KR102671650B1 - 바로 사용가능한 주사가능한 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 동물에 대한 항생제로 주사하기에 알맞은 점도, 재현탁성, 및 주사능 성질을 갖는, 바로 사용가능한 주사가능한 세팔로스포린 조성물을 설명한다.
Description
본 발명은 세팔로스포린으로 공지된 약물 부류를 포함하는 신규의 바로 사용가능한 수의용의 주사가능한 조성물을 제공한다. 바람직한 세팔로스포린 약물은 3세대 세팔로스포린, 세포베신 나트륨 (Convenia®)이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 개선된 특성, 예를 들면, 재현탁성(resuspendability), 주사능(syringeability), 및 제품 사용의 용이성을 갖는 현탁액인 신규의 바로 사용가능한 세포베신 나트륨 주사가능한 조성물을 제공한다.
주사가능한 현탁액은 액체 상 내부에 분산된 고체 상으로 구성되는 불균일 계(heterogeneous system)이다. 이것들은 등장성, 멸균성, 발열원(pyrogen) 비함유이어야 하며, 의도한 유통 기한에 걸쳐 적합한 물리적 및 화학적 안정성을 유지해야 한다. 이것들은 피하 및 근육 내 투여 경로로 제한된다. 주사가능한 현탁액의 특정 이점은 예를 들면, 통상적인 수 혼화성 용매 중에 불용성인 약물의 치료 용도, 안정성, 데포 제제(depot preparation), 및 간 초회 효과(first-pass hepatic effects)의 제거를 포함한다. 주사가능한 현탁액의 단점은 예를 들면, 제형화 및 제조에서의 어려움, 주사능, 용량의 균일성, 물리적 안정성, 및 재현탁성을 포함한다. 주사능 및 재현탁성은 활성제의 점도 및 입자 특징에 의존한다. Higuchi, et.al., Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition. 1985, p.313에 따르면, 좋은 현탁액을 개발함에 있어서의 주요 도전은 물리적 안정성을 얻는 것임이 진술되어 있다: 현탁액과 관련된 3개의 주요 문제 영역은 (1) 비히클 내 입자의 적절한 분산, (2) 분산된 입자의 침전, 및 (3) 재분산에 저항하는 침전물 내 이러한 입자의 덩어리짐(caking). 조절된 입자 대 입자 상호작용이 물리적으로 안정한 현탁액을 생산해내는 방법임이 당해 기술에 일반적으로 인지되어 있다. 입자 상호작용은 치밀하지 않은(loose) 입자 응집을 초래해야만 하여, 현탁액이 흔들어지면 입자는 어느 정도까지 분리되어 투여된 용량에 대한 균일한 현탁액을 생산할 수 있다. 입자 끌어당김은 입자 응집이 일어나기에는 충분히 강해야 하지만, 입자 응집은 입자가 결코 분리될 수 없을 정도로 지나치게 강할 수는 없다. 스토크 법칙에 따르면, 입자 크기 및 입자 밀도가 감소함에 따라 그리고 매체 (희석제) 밀도 및 점도가 증가함에 따라, 입자 침전 속도는 감소한다. 적절한 입자 크기/밀도 및 매체 밀도 및 점도는 입자가 바이알(vial) 또는 저장 용기의 바닥 위에 타이트하게 패킹되지 않도록 높은 침전 부피, 즉, 덩어리(cake)로 침전될 수 있게 한다. 경시적으로, 현탁된 입자는 서서히 침전되고, 덩어리져서 사용 전 재분산을 어렵게 만들 수 있다. 추가로, 생성물의 선적(shipment)은 입자 및/또는 침전된 덩어리의 진동 패킹(vibrational packing)을 야기하여 사용 전 재현탁을 훨씬 더 어렵게 만든다. 부드럽게 흔들거나 휘저을 때 (즉, 전단력) 약물의 재현탁은 용이하게 일어나야 하며 균일한 주사가능한 현탁액을 형성시켜야 한다. 단점을 고려하였을 때, 주사가능한 현탁액은 이들의 안정성, 제조 및 용도의 측면에서 개발하기에 가장 어려운 투여형 중 하나이다.
한 연구에서, (Jain, et.al., Intl. J. of Pharmaceutics, 514, (2016) 308-313은 오일 비히클 중 페네타메이트의 응집(flocculation) 및 현탁액 덩어리짐은 매우 변화무쌍하였고, 플라스틱 용기와 비교하여 유리, 응집제의 농도 의존적인 양, 오일, 보관 시간, 및 운송 진동에 의존하였다. 더욱 조기의 실험실 내 주사능 및 안정성 연구는, 페네타메이트 용해도의 결과로 에틸 올레이트가 가장 좋은 용매임을 밝혔다. 응집제로 0.15% Tween 80의 첨가는 좋은 재현탁성을 보였는 반면, Tween 80없이 제형화된 현탁액은 덩어리를 분산시키기 위해 강한 흔듦 및 와동을 필요로 하였다. 놀랍게도, 0.5% Tween의 첨가는 단단한 덩어리가 형성되게 하였다. 0.5% 폴리에틸렌 글리콜-12-올레이트의 첨가는 덩어리짐을 방해하였는 반면, 0.5% Tween 80과 함께 친수성 폴리머, PVP K30의 첨가는 덩어리짐 문제를 해결하지 않았지만 0.5% Span은 해결하였다. 증가하는 농도의 인지질 (Lipoid S100)을 PEG-12-올레이트를 함유하는 현탁액에 첨가하였더니 덜 분산가능한 침전물이 얻어졌다. 0.15% Tween 및 에틸 올레이트 제형은 유리 병 안에서 제조되었고, 임상 현장으로 수송되었다. 연구자들이 놀라도록, 주장된(alleged) 안정한/재분산가능한 제형은 각각 단지 약 2시간 및 약 1시간 동안 철도 및 항공교통에 의해 시험 현장으로 운송된 후에 "돌 같은 고체(rock solid)"를 형성하였다.
오일 유형 또한 페네타메이트의 덩어리짐 거동에 영향을 미쳤다. 예를 들면, 2개의 중쇄 오일, Miglyol 840 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트) 및 Miglyol 812 (카프릴릭/카프릭 트리글리세리드) 중에서 제조된 현탁액은 진동 후에 재현탁시키기 어려웠던 반면, 장쇄의 포화 및 불포화 지방산 (66% 리놀레산, 21% 올레산, 6.4% 팔미트산, 4.0% 아라키드산, 1.3% 스테아르산, 및 0.8% 베헨산)의 혼합물 중에서 제조된 현탁액은 용이하게 분산되었다. 인지질을 이러한 후자 제형에 첨가하였더니 또한 진동 시 덩어리짐이 나타났다. 본질적으로, 현탁액 제형의 재분산성은 매우 예측불가능하다. Bauer 등 (GB1527638)은, 소문에 의하면(purportedly) 개선된 플라스마 농도와 함께 더욱 적은 니클로사미드 결정화 및 입자 크기 성장을 제공한, 구충제 니클로사미드의 오일성 현탁액을 설명하였다. 설명된 오일은 재흡수를 위한 표면 활성제 (유화제 및 습윤제, 특히, 레시틴 또는 폴리옥시에틸화 소르비탄 모노라우레이트)를 갖는 식물성 오일, 중쇄 및 장쇄 길이 포화 오일이었다. 예는 유동 파라핀 또는 참깨 오일 및 레시틴 또는 폴리에틸화 소르비탄 모노라우레이트를 갖는 미세화된 니클로사미드를 포함하였다. 니클로사미드 현탁액은 니클로사미드를 일부의 유동 파라핀 또는 참깨 오일과 혼합시키고, 유리 비드를 첨가하고, 볼밀을 사용하여 고속에서 교반시켜서 입자 결정화 및 응집 방지 수단으로 입자의 적어도 50%를 1μ 미만으로 감소시킴에 의해 제조되었다. 그러나, 상기 유리 비드는 조성물의 사용 전에 제거해야 했다.
입자 크기 및 입자 표면적 이외에, 현탁액 제형은 광범위하게 가변되며, 침전, 덩어리짐, 재분산성, 및 주사능은 용매 습윤성(solvent wettability), 응집, 응집제(들), 알짜 전하, 활성제의 용해도 및 안정성, 용매 특징, 오일 특징 및 기타 것들을 포함한 다수의 인자에 의해 영향받음이 밝혀졌다. 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 중에서 활성 성분 (세포베신, 나트륨 염)의 전반적인 안정성, 주사능, 및 재현탁성을 보장하기 위해서는, 생체적합성 오일, 바람직하게는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 중 벤질 벤조에이트의 사용이 높은 점도, 및 낮은 전단력에서 적은 입자 침전을 제공하였고; 상기 사용이 고 전단력에서의 재현탁 후 개선된 주사능을 위해 더욱 낮은 점도를 가졌음이 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명은, 저 전단력에서 더욱 높은 점도를 가져서 현탁된 세팔로스포린의 입자 침전 및 덩어리짐을 최소화시키며 현탁성 및 주사능을 최대화시키도록 높은 전단력에서 더욱 낮은 점도를 갖는, 생체체적합성 오일 및 비-수성 용매 중에 세팔로스포린을 포함하는 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물을 설명한다.
본 발명의 한 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하며 현탁액인, 바로 사용가능한 주사가능한 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 벤질 벤조에이트인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 벤질 벤조에이트이고 상기 생체적합성 오일이 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 세팔로스포린이 세포베신이고 상기 비-수성 용매가 벤질 벤조에이트이고 상기 생체적합성 오일이 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이고 상기 비-수성 용매가 벤질 벤조에이트이고 상기 생체적합성 오일이 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 함유하고 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이고 상기 비-수성 용매가 벤질 벤조에이트이고 상기 생체적합성 오일이 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 상기 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물은 피하 주사에 의해 투여되는 멸균 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 12w/w% 내지 약 25w/w% 양의 벤질 벤조에이트인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 12w/w% 내지 약 25w/w% 양의 벤질 벤조에이트이고 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 58w/w% 내지 약 68w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 12w/w% 내지 약 25w/w% 양의 벤질 벤조에이트이고 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 58w/w% 내지 약 68w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이며 상기 세팔로스포린이 약 120mg/mL 내지 약 180mg/mL 양의 세포베신인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 12w/w% 내지 약 25w/w% 양의 벤질 벤조에이트이고 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 58w/w% 내지 약 68w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이며 상기 세팔로스포린이 약 120mg/mL 내지 약 180mg/mL 양의 세포베신인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 12w/w% 내지 약 25w/w% 양의 벤질 벤조에이트이고 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 58w/w% 내지 약 68w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이며 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이고 상기 세포베신이 약 120mg/mL 내지 약 180mg/mL의 양인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 함유하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 12w/w% 내지 약 25w/w% 양의 벤질 벤조에이트이고 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 58w/w% 내지 약 68w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이며 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이고 상기 세포베신이 약 120mg/mL 내지 약 180mg/mL의 양인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 상기 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물은 피하 주사에 의해 투여되는 멸균 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w% 양의 벤질 벤조에이트이며 주사용 현탁액인, 바로 사용가능한 주사가능한 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w% 양의 벤질 벤조에이트이며 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 60w/w% 내지 약 65w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w% 양의 벤질 벤조에이트이며 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 60w/w% 내지 약 65w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이고 상기 세팔로스포린이 약 120mg/mL 내지 약 180mg/mL 양의 세포베신인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 함유하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w% 양의 벤질 벤조에이트이며 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 60w/w% 내지 약 65w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이고 상기 세팔로스포린이 약 120mg/mL 내지 약 180mg/mL 양의 세포베신인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w% 양의 벤질 벤조에이트이고 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 60w/w% 내지 약 65w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이며 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이고 상기 세포베신이 약 120mg/mL 내지 약 180mg/mL의 양인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w% 양의 벤질 벤조에이트이고 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 60w/w% 내지 약 65w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이며 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이고 상기 세포베신이 약 120mg/mL 내지 약 180mg/mL의 양인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w% 양의 벤질 벤조에이트이며 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 60w/w% 내지 약 65w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이고 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이며 상기 세포베신이 약 160mg/mL의 양인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 함유하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w% 양의 벤질 벤조에이트이며 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 60w/w% 내지 약 65w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이고 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이며 상기 세포베신이 약 160mg/mL의 양인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 상기 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물은 피하 주사에 의해 투여되는 멸균 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 20w/w% 양의 벤질 벤조에이트이며 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 61w/w% 내지 약 64w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이고 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이며 상기 세포베신이 약 160mg/mL 양인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 함유하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 20w/w% 양의 벤질 벤조에이트이며 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 61w/w% 내지 약 64w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이고 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이며 상기 세포베신이 약 160mg/mL 양인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 함유하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 20w/w% 양의 벤질 벤조에이트이며 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 62w/w% 내지 약 63w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이고 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이며 상기 세포베신이 약 160mg/mL 양인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 함유하고 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 20w/w% 양의 벤질 벤조에이트이며 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 62w/w% 내지 약 63w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이고 상기 세팔로스포린이 세포베신 나트륨이고 상기 세포베신이 약 160mg/mL의 양인, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이다. 또 다른 측면에서, 상기 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물이 피하 주사에 의해 투여되는 멸균 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피하 주사에 의해 생체적합성 오일 및 비-수성 용매를 포함하는 주사가능한 현탁액 조성물로 유효량의 세팔로스포린을 투여함에 의해 치료가 필요한 동물에서 세균 감염을 치료하는 방법이다. 또 다른 측면에서, 피하 주사에 의해 생체적합성 오일 및 비-수성 용매를 포함하는 주사가능한 현탁액 조성물로 유효량의 세팔로스포린을 투여함에 의해 치료가 필요한 동물에서 세균 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 세팔로스포린이 세포베신이고 상기 생체적합성 오일이 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이며 상기 비-수성 용매가 벤질 벤조에이트인 치료 방법이다. 또 다른 측면에서, 피하 주사에 의해 생체적합성 오일 및 비-수성 용매를 포함하는 주사가능한 현탁액 조성물로 유효량의 세팔로스포린을 투여함에 의해 치료가 필요한 동물에서 세균 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 세팔로스포린이 약 150-180mg/mL 양의 세포베신이고 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 58-68w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이며 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 12w/w% 내지 약 25w/w% 양의 벤질 벤조에이트인 치료 방법이다. 또 다른 측면에서, 피하 주사에 의해 생체적합성 오일 및 비-수성 용매를 포함하는 주사가능한 현탁액 조성물로 유효량의 세팔로스포린을 투여함에 의해 치료가 필요한 동물에서 세균 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 세팔로스포린이 150mg/mL 내지 약 180mg/mL 양의 세포베신이고 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 60w/w% 내지 약 65w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이며 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w% 양의 벤질 벤조에이트인, 치료 방법이다. 또 다른 측면에서, 피하 주사에 의해 생체적합성 오일 및 비-수성 용매를 포함하는 주사가능한 현탁액 조성물로 유효량의 세팔로스포린을 투여함에 의해 치료가 필요한 동물에서 세균 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 세팔로스포린이 약 160mg/mL 양의 세포베신이고 상기 생체적합성 오일이 조성물 총 중량의 약 62w/w% 내지 약 63w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트이며 상기 비-수성 용매가 조성물 총 중량의 약 20w/w% 양의 벤질 벤조에이트이고 상기 조성물이 피하 주사에 의해 투여되는 멸균 조성물인 치료 방법이다. 또 다른 측면에서, 상기 동물은 반려 동물이다. 또 다른 측면에서, 바람직한 동물은 개과 및 고양이과이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 동물에서 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 유효량의 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 포함하는 주사가능한 현탁액 조성물의 용도이다. 또 다른 측면에서, 동물에서 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 약 150mg/mL 내지 약 180mg/mL 양의 유효량의 세포베신, 조성물 총 중량의 약 60w/w% 내지 약 65w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인 생체적합성 오일, 및 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w% 양의 벤질 벤조에이트인 비-수성 용매를 포함하는 주사가능한 현탁액 조성물의 용도이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 동물에서 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 유효량의 세팔로스포린, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매를 함유하는 주사가능한 현탁액 조성물의 용도이다. 또 다른 측면에서, 동물에서 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 약 150mg/mL 내지 약 180mg/mL 양의 유효량의 세포베신, 조성물 총 중량의 약 60w/w% 내지 약 65w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인 생체적합성 오일, 및 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w% 양의 벤질 벤조에이트인 비-수성 용매를 포함하는 주사가능한 현탁액 조성물의 용도이다. 또 다른 측면에서, 동물에서 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 약 160mg/mL 양의 유효량의 세포베신, 조성물 총 중량의 약 62w/w% 내지 약 63w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인 생체적합성 오일, 및 조성물 총 중량의 약 20w/w% 양의 벤질 벤조에이트인 비-수성 용매를 포함하는 주사가능한 현탁액 조성물의 용도이다. 또 다른 측면에서, 동물에서 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 약 160mg/mL 양의 유효량의 세포베신, 조성물 총 중량의 약 62w/w% 내지 약 63w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인 생체적합성 오일, 및 조성물 총 중량의 약 20w/w% 양의 벤질 벤조에이트인 비-수성 용매를 함유하는 주사가능한 현탁액 조성물의 용도로서, 상기 조성물이 피하 주사에 의해 투여되는 멸균 조성물인 용도이다. 또 다른 측면에서, 상기 동물은 반려 동물이다. 또 다른 측면에서, 바람직한 동물은 개과 및 고양이과이다.
도 1. 점도 대 전단율
도 2. 다양한 양의 용매 및 계면활성제를 사용한 경우의 점도 대 전단율
도 3. 다양한 양의 용매를 사용한 경우의 점도 대 전단율
도 4. Miglyol 812 및 Miglyol 840에 대한 주사기 힘(Syringe Force)
도 5. 재현탁 시간
도 2. 다양한 양의 용매 및 계면활성제를 사용한 경우의 점도 대 전단율
도 3. 다양한 양의 용매를 사용한 경우의 점도 대 전단율
도 4. Miglyol 812 및 Miglyol 840에 대한 주사기 힘(Syringe Force)
도 5. 재현탁 시간
정의(들)
본 명세서에 사용된 "동물(들)"은, 달리 명시되지 않는 한 포유동물인 개별 동물을 지칭한다. 구체적으로, 포유동물은 분류학적 강(class) 포유류의 일원인 인간 및 비-인간인 척추 동물을 지칭한다. 바람직한 동물은 비-인간 포유동물이다. 비-인간 포유동물의 비-배타적 예는 반려 동물 및 가축을 포함한다. 반려 동물의 비-배타적 예는 개 (개과(canine)), 고양이 (고양이과(feline)), 및 말 (말과)을 포함한다. 바람직한 반려 동물은 개과 및 고양이과이다. 가축의 비-배타적 예는 돼지과 (돼지), 소과 (소), 양과 (양), 및 염소과 (염소)를 포함한다.
본 명세서에 사용된, 액체 성분에 대한 조성물 성분 (즉, 벤질 벤조에이트 및 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 (Miglyol 840))의 백분율은 조성물 총 중량의 백분율을 지칭하며, 식 mi/mtot x 100에 따라 결정된, 백분율로 표현된 조성 성분의 몰 분율을 정의하는 "%w/w" 또는 "w/w%"로 지칭되고, 상기 식에서 mi는 조성물 중에 존재하는 관심 물질의 질량이고 mtot는 조성물의 총 질량이다. 추가로, 본 명세서에 사용된, 고체 성분에 대한 조성물 성분 (즉, 세포베신 나트륨)의 백분율은 총 조성 부피의 백분율로서의 고체 성분 총 중량의 백분율을 지칭하며, 식 mi/mtot x 100에 따라 결정된, 백분율로 표현된 조성 성분의 몰 분율을 정의하는 "%w/v" 또는 "w/v%"로 지칭되며, 상기 식에서 mi는 조성물 중에 존재하는 고체의 질량이고 mtot는 조성물의 총 부피이다. 본 발명의 조성물의 밀도는 약 1g/mL이다; 따라서, w/w% 및 w/v% 값은 거의 동일하다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은, 더욱 큰, 변수의 명시된 값을, 그리고 명시된 값의 실험 오차 내 (예를 들면, 평균에 대한 95% 신뢰 구간 내) 또는 명시된 값의 10% 내에 있는 변수의 모든 값을 지칭한다.
주사가능한 현탁액에 사용된 전형적인 부형제는 예를 들면, 응집제 및/또는 현탁제, 습윤제, 용매, 보존제, 산화방지제, 완충제 및 강장제를 포함한다. 습윤제 (예를 들면, 글리세린, 알콜, 레시틴, 폴리소르베이트, 소르비탄 트리올레이트 및 프로필렌 글리콜)는 희석제 중에 활성 성분을 현탁시키는데 일반적으로 사용된다. 습윤제는 입자 표면과 습윤제 사이의 접촉 각을 감소시켜서 최대 습윤 효율을 성취하는 경향이 있다; 그러나, 과량의 습윤제는 조성물의 거품형성(foaming) 및/또는 덩어리짐을 야기할 수 있다.
일부 예에서, 응집제는 입자 사이의 계면 력을 감소시켜서, 타이트하게 결합되지 않고 용이하게 재분산될 수 있는 치밀하지 않은 신속히 침전되는 입자 응집체 (플록(floc))를 형성시키도록 현탁액에 첨가된다. 염 (예를 들면, NaCl, KCl, 칼슘 염, 시트레이트, 포스페이트, 및 설페이트), 계면활성제 (예를 들면, 소르비톨 무수물의 혼합된 부분 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 에테르 (Tween), 친수성 옥시에틸렌 기 (SPANS (예를 들면, SPAN20))가 없는 동일한 화합물, 더욱 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 (Carbowaxes), 및 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 분자적 조합물(Pluronics)); 및 친수성 콜로이드/폴리머 (예를 들면, 젤라틴, 트래거캔스 및 잔탄 검, 셀룰로스 유도체 (예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스))를 포함한 응집제가, 플록을 제조하고 재현탁성을 돕기 위해 현탁액에 일반적으로 첨가된다. 벤질 벤조에이트의 사용은 약제 현탁액을 제형화하는 경우에 입자 대 입자 반발을 감소시키기 위해서는 논의되지 않거나 일반적으로 사용되지 않거나, 이것은 응집제도 아니다. 응집제에 추가하여, 입자 사이의 정전기 전하 그리고 추가로 응집 및 덩어리짐에 영향을 미칠 수 있는 입자/입자 상호작용을 감소시키는 분산제, 예를 들면, 스테아르산이 사용될 수 있다.
본 발명은 생체적합성 오일 (바람직하게는 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 (Miglyol 840)), 세팔로스포린, 및 비-수성 용매를 포함하는 현탁액 제형을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 세팔로스포린, 세포베신 나트륨과 함께 선택된 비-수성 용매로 벤질 벤조에이트의 포함을 제공한다. 수득되는 현탁액(들)은 개선된 주사능을 가지며 안정적이고 장기간 보관 및 운송 후에 용이하게 재현탁되고 최종 사용자가 사용하기에 더욱 용이하다. 개선된 재현탁성은 투여 전에 더욱 적은 현탁액의 흔듦이 필요하기 때문에 개선된 제품이 얻어지게 하며, 상기 제품은 균일하고 적절한 투여를 위해 덩어리지지 않고 더욱 오래 보관될 수 있다 (즉, 더욱 긴 유통기한). 벤질 벤조에이트를 생체적합성 오일에 포함시키면, 더욱 높은 점도, 즉, 더욱 적은 입자 침전, 및 덩어리짐을 방지하기 위해 저 전단력에서의 덩어리짐을 보장하면서, 주사능에 필요한 고 전단력에서 현탁액 점도를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
유변학에서, 전단 담화(shear thinning)는, 점도가 전단 변형률 아래에서 감소되는 유체의 비-뉴턴성 거동이며, 유사가소성 거동과 동의어이고, 시간 의존적 효과, 예컨대 요변성(thixotropy)을 배제하는 것으로 보통은 정의된다. 전단 담화는 저 분자 질량을 갖는 순수 액체 (식염수)에서는 일반적으로 관찰되지 않지만, 폴리머 용액, 및 복합 유체 및 현탁액에서는 종종 보여진다. 교란(disturbance) 후 점도의 회복이 매우 신속하면, 관찰된 거동은 전단이 제거되자 마자 점도가 정상으로 복귀되기 때문에 전통적인 전단-담화이다. 점도가 회복되는데 측정가능한 시간이 걸리면, 요변성 거동이 관찰된다. 입자 현탁액은, 이것들이 유동하는 방식에 대하여 기본적인 조절을 나타내는 강력하게 비-뉴턴성의 유변학을 가질 수 있다. 재현탁성 및 주사능을 보장하기 위해, 본 발명의 현탁액은 뉴턴성과 유사할 필요가 있어서, 즉, 1) 덩어리짐을 방지하기 위해, 현탁액은 저 전단에서 높은 점도를 가져야 하며 2) 고 전단에서의 현탁액은 주사능을 위한 저 점도를 갖는다. 주사가능한 현탁액의 유변학적 특성은 이것들의 투여 및 전달에서 몇몇의 굉장한 도전을 제공할 수 있다.
점도는, 특정한 계에 대한 적용된 응력을 갖는 흐름에 대한 저항을 설명한다; 더욱 점성의 계는 더욱 적은 점성의 계와 동일한 속도에서 흐르게 하도록 더욱 큰 힘 또는 응력을 필요로 한다. 이상적인 현탁액은 저 전단에서 고 점도를 나타내야 한다. 유체 계는, 전단 응력과 함께 전단율에서의 선형 또는 비선형 증가에 기반한 뉴턴성 또는 비-뉴턴성 흐름을 나타낼 것이다. 현탁액 점도는 활성 성분(들)의 농도, 입자 형상, 크기, 및 분포 때문에 변화할 수 있다. 또한, 실제 제조 공정, 장비, 및 혼합 및/또는 균일화 전단(homogenization shear)으로의 노출 길이 및 유형은 최종 현탁액 생성물에 충분한 효과를 미칠 수 있다.
침전 부피는, 현탁액 중에서 나타난 침전 양을 설명하는데 사용된 정량적 용어이다. 침전 부피는 현탁액의 원래 부피, V0에 대한 최종 부피, Vu의 비로 정의된다. 상기 분율이 크면 클수록 현탁성이 좋아진다. 침전 부피는 시간에 따라 현탁액 특징에서의 변화를 평가하고 또한 상이한 현탁액 제형을 비교하는데 사용되는데, 상기 비가 시간에 대하여 도식화될 때 수평적 기울기가 커질수록 현탁액이 더욱 잘 응집된다. 일반적으로, 침전 부피는 플록 및/또는 입자의 크기에 직접적으로 비례하고, 침전 속도는 희석제 (매체) 내부에서 해교(deflocculation) 및/또는 입자-입자 상호작용의 양에 역으로 비례한다. 침전 부피는, 현탁액이 충분히 재현탁된 때의 높이와 비교하였을 때의 침전 높이이다. 더욱 큰 침전 부피는 전형적으로 더욱 잘 재현탁되는 현탁액과 관련된다. 침전물이 더욱 용이하게 재현탁되게 하는 침전물의 더욱 적은 패킹이 나타난다 (즉, 흔들어서 계 내로 들어가게 하는데 더욱 적은 에너지가 필요함). 두 번째로, 더욱 신속한 침전 속도는, 응집된 계를 생성시키도록 입자가 상호작용함을 나타낸다. 응집된 현탁액은 전형적으로 비-응집된 현탁액보다 더욱 잘 재현탁된다. 형성될 플록은 원래 입자보다 더 커서 이것들은 더욱 신속하게 침전될 것이다. 그러나, 형성될 플록은 자신과 상호작용하고 나머지 것들이 응집되기 때문에, 이것들은 그렇게 낮은 침전 부피로는 침전되지 않을 것이다. 따라서, 형성될 플록은 재현탁시키기에 일반적으로 더욱 용이하다. 본 발명의 제형은 비-응집된 현탁액이다.
따라서, 주사능 및 주사성(injectability)과 같은 흐름 특성이 평가하고 조절하는데 필요하다. 주사능은, 주사 전 바이알로부터의 이동 시에 피하주사 바늘을 용이하게 통과하는 현탁액의 능력을 설명한다. 이것은 회수(withdraw)의 용이함, 막힘 및 거품형성 경향, 및 용량 측정의 정확성과 같은 특징을 포함한다. 점도, 밀도, 입자 크기 및 현탁액 내 고형물 농도에서의 증가는 현탁액 주사능을 방해한다.
주사성은 주사 동안 현탁액의 성능을 지칭하며, 주사에 필요한 압력 또는 힘과 같은 인자를 포함한다. 흐름의 평탄성(evenness), 흡출 품질, 및 막힘으로부터의 자유. 현탁액의 주사능 및 주사성은 현탁액의 점도 및 입자 특징과 밀접하게 관련된다. 현탁액이 개방된 장소로 간단히 배출되고 이것이 플런저에 압력을 간헐적으로 적용하면서 매우 천천히 행해지면 현탁액에 대한 특정한 정보를 제공할 수 있다. 주사성에 대하여 사용된 대부분의 방법은 성질이 정성적이다. 힘 모니터링 장치, 예컨대 Instron이 배출 및 주입 압력을 측정하는데 사용될 수 있고, 시험 결과는 X-Y 기록계 위에 기록될 수 있다. 주사성을 평가하는 또 다른 장비는, 용액 또는 현탁액이 바늘을 통하여 주사기로부터 특정된 압력 하에 살(meat) 내로 부드럽게 주사하는데 필요한 시간을 측정한다. 시험 용액이 다양한 크기의 유리 및 플라스틱 주사기를 통하여 주사되는 경우에, 다양한 게이지의 바늘을 사용하여 주어진 주사기 유형 및 직경의 회귀 방정식이 얻어진다. 이러한 방정식은, 주어진 주사기 바늘 시스템에 대하여 그리고 주어진 특정 점도의 비히클에 대하여 예상된 주사 시간의 계산을 가능케 한다.
현탁액 투여 시 주사기 바늘의 막힘 또는 차단은, 바늘의 관강(lumen)을 차단하는 단일의 큰 입자 또는 응집물 때문에 또는 입자의 브릿징 효과(bridging effect) 때문에 나타날 수 있다. 막힘을 방지하기 위해 바늘 내경의 ⅓보다 큰 입자를 회피하는 것이 권장된다. 막힘은 바늘 말단에서 또는 이 근방에서 관찰되는 경우에 현탁액으로부터의 흐름을 제한함에 의해서 보통은 야기되고, 비히클, 입자의 습윤화, 입자 크기, 입자의 형상 및 분포, 점도, 및 현탁액의 흐름 특징과 같은 인자의 조합을 포함할 수 있다.
재현탁성은, 현탁액을 일정 시간 동안 그대로 있게 한 후에 최소의 흔듦으로 균일하게 분산되는 현탁액의 능력을 설명한다. 정량적으로, 현탁액을 75 rpm에서 약 2분 동안 회전시킨 후에 실린더 내 상부 용액을 통한 빛 투과율이 계의 재분산 특성을 검출하는데 사용될 수 있다. 재현탁성은 해교된 입자 때문에 그대로 두었을 때 덩어리를 형성하는 현탁액에 대해서는 문제가 된다. 덩어리짐은, 입자가 성장 및 융합(fusion)을 겪어서 재료의 비-분산성 덩어리를 형성하는 과정을 설명한다.
현탁액 내 가변 입자 크기 분포는, 포화도 및 핵형성 속도가 공정의 초기에는 최대여서 처음에는 큰 입자 그리고 후속하여 더욱 작은 입자를 초래하는 침전 방법에 의한 현탁액의 제조; 약물 분해에 의해 야기된 pH에서의 변화; 온도에서의 변화; 및 여러 유형의 설비 및 이동 단계에서 처리 동안의 변화를 포함한 다양한 인자로부터 얻어진다. 입자 크기 측정은, 이것들이 응집 또는 결정 성장이 평가될 수 있게 한다는 점에서 유용하다. 입자 크기 분석을 위해 사용된 다수의 방법이 있다; 현미경 측정이 앤더슨 피펫 또는 미분 입도측정기(subsieve sizer) 및 탁도측정법(turbidimetry)에 비하여 바람직하다. 1μm 미만의 입자 크기 측정을 위해서는, Malvern 입자 크기 분석기를 사용한 광자 상관 분광법이 사용될 수 있다.
현탁액에 사용된 구조화된 비히클은 비-뉴턴성 흐름을 나타내며, 가소성, 유사가소성, 또는 약간의 요변성을 갖는 전단-담화이다. 예를 들면, 주사가능한 현탁액에 가장 일반적으로 사용된 나트륨 카복시메틸셀룰로스 (CMC) 및 메틸셀룰로스 (MC) 메토셀은 유사가소성 특성을 갖는다. 높은 수준에 있는 특정 등급의 CMC는 유사가소성의 요변성으로 작용한다. CMC 계의 점도는 온도에 의존적이며, 고온에서의 보관은 CMC를 비가역적으로 분해시켜서 이것들을 현탁액에 대하여 덜 유용하게 만들 수 있다.
세팔로스포린은, 이전에 "세팔로스포리움"으로 공지되었던 곰팡이 아크레모늄으로부터 최초로 유래한 β-락탐 항생제 부류이다. 세파마이신과 함께, 이것들은 세펨으로 불리는 β-락탐 항생제의 하위그룹을 구성하며 다음의 일반식을 갖는다:
일반적으로, R1에서의 변경은 활성의 미생물 스펙트럼에 영향을 미치며, 이것은 종종 ß-락타마제에 의한 효소 파괴에 대한 화합물의 안정성 또는 약물 표적에 대한 화합물의 친화도에 영향을 미친다. R2에서의 변형은 특정 감염 부위, 예컨대 중추신경계에 도달하는 화합물의 능력에 영향을 미칠 수 있거나, 약물의 제거 반감기를 간단히 연장시킬 수 있다.
세팔로스포린은 3개의 상이한 작용 메커니즘을 가지며, 특정한 페니실린-결합 단백질로의 결합, 세포 벽 합성 억제, 및 세균의 세포 벽에서 자가분해 (자가-파괴) 효소의 활성화를 포함한다. 세팔로스포린은 5개의 세대로 나눠진다. 그러나, 동일 세대 내 상이한 세팔로스포린은 때때로 화학적으로는 관련되어 있지 않으며, 상이한 활성 스펙트럼을 갖는다. 다수의 건강 관리 전문가에게 교시된 일반화는, 후속 세대의 세팔로스포린의 경우에 그람-양성 적용범위(coverage)는 감소하는 반면 그람-음성 적용범위는 증가한다는 것이다.
1세대 세팔로스포린은 녹색 연쇄구균, A군 용혈성 연쇄상구균, 황색포도상구균, 대장균, 클렙시엘라 및 프로테우스 박테리아에 대하여 활성이다. 1세대 세팔로스포린의 예는 세팔렉신 세프라딘, 세파드록실, 및 세파졸린을 포함하지만 이것들로 제한되지 않으며, 피부 및 기타 연-조직, 호흡기 및 요로에서의 세균 감염을 치료하는데 유용하다. 일반적으로, 2세대 세팔로스포린은 그람-음성 유기체에 대하여 더욱 활성이며, 이 점은 이것들을 다수의 임상적 상황에서 더욱 유용하게 만든다. 예를 들면, 2세대 세팔로스포린은 프로테우스 및 클렙시엘라 균주에 대하여 활성이다. 2세대 세팔로스포린은 또한 폐렴 및 패혈증의 원인인 H. 인플루엔자와 싸운다. 그럼에도 불구하고, 1세대 세팔로스포린은 그람-양성 감염을 치료하는데 있어서 일반적으로 여전히 더 양호하다. 2세대 세팔로스포린의 예는 세폭시틴, 세포테탄, 세푸록심, 및 세프프로질을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 2세대 세팔로스포린은 부비동염, 중이염, 및 복막염을 포함한 혼합 혐기성 감염을 치료하는데 일반적으로 사용된다. 3세대 및 4세대 세팔로스포린 항생제의 주요 이점은 그람-음성 세균에 대하여(against) 적용범위가 현저히 확장된다는 것이다. 하부 호흡기 감염, 피부 및 연 조직 감염, 요로 감염, 중이염, 뼈 및 연골 감염, 및 기타 것들을 치료하는데 유용한, 예를 들면, 세프트리악손, 세프타지딤, 세포베신, 세포탁심, 세픽심, 세프티부텐 및 세프타지딤을 포함한 다수의 3세대 세팔로스포린이 있다. 세페핌은 미국에서 유일하게 입수가능한 4세대 세팔로스포린인 반면에, 세프피롬은 일부의 미국 외 국가에서 입수가능하다. 3세대 세팔로스포린 세프타지딤과 마찬가지로, 세페핌은 녹농균에 대하여 활성이며, 중등도 내지 중증의 폐렴, 중증 요로 감염, 및 피부 및 연 조직 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 5세대 세팔로스포린의 일부 예는, 심각한 감염에 대하여 일반적으로 준비되어서 세균 내성에 대한 위험을 최소화시키는 세프타롤린 및 세프토비프롤을 포함한다. 대체로, 세팔로스포린은 넓은 세균 적용범위를 갖는 월등하게 다양한 부류의 항생제이다.
Convenia® (세포베신 나트륨)는 그람-양성 및 그람-음성 세균에 대하여 넓은 활성 스펙트럼을 갖는 3세대 세팔로스포린이다. 세포베신의 작용은 세균성 세포 벽 합성의 억제로부터 비롯되며, 개 및 고양이에서 피부 상처 및 종기에 대한 항생제로서 미국 및 다른 국가에서 현재 시판되고 있다. 상기 제품은 제2 바이알 내 멸균성의 주사가능한 물과 함께 제1 바이알 내 동결건조된 약물 덩어리로 공급된다. 포장된 동결건조된 약물 덩어리 (800mg 세포베신)는 주사를 위한 약 10mL 멸균 수를 사용하여, 즉, 80mg/mL 세포베신으로 재구성된다. 사용에 필요할 때, 멸균 수는 피하주사 바늘에 의해 이것의 바이알로부터 제거되고, 약물 덩어리를 함유하는 바이알 내로 주사되며, 약물 덩어리는 고체가 용해될 때까지 혼합에 의해 재현탁된다. 그 후, 상기 용액은 피하주사 바늘을 사용하여 바이알로부터 배출되고, 약 8mg/동물 무게 kg의 용량에서 피하 주사에 의해 동물에게 후속하여 투여된다. 임상 연구에서, Convenia®의 단일 주사는 14일의 경구 항생제 계획과 임상적으로 동등한 것으로 밝혀졌다. 단일 주사 후에, 치료 약물 농도는 S. 인테르메디우스 감염에 대해서는 대략 7일 동안, 그리고 개에서 S. 캐니스 감염에 대해서는 약 14일 동안 유지된다. 고양이에서, 단일 주사는 파스튜렐라 멀토시다 감염에 대해서는 약 7일 동안 치료 용량 농도를 제공한다. 약물 제품은 동물 피부 상처 및 종기를 치료하기 위해 이러한 세균 균주에 대하여 효능을 제공한다.
세포베신은 (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2S)-테트라히드로-2-푸라닐]-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산, 일나트륨 염 (Convenia)에 대한 비-독점적 명칭이며; 다음의 화학 구조를 갖는다:
상술된 대로, 본 발명의 제형은 활성 약물 성분, 예컨대 세팔로스포린, 및 특히, 세포베신 나트륨, 생체적합성 오일, 및 비-수성 용매로 구성된다. w/v%에 기반하여, 세포베신은 조성물의 약 15-18%의 범위 내이다. 세포베신의 분자량은 453.49g/mol이다; 및 세포베신 나트륨의 분자량은 475.5g/mol이다. 세포베신 나트륨의 순도를 100%로 가정하면, 상기 조성물은 약 160mg/mL (즉, 16w/v%) 세포베신을 차지하는 약 167.8mg/mL의 세포베신 나트륨을 함유한다. 세포베신 나트륨의 순도를 98%로 가정하면, 상기 조성물은 약 160mg/mL 세포베신을 차지하는 약 171.36mg/mL 세포베신 나트륨을 함유한다.
본 발명에 사용된 생체적합성 오일은, 글리세롤의 중 또는 장쇄 지방산 에스테르일 수 있는 트리글리세리드, 또는 트리글리세리드와 지방산의 혼합물로 본질적으로 구성된다. 중쇄 트리글리세리드는 6 내지 12개의 탄소수의 지방족 꼬리를 갖는 2 또는 3개의 지방산을 갖는 트리글리세리드이다. 중쇄 트리글리세리드의 풍부한 공급원은 코코넛 오일 및 팜 핵 오일을 포함한다. 장쇄 트리글리세리드는 13 내지 21개의 탄소수의 지방족 꼬리를 갖는 2 또는 3개의 지방산을 갖는 트리글리세리드이다. 장쇄 트리글리세리드의 풍부한 공급원은 코코넛 오일, 팜핵 오일, 땅콩 오일, 및 기타 식물성 오일을 포함한다. 트리히드록시, 디히드록시, 모노히드록시 또는 심지어 폴리히드록시 화합물이 글리세롤에 대하여 대체될 수 있다. 상기 오일은 식물성, 동물 또는 합성 기원일 수 있다. 식물성 오일은 예를 들면, 카놀라, 옥수수, 목화씨, 올리브, 땅콩, 참깨, 대두, 잇꽃, 코코넛, 해바라기, 팜, 및 팜핵을 포함한다. 식물성 오일 및 중쇄 트리글리세리드 (C8-C12)와 글리세린의 혼합물이 또한 고려된다. 카프릴산은 C8 중쇄 트리글리세리드이고 카프르산은 C10 중쇄 트리글리세리드이다. Miglyol 840이 이러한 혼합물 중 하나이며, C8 및 C10의 쇄 길이를 갖는 포화 식물성 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르이다. Miglyol 840은 본 명세서에서 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트로 정의되며, 약 709.06g/mol의 분자량을 갖는다. 20℃에서 Miglyol 840의 밀도는 약 0.91-0.93 g/cm3이고 점도는 약 9-12 mPa.s이다. Miglyol 840은 약 65-80% 카프릴산 및 20-35% 카프르산이다. Miglyol 812는, C8 및 C10 트리글리세리드의, 포화된 코코넛 및 팜핵 오일 유래 카프릴 및 카프르 지방산의 에스테르와 글리세린의 또 다른 혼합물이다. 20℃에서 Miglyol 812의 밀도는 약 0.94-0.95 g/cm3이고 점도는 약 27-33 mPa.s이다. Miglyol 812는 약 50-65% 카프릴산 (C8) 및 30-45% 카프르산 (C10)이고; 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드로 정의된다. Miglyol 812 및 Miglyol 840의 밀도가 거의 동일하다 하더라도, 각각의 오일의 점도는 크게 가변된다; 따라서, Miglyol 840은 바로 사용가능한 세팔로스포린 조성물에 대해 바람직한 생체적합성 오일이다. 생체적합성 오일의 양은 조성물 총 중량의 약 58w/w% 내지 약 68w/w%의 범위이다. 바람직하게는, 생체적합성 오일의 양은 조성물 총 중량의 약 60w/w% 내지 약 65w/w%의 범위이다. 생체적합성 오일의 더욱 바람직한 양은 조성물 총 중량의 약 61w/w% 내지 약 64w/w%이다. 바람직한 양은 조성물 총 중량의 약 62w/w% 내지 약 63w/w% Miglyol 840이다. 조성물에 첨가된 Miglyol 840의 양은 qs 부피이다. qs 부피는 "Quantum satis"에 대한 약어이며, 충분한 양, 예를 들면, "충분량"; 액체가 최종의 측정된 양이 되도록 첨가된 양을 의미하는 라틴어 용어이다. 중량 값에 기반하여, 상기 조성물은 약 623mg/mL의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트를 함유한다.
주사가능한 현탁액에 사용된 용매는 수성 또는 비-수성 용매일 수 있다. 비-수성 용매는 수 혼화성 및 수 비혼화성 용매를 포함한다. 수 혼화성 용매는, 물과의 혼합 시에 단일의 수성 상을 형성하는 것이다. 수 비혼화성 용매는, 물과의 혼합 시에 2개의 별개의 가시 층을 형성하는 것이다. 용매(들)의 선택은 약물의 용해도, 안정성 및 원하는 방출 특징에 의존한다. 등장성의 수성 용매 (예를 들면, 물/식염수)가, 공용매로 비-수성의 수 혼화성 용매 (예를 들면, 에탄올, 벤질 알콜, 글리세린, 디메틸 설폭시드, 프로필렌 글리콜 등)와 함께 전형적으로 사용된다. 그러나, 이것들의 사용은 주사 부위에 바람직하지 않은 부작용을 가질 수 있고 있거나, 근독성 및/또는 적혈구 용해 (용혈)을 야기할 수 있다. 수용액은 용매가 물인 용액이다. 주사가능한 현탁액에 사용된 비-수성의 수 비혼화성 용매는 식물성 오일 (예를 들면, 참깨 오일, 피마자 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 땅콩 오일 등), 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 비-수성의 수 비혼화성 용매는 물에는 용해되지 않지만, 이러한 용매는 서로, 예를 들면, 식물성 오일 및 벤질 벤조에이트는 혼화성이다.
본 발명의 제형 내 세팔로스포린의 농도는 약 10 mg/mL 내지 250 mg/mL 세포베신으로 가변될 수 있다. 바람직하게는, 상기 농도는 약 50mg/mL 내지 약 200mg/mL 세포베신이다. 세포베신의 더욱 바람직한 농도는 약 120mg/mL 내지 약 180mg/mL이다. 가장 바람직한 농도는 약 160mg/mL 세포베신이다. w/v%에 기반하여, 세포베신은 조성물 총 부피의 약 15-18%; 더욱 바람직하게는, 약 16-17%를 차지한다. 상기 조성물이 멸균을 위해 조사되어야 하는 경우에, 추가적인 1-3% 세포베신이 조성물에 첨가될 수 있는데, 이것은 방사선 공급원 및 지속기간에 따라 분해될 수 있는 양이다. 일반적으로, 농도 상한은, 오일 조성물이 주사하기에는 지나치게 점성이 될 때 결정된다. 본 발명의 조성물은 또한 비-수성 용매 벤질 벤조에이트를 함유한다. 벤질 벤조에이트는 세팔로스포린 및 기타 약물의 다수의 주사가능한 제형에서 용매로 사용되어 왔다. 놀랍게도, Miglyol 840과 함께 벤질 벤조에이트를 사용하면 저 전단력에서 덩어리지지 않는 현탁액을, 그리고 고 전단력에서 세포베신 나트륨의 적당한 재현탁성 및 주사능을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 벤질 벤조에이트의 양은 조성물 총 중량의 약 5w/w% 내지 약 30w/w%의 범위이다. 벤질 벤조에이트의 더욱 바람직한 양은 조성물 총 중량의 약 12w/w% 내지 약 25w/w%이다. 벤질 벤조에이트의 가장 바람직한 양은 조성물 총 중량의 약 18w/w% 내지 약 22w/w%; 또는 약 20w/w%이다. 중량 값에 기반하여, 상기 조성물은 약 200mg/mL 벤질 벤조에이트를 함유한다.
다른 약제학적으로 허용되는 부형제가 보통은 그와 같은 현탁액 중에 포함되며, 예를 들면, 필요에 따라 현탁제, 보존제, 습윤제 또는 응집제를 포함한다. 현탁제, 예컨대 검 (예를 들면, 아카시아, 잔탄, 카라기난, 알긴산나트륨 및 하가캔스(hagacanth)), 셀룰로스 (예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 히드록시에틸셀룰로스), 및 점토 (예를 들면, 벤토나이트 및 콜로이드성 마그네슘 알루미늄)가 포함될 수 있다. 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질 알콜, 클로로부탄올 및 티메로살이 첨가될 수 있다. 습윤제, 예컨대 음이온성 (예를 들면, 도큐세이트 나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트) 및 비이온성 (폴리소르베이트, 폴리옥사머, 옥토시놀-9) 계면활성제가 사용될 수 있다. 증점제, 예컨대 젤라틴, 천연 검 및 셀룰로스 유도체 (예컨대, 현탁제로 위에서 나열된 것들)가 첨가될 수 있다. 조성물 pH를 조절하기 위해 완충제, 예컨대 시트레이트 및 포스페이트 뿐만 아니라 삼투제(osmotic agent), 예컨대 염화나트륨 및 만니톨이 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 주사가능한 현탁액을 제조하기 위해 당해 기술에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 모든 방법은 액체 비히클 또는 희석제 중에 적합한 고체 형태로 존재하는 활성 성분 및 이것의 현탁액을 포함한다.
본 발명의 현탁액은현탁액의 활성 성분으로서 세포베신 나트륨을 함유하는 것으로, 동물, 예컨대 반려 동물 및 가축의 세균 감염을 치유하기 위한 항생제로 유용하다. 세포베신 나트륨 (Convenia®)은 ß-락타마제-생성 균주를 포함한 그람-양성 및 그람-음성 세균에 대하여 활성인 넓은 스펙트럼의 세팔로스포린 항생제이다. 개에 대해서는, Convenia®가 개 연쇄상구균 및 포도상구균 (그룹 G)의 감수성 균주에 의해 야기된 피부 감염 (2차 표재성 농피, 종기, 및 상처)의 치료에 필요하다. 고양이에서, Convenia는 파스튜렐라 멀토시다의 감수성 균주에 의해 야기된 피부 감염 (상처 및 종기)의 치료에 필요하다. 사용될 이 항생제의 유효량은 치료할 동물의 종, 연령 및/또는 무게에 따라 가변될 것이다. 개 및 고양이는 8mg/kg 피하 용량으로 투여된다.
본 발명에서, 벤질 벤조에이트를 세포베신 나트륨 및 생체적합성 오일 현탁액에 첨가하면 주사능을 위한 더욱 낮은 점도 및 높은 전단에서 개선된 재현탁성을 제공하면서 낮은 전단에서 덩어리짐을 방지하기에 충분히 높은 점도를 갖는 현탁액이 생성된다. 현재의 세포베신 주사가능한 동결건조 제품과는 다르게, 본 발명의 바로 사용가능한 현탁액에 필요한 전부는 재현탁이다. 상기 바로 사용가능한 현탁액은 하나의 바이알에서부터 또 다른 바이알의 동결건조된 덩어리로 희석제를 별도로 첨가한 다음 주사 전에 생성물을 용해시킬 필요없이 더욱 용이하게 그리고 바로 사용될 수 있다. 따라서, 부적절한 재수화 및 바늘 천공의 위험이 또한 최소화된다.
앞서 설명된 대로, 일반적으로 플록의 생성에 의한 입자 덩어리짐을 방지하기 위해 그리고 고형물의 분산을 촉진시키기 위해 계면활성제가 현탁액 제형에 일반적으로 첨가된다. 그러나, 본 발명의 바로 사용가능한 조성물은, 계면활성제가 상기 제형의 전단 담화 특성을 개선시키지 않았거나 세포베신 나트륨을 응집시키지 않았음을 보여주었다. 사실상, 계면활성제를 갖는 제형은 낮은 전단율에서 높은 점도를 나타내지 않았는데, 이는 상기 현탁액이 보관 조건 하에서 덩어리질 수 있음을 나타낸다 (도 1). 또한, 계면활성제의 존재 또는 부재는 전단 담화 용매를 함유하는 제형의 전단 담화 거동을 변화시키지 않았다 (도 2).
점도에 대한 농도의 영향을 이해하기 위해 상이한 농도의 벤질 벤조에이트가 또한 연구되었다. 도 3에 도시된 대로, 벤질 벤조에이트의 농도가 증가함에 따라 저 전단에서의 점도는 증가하는 반면, 모든 농도의 벤질 벤조에이트는 전단율이 증가함에 따라 점도에서의 연속적인 감소를 보여주었다. 이 현상을 Miglyol 812와 같은 고 점도 부형제와 비교하기 위해, 20w/w% 벤질 벤조에이트 중에 현탁된 API를 함유하는 제형에서 점도 프로파일을 연구하였다. 도 3에서 파선을 사용하여 도시된 대로, Miglyol 812를 사용하여 제조된 제형은 낮은 전단에서 높은 점도를 보였지만, 최종 점도는, Miglyol 840을 사용한 제형과 비교하여 훨씬 더 높은 점도 수준에서 안정 수준에 도달하였다. 이것은 또한 Miglyol 812를 사용한 제형에 필요한 높은 주사기 힘에도 반영되었다 (도 4). 따라서, 계면활성제를 필요로 하지 않고 벤질 벤조에이트의 첨가는 유리한 점도 프로파일을 갖는 제형을 생성시키기에 충분하다. 제형 재현탁을 평가하기 위해, 2개의 상이한 계면활성제, SPAN 20 (S1) 및 스테아르산 (S2)과 2개의 상이한 농도의 벤질 벤조에이트 (6w/w% 및 20w/w%)의 조합물을 사용하여 4개의 상이한 제형을 제조하였다. 40℃/75%RH에서의 가속 안정성에 대한 4개 제형을 완전히 현탁시키는데 필요한 재현탁 시간이 도 5에 도시되어 있다. 관찰될 수 있듯이, 20w/w% 벤질 벤조에이트를 갖는 제형이 12주의 보관 후에 가장 좋은 재현탁 시간을 보였다.
Claims (15)
- 세포베신 나트륨으로서 160mg/mL의 세포베신을 포함하는 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물로서, 상기 조성물 총 중량의 62w/w% 내지 63w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트인 생체적합성 오일 및 상기 조성물 총 중량의 20w/w% 양의 벤질 벤조에이트인 비-수성 용매를 포함하는, 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 피하 주사에 의해 투여되는, 바로 사용가능한 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 비-인간 동물에서 세균 감염을 치료하기 위한, 바로 사용가능한 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 비-인간 동물이 반려 동물인, 바로 사용가능한 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 반려 동물이 개과(canine) 또는 고양이과(feline)인, 바로 사용가능한 조성물.
- 청구항 1의 바로 사용가능한 주사가능한 조성물의 유효량을 투여함으로써, 세균 감염의 치료가 필요한 비-인간 동물에서 세균 감염을 치료하는 방법.
- 청구항 6에 있어서, 상기 비-인간 동물이 반려 동물인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 반려 동물이 개과 또는 고양이과인 방법.
- 바로 사용가능한 주사가능한 현탁액 조성물 형태의 동물에서 세균 감염을 치료하기 위한 약제로서, 160mg/mL 양의 유효량의 세포베신, 상기 조성물 총 중량의 62w/w% 내지 63w/w% 양의 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 및 상기 조성물 총 중량의 20w/w% 양의 벤질 벤조에이트를 포함하는 약제.
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