TW201406401A - 注射製劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種持續性注射制劑,係使7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌□-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮以有效治療量釋放至少1週,來作為7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌□-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮之具有長時間作用的藥物投予形態。藉由本發明,可以提供一種注射製劑,含有7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌□-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽作為有效成分,且血中濃度至少持續1週期間以上。
Description
本發明係關於一種含有7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽之注射製劑。
7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(以下以化合物(I)表示)為以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物:
化合物(I)或其鹽具有多巴胺D2受體之部分同效劑作用(D2受體之部分同效劑作用),血清素5-HT2A受體拮抗劑作用(5-HT2A受體拮抗劑作用)及腎上腺素α1受體拮抗劑作用(α1受體拮抗劑作用),再者,已知除了此等作用外,其合併有抑制血清素攝入之作用(或者抑制血清素再攝入之作用)(專利文獻1),而對於中樞神經疾病(特別是精神分裂症)具
有廣泛的治療範圍。
[專利文獻1]特開2006-316052號公報
有關精神分裂症等之中樞神經疾病,具有長時間作用之藥物投予形態在讓患者之依從性增高並藉此使得在治療上再發率降低方面是用的。
本發明之課題係提供一種注射製劑,具有化合物(I)或其鹽之長時間作用,且即使是長期間保存後亦安定,故可以簡便地注射。該注射製劑較佳是提供可維持化合物(I)或其鹽在血中有效濃度至少1週期間且具有持續性之注射製劑。
本發明者有鑑於上述課題進行銳意檢討發現,含有化合物(I)或其鹽作為有效成分之具有特定構成的注射製劑,即使發生有化合物(I)之沈降,也不會構成硬塊,利用平穩地攪拌等簡單的操作,就可輕易地使其再度分散,而適用於注射。然後也發現,該特定構成之注射製劑可獲致具有化合物(I)或其鹽之長時間作用。特別是發現,該注射製劑可獲致一種使得化合物(I)或其鹽以有效治療量釋出至少1週期間之作用。本發明是基於上述了解進一步重覆檢討
結果而完成者,例如,其包含有下述項所載之內容。
項1.
一種水性懸濁液,含有將7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽之粒子凝集而成之二次粒子,前述二次粒子之平均粒徑(平均二次粒徑)為1~50μm,前述二次粒子是呈分散而含於其中。
項2.
如項1記載之水性懸濁液,其中前述7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽之粒子的平均一次粒徑為0.1~20μm。
項3.
如項1或2記載之水性懸濁液,其含有0.1~40重量%7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮。
項4.
一種注射製劑,含有如項1至3中任一項記載之水性懸濁液。
項5.
一種注射製劑,含有7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽;粒子結合劑;及注射用水,前述粒子結合劑係選自於由:氯化鈉,聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯,環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物,聚乙二醇,生育酚,生育三烯醇及其酯,乙酸生育酚酯,琥珀酸生育酚酯,苯甲醇,低水溶性聚氧伸乙基二元醇二安息
香酸酯,低水溶性聚氧伸乙基二元醇二甲基磺酸及其酯,以及安息香酸苄酯所構成群組之至少一種。
項6.
如項5記載之注射製劑,其中7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽形成二次粒子,該二次粒子之平均二次粒徑為1~50μm。
項7.
如項5或6記載之注射製劑,其中7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽係懸濁於注射用水而含於其中。
項8.
如項5或6記載之注射製劑,其中7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽係沈澱而含於其中。
項9.
如項5至8中任一項記載之注射製劑,其中粒子結合劑是選自於由:氯化鈉,聚氧伸乙基(20)山梨糖醇酐脂肪酸酯,聚氧伸乙基(160)聚氧伸丙基(30)二醇,平均分子量200~6000之聚乙二醇,苯甲醇及安息香酸苄酯所構成群組之至少一種。
項10.
如項4至9中任一項記載之注射製劑,其中注射製劑之pH為5~8。
項11.
如項4至10中任一項記載之注射製劑,其係用於精神分裂症,雙極性障礙,或抑鬱症之治療或再發預防。
項12a.
如項1至3中任一項記載之水性懸濁液,其中7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽為7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的二水合物。
項12b.
如項4至11中任一項記載之注射製劑,其中7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽為7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的二水合物。
項13a.
如項12a記載之注射製劑,其含有選自於由聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯及聚乙二醇所構成群組中之至少一種作為結合劑。
項13b.
如請求項12b記載之注射製劑,其含有選自於由聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯及聚乙二醇所構成群組中之至少一種作為結合劑。
項14.
一種預充填式注射器(prefilled syringe),係已預充填有如請求項4至13中任一項之注射製劑。
項A.
一種注射製劑,含有7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽作為有效成分,該製劑係以使有效成分維持治療有效血中濃度至少1週以上的方式釋放有效成分。
項B.
如項A記載之注射製劑,其進一步含有結合劑。
項C.
如項A或B記載之注射製劑,其中注射製劑之pH為5~8。
本發明之注射製劑含有化合物(I)或其鹽作為有效成分。該注射製劑藉由含有該化合物(I)或其鹽作為有效成分,且具有特定之組成,故即使生成沈澱,也容易再分散,故可以適當地回到可以注射之狀態。再者,化合物(I)或其鹽之有效血中濃度持續至少1週以上之期間。又,本發明之注射製劑在投予時,可以使用含有注射用水之懸濁液的形態。
再者,就本發明之注射製劑而言,化合物(I)或其鹽形成二次粒子,該二次粒子之平均粒徑(平均二次粒徑)較佳是1~50μm。因此,較佳的是,(特別提在即將投予之前)將該二次粒子懸濁於注射製劑中。
即,本發明之注射製劑的最適態樣之一是水性懸濁液構成者,該水性懸濁液含有化合物(I)或其鹽之粒子(一次粒子)凝集而構成之二次粒子,前述二次粒子之平均粒徑(平均二次粒徑)較佳為1~50μm,前述二次粒子是被懸濁而包含於其中。
該二次粒子之平均粒徑(平均二次粒徑)更佳是2~30μm,再佳是3~20μm,尤佳是4~17μm,其中更尤佳為5~15μm,特佳為5~12μm。
本發明之注射製劑藉由使7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(化合物(I))或其鹽之特定成分懸濁於水中,除此之外,還進一步藉由含有特定之粒子結合劑,而使化合物(I)或其鹽之一次粒子可以形成較佳的二次粒子,且,可以含有安定之具有上述平均二次粒徑之化合物(I)或其鹽的二次粒子。在此,特定的粒子結合劑是意指可以使得化合物(I)或其鹽之粒子(一次粒子)凝集而使其形成二次粒子的成分。
再者,一般而言,使難水溶性化合物懸濁於水之情況,若經過長時間,常有該化合物之粒子沈降而有不欲的凝集變硬(即形成硬塊)之情事。在使難水溶性之有效成分懸濁於水中而製得之注射製劑中,若形成如此的硬塊,就不容易使得有效成分再次懸濁。有效成分若無法懸濁,就無法注射充分量之有效成分,且有發生通針性變差之等問題。因此,硬塊形成之防止在注射製劑上是重要的課題。
如後所詳述者,本發明之注射製劑即使發生有化合物(I)或其鹽之沈降,也不形成硬塊,利用安穩地攪拌等簡單的操作,就輕易地再度分散,故是有利。雖不想要作限定解釋,本發明之注射製劑具有該有利效果被推測或許是,藉由將7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽之特定成分懸濁於水中,且除此之外,還
進一步藉由含有特定之粒子結合劑,將化合物(I)或其鹽之粒子凝集而形成二次粒子,基於此之故,化合物(I)或其鹽即便沈降也難以形成最密充填之狀態。本發明亦含有化合物(I)或其鹽之二次粒子是呈沈降狀態的注射製劑。
具有前述平均二次粒徑之化合物(I)或其鹽的二次粒子可以用下述方式製造,例如,藉由將較佳是具有約0.1~20μm,更佳約1~10μm,尤佳為約2~5μm之平均一次粒徑的化合物(I)或其鹽與後述載劑一起分散於注射用水中來製造。藉由使具有如此平均一次粒徑的化合物(I)或其鹽之原料粉末,並藉由使用特定之粒子結合劑,在作成水性懸濁液(注射製劑)時,可凝集成具有所希望之平均粒徑,且凝集得到化合物(I)或其鹽之二次粒子可被良好地分散。
在此,「平均粒徑」係為利用雷射繞射散射法(laser diffraction-scattering)測定下之體積平均直徑(volume mean diameter)。粒度分布則是利用雷射繞射散射法測定,平均粒徑則是由粒度分布計算而得。
進一步詳細說明,在此之「平均一次粒徑」是使用循環胞室,並使用水作為媒體,在水性懸濁液循環中進行超音波照射之後,利用雷射繞射散射法測定粒度分布,而由該粒度分布計算體積平均直徑值。又,在此的「二次粒徑」是,使用循環胞室,並使用水作為媒體,在使水性懸濁液循環(不進行超音波照射),利用雷射繞射散射法測定粒度分布,由粒度分布計算出體積平均直徑值。
在本發明中所使用之特定粒子結合劑可舉例
出,例如,氯化鈉,聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯,環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物,聚乙二醇,生育酚,生育三烯醇及其酯,乙酸生育酚酯,琥珀酸生育酚酯,苯甲醇,低水溶性聚氧伸乙基二元醇二安息香酸酯,低水溶性聚氧伸乙基二元醇二甲基磺酸及其酯,以及安息香酸苄酯等安息香酸酯等油性粒子結合劑。
聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯之「脂肪酸」較佳為碳數12~18之脂肪酸,更佳為碳數16~18之脂肪酸。具體而言,例示有,月桂酸,肉荳蔻酸,棕櫚酸,硬脂酸,油酸,亞油酸例示,特別是油酸。聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯中,較佳為聚氧伸乙基(20)山梨糖醇酐月桂酸酯,聚氧伸乙基(20)山梨糖醇酐硬脂酸酯,聚氧伸乙基(20)山梨糖醇酐油酸酯,具體的來說,可例示有聚山梨糖醇酯20,聚山梨糖醇酯60,聚山梨糖醇酯80。特別是聚氧伸乙基(20)山梨糖醇酐油酸酯為佳。
聚乙二醇較佳為平均分子量是200~6000程度之聚乙二醇,具體的而言,可使用例如聚乙二醇macrogol 400及macrogol 4000等。
稱為環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物(EO/PO嵌段隨機共聚物等,較佳是相較於環氧丙烷環,環氧乙烷之聚合重量比例是大者,特別以聚氧伸乙基(160)聚氧伸丙基(30)二醇(例如,Pluronic F68)。
此等粒子結合劑亦可1種單獨使用,亦可2種以上併用。若併用2種以上時,較佳是源自2種以上水性粒子結
合劑予以併用,更佳是將源自2種以上油性粒子結合劑予以併用。再者,僅併用水性粒子結合劑或僅併用油性粒子結合劑亦是佳的。
又,在其中,較佳是在選自於由氯化鈉,聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯(特別是聚氧伸乙基(20)山梨糖醇酐脂酸酯),聚乙二醇,環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物(特別是,聚氧伸乙基(160)聚氧伸丙基(30)二醇),苯甲醇及安息香酸苄酯所構成群組中之至少1種;更佳是使用氯化鈉,聚氧伸乙基(20)山梨糖醇酸酐油酸酯,平均分子量200~6000聚乙二醇,聚氧伸乙基(160)聚氧伸丙基(30)二醇,或安息香酸苄酯。
在其中,氯化鈉特別有利於使化合物(I)或其鹽是朝向二次粒徑凝集,可以安定地保持二次粒子。再者,如下所述,其亦可發揮出作為等滲壓劑。因此,使用氯化鈉是特佳的。
又,聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯,聚乙二醇,環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物而言,特別是由於可以發揮出注射製劑具有良好通針性的效果,故為較佳。
本發明所用之特定粒子結合劑的濃度是依所使用之粒子結合劑的種類而不同,例如,總注射製劑中,較佳約0.01~500mg/mL,更佳約0.05~450mg/mL,尤佳為約0.06~300mg/mL。再者,粒子結合劑,相對於化合物(I)或其鹽100重量份,較佳是含有約0.01~500重量份,更佳是含有約0.05~450重量份,尤佳是含有約0.06~300重量份。
再者,可使用作為粒子結合劑之各成分在注射製劑中之濃度方面,則如下所記載者。
氯化鈉較佳是在注射製劑中含有約0.1mg/mL以上之濃度,更佳是1mg/mL以上。相當具體來說,較佳是含有約0.1~400mg/mL之濃度,更佳是含有約1~200mg/mL,尤佳為含有約1~100mg/mL,尤其佳為含有約1~50mg/mL,特佳為含有約2~40mg/mL。再者,相對於化合物(I)或其鹽100重量份,較佳是含有1~100重量份,更佳為1~200重量份,尤佳1~100重量份,更尤佳為1~50重量份,特佳為2~40重量份。
聚乙二醇較佳是在注射製劑中含有約1~40mg/mL之濃度,較佳為約5~40mg/mL,更佳為約10~40mg/mL,尤佳為約20~40mg/mL。再者,相對於化合物(I)或其鹽100重量份,聚乙二醇較佳是含有1~40重量份,更佳為含有5~40重量份,尤佳為含有10~40重量份,更尤佳為含有20~40重量份。
聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯較佳為在注射製劑中含有約0.01~10mg/mL之濃度,更佳為含有約0.1~5mg/mL,尤佳為含有約0.1~1mg/mL,更尤佳為含有0.2~0.5mg/mL。再者,相對於化合物(I)或其鹽100重量份,聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯較佳是含有0.01~10重量份,更佳是含有0.1~5重量份,尤佳為含有0.1~1重量,更尤佳為含有0.2~0.5重量份。
安息香酸苄酯較佳是在注射製劑中含有約0.1~
10mg/mL之濃度,更佳為含有約0.5~5mg/mL,尤佳為含有0.5~3mg/mL。再者,相對於化合物(I)或其鹽100重量份,安息香酸苄酯較佳是含有0.1~10重量份,更佳是含有0.5~5重量份,尤佳為含有0.5~3重量份。
又,在此「化合物(I)或其鹽100重量份」是意指在注射製劑中之化合物(I)或其鹽的量換算成化合物(I)量當作100重量份。
化合物(I)之鹽只要是藥理上容許之鹽,並沒有特別限定,可舉例出,例如,鹼金族金屬鹽(例如鈉鹽,鉀鹽等);鹼土族金屬鹽(例如鈣鹽,鎂鹽等)等金屬鹽;銨鹽;碳酸鹼金族鹽(例如,碳酸鋰,碳酸鉀,碳酸鈉,碳酸銫等);碳酸氫鹼金屬(例如,碳酸氫鋰,碳酸氫鈉,碳酸氫鉀等);鹼金族氫氧化物(例如,氫氧化鋰,氫氧化鈉,氫氧化鉀,氫氧化銫等)等無機鹼基之鹽類;三(低級)烷胺(例如,三甲胺,三乙胺,N-乙基二異丙胺等),吡啶,喹啉,哌啶,咪唑,甲吡啶,二甲胺基吡啶,二甲基苯胺,N-(低級)烷基-嗎啉(例如,N-甲基嗎啉等),1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬烯-5(DBN),1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烯-7(DBU),1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等有機鹼基之鹽;鹽酸鹽,溴化氫酸鹽,碘化氫酸鹽,硫酸鹽,硝酸鹽,磷酸鹽等無機酸之鹽;甲酸鹽,乙酸鹽,丙酸鹽,草酸鹽,丙二酸鹽,琥珀酸鹽,延胡索酸鹽,馬來酸鹽,乳酸鹽,蘋果酸鹽,檸檬酸鹽,酒石酸鹽,碳酸鹽,苦味酸鹽,甲磺酸鹽,乙磺酸鹽,p-甲苯磺酸鹽,穀胺酸鹽,雙羥萘酸鹽等有機酸
之鹽;等。在此,「(低級)烷基」是指「碳數1~6之烷基」。
再者,「化合物(I)或其鹽」,除非另有規定,包含化合物(I)或其鹽之無水物,溶劑合物(例如,水合物,或二水合物),此等無水物及溶劑和物之各種結晶形態,以及此等的混合物。「化合物(I)或其鹽」較佳為化合物(I)或其鹽之無水物或水合物,更佳為化合物(I)或其鹽之水合物,尤佳為化合物(I)或其鹽之二水合物。又,「化合物(I)或其鹽之無水物」,意指化合物(I)之無水物或者化合物(I)之鹽的無水物,「化合物(I)或其鹽之溶劑合物(例如水合物)」意指化合物(I)之溶劑合物(例如水合物)或化合物(I)之鹽的溶劑合物(例如水合物)。
此等化合物(I)或其鹽是可以1種單獨使用,亦可2種以上組合(例如混合)使用。
化合物(I)或其鹽之無水物是可以例如依據特開2006-316052號公報之實施例1及實施例42~47所記載之方法製得。該公報之記載內容以參考方式併入本說明書中。
再者,化合物(I)或其鹽之水合物的具體例可舉例出較佳者係為上述所述之二水合物。二水合物係為,例如,使用包含有下列步驟的製造方法所製得者:(1)在醇及水混合溶液(較佳是乙醇及水混合溶液)中,混合酸(較佳是選自於由乙酸及乳酸所構成群組中之至少1種有機酸)及化合物(I)而調製出酸性混合溶液的步驟,(2)冷卻以前述步驟所製得之溶液的步驟,及(3)在經步驟(2)冷卻後之溶液中配入鹼(例如氫氧化鈉,氫
氧化鉀等)而調整成pH7以上的步驟。
更詳細地說,化合物(I)之二水合物是利用例如以下方法(A)或(B)調製而得者。
‧調製方法(A)(含有下述步驟)
(a1)在乙醇及水混合溶液中,混合乙酸及化合物(I)而調製出酸性混合溶液的步驟,(a2)步驟(a1)所得到的溶液冷卻至4℃以下的步驟,及(a3)經冷卻之溶液使用氫氧化鈉,氫氧化鉀等之鹼而調整到pH7以上的步驟。
‧調製方法(B)(含有下述步驟)
(b1)在乙醇及水混合溶液中,混合乳酸及化合物(I)而調製出酸性混合溶液的步驟,(b2)步驟(b1)所得到的溶液冷卻至4℃以下的步驟,及(b3)經冷卻之溶液使用氫氧化鈉,氫氧化鉀等之鹼而調整到pH7以上的步驟。
以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物或其鹽的二水合物是利用上述步驟(1)~步驟(3)製造而得到的。步驟(1)亦可是混合醇,水,以及選自於由乙酸及乳酸所構成群組中之至少1種有機酸與化合物(I),調製出酸性混合溶液的步驟(步驟(1)’)。
步驟(1)較佳的是在乙醇-水混合溶液中混合有:選自於由乙酸及乳酸所構成群組中之至少1種有機酸以及以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的無水物,而調出酸性之溶液的步驟。再者,使用作為有機酸之乳酸亦可為,D
形,L形或其等混合物中任一種乳酸。
在調製步驟(1)的乙醇-水混合溶液時際的乙醇含有比例較佳是在95體積%左右以下,更佳是在70體積%左右以下,尤佳在60體積%左右以下。藉由將乙醇之含有比例設定在95體積%以下,可以得到二水合物形態之化合物(I)。再者,乙醇之含有比例下限並沒有特別限定,例如,較佳是在20體積%左右,更佳是在30體積%左右。
上述乙醇-水混合溶液中以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的濃度較佳是0.1~30重量%左右,更佳是0.5~20重量%左右,尤佳是1~10重量%左右。在此的重量%是w/w%。藉由將以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的濃度設定在上述範圍,就可使以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物充分地溶解在乙醇-水混合溶液中,利用進行後述之步驟(步驟(2)及(3),就可以得到純度相當高之二水合物。
配合有上述有機酸的含有比例,若調製成在系統內是構成酸性條件下,就沒有特別的限定,例如,在乙醇-水混合溶液中較佳是0.1~20重量%左右,更佳是0.3~10重量%左右,尤佳是0.5~5重量%左右。
再者,前述有機酸之配合量,若調製成在系統內是構成酸性條件下,就沒有特別的限定,例如,相對於以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物100重量份,較佳為5~100重量份程度,更佳為20~80重量份程度。
調製步驟(1)溶液時的溫度可以將以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物溶解於乙醇-水混合溶液及上述含有
有機酸之液體中的溫度,只要在乙醇,水,或上述有機酸不會揮發且該以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物不會被分解之溫度,就沒有特別的限定。具體而言,若是在50~120℃程度為佳,70~100℃程度為更佳,若為迴流溫度(80℃程度)亦是可以的。
步驟(2)是冷卻前述步驟(1)得到之溶液的步驟。
冷卻溫度是在5℃以下,較佳是0℃程度以下,更佳是在-2℃程度以下。由於在其後之步驟中使用鹼調整溶液pH時是會發熱的,若冷卻溫度超過5℃,就會有無法充分獲得以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物或其鹽之二水合物的傾向。又,步驟(2)之冷卻溫度的下限並沒有特別的限定,在其後之步驟中,由於從有必要使溫度昇溫之點與凍結水之觀點觀之,較佳為-20℃程度,更佳為-10℃程度。
步驟(3)則是將經前述步驟(2)冷卻之溶液與鹼混合而調整至pH7以上的步驟。作為鹼可舉例出,例如,氫氧化鈉,氫氧化鉀等。
再者,經前述步驟(2)冷卻之溶液與鹼混合之際,亦可預先調製鹼水溶液再與之配合。使用鹼水溶液之情況下的濃度可舉例出,例如,0.1~25重量%左右,較佳為0.5~10重量%左右之水溶液。
又,為了要避免因配合有上述鹼(水溶液)而造成系統內混合溶液之溫度激烈昇溫,較佳的是進行將鹼(水溶液)預見冷卻。鹼(水溶液)之溫度較佳是-5~15℃程度,更佳是-2~5℃程度。
鹼之配合量是只要在系內之溶液可配製成為pH7以上之配合量,並沒有特別的限制,例如,相對於配製在步驟(1)之溶液的有機酸1重量份,較佳為0.3~10重量份程度,更佳為0.5~3重量份程度。
使用在步驟(3)中之鹼來調整pH時之pH為7以上,較佳為7.5程度以上,更佳為8程度以上。若pH未達7,就有無法充分得到以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物或其鹽的二水合物之傾向。又,pH之上限並沒有特別的限定,例如,由可以容易地洗淨經析出之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物觀點與該苯並噻吩化合物形成鹽的觀點等來看,較佳是12程度,更佳是10程度。
依據上述步驟(1)~(3),可以析出以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物或其鹽的二水合物。
所析出之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物或其鹽的二水合物是可以利用已知方法,固液分離並以水洗浄而予以精製。
所得到之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物較佳是進一步昇溫,較佳為10℃程度以上,更佳為10~50℃程度。
上述製造方法所製得之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物,顯示出以下的理化性質。
‧X射線粉末繞射
以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物係利用X射線粉末繞射圖案而予以鑑定,該X射線粉末繞射圖案是
利用有單色光源通過之λ=1.5418Å的銅放射線予以測定者。藉由前述X射線粉末繞射圖案,本發明之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物具有圖2所示之峰,具有下述所示繞射角(2θ)的特徵峰。此等峰為特徵峰,其係已知在以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物(無水物形態)中之前述X射線粉末繞射圖式所峰不同。
繞射角(2θ)
8.1°
8.9°
15.1°
15.6°
24.4°
又,本發明之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物除上述之峰以外,如圖2所示者,亦具有下述所示之繞射角(2θ)的峰。
繞射角(2θ)
11.6°,12.2°,14.0°,16.3°,18.1°,18.4°,18.9°,19.5°,20.5°,21.5°,22.6°,23.3°,25.0°,26.1°,26.4°,27.1°,28.1°,28.5°,28.9°,29.8°,30.4°,30.7°,31.6°,32.9°,33.9°,34.4°,35.2°,36.0°,36.7°,37.4°,38.3°
又,前述之繞射角(2 θ)藉由測定機器或測定條件等雖有可能產生-0.2~+0.2°之誤差,但對於本發明,該誤差是以容許範圍而被包含於其中。
‧紅外吸收測定
以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物利用使用溴化鉀錠劑法來測定紅外吸收光譜予以鑑定。前述紅外吸收光譜中,本發明之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物是具有圖3所示之光譜,且具有位在下述所示之波數(cm-1)上的峰。
波數
3509cm-1
2934cm-1
2812cm-1
1651cm-1
1626cm-1
1447cm-1
1223cm-1
839cm-1
又,本發明之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物除了上述之峰以外,亦具有位在圖3所示之波數上的峰。
又,前述之波數(cm-1)利用測定機器或測定條件等可能造成有-0.5~+0.5cm-1之誤差,但就本發明而言,該誤差是以容許範圍而被包於其中。
以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物利用拉曼光譜作鑑定。前述拉曼光譜中,該二水合物具有圖4所示之光譜,且具有位在下述所示之波數(cm-1)附近的峰。
波數
1497cm-1
1376cm-1
1323cm-1
1311cm-1
1287cm-1
1223cm-1
781cm-1
再者,該二水合物除了上述之峰以外,如圖4所示者,具有位在下述波數附近之峰。
波數
1656cm-1,1613cm-1,1563cm-1,1512cm-1,1468cm-1,1446cm-1,1241cm-1,1203cm-1,1145cm-1,1096cm-1,1070cm-1,971cm-1,822cm-1,
‧水分量
以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物之水分量係為6.5~8.8重量%,更具體為7.3~8.1重量%。又,水分量藉由卡氏水分測定法之水分測定而予以測定。
‧1H-NMR測定
以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物以1H-NMR測定而以測定得到峰來鑑定。本發明之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的二水合物具有圖1所示之1H-NMR光譜,且在下述實施例1中所測定k之1H-NMR的質子峰。
化合物(I)或其鹽之含有比例在總注射製劑中較佳為約0.1~40重量%,更佳為約1~20重量%,尤佳為約5~15重量%。即,化合物(I)或其鹽是基於總注射製劑較佳為以約0.1~40%(w/v),更佳為以約1~20%(w/v),尤佳為以約2~15重量%(w/v),更尤佳為以約5~15%(w/v),特別佳為以5~11%(w/v)之範圍內的量存在於注射製劑中。更具體來說,例如,其較佳是約1~400mg/mL,更佳為約10~200mg/mL,尤佳為約20~150mg/mL,特佳為約50~110mg/mL。
再者,在本發明之注射製劑中,化合物(I)或其鹽之含有比例值或含量值是換算成化合物(I)之值。
就調製出含有比較的高濃度(具體而言為200mg/mL以上)之化合物(I)或其鹽的本發明注射製劑,因高黏性(泡混入所造成之黏性增加),亦有注射液處理稍後處理之情況。如此的情況較佳是在調製步驟中加入脫泡步驟。再者,使用一用來抑制黏性之懸濁化劑或者進一步使用撥水性小瓶(特別是氟塗覆撥水性小瓶)是較佳的。藉由使用撥水性小瓶,可增高處理性,抑制泡泡的發生。
又,化合物(I)或其鹽之含有量在總注射製劑中較佳是約1~400mg,更佳是約10~200mg,尤佳是約50~110mg。
調製出具有上述所希望之一次粒子平均粒徑的化合物(I)或其鹽之原料粉末之方法,可使用利用媒介的濕式球磨法,不利用媒介的濕式粉碎(Manton-Gaulin式高壓
均質機等)等濕式粉碎法,噴射研磨粉碎法等乾式粉碎法。又,也可使用液態氮中或凍結下之凍結粉碎法。
濕式粉碎手法,較佳的是濕式球磨法(wet ball milling)。若化合物(I)或其鹽之所希望的一次粒子之平均粒徑是超過約1μm時,一次懸濁液(含有經混合之化合物(I)或其鹽及載劑)是以約5~約15L/時間,較佳約8~約12L/時間,更佳約10L/時間,單次(單次通過),允許其通過濕式球磨機而使化合物(I)或其鹽之一次粒子的平均粒徑縮小至所希望之範圍內,例如,約1~約5μm。
除了球磨機(例如,Dyno研磨機),亦可使其他低能量的研磨機(例如,滾子輾磨機)及高能量的研磨機,因此,作為高能量的研磨機者可使用,例如,Netzsch研磨機,DC研磨機及Planetary研磨機。
用以使用粒徑減少之其他技術可以舉例出,經控制之晶析法(可控制縱橫比之結晶法,aseptic controlled crystallization),高剪力均質化法(high shear homogenization),高壓力均質化法(high pressure homogenization)及微流體化法(microfluidization)。
本發明之注射製劑安定地包含有具有上述特定平均二次粒徑之化合物(I)或其鹽的二次粒子。
在含有化合物(I)或其鹽作為有效成分之注射製劑中,與含有一次粒子之注射製劑相比較,含有上述特定平均二次粒徑作為二次粒子之注射製劑方面在投予後之持續性上優異(具體的而言,未發現有血中濃度過多的增高,
且顯示出同等或更高藥效之持續性)。
再者,含有具有上述特定之平均二次粒徑的二次粒徑化合物(I)或其鹽之本發明注射製劑在長時間靜置之際,雖然該二次粒子是會沈澱,該沈澱不會如此就凝集結塊,藉由安穏地攪拌或者用手輕振等簡單之操作就可容易地使該二次粒子懸濁而回到原先之懸濁液。因此,本發明之注射製劑即使在長時間保存後而有生成沈澱,可簡單地其到到原先之懸濁液,而該懸濁液的狀態是適合注射到患者。
再者,靜置後生成沈澱之際,若以液面為1時,該該沈澱之高度(Rf值)較佳為0.5以上,更佳為0.6以上,尤佳為0.7以上,更尤佳為0.8以上。該Rf值是將注射製劑好好攪拌,在室溫下放置5日後所測得之值。一般認為Rf值愈大,沈降之粒子就愈難以形成最密充填狀態,因此,認為愈大是Rf值之製劑,愈可能是硬塊形成防止效果大的注射製劑。
再者,本發明之注射製劑較佳是滲透壓比接近1。具體而言,滲透壓比較佳是1~2,更佳1~1.5,尤佳是1~1.2,更尤佳是1~1.1。
含有本發明之化合物(I)或其鹽之注射製劑,除有為有效成分之化合物(I)或其鹽之外,較佳是含有化合物(I)或其鹽用的載劑及注射用水。
前述化合物(I)或其鹽用的載劑可舉例出,例如,粒子結合劑,分散劑(懸濁化劑),等滲壓劑,安定化劑,緩
衝劑,pH調整劑,溶劑等。特別是,如前述所述,本發明之注射製劑利用含有特定粒子結合劑,使得化合物(I)或其鹽凝集而形成二次粒子,為了可以使所含有之該二次粒子安定,含有特定粒子結合劑是重要。其它的載劑只要在不損及本發明效果之範圍內,可以適當地使用。
分散劑(懸濁化劑(suspending agent))可舉例出,例如,羧甲基纖維素鈉,羥基丙基纖維素,羧甲基纖維素,羥丙基乙基纖維素,羥丙基甲基纖維素,以及Carbopol 934(註冊商標)(Union Carbide)),氯化乙醯吡啶鎓,明膠,酪朊,卵磷脂(磷脂),糊精,甘油,阿拉伯膠,膽固醇,黃耆膠,硬脂酸,氯化苄烷銨,硬脂酸鈣,單硬脂酸甘油脂,十六十八醇混合物,聚乙二醇單鯨蠟醚乳化蠟(cetomacrogol emulsifying wax),山梨糖醇酯,聚氧伸乙基烷基醚(例如,聚乙二醇單鯨蠟醚1000之類的聚乙二醇醚),聚氧伸乙基菎麻油油衍生物(polyoxyethylene castor oil derivatives),十二基三甲銨溴化物,聚氧伸乙基硬脂酸酯,膠體二氧化矽,磷酸,十二基硫酸鈉,羧甲基纖維素鈣(carboxymet hylcellulose calcium),羥基丙基纖維素(例如,HPC,HPC-SL,及HPC-L),甲基纖維素,羥基乙基纖維素,羥基丙基纖維素,羥丙基甲基-纖維素酞酸酯,非結晶性纖維素(non crystalline cellulose),矽酸鎂鋁,三乙醇胺,聚乙烯醇(PVA),環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚聚合物(是以泰洛沙泊(tyloxapol),斯倍利昂(superione),及隋冬(triton)為習知);環氧丙烷及環氧乙烷對乙二胺之連續付加而衍
生出之四官能性嵌段共聚物(泊洛沙胺)(例如,以Tetronic 908(註冊商標),Poloxamine 908(註冊商標)而為習知,此為(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.));帶電磷脂質(charged phospholipid),例如,二肉荳蔻醯基磷脂,磺基琥珀酸二辛酯(DOSS);Tetronic 1508(註冊商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation),磺基琥珀酸鈉之二烷酯(例如,Aerosol OT(註冊商標),其為磺基琥珀酸鈉之二辛酯(American Cyanamid));Duponol P(註冊商標),其為月桂基硫酸鈉(DuPont);Tritons X-200(註冊商標),其為烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm and Haas);Crodestas F-110(註冊商標),此為硬脂酸蔗糖酯及二硬脂酸蔗糖酯之混合物(Croda Inc.);p-異壬基苯氧基聚-(去水甘油),Olin-10G(註冊商標)或以Surfactant 10-G(註冊商標)為公知者(Olin Chemicals,Stamford,Conn.);Crodestas SL-40(註冊商標)(Croda,Inc.);以及SA9OHCO,此為C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.);癸醯基-N-甲基葡萄糖醯胺;n-癸基-β-D-葡萄哌喃糖苷;n-癸基-β-D-甘露哌喃糖苷;n-十二基-β-D-葡萄哌喃糖苷;n-十二基-β-D-麥芽糖苷;庚醯基-N-甲基葡萄糖醯胺;n-庚基-β-D-葡萄哌喃糖苷;n-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷;n-己基-β-D-葡萄哌喃糖苷;壬醯基-N-甲基葡萄糖醯甘胺;n-壬基-β-D-葡萄哌喃糖苷;辛醯-N-甲基葡萄糖醯胺;n-辛基-β-D-葡萄哌喃糖苷;辛基-β-D-硫代葡萄哌喃糖苷,甲硫胺酸(D體、L體及消旋體(DL體)之任一者皆可),阿拉伯膠,聚乙烯聚吡咯烷酮等。此等
分散劑可1種單獨使用,亦可2種以上合併使用。
此等分散劑之大部分是為已知之藥學上的賦形
劑,依據美國藥品協會(the American Pharmaceutical Association)及大英國協藥品協會(The Pharmaceutical Society of Great Britain)共同發行之藥學的賦形劑之手冊(the Handbook of Pharmaceutical Excipients中有詳細記載(The Pharmaceutical Press,1986)。再者,亦可以使用在此等文獻所記載之藥學上之賦形劑。分散劑亦可使用市售者,且亦可使用該領域中己知之技術製造而得者。
分散劑之濃度較佳是在總注射製劑中約0.1~45mg/mL,更佳是約0.5~40mg/mL,尤佳是約0.6~35mg/mL。分散劑之含有比例較佳是在總注射製劑中約0.01~10重量%,更佳是約0.05~8重量%,尤佳是約0.06~5重量%。再者,分散劑之含量相對於化合物(I)或其鹽之100重量份較佳為約0.01~45重量份,更佳為約0.1~40重量份,尤佳為約0.5~35重量份。
再者,分散劑若具有機能亦有作為其他添加劑之情況,此時的濃度,含有比例及含量是則各添加劑之濃度,含有比例,及含量的合計。
等滲壓劑可舉列出,例如,甘露糖醇,蔗糖,麥芽糖,木糖醇,葡萄糖,澱粉,山梨糖醇,丙三醇,丙二醇等之非電解質型之滲透壓調整劑;氯化鈉,氯化鉀,硫酸鈉,氯化鎂等之電解質型之滲透壓調整劑等。此等滲壓劑可1種單獨使用,且可2種以上合併使用。
再者,使用油性粒子結合劑作為前述粒子結合劑時,較佳是使用山梨糖醇,使用水性粒子結合劑作為前述結合劑時,較佳是使用氯化鈉。
又,甘露糖醇,海藻糖,蔗糖,麥芽糖,木糖
醇,山梨糖醇等糖或糖醇對於冷凍保存製造之注射製劑而言,可期待發揮出安定化製劑之作用,就此點而是較佳的。
等滲壓劑之濃度是較佳的是總注射製劑中約0.1~70mg/mL,更佳為約0.5~60mg/mL,尤佳為約1~55mg/mL。等滲壓劑之含有比例較佳是在總注射製劑中約0.05~10重量%,更佳為約0.1~7重量%,尤佳為0.2~5重量%。再者,等滲壓劑之含量相對於化合物(I)或其鹽100重量份較佳為約1~70重量份,更佳為約2~60重量份,尤佳為約4~55重量份。
再者,等滲壓劑若具有機能亦有作為其他添加劑之情況,此時之濃度,含有比例,及含量是合計各添加劑濃度,含有比例及含量。
作為安定化劑可舉例出,例如,抗壞血酸,抗壞血酸衍生物(例如,異抗壞血酸,抗壞血酸鈉),甲硫胺酸等。又,前述甲硫胺酸亦可為D體,L體,及消旋體(DL體)之任一者。
作為安定化劑之濃度較佳是在總注射製劑中約0.1~5mg/mL,更佳為約0.5~4mg/mL尤佳為約1~3mg/mL。安定化劑之含有比例較坐為在總注射製劑中約0.01~5重量%,更佳為約0.05~2重量%,尤佳為約0.1~0.5重量%。
再者,安定化劑之含量相對於化合物(I)或其鹽100重量份較佳為約0.1~5重量份,更佳為約0.5~4重量份,尤佳為約0.1~3重量份。
再者,安定化劑若具有機能亦有作為其他添加劑之情況,此時之濃度,含有比例,及含量是合計各添加劑濃度,含有比例及含量。
作為緩衝劑者可舉例出,例如,磷酸鈉,磷酸鉀,TRIS緩衝劑,磷酸氫鈉,磷酸二氫鈉,磷酸三鈉,或其水合物等,更具體而言,可舉例磷酸二氫鈉‧二水合物,磷酸氫二鈉‧十二水合物等。此等緩衝劑可1種單獨使用,且可2種以上合併使用。
緩衝劑之含有比例及含是使用一量,該量係使得含有化合物(I)或其鹽之注射製劑之pH調整成後述pH(較佳約4~9,更佳約4.5~8.5,尤佳約5~8)。通常,緩衝劑之含有比例因緩衝劑之種類等而作適宜變更,例如,在總注射製劑中較佳是約0.01~10mg/mL,更佳是約0.1~7mg/mL,尤佳是約0.2~5mg/mL。在總注射製劑中,以約0.001~5重量%為較佳,約0.01~1重量%為更佳,約0.02~0.8重量%尤佳。又,緩衝劑之含量也因緩衝劑之種類等而作適宜變更,例如,相對於化合物(I)或其鹽100重量份,較佳為約0.01~10重量份,更佳為約0.1~5重量份,尤佳為約0.2~3重量份。
pH調整劑則是,例如,注射製劑之pH高而要將pH設定變低之情況時,可使用酸性pH調整劑,例如,鹽酸,
乙酸,檸檬酸等。較佳是使用鹽酸。
若注射製劑之pH低而要將,pH設定變高之情況時,可使用鹼基性pH調整劑,例如,氫氧化鈉,氫氧化鉀,碳酸鈣,酸化鎂或氫氧化鎂等。較佳是使用氫氧化鈉。
此等pH調整劑是可1種單獨使用,且可2種以上合併使用。
pH調整劑之含有比例及含量是使用讓含有化合物(I)或其鹽之注射製劑的pH調整成pH(較佳約4~9,更佳約4.5~8.5,尤佳約5~8)之量,為了使其具有前述所希望之pH值,可適宜選擇酸又或鹼。
藉由將上述化合物(I)或其鹽,及該化合物(I)或其鹽雨的載劑懸濁於注射用水中,而可得到懸濁液。在此沒有特別的限制,較佳的是先將該載劑溶解於注射用水而調製出注射溶液,再於該注射溶液中懸濁化合物(I)或其鹽。
注射用水可使用經滅菌之水(純水)。注射用水在總注射製劑1mL中較佳為約0.7~1mL,更為約0.8~0.9mL。
本發明之注射製劑可使用上述懸濁液之形式就直接作為注射製劑。
製得之注射製劑之pH較佳是約4~9,更佳是約4.5~8.5,尤佳為約5~8。利用pH設定在約5以上,可較佳地調製出在注射溶劑中溶解之藥物量低的安定性懸濁液。又,利用pH設定在約8以下,可較佳地調製出刺激性低下之安定性懸濁液。
在本發明注射製劑使用之化合物(I)或其鹽,及
供該化合物(I)或其鹽用的載劑亦可是凍結乾燥物,亦可是粉末混合物。若為凍結乾燥物時,例如,化合物(I)或其鹽,及該化合物(I)或其鹽用之載劑是懸濁於水中,之後,藉由凍結乾燥該懸濁液而製得者。再者,凍結乾燥物或粉末混合物中之化合物(I)或其鹽及載劑的含有比例,依據其後加入之注射用水適當調整成具有上述含有比例。
前述凍結乾燥物或粉末混合物藉由使用時加入之注射用水而可使用作成注射製劑。
本發明注射製劑的製造方法並沒有特別的限定,例如,若使用水性粒子結合劑作為粒子結合劑時,可利用下述步驟製得:使得載劑溶解於注射用水而得到注射溶液之步驟,在製得之注射溶液中進一步懸濁化合物(I)或其鹽的步驟。
又,使用油性粒子結合劑作為粒子結合劑時,可利用下述步驟製得:例如,使載劑溶解於注射用水,滅菌完成,添加以親油性過濾器過濾得到油性粒子結合劑而因得到注射溶液之步驟,在製得之注射溶液中進一步調配有化合物(I)或其鹽進行攪拌熱處理步驟。
本發明之含有化合物(I)或其鹽之注射製劑不易發生患者順從性的問題,因此適用在送達藥物而投藥此目的。
製造本發明之含有化合物(I)或其鹽之注射製劑之際,特別佳的是製造步驟全部是無菌狀態。即,較佳是無菌之化合物(I)或其鹽及無菌載劑在無菌的下混合而形成
無菌懸濁液。
得到無菌之化合物(I)或其鹽的原料粉末之方法可使用電子線或γ線之電離放射線照射,無菌晶析、UV照射、高壓釜等之滅菌,環氧乙烷或過氧化氫之氣體滅菌,懸濁粒子過濾滅菌,清潔台(Clean benches)內之無菌操作等。
載劑(粒子結合劑,分散劑(懸濁化劑),等滲壓劑,安定化劑,緩衝劑,pH調整劑,溶劑)及水是可調製後較佳利用高壓釜或過濾過等加以滅菌。
本發明含有化合物(I)或其鹽之製劑對於人類患者而言,較佳是使用於治療精神分裂症及關連障礙(例如,躁鬱症及痴呆)。本發明之注射製劑使用之較佳投藥量為,例如,每一個月之化合物(I)或其鹽之量為含有約50~150mg/Ml之單次注射或多次注射。注射製劑較佳是肌肉內投藥,但皮下注射亦是同樣地容許。
本發明之注射製劑由於化合物(I)或其鹽對體內作長時間之持續放出,可使用作為補給劑(持效性注射製劑)。又,其刺激性亦小且安定性方面亦優異。再者,由於通針性若不佳則刺激性就會變大,較佳的是具有良好的通針性。
依據本發明之注射製劑,可對於必須治療之患者投予治療量上述之持續性注射製劑,進而可進行中樞神經疾病之治療。
構成本發明之含有苯並噻吩化合物二水合物之
注射製劑的治療對象之中樞神經疾病的具體例可舉例出,精神分裂症,治療抵抗性,難治性或慢性精神分裂症,感情性障礙,精神病性障礙,情緒障礙,雙極性障礙(例如,雙極性I型障礙及雙極性II型障礙),躁症,抑鬱症,內源性抑鬱症,大鬱症,憂鬱症(melancholy)及治療抵抗性鬱症,神經官能性憂鬱障礙,循環性情感疾患,焦慮症(例如,恐慌發作,恐慌症,空室恐懼症,社交恐懼症,強迫症,創傷後壓力症,廣泛性焦慮症,急性壓力症),似體形障礙(例如,癔症,身體化疾患,轉化症,性疼痛疾患,疑病症),人為障礙,分離性障礙,性功能障礙(例如,性機能不全,性慾障礙,性興奮障礙,勃起障礙),攝食障礙(例如,神經性厭食症,神經性貪食症),睡眠障礙,適應障礙,物質關聯疾患(例如,醇亂用,醇中毒及藥物成癮,毒品中毒,麻藥中毒),無快感症(例如,醫源性無快感症,心理性、精神性原因造成之無快感症,伴隨鬱症之無快感症,伴隨精神分裂症之無快感症),妄想,認知障礙,阿茲海默氏症,巴金森症,伴隨著其他之神經變性疾病之認知障礙,伴隨著認知症之BPSD(失智之行為與生理症侯群),精神分裂症之認知障礙,治療抵抗性,因難治性或慢性精神分裂症引起之認知障礙,嘔吐,動暈症,肥胖,偏頭痛,疼痛,精神錯亂症,自閉性障礙(自閉症),妥瑞症,抽動症,注意欠缺過動性障礙,行為障礙及唐氏症候群等,中樞神經系之各種障礙,對於此等中樞神經疾病之改善上極為有效。特別提在用於精神分裂症,躁鬱症或鬱症的治療或再發預防上
是較佳的。
本發明之注射製劑中特別佳的粒子結合劑處方的一例可舉例:含有(i)氯化鈉;(ii)選自於由聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯,環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物,及聚乙二醇所構成群組中之至少一種的處方。在此的(ii)中特別佳的是選自於由聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯,及聚乙二醇所構成群組中之至少一種。特別是,在使用化合物(I)之二水合物的注射製劑中,該粒子結合劑之處方是較佳的。
藉由化合物(I)或其鹽,或藉由含有化合物(I)或其鹽及氯化鈉,化合物(I)或其鹽是較佳可形成二次粒子,但在通針性的程度不是如此的好。上述(ii)之成分是可以發揮出良好的通針性,因此作為粒子結合劑特佳是使用(i)氯化鈉與(ii)成分之組合。
又,如上所述者,本發明之注射製劑,雖然長時間靜置之際會有化合物(I)或其鹽之二次粒子的沈澱,但其不會如此的凝集變硬,利用安定的攪拌或者用手輕振之類的簡單操作,就可輕易地使該二次粒子懸濁,而回復到原先之懸濁液,因此,預先將該注射製劑充填到注射器中之預填式注射器,特別是在臨床現場上是有用。即,該預填充有注射製劑之預填充注射器可靜置保存,即使有生成沈澱,用手輕振等就可輕易地使其回到原先之懸濁液,因此,可以說是保存安定性佳且為簡便之預填式注射器。本發明是包含有如此的預填式注射器及具有該預填式注射
器套組。
依據本發明,化合物(I)或其鹽具有長時間作用之藥物投予形態是至少1週期間以有效治療量釋放出化合物(I)或其鹽,其可使用作為持續性注射製劑。又,本發明之注射製劑與含有一次粒子之化合物(I)或其鹽的注射製劑相比,在投予後之持續性上優異(具體而言,未會發現血中濃度過多之增高,且,有同等之藥效持續性)。再者,長時間靜置之際,即使化合物(I)或其鹽之二次粒子有沈澱,其不會如此的凝集變硬,利用安定的攪拌或者用手輕振之類的簡單操作,就可輕易地使該二次粒子懸濁,而回復到原先之懸濁液。因此,本發明之注射製劑即使在長時間(例如5日或更多日)保存後生成沈澱,亦可簡單地使其回到懸濁液,而可以如此形式較佳也對於患者注射。
圖1係製造例1所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物的1H-NMR光譜。
圖2係製造例1所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物二水合物的X射線粉末繞射圖案。
圖3係製造例1所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物二水合物的紅外吸收光譜。
圖4係製造例1所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物二水合物的拉曼光譜。
圖5係製造例2所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化
合物之1H-NMR光譜。
圖6係製造例2所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物二水合物之X射線粉末繞射圖案。
圖7係製造例2所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物二水合物紅外吸收光譜。
圖8係製造例2所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物二水合物的拉曼光譜。
圖9係製造例3所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物二水合物之拉曼光譜。
圖10係製造例4所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物無水物之1H-NMR光譜。
圖11係製造例4所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物無水物之X射線粉末繞射圖案。
圖12係製造例4所合成之以一般式(I)表示之苯並噻吩化合物無水物之紅外吸收光譜。
圖13顯示在試驗例1中,實施例1及2之化合物(I)作為有效成分之各注射製劑分別注射到大鼠中時平均血中濃度對時間外廓(profile)的圖形。
圖14顯示在試驗例2中,實施例3及4之化合物(I)作為有效成分之各注射製劑分別注射到大鼠中時平均血中濃度對時間外廓的圖形。
圖15顯示在試驗例3中,實施例A及B以及比較例A及B之各注射製劑分別注射到大鼠時之平均血中濃度對時間外廓之圖形。
圖16顯示在試驗例4中,實施例C~F之各注射製劑分別注射到大鼠時平均血中濃度對時間外廓的圖形。
圖17顯示試驗例5中,測定各實施例之Rf值的結果圖形。
以下,舉出實施例及試驗例進一步詳細說明本發明,但此等例並非用來限定本發明。
將甲醇149L,7-羥基-1H-喹啉-2-酮14.87kg,及氫氧化鉀6.21kg混合,並將所得到之混合物攪拌。溶解後,配合1-溴-4-氯丁烷47.46kg,迴流攪拌7小時。其後,1在0℃下攪拌1小時。將析出晶體離心分離,用甲醇15L洗浄後,取出溼晶,裝入槽中。加入水149L,在室溫下攪拌。離心分離,用水30L洗浄後,取出溼晶,裝入槽中。加入甲醇74L,迴流攪拌1小時後,冷卻到10℃並攪拌。離心分離析出晶,用甲醇15L洗浄。分離晶在60℃下乾燥,因而得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮15.07kg。
而後,將水20L、碳酸鉀1.84kg、1-苯並[b]噻吩-4-基-哌鹽酸鹽3.12kg,乙醇8L混合,在50℃下攪拌,對此混合7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮2.80kg,迴流9小時並攪拌。常壓濃縮溶劑8L後,在90℃下攪拌1小時。之後,冷卻直到9℃後離心分離析出晶,利用水8L,及乙醇6L順序
洗浄。分離晶在60℃下乾燥,而得到粗生成物。將粗生成物4.82kg,乙醇96L混合,並流入乙酸4.8L。迴流1小時並攪拌,使之溶解。流入鹽酸1.29kg之後,冷卻到10℃。再度加熱,使其回流1小時後,冷卻直至7℃。離心分離析出晶,用乙醇4.8L洗浄之。分離晶在60℃下乾燥,而得到7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮‧鹽酸鹽5.09kg。將所得到之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮‧鹽酸鹽5.00kg,乙醇45L,水30L混合,迴流攪拌使之溶解。加入活性碳500g,水5L,在迴流下30分鐘,進行活性碳處理。熱時過濾後,將濾液迴流攪拌,同時流入一將氫氧化鈉511g溶解於水1.5L中的溶液。迴流30分鐘並攪拌後,再流入水10L,之後冷卻到40℃附近為止,其後離心分離析出晶,用水125L洗浄。分離晶在80℃下乾燥,而因得到7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮3.76kg。
將得到的7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮3.2kg,乙醇64L,水74L,乙酸1.77kg混合,調製成酸性混合液之後,一邊攪拌一邊迴流而使其溶解(迴流溫度:84℃)。冷卻直到-5℃為止後,冷卻為0℃之25%氫氧化鈉5.9kg,水54L之溶液中一邊攪拌並耗費30分鐘流入,因而調製出pH10之混合液。其後,在5℃以下攪拌1小時後,昇溫至20℃~30℃,進一步攪拌7小時,進行固液分離。再用水(320L)洗浄直到所得到之固形物中變成不含有鹼(具體而言,濾液之pH為7為止)。風乾直到變成
定量為止(即,直到變成在此之後無重量變化之狀態),而得到呈白色固體之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮二水合物(未粉碎品)3.21kg。
上述方法所調製之二水合物的1H-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)之1H-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)是顯示於圖1。如圖1所示者,1H-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)被認為在1.64ppm(tt,J=7.4Hz,J=7.4Hz,2H),1.80ppm(tt,J=7.0Hz,J=7.0Hz,2H),2.44ppm(t,J=7.5Hz,2H),2.62ppm(br,4H),3.06ppm(br,4H),3.32ppm(s,4H+H2O),4.06ppm(t,J=6.5Hz,2H),6.29ppm(d,J=9.5Hz,1H),6.80ppm(d,J=2.5Hz,1H),6.80ppm(dd,J=2.5Hz,J=9.0Hz,1H),6.88ppm(d,J=7.5Hz,1H),7.27ppm(dd,J=7.8Hz,J=7.8Hz,1H),7.40ppm(dd,J=0.5Hz,J=5.5Hz,1H),7.55ppm(d,J=9.0Hz,1H),7.61ppm(d,J=8.0Hz,1H),7.69ppm(d,J=5.5Hz,1H),7.80ppm(d,J=9.5Hz,1H),11.57ppm(s,1H)上具有峰。
又,用上述方法調製出之二水合物中,使用Bruker AXS社製之X線繞射裝置(D8 ADVANCE)測定粉末X線繞射。在圖2中顯示出粉末X線繞射光譜。如圖2所示者,粉末X線繞射光譜是認為在2θ=8.1°,8.9°,15.1°,15.6°,及24.4°具有繞射峰。除此之外之峰則認為在2θ=11.6°,12.2°,14.0°,16.3°,18.1°,18.4°,18.9°,19.5°,20.5°,21.5°,22.6°,23.3°,25.0°,26.1°,26.4°,27.1°,28.1°,28.5°,28.9°,29.8°,30.4°,30.7°,31.6°,32.9°,33.9°,34.
4°,35.2°,36.0°,36.7°,37.4°,38.3°上具繞射峰。
又,測定上述方法所調製出之二水合物IR(KBr)光譜。圖3則顯示IR(KBr)光譜。如圖3所示者,IR(KBr)光譜被認為在波數3509cm-1,2934cm-1,2812cm-1,1651cm-1,1626cm-1,1447cm-1,1223cm-1及839cm-1附近有吸收。
再者,測定上述方法所調製出之二水合物的拉曼光譜。圖4則顯示拉曼光譜。如圖4所示者,拉曼光譜被認為在波數1497cm-1,1376cm-1,1323cm-1,1311cm-1,1287cm-1,1223cm-1,及781cm-1附近有吸收。
又,除了上述波數以外,亦認為在1656cm-1,1613cm-1,1563cm-1,1512cm-1,1468cm-1,1446cm-1,1241cm-1,1203cm-1,1145cm-1,1096cm-1,1070cm-1,971cm-1,822cm-1附近有吸收。
再者,上述方法所調製出之二水合物使用(股)三菱化學Analytech製之水分測定裝置(CA-100),藉由卡氏水分測定法,測定出水分量。其結果,所得到之二水合物的水分量為7.79重量%。
製造例1所得到之二水合物結晶2.73kg使用噴射研磨機將其粉碎。此時,設定氣壓5kgf/cm2,供給機輸送旋轉數為20rpm。因而得到7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮二水合物之微粉碎品2.61kg(95.6%)。
如此方式所得到之二水合物(微粉碎品)之平均
粒徑為5.5μm。又,平均粒徑則是利用日機裝MicrotracHRA測定。
上述方法所調製之二水合物的1H-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)之1H-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)顯示於圖5。如圖5所示者,1H-NMR光譜被認為在(DMSO-d6,TMS),1.64ppm(tt,J=7.3Hz,J=7.3Hz,2H),1.80ppm(tt,J=6.9Hz,J=6.9Hz,2H),2.44ppm(t,J=7.3Hz,2H),2.62ppm(br,4H),3.06ppm(br,4H),3.32ppm(s,4H+H2O),4.06ppm(t,J=6.5Hz,2H),6.29ppm(d,J=9.5Hz,1H),6.80ppm(d,J=2.5Hz,1H),6.80ppm(dd,J=2.3Hz,J=9.3Hz,1H),6.88ppm(d,J=7.5Hz,1H),7.27ppm(dd,J=8.0Hz,J=8.0Hz,1H),7.40ppm(d,J=5.5Hz,1H),7.55ppm(d,J=9.5Hz,1H),7.61ppm(d,J=8.0Hz,1H),7.69ppm(d,J=5.5Hz,1H),7.80ppm(d,J=9.5Hz,1H),11.57ppm(s,1H)上具有峰。
又,上述方法所調製之二水合物的粉末X線繞射是利用與製造例1同樣方法測定。圖6中顯示有粉末X線繞射光譜。如圖6所示者,粉末X線繞射光譜被認為在2θ=8.2°,8.9°,15.2°,15.7°及24.4°上有繞射峰。
除此之外的峰則被認為在2θ=6.8°,12.2°,14.0°,14.5°,17.4°,18.1°,18.5°,19.0°,19.2°,19.6°,20.3°,20.6°,21.5°,22.7°,23.4°,25.0°,26.1°,27.1°,28.6°,29.0°,30.4°,34.0°,34.5°,35.3°,36.7°有繞射峰。
又,上述方法所調製之二水合物的IR(KBr)光譜
利用與製造例1同樣之方法測定之。圖7則顯示IR(KBr)光譜。如圖7所顯示者,IR(KBr)光譜被認為在波數3507cm-1,2936cm-1,2812cm-1,1651cm-1,1626cm-1,1447cm-1,1223cm-1及839cm-1附近具有吸收。
此外,測定上述方法所調製之二水合物的拉曼光譜。圖8則顯示拉曼光譜。如圖8所示者,拉曼光譜被認為在波數1496cm-1,1376cm-1,1323cm-1,1311cm-1,1286cm-1,1223cm-1,及781cm-1附近有吸收。
又,除了上述之波數之外,其被認為在1656cm-1,1614cm-1,1563cm-1,1512cm-1,1467cm-1,1446cm-1,1241cm-1,1203cm-1,1145cm-1,1095cm-1,1069cm-1,971cm-1,822cm-1附近亦有吸收。
再者,上述方法所調製之二水合物利用(股)三菱化學Analytech製之水分測定裝置(CA-100),藉由卡氏水分測定法測定水分量。其結果為所得之二水合物的水分量為6.74重量%。
將7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮5.0kg,乙醇100L,水115L,DL乳酸2.29kg混合,調製成酸性混合液後,藉由一邊攪拌一邊迴流而使其溶解(迴流溫度:82℃)。冷卻直到-5℃為止後,在冷卻為1℃之氫氧化鈉1.48kg,水135L的溶液中一邊攪拌一邊花約15分間使其流入,調製出pH11之混合液。其後,在約2
~5℃下攪拌3小時後,昇溫至45℃,進一步在45~50℃下攪拌2小時,再作固液分離。以水(200L)洗浄直到固形物變得沒有鹼為止(具體而言,濾液之pH1變為7)。再利用乙醇15L與水20L之混合液洗浄。室溫下風乾直到其變成定量為止,因而得到呈白色固體之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮二水合物(未粉碎品)5.11kg。
所得到之水合物係與製造例1是相同的化合物。
又,測定上述方法所調製之水合物的拉曼光譜。圖9則顯示拉曼光譜。如圖9所示者,拉曼光譜被認為在波數1497cm-1,1376cm-1,1323cm-1,1311cm-1,1287cm-1,1223cm-1,及782cm-1附近具有吸收。
再者,除了上述波數之外,其被認為在1656cm-1,1614cm-1,1563cm-1,1512cm-1,1468cm-1,1446cm-1,1241cm-1,1203cm-1,1145cm-1,1126cm-1,1096cm-1,1070cm-1,972cm-1,822cm-1附近亦有吸收。
將前述製造例1得到之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮700g,乙醇14L,乙酸1.4L混合後,加熱直到迴流溫度(76℃)並使其溶解。混合濃鹽酸158mL,攪拌並冷卻直到10℃。其後,再度加熱並在迴流下攪拌1小時後,冷卻直到其為10℃以下。利用吸出過濾析出之固體,用乙醇0.7L洗浄。60℃下乾燥直到其為定量,因而得到呈白色固體之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽814g。將7-[4-(4-苯並[b]
噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽800g,乙醇7.2L,水4.8L混合,攪拌同時熱加直到迴流溫度(80。℃)。熱時過濾後使其溶解。對此流入一氫氧化鈉81.6g溶解於水240ml中的溶液,在迴流下30分鐘並攪拌。流入水2.4L,攪拌並冷卻直到40℃。過濾取出析出固體,用水16L洗浄。在80℃下乾燥,因而得到呈白色固體之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮無水物637g。
上述得到之無水物的1H-NMR利用與製造例1同樣之方法進行測定。1H-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)是顯示於圖10。如圖10所示者,1H-NMR光譜(DMSO-d6,TMS)被認為是在1.63ppm(tt,J=7.3Hz,J=7.1Hz,2H),1.80ppm(tt,J=7.3Hz,J=6.3Hz,2H),2.44ppm(t,J=7.1Hz,2H),2.61ppm(m,4H),3.05ppm(m,4H),4.05ppm(t,J=6.3Hz,2H),6.29ppm(d,J=9.5Hz,1H),6.80ppm(d,J=2.5Hz,1H),6.80(dd,J=9.4Hz,J=2.5Hz,1H),6.88ppm(dd,J=7.8Hz,0.8Hz,1H),7.27ppm(dd,J=7.8Hz,J=7.8Hz,1H),7.39ppm(dd,J=5.6Hz,0.8Hz,1H),7.55ppm(d,J=9.4Hz,1H),7.61ppm(d,J=7.8Hz,1H),7.69ppm(d,J=5.6Hz,1H),7.80ppm(d,J=9.5Hz,1H),11.60(s,1H)具有峰。
又,上述得到之無水物的粉末X線繞射是利用與製造例1同樣方法測定。粉末X線繞射光譜顯示於圖11。如圖11所示者,粉末X線繞射光譜被認為在2θ=14.4°,19.1°,20.2°,21.3°,及23.3°具有繞射峰。
此外,上述方法所調製之無水物的IR(KBr)光譜是利用與製造例2同樣方法測定。圖12則顯示IR(KBr)光譜。如圖12所示者,上述得到之7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)-丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的IR(KBr)光譜中,被認為在波數2941cm-1,2818cm-1,1655cm-1,1624cm-1,1449cm-1,1221cm-1,及833cm-1附近具有吸收。
再者,上述方法所調製之無水物的水分測定是利用與製造例2同樣之方法測定。所得到之無水物的水分量是0.04重量%。
上述方法所調製之使用化合物(I)二水合物(將製造例1所得者作適宜粉碎而得),與化合物(I)無水物,以及下示之各成分,調製出下述所示之各實施例的注射製劑。若無有特別的記載,化合物(I)二水合物,及化合物(I)無水物是使用粉碎成適宜2~6μm。粒徑測定(股)島津製作所製之雷射繞射式粒度分布測定裝置(Laser Diffraction Particle Size Analyzer SALD-3000J又SALD-3100)來進行。又,在1mL中,化合物(I)二水合物是以108mg之比例被包含在注射製劑中,其換算成化合物(I)則為含有100mg。
‧聚乙二醇400(和光純藥工業(股)製之macrogol400)
‧氯化鈉(Nacalai tesque(股)製)
‧磷酸二氫鈉‧二水合物(Nacalai tesque(股)製)
‧磷酸氫二鈉‧十二水合物(和光純藥工業(股)製)
‧聚氧伸乙基山梨糖醇酐單脂肪酸酯(聚山梨糖醇酯80)(日油(股)製之聚山梨糖醇酯80)
‧DL-甲硫胺酸(和光純藥(股)製)
‧聚氧伸乙基(160)聚氧伸丙基(30)二醇(BASF日本(股)製之Pluronic F68)
‧氫氧化鈉(和光純藥(股)製)
‧山梨糖醇(和光純藥工業(股)製之D(-)-山梨糖醇)
‧羧甲基纖維素鈉(Hercules Chemical Co.,Ltd.製之羧甲基纖維素鈉)
‧安息香酸苄酯(Nacalai tesque(股)製)
秤重作為載劑之聚乙二醇400(8640mg),聚氧伸乙基(160)聚氧伸丙基(30)二醇(300mg),氯化鈉(12000mg),DL-甲硫胺酸(750mg),磷酸二氫鈉‧二水合物(226mg),磷酸氫二鈉‧十二水合物(176mg)及聚山梨糖醇酯80(90mg),加入到500mL燒杯中。添加注射用水240mL,使用攪拌子使其溶解。確認前述載劑溶解於注射用水後,使所得到之溶液在清潔台內(生物清潔台,MCV-B161F,BioMedic(股)製)流通過聚醚碸(polyethersulfone)(PES)之過濾器(Millipore Express PLUS高流速,73mm/0.22μm,SCGP U11 RE,日本Millipore(股)製)。在清潔台內於已通過過濾器之溶液中添加化合物(I)無水物30000mg,利用攪拌子使其懸濁,進而,使用已通過PES過濾器之1或5N氫氧化鈉
來調整成pH約7。在量筒測定所得溶液之體積,採用其一部分(0.5mL)。利用HPLC法測定化合物(I)之含量後,利用注射用水將化合物(I)濃度調整成100mg/mL。
其後,充填至小瓶(φ23×35,口徑13mm,岩田硝子工業(股)),進行高壓釜處理(121℃,20分鐘),因而得到注射製劑。又,得到之注射製劑之pH為6.54。
所得到之注射製劑中化合物(I)無水物的粒徑測定是利用(股)島津製作所製之雷射繞射式粒度分布測定裝置(Laser Diffraction Particle Size Analyzer SALD-3000J又SALD-3100)來進行的。更具體地說,使用循環胞室(circulation cell),使用水作為媒介,以使其循環同時測定之平均粒徑作為平均二次粒徑,並在同樣條件下再加上在測定時於測定媒介中進行超音波照射,以此測定得到之平均粒徑作為平均一次粒徑。(以下亦是相同)化合物(I)無水物之平均二次粒徑為10.480μm,可確認化合物(I)無水物之粒子凝集形成二次粒子。
使用化合物(I)二水合物取代化合物(I)無水物,且不進行高壓釜處理,除此之外是以與實施例1同樣方法得到注射製劑。再者,所得到之注射製劑之pH為7.08。
再者,得到之注射製劑中的化合物(I)二水合物之粒徑測定是利用與實施例1同樣之方法測定。化合物(I)二水合物之平均粒徑為9.819μm,且可確認化合物(I)無水物
之粒子凝集形成二次粒子。
依據實施例1及2所得到之注射製劑之處方及其處方量(即,該注射製劑之組成)則顯示於表1。
又,以同樣之方法再度重新調製實施例2(實施例2b),此外同時氯化鈉量不為5mg/mL而變更成10mg/mL之注射製劑(實施例2c),又自該例中省去聚乙二醇之注射製劑(實施例2a)予以調製。即,調製出如下表2所示之製劑(實施例2a,2b,及2c)。再者,實施例2a,2b,2c是在60℃下靜置一個月之後再來檢討分散性及再分散性。又,其測定靜置前之平均一次粒徑及平均二次粒徑。此等結果合併表示於表2。
又,表中,「分散性(60℃/1M,Rf)」欄中所記載之值是各注射製劑調製後在60℃下靜置1個月之時,所生成之沈澱高度相當於液面高度之幾倍。即顯示以液面為1時,沈澱高度比例。(60℃/1M則為在60℃下靜置1個月)
再者,「再分散性(60℃/1M)」欄中所記載之「○」是顯示在60℃下靜置1個月使沈澱生成後,任一注射製劑皆可僅利用手輕振就可輕易再分散而回到原來之懸濁液。
實施例3(使用油性粒子結合劑之以化合物(I)無水物作為有效成分的注射製劑之調製)
稱取羧基甲基纖維素(15000mg)加入至300mL燒杯。添加注射用水120mL,使用均質器(OMNI TH,OMNI International)而使其在50℃下溶解。其後,稱取山梨糖醇(75000mg),磷酸二氫鈉‧二水合物(117mg),及聚山梨糖醇酯80(150mg)加入300mL燒杯中充分攪拌。溶解確認後,使之在清潔台內(生物清潔台,MCV-B161F,Biomedic(股)製)通過PES(聚醚碸)過濾器(Millipore Express PLUS高流速,73mm/0.22μm,SCGP U11 RE,日本Millipore(株)製)。另一方面,在清潔台內,將安息香酸苄酯添加至已測定風袋重量之10mL量測燒瓶到達量線為止,該安息香酸苄酯已預先通過藉環氧乙烷完成滅菌處理之PTFE(聚四氟四氟乙烯)過濾器(Millex(註冊商標)FG 0.2μm,25mm,日本Millipore(股)),稱取量測燒瓶之重量。自秤量結果算出密度,並依據算出之密度估計添加之安息香酸苄酯,將必要添加量之安息香酸苄酯加入至已通過PES過濾器之溶液,充分混合。在清潔台內進一步添加所秤取之化合物(I)無水物(16215mg),利用已通過PES過濾器之1或5N氫氧化鈉調整pH成為約7。在量筒中測定體積,採用其一部分(0.5mL)。利用HPLC法測定化合物(I)含量後,以注射用水調整體積以使得化合物(I)之濃度成為100mg/mL。又,所得到之注射製劑的pH為6.95。
再者,注射製劑中之化合物(I)無水物之粒徑測
定是利用與實施例1同樣方法測定。化合物(I)無水物之平均粒徑為13.237μm,可確認化合物(I)無水物之粒子凝集而形成二次粒子。
使用化合物(I)二水合物取代化合物(I)無水物之外,以與實施例3同樣之方法製得注射製劑。又,所得到之注射製劑的pH為7.06。
又,注射製劑中化合物(I)二水合物粒徑測定是利用與實施例1同樣之方法測定。化合物(I)二水合物之平均粒徑為8.025μm,可確認化合物(I)二水合物之粒子凝集而形成二次粒子。
依據實施例3及4所製造之注射製劑處方,及處方量是顯示於表3。
又,以同樣之方法再度重新調製實施例4(實施例4b),此外同時,安息香酸苄酯使用量不使用0.8mg/mL而變更為0.6mg/mL(實施例4a)或1.0mg/mL(實施例4c),除此之外是以相同的條件調製出注射製劑。即,調製出如下表4所示之製劑(實施例4a,4b,及4c)。再者,實施例4a,4b,4c是在60℃下靜置一個月之後再來檢討分散性及再分散性。又,其測定靜置前之平均一次粒徑及平均二次粒徑。此等結果合併表示於表2。
又,表中欄之記載是與表2所說明者相同。
再者,針對實施例1及實施例3也以同樣之方法再度重新調製(實施例1a及3a)並測定其等之平均粒徑,實施例1a則平均一次粒徑為5.0μm,平均二次粒徑為10.3μm,實施例3a則是平均一次粒徑為3.9μm,平均二次粒徑為15.1μm。
使用化合物(I)二水合物取代化合物(I)無水物之點,及,以苯甲醇10mg/mL取代安息香酸苄酯0.3mg/mL之點以外,是以相同於實施例3進行,而調製出注射製劑。該注射製劑之化合物(I)二水合物的平均二次粒徑為6.9μm,且平均一次粒徑為2.3μm。因此,確認化合物(I)二水合物之粒子凝集形成二次粒子。再者,該注射製劑在室溫下靜置4日,雖生成沈澱,僅用手輕振就可輕易地回到原來的懸濁液。
實施例1~4調製之含有以化合物(I)無水物或化合物(I)二水合物為有效成分的各注射製劑以25mg/kg之用量對於雄性大鼠之下腿肌肉內注射。為了對投予後之化合物(I)在血中移動性評價,在投予後0.25,1,3,6,9,14,21及28日後採取樣液樣品,分別測定血中化合物(I)之濃度。
圖13是投予實施例1及2所調製之注射製劑獲致的結果,其顯示平均血中濃度-時間外廓,圖14則是投予實施例3及4所調製之注射製劑獲到之結果,其顯示平均血中濃度-時間外廓。由圖13及圖14可了解到投予有使用化合物
(I)無水物及二水合物任一者之注射製劑,其至少28日可維持化合物(I)之血中濃度。特別是,由試驗例2(圖14)之結果來看可了解到,投予有使用實施例4之化合物(I)二水合物之注射製劑時,未看到血中濃度過度增高,而顯示出安定之血中濃度。
將以下表所示之處方的注射製劑(實施例A及實施例B)分別以相同於實施例3及4方式調製。
再者,以下在表6所示之處方的凍結乾燥注射製劑(比較例A及比較例B)是依據特開2012-232958號公報之實施例所記載的方法調製。(該公報內容是以參照方式併入本說明書中)又,調製是以100mL之規模來進行。
其後,實施例A與B以及比較例A與B用化合物(I)25mg/kg之用量,注射到雄性大鼠之下腿肌肉中。為了對投予後化合物(I)在血中之移行性評價,在投予後0.25,1,3,6,9,14,21,及28日後採取血液樣品,分別測定血中化合物(I)之濃度。又,比較例A與B之凍結乾燥注射製劑則是使用化合物(I)或其鹽沒有形成二次粒徑的製劑。
圖15係顯示將所得到結果之圖形化之結果。由圖15可知,若為化合物(I)或其鹽形成有特定粒徑之二次粒子的本發明注射製劑,相較於沒有形成二次粒徑之情況,可抑制降低投予開始後突增(burst),且,藥效持續性上亦良好。
以下表7所示之處方的注射製劑(實施例C~實施例F)是以與實施例2同樣方式調製。
因此,實施例C~F以化合物(I)25mg/kg之用量注射到雄性大鼠之下腿肌肉中。為了對投予後之化合物(I)的血中移行性評價,在投予後0.25,1,3,6,9,14,21,及28日後採取血液樣品,分別測定血中化合物(I)之濃度。
圖16則是顯示其結果圖案形化的結果。又,在表8中則顯示各實施例投予之際,在表7中所顯示之Cmax及AUC28day。
由此等結果可確認出,實施例C~F任一者皆自投予起1個月的期間維持住化合物(I)在血中濃度。
與實施例2同樣的方式,將各載劑成分溶解於注射用水中,在所得到注射溶液懸濁化合物(I)二水合物,調製出具有表9~12所記載處方之各注射製劑(實施例G-1~G-6,實施例H-1~H-6,實施例I-1~I-6,及實施例J-1~J-6)。
所測定出各實施例之Rf值(以液面為1時沈澱之高度)的結果顯示於表13。該Rf值係為對各實施例在室溫下賦予振盪且放置5日期間之情況下所獲之值。該檢討用之試驗管及振動試驗機係如下所述者。
<充填有各實施例之試驗管>
螺絲口試驗管NR-10((股)Maruemu)
材質(本體):硼矽酸玻璃,
長度:105mm,
形狀:圓底,
容量:12mL,
筒徑(φ)×全高:φ16.5mm×105mm
<設置有各試驗管之振動試驗機>
新晃工業(股)空調機DH-14(藉由在該空調機上設置有已充填注射製劑之試驗管而利用振動機振動。)使用振動位準儀(Rion(股)振動位準計VM-53A)測定該該空調機之振動,而具有X軸方向:68dB,Y軸方向:76dB,Z軸方向:90dB之振動。
又,考量到藉由給予振動,可以使沈澱更密而促進形成硬塊,如此之該Rf值測定條件是比靜置更嚴格之條件。
再者,將表13圖形化之圖是顯示於圖1。表13及圖17中PS80為聚山梨糖醇酯80,PEG為Macrogel400,F68為聚氧伸乙基(160)聚氧伸丙基(30)二醇(Pluronic F68)。又,各成分後方所記載之(+)是含有該成分,(-)則不含有該成分。以下之表14亦是同樣的。
有關實施例G-1~G-6,實施例H-1~H-6,實施
例I-1~I-6,及實施例J-1~J-6之注射製劑,以如下所示者檢討其通針性。
調製後在5日期間振動且置放之實施例G-1~G-6,實施例H-1~H-6,實施例I-1~I-6,及實施例J-1~J-6作轉倒混和而使得沈澱再分散。又,任一注射製劑只要有一次之轉倒混和該沈澱皆有良好之再分散性。
因此,在附有27G×1.5吋(TERUMO(股))注射針之注射器中分別充填有各實施例之注射製劑500μL,檢討是否可能注射到摘出肌肉(雞腿肉)中。結果顯示於表14。再者,在表14中,全量是可以注射(即通針性良好)之注射製劑顯示為a,針會塞住而無法全量注射之注射製劑顯示為b。
Claims (14)
- 一種水性懸濁液,含有將7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽之粒子凝集而成之二次粒子,前述二次粒子之平均粒徑(平均二次粒徑)為1~50μm,前述二次粒子是呈分散而含於其中。
- 如請求項1之水性懸濁液,其中前述7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽之粒子的平均一次粒徑為0.1~20μm。
- 如請求項1或2之水性懸濁液,其含有0.1~40重量%7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮。
- 一種注射製劑,含有如請求項1至3中任一項之水性懸濁液。
- 一種注射製劑,含有7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽;粒子結合劑;及注射用水,前述粒子結合劑係選自於由:氯化鈉,聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯,環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物,聚乙二醇,生育酚,生育三烯醇及其酯,乙酸生育酚酯,琥珀酸生育酚酯,苯甲醇,低水溶性聚氧伸乙基二元醇二安息香酸酯,低水溶性聚氧伸乙基二元醇二甲基磺酸及其酯,以及安息香酸苄酯所構成群組之至少一 種。
- 如請求項5之注射製劑,其中7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽形成二次粒子,該二次粒子之平均二次粒徑為1~50μm。
- 如請求項5或6之注射製劑,其中7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽係懸濁於注射用水而含於其中。
- 如請求項5或6之注射製劑,其中7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽係沈澱而含於其中。
- 如請求項5至8中任一項之注射製劑,其中粒子結合劑是選自於由:氯化鈉,聚氧伸乙基(20)山梨糖醇酐脂肪酸酯,聚氧伸乙基(160)聚氧伸丙基(30)二醇,平均分子量200~6000之聚乙二醇,苯甲醇及安息香酸苄酯所構成群組之至少一種。
- 如請求項4至9中任一項之注射製劑,其中注射製劑之pH為5~8。
- 如請求項4至10中任一項之注射製劑,其係用於精神分裂症,雙極性障礙,或抑鬱症之治療或再發預防。
- 如請求項4至11中任一項之注射製劑,其中7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其鹽為7-[4-(4-苯並[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的二水合物。
- 如請求項12之注射製劑,其含有選自於由聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯及聚乙二醇所構成群組中之至少一種作為結合劑。
- 一種預充填式注射器,係已預充填有如請求項4至13中任一項之注射製劑。
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