CZ297632B6 - Zlepsené farmaceutické kompozice - Google Patents
Zlepsené farmaceutické kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297632B6 CZ297632B6 CZ0202599A CZ202599A CZ297632B6 CZ 297632 B6 CZ297632 B6 CZ 297632B6 CZ 0202599 A CZ0202599 A CZ 0202599A CZ 202599 A CZ202599 A CZ 202599A CZ 297632 B6 CZ297632 B6 CZ 297632B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- oil
- suspension
- composition
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 116
- KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(furan-2-carbonylsulfanylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical class Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 229960001356 ceftiofur hydrochloride Drugs 0.000 claims description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 claims description 11
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 79
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 17
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 18
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 16
- -1 for example Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 7
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 7
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940024448 excenel Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- RNMDNPCBIKJCQP-UHFFFAOYSA-N 5-nonyl-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-trien-2-ol Chemical compound C(CCCCCCCC)C1=C2C(=C(C=C1)O)O2 RNMDNPCBIKJCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- RFLHUYUQCKHUKS-JUODUXDSSA-M Ceftiofur sodium Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 RFLHUYUQCKHUKS-JUODUXDSSA-M 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 2
- 229960004467 ceftiofur sodium Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 1
- 235000006008 Brassica napus var napus Nutrition 0.000 description 1
- 240000000385 Brassica napus var. napus Species 0.000 description 1
- 235000006618 Brassica rapa subsp oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001056 green pigment Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940017578 naxcel Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Resení se týká prídavku malých mnozství vody do olejové suspenze aktivního léciva, napríklad ceftiofuru, zvláste hydrochloridové soli ceftiofuru vzorce I. Výsledné suspenze lze lépe resuspendovat. Díky zlepsené resuspendovatelnosti je produkt kvalitnejsí, protoze je zapotrebí méne míchání pred dávkováním.
Description
Zlepšené farmaceutické kompozice
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových farmaceutických kompozic aktivních léčiv. Vynález je zaměřen na nové kompozice, například olejové suspenze tříd léčiv známých jako cefalosporiny. Vynález je zejména zaměřen na nové olejové suspenze cefitiofuru, které mají zlepšené vlastnosti, například fyzikální stabilitu (tj. resuspendovatelnost).
Dosavadní stav techniky
Následujících pět publikací: W.I. Higuchi, J. Swarbrick, H.F.H. Ho., A. P. Simonelly a A. Martin, Particle phenomena and coarse dispersions, v Remington's Pharmaceutical Sciences,17. vydání 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania, str. 301-329; M. J. Falkiewitz, Theory of Suspensions, v Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, kapitola 1, Eds. H. A. Liberman, M.M. Rieger a G.S. Bankéř, 1988, Marcel Dekker, New York, New York, str. 1348; R. A. Nash, Pharmaceutical Suspensions, v Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, kapotila 1, Eds. H. A. Lieberman, M.M. Rieger a G.S. Bankéř, 1988, Marcel Dekker, New York, New York, str. 151-198; N.K. Patel, L. Kennon a R.S. Levinson, Pharmaceutical Suspensions, v The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Eds. L. Lachman, H. A. Lieberman a L.K. Kanig, 1986, Lea a Febiger, Philadelphia, Pennsylvania, str. 479-501; a S.E. Tabibi a C.T. Thodes, Disperse Systems, v Modem Pharmaceutics, třetí vydání, opravené a rozšířené, Eds. G.S. Bankéř a C.T. Rhodes, 1996, Marcel Darker, New York, New York, str. 310— 319; tvoří hlavní sborník diskusí o suspenzích a formulaci fyzikálně stabilních suspenzí. Remington uvádí na straně 313 jako hlavní problém při vývoji dobré suspenze získání fyzikální stability. „Tři hlavní problémové oblasti souvisejí se suspenzemi jsou (1) náležitá disperze částic ve vehikulu, (2) usazování disperzních částic a (3) spékání těchto částic v sedimentu, což brání opětovné disperzi.
V oblasti techniky je obecně známo, že řízená interakce mezi částicemi je metodou přípravy fyzikálně stabilních suspenzí. Coarse Dispersions: Suspensions, Emulsions and Semisolids, v Physical Pharmacy, druhé vydání, Eds. A.N. Martin, J. Swarbrick a A. Cammarata, 1969, Henry Kimpton Publishers, London, England, str. 522-525; dále E. N. Hiestand, Thery of Coarse Suspension Formulation, Joumal of Pharmaceutical Sciences, 1964, 53(1): 1-18, zejména stránky 9-12. Mnoho odborníků v dané oblasti hovoří o tomto řízeném shlukování jako o „vločkování“. Interakce částic musí vyústit ve „volné“ shlukování částic tak, že je-li suspenze promíchána, částice se mohou opět oddělit a rozptýlit, takže vznikne jednotná dávka. Přitažlivost částic musí být dost „silná“, aby došlo ke shluknutí částic. Avšak shlukování částic nesmí být tak „silné“, aby se již částice nemohly oddělit. Vlastní vločkování částic umožňuje usazování částic s vysokými sedimentačními hodnotami, přičemž se částice nesráží ani nespékají na dvě nádoby. Physical Pharmacy (citováno výše) strany 522-525; E. N. hiestand (citováno výše), strany 9-12; a W.I. Higichi a kol. (citováno výše), strana 315, obr. 21-19.
Těchto pět hlavních kapitol/článků zmiňuje několik činidel, které způsobují vločkování suspenzí. Tato vločkující činidla zahrnují elektrolyty, povrchově aktivní látky a polymery. E.N. Hiestand (citováno výše), str. 13-15; a Physical Pharmacy (citováno výše), strany 522-525. Příklady povrchově aktivních látek zahrnují polyoxyethylenové ethery směsi anhydridů sorbitolu a částečných esterů mastných kyselin (Tweens), tytéž sloučeniny bez hydrofilních oxyethylenových skupin (Spans), polyethylenové glykoly s vyšší molekulovou hmotností (Carbowaxes) a molekulovou kombinaci polyoxyethylenu a polyoxypropylenu (Pluronics). N.K. patel a kol. (citováno výše) na straně 489. Příklady elektrolytů zahrnují chlorid sodný, chlorid draselný a vápenné soli stejně jako sulfáty, citráty a fosfáty, R.A. Nash (citováno výše) na straně 183. Polymery mohou zahrnovat želatinu, přírodní pryskyřice, například tragant a xanthan a deriváty celulózy, například sod
- 1CZ 297632 B6 nou sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu. R.A. Nash (citováno výše), strana 184. Žádný z pěti jmenovaných odkazů se nezmiňuje o důležitosti samotné vody pro interakci části (nebo pro snížení odpudivé síly částic) při formulaci farmaceutické suspenze.
E. N. Hiestand (citováno výše) na straně 14 uvádí, že zejména při průmyslové výrobě barev se připraví formulace olejové suspenze s použitím tekutin, například vody jako vločkujícího činidla. Také na straně 14, Hiestand popisuje důležitost vody pro farmaceutické suspenze; avšak nespecifikuje používané léčivo na nosič. Nezmiňuje použití olejového nosiče. Dále uvádí, že povrchově aktivní materiál (například povrchově aktivní činidlo) může být zahrnut v suspenzi k potažení lyofobního povrchu léčiva.
Následující čtyři odkazy se týkají toho, jak malé množství vody v hydrofobním nosiči (například organická rozpouštědla, oleje), způsobují vločkování, zejména při použití v tiskařském průmyslu a v průmyslové výrobě barev: C. R. Bloomquist a R.S . Shutt, Fine Particle Suspension v Organic Liquids, Industrial and Engineering Chemistry, červen, 1940, 32(6), 827-831; F.H. Rhodes a W. J. Jebens, Studies v Plasticity of Paints, Journal ofPhasical Chemistry, 1930, 35: 383-404; H.R. Kruyt a F.G. Van Selms, The Influence of a Third Thase on the Rheology of Suspensions, Rec, Trav. Chim., 1943, 62: 415-426; a A.C. Zettlemoyer, Modem Techniques for Investigating Interactions with Surfaces, Cem. Rev. 1959, 59: 937-981.
Následující odkazy více zaměřené na určitý stav techniky hovoří o disperzi léčiva v oleji, čímž vzniká suspenze: J. Heidt, Injectable Suspensions Containing Maleic Acid or a Salt Thereof as a Stabilizing Agent, UK 2 105 589 A, publikován 30. března 1983; A. L. Adjei, S.Borodkin a R.B. Doyle, Anhydrous Oil-Based Liquid Suspensian for Delivering a Medicament, mezinárodní přihláška WO 91/08734, publikována 27 června 1991; K. Bauer, K. E. Fetting, R. Gonnert, H. Thomas a H. Voege, New Niclosamide Suspension Formulations, UK 1 527 638, publikován 4. října 1978; a K.S.E. Su, J.F. Quay, K.M. Capanale a J.F. Stucky, Nona queous Cephalosporin Suspension for Parenteral Administration: Cefazolin Sodium, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1984, 73 (11): 1602-1606. Žádný z těchto odkazů nezmiňuje přidávání vody do olejové formulace nebo význam malého množství vody pro resuspendovatelnost.
Například Heidt nárokuje suspenzi aktivní složky v neutrálním oleji, která obsahuje kyselinu maleinovou nebo její sůl, která ji napomáhá resuspendovat. Patent Adjei a kol. poskytuje obecné informace o olejových suspenzích pro podávání léčiv, která jsou citlivá k vodě nebo která mají nepříjemnou chuť a vysvětluje, proč se získá dobrá suspenze přidáním určitých složek. Co se týče formulace olejové suspenze, Adjei a kol. uvádí na straně 3: „Ve výhodném použití obsahuje formulace také vysoušeči činidlo, které pomáhá vázat zbytkovou vodu, která by jinak degradovala aktivní terapeutické činidlo.“ Bauer a kol. získal patent na niklosamid (který je účinným anthelmintikem) a jeho soli v suspenzi na olejové bázi. Formy niklosamidu, které mohou být použity včetně bezvodé formy. Forma, která obsahuje krystalickou vodu, stejně jako jeho další formy solí. Su a kol. studoval charakteristiky suspenze cefalosporinové sloučeniny, sodné soli cefazolinu, rozptýlených v podzemnicovém oleji a ethyloleátu (tj. v lipofilních nebo olejnatých nosičích). Tento článek uvádí, že zatímco voda je obecně výhodnou suspendující kapalinou, některá fyziologicky aktivní činidla například cefalosporinová antibiotika nejsou chemicky stabilní ve farmaceutické suspenzi založené na vodné bázi. Podle článkuje tedy k dosažení snadno použitelného přípravku cefalosporinu, který může být skladován při teplotě místnosti, nezbytný vývoj vyhovující suspenze, která využívá bezvodou kapalinu jako suspendující médium.
Následující dva farmaceutické články: D.J.A. Crommelin a C.J. de Blaey, In Vitro Release Studies on Drugs Suspended vNon-Polar Media I. Release of Sodium Chloride from Suspensions in Liquid Paraffm, International Journal of Pharmaceutics, 1980, 5: 305-316; a D. J.A. Crommelin a C.J. de Blaey, In Vitro, Release Studie on Drugs Suspended in Non-Polar Media II. The Release of Paracetamol and Chloramfenicol from Suspensions in Liquind Paraffin, International Journal of Pharmaceutics, 1980, 6: 29-42 hovoří o přídavku malého množství
-2CZ 297632 B6 vody (0,01 nebo 0,05 % m/m) do kapalné parafínové suspenze (například minerální olej), která obsahuje chlorid sodný, paracetamol nebo chloramfenikol. Voda byla přidána do olejové suspenze, aby se ukázal vliv vody na uvolnění léčiva in vitro. Přídavek vody do suspenze chloridu sodného významně zvýšil rychlost uvolňování. Přídavek vody do dalších dvou suspenzí tuto rychlost nezměnil. Také bylo popsáno zlepšení shlukování částic po přidání vody do kterékoliv z těchto tří suspenzí.
Publikace Crommelina a de Blaeyho se zmiňují o výzkumu koloidní disperze prováděném v šedesátých letech, kdy byl zkoumán vliv vody na disperzi v nepolárním médiu. Následující dvě publikace: D. N. L. McGown, G.D. Parfitt a E. Willis, Stability of Non-aqueous Dispersions I. The Relationship between Surface Potential and Stabiolity in Hydrocarbon Media Journal of Colloid Science, 1965, 20: 650-664; a A. Kitahara, S. Karasawa a H. Yamada, The Effect of Water on Electrokinetic Potential and Stability of Suspension in Nonpolar Media, Journal of Colloid and Interface Science, 1967, 25: 490-495; se zabývají disperzními činidly jako jsou například alfa-alumina, saze, zelený pigment, flakokynanin mědi nebo síran bamatý v nepolárních rozpouštědlech, například p-xylen, n-heptanu, cyklohexanu nebo benzenu, která obsahují různá množství povrchově aktivních činidel (například Aerosol OT (di-2-ethylhexalsufosukcinát sodný), polyoxyethylennonylfenolether). Množství přidávané vody bylo méně, obvykle méně než 400 ppm. Tyto výzkumy zaznamenaly změny ve fyzikální stabilitě, zeta potenciálu a zákalu se změnou množství přidané vody. Dále však také uvádějí, že přídavek vody nemá za následek změnu všech systémů, jak bylo řečeno, žádný účinek nemá na saze nebo síran bamatý v cyklohexanu nebo roztocích n-heptanu a polyoxyethylennonylfenoletheru. Dále byla sledována tvorba nestabilních koloidních disperzí při přidání vody do těchto systémů v množství 400 ppm.
Jak je doloženo výše, problém stavu techniky byl vyřešen farmaceuticky výhodnou suspenzí léčiv, která je také fyzikálně stabilní (tj. resuspendovatelná). Pokusy o řešení tohoto problému se nesoustřeďovaly na přidání vody k těmto suspenzím a ve skutečnosti se pro cefalosporiny upustilo od její použití.
EXCENEL(R) sterilní suspenze (hydrochlorid ceftiofuru) je ve Spojených státech amerických běžně prodávána jako olejová suspenze hotová k použití pro léčbu/kontrolu respiračních onemocnění prasat způsobených bakteriemi. Složky této běžně prodávané formulace jsou vypsány níže. Do této formulace nebyla přidána žádná voda, ale její složky mohou obsahovat malé množství vody, jal bude popsáno dále. Tuto formulaci ceftiofur hydrochloridu lze jen obtížně resuspendovat.
Publikované články, například ty následující, demonstrují účinnost EXCENEL(R) sterilní suspenze jako veterinárního antibiotika: „Ceftiofur Hydrochloride, a New Broad-Spectrum Cephalosporin: Effectiveness Against Induced-Haemophilus pleuropneumonia of Growing Swine,“ a „Effectiveness of Ceftiofur Hydrochloride, a New Broad-Spectrum Cephalosporin, in Treatment of Colibacillosis in Neanatal Swine,“ jednání Intemational Pig Veterinary Society, 10. kongres v Riu de Janeiru, Brazílie; str. 94 a 108, (1988). Μ. I. Amin a kol. „Radiation Sterilization of Suspension Ceftiofur Hydrochloride,“ J. Pharm. Sci., Vol, 76(11): S 255 (1976), hodnotí metody sterilizace ceftiofur hydrochloridového prášku a formulace suspenze obsahující 3 % lecitinu v ceftiofur hydrochloridu.
NAXCEL/EXCENEL<R) Sterilní prášek (ceftiofur sodný) je také ve světě běžně prodáván pro léčbu/kontrolu respiračních nemocí u vepřového a hovězího dobytka. Tento výrobek musí být před injektováním do zvířete rozpuštěn ve sterilní vodě.
Amin a kol., Crystalline Cephalosporin Hydrochloride Salts, U.S 4 902 683, 20. února 1990, pojednání o hydrochloridových a hydrobromidových krystalických solích cefalosporinového antibiotika ceftiofuru, postupu jejich výroby ajejich farmaceutických kompozicí. Žádná ze zde uvedených kompozicí nepředpokládá přídavek vody.
-3CZ 297632 B6
Labeeuw a kol., Cephalosporin Cerivatives, Process for Preparation Thereof and drugs Containing Said Derivatives Usable as Antibiotis, US 4 464 367, 7. srpna 1984, popisuje cefalosporinové antibiotikum ceftiofur, a dále jeho alkalické soli, soli alkalických zemin a aminy. Tento patent zřejmě představuje budoucí příklad farmaceutické kompozice, ampule obsahující sodnou sůl ceftiofuru a vody (která budou v roztoku) pro přípravu injekcí. Nic však nenaznačuje, že taková kompozice bude skutečně fungovat, a ve skutečnosti se neuvažuje, že by byl takový vodný roztok prodáván kvůli jeho chemické nestabilitě.
Dunn a kol., Crystalline Ceftiofur Free Acid, mezinárodní přihláška WO 94/20505, publikovaná 15. září 1994 popisuje cefalosporinové antibiotikum ceftiofuru ve formě bezvodé, krystalické volné kyseliny, postup jeho výroby a farmaceutické kompozice, které jej obsahují. Tato publikovaná patentová přihláška uvádí ustálenou uvolňující olejovou formulaci krystalické volné kyseliny obsahující lecitin, sorbitan monooleát a bavlníkový olej. Nikde v publikaci však není zmínka o zamýšleném nebo navrhovaném použití vody v takových formulacích.
Diil a kol., Conversion of Crphalosporin Hydrohalide Salt to Alkali Metal Salt, US 4 937 330, 26. června 1990, uveřejňuje postup výroby soli alkalického kovu ceftiofuru například sodné soli, v následujících krocích: a) neutralizace hydrohalogenové soli ceftiofuru, například hydrochloridové soli, ve vodném organickém rozpouštědle pomocí bazické pryskyřice, b) filtrace získaného roztoku, čímž se odstraní bazická pryskyřice; a c) reakce filtrátu s bází alkalického kovu.
Nikde v těchto odkazech se nevyskytuje popis nebo návrh přídavku vody do olejové suspenze cefalosporinů, například ceftiofuru. Tento přípravek vody podle vynálezu způsobí neočekávaný vývoj fyzikálních vlastností suspenze, například fyzikální stability (tj. resuspendovatelnosti) a skladovatelnosti, jak bude popsáno dále.
Podstata vynálezu
V olejové suspenzi ceftiofur hydrochloridu obsahující účinné množství ceftiofur hydrochloridu, biokompatibilního oleje a jedné nebo více farmaceuticky přijatelných složek je zlepšení charakterizováno přídavkem vody.
Přídavek vody do ceftiofur hydrochloridové suspenze způsobí, že se částice vločkují a usazují v suspenzi, čímž vzniká zlepšená a farmaceuticky výhodná suspenze. Toto zlepšené vločkování (tj. agregace) pozorované po přidání malého množství vody k ceftiofurové olejové suspenzi způsobí, že může být suspenze jednodušeji resuspendována. Zlepšení resuspendovatelnosti znamená zkvalitnění výrobku, protože suspenzi stačí méně míchat před dávkováním a výrobek je možné déle skladovat (tj. delší skladovatelnost), protože léčivo ve výrobku se neusazuje a nesráží. Přídavek vody může také snížit spotřebu jiných činidel kompozice, například činidel zvyšujících viskozitu suspenze (například gelující činidla).
Množství vody, které má být přidáno k suspenzi podle vynálezu, se pohybuje v rozmezí asi od 0,5 mg do 200 mg vody na ml kompozice, s výhodou asi 0,5 mg až asi 20 mg vody na ml kompozice; výhodněji asi 0,5 mg až asi 5,5 mg vody na ml kompozice. Nejlépe asi 0,5 mg až asi 3 mg vody na ml kompozice.
Výsledná kompozice podle vynálezu tak obsahuje celkové množství vody asi 0,25 % až 20,20 % (což je asi 2,5 až asi 202,0 mg vody na ml kom pozice). S výhodou bude výsledná kompozice podle vynálezu obsahovat celkové množství vody asi 0,25 % až 2,20 % (což je asi 2,5 až asi 22,0 mg vody na ml kompozice). Ještě výhodněji tvoří voda asi 0,25 % až asi 0,75 % (což je asi 2,5 až asi 7,5 mg vody na ml kompozice). Nejlépe tvoří voda asi 0,25 % až asi 0,50 % (což je asi 2,5 až asi 5,0 mg vody na ml kompozice).
-4CZ 297632 B6
Biokompatibilní olej je složen výhradně z triglyceridů, což jsou estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a glycerolu nebo směsi triglyceridů a mastných kyselin. Trihydroxy, dihydroxy, monohydroxy nebo dokonce polyhydroxysloučeniny mohou nahradit glycerol. Oleje mohou být rostlinné, živočišné nebo syntetické. S výhodou je to olej z kanoly, kukuřice, bavlníku, olej, podzemnice, sezamu, sóji, safloru, kokosu, slunečnice a palmy. Zejména výhodný je bavlníkový olej.
Léčiva, která mohou být formulována v suspenzi podle vynálezu zahrnují následující cefalosporiny: první generace (ceftiofůr, cefadroxil, cephalexin, cefazolin); druhá generace (cefaklor, cefuroxim, cefotetan, cefamandol, cefoxitin, cefonicid, ceímetazol); a třetí generace (ceftizoxim, cefoperazon, cefprozin, ceftazimid, cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, cefpodoxim).
Koncentrace cefalosporinu ve formulaci podle vynálezu může kolísat mezi asi 1 mg/ml až 500 mg/ml. S výhodou, například pro ceftiofůr hydrochlorid je koncentrace asi 50 mg/ml. Obecně je horní hranice koncentrace určena okamžikem, kdy se stává po injekční stříkačku olej kompozice příliš viskózní.
Struktura ceftiofůr hydrochloridu je popsána následujícím vzorcem I:
O II
C—OH
och3
Tato sloučenina je krystalická hydrochloridová sůl 7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Tato sloučenina volné kyseliny cefalosporinu je známa pod obecným názvem ceftiofůr. Její příprava je popsána v patentu US 4 902 683, Amin a kol., 20. února 1990, který je zde uveden odkazem.
Struktura volné kyseliny ceftiofuru je popsána následujícím vzorcem II:
O
II
I OCH,
Tato sloučenina je krystalická forma volné kyseliny ceftiofuru. Její příprava je popsána v mezinárodní přihlášce WO 94/20505, uveřejněné 15. září 1994, Dunn a kol., která je zde uvedena odkazem.
V suspenzi podle vynálezu mohou být formulovány také farmaceuticky přijatelné soli výše zmíněných léčiv. Farmaceuticky přijatelné soli se týkají těch solí, které budou pro chemika zabývají
-5CZ 297632 B6 čího se výrobou farmaceutik, snadno zřejmými ekvivalenty s týmiž vlastnostmi jako má kompozice, stabilitou přijímání pacientem a biodostupností.
Suspenze podle vynálezu může také obsahovat další farmaceuticky přijatelné složky obvykle se vyskytující v takovýchto suspenzích, například suspendační činidla, konzervační činidla, zvlhčující činidla nebo vločkující činidla, je-li to třeba. Dále zde mohou být zahrnuta suspendující činidla, například pryskyřice (například akátová pryskyřice, karagénan, alginát sodný a tragant), celulóza (například sodná sůl karboxymethylcelulózy, mikrokrystalická celulóza a hydroxyethylcelulóza) a jíly (například bentonit a koloidní magnesium aluminium). Mohou být přidány konzervační činidla, například methyl a propylparaben, benzylalkohol, chlorobutanol a thimerosal. Mohou být použita zvlhčující činidla, například aniontová povrchově aktivní činidla (například dukosat sodný a laurylsulfát sodný) a neiontová povrchově aktivní činidla (polsorbáty, polyoxamery, oktoxynol-9). Mohou být přidány zahušťovadla, například želatina, přírodní pryskyřice a deriváty celulózy (například ty uvedené výše jako suspendující činidla). Dále zde mohou být zahrnuty pufry, například citrátová a fosfátová pufrující činidla, a dále osmatická činidla, například chlorid sodný a mannitol. V suspenzích podávaných orálně mohou být použit další činidla, například dochucovadla, sladidla (například mannitol, sacharóza, sorbitol a dextróza), barviva a vůně. Zejména pro kompozice podle vynálezu mohou být přidávány přísady, například sorbitan monooleát (který může být použit jako zvlhčující činidlo) a lecitin (například Phospholipon) (který může být použit jako dispergační prostředek).
Suspenze podle vynálezu může být připravena některým postupem známým ve stavu techniky pro přípravu injekčních suspenzí. Všechny takové postupy zahrnují aktivní složku přítomnou ve vhodné pevné formě a její suspenzi v tekutém nosiči. Jestliže však formulace obsahuje lecitin, může být přidán pomocí kroků zahřívání a chlazení, která se mohou lišit od typického výrobního postupu suspenze.
Příprava 5 I dávky suspenze ceftiofur hydrochloridu podle vynálezu je popsána v níže uvedeném příkladu 1. S výhodou může být použít mikromletý ceftiofur hydrochlorid, který obsahuje částice středního geometrického průměru pod 10mikronů. Nicméně odborníci vdané oblasti uznávají, že velikost částic se může měnit nahoru a dolů, výhodná velikost závisí na cefalosporinu, biokompatibilním oleji a dalších složkách použitých v kompozici. Ve skutečnosti může být stejně tak použito léčivo, které není mikromleté. Je-li kompozice připravována pro injekce pro komerční použitím, musí být využity výrobní prostředky vhodné pro výrobu sterilního výrobku. Při výrobě suspenze pro injekční podávání musí být také všechny výrobní vybavení a balicí komponenty sterilní.
Suspenze vynálezu obsahující ceftiofur hydrochlorid jako aktivní složku je použitelná jako antibiotikum k léčbě bakteriálních infekcí zvířat, například dobytka a drůbeže. Ceftiofur hydrochlorid zahrnuje široké spektrum cefalosporinových antibiotik účinných proti grampozitivním a gramnegativním bakteriím včetně druhů tvořících beta-laktamázu. U zvířat je účinný proti různým nemocem prasat, například proti průjmu, zápalu plic (Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Salmonella choleraesuis a Atreptococcus suis typ 2), přenosné žaludeční enteritidě; zápalu plic u ptáků (mycoplazma, haemophylus) a Markově nemoci; a je také účinný proti různým nemocem hovězího dobytka, například průjmu, zápalu plic a mastitidě.
Účinné množství tohoto antibiotika, které je třeba použít, závisí velmi na druhu, věku a/nebo váze léčeného zvířete. Může se pohybovat mezi asi 0,1 mg/kg a 100 mg/kg. Například při léčení bakteriální respirační nemoci prasat (prasečí bakteriální zápal plic, SBP), může být dávka v rozmezí asi 3 mg/kg až 5 mg/kg podávaná jednou denně po tři za sebou následující dny.
Také koncentrace olejové kompozice závisí na léčeném druhu a požadované dávky antibiotika. Například při léčení SBP v dávce 3 mg/kg je koncentrace roztoku s výhodou 50 mg/ml. Jedna injekce 1,0 ml obsahuje požadovanou kompozici na každých 9,98 až 16,78 kg tělesné hmotnosti.
-6CZ 297632 B6
Způsob podávání zahrnuje orální a parenterální, dále kožní a intramuskulámí způsob. U dobytka je výhodný podkožní způsob. Avšak mohou být použity i jiné parenterální způsoby podávání, například intramuskulámí.
Dále je odborníkům v dané oblasti známo, jak formulovat kompozici podle vynálezu s použitím farmaceuticky přijatelných složek do příslušné formy dávkové jednotky. Termín „forma dávkové jednotky“ znamená fyzikálně přesnou jednotku vhodnou pro jednotkové dávkování subjektu, každá jednotka obsahuje jako nezbytnou aktivní složku předem určené množství léčiva podle vynálezu s požadovanými farmaceutickými prostředky, které upravují uvedené složky pro podávání. Příklady takových dávkových forem zahrnují orální formulace, například tablety nebo kapsle nebo parenterální formulace, například injekční suspenze.
Další informace o dávkování a způsobu podávání antibiotika ceftiofur hydrochloridu jsou uvedeny v patentu US 4 902 683, který je zde zařazen odkazem.
Zlepšené vlastnosti suspenze podle vynálezu jsou detailně popsány v níže uvedeném příkladu 2.
Kompozice ceftiofur hydrochloridu obecně označované EXCENEL(R) Sterie Suspension obsahuje následující složky v ml:
Ceftiofur HCI mikromletý
Phaspholipon 90-H
Sorbitan monooleát NF bavlníkový olej NF ♦množství aktivního cefitiofuru mg*
0,50 mg
1,50 mg doplnění do 1 ml
Do této kompozice se nepřidává žádná voda; voda však může být přítomna v některých složkách (například v ceftiofur hydrochloridu a bavlníkovém oleji) a/nebo kvůli podmínkám prostředí. Naměřené celkové množství vody, které je přítomno v kompozici obvykle vyráběné a prodávané se pohybuje v rozmezí asi 0,1 až 0,2 % (což je asi 1 až 2 mg vody na ml kompozice).
Ceftiofur hydrochloridová kom pozice podle vynálezu obsahuje následující složky:
Ceftiofur HCI mikromletý vodu pro injekce, USP bavlníkový olej NF * množství aktivního ceftiofuru mg* mg doplnění do 1 ml
Důležitý rozdíl mezi kompozicí podle vynálezu a obvykle prodávanou kompozicí je ten, že je ke kompozici podle vynálezu přidávána voda - kromě té, kterou již může kompozice obsahovat, jak bylo uvedeno výše. Za předpokladu, že obvykle prodávaná kompozice obsahuje asi 2,0 mg vody na ml kompozice (což je horní hranice, která byla zjištěna, jak bylo uvedeno výše).
Překvapivě a neočekávaně vznikne přidáním tohoto malého množství vody kompozice ceftiofur hydrochloridu s podstatně lepšími vlastnostmi, jak je doloženo níže.
Výhodná kompozice ceftiofur hydrochloridu podle vynálezu má následující složky:
-7CZ 297632 B6
Ceftiofur HC1 mikromletý Phospholipon 90-H Sorbitan monooleát NF voda pro injekci, USP bavlníkový olej NF * množství aktivního cefitiofuru mg*
0,50 mg
1.50 mg
2.50 mg doplnění do 1 ml
Neočekávaný rozdíl ve vlastnostech těchto dvou kompozicí je doložen níže v příkladu 2.
io
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Olejová suspenze ceftiofur hydrochloridu - přídavek vody (5 1 dávka). Složky jmenované v tabulce 1 jsou:
Tabulka 1 Množství potřebné na dávku 5 1
| Složka | Množství | Množství na ml |
| Ceftiofur HC1 mikromletý | 0,258 kg* | 50 mg |
| Phospholipon 90-H | 0,25 g | 0,5 mg |
| sorbitan monooleát NF | 0,75 g | 1,5 mg |
| voda pro injekci, USP | 1,25 g | 2,5 mg |
| bavlníkový olej NF | doplněk do 5 1 | doplněk do 1 ml |
♦Množství aktivního cefitiofuru, přičemž se bere v úvahu sůl.
Za předpokladu 100 % ceftiofur HC1 s 3,2 hmotn. % počítané pro HC1. Molekulová hmotnost ceftiofur HC1 je 560,0.
Požadovaná hmotnost nebo objem oleje se dá do skleněné nebo do nerez ocelové nádoby, (viz tabulka 1, množství potřebné na 51 dávku), na 51 dávku se na začátku použije 4,5 1 bavlníkového 30 oleje. Olej se zahřeje nad 100°C a přidá se potřebné množství Phospholiponu a míchá se do rozpouštění. Čas potřebný k rozpuštění Phospholiponu závisí na teplotě, míchání a velikosti dávky. Obvykle se rozpouští do 1 do 60 minut. Olej obsahující Phospholipon se pak ochladí. Po ochlazení se přidá sorbitan monooleát a míchá se. Poté se přidá ceftiofur HC1 a míchá se 1 až 120 minut. Doba míchání závisí na velikosti objemu, velikost mixéru a rychlosti míchání. Přidá se 35 voda a suspenze se míchá 1 až 60 minut.
Suspenze se skladuje v originálních výrobních nádobách tak dlouhou, dokud se udrží léčivo mícháním suspendované. Poté se plní do ampulí s použitím standardního plnicího zařízení. Ampule jsou pak uzavřeny zátkou, uzávěrem, opatřeny štítkem a uloženy v krabici.
Příklad 2
Srovnání obvykle prodávané formulace ceftiofur hydrochloridu a formulace podle vynálezu
-8CZ 297632 B6
A. Resuspendovatelnost nebo fyzikální stabilita.
Jedním z nejdůležitějších pozorovaných rozdílů mezi kompozicemi byla větší fyzikální stabilita nebo resuspendovatelnost, byla-li ke kompozici přidána voda. Obrázek 1 ukazuje průběh srovnání resuspendovatelnosti a obsahu vody pro různé ceftiofur HC1 suspenze.
Obr. 1 Resuspendovatelnost pro různé obsahy vody
Obsah vody v suspenzi (%)
Z obrázku je zřejmé, že jak roste obsah vody, tak jde i lépe suspenzi resuspendovat. Resuspendovatelnost suspenze s nižším obsahem vody, byla špatná nebo v nejlepším případě proměnlivá. Pokud však obsah vody vzrostl, bylo dosaženo i lepší resuspendovatelnosti. přesnější srovnání fyzikální stability jsou uvedena dále.
Bylo pozorováno několik dalších rozdílů souvisejících se vzrůstem obsahu vody v suspenzi. Všechny tyto rozdíly pomohly vysvětlit, proč byla pozorována větší fyzikální stabilita po přídavku vody. Především hodnoty sedimentace a rychlost sedimentace byly po přidání vody větší. Hodnota sedimentace je výška sedimentu, srovnáváme-li výšku v momentě, kdy je suspenze plně resuspendována. Vyšší hodnoty sedimentace obvykle souvisejí se suspenzí, která má lepší resuspendovatelnost. Je-li sediment méně shluknutý, snadněji se resuspenduje (tj. je zapotřebí méně energie, aby se dostal do systému pomocí míchání).
Dále větší rychlost usazování ukazuje na to, že částice spolu reagují a tvoří vločkující systém. Vločkování suspenze obvykle suspenduje lépe než nevyvločkovaná suspenze. Vločky, které se tvoří, jsou větší než původní částice a tak rychleji sedimentují. Ale protože reagují spolu navzájem a s jinými vločkami, není rychlost jejich sedimentace tak nízká. Je tedy jednodušší je znovu resuspendovat. Jak bylo pozorováno, přídavek vody ke kompozici podle vynálezu způsobí vyvločkování větší rychlost sedimentace.
Vločkování bylo také pozorováno v souvislosti s údaji o velikosti částic. Jestliže obsah vody v suspenzi rostl, byly pozorovány větší částice. Kromě toho byly pořízeny mikrofotografie, které ukazují částice, jak spolu reagují a vytváří větší vločky.
Konečně, po přidání vod byly zaznamenány reologické rozdíly. Reologické nebo průtokové charakteristiky se s přídavkem vody mění z newtonských charakteristik na charakteristiky odlišné. Umělé systémy vzniklé přídavkem vody ukazují na tvorbu struktury v suspenzích s přídav
-9CZ 297632 B6 kem vody. Tyto přídavné struktuiy opět ukazují na vločkující systém, který má zlepšovat resuspendovatelnost.
Všechny rozdíly zjištěné mezi suspenzi s a bez přídavku vody ukazují na fakt, že fyzikální stabilita je lepší u kompozic s přídavkem vody.
Chemická stabilita a skladovatelnost
Stabilita suspenze a zejména její skladovatelnost závisí jak na chemické, tak na fyzikální stabilitě. Chemická stabilita musí zaručovat, že se výrobek nestane během používání neúčinný. Chemická stabilita obvyklých formulací (tj. formulací bez přídavku vody) byla studována ve velkém rozsahu. Například stabilita během 3 let pro různé dávky obvyklé suspenze je ukázána v tabulce 2.
Tabulka 2. Chemická stabilita 50 mg/ml suspenze cefitiofuru HC1 bez přídavku vody při teplotě skladování 25 °C
Účinnost v mg/ml ± standardní odchylka
| Čas, měsíce | Dávka A | Dávka B | Dávka C |
| 0 | 49,8 ± 0,7 | 51,1 ±0,5 | 50,5 ± 0,3 |
| 3 | 48,4 ± 1,3 | 49,4 ± 1,6 | 48,4 ± 0,4 |
| 6 | 48,1 ±0,7 | 48,8 ± 1,2 | 48,6 ± 0,7 |
| 12 | 49,1 ±0,4 | 50,2 ± 0,3 | 50,1 ±0,3 |
| 18 | 46,5 ± 1,4 | 48,5 ± 0,7 | 48,5 ± 0,9 |
| 24 | 46,8 ± 4,2 | 48,8 ± 0,6 | 49,2 ± 2,7 |
| 36 | 49,1 ±0,8 | 49,5 ± 0,4 | 48,6 ± 0,7 |
U farmaceutických výrobků je obvykle povolen 10% úbytek účinnosti během skladování. Tabulka 2 ukazuje, že chemická suspenze je stabilní po tři roky, pokud je skladována při teplotě místnosti.
Chemická stabilita kompozice podle vynálezu s obsahem vody nebyla pro tak dlouhou dobu hodnocena. Tabulka 3 ukazuje srovnání dvou dávek, které byly vyrobeny shodně až na množství přidané vody. Podobně tabulka 4 ukazuje další srovnání dvou dávek, které se liší pouze v obsahu vody.
Tabulka 3. Srovnání chemické stability dvou dávek s rozdílným obsahem vody, při teplotě skladování 25 °C.
Účinnost v procentech ± standardní odchylka
| Čas, měsíce | Dávka D | Dávka E |
| (0,20 % vody celkem) | (0,39 % vody celkem) | |
| 0 | 103,2 ±0,5 | 102,2 ±0,2 |
| 2 | 103,2 ±0,4 | 101,6 ±0,0 |
| 4 | 103,6 ±0,3 | 103,3 ± 1,3 |
| 6 | 103,7 ±0,4 | 103,0 ±0,2 |
| 12 | 100,8 ±0,5 | 101,1 ±0,4 |
Tabulka 4: Srovnání chemické stability dvou dávek s rozdílným obsahem vody, při teplotě skladování 25 °C.
-10CZ 297632 B6
Účinnost v procentech ± standardní odchylka
| Čas, měsíce | Dávka F | Dávka G |
| (0,14 % vody celkem) | (0,67 % vody celkem) | |
| 0 | 104,5 ±0,3 | 103,4 ±0,6 |
| 2 | 104,6 ± 1,7 | 103,1 ±0,1 |
| 4 | 105,5 ±0,7 | 105,4 ±0,5 |
| 6 | 103,5 ±0,5 | 102,9 ±0,1 |
| 12 | 100,6 ±0,3 | 103,2 ± 1,0 |
Obě tabulky 3 a 4 ukazují, že suspenze je chemicky stabilní. Nebyl pozorován žádný rozdíl v chemické stabilitě ani s vysokým obsahem vody. Oproti očekávání neměl přídavek vody nepříznivý účinek na chemickou stabilitu suspenze. Další údaje o stabilitě, které byly získány při zvýšené teplotě, neukazují na žádný rozdíl ve stabilitě způsobený větším obsahem vody.
Fyzikální stabilita
Fyzikální stabilita je právě tak důležitá jako chemická stabilit. Jestliže po zamíchání nelze výrobek přiměřeně resuspendovat, je dávka nepřesná. Pokud se dávka po zamíchání neresuspenduje celá, stálá se méně účinnou. Dochází k tomu proto, že zbytek léčiva zůstává na dně ampule a nemůže tak být mícháním dosažena správná koncentrace suspenze. Jestliže má část výrobku podstatně nižší koncentraci než je uváděná koncentrace, může dojít k tomu, že po snížení obsahu v ampuli bude výrobek hyperůčinný. Dojde ktomu v případě, že další míchání uvolní léčivo ze dna kontejneru, které se disperguje v malém množství tekutiny.
Obvyklé kompozice (tj. bez přídavku vody) je zapotřebí míchat alespoň 60 sekund než se zcela resuspendují, což ukazuje tabulka 5:
Tabulka 5. Fyzikální stabilita 50 mg/ml suspenze ceftiofuru HC1 bez přídavku vody, při teplotě skladování 25 °C
Čas potřebný k plnému resuspendování v sekundách
| Cas v měsících | Dávka A | Dávka B | Dávka C |
| 0 | 10-20 | 10 | 10 |
| 3 | 30-40 | 10-20 | 20-30 |
| 6 | 30 | 10 | 20 |
| 12 | 50-60 | 20-30 | 40-50 |
| 18 | 40-60 | 20 | 30 |
| 24 | 50-60 | 60 | 40-60 |
| 36 | 60 | 40-50 | 60 |
Ukázalo se, že přídavek vody zvyšuje charakteristiky resuspendovatelnosti. Citlivým postupem pro monitorování resuspendovatelnosti je použití zkoušky mechanickým mícháním po dobu 10 sekund. V tomto testu se 10 sekund třese ampuli pomocí mechanického ramene. Ze suspenze se odebere vzorek 2 cm po rozhraním kapalina/vzduch a testuje se na množství léčiva. Jak ukazuje tabulka 6 a tabulka 7, dávky jsou vyrobeny stejným postupem až na množství vody (duplicitní vzorky).
Tabulka 6. Srovnání fyzikální stability dvou dávek s různým obsahem vody s využitím testu míchání po 10 sekund
-11CZ 297632 B6
Účinnost v procentech ± standardní odchylka
| Čas, měsíce | Dávka D | Dávka E |
| (0,20 % vody celkem) | (0,39 % vody celkem) | |
| 0 | 82±4 | 99±2 |
| 2 | 72±40 | 98±1 |
| 4 | 48±7 | 97±2 |
| 6 | 49±3 | 96±1 |
| 9 | 79±12 | 89±8 |
| 12 | 53±13 | 84±5 |
Tabulka 7: Srovnání fyzikální stability dvou dávek s různým obsahem vody s využitím testu míchání po 10 sekund.
Účinnost v procentech ± standardní odchylka
| Cas, měsíce | Dávka F | Dávka G |
| (0,14 % vody celkem) | (0,67 % vody celkem) | |
| 0 | 79±5 | 104±l |
| 2 | 32+21 | 101±2 |
| 4 | 58±16 | 102±3 |
| 6 | 67±27 | 95±2 |
| 9 | 55±8 | 97+2 |
| 12 | 46+5 | 85±1 |
Jak ukazují údaje v těchto tabulkách, zvýšený obsah vody zlepšuje resuspendovatelnost. Kompozice s vyšší koncentrací vody jsou blíže k teoretickým 100% a je u nich menší rozdíl mezi ampulemi (tj. přesnější standardní odchylka).
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice se zlepšenými fyzikálními vlastnostmi, vyznačující se tím, že obsahuje hydrochlorid ceftiofuru, biokompatibilní olej a celkové množství vody 2,5 až 22,0 mg/1 ml kompozice.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se t í m , že celkové množství vody je 2,5 až 7,5 mg vody/1 ml kompozice.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že celkové množství vody je 2,5 až 5,0 mg vody/1 ml kompozice.
- 4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že olej je vybrán ze skupiny sestávající zkanola oleje, kukuřičného oleje, bavlníkového oleje, olivového oleje, podzemnicového oleje, sezamového oleje, sójového oleje, saflorového oleje, kokosového oleje, slunečnicového oleje a palmového oleje.
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že olej je bavlníkový olej.- 12CZ 297632 B6
- 6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházej ících nároků, vyznačující se t í m, že částice hydrochloridu ceftiofuru jsou menší než 10 pm a přítomny v koncentraci 50 mg/ml kompozice.
- 7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že je ve formě olejové suspenze pro injekce.
- 8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že dále obsahuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných složek.
- 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnými složkami jsou lecitin a sorvitan monooleát.
- 10. Farmaceutický kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že přídavek vody je v množství 0,5 mg vody/1 ml kompozice až 20 mg/1 ml kompozice.
- 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že přídavek vody je v množství 0,5 mg vody/1 ml kompozice až 5,5 mg vody/1 ml kompozice.
- 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vy z n a č u j í c í se t í m , že přídavek vody je v množství 0,5 mg vody/1 ml kompozice až 3,0 mg vody/1 ml kompozice.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/806,584 US5736151A (en) | 1996-12-09 | 1996-12-09 | Antibiotic oil suspensions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ202599A3 CZ202599A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ297632B6 true CZ297632B6 (cs) | 2007-02-14 |
Family
ID=25194373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0202599A CZ297632B6 (cs) | 1996-12-09 | 1997-12-03 | Zlepsené farmaceutické kompozice |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5736151A (cs) |
| EP (1) | EP0941095B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001505910A (cs) |
| KR (1) | KR100544248B1 (cs) |
| CN (1) | CN100413506C (cs) |
| AT (1) | ATE264681T1 (cs) |
| AU (1) | AU746666B2 (cs) |
| BR (1) | BR9714967B1 (cs) |
| CA (1) | CA2269682C (cs) |
| CZ (1) | CZ297632B6 (cs) |
| DE (1) | DE69728783T2 (cs) |
| DK (1) | DK0941095T3 (cs) |
| ES (1) | ES2218705T3 (cs) |
| FI (1) | FI991302A0 (cs) |
| HK (1) | HK1023292A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0000564A3 (cs) |
| NO (1) | NO325475B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336183A (cs) |
| PL (1) | PL190662B1 (cs) |
| PT (1) | PT941095E (cs) |
| SK (1) | SK72399A3 (cs) |
| WO (1) | WO1998025621A1 (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020110561A1 (en) * | 2000-09-12 | 2002-08-15 | Teagarden Dirk L. | Pharmaceutical composition having modified carrier |
| US7829100B2 (en) * | 2000-09-12 | 2010-11-09 | Teagarden Dirk L | Pharmaceutical composition having modified carrier |
| KR100423895B1 (ko) * | 2001-02-19 | 2004-03-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 현탁제 조성물 |
| US20040022815A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-05 | Orchid Health Care | Novel pharmaceutical composition of ceftiofur |
| AU2002328168B2 (en) * | 2002-08-07 | 2008-08-21 | Merial Ltd. | Novel pharmaceutical composition of ceftiofur |
| KR20040015622A (ko) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | 대한뉴팜(주) | 세프티오푸르나트륨을 활성성분으로 함유하는 현탁주사액조성물 |
| US7659061B2 (en) * | 2002-11-19 | 2010-02-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| US20040214753A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-28 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
| PL1608407T3 (pl) * | 2003-03-20 | 2006-12-29 | Pharmacia Corp | Dyspergowana kompozycja środka przeciw-zapalnego |
| BRPI0412923A (pt) * | 2003-07-31 | 2006-09-26 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | composição farmacêutica dispersìvel para o tratamento de mastite e de distúrbios óticos |
| WO2006008640A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-01-26 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Non-aqueous suspension containing a drug having an unpleasant taste |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| WO2008099615A1 (ja) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物 |
| CN101406447B (zh) * | 2007-10-12 | 2010-08-25 | 河南农业大学 | 复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺 |
| US20100087481A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Lee Kathleen M | Oral pharmaceutical formulations for antidiabetic compounds |
| NZ592984A (en) * | 2008-11-19 | 2012-12-21 | Merial Ltd | Formulations comprising ceftiofur and ketoprofen or ceftiofur and benzyl alcohol |
| KR102113822B1 (ko) | 2012-07-17 | 2020-05-22 | 바이엘 뉴질랜드 리미티드 | 주사용 항생제 제제 및 그의 이용 방법 |
| FR3000392B1 (fr) | 2012-12-27 | 2015-03-27 | Virbac | Nouvelles compositions pharmaceutiques veterinaires et leur procede de preparation |
| EP3131532A1 (de) | 2014-04-16 | 2017-02-22 | Veyx-Pharma GmbH | Veterinärpharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung |
| CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| US10420776B2 (en) * | 2016-10-13 | 2019-09-24 | RhinoNase, Inc. | Antibiotic compositions for nasal irrigation and methods |
| SG11201909046XA (en) | 2017-04-03 | 2019-10-30 | Coherus Biosciences Inc | PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY |
| CN113209015A (zh) * | 2020-01-21 | 2021-08-06 | 江西邦诚动物药业有限公司 | 长效盐酸头孢噻呋混悬注射液及其制备工艺 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB914894A (en) * | 1960-08-12 | 1963-01-09 | Beecham Res Lab | Injectable pharmaceutical media |
| GB955891A (en) * | 1961-01-31 | 1964-04-22 | Organon Labor Ltd | Stable preparations of prednisone derivatives and process for the manufacture thereof |
| US3996355A (en) * | 1975-01-02 | 1976-12-07 | American Home Products Corporation | Permanent suspension pharmaceutical dosage form |
| US4464367A (en) * | 1980-03-26 | 1984-08-07 | Sanofi | Cephalosporin derivatives, process for preparation thereof and drugs containing said derivatives usable as antibiotics |
| US4902683A (en) * | 1984-10-25 | 1990-02-20 | The Upjohn Company | Crystalline cephalosporin hydrohalide salts |
| WO1991008734A1 (en) * | 1989-06-13 | 1991-06-27 | Abbott Laboratories | Anhydrous oil-based liquid suspension for delivering a medicament |
| WO1994020505A1 (en) * | 1993-03-12 | 1994-09-15 | The Upjohn Company | Crystalline ceftiofur free acid |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0749432B2 (ja) * | 1985-08-12 | 1995-05-31 | ジ・アップジョン・カンパニ− | セファロスポリンハロゲン化水素酸塩のアルカリ金属塩への変換 |
| US5223496A (en) * | 1987-11-10 | 1993-06-29 | The Upjohn Company | Cephalosporin antibiotics |
| WO1989004313A1 (en) * | 1987-11-10 | 1989-05-18 | The Upjohn Company | Cephalosporin antibiotics |
| US4877782A (en) * | 1988-02-16 | 1989-10-31 | The Upjohn Company | Zinc ceftiofur complexes |
-
1996
- 1996-12-09 US US08/806,584 patent/US5736151A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-03 WO PCT/US1997/021401 patent/WO1998025621A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-03 AT AT97948461T patent/ATE264681T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 DE DE69728783T patent/DE69728783T2/de not_active Revoked
- 1997-12-03 PL PL97333790A patent/PL190662B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 DK DK97948461T patent/DK0941095T3/da active
- 1997-12-03 BR BRPI9714967-5A patent/BR9714967B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 KR KR1019997005069A patent/KR100544248B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 CA CA002269682A patent/CA2269682C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-03 EP EP97948461A patent/EP0941095B1/en not_active Revoked
- 1997-12-03 SK SK723-99A patent/SK72399A3/sk unknown
- 1997-12-03 NZ NZ336183A patent/NZ336183A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 ES ES97948461T patent/ES2218705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-03 PT PT97948461T patent/PT941095E/pt unknown
- 1997-12-03 JP JP52669998A patent/JP2001505910A/ja active Pending
- 1997-12-03 CZ CZ0202599A patent/CZ297632B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 CN CNB971801495A patent/CN100413506C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-03 HU HU0000564A patent/HUP0000564A3/hu unknown
- 1997-12-03 AU AU54529/98A patent/AU746666B2/en not_active Expired
-
1999
- 1999-06-08 FI FI991302A patent/FI991302A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1999-06-08 NO NO19992780A patent/NO325475B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-28 HK HK00102581.1A patent/HK1023292A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB914894A (en) * | 1960-08-12 | 1963-01-09 | Beecham Res Lab | Injectable pharmaceutical media |
| GB955891A (en) * | 1961-01-31 | 1964-04-22 | Organon Labor Ltd | Stable preparations of prednisone derivatives and process for the manufacture thereof |
| US3996355A (en) * | 1975-01-02 | 1976-12-07 | American Home Products Corporation | Permanent suspension pharmaceutical dosage form |
| US4464367A (en) * | 1980-03-26 | 1984-08-07 | Sanofi | Cephalosporin derivatives, process for preparation thereof and drugs containing said derivatives usable as antibiotics |
| US4902683A (en) * | 1984-10-25 | 1990-02-20 | The Upjohn Company | Crystalline cephalosporin hydrohalide salts |
| WO1991008734A1 (en) * | 1989-06-13 | 1991-06-27 | Abbott Laboratories | Anhydrous oil-based liquid suspension for delivering a medicament |
| WO1994020505A1 (en) * | 1993-03-12 | 1994-09-15 | The Upjohn Company | Crystalline ceftiofur free acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998025621A1 (en) | 1998-06-18 |
| CA2269682C (en) | 2009-04-14 |
| NO325475B1 (no) | 2008-05-13 |
| US5736151A (en) | 1998-04-07 |
| FI991302A (fi) | 1999-06-08 |
| NO992780D0 (no) | 1999-06-08 |
| CZ202599A3 (cs) | 1999-09-15 |
| KR100544248B1 (ko) | 2006-01-23 |
| CN1238690A (zh) | 1999-12-15 |
| HUP0000564A3 (en) | 2001-01-29 |
| BR9714967A (pt) | 2001-10-30 |
| NZ336183A (en) | 2000-12-22 |
| BR9714967B1 (pt) | 2010-06-29 |
| NO992780L (no) | 1999-06-08 |
| EP0941095B1 (en) | 2004-04-21 |
| JP2001505910A (ja) | 2001-05-08 |
| PT941095E (pt) | 2004-08-31 |
| AU746666B2 (en) | 2002-05-02 |
| PL190662B1 (pl) | 2005-12-30 |
| CA2269682A1 (en) | 1998-06-18 |
| ATE264681T1 (de) | 2004-05-15 |
| HUP0000564A2 (hu) | 2000-10-28 |
| CN100413506C (zh) | 2008-08-27 |
| FI991302A0 (fi) | 1999-06-08 |
| DK0941095T3 (da) | 2004-08-02 |
| SK72399A3 (en) | 2000-05-16 |
| DE69728783T2 (de) | 2005-03-31 |
| DE69728783D1 (de) | 2004-05-27 |
| KR20000069360A (ko) | 2000-11-25 |
| HK1023292A1 (en) | 2000-09-08 |
| ES2218705T3 (es) | 2004-11-16 |
| AU5452998A (en) | 1998-07-03 |
| EP0941095A1 (en) | 1999-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297632B6 (cs) | Zlepsené farmaceutické kompozice | |
| US20220125798A1 (en) | Ready-to-use injectable formulations | |
| RU2777360C9 (ru) | Готовые к применению лекарственные формы для инъекций | |
| RU2777360C1 (ru) | Готовые к применению лекарственные формы для инъекций | |
| AU2013290826B2 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
| KR102671650B1 (ko) | 바로 사용가능한 주사가능한 제형 | |
| KR960008236B1 (ko) | 세파로스포린계 항생제의 수성 조성물 및 그 제조방법 | |
| JPS6121618B2 (cs) | ||
| EP2934524B1 (en) | Penethamate veterinary injectable formulations | |
| WO2023148763A1 (en) | Injectable pharmaceutical compositions of azole antifungal agents | |
| EP2874623A1 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
| AU2015261543A1 (en) | Controlled release compositions and their methods of use | |
| NZ613138B2 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091203 |