SK72399A3

SK72399A3 - Pharmaceutical composition

Info

Publication number: SK72399A3
Application number: SK723-99A
Authority: SK
Inventors: Todd P Foster; David L Kiefer
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1996-12-09
Filing date: 1997-12-03
Publication date: 2000-05-16
Also published as: AU5452998A; AU746666B2; NO992780D0; NO325475B1; CA2269682C; DE69728783T2; CZ297632B6; WO1998025621A1; PL190662B1; CA2269682A1; DE69728783D1; ES2218705T3; HUP0000564A3; KR20000069360A; BR9714967A; KR100544248B1; CN100413506C; ATE264681T1; EP0941095B1; EP0941095A1

Description

«Zlepšené rarmaceutickjé kompozície'

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových farmaceutických kompozícií aktívnych liečiv. Vynález je zameraný na nové formulácie, napríklad olejové suspenzie tried liečiv známych ako cefalosporíny. Vynález je zameraný najmä na nové olejové suspenzie cefalosporínu, ceftiofuru, ktoré majú zlepšené vlastnosti, napríklad fyzikálna stabilita (tj. resuspendovateľnosť).

Doterajší stav techniky

Nasledujúcich päť publikácií: W.I. Higuchi, J. Swarbrick, H. F. H. Ho, A. P. Simonelly a A. Martin, Particle phenomena and coarse dispersions, v Remington's Pharmaceutical Sciences, Yl. vydanie, 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania, str. 301- 329; M. J. Falkiewitz, Theory of Suspensions, v Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, kapitola 1, Eds. H. A. Liberman, M.M. Rieger a G. S. Banker, 1988, Marcel Dekker, New York, New York, str. 13- 48; R. A. Nash, Pharmaceutical Suspensions, v Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, kapitola 1, Eds. H. A. Lieberman, M. M. Rieger a G. S. Banker, 1988, Marcel Dekker, New York, New York, str. 151-198; N. K. Patel, L. Kennon a R. S. Levinson, Pharmaceutical Suspensions, v The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Eds. L. Lachman, H. A. Lieberman a J. L. Kanig, 1986, Lea a Febiger, Philadelphia, Pennsylvania, str. 479- 501; a S. E. Tabibi a C. T. Thodes, Disperse Systems, v Modem Pharmaceutics, tretie vydanie, opravené a rozšírené, Eds. G. S. Banker a C. T. Rhodes, 1996, Marcel Darker, New York, New York, str. 310- 319; tvorí hlavný zborník diskusií o suspenziách a formulácii fyzikálne stabilných suspenzií. Remington uvádza na strane 313 ako hlavný problém pri vývoji dobrej suspenzie získanie fyzikálnej stability. Tri hlavné problémové oblasti súvisiace so suspenziami sú (1) náležitá disperzia častíc vo vehikule, (2) usadzovanie disperzných častíc a (3) spekanie týchto častíc v sedimente, čo bráni opätovnej disperzii“.

V oblasti techniky je všeobecne známe, že riadená interakcia medzi časticami je postupom na prípravu fyzikálne stabilných suspenzií. Coarse Dispensions: Suspensions, Emulsions and Semisolids, v Physical Pharmacy, druhé vydanie, Eds. A. N. Martin, J. Swarbrick a A. Cammarata, 1969, Henry Kimpton Publishers, London, England, str. 522- 525; ďalej E. N. Hiestand, Theory of Coarse Suspension Formulation, Joumal of Pharmaceutical

-2Sciences, 1964, 53(1): 1- 18, najmä strany 9- 12. Veľa odborníkov v danej oblasti hovorí o tomto riadenom zhlukovani ako o vločkovaní. Interakcia častíc musí vyústiť do voľného zhlukovania častíc tak, že ak je suspenzia premiešaná, častice sa môžu opäť oddeliť a rozptýliť, takže vznikne jednotná dávka. Príťažlivosť častíc musí byť dosť silná, aby došlo k zhlukovaniu častíc. Avšak zhlukovanie častíc nesmie byť tak silné, aby sa už častice nemohli oddeliť. Vlastné vločkovanie častíc umožňuje usadzovanie častíc s vysokými sedimentačnými hodnotami, pričom sa častice nezrážajú ani nespekajú na dne nádoby. Physical Pharmacy (citované vyššie) na stranách 522- 525; E. N. Hiestand (citované vyššie) na stranách 9-12; a W. I. Higuchi a kol. (citované vyššie) na strane 315, obr. 21-19.

Týchto päť hlavných kapitol/článkov sa zmieňuje o niekoľkých aditívach, ktoré spôsobujú vločkovanie suspenzií. Tieto vločkujúce činidlá zahŕňajú elektrolyty, povrchovo aktívne látky a polyméry. E. N. Hiestand (citované vyššie) na stranách 13- 15; a Physical Pharmacy (citované vyššie) na stranách 522-525. Príklady povrchovo aktívnych látok zahŕňajú polyoxyetylénové étery zmesi anhydridov sorbitolu a esterov čiastočne mastných kyselín (Tweens), tie isté zlúčeniny bez hydrofilných oxyetylénových skupín (Spans), polyetylénové glykoly s vyššou molekulárnou hmotnosťou (Carbowaxes) a molekulárne kombinácie polyoxyetylénu a polyoxypropylénu (Pluronics). N. K. Patel a kol. (citované vyššie) na strane 489. Príklady elektrolytov zahŕňajú chlorid sodný, chlorid draselný a vápenné soli rovnako ako sulfaty, citráty a fosfáty. R. A. Nash (citované vyššie) na strane 183. Polyméry môžu zahŕňať želatínu, prírodné živice, napríklad tragant a xantan a deriváty celulózy, napríklad sodnú soľ karboxymetylcelulózy, hydroxypropylceluiózu a hydroxypropylmetylcelulózu. R. A. Nash (citované vyššie) na strane 184. Žiaden z piatich menovaných odkazov sa nezmieňuje o dôležitosti samotnej vody na interakciu častíc (alebo na zníženie odpudivej sily častíc) pri formulácii farmaceutický suspenzie.

E. N. Hiestand (citované vyššie) na strane 14 uvádza, že najmä pri priemyslovej výrobe farieb sa pripravujú formulácie olejovej suspenzie s použitím tekutín, napríklad vody ako vločkujúceho činidla. Tiež na strane 14, Hiestand opisuje dôležitosť vody pre farmaceutické suspenzie; avšak nešpecifikuje používané liečivo alebo nosič. Nezmieňuje sa o použití olejového nosiča. Ďalej uvádza, že povrchovo aktívny materiál (napríklad povrchovo aktívne činidlo) môže byť zahrnutý v suspenzii k potiahnutiu lyofóbneho povrchu liečiva.

Nasledujúce štyri odkazy hovoria o tom, aké malé množstvo vody v hydrofóbnom nosiči (napríklad organická rozpúšťadlá, oleje) spôsobuje vločkovanie, najmä pri použití v tlačiarenskom priemysle a v priemyselnej výrobe farieb: C. R. Bloomquist a R. S. Shutt, Fine

-3Particle Suspension v Organic Liquids, Industrial and Engineering Chemistry, červeň, 1940, 32(6): 827- 831; F. H. Rhodes a W. J. Jebens, Studies v Plasticity of Paints, Joumal of Physical Chemistry, 1930, 35: 383- 404; H. R. Kruyt a F. G. Van Selms, The Influence of a Third Phase on the Rheology of Suspensions, Rec. Trov. CHim., 1943, 62: 415- 426; a A. C. Zettlemoyer, Modem Techniques for Investigating Interactions with Surfaces, Cem. Rev., 1959, 59: 937- 981.

Nasledujúce odkazy viac zamerané na určitý stav techniky hovoria o disperzii liečiva v oleji, čím vzniká suspenzia: J. Heidt, Injectable Suspensions Containing Maleic Acid or a Sált Thereof as a Stabilizing Agent, UK Patent Application 2 105 589 A, publikované 30. marca 1983; A. L. Adjei, S. Borodkin a R. B. Doyle, Anhydrous Oil-Based Liquid Suspension for Delivering a Medicament, Intemational Publication Number WO 91/08734, publikované 27. júna 1991; K. Bauer, K. E. Fetting, R. Gonnert, H. Thomas a H. Voege, New Niclosamide Suspension Formulations, UK Patent 1 527 638, publikované 4. októbra 1978; a K.S.E. Su, J. F. Quay, K. M. Capanale a J F. Stucky, Nonaqueous Cephalosporin Suspension for Parenteral Administration: Cefazolin Sodium, Joumal of Pharmaceutical Scinces, 1984, 73(11): 16021606. Žiadny z týchto odkazov sa nezmieňuje o pridávaní vody do olejovej formulácie alebo význam malého množstva vody na resuspendovateľnosť.

Napríklad Heidt nárokuje suspenziu aktívnej zložky v neutrálnom oleji, ktorá obsahuje kyselinu maleínovú alebo jej soľ, ktorá ju napomáha resuspendovať. Patent Adjei a kol. poskytuje všeobecné informácie o olejových suspenziách na podávanie liečiv, ktoré sú citlivé návodu alebo ktoré majú nepríjemnú chuť a vysvetľuje prečo získame dobrú suspenziu pridaním určitých zložiek. Čo sa týka formulácie olejovej suspenzie Adjei a kol. uvádza na strane 3: V použití s výhodou obsahujú formulácie tiež vysúšacie činidlo, ktoré pomáha viazať zvyškovú vodu, ktorá by inak degradovala aktívne terapeutické činidlo. Bauer a kol. získal patent na niklosamid (ktorý je účinným anthelmintikom) a jeho soli v suspenzii na olejovej báze. Formy miklosamidu, ktoré môžu byť použité vrátane jeho bezvodnej formy. Formy, ktorá obsahuje kryštalickú vodu, rovnako ako jeho ďalšie formy solí. Su a kol. študoval charakteristiky suspenzie cefalosporínovej zlúčeniny, sodné soli cefazolínu, rozptýlených v podzemnicovom oleji a etylolejáte (t.j. v lipofilných alebo olejnatých nosičoch). Tento článok uvádza, že zatiaľ čo voda je všeobecne s výhodou suspendujúcou kvapalinou, niektoré fyziologicky aktívne činidlá napríklad cefalosporínové antibiotiká nie sú chemicky stabilné vo farmaceutickej suspenzii založenej na vodnej báze. Podľa článku je teda na dosiahnutie ľahko použiteľnej prípravy cefalospormu, ktorá môže byť uskutočnená pri izbovej

-4teplote, nevyhnutný vývoj vyhovujúcej suspenzie, ktorá využíva bezvodnú kvapalinu ako suspendujúce médium.

Nasledujúce dva farmaceutické články: D. J. A. Crommelin a C. J. de Blaey, In Vitro Release Studies on Drugs Suspended v Non-Polar Média I. Release of Sodium Chloride Írom Suspensions in Liquid Paraffin, Intemational Joumal of Pharmaceutics, 1980, 5: 305- 316; a D. J. A. Crommelin a C. J. de Blaey, In Vitro Release Studies on Drugs Suspended in NonPolar Média Π. The Release of Paracetamol and Chloramfenicol from Suspensions in Liquid Paraffin, Intemational Joumal of Pharmaceutics, 1980, 6:29- 42; hovorí o prídavku malého množstva vody (0,01 alebo 0,05 % m/m) do kvapalnej parafínovej suspenzie (napríklad minerálny olej), ktorá obsahuje chlorid sodný, paracetamol alebo chloramfenikol. Voda bola pridaná do olejovej suspenzie, aby sa ukázal vplyv vody na in vitro uvoľnenie liečiva. Prídavok vody do suspenzie chloridu sodného významne zvýšil rýchlosť uvoľňovania. Prídavok vody do ďalších dvoch suspenzií túto rýchlosť nezmenil. Tiež bolo opísané zlepšenie zhlukovania častíc po pridaní vody do ktorejkoľvek z týchto troch suspenzií.

Publikácie Crommelina a de Blaeyho sa zmieňujú o výskume koloidnej disperzie vedenom v šesťdesiatych rokoch, kedy bol skúmaný vplyv vody na disperziu v nepolámom médiu. Nasledujúce dve publikácie: D. N. L. McGown, G. D. Parfitt a E. Willis, Stability of Non-aqueous Dispersions I. The Relationship between Surface Potential and Stability in Hyrocarbon Média, Joumal of Colloid Science, 1965, 20: 650- 664; a A. Kitahara, S. Karasawa a H. Yamada, The Effect of Water on Electrokinetic Potential and Stability of Suspension in Nonpolar Média, Joumal of Colloid and Interface Science, 1967,25: 490- 495; sa zaoberajú disperznými činidlami napríklad alfa-oxid hlinitý, sadze, zelený pigment fialokynanín medi alebo síran bamatý vnepolámych rozpúšťadlách, napríklad p-xyléne, nheptáne, cyklohexáne alebo benzéne, ktoré obsahujú rôzne množstvá povrchovo aktívnych činidiel (napríklad Aerosól OT (di-2-etylhexylsufosukcinát sodný), polyoxyetylénnonylfenoléter). Množstvo pridávanej vody bolo malé, obyčajne menej než 400 ppm. Tieto výskumy zaznamenali zmeny vo fyzikálnej stabilite, zeta potenciáli a zákale so zmenou množstva pridanej vody. Ďalej však tiež uvádzajú, že prídavok vody nemá za následok zmeny všetkých systémov, ako bolo povedané, žiadny účinok nemá na sadze alebo síran bamatý v cyklohexáne alebo roztokoch n-heptánu a polyoxyetylénnonylfenoléteru. Ďalej bola sledovaná tvorba nestabilných koloidných disperzií pri pridaní vody do týchto systémov v množstve 400 ppm.

-5Ako je doložené vyššie, problém stavu techniky bol vyriešený farmaceutický výhodnou suspenziou liečiv, ktorá je tiež fyzikálne stabilná (tj. resuspendovateľná). Pokusy o riešenie tohoto problému sa nesústreďovali na pridávanie vody k týmto suspenziám a v skutočnosti sa pre cefalosporíny upustilo od ich použitia.

EXCENEL® sterilná suspenzia (hydrochlorid ceftiofuru) je v Spojených štátoch amerických bežne predávaná ako olejová suspenzia hotová na použitie na liečbu/kontrolu respiračných ochorení ošípaných spôsobených baktériami. Zložky tejto bežne predávanej formulácie sú vypísané nižšie. Do tejto formulácie nebola pridaná žiadna voda, ale jej zložky môžu obsahovať malé množstvo vody, ako bude opísané ďalej. Túto formuláciu hydrochloridu ceftiofuru možno len obtiažne resuspendovať.

Publikované články, napríklad tie nasledujúce, demonštrujú účinnosť EXCENEL® sterilnej suspenzie ako veterinárneho antibiotika: Ceftiofur Hydrochloride, a New BroadSpectrum Cephalosporin: Effectiveness Against Induced-Haemophilus pleuropneumonia of Growing Swine, a Effectiveness of Ceftiofur Hydrochloride, a New Broad-Spectrum Cephalosporin, in Treatment of Colibacillosis in Neonatal Swine, Rokovanie International Pig Veterinary Society, 10. kongres v Rio de Janeiru, Brazília; str. 94 a 108, (1988). M. I. Amin a kol. Radiation Sterilization of Suspension Ceftiofur Hydrochloride, J. Pharm. Sci., Vol. 76(11): S 255 ¢1976), hodnotí metódy sterilizácie ceftiofur hydrochloridového prášku a formulácie suspenzie obsahujúce 3% lecitínu v ceftiofur hydrochloride.

NAXCEL/EXCENEL® Sterilný prášok (ceftiofur sodný) je tiež vo svete bežne predávaný na liečbu/kontrolu respiračných chorôb u ošípaných a hovädzieho dobytka. Tento výrobok musí byť pred injikovaním do zvieraťa rozpustený v sterilnej vode.

Amin a kol., Crystalline Cephalosporin Hydrochloride Salts, U. S. Patent číslo 4 902 683 20. februára 1990, pojednáva o hydrochloridových a hydrobromidových kryštalických soliach cefalosporínového antibiotika ceftiofuru, postupe ich výroby a ich farmaceutickej kompozície. Žiadna z tu uvedených kompozícií nepredpokladá prídavok vody.

Labeeuw a kol., Cephalosporin Cerivatives, Process for Preparation Thereof and Drugs Containing Said Derivatives Usable as Antibiotics, U. S. Patent číslo 4 464 367, 7. august 1984, opisuje cefalosporinové antibiotikum ceftiofur, a ďalej ich alkalické soli, soli alkalických zemín a amíny. Tento patent zrejme predstavuje budúci príklad farmaceutickej kompozície, ampulky obsahujúce sodnú soľ ceftiofuru a vody (ktorá bude v roztoku) na prípravu injekcií. Nič však nenaznačuje, že taká kompozícia bude skutočne fungovať, a v skutočnosti sa neuvažuje, že by bol taký vodný roztok predávaný, kvôli jeho chemickej nestabilite.

-6Dunn a kol., Crystalline Ceftiofur Free Acid, Intemational Publication číslo WO 94/20505, publikovaná 15. septembra 1994 opisuje cefalosporínové antibiotikum ceftiofuru vo forme bezvodnej, kryštalickej voľnej kyseliny, postup jeho výroby a farmaceutické kompozície, ktoré ho obsahujú. Táto publikovaná patentová prihláška uvádza ustálenú uvoľňujúcu olejovú formuláciu kryštalickej voľnej kyseliny obsahujúcu lecitín, monooleját sorbitolu a bavlníkový olej. Nikde v publikácii však nie je zmienka o zamýšľanom alebo navrhovanom použití vody v takých formuláciách.

Dill a kol., Conversion of Cephalosporin Hydrohalide Sált to Alkali Metal Sált, U. S. Patent číslo 4 937 330, 26. júna 1990, uverejňuje postup výroby soli alkalického kovu ceftiofuru napríklad sodná soľ, v nasledujúcich krokoch: a) neutralizácia hydrohalogénovej soli ceftiofuru, napríklad hydrochloridová soľ, vo vodnom organickom rozpúšťadle pomocou bázickej živice, b) filtrácia získaného roztoku, čím sa odstráni bázická živica; a c) reakcia filtrátu s bázou alkalického kovu.

Nikde v týchto odkazoch sa nevyskytuje opis alebo návrh prídavku vody do olejovej suspenzie cefalosporínov, napríklad ceftiofur. Tento prídavok vody podľa vynálezu spôsobí neočakávaný vývoj fyzikálnych vlastností suspenzie, napríklad fyzikálnej stability (tj. resuspendovateľnosti) a skladovateľnosti, ako bude opísané ďalej.

Podstata vynálezu

V olejovej suspenzii ceftiofur hydrochlorídu obsahujúcej účinné množstvo ceftiofur hydrochlorídu, biokompatibilný olej a jednu alebo viac farmaceutický prijateľných zložiek, je zlepšenie charakterizované množstvom vody, ktorá je prítomná a tvorí asi 0,25% až asi 20,20% suspenzie; s výhodou voda tvorí asi 0,25% až asi 2,20% suspenzie; výhodnejšie voda tvorí asi 0,30% až asi 0,75% suspenzie; najvýhodnejšie voda tvorí asi 0,30% až asi 0,50% suspenzie.

Vo farmaceutickej kompozícii obsahujúcej ceftiofur hydrochloríd je zlepšenie charakterizované prídavkom vody. Voda je pridávaná v množstve, ktoré je asi 0,5 mg až asi 200 mg vody na ml kompozície. S výhodou je voda pridávaná v množstve, ktoré je asi 0,5 mg až asi 20 mg vody na ml kompozície, výhodnejšie je voda pridávaná v množstve, ktoré je asi 1 mg až asi 5,5 mg vody na ml kompozície. Najvýhodnejšie je voda pridávaná v množstve, ktoré je asi 1 mg až asi 3 mg vody na ml kompozície.

Vo farmaceutickej kompozícii obsahujúcej liečivo a biokompatibilný olej je zlepšenie charakterizované prídavkom vody. Voda je pridávaná v množstve, ktoré je asi 0,5 mg až asi

-Ί 200 mg vody na ml kompozície. S výhodou je voda pridávaná v množstve, ktoré je asi 0,5 mg až asi 20 mg vody na ml kompozície, výhodnejšie je voda pridávaná v množstve, ktoré je asi 1 mg až asi 5,5 mg vody a ml kompozície. Najvýhodnejšie je voda pridávaná v množstve, ktoré je asi 1 mg až asi 3 mg vody a ml kompozície.

Liečivo v tejto kompozícii môže byť antibiotikum, napríklad spektinomycín, vrátane jeho farmaceutický prijateľných solí, napríklad síranov a hydrochloridových solí. Liečivo v tejto kompozícii môže tiež byť cefalosporín, napríklad ceftiofur, vrátane jeho farmaceutický prijateľných solí, napríklad hydrochloridovej soli. Napríklad hydrochloridová soľ ceftiofiiru môže mať veľkosť častíc menšiu než 10 mikrónov a môže byť prítomná v koncentrácii asi 50 mg a ml kompozície.

Biokompatibilný olej v tejto kompozícii môže byť vybratý zo skupiny pozostávajúcej z: kanolového oleja, pšeničného oleja, bavlníkového oleja, olivového oleja, podzemnicového oleja, sezamového oleja, sójového oleja, saflórového oleja, kokosového oleja, slnečnicového oleja a palmového oleja. S výhodou je to bavlníkový olej.

Táto kompozícia môže tiež obsahovať jednu alebo viac farmaceutický prijateľných zložiek, napríklad lecitín (napríklad fosfolipón) a monooleját sorbitolu.

Táto kompozícia môže byť olejová suspenzia vhodná na injekciu.

Všeobecne sa vynález týka olejovej suspenzie aktívneho liečiva, ktorá tiež obsahuje prídavok vody.

Liečivá, ktoré môžu byť formulované v suspenziii podľa vynálezu zahŕňajú nasledujúce cefalosporíny: Prvá generácia (ceftiofur, cefadroxil, cefalexín, cefazolín), druhá generácia (cefaclor, cefuroxím, cefotetan, cefamandol, cefoxitin, cefonicid, cefinetazol); a tretia generácia (ceftizoxím, cefoperazon, cefprozil, ceftazidim, cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, cefpodoxim).

Ďalšie liečivá, ktoré môžu byť tiež formulované v suspenzii podľa vynálezu obsahujú nasledujúce: s AIDS súvisiaci komplex terapeutických činidiel (trimetoprim, sulfametoxazol, zidovudín, dianozín, delavirdín); analgetiká (etaminofén, aspirín, ibuprofén, naproxén); antacidum (hydroxid hlinitý, hydroxid horečnatý, simetikon); antibiotiká (spektinomycín, gentamycín, erytromycín, penicilíny, chinolóny, sulfónamidy, tetracyklíny), antihistaminiká (hydroxyzín, difenhydramín, loratadín); kardiovaskulárne činidlá (prazosín, mytyldopa, kaptopril, propranolol, izosorbid dinitrát, verapamil, furosemid); prípravky proti kašľu a nachladnutiu (pseudoefedrín, dextrometorfan, chlórfeniramín); dermatologické prípravky (klindamycín, tretinoín, hydrokortizón, ketokonazol, mikonazol); diabetické činidlá (glyburid, chlórpropamid); lieky proti hnačke (loperamid); hormóny (estrogény, rastový hormón,

-8metylprednisolon); hypolipidemické činidlá (colestipol, lovastatín); lieky proti nevoľnosti (meklizín, prochlórperazín); očné lieky (neomycín, polymyxín B sulfáty); liečivá na Parkinsonovu chorobu (brómokriptín, benztropín); psychotropné látky (chlórdiazepoxid, diazepam, triazolam, imipramid).

V suspenzii podľa vynálezu môžu byť formulované tiež farmaceutický prijateľné soli vyššie zmienených liečiv. Farmaceutický prijateľné soli sa týkajú tých solí, ktoré budú pre chemika zaoberajúceho sa výrobou farmaceutík, ľahko zrejmými ekvivalentmi s tými istými vlastnosťami ako formulácia, stabilita, prijímanie pacientom a biodostupnosť.

Ako bolo zmienené vyššie, vynález sa týka formulácie, ktorá je olejovou suspenziou obsahujúcou cefalosporín s prídavkom vody. Vynález je zameraný na prídavky malých množstiev vody v olejovej suspenzii cefalosporínu, ceftiofuru, vrátane ceftiofúr hydrochlorídu a voľnej kyseliny kiyštalického ceftiofuru. Výsledné suspenzie sa lepšie resuspendujú. Zlepšenie resuspendovateľnosti znamená lepší výrobok, pretože je treba suspenziu menej miešať pred dávkovaním a je možné dlhšie skladovanie výrobku (tj. dlhšia skladovateľnosť), pretože liečivo vo výrobku sa neusadzuje a nezráža. Prídavok vody môže tiež znížiť spotrebu iných činidiel formulácie, napríklad činidiel zvyšujúcich viskozitu suspenzie (napríklad gélujúce Činidlá).

Štruktúra ceftiofúr hydrochlorídu je opísaná v nasledujúcom vzorci I:

O II C—OH

OCH₃

Táto zlúčenina je kryštalická hydrochloridová soľ 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2metoxyimino)acetamido]-3- [(fur-2-ylkarbonyl) tiometyl]-3-cefem-4-karboxylovej kyseliny. Táto zlúčenina voľnej kyseliny cefalosporínu je známa pod všeobecným názvom ceftiofúr. Jej príprava je opísaná v USA patentovej prihláške číslo 4 902 683, Amin a kol., 20. februára 1990, ktorá je tu zaradená v dodatkoch.

-9Štruktúra voľnej kyseliny ceftiofuru je opísaná nasledujúcim vzorcom Π: o

I och₃

Táto zlúčenina je v kryštalickej forme voľnej kyseliny ceftiofuru. Jej príprava je opísaná v medzinárodnej prihláške WO 94/20505, uverejnenej 15. septembra 1994, Dunn a kol., ktorá je tu týmto zaradená odkazom.

Množstvo vody, ktoré má byť pridané k suspenzii podľa vynálezu, sa pohybuje v rozmedzí asi od 0,5 mg do 200 mg vody na ml formulácie; s výhodou asi 0,5 mg až asi 20 mg vody na ml formulácie; výhodnejšie asi 1 mg až asi 5,5 mg vody na ml formulácie, najvýhodnejšie asi 1 mg až asi 3 mg vody na ml formulácie.

Ako bolo uvedené vyššie, formulácia podľa vynálezu obsahuje zložku aktívneho liečiva, napríklad cefalosporín ceftiofur, biokompatibilný olej a vodu. Biokompatibilný olej je zložený výhradne z triglyceridov, čo sú estery mastných kyselín s dlhým reťazcom a glycerolu alebo zmesi triglyceridov a mastných kyselín. Trihydroxy, dihydroxy, monohydroxy alebo dokonca polyhydroxy zlúčeniny môžu nahradiť glycerol. Oleje môžu byť rastlinné, živočíšne alebo syntetické. S výhodou sú to oleje kanoly, kukurice, bavlníka, olív, podzemnice, sezamu, sóje, safloru, kokosu, slnečnice a palmy. Najmä výhodný je bavlníkový olej.

Koncentrácia cefalosporínu vo formulácii podľa vynálezu môže kolísať medzi asi 1 mg/ml až 500 mg/ml. S výhodou, napríklad pre ceftiofur hydrochlorid je koncentrácia asi 50 mg/ml. Všeobecne je horná hranica koncentrácie určená okamžikom, kedy sa stáva pre injekčnú striekačku olej kompozície príliš viskózny.

Suspenzia podľa vynálezu môže tiež obsahovať ďalšie farmaceutický prijateľné zložky obvykle sa vyskytujúce v takýchto suspenziách, napríklad suspendačné činidlá, konzervačné činidlá, zvlhčujúce činidlá alebo vločkujúce činidlá, ak to je potrebné. Ďalej tu môžu byť zahrnuté suspendujúce činidlá, napríklad živice (napríklad agátová živica, karagénan, alginát sodný a tragant), celulóza (napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, mikrokryštalická celulóza a hydroxyetylcelulóza) a íly (napríklad bentonit a koloidné magnézium alumínum). Môžu byť pridané konzervačné činidlá, napríklad metyl a propylparabén, benzylalkohol, chlórobutanol a timerosal. Môžu byť použité zvlhčujúce činidlá, napríklad aniónové povrchovo

-10aktívne činidlá (napríklad dokusat sodný a laurylsulfät sodný) a neiónové povrchovo aktívne činidlá (polysorbáty, polyoxaméry, oktoxynol-9). Môžu byť pridané zahusťovadlá, napríklad želatína, prírodné živice a deriváty celulózy (napríklad tie uvedené vyššie ako suspendujúce činidlá). Ďalej tu môžu byť zahrnuté pufŕy, napríklad citrátové a fosfátové pufrujúce činidlá, a ďalej osmotické činidlá, napríklad chlorid sodný a manitol. Do suspenzií podávaných orálne môžu byť použité ďalšie činidlá, napríklad dochucovadlá, sladidlá (napríklad manitol, sacharóza, sorbitol a dextróza), farbivá a vône. Najmä na formulácie podľa vynálezu môžu byť pridávané prísady, napríklad monooleját sorbitolu (ktorý môže byť použitý ako zvlhčujúce činidlo) a lecitín (napríklad fosfolipón) (ktorý môže byť použitý ako dispergačný prostriedok).

Suspenzia podľa vynálezu môže byť pripravená niektorým postupom známym v stave techniky na prípravu injekčných suspenzií. Všetky také postupy zahŕňajú aktívnu zložku prítomnú vo vhodnej pevnej forme a jej suspenzii v tekutom nosiči. Ak však formulácia obsahuje lecitín, môže byť pridaný pomocou krokov zahrievania a chladenia, ktoré sa môžu líšiť od typického výrobného postupu suspenzie.

Príprava 5 1 dávky suspenzie ceftiofur hydrochloridu podľa vynálezu je opísaná v nižšie uvedenom príklade 1. S výhodou môže byť použitý mikromletý ceftiofur hydrochlorid, ktorý obsahuje častice stredného geometrického priemeru pod 10 mikrónov. Jednako len odborníci v danej oblasti uznávajú, že veľkosť častíc sa môže meniť hore aj dolu, výhodná veľkosť závisí od cefalosporínu, biokompatibilného oleja a ďalších zložiek použitých v kompozícii. V skutočnosti môže byť rovnako použité liečivo, ktoré nie je mikromleté. Ak je kompozícia pripravovaná na injekcie na komerčné použitie, musia byť využité výrobné prostriedky vhodné na výrobu sterilného výrobku. Pri výrobe suspenzie na injekčné podávanie musí byť tiež všetko výrobné vybavenie a baliace komponenty sterilné.

Suspenzia vynálezu obsahujúca ceftiofur hydrochlorid ako aktívnu zložku je použiteľná ako antibiotikum na liečbu bakteriálnych infekcií zvierat, napríklad dobytka a hydiny. Ceftiofur hydrochlorid je široké spektrum cefalosporínových antibiotík účinných proti gram-pozitívnym a gram-negatívnym baktériám vrátane druhov tvoriacich beta-laktamázu. U zvierat je účinný proti rôznym chorobám ošípaných, napríklad proti hnačke, zápalu pľúc (Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Salmonella choleraesuis a Atreptococcus suis typ 2), prenosnej žalúdočnej enteritíde; zápalu pľúc u vtákov (mycoplazma, haemophylus) a Markovej chorobe; a je tiež účinný proti rôznym chorobám hovädzieho dobytka, napríklad hnačke, zápalu pľúc a mastitíde.

11r

Účinné množstvo tohoto antibiotika, ktoré je treba použiť závisí veľmi na druhu, veku a/alebo váhe liečeného zvieraťa. Môže sa pohybovať medzi asi 0,1 mg/kg a 100 mg/kg.

Napríklad pri liečení bakteriálnej respiračnej chorobe ošípaných (bakteriálny zápal pľúc ošípaných, SBP), môže byť dávka v rozmedzí asi 3 mg/kg až 5 mg/kg podávaná jedenkrát denne po tri za sebou nasledujúce dni.

Tiež koncentrácia olejovej kompozície závisí na liečenom druhu a požadovanej dávke antibiotika. Napríklad pri liečení SBP v dávke 3 mg/kg je koncentrácia roztoku s výhodou 50 mg/ml. Jedna injekcia 1,0 ml obsahuje požadovanú kompozíciu na každých 9,98 až 16,78 kg telesnej hmotnosti.

Spôsob podávania zahŕňa orálny a parenterálny, ďalej podkožný a intramuskulámy.

Spôsob podávania u dobytka je s výhodou podkožný. Avšak môžu byť použité i iné parenterálne spôsoby podávania, napríklad intramuskuláme.

Ďalej je odborníkom v danej oblasti známe ako formulovať kompozíciu podľa vynálezu s použitím farmaceutický prijateľných zložiek do príslušnej formy dávkovej jednotky. Termín forma dávkovej jednotky znamená fyzikálne presnú jednotku vhodnú na jednotkové dávkovanie subjektu, každá jednotka obsahuje ako nevyhnutnú aktívnu zložku vopred určené množstvo liečiva podľa vynálezu s požadovanými farmaceutickými prostriedkami, ktoré upravujú uvedené zložky na podávanie. Príklady takých dávkových foriem zahŕňajú orálne formulácie, napríklad tablety alebo kapsule alebo parenterálne formulácie, napríklad injekčné suspenzie.

Ďalšie informácie o dávkovaní a spôsobe podávania antibiotika ceftiofur hydrochloridu sú uvedené v U. S. patente číslo 4 902 683, ktorý je tu zaradený odkazom.

Vynálezom je, že prídavok vody do ceftiofur hydrochloridovej suspenzie spôsobí, že sa častice vločkujú a usadzujú v suspenzii, čím vzniká zlepšená a farmaceutický výhodná suspenzia. Toto zlepšené vločkovanie (tj. agregácia) pozorované po pridaní malého množstva vody k ceftiofurovej olejovej suspenzii spôsobí, že môže byť suspenzia jednoduchšie znovu suspendovaná. Zlepšené vlastnosti suspenzie podľa vynálezu sú detailne opísané v nižšie uvedenom príklade 2.

Formulácia ceftiofur hydrochloridu všeobecne označovaná EXCENEL® Sterile

Suspension obsahuje nasledujúce zložky v ml:

Ceftiofur HC1 mikromletý Fosfolipón 90-H Monooleját sorbitolu NF

50 mg* 0,50 mg 1,50 mg

- 12bavlníkový olej NF doplnenie do 1 ml *množstvo aktívneho ceftiofuru

Do tejto formulácie sa nepridáva žiadna voda; voda však môže byť prítomná v niektorých zložkách (napríklad v hydrochloride ceftiofuru a bavlníkovom oleji) a/alebo z dôvodu podmienok prostredia. Namerané množstvo vody, ktorá je prítomná vo formulácii obvykle vyrábanej a predávanej sa pohybuje v rozmedzí asi 0,1 až 0,2 % (čo je asi 1 až 2 mg vody na ml formulácie).

Ceftiofúr hydrochloridová formulácia podľa vynálezu obsahuje nasledujúce zložky:

Ceftiofur HCL mikromletý vodu na injekcie, USP bavlníkový olej NF *množstvo aktívneho ceftiofuru mg* mg doplnenie do 1 ml

Dôležitý rozdiel medzi formuláciou podľa vynálezu a obyčajne predávanou kompozíciou je ten, že je k formulácii podľa vynálezu pridávaná voda - okrem tej, ktorú už môže formulácia obsahovať, ako bolo uvedené vyššie. Za predpokladu, že obvykle predávaná formulácia obsahuje asi 2,0 mg vody na ml formulácie (čo je horná hranica, ktorá bola zistená, ako bolo uvedené vyššie). Množstvo vody pridávané na získanie suspenzie podľa vynálezu sa pohybuje v rozmedzí asi 0,5 až asi 200 mg vody na ml formulácie; s výhodou asi 0,5 mg až asi 20 mg vody na ml formulácie; výhodnejšie asi 1 až asi 5,5 mg vody na ml formulácie;

najvýhodnejšie asi 1 až asi 3 mg vody na ml formulácie.

Výsledná formulácia podľa vynálezu tak bude obsahovať celkové množstvo vody asi 0,25 % až 20,20 % (čo je asi 2,5 až asi 202,0 mg vody na ml formulácie). S výhodou bude výsledná formulácia podľa vynálezu obsahovať celkové množstvo vody asi 0,25 % až 2,20 % (čo je asi 2,5 až asi 22,0 mg vody na ml formulácie). Výhodnejšie tvorí voda asi 0,30% až asi 0,75% (čo je asi 3,0 až asi 7,5 mg vody na ml formulácie). Najvýhodnejšie tvorí voda asi 0,30% až asi 0,50% (čo je asi 3,0 až asi 5,0 mg vody na ml formulácie).

Prekvapivo a neočakávane vznikne pridaním tohoto malého množstva vody formulácia ceftiofur hydrochloridu s podstatne lepšími vlastnosťami, ako je doložené nižšie.

Výhodná formulácia ceftiofur hydrochloridu podľa vynálezu má nasledujúce zložky:

Ceftiofur HC1 mikromletý

Fosfolipón 90-H Monooleját sorbitolu NF mg*

0,50 mg

1,50 mg voda na injekciu, USP

2,50 mg

-13bavlníkový olej NF doplnenie do 1 ml *množstvo aktívneho ceftiofuru

Neočakávaný rozdiel vo vlastnostiach týchto dvoch formulácií je doložený nižšie v príklade 2.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Olejová suspenzia ceftiofur hydrochloridu - prídavok vody (5 1 dávka). Zložky menované v tabuľke 1 sú:

Tabuľka 1 Množstvo potrebné na dávku 5 1

Zložka	množstvo	množstvo na ml
Ceftiofur HC1 mikromletý	0,258 kg*	50 mg
Fosfolipón 90-H	0,25 g	0,5 mg
Monooleját sorbitolu NF	0,75 g	1,5 mg
voda na injekciu, USP	1,25 g 2,5 mg
bavlníkový olej NF	doplnok do 51	doplnok do 1 ml

*Množstvo aktívneho ceftiofuru, pričom sa berie do úvahy soľ.

Za predpokladu 100 % ceftiofur HC1 s 3,2 hmotn. % počítané pre HC1. Molekulová hmotnosť ceftiofur HC1 je 560,0.

Požadovaná hmotnosť alebo objem oleja je daný do sklenenej alebo do nerež oceľovej nádoby. (Pozri tabuľka 1, množstvo potrebné na 5 1 dávku). Na 5 1 dávku sa na začiatku použije 4,5 1 bavlníkového oleja. Olej sa zahreje nad 100 °C a pridá sa potrebné množstvo fosfolipónu a mieša sa do rozpustenia. Čas potrebný na rozpustenie fosfolipónu závisí od teploty , miešania a veľkosti dávky. Obyčajne sa rozpúšťa od 1 do 60 minút. Olej obsahujúci fosfolipón sa potom ochladí. Po ochladení sa pridá monooleját sorbitolu a mieša sa. Potom sa pridá ceftiofur HC1 a mieša sa 1 až 120 minút. Čas miešania závisí na veľkosti objemu, veľkosti mixéra a rýchlosti miešania. Pridá sa voda a suspenzia sa mieša 1 až 60 minút.

Suspenzia sa skladuje v originálnych výrobných nádobách tak dlho, dokiaľ sa udrží liečivo miešaním suspendované. Potom sa plní do ampuliek s použitím štandardného plniaceho

-14zariadenia. Ampulky sú potom uzatvorené zátkou, uzáverom, vybavené štítkom a uložené v škatuli.

Príklad 2

Porovnanie obyčajne predávanej formulácie ceftiofur hydrochlorídu a formulácie podľa vynálezu

A. Resuspendovateľnosť alebo fyzikálna stabilita

Jedným z najdôležitejších pozorovaných rozdielov medzi formuláciami bola väčšia fyzikálna stabilita alebo resuspendovateľnosť, ak bola k formulácii pridaná voda. Obrázok 1 ukazuje priebeh porovnania resuspendovateľnosti a obsahu vody pre rôzne ceftiofur HC1 suspenzie.

Obsah vody v suspenzii (%)

Obr. 1 Resuspendovateľnosť pre rôzny obsah vody

Z obrázku je zrejmé, že ako rastie obsah vody, tak je možné aj lepšie suspenziu resuspendovať. Resuspendovateľnosť suspenzie s nižším obsahom vody bola zlá alebo

-15v najlepšom prípade premenlivá. Pokiaľ však obsah vody vzrástol, bola dosiahnutá aj lepšia resuspendovateľnosť. Presnejšie porovnania fyzikálnej stability sú uvedené ďalej.

Bolo pozorovaných niekoľko ďalších rozdielov súvisiacich so vzrastom obsahu vody v suspenzii. Všetky tieto rozdiely pomohli vysvetliť, prečo bola pozorovaná väčšia fyzikálna stabilita po prídavku vody. Predovšetkým hodnoty sedimentácie a rýchlosť sedimentácie boli po pridaní vody väčšie. Hodnota sedimentácie je výška sedimentu, ak porovnáme výšky v momente, kedy je suspenzia plne resuspendovaná. Vyššie hodnoty sedimentácie obyčajne súvisia so suspenziou, ktorá má lepšiu resuspendovateľnosť. Ak je sediment menej natlačený, ľahšie sa resuspenduje (t.j. je potrebné menej energie, aby sa dostal do systému pomocou miešania).

Ďalej väčšia rýchlosť usadzovania ukazuje na to, že častice spolu reagujú a tvoria vločkujúci systém. Vločkovaná suspenzia obyčajne suspenduje lepšie než nevyvločkovaná suspenzia. Vločky, ktoré sa tvoria sú väčšie než pôvodné častice a tak rýchlejšie sedimentujú. Ale pretože reagujú spolu navzájom a s inými vločkami nie je rýchlosť ich sedimentácie tak nízka. Je teda jednoduchšie ich znova resuspendovať. Ako bolo pozorované, prídavok vody k formulácii podľa vynálezu spôsobí vyvločkovanie a väčšiu rýchlosť sedimentácie.

Vločkovanie bolo tiež pozorované v súvislosti s údajmi o veľkosti častíc. Ak obsah vody v suspenzii rástol, boli pozorované väčšie častice. Okrem toho boli vyhotovené mikrofotografíe, ktoré ukazujú častice ako spolu reagujú a vytvárajú väčšie vločky.

Konečne, po pridaní vody boli zaznamenané reologické rozdiely. Reológia alebo prietokové charakteristiky sa s prídavkom vody menia znewtonových charakteristík na charakteristiky odlišné. Umelé systémy vzniknuté prídavkom vody ukazujú na tvorbu štruktúry v suspenziách s prídavkom vody. Tieto prídavné štruktúry opäť ukazujú na vločkujúci systém, ktorý má zlepšovať resuspendovateľnosť.

Všetky rozdiely zistené medzi suspenziami s a bez prídavku vody ukazujú na fakt, že fyzikálna stabilita je lepšia u formulácii s prídavkom vody.

Chemická stabilita a skladovateľnosť

Stabilita suspenzie a najmä jej skladovateľnosť závisí tak od chemickej, ako aj od fyzikálnej stability. Chemická stabilita musí zaručovať, že sa výrobok nestane v priebehu používania neúčinný. Chemická stabilita obvyklých formulácií (t.j. formulácií bez prídavku vody) bola študovaná vo veľkom rozsahu. Napríklad stabilita v priebehu 3 rokov pre 3 rôzne dávky obvyklej suspenzie je ukázaná v tabuľke 2:

-16Tabuľka 2.

Chemická stabilita 50 mg/ml suspenzie ceftiofiiru HC1 bez prídavku vody pri teplote skladovania 25 °C

Účinnosť v mg/ml ± štandardná odchýlka

	dávka A	dávka B	dávka C
Čas, mesiace
0	49,8± 0,7	51,l±O,5	5O,5±O,3
3	48,4± 1,3	49,4± 1,6	48,4± 0,4
6	48,l±0,7	48,8+ 1,2	48,6±0,7
12	49,l±0,4	50,2±0,3	50,l±0,3
18	46,5± 1,4	48,5±0,7	48,5± 0,9
24	46,8±4,2	48,8±0,6	49,2±2,7
36	49,l±0,8	49,5±0,4	48,6±0,7

U farmaceutických výrobkov je zvyčajne povolený 10 % úbytok účinnosti v priebehu skladovania. Tabuľka 2 ukazuje, že chemická stabilita zvyčajnej suspenzie je vyrovnaná počas troch rokov, pokiaľ je skladovaná pri izbovej teplote.

Chemická stabilita formulácie podľa vynálezu s obsahom vody nebola pre tak dlhý čas hodnotená. Tabuľka 3 ukazuje porovnanie dvoch dávok, ktoré boli vyrobené zhodne až na množstvo pridanej vody. Podobne tabuľka 4 ukazuje ďalšie porovnanie dvoch dávok, ktoré sa odlišujú len v obsahu vody.

Tabuľka 3.

Porovnanie chemickej stability dvoch dávok s rozdielnym obsahom vody, pri teplote skladovania 25 “C.

Účinnosť v percentách + štandardná odchýlka

	dávka D (0,20 % vody celkom)	dávka E (0,39 % vody celkom)
Čas, mesiace
0	103,2±0,5	102,2±0,2
2	103,2± 0,4	101,6± 0,0
4	103,6± 0,3	103,3± 1,3

	-17-
6	103,7± 0,4	103,0± 0,2
12	100,8+ 0,5	101,1± 0,4

Tabuľka 4.

Porovnanie chemickej stability dvoch dávok s rozdielnym obsahom vody, pri teplote skladovania 25 °C.

Účinnosť v percentách ± štandardná odchýlka

	dávka F (0,14 % vody celkom)	dávka G (0,67 % vody celkom)
Čas, mesiace
0	104,5±0,3	103,4± 0,6
2	104,6± 1,7	103,1± 0,1
4	105,5± 0,7	105,4±0,5
6	103,5± 0,5	102,9±0,l
12	100,6± 0,3	103,2± 1,0

Obidve tabuľky 3 a 4 ukazujú, že je suspenzia chemicky stabilná. Nebol pozorovaný žiaden rozdiel v chemickej stabilite ani s vysokým obsahom vody. Oproti očakávaniu nemal prídavok vody nepriaznivý účinok na chemickú stabilitu suspenzie. Ďalšie údaje o stabilite, ktoré boli získané pri zvýšenej teplote, neukazujú na žiaden rozdiel v stabilite spôsobený väčším obsahom vody.

Fyzikálna stabilita

Fyzikálna stabilita je práve tak dôležitá ako chemická stabilita. Ak po zamiešaní nie je možné výrobok primerane resuspendovať, je dávka nepresná. Pokiaľ sa dávka po zamiešaní neresuspenduje celá, stáva sa menej účinnou. Dochádza k tomu preto, že zvyšok liečiva zostáva na dne ampulky a nemôže tak byť miešaním dosiahnutá správna koncentrácia suspenzie. Ak má časť výrobku podstatne nižšiu koncentráciu než je uvádzaná koncentrácia, môže dôjsť k tomu, že po znížení obsahu v ampulke bude výrobok hyperúčinný. Dôjde k tomu v prípade, že ďalšie miešanie uvoľní liečivo z dna kontajneru, ktoré sa disperguje v malom množstve tekutiny.

Obvyklé formulácie (tj. bez prídavku vody) je potrebné miešať aspoň 60 sekúnd než sa celkom resuspendujú, čo ukazuje tabuľka 5:

- 18Tabuľka 5.

Fyzikálna stabilita 50 mg/ml suspenzie ceftiofuru HC1 bez prídavku vody, pri teplote skladovania 25 °C

Čas potrebný na plné resuspendovanie v sekundách

Čas v mesiacoch	dávka A	dávka B	dávka C
0	10-20	10	10
3	30- 40	10-20	20-30
6	30	10	20
12	50-60	20-30	40- 50
18	40- 60	20	30
24	50- 60	60	40- 60
36	60	40- 50	60

Ukázalo sa, že prídavok vody zvyšuje charakteristiky resuspendovateľnosti. Citlivým postupom na monitorovanie resuspendovateľnosti je použitie skúšky mechanickým miešaním po dobu 10 sekúnd. V tomto teste sa 10 sekúnd trasie ampulkou pomocou mechanického ramena. Zo suspenzie sa odoberie vzorka 2 cm pod rozhraním kvapalina/vzduch a testuje sa na množstvo liečiva. Ako ukazuje tabuľka 6 a tabuľka 7, dávky sú vyrobené rovnakým postupom až na množstvo vody (duplicitné vzorky).

Tabuľka 6.

Porovnanie fyzikálnej stability dvoch dávok s rôznym obsahom vody s využitím testu miešania po 10 sekúnd

Účinnosť v percentách ± štandardná odchýlka dávka D (0,20 % vody celkom) dávka E (0,39 % vody celkom)

Čas, mesiace

0	82±4	99±2
2	72+40	98± 1
4	48±7	97±2
6	49±3	96±1

-1989±8

79± 12

53± 13 84± 5

Tabuľka 7.

Porovnanie fyzikálnej stability dvoch dávok s rôznym obsahom vody s využitím testu miešania po 10 sekúnd.

Účinnosť v percentách ± štandardná odchýlka dávka F (0,14 % vody celkom) dávka G (0,67 % vody celkom)

Čas, mesiace

0	79±5	104± 1
2	32±21	101±2
4	58± 16	102±3
6	67±27	95±2
9	55±8	97±2
12	46±5	85± 1
Ako	ukazujú údaje	v týchto tabuľkách, zvýšený obsah vody zlepšuje

resuspendovateľnosť. Formulácie s vyššou koncentráciou vody sú bližšie k teoretickým 100% a je u nich menší rozdiel medzi ampulkami (tj. presnejšia štandardná odchýlka).

Príklad 3

Minoxidil v suspenziách s kukuričným olejom

Tri dávky minoxidilu USP v suspenzii s kukuričným olejom sú vyrobené obvyklou homogenizačnou technológiou. Tieto tri dávky suspenzie po 50 mg/ml majú obsah vody 0,05 a 0,25 hmotn. % pridanej vody. Pre výrobu 0 % dávky sa kukuričný olej dá do sklenenej kadičky, pridá sa minoxidil USP v prášku a zmes sa homogenizuje vo Virtishear homogenizátori. 0,05 a 0,25 % dávky s prídavkom vody sa vyrába rovnakým postupom, len s prídavkom vody po pridám liečiva. Približne 20 ml suspenzie sa umiestni do 25 ml sklenenej ampulky. Dve ampulky sa premiešajú po uplynutí rôznej skladovacej doby pri izbovej teplote. Čas potrebný na suspendovanie minoxidil USP je vidieť v tabuľke 8. Z tejto tabuľky je zrejmé, že čas potrebný na plné resuspendovanie tejto suspenzie klesá po pridaní vody do suspenzií.

-20Tabuľka 8.

Čas potrebný na resuspendovanie 50 mg/ml minoxidil USP v suspenziách s kukuričným olejom

Doba potrebná na plné resuspendovanie v sekundách

Čas v mesiacoch	0 % vody	0,05 % vody	0,25 % vody
0	0,0	0,0	0,0
3	20,45	<5,10	<5, <5
5	25,20	<5, <5	<5, <5

Príklad 4

Ibuprofén v suspenziách so sójovým olejom

Tri dávky ibuprofénu USP v suspenzii so sójovým olejom sa vyrobí pomocou známej homogenizačnej technológie. Tieto tri dávky suspenzie po 160 mg/ml obsahujú prídavok vody 0, 1 a 5 %. Pre výrobu 0 % dávky sa sójový olej dá do sklenenej kadičky, pridá sa ibuprofén USP v prášku a zmes sa homogenizuje vo Virtishear homogenizátori. 1 a 5 % dávky s prídavkom vody sa vyrába rovnakým postupom, iba s prídavkom vody po pridaní liečiva. Približne 20 ml suspenzie sa umiestni do 25 ml sklenenej ampulky. Dve ampulky sa premiešajú po uplynutí rôznej skladovacej doby pri izbovej teplote . Cas potrebný na suspendovanie ibuprofénu USP je zrejmý z tabuľky 9. Z tejto tabuľky je zrejmé, že čas potrebný na plné resuspendovanie tejto suspenzie klesá po pridaní vody do suspenzií.

Tabuľka 9.

Čas resuspendovania 160 mg/ml ibuprofén USP v suspenziách zo sójového oleja

Čas potrebný na plné resuspendovanie v sekundách

Čas v mesiacoch	0 % vody	0,05 % vody	0,25 % vody
0	0,0	0,0	0,0
0,7	15,25	<5, <5	<5, <5
0,5	20,20	<5, <5	<5, <5
1	20,25	<5, <5	<5, <5
4	30,40	<5, <5	<5, <5
6	25,25	<5, <5	<5, <5

-21Príklad 5

Fluorid sodný v suspenziách so sezamovým olejom

Dve dávky fluoridu sodného v suspenzii so sezamovým olejom sa vyrobia pomocou známej homogenizačnej technológie. Tieto dve dávky suspenzie po 400 mg/ml obsahujú prídavok vody 0 a 0,2 hmotn. %. Pre výrobu 0 % dávky sa sezamový olej dá do sklenenej kadičky, pridá sa fluorid sodný, zmes sa homogenizuje vo Virtishear homogenizátori. 0,2 % dávka s prídavkom vody sa vyrába rovnakým postupom, iba s prídavkom vody po pridaní liečiva. Približne 20 ml suspenzie sa dajú do 25 ml sklenenej ampulky. Jedna ampulka sa premieša po uplynutí rôznej skladovacej doby pri izbovej teplote. Čas potrebný na suspendovanie fluoridu sodného je zrejmý z tabuľky 10. Z tejto tabuľky je zrejmé, že čas potrebný na plné resuspendovanie tejto suspenzie klesá po pridaní vody do suspenzií.

Tabuľka 10.

Čas resuspendovania 400 mg/ml fluoridu sodného v suspenziách so sezamovým olejom

Čas potrebný na plné resuspendovanie v sekundách

Čas v mesiacoch	0 % vody	0,2 % vody
0	0	0
0,008	20	<5
0,03	40	<5
0,23	45	<5
0,5	25	>5
1	40	<5
3	30	<5
7	30	<5
Príklad 6 Uhličitan vápenatý v suspenziách	s kokosovým olejom

-22Dve dávky uhličitanu vápenatého v suspenzii s kokosovým olejom sa vyrobia pomocou známej homogenizačnej technológie. Tieto dve dávky suspenzie po 400 mg/ml obsahujú prídavok vody 0 a 0,4 hmotn. % . Na výrobu 0 % dávky sa kokosový olej umiestni do sklenenej kadičky, pridá sa uhličitan vápenatý a zmes sa homogenizuje vo Virtishear homogenizátori. 0,4 % dávka s prídavkom vody sa vyrobí rovnakým postupom, iba s prídavkom vody po pridaní liečiva. Približne 20 ml suspenzie sa dá do 25 ml sklenenej ampulky. Dve ampulky sa premiešajú po uplynutí rôznej skladovacej doby pri izbovej teplote. Čas potrebný na suspendovanie uhličitanu vápenatého je zrejmý z tabuľky 11. Z tejto tabuľky je zrejmé, že čas potrebný na plné resuspendovanie tejto suspenzie klesá po pridaní velmi malého množstva vody.

Tabuľka 11.

Čas potrebný na resuspendovanie 200 mg/ml uhličitanu vápenatého v suspenziách s kokosovým olejom

Čas potrebný na plné resuspendovanie v sekundách

Čas v mesiacoch	0 % vody	0,04 % vody
0	0	0
0,008	20	5
0,008	20	10
0,03	20	10
0,03	20	10
0,23	25	15 f
0,23	20	10
0,5	15	15
0,5	20	15
1	20	15
1	20	10
3	40	15
3	20	15
7	20	20
7	20	15

-23Príklad 7

Spektinomycín sulfat v suspenziách s kokosovým olejom

Dve dávky spektinomycín sulfátu v suspenzii s kokosovým olejom sa vyrobí pomocou známej homogenizačnej technológie. Tieto dve dávky suspenzie po 50 mg/ml obsahujú prídavok vody 0 a 0,5 hmotn. % . Na výrobu 0 % dávky sa kokosový olej dá do sklenenej kadičky, pridá sa spektinomycín sulfat v prášku a zmes sa homogenizuje vo Virtishear homogenizátori. 0,5 % dávka s prídavkom vody sa vyrába rovnakým postupom, iba s prídavkom vody po pridaní liečiva. Približne 50 ml suspenzie sa umiestni do 50 ml sklenenej ampulky. Dve ampulky sa premiešajú po uplynutí rôznej skladovacej doby pri izbovej teplote . Čas potrebný na suspendovanie spektinomycín sulfátu je zrejmý z tabuľky 12. Z tejto tabuľky je tiež zrejmé, že čas potrebný na plné resuspendovanie tejto suspenzie klesá po pridaní vody k suspenzii.

Tabuľka 12.

Čas potrebný na plné resuspendovanie 50 mg/ml spektinomycín sulfátu v suspenziách s kokosovým olejom

Čas potrebný na plné resuspendovanie v sekundách

Čas v mesiacoch	0 % vody	0,04 % vody
0	0	0
1	45,50	<5, <5
2 .	50,50	<5, <5
3	45,45	<5, <5
5	50,50	<5, 10
9	45,45	<5, <5

-24Vzorce

HCI

II

-25(opravené znenie nárokov)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozícia zahŕňajúca hydrochlorid ceftiofuru a vodu.
2. Farmaceutická kompozícia zahŕňajúca liek, biokompatibilný olej a vodu.
3. Kompozícia podľa nároku 2, kde je liečivo vybraté zo skupiny pozostávajúcej z komplexu terapeutických liečiv súvisiacich s AIDS, analgetík, antacidum, antibiotík, antihistaminík, kardiovaskulárnych činidiel, prípravkov proti nachladnutiu a kašľu, dermatologických činidiel, diabetických činidiel, liekov proti hnačke, hormónov, hypolipidemík, liekov proti nevoľnosti, prípravkov na ušné choroby, liečiva proti Parkinsonovej chorobe a psychotrópnej látky.
4. Kompozícia podľa nároku 2, kde je liečivo vybraté zo skupiny pozostávajúcej z ceftiofuru, cefadroxilu, cefalexínu, cefazolínu, cefacloru, cefuroxímu, cefotetanu, cefamandolu, cefoxitínu, cefonicídu, ceftizoxímu, cefoperazónu, cefprozilu, ceftazidímu, cefotaxímu, ceftriaxónu, cefíximu, cefpodoxímu, trimetoprimu, sulfametoxazolu, zidovudinu, dianozinu, delavirdínu, etaminofénu, aspirínu, ibuprofénu, naproxénu, hydroxidu hlinitého, hydroxidu horečnatého, simetikónu, spektinomycínu, gentamycínu, erytromycínu, penicilínov, chinolónov, sulfónamidov, tetracyklínov, hydroxyzínu, difenhydramínu, loratadínu, prazosínu, metyldopamínu, kaptoprilu, propranololu, izosorbid dinitrátu, verapamilu, pseudoefedrínu, dextrometorfanu, chlórfeniramínu, klindamycínu, tretinoínu, hydrokortizónu, ketokonazolu, mikonazolu, glyburídu, chlórpropamidu, loperamidu, estrogénov, rastového hormónu, metylprednizolónu, colestipolu, lovastatínu, meklizínu, prochlórperazínu, neomycínu, polymyxín B sulfatov, brómokriptínu, benztropínchlórdiazepoxidu, diazepamu, triazolamu a imipramidu alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
5. Kompozícia podľa nároku 2, kde liečivo je'antibiotikum.
6. Kompozícia podľa nároku 5, kde antibiotikum je spektinomycín alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ.
7. Kompozícia podľa nároku 2, kde liečivo je cefalosporín.
8. Kompozícia podľa nároku 2, kde liečivo je ceftiofur.
9. Kompozícia podľa nároku 8, kde liečivo je voľná kyselina kryštalického ceftiofuru.
10. Kompozícia podľa nároku 8, kde liečivo je hydrochlorid ceftiofuru.
11. Kompozícia podľa nároku 10, ktorá obsahuje asi 50 mg/ml hydrochloridu ceftiofuru majúceho veľkosť častice menšiu než 10 μπι.
12. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúceho nároku, ktorá ďalej zahŕňa jednu alebo viac farmaceutický prijateľných zložiek.
13. Kompozícia podľa nároku 12, kde zložkami sú lecitín a monooleját sorbitolu.
14. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktorá zahŕňa vodu v množstve 0,5 až 200 mg/ml.
15. Kompozícia podľa nároku 14, kde množstvo vody je 0,5 až 20 mg/ml.
16. Kompozícia podľa nároku 1.5, kde množstvo vody je 1 až 5,5 mg/ml.
17. Kompozícia podľa nároku 16, kde množstvo vody je 1 až 3 mg/ml.
18. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktorá je olejovou suspenziou na injekcie.
19. Kompozícia podľa nároku 10, ktorá zahŕňa suspenziu hydrochloridu ceftiofuru v biokompatibilnom oleji a jednu alebo viac farmaceutický prijateľných zložiek, pričom množstvo vody je 0,25 až 20,2 % suspenzie.
20. Kompozícia podľa nároku 19, kde množstvo vody je 0,25 až 2,20% suspenzie.
21. Kompozícia podľa nároku 20, kde množstvo vody je 0,30 až 0,75% suspenzie.
22. Kompozícia podľa nároku 21, kde množstvo vody je 0,30 až 0,5% suspenzie.
23. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 22, kde je olej vybratý zo skupiny pozostávajúcej z kanola oleja, kukuričného oleja, bavlníkového oleja, olivového oleja, podzemnicového oleja, sezamového oleja, sójového oleja, saflórového oleja, kokosového oleja, slnečnicového oleja a palmového oleja.
24. Kompozícia podľa nároku 23, kde olej je bavlníkový olej.