 2013-04-23 PT PT13781458T patent/PT2868318T/pt unknown
- 2013-04-23 KR KR1020147032097A patent/KR102168263B1/ko active IP Right Grant
- 2013-04-23 CN CN201380021612.2A patent/CN104363912A/zh active Pending
- 2013-04-23 ES ES13781458T patent/ES2727454T5/es active Active
- 2013-04-23 HU HUE13781458A patent/HUE043686T2/hu unknown
- 2013-04-23 NZ NZ630255A patent/NZ630255A/en unknown
- 2013-04-23 JO JOP/2013/0115A patent/JO3524B1/ar active
- 2013-04-23 EA EA201491937A patent/EA026124B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-23 BR BR112014026398-1A patent/BR112014026398B1/pt active IP Right Grant
- 2013-04-23 CN CN201911077087.1A patent/CN110638752A/zh active Pending
- 2013-04-23 LT LTEP13781458.8T patent/LT2868318T/lt unknown
-
2014
- 2014-10-20 IL IL235211A patent/IL235211A0/en active IP Right Grant
- 2014-10-22 PH PH12014502366A patent/PH12014502366A1/en unknown
- 2014-11-21 CO CO14255947A patent/CO7151499A2/es unknown
-
2015
- 2015-06-29 HK HK15106178.4A patent/HK1205678A1/xx unknown
-
2017
- 2017-09-12 US US15/702,361 patent/US10624889B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-07 HR HRP20190841TT patent/HRP20190841T4/hr unknown
- 2019-06-06 CY CY20191100602T patent/CY1123195T1/el unknown
-
2020
- 2020-01-28 US US16/775,222 patent/US20200163960A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-11 US US17/650,822 patent/US20220305007A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-12-15 US US18/541,083 patent/US20240277702A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1129463A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-02 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 再分散性の良い水性懸濁液剤 |
WO2002015878A1 (en) * | 2000-08-25 | 2002-02-28 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous suspension preparations |
JP2006316052A (ja) * | 2005-04-14 | 2006-11-24 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
JP2010507566A (ja) * | 2006-10-26 | 2010-03-11 | 大塚製薬株式会社 | レバミピド含有水性懸濁液剤及びその製造方法 |
WO2012026562A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA026124B1 (ru) | Инъецируемая композиция | |
JP6470378B2 (ja) | 注射製剤 | |
JP2018530585A (ja) | ナノ粒子を含む注射可能な神経ステロイド製剤 | |
MXPA06004489A (es) | Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada. | |
TWI696621B (zh) | 原肌球蛋白相關激酶(trk)抑制劑之醫藥調配物 | |
BR112012017994B1 (pt) | composição líquida, uso de uma composição líquida, e, métodos para preparar uma composição líquida e para tratamento de um distúrbio | |
CN106474058B (zh) | 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂 | |
JP6923122B2 (ja) | 難溶性複合物又はその溶媒和物、薬物組成物及びその応用 | |
JP2011529930A (ja) | 注射可能タキサン医薬品組成物 | |
TWI584823B (zh) | 具有延長的保存期限的阿立哌唑可注射懸浮液製劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG TJ TM |