CZ202599A3 - Zlepšené farmaceutické kompozice - Google Patents

Zlepšené farmaceutické kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ202599A3
CZ202599A3 CZ992025A CZ202599A CZ202599A3 CZ 202599 A3 CZ202599 A3 CZ 202599A3 CZ 992025 A CZ992025 A CZ 992025A CZ 202599 A CZ202599 A CZ 202599A CZ 202599 A3 CZ202599 A3 CZ 202599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
water
oil
pharmaceutical composition
suspension
improved pharmaceutical
Prior art date
Application number
CZ992025A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297632B6 (cs
Inventor
Tood P. Foster
David L. Kiefer
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25194373&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ202599(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ202599A3 publication Critical patent/CZ202599A3/cs
Publication of CZ297632B6 publication Critical patent/CZ297632B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Description

Zlepšené farmaceutické kompozice
Oblast vynálezu
Vynález se týká nových farmaceutických kompozic aktivních léčiv. Vynález je zaměřen na nové formulace, například olejové suspenze tříd léčiv známých jako cefalosporíny. Vynález je zejména zaměřen na nové olejové suspenze cefalosporinu, ceftioíuru, které mají zlepšené vlastnosti, například fyzikální stabilita (tj. resuspendovatelnost).
Dosavadní stav techniky
Následujících pět publikací: W.I. Higuchi, J. Swarbrick, H. F. H. Ho, A. P. Simonelly a A. Martin, Partiele phenomena and coarse dispersions, v Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, 1985, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania, str. 301- 329; M. J. Falkiewitz, Theory of Suspensions, v Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, kapitola 1, Eds. H. A. Liberman, M.M. Rieger a G. S. Bankéř, 1988, Marcel Dekker, New York, New York, str. 1348; R. A. Nash, Pharmaceutical Suspensions, v Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, kapitola 1, Eds. H. A. Lieberman, Μ. M. Rieger a G. S. Bankéř, 1988, Marcel Dekker, New York, New York, str. 151- 198; Ν. K. Patel, L. Kennon a R. S. Levinson, Pharmaceutical Suspensions, v The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Eds. L. Lachman, H. A. Lieberman a J. L. Kanig, 1986, Lea a Febiger, Philadelphia, Pennsylvania, str. 479- 501; a S. E. Tabibi a C. T. Thodes, Disperse Systems, v Modem Pharmaceutics, třetí vydání, opravené a rozšířené, Eds. G. S. Bankéř a C. T. Rhodes, 1996, Marcel Darker, New York, New York, str. 310- 319; tvoří hlavní sborník diskusí o suspenzích a formulaci fyzikálně stabilních suspenzí. Remington uvádí na straně 313 jako hlavní problém při vývoji dobré suspenze získání fyzikální stability. Tři hlavní problémové oblasti související se suspenzemi jsou (1) náležitá disperze částic ve vehikulu , (2) usazování disperzních částic a (3) spékání těchto částic v sedimentu, což brání opětovné disperzi.
V oblasti techniky je obecně známo, že řízená interakce mezi částicemi je postupem pro přípravu fyzikálně stabilních suspenzí. Coarse Dispensions: Suspensions, Emulsions and Semisolids, v Physical Pharmacy, druhé vydání, Eds. A. N. Martin, J. Swarbrick a A. Cammarata, 1969, Henry Kimpton Publishers, London, England, str. 522- 525; dále Ε. N. Hiestand, Theory of Coarse Suspension Formulation, Journal of Pharmaceutical Scinces, 1964, 53(1): 1- 18, zejména stránky 9- 12. Mnoho odborníků vdané oblasti hovoří o tomto řízeném shlukování jako o vločkování. Interakce částic musí vyústit ve volné shlukování částic tak, že je-li suspenze promíchána, částice se mohou opět oddělit a rozptýlit, takže vznikne jednotná • · dávka. Přitažlivost částic musí být dost silná, aby došlo ke shluknutí částic. Avšak shlukování částic nesmí být tak silné, aby se již částice nemohly oddělit. Vlastní vločkování částic umožňuje usazování částic s vysokými sedimentačními hodnotami, přičemž se částice nesráží ani nespékají na dně nádoby. Physical Pharmacy (citováno výše) na stranách 522- 525; Ε. N. Hiestand (citováno výše) na stranách 9-12; a W. I. Higuchi a kol. (citováno výše) na straně 315, obr. 21-19.
Těchto pět hlavních kapitol/článků zmiňuje několik aditiv, které způsobují vločkování suspenzí. Tato vločkující činidla zahrnují elektrolyty, povrchově aktivní látky a polymery. Ε. N. Hiestand (citováno výše) na stranách 13- 15; a Physical Pharmacy (citováno výše) na stranách 522- 525. Příklady povrchově aktivních látek zahrnují polyoxyethylenové ethery směsi anhydridů sorbitolu a esterů částečně mastných kyselin (Tweens), tytéž sloučeniny bez hydrofilních oxyethylenových skupin (Spans), polyethylenové glykoly s vyšší molekulární hmotností (Carbowaxes) a molekulární kombinace po lyoxy ethy lénu a polyoxypropylenu (Pluronics). N. K. Patel a kol. (citováno výše) na straně 489. Příklady elektrolytů zahrnují chlorid sodný, chlorid draselný a vápenné soli stejně jako sulfáty, citráty a fosfáty. R. A. Nash (citováno výše) na straně 183. Polymery mohou zahrnovat želatinu, přírodní pryskyřice, například tragant a xanthan a deriváty celulózy, například sodnou sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu. R. A. Nash (citováno výše) na straně 184. Žádný z pěti jmenovaných odkazů se nezmiňuje o důležitosti samotné vody pro interakci částic (nebo pro snížení odpudivé síly částic) při formulaci farmaceutické suspenze.
Ε. N. Hiestand (citováno výše) na straně 14 uvádí, že zejména při průmyslové výrobě barev se připravují formulace olejové suspenze s použitím tekutin, například vody jako vločkujícího činidla. Také na straně 14, Hiestand popisuje důležitost vody pro farmaceutické suspenze; avšak nespecifikuje používané léčivo nebo nosič. Nezmiňuje použití olejového nosiče. Dále uvádí, že povrchově aktivní materiál (například povrchově aktivní činidlo) může být zahrnut v suspenzi k potažení lyofobního povrchu léčiva.
Následující čtyři odkazy hovoří o tom, jak malé množství vody v hydrofobním nosiči (například organická rozpouštědla, oleje) způsobuje vločkování, zejména při použití v tiskařském průmyslu a v průmyslové výrobě barev: C. R. Bloomquist a R. S. Shutt, Fine Particle Suspension v Organic Liquids, Industrial and Engineering Chemistry, červen, 1940, 32(6): 827- 831; F. H. Rhodes a W. J. Jebens, Studies v Plasticity of Paints, Journal of Physical Chemistry, 1930, 35: 383- 404; H. R. Kruyt a F. G. Van Selms, The Influence of a Third Phase on the Rheology of Suspensions, Rec. Trav. CHim., 1943, 62: 415- 426; a A. C. Zettlemoyer, Modem Techniques for Investigating Interactions with Surfaces, Cem. Rev., 1959, 59: 937- 981.
Následující odkazy více zaměřené na určitý stav techniky hovoří o dispezi léčiva v oleji, čímž vzniká suspenze: J. Heidt, Injectable Suspensions Containing Maleic Acid or a Salt Thereof as a Stabilizing Agent, UK Patent Application 2 105 589 A, publikováno 30. března 1983; A. L. Adjei, S. Borodkin a R. B. Doyle, Anhydrous Oil-Based Liquid Suspension for Delivering a Medicament, International Publication Number WO 91/08734, publikováno 27 června 1991; K. Bauer, K. E. Fetting, R. Gonnert, H. Thomas a H. Voege, New Niclosamide Suspension Formulations, UK Patent 1 527 638, publikováno 4. října 1978; a K.S.E. Su, J. F. Quay, K. M. Capanale a J F. Stucky, Nonaqueous Cephalosporin Suspension for Parenteral Administration: Cefazolin Sodium, Journal of Pharmaceutical Scinces, 1984, 73(11): 1602- 1606. Žádný z těchto odkazů nezmiňuje přidávání vody do olejové formulace nebo význam malého množství vody pro resuspendovatelnost.
Například Heidt nárokuje suspenzi aktivní složky v neutrálním oleji, která obsahuje kyselinu maleinovou nebo její sůl, která napomáhá ji resuspendovat. Patent Adjei a kol. poskytuje obecné informace o olejových suspenzích pro podávání léčiv, která jsou citlivá k vodě nebo která mají nepříjemnou chuť a vysvětluje proč získáme dobrou suspenzi přidáním určitých složek. Co se týče formulace olejové suspenze Adjei a kol. uvádí na straně 3: V použití s výhodou obsahují formulace také vysoušeči činidlo, které pomáhá vázat zbytkovou vodu, která by jinak degradovala aktivní terapeutické činidlo.” Bauer a kol. získal patent na niclosamid (který je účinným anthelmintikem) a jeho soli v suspenzi na olejové bázi. Formy miklosamidu, které mohou být použity včetně jeho bezvodé formy. Formy, která obsahuje krystalickou vodu, stejně jako jeho další formy solí. Su a kol. studoval charakteristiky suspenze cefalosporinové sloučeniny, sodné soli cefazolinu, rozptýlených v podzemnicovém oleji a ethyloleátu (to je v lipofilních nebo olejnatých nosičích). Tento článek uvádí, že zatímco voda je obecně s výhodou suspendující kapalinou, některá fyziologicky aktivní činidla například cefalosporinová antibiotika nejsou chemicky stabilní ve farmaceutické suspenzi založené na vodné bázi. Podle článku je tedy k dosažení snadno použitelné přípravy cefalosporinu, která může být prováděna při pokojové teplotě, nezbytný vývoj vyhovující suspenze, která využívá bezvodou kapalinu jako suspendující médium.
Následující dva farmaceutické články: D. J. A. Crommelin a C. J. de Blaey, In Vitro Release Studies on Drugs Suspended v Non-Polar Media I. Release of Sodium Chloride from Suspensions in Liquid Paraffin, International Journal of Pharmaceutics, 1980, 5: 305- 316; a D. J. A. Crommelin a C. J. de Blaey, In Vitro Release Studies on Drugs Suspended in Non-Polar Media II. The Release of Paracetamol and Chloramfenicol from Suspensions in Liquid Paraffin, International Journal of Pharmaceutics, 1980, 6:29- 42; hovoří o přídavku malého množství • · vody (0,01 nebo 0,05 % m/m) do kapalné parafínové suspenze (například minerální olej), která obsahuje chlorid sodný, paracetamol nebo chloramfenikol. Voda byla přidána do olejové suspenze, aby se ukázal vliv vody na in vitro uvolnění léčiva. Přídavek vody do suspenze chloridu sodného významně zvýšil rychlost uvolňování. Přídavek vody do dalších dvou suspenzí tuto rychlost nezměnil. Také bylo popsáno zlepšení shlukování částic po přidání vody do kterékoli z těchto tří suspenzí.
Publikace Crommelina a de Blaeyho se zmiňují o výzkumu koloidní disperze vedeném v šedesátých letech, kdy byl zkoumán vliv vody na disperzi v nepolárním médiu. Následující dvě publikace: D. N. L. McGown, G. D. Parfítt a E. Willis, Stability of Non-aqueous Dispersions I. The Relationship between Surface Potential and Stability in Hyrocarbon Media, Journal of Colloid Science, 1965, 20: 650- 664; a A. Kitahara, S. Karasawa a H. Yamada, The Effect of Water on Electrokinetic Potntial and Stability of Suspension in Nonpolar Media, Journal of Colloid and Interface Science, 1967, 25: 490- 495; se zabývají disperzními činidly například alfa-alumina, saze, zelený pigment ftalokynanin mědi nebo síran barnatý v nepolárních rozpouštědlech, například ^-xylenu, n-heptanu, cyklohexanu nebo benzenu, která obsahují různá množství povrchově aktivních činidel (například Aerosol OT (di-2-ethylhexylsufosukcinát sodný), polyoxyethylennonylfenolether). Množství přidávané vody bylo malé, obvykle méně než 400 ppm. Tyto výzkumy zaznamenaly změny ve fyzikální stabilitě, zeta potenciálu a zákalu se změnou množství přidané vody. Dále však také uvádějí, že přídavek vody nemá za následek změny všech systémů, jak bylo řečeno, žádný účinek nemá na saze nebo síran barnatý v cyklohexanu nebo roztocích n-heptanu a polyoxyethylennonylfenoletheru. Dále byla sledována tvorba nestabilních koloidních dispezí při přidání vody do těchto systémů v množství 400 ppm.
Jak je doloženo výše, problém stavu techniky byl vyřešen farmaceuticky výhodnou suspenzí léčiv, která je také fyzikálně stabilní (tj. rezsuspendovatelná). Pokusy o řešení tohoto problému se nesoustřeďovaly na přidávání vody k těmto suspenzím a ve skutečnosti se pro cefalosporiny upustilo od jejího použití.
EXCENEL® sterilní suspenze (hydrochlorid ceftiofuru) je ve Spojených státech amerických běžně prodávána jako olejová suspeze hotová k použití pro léčbu/kontrolu respiračních onemocnění prasat způsobených bakteriemi. Složky této běžně prodávané formulace jsou vypsány níže. Do této formulace nebyla přidána žádná voda, ale její složky mohou obsahovat malé množství vody, jak bude popsáno dále. Tuto formulaci ceftioíur hydrochloridu lze jen obtížně resuspendovat.
Publikované články, například ty následující, demonstrují účinnost EXCENEL® sterilní suspenze jako veterinárního antibiotika: Ceftioíur Hydrochloride, a New Broad-Spectrum » - ’ • · • · · · • · « • · <
» · ·
Cephalosporin: Effectiveness Against Induced-Haemophilus pleuropneumonia of Growing Swine, a Effectiveness of Ceftiofur Hydrochloride, a New Broad-Spectrum Cephalosporin, in Treatment of Colibacillosis in Neonatal Swine, Jednání International Pig Veterinary Society, 10. kongres vRio de Janeiru, Brazílie; str. 94 a 108, (1988). Μ. I. Amin a kol. Radiation Sterilization of Suspension Ceftiofur Hydrochloride, J. Pharm. Sci., Vol. 76(11): S 255 (1976), hodnotí metody strilizace ceftiofur hydrochloridového prášku a formulace suspenze obsahující 3% lecitinu v ceftiofur hydrochloridu.
NAXCEL/EXCENEL® Sterilní prášek (ceftiofur sodný) je také ve světě běžně prodáván pro léčbu/kontrolu respiračních nemocí u vepřového a hovězího dobytka.Tento výrobek musí být před injikováním do zvířete rozpuštěn ve sterilní vodě.
Amin a kol., Crystalline Cephalosporin Hydrochloride Salts, U. S. Patent číslo 4, 902, 683, 20. února 1990, pojednává o hydrochloridových a hydrobromidových krystalických solích cefalosporinového antibiotika ceftiofuru, postupu jejich výroby a jejich farmaceutické kompozice. Žádná ze zde uvedených kompozicí nepředpokládá přídavek vody.
Labeeuw a kol., Cephalosporin Cerivatives, Process for Preparation Thereof and Drugs Containing Said Derivatives Usable as Antibiotics, U. S. Patent číslo 4, 464, 367, 7 srpen 1984, popisuje cefalosporinové antibiotikum ceftiofur, a dále jejich alkalické soli, soli aiklických zemin a aminy. Tento patent zřejmě představuje budoucí příklad farmaceutické kompozice, ampule obsahující sodnou sůl ceftiofuru a vody (která bude v roztoku) pro přípravu injekcí. Nic však nenaznačuje, že taková kompozice bude skutečně fungovat, a ve skutečnosti se neuvažuje, že by byl takový vodný roztok prodáván, kvůli jeho chemické nestabilitě.
Dunn a kol., Crystalline Ceftiofur Free Acid, International Publication číslo WO 94/20505, publikovaná 15. září 1994 popisuje cefalosporinové antibiotikum ceftiofuru ve formě bezvodé, krystalické volné kyseliny, postup jeho výroby a farmaceutické kompozice, které jej obsahují. Tato publikovaná patentová přihláška uvádí ustálenou uvolňující olejovou formulaci krystalické volné kyseliny obsahující lecitin, sorbitan monooleát a bavlníkový olej. Nikde v publikaci však není zmínka o zamýšleném nebo navrhovaném použití vody v takových formulacích.
Dill a kol., Conversion of Cephalosporin Hydrohalide Salt to Alkali Metal Salt, U. S. Patent číslo 4, 937, 330, 26. června 1990, uveřejňuje postup výroby soli alkalického kovu ceftiofuru například sodná sůl, v následujících krocích: a) neutralizace hydrohalogenové soli ceftiofuru, například hydrochloridová sůl, ve vodném organickém rozpouštědle pomocí bazické pryskyřice, b) filtrace získaného roztoku, čímž se odstraní bazická pryskyřice; a c) reakce filtrátu s baží alkalického kovu.
• · · • ·
Nikde v těchto odkazech se nevyskytuje popis nebo návrh přídavku vody do olejové suspenze cefalosporinů, například ceftiofur. Tento přídavek vody podle vynálezu způsobí neočekávaný vývoj fyzikálních vlastností suspenze, například fyzikální stability (tj.
resuspendovatelnosti) a skladovatelnosti, jak bude popsáno dále.
• · · • < ··
Podstata vynálezu
V olejové suspenzi ceftiofur hydrochlorídu obsahující účinné množství ceftiofur hydrochlorídu, biokompatibilní olej a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných složek, je zlepšení charakterizováno množstvím vody, která je přítomna a tvoří asi 0,25% až asi 20,20% suspenze; s výhodou voda tvoří asi 0,25% až asi 2,20% suspenze; výhodněji voda tvoří asi 0,30% až asi 0,75% suspenze; nejvýhodněji voda tvoří asi 0,30% až asi 0,50% suspenze.
Ve farmaceutické kompozici obsahující ceftiofur hydrochlorid je zlepšení charakterizováno přídavkem vody. Voda je přidávána v množství, které je asi 0,5 mg až asi 200 mg vody na ml kompozice. S výhodou je voda je přidávána v množství, které je asi 0,5 mg až asi 20 mg vody na ml kompozice. Výhodněji je voda přidávána v množství, které je asi 1 mg až asi 5,5 mg vody na ml kompozice. Nejvýhodněji je voda přidávána v množství, které je asi 1 mg až asi 3 mg vody na ml kompozice.
Ve farmaceutické kompozici obsahující léčivo a biokompatibilní olej je zlepšení charakterizováno přídavkem vody. Voda je přidávána v množství, které je asi 0,5 mg až asi 200 mg vody na ml kompozice. S výhodou je voda přidávána v množství, které je asi 0,5 mg až asi 20 mg vody na ml kompozice. Výhodněji je voda přidávána v množství, které je asi 1 mg až asi 5,5 mg vody na ml kompozice. Nejvýhodněji je voda přidávána v množství, které je asi 1 mg až asi 3 mg vody na ml kompozice.
Léčivo v této kompozici může být antibiotikum, například spektinomycin, včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, například síranů a hydrochloridových solí. Léčivo v této kompozici může. také být cefalosporin, například ceftiofur, včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí, například hydrochloridové soli. Například hydrochloridová sůl ceftiofuru může mít velikost částic menší než 10 mikronů a může být přítomna v koncentraci asi 50 mg na ml kompozice.
Biokompatibilní olej v této kompozici může být vybrán ze skupiny sestávající z:
kanolového oleje, pšeničného oleje, bavlníkového oleje, olivového oleje, podzemnicového oleje, sezamového oleje, sojového oleje, saflorového oleje, kokosového oleje, slunečnicového oleje a palmového oleje. S výhodou je to bavlníkový olej.
·· φφ φ φ * · φ φ φ ♦ ··· ··· φ ·
Ί ·« ··
Tato kompozice může také obsahovat jednu nebo více farmaceuticky přijatelných složek, například lecitin (například Phospholipon) a sorbitan monooleát.
Tato kompozice může být olejová suspenze vhodná pro injekci.
Obecně se vynález týká olejové suspenze aktivního léčiva, která také obsahuje přídavek vody.
Léčiva, která mohou být formulována v suspenzi podle vynálezu zahrnují následující cefalosporiny: První generace (ceftiofur, cefadroxil, cephalexin, cefazolin); druhá generace (cefaclor, cefuroxim, cefotetan, cefamandol, cefoxitin, cefonicid, cefinetazol); a třetí generace (ceftizoxim, cefoperazon, ceíprozil, ceftazidim, cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, cefpodoxim).
Další léčiva, která mohou být také formulována v suspenzi podle vynálezu obsahují následující: s AIDS související komplex terapeutických činidel (trimethoprim, sulfamethoxazol, zidovudin, dianosin, delavirdin); analgetika (aetaminofen, aspirin, ibuprofen, naproxen); antacidum (hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý, simethicon); antibiotika (spektinomycin, gentamycin, erytromycin, peniciliny, chinolony, sulfonamidy, tetracykliny), antihistaminika (hydroxyzin, difenhydramin, loratadin); kordiovaskulární činidla (prazosin, mythyldopa, kaptopril, propranolol, isosorbid dinitrát, verapamil, furosemid); přípravky proti kašli a nachlazení (pseudoefedrin, dextrometorfan, chlorfeniramin); dermatologické přípravky (clindamycin, tretinoin, hydrocortison, ketoconazol, miconazol); diabetická činidla (glyburid, chlorpropamid); léky proti průjmům (loperamid); hormony (estrogeny, růstový hormon, methylprednisolon); hypolipidemická činidla (colestipol, lovastatin); léky proti nevolnosti (meclizin, prochlorperazin); oční léky (neomycin, polymyxin B sulfáty); léčiva na Parkinsonovu nemoc (bromocriptin, benztropin); psychotropní látky (chlordiazepoxid, diazepam, triazolam, imipramid).
V suspenzi podle vynálezu mohou být formulovány také farmaceuticky přijatelné soli výše zmíněných léčiv. Farmaceuticky přijatelné soli se týkají těch solí, které budou pro chemika zabývajícího se výrobou farmaceutik, snadno zřejmými ekvivalenty s týmiž vlastnostmi jako formulace, stabilita, přijímání pacientem a biodostupnost.
Jak bylo zmíněno výše, vynález se týká formulace, kteráje olejovou suspenzí obsahující cefalosporin s přídavkem vody. Vynález je zaměřen na přídavky malých množství vody v olejové suspenzi cefalosporinu, ceftiofuru, včetně ceftiofur hydrochloridu a volné kyseliny krystalického ceftiofuru. Výsledné suspenze se lépe resuspendují. Zlepšení resuspendovatelnosti znamená lepší výrobek, protože je třeba suspenzi méně míchat před dávkováním a je možné delší skladování výrobku (tj. delší skladovatelnost), protože léčivo ve výrobku se neusazuje a nesráží.
Přídavek vody může také snížit spotřebu jiných činidel formulace, například činidel zvyšujících viskozitu suspenze (například gelující činidla).
Struktura ceftiofur hydrochloridu je popsána v následujícím vzorci I:
Tato sloučenina je krystalická hydrochloridová sůl 7-[2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2methoxyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylkarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-karboxylové kyseliny. Tato sloučenina volné kyseliny cefalisporinu je známa pod obecným názvem ceftiofur. Její příprava je popsána vU. S. patentové přihlášce číslo 4, 902,683, Amin a kol., 20. února 1990, která je zde zařazena v dodatcích.
Struktura volné kyseliny cefalisporinu je popsána následujícím vzorcem II;
Tato sloučenina je v krystalické formě volné kyseliny ceftiofuru. Její příprava je popsána v mezinárodní přihlášce WO 94/20505, uveřejněné 15. září 1994, Dunn a kol., která je zde tímto zařazena odkazem.
Množství vody, které má být přidáno k suspenzi podle vynálezu, se pohybuje v rozmezí asi od 0,5 mg do 200 mg vody na ml formulace; s výhodou asi 0,5 mg až asi 20 mg vody na ml formulace; výhodněji asi 1 mg až asi 5,5 mg vody na ml formulace. Nejvýhodněji asi 1 mg až asi mg vody na ml formulace.
frfr > « • fr • fr ·· ♦ frfr • · · · · • frfr fr • frfr « • fr frfr • fr fr·
I frfr fr » frfr · • frfr · · · frfr
Jak bylo uvedeno výše, formulace podle vynálezu obsahuje složku aktivního léčiva, například cefalosporin ceftiofur, biokompatibilní olej a vodu. Biokompatibilní olej je složen výhradně z triglyceridů, což jsou estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a glycerolu nebo směsi triglyceridů a mastných kyselin. Trihydroxy, dihydroxy, monohydroxy nebo dokonce polyhydroxy sloučeniny mohou nahradit glycerol. Oleje mohou být rostlinné, živočišné nebo syntetické. S výhodou jsou to oleje kanoly, kukuřice, bavlníku, oliv, podzemnice, sezamu, sóji, safloru, kokosu, slunečnice a palmy. Zejména výhodný je bavlníkový olej.
Koncentrace cefalosporinu ve formulaci podle vynálezu může kolísat mezi asi 1 mg/ml až 500 mg/ml. S výhodou, například pro ceftiofur hydrochlorid je koncentrace asi 50 mg/ml. Obecně je horní hranice koncentrace určena okamžikem, kdy se stává pro injekční stříkačku olej kompozice příliš viskózní.
Suspenze podle vynálezu může také obsahovat další farmaceuticky přijatelné složky obvykle se vyskytující v takovýchto suspenzích, například suspendacní činidla, konzervační činidla, zvlhčující činidla nebo vločkující činidla, je-li to potřeba. Dále zde mohou být zahrnuta suspendující činidla, například pryskyřice (například akátová pryskyřice, karagénan, alginát sodný a tragant), celulóza (například sodná sůl karboxymethylcelulózy, mikrokrystalická celulóza a hydroxyethylcelulóza) a jíly (například bentonit a koloidní magnesium aluminum). Mohou být přidána konzervační činidla, například methyl a propylparaben, benzylalkohol, chlorobutanol a thimerosal. Mohou být použita zvlhčující činidla, například anionová povrchově aktivní činidla (například dokusat sodný a laurylsulfát sodný) a neiontová povrchově aktivní činidla (polysorbáty, polyoxamery, oktoxynol-9). Mohou být přidána zahušťovadla, například želatina, přírodní pryskyřice a deriváty celulózy (například ty uvedené výše jako suspendující činidla). Dále zde mohou být zahrnuty pufry, například citrátová a fosfátová pufrující činidla, a dále osmotická činidla, například chlorid sodný a manitol. Do suspenzí podávaných orálně mohou být použita další činidla, například dochucovadla, sladidla (například manitol, sacharóza, sorbitol a dextróza), barviva a vůně. Zejména pro formulace podle vynálezu mohou být přidávány přísady, například sorbitan monooleát (který může být použit jako zvlhčující činidlo) a lecitin (například Phospholipon) (který může být použit jako dispergační prostředek).
Suspenze podle vynálezu může být připravena některým postupem známým ve stavu techniky pro přípravu injekčních suspenzí. Všechny takové postupy zahrnují aktivní složku přítomnou ve vhodné pevné formě a její suspenzi v tekutém nosiči. Jestliže však formulace obsahuje lecitin, může být přidán pomocí kroků zahřívám a chlazení, které se mohou lišit od typického výrobního postupu suspenze.
4
4 4
4 4
4« • 4 > «
4 4 444 4 4 4
4 4
Příprava 5 1 dávky suspenze ceftiofiir hydrochlorídu podle vynálezu je popsána v níže uvedeném příkladu 1. S výhodou může být použit mikromletý ceftiofur hydrochlorid, který obsahuje částice středního geometrického průměru pod 10 mikronů. Nicméně odborníci v dané oblasti uznávají, že velikost částic se může měnit nahoru i dolů, výhodná velikost závisí na cefalosporinu, biokompatibilním oleji a dalších složkách použitých v kompozici. Ve skutečnosti může být stejně tak použito léčivo, které není mikromleté. Je-li kompozice připravována pro injekce pro komerční použití, musí být využity výrobní prostředky vhodné pro výrobu sterilního výrobku. Při výrobě suspenze pro injekční podávání musí být také všechno výrobní vybavení a balící komponenty sterilní.
Suspenze vynálezu obsahující ceftiofur hydrochlorid jako aktivní složku je použitelná jako antibiotikum k léčbě bakteriálních infekcí zvířat, například dobytka a drůbeže. Ceftiofur hydrochlorid je široké spektrum cefalosporinových antibiotik účinných proti gram-pozitivním a gram-negativním bakteriím včetně druhů tvořících beta-laktamázu. U zvířat je účinný proti různým nemocem prasat, například proti průjmu, zápalu plic (Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasíeurella multocida, Salmonella choleraesuis a Atreptococcus suis typ 2), přenosné žaludeční enteritidě; zápalu plic u ptáků (mycoplazma, haemophylus) a Markově nemoci; a je také účinný proti různým nemocem hovězího dobytka, například průjemu, zápalu plic a mastitidě.
Účinné množství tohoto antibiotika, které je třeba použít závisí velmi na druhu, věku a/nebo váze léčeného zvířete. Může se pohybovat mezi asi 0,1 mg/kg a 100 mg/kg. Například při léčení bakteriální respirační nemoci prasat (prasečí bakteriální zápal plic, SBP), může být dávka v rozmezí asi 3 mg/kg až 5 mg/kg podávaná jednou denně po tři za sebou následující dny.
Také koncentrace olejové kompozice závisí na léčeném druhu a požadované dávce antibiotika. Například při léčení SBP v dávce 3 mg/kg je koncentrace roztoku s výhodou 50 mg/ml. Jedna injekce 1,0 ml obsahuje požadovanou kompozici na každých 9,98 až 16,78 kg tělesné hmotnosti.
Způsob podávání zahrnuje orální a parenterální, dále podkožní a intramuskulární. Způsob podávání u dobytka je s výhodou podkožní. Avšak mohou být použity i jiné parenterální způsoby podávání, například intramuskulární.
Dále je odborníkům vdané oblasti známo jak formulovat kompozici podle vynálezu s použitím farmaceuticky přijatelných složek do příslušné formy dávkové jednotky. Termín forma dávkové jednotky znamená fyzikálně přesnou jednotku vhodnou pro jednotkové dávkování subjektu, každá jednotka obsahuje jako nezbytnou aktivní složku předem určené množství léčiva podle vynálezu s požadovanými farmaceutickými prostředky, které upravují ··.,·· .··..··· i ... * · · * :: .« ... ··;
·« ·· ··
99 , 9 9 · · ·9 ί
9 · · * ·· uvedené složky pro podávání. Příklady takových dávkových forem zahrnují orální formulace, například tablety nebo kapsle nebo parenterální formulace, například injekční suspenze.
Další informace o dávkování a způsobu podávání antibiotika ceftiofur hydrochloridu jsou uvedeny v U. S. patentu číslo 4, 902, 683, který je zde zařazen odkazem.
Vynálezem je, že přídavek vody do ceftiofur hydrochloridové suspenze způsobí, že se částice vločkují a usazují v suspenzi, čímž vzniká zlepšená a farmaceuticky výhodná suspenze. Toto zlepšené vločkování (tj. agregace) pozorované po přidám malého množství vody k ceftiofurové olejové suspenzi způsobí, že může být suspenze jednodušeji znovu suspendována. Zlepšené vlastnosti suspenze podle vynálezu jsou detailně popsány v níže uvedeném příkladu 2.
Formulace ceftiofur hydrochloridu obecně označovaná EXCENEL® Sterile Suspension obsahuje následující složky v ml:
Ceftiofur HCI mikromletý 50 mg*
Phospholipon 90-H 0,50 mg
Sorbitan monooleát NF 1,50 mg bavlníkový olej NF doplnění do 1 ml *množství aktivního ceftiofuru
Do této formulace se nepřidává žádná voda; voda však může být přítomna v některých složkách (například v ceftiofur hydrochloridu a bavlníkovém oleji) a/nebo z důvodu podmínek prostředí. Naměřené množství vody, která je přítomna ve formulaci obvykle vyráběné a prodávané se pohybuje v rozmezí asi 0,1 až 0,2 % (což je asi 1 až 2 mg vody na ml formulace).
Ceftiofur hydrochloridová formulace podle vynálezu obsahuje následující složky:
Ceftiofur HCL mikromletý 50 mg* mg doplnění do 1 ml *množství aktivního ceftiofuru
Důležitý rozdíl mezi formulací podle vynálezu a obvykle prodávanou kompozicí je ten, že je k formulaci podle vynálezu přidávána voda - kromě té, kterou již může formulace obsahovat, jak bylo uvedeno výše. Za předpokladu, že obvykle prodávaná formulace obsahuje asi 2,0 mg vody na ml formulace (což je horní hranice, která byla zjištěna, jak bylo uvedeno výše). Množství vody přidávané k získání suspenze podle vynálezu se pohybuje v rozmezí asi 0,5 až asi 200 mg vody na ml formulace; s výhodou asi 0,5 mg až asi 20 mg vody na ml formulace; výhodněji asi 1 až asi 5,5 mg vody na ml formulace; nejvýhodněji asi 1 až asi 3 mg vody na ml formulace.
vodu pro injekce, USP bavlníkový olej NF ·· ·· » * · · » * · · ··· ··· • · ·· ·· ···· ·· • · • ··· • · « • · 4
Výsledná formulace podle vynálezu tak bude obsahovat celkové množství vody asi 0,25 % až 20,20 % (což je asi 2,5 až asi 202,0 mg vody na ml formulace). S výhodou bude výsledná formulace podle vynálezu obsahovat celkové množství vody asi 0,25 % až 2,20 % (což je asi 2,5 až asi 22,0 mg vody na ml formulace). Výhodněji tvoří voda asi 0,30% až asi 0,75% (což je asi 3,0 až asi 7,5 mg vody na ml formulace). Nejvýhodněji tvoří voda asi 0,30% až asi 0,50% (což je asi 3,0 až asi 5,0 mg vody na ml formulace).
Překvapivě a neočekávaně vznikne přidáním tohoto malého množství vody formulace ceftiofur hydrochloridu s podstatně lepšími vlastnostmi, jak je doloženo níže.
Výhodná formulace ceftiofur hydrochloridu podle vynálezu má následující složky:
Ceftioíur HCI mikromletý 50 mg*
0,50 mg
1.50 mg
2.50 mg doplnění do 1 ml
Phospholipon 90-H Sorbitan monooleát NF voda pro injekci, USP bavlníkový olej NF *množství aktivního ceftiofuru
Neočekávaný rozdíl ve vlatnostech těchto dvou formulací je doložen níže v příkladu 2.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Olejová suspenze ceftiofur hydrochloridu - přídavek vody (5 1 dávka). Složky jmenované v tabulce 1 jsou:
Tabulka 1 Množství potřebné na dávku 5 1
Složka množství množství na ml
Ceftiofur HCI mikromletý 0,258 kg* 50 mg
Phospholipon 90-H 0,25 g 0,5 mg
sorbitan monooleát NF 0,75 g 1,5 mg
voda pro injekci, USP 1,25 g 2,5 mg
bavlníkový olej NF doplněk do 5 1 doplněk do 1 ml
*Množství aktivního ceftiofuru, přičemž se bere v úvahu sůl.
9
99 999
9 9 · ·· ® * ♦ • · ·
9999 · » • · *·· • * * • 4 · « 4 4 ·
Za předpokladu 100 % ceftiofur HCI s 3,2 hmotn.% počítané pro HCI. Molekulová hmotnost ceftiofiir HCI je 560,0.
Požadovaná hmotnost nebo objem oleje je dán do skleněné nebo do nerez ocelové nádoby. (Viz tabulka 1 , množství potřebné na 5 1 dávku). Na 5 1 dávku se na začátku použije 4,5 1 bavlníkového oleje. Olej se zahřeje nad 100 °C a přidá se potřebné množství Phospholiponu a míchá se do rozpuštění. Čas potřebný k rozpuštění Phospholiponu závisí na teplotě, míchám a velikosti dávky. Obvykle se rozpouští od 1 do 60 minut. Olej obsahující Phospholipon se pak ochladí. Po ochlazení se přidá sorbitan monooleát a míchá se. Poté se přidá ceftiofur HCI a míchá se 1 až 120 minut. Doba míchání závisí na velikosti objemu, velikosti mixéru a rychlosti míchání. Přidá se voda a suspenze se míchá 1 až 60 minut.
Suspenze se skladuje v originálních výrobních nádobách tak dlouho, dokud udrží se léčivo mícháním suspendované. Poté se plní do ampulí s použitím standardního plnícího zařízení. Ampule jsou pak uzavřeny zátkou, uzávěrem, opatřeny štítkem a uloženy v krabici.
Příklad 2 Srovnání obvykle prodávané formulace ceftiofiir hydřochloridu a formulace podle vynálezu
A. Resuspendovatelnost nebo fyzikální stabilita Jedním z nejdůležitějších pozorovaných rozdílů mezi formulacemi byla větší fyzikální stabilita nebo rezsuspendovatelnost, byla-li k formulaci přidána voda. Obrázek 1 ukazuje průběh srovnání rezsuspendovatelnosti a obsahu vody pro různé ceftiofiir HCI suspenze.
• fl fl '* · •
• fl fl · • flflfl flfl fl • fl fl •
flfl • fl · * fl flfl • · flfl· flfl flfl · fl ♦ » · flfl flfl fl flfl ·· • · fl • · · flfl· flflfl flfl fl·
Obsah vody v suspenzi (%)
Obr. 1 Resuspendovatelnost pro různý obsah vody
Z obrázku je zřejmé, že jak roste obsah vody, tak jde i lépe suspenzi resuspendovat. Resuspendovatelnost suspenze s nižším obsahem vody byla špatná nebo v nejlepším případě proměnlivá. Pokud však obsah vody vzrostl, bylo dosaženo i lepší resuspendovatelnosti. Přesnější srovnání fyzikální stability jsou uvedena dále.
Bylo pozorováno několik dalších rozdílů souvisejících se vzrůstem obsahu vody v suspenzi. Všechny tyto rozdíly pomohly vysvětlit, proč byla pozorována větší fyzikální stabilita po přídavku vody. Především hodnoty sedimentace a rychost sedimentace byly po přidání vody větší. Hodnota sedimentace je výška sedimentu, srovnáváme-li výšky v momentě, kdy je suspenze plně resuspendována. Vyšší hodnoty sedimentace obvykle souvisejí se suspenzí, která má lepší resuspendovatelnost. Je-li sediment méně napěchován, snadněji se resuspenduje (tj. je zapotřebí méně energie, aby se dostal do systému pomocí míchání).
Dále větší rychlost usazování ukazuje na to, že částice spolu reagují a tvoří vločkující systém. Vločkovaná suspenze obvykle suspenduje lépe než nevyvločkovaná suspenze. Vločky, které se tvoří jsou větší než původní částice a tak rychleji sedimentují. Ale protože reagují spolu navzájem a s jinými vločkami není rychlost jejich sedimentace tak nízká. Je tedy jednodušší je β · • · • ft · · • · · · > · · » · · • · · <
• · · znovu resuspendovat. Jak bylo pozorováno, přídavek vody k formulaci podle vynálezu způsobí vyvločkování a větší rychlost sedimentace.
Vločkování bylo také pozorováno v souvislosti s údaji o velikosti částic. Jestliže obsah vody v suspenzi rostl, byly pozorovány větší částice. Kromě toho byly pořízeny mikrofotografie, které ukazují částice jak spolu reagují a vytváří větší vločky.
Konečně, po přidání vody byly zaznamenány reologické rozdíly. Reologie nebo průtokové charakteristiky se s přídavkem vody mění z newtonových charakteristik na charakteristiky odlišné. Umělé systémy vzniklé přídavkem vody ukazují na tvorbu struktury v suspenzích s přídavkem vody. Tyto přídavné struktury opět ukazují na vločkující systém, který má zlepšovat resuspendovatelnost.
Všechny rozdíly zjištěné mezi suspenzemi s a bez přídavku vody ukazují na fakt, že fyzikální stabilita je lepší u formulací s přídavkem vody.
Chemická stabilita a skladovatelnost
Stabilita suspenze a zejména její skladovatelnost závisí jak na chemické, tak na fyzikální stabilitě. Chemická stabilita musí zaručovat, že se výrobek nestane během používání neúčinný. Chemická stabilita obvyklých formulací (tj. formulací bez přídavku vody) byla studována ve velkém rozsahu. Například stabilita během 3 let pro 3 různé dávky obvyklé suspenze je ukázána v tabulce 2:
Tabulka 2. Chemická stabilita 50 mg/ml suspenze ceftiofuru HCI bez přídavku vody při teplotě skladování 25 °C
Účinnost v mg/ml ± standardní odchylka
Čas, měsíce dávka A dávka B dávka C
0 49,8± 0,7 51,1± 0,5 50,5± 0,3
3 48,4± 1,3 49,4± 1,6 48,4± 0,4
6 48,l±0,7 48,8± 1,2 48,6± 0,7
12 49,1 ±0,4 50,2± 0,3 50,1± 0,3
18 46,5± 1,4 48,5± 0,7 48,5± 0,9
24 46,8± 4,2 48,8± 0,6 49,2± 2,7
36 49,1 ±0,8 49,5± 0,4 48,6± 0,7
« 4
44 • · · 9 4 4
4444 4 4 49
U farmaceutických výrobků je obvykle povolen 10 % úbytek účinnosti během skladování. Tabulka 2 ukazuje, že chemická stabilita obvyklé suspenze je vyrovnaná po tři roky, pokud je skladována při pokojové teplotě.
Chemická stabilita formulace podle vynálezu s obsahem vody nebyla pro tak dlouhou dobu hodnocena. Tabulka 3 ukazuje srovnám dvou dávek, které byly vyrobeny shodně až na množství přidané vody. Podobně tabulka 4 ukazuje další srovnání dvou dávek, které se liší pouze v obsahu vody.
Tabulka 3. Srovnání chemické stability dvou dávek s rozdílným obsahem vody, při teplotě skladování 25 °C.
Účinnost v procentech ± standardní odchylka
Čas, měsíce dávka D (0,20 % vody celkem) dávka E (0,39 % vody celkem)
0 103,2± 0,5 102,2± 0,2
2 103,2± 0,4 101,6± 0,0
4 103,6± 0,3 103,3± 1,3
6 103,7± 0,4 103,0± 0,2
12 100,8± 0,5 101,1± 0,4
Tabulka 4. Srovnání chemické stability dvou dávek s rozdílným obsahem vody, při teplotě skladování 25 °C.
Účinnost v procentech ± standardní odchylka dávka F (0,14 % vody celkem) dávka G (0,67 % vody celkem)
Čas, měsíce
104,5± 0,3 104,6+ 1,7
103,4± 0,6 103,1± 0,1
4 105,5± 0,7 • • · • · • · · · 105,4±0,5
6 103,5± 0,5 102,9±0,l
12 100,6± 0,3 103,2± 1,0
Obě tabulky 3 a 4 ukazují, že je suspenze chemicky stabilní. Nebyl pozorován žádný rozdíl v chemické stabilitě ani s vysokým obsahem vody. Oproti očekávání neměl přídavek vody nepříznivý účinek na chemickou stabilitu suspenze. Další údaje o stabilitě, které byly získány při zvýšené teplotě, neukazují na žádný rozdíl ve stabilitě způsobený větším obsahem vody.
Fyzikální stabilita
Fyzikální stabilita je právě tak důležitá jako chemická stabilita. Jestliže po zamíchání nelze výrobek přiměřeně resuspendovat, je dávka nepřesná. Pokud se dávka po zamíchám neresuspenduje celá, stává se méně účinnou. Dochází k tomu proto, že zbytek léčiva zůstává na dně ampule a nemůže tak být mícháním dosažena správná koncentrace suspenze. Jestliže má část výrobku podstatně nižší koncentraci než je uváděná koncentrace, může dojít k tomu, že po snížení obsahu v ampuli bude výrobek hyperúčinný. Dojde k tomu v případě, že další míchání uvolní léčivo ze dna konteineru, které se disperguje v malém množství tekutiny.
Obvyklé formulace (tj. bez přídavku vody) je zapotřebí míchat alespoň 60 sekund než se zcela resuspendují, což ukazuje tabulka 5:
Tabulka 5. Fyzikální stabilita 50 mg/ml suspenze ceftioíuru HC1 bez přídavku vody, při teplotě skladování 25 °C
Čas potřebný k plnému resuspendovám v sekundách
Čas v měsících dávka A dávka B dávka C
0 10- 20 10 10
3 30- 40 10- 20 20-30
6 30 10 20
12 50- 60 20- 30 40- 50
18 40- 60 20 30
24 50- 60 60 40- 60
36 60 40- 50 60
Ukázalo se, že přídavek vody zvyšuje charakteristiky resuspendovatelnosti. Citlivým postupem pro monitorování resuspendovatelnosti je použití zkoušky mechanickým mícháním po dobu 10 sekund. V tomto testu se 10 sekund třese ampulí pomocí mechanické ramene. Ze suspenze se odebere vzorek 2 cm pod rozhraním kapalina/vzduch a testuje se na množství léčiva. Jak ukazuje tabulka 6 a tabulka 7, dávky jsou vyrobeny stejným postupem až na množství vody (duplicitní vzorky).
Tabulka 6. Srovnám fyzikální stability dvou dávek s různým obsahem vody s využitím testu míchání po 10 sekund
Účinnost v procentech ± standardní odchylka dávka D (0,20 % vody celkem) dávka E (0,39 % vody celkem)
Čas, měsíce
0 82+4 99+2
2 72+ 40 98+1
4 48+7 97+2
6 49+3 96+1
9 79+ 12 89+8
12 53+ 13 84+5
Tabulka 7. Srovnání fyzikální stability dvou dávek s různým obsahem vody s využitím testu míchání po 10 sekund.
Účinnost v procentech ± standardní odchylka
dávka F (0,14 % vody celkem) dávka G (0,67 % vody celkem)
Čas, měsíce
0 79+5 104+ 1
2 32+21 101+2
4 58+ 16 102+3
6 67+ 27 95+2
9 55+8 97+2
» · · · · · · *
46± 5
85± 1
Jak ukazují údaje v těchto tabulkách, zvýšený obsah vody zlepšuje resuspendovatelnost. Formulace s vyšší koncentrací vody jsou blíže k teoretickým 100% a je u nich menší rozdíl mezi ampulemi (tj. přesnější standardní odchylka).
Příklad 3
Minoxidil v suspenzích s kukuřičným olejem
Tři dávky minoxidilu USP v suspenzi s kukuřičným olejem jsou vyrobeny obvyklou homogenizační technologií. Tyto tři dávky suspenze po 50 mg/ml mají obsah vody 0,05 a 0,25 hmotn. % přidané vody. Pro výrobu 0 % dávky se kukuřičný olej dá do skleněné kádinky, přidá se minoxidil USP v prášku a směs se homogenizuje ve Virtishear homogenizátoru. 0,05 a 0,25 % dávky s přídavkem vody se vyrábí stejným postupem, pouze s přídavkem vody po přidám léčiva. Přibližně 20 ml suspenze se umístí do 25 ml skleněné ampule. Dvě ampule se promíchají po uplynutí různé skladovací doby při pokojové teplotě. Čas potřebný k suspendování minoxidil USP je vidět v tabulce 8. Z této tabulky je zřejmé, že čas potřebný k plnému resuspendování této suspenze klesá po přidání vody do suspenzí.
Tabulka 8. Čas potřebný k resuspendování 50 mg/ml minoxidil USP v suspenzích s kukuřičným olejem
Doba potřebná k plnému resuspendování v sekundách
Čas v měsících 0 % vody 0,05 % vody 0,25 % vody
0 0,0 0,0 0,0
3 20,45 <5,10 <5, <5
5 25,20 <5, <5 <5, <5
Příklad 4
Ibuprofen v suspenzích se sojovým olejem
Tři dávky ibuprofenu USP v suspenzi se sojovým olejem se vyrobí pomocí známé homogenizační technologie. Tyto tři dávky suspenze po 160 mg/ml obsahují přídavek vody 0, 1 a 5 %. Pro výrobu 0 % dávky se sojový olej dá do skleněné kádinky, přidá se ibuprofen USP v prášku a směs se homogenizuje ve Virtishear homogenizátoru. 1 a 5 % dávky s přídavkem vody se vyrábí stejným postupem, pouze s přídavkem vody po přidání léčiva. Přibližně 20 ml suspenze se umístí do 25 ml skleněné ampule. Dvě ampule se promíchají po uplynutí různé skladovací doby při pokojové teplotě. Čas potřebný k suspendování ibuprofenu USP je patrný z tabulky 9. Z této tabulky je zřejmé, že čas potřebný k plnému resuspendování této suspenze klesá po přidání vody do suspenzí.
Tabulka 9. Čas resuspendování 160 mg/ml ibuprofen USP v suspenzích ze sojového oleje
Čas potřebný k plnému resuspendování v sekundách
Čas v měsících 0 % vody 0,05 % vody 0,25 % vody
0 0,0 0,0 0,0
0,7 15,25 <5, <5 <5, <5
0,5 20,20 <5, <5 <5, <5
1 20,25 <5, <5 <5, <5
4 30,40 <5, <5 <5, <5
6 25,25 <5, <5 <5, <5
Příklad 5 Fluorid sodný v suspenzích se sezamovým olejem Dvě dávky fluoridu sodného v suspenzi se sezamovým olejem se vyrobí pomocí známé homogenizační technologie. Tyto dvě dávky suspenze po 400 mg/ml obsahují přídavek vody 0 a 0,2 hmotn. %. Pro výrobu 0 % dávky se sezamový olej dá do skleněné kádinky, přidá se fluorid sodný směs se homogenizuje ve Virtishear homogenizátoru. 0,2 % dávka s přídavkem vody se vyrábí stejným postupem, pouze s přídavkem vody po přidání léčiva. Přibližně 20 ml suspenze se dají do 25 ml skleněné ampule. Jedna ampule se promíchá po uplynutí různé skladovací doby při pokojové teplotě. Čas potřebný k suspendování fluoridu sodného je patrný z tabulky 10. Z této tabulky je zřejmé, že čas potřebný k plnému resuspendování této suspenze klesá po přidám vody do suspenzí.
Tabulka 10. Čas resuspendování 400 mg/ml fluoridu sodného v suspenzích se sezamovým olejem • · 99 • · · 9 • 99 » 9 9 ♦ 1 9 »9» • · • * » ·· ·· ·· • 9 · · · 9 9
9 9 9 · 9
9
9 9 ·
Čas potřebný k plnému resuspendování v sekundách
Čas v měsících 0 % vody 0,2 % vody
0 0
0,008 20 <5
0,03 40 <5
0,23 45 <5
0,5 25 >5
1 40 <5
3 30 <5
7 30 <5
Příklad 6
Uhličitan vápenatý v suspenzích s kokosovým olejem
Dvě dávky uhličitanu vápenatého v suspenzi s kokosovým olejem se vyrobí pomocí známé homogenizační technologie. Tyto dvě dávky suspenze po 400 mg/ml obsahují přídavek vody 0 a 0,4 hmotn. % . Pro výrobu 0 % dávky se kokosový olej umístí do skleněné kádinky, přidá se uhličitan vápenatý a směs se homogenizuje ve Virtishear homogenizátoru. 0,4 % dávka s přídavkem vody se vyrobí stejným postupem, pouze s přídavkem vody po přidání léčiva. Přibližně 20 ml suspenze se dá do 25 ml skleněné ampule. Dvě ampule se promíchají po uplynutí různé skladovací doby při pokojové teplotě. Čas potřebný k suspendování uhličitanu vápenatého je patrný z tabulky 11. Z této tabulky je zřejmé, že čas potřebný k plnému resuspendování této suspenze klesá po přidám velmi malého množství vody.
9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99
Tabulka 11. Čas potřebný k resuspendování 200 mg/ml uhličitanu vápenatého v suspenzích s kokosovým olejem
Čas potřebný k plnému resuspendování v sekundách
Čas v měsících 0 % vody 0,04 % vody
0 0 0
0,008 20 5
0,008 20 10
0,03 20 10
0,03 20 10
0,23 25 15
0,23 20 10
0,5 15 15
0,5 20 15
1 20 15
1 20 10
3 40 15
3 20 15
7 20 20
7 20 15
Příklad 7 Spektinomycin sulfát v suspenzích s kokosovým olejem
Dvě dávky spektinomycin sulfátu v suspenzi s kokosovým olejem se vyrobí pomocí známé homogenizační technologie. Tyto dvě dávky suspenze po 50 mg/ml obsahují přídavek vody 0 a 0,5 hmotn. % . Pro výrobu 0 % dávky se kokosový olej dá do skleněné kádinky, přidá se spektinomycin sulfát v prášku a směs se homogenizuje ve Virtishear homogenizátoru. 0,5 % dávka s přídavkem vody se vyrábí stejným postupem, pouze s přídavkem vody po přidání léčiva. Přibližně 50 ml suspenze se umístí do 50 ml skleněné ampule. Dvě ampule se promíchají po uplynutí různé skladovací doby při pokojové teplotě. Čas potřebný k suspendování spektinomycin sulfátu je zřejmý z tabulky 12. Z této tabulky je také patrné, že čas potřebný k plnému resuspendování této suspenze klesá po přidání vody k suspenzi.
Tabulka 12. Čas potřebný k plnému resuspendování 50 mg/ml spektinomycin sulfátu v suspenzích s kokosovým olejem ·· ·* • · · ♦ • ·· • · · · • · · • · · · Μ ·· 99 ♦ 9 9
9 999
9 9 9
9 9 9
99
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
Čas v měsících Čas potřebný k plnému resuspendování v sekundách
0 % vody 0,04 % vody
0 0 0
1 45,50 <5, <5
2 50,50 <5, <5
3 45,45 <5, <5
5 50,50 <5,10
9 45,45 <5, <5
• fl flfl

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlepšená olejová suspenze ceftiofur hydrochloridu obsahující účinné množství ceftiofur hydrochloridu, biokompatibilní olej a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných složek, vyznačující se tím, že dále obsahuje množství vody, které představuje asi 0,25 % až asi 20,20 % suspenze.
  2. 2. Zlepšená olejová suspenze podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství vody v suspenzi představuje asi 0,25 % až asi 2,20 %.
  3. 3. Zlepšená olejová suspenze podle nároku 2, vyznačující se tím, že množství vody v suspenzi představuje asi 0,30 % až asi 0,75 %.
  4. 4. Zlepšená olejová suspenze podle nároku 3, vyznačující se tím, že kde množství vody v suspenzi představuje asi 0,30 % až asi 0,50 %.
  5. 5. Zlepšená farmaceutická kompozice obsahující ceftiofur hydrochlorid, vyznačující se tím, že obsahuje přídavek vody.
  6. 6. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že se voda přidává v množství asi 0,5 mg až asi 200 mg vody na ml kompozice.
  7. 7. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že se voda přidává v množství asi 0,5 mg až asi 20 mg vody na ml kompozice.
  8. 8. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že se voda přidává v množství asi 1 mg až asi 5,5 mg vody na ml kompozice.
  9. 9. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že se voda přidává v množství asi 1 mg až asi 3 mg vody na ml kompozice.
    ······· · * •··· ·· · · ·· ·· ··
  10. 10. Zlepšená farmaceutická kompozice obsahující léčivo a biokompatibilní olej, vyznačující se tím, že obsahuje přídavek vody.
  11. 11. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že se voda přidává v množství asi 0,5 mg až asi 200 mg vody na ml kompozice.
  12. 12. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že se voda přidává v množství asi 0,5 mg až asi 20 mg vody na ml kompozice.
  13. 13. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že se voda přidává v množství asi 1 mg až asi 200 mg vody na ml kompozice.
  14. 14. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že se voda přidává v množství asi 1 mg až asi 3 mg vody na ml kompozice.
  15. 15. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je léčivo vybráno ze skupiny sestávající z komplexu terapeutických léčiv souvisejícím s AIDS, analgetik, antacidum, antibiotik, antihistaminik, kardiovaskulárních činidel, přípravků proti nachlazení a kašli, dermatologických činidel, diabetických činidel, léků proti průjmu, hormonů, hypolipidemik, léků proti nevolnosti, přípravků na ušní nemoci, léčiva proti Parkinsonově nemoci a psychotropní látky.
  16. 16. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je léčivo vybráno ze skupiny sestávající z ceftiofuru, cefadroxilu, cephalexinu, cefazolinu, cefacloru, cefuroximu, cefotetanu, cefamandolu, cefoxitinu, cefonicidu, ceftizoximu, cefoperazonu, cefprozilu, ceftazidimu, cefotaximu, ceftriaxonu, cefiximu, cefpodoximu, trimethoprimu, sulfamethoxazolu, zidovudinu, dianosinu, delavirdinu, aetaminofenu, aspirinu, ibuprofenu, naproxenu, hydroxidu hlinitého, hydroxidu hořečnatého, simethiconu, spektinomycinu, gentamycinu, erytromycinu, penicilinů, chinolonů, sulfonamidů, tetracyklinů, hydroxyzinu, difenhydraminu, loratadinu, prazosinu, methyldopaminu, captoprilu, propranololu, isosorbid dinitrátu, verapamilu, pseudoefedrinu, dextrometorfanu, chlorfeniraminu, clindamycinu, tretinoinu, hydrocortisonu, ketoconazolu, miconazolu, glyburidu, chlorpropamidu, loperamidu, estrogenů, růstového hormonu, methylprednisolonu, colestipolu, lovastatinu, meclizinu, prochlorperazinu, neomycinu, polymyxin B sulfátů, bromocriptinu, • 9 ··
    4 4 4 4
    9 4 4 ·
    9 « 9 4 9 «
    4 4
    9 · 4 4 »9 94 44 49 φ 4 4 4 4 4 4
    9 ·· 44 *44 • · 4 4 4 4 9 • 4 4 9 4 4 «»·· 99 9« 99 benztropinchlordiazepoxidu. diazepamu, triazolamu a imipramidu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  17. 17. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je léčivo antibiotikum.
  18. 18. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že antibiotikum je spektinomycin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  19. 19. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je léčivo cefalosporin.
  20. 20. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že je léčivo ceftiofur vzorce II
  21. 21. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, že je léčivo volná kyselina krystalického ceftiofuru.
  22. 22. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, zeje léčivo ceftiofur hydrochiorid vzorce I
    OCH3 (I) • · · »
    9 9 · · • · 9 ·
    9 · 9 9 9
    9 ·
    999« ·
    99·
  23. 23. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že má ceftiofur hydrochlorid částice o velikosti menší než 10 mikronů a je přítomen v koncentraci asi 50 mg na ml kompozice.
  24. 24. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je olej vybrán ze skupiny sestávající z kanola oleje, kukuřičného oleje, bavlníkového oleje, olivového oleje, podzemnicového oleje, sezamového oleje, sojového oleje, saflorového oleje, kokosového oleje, slunečnicového oleje a palmového oleje.
  25. 25. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že olej je bavlníkový olej.
  26. 26. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že dále zahrnuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných složek.
  27. 27. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že jsou složky lecitin a sorbitan monooleát.
  28. 28. Zlepšená farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je kompozice injekční olejová suspenze.
CZ0202599A 1996-12-09 1997-12-03 Zlepsené farmaceutické kompozice CZ297632B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/806,584 US5736151A (en) 1996-12-09 1996-12-09 Antibiotic oil suspensions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ202599A3 true CZ202599A3 (cs) 1999-09-15
CZ297632B6 CZ297632B6 (cs) 2007-02-14

Family

ID=25194373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0202599A CZ297632B6 (cs) 1996-12-09 1997-12-03 Zlepsené farmaceutické kompozice

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5736151A (cs)
EP (1) EP0941095B1 (cs)
JP (1) JP2001505910A (cs)
KR (1) KR100544248B1 (cs)
CN (1) CN100413506C (cs)
AT (1) ATE264681T1 (cs)
AU (1) AU746666B2 (cs)
BR (1) BR9714967B1 (cs)
CA (1) CA2269682C (cs)
CZ (1) CZ297632B6 (cs)
DE (1) DE69728783T2 (cs)
DK (1) DK0941095T3 (cs)
ES (1) ES2218705T3 (cs)
FI (1) FI991302A (cs)
HK (1) HK1023292A1 (cs)
HU (1) HUP0000564A3 (cs)
NO (1) NO325475B1 (cs)
NZ (1) NZ336183A (cs)
PL (1) PL190662B1 (cs)
PT (1) PT941095E (cs)
SK (1) SK72399A3 (cs)
WO (1) WO1998025621A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ524694A (en) * 2000-09-12 2005-05-27 Upjohn Co Pharmaceutical composition having modified carrier
US7829100B2 (en) * 2000-09-12 2010-11-09 Teagarden Dirk L Pharmaceutical composition having modified carrier
KR100423895B1 (ko) * 2001-02-19 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 현탁제 조성물
US20040022815A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-05 Orchid Health Care Novel pharmaceutical composition of ceftiofur
AU2002328168B2 (en) * 2002-08-07 2008-08-21 Merial Ltd. Novel pharmaceutical composition of ceftiofur
KR20040015622A (ko) * 2002-08-13 2004-02-19 대한뉴팜(주) 세프티오푸르나트륨을 활성성분으로 함유하는 현탁주사액조성물
US7659061B2 (en) * 2002-11-19 2010-02-09 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical compositions having a modified vehicle
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
RU2325189C2 (ru) * 2003-03-20 2008-05-27 Фармация Корпорейшн Способ и фармацевтическая композиция для доставки противовоспалительного средства
CA2529405A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
WO2006008640A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Non-aqueous suspension containing a drug having an unpleasant taste
CZ300424B6 (cs) * 2006-06-20 2009-05-13 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro perorální podání
CZ300590B6 (cs) * 2006-06-20 2009-06-24 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro injekcní podání
ES2423929T3 (es) * 2007-02-16 2013-09-25 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Composición farmacéutica que contiene suspensión basada en aceite de partículas finas
CN101406447B (zh) * 2007-10-12 2010-08-25 河南农业大学 复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺
US20100087481A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Lee Kathleen M Oral pharmaceutical formulations for antidiabetic compounds
CA2743551C (en) * 2008-11-19 2017-08-15 Merial Limited Formulations comprising ceftiofur and ketoprofen or ceftiofur and benzyl alcohol
MX358248B (es) 2012-07-17 2018-08-10 Bayer New Zealand Ltd Formulaciones antibioticas inyectables que contienen penetamato y triacetina.
FR3000392B1 (fr) 2012-12-27 2015-03-27 Virbac Nouvelles compositions pharmaceutiques veterinaires et leur procede de preparation
CN106456704A (zh) 2014-04-16 2017-02-22 Veyx-药物有限公司 兽药组合物和其应用
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
US10420776B2 (en) * 2016-10-13 2019-09-24 RhinoNase, Inc. Antibiotic compositions for nasal irrigation and methods
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
CN113209015A (zh) * 2020-01-21 2021-08-06 江西邦诚动物药业有限公司 长效盐酸头孢噻呋混悬注射液及其制备工艺

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB914894A (en) * 1960-08-12 1963-01-09 Beecham Res Lab Injectable pharmaceutical media
NL260648A (cs) * 1961-01-31
US3996355A (en) * 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
FR2479229B1 (fr) * 1980-03-26 1986-01-17 Clin Midy Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
US4902683A (en) * 1984-10-25 1990-02-20 The Upjohn Company Crystalline cephalosporin hydrohalide salts
US4937330A (en) * 1985-08-12 1990-06-26 The Upjohn Company Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt
US5223496A (en) * 1987-11-10 1993-06-29 The Upjohn Company Cephalosporin antibiotics
AU617377B2 (en) * 1987-11-10 1991-11-28 Pharmacia & Upjohn Company Cephalosporin antibiotics
US4877782A (en) * 1988-02-16 1989-10-31 The Upjohn Company Zinc ceftiofur complexes
KR920702616A (ko) * 1989-06-13 1992-10-06 원본미기재 약제를 전달하기 위한 무수 오일-기제된 액체 현탁액
CN1055090C (zh) * 1993-03-12 2000-08-02 法玛西雅厄普约翰美国公司 结晶性头孢噻夫游离酸

Also Published As

Publication number Publication date
ATE264681T1 (de) 2004-05-15
NO992780L (no) 1999-06-08
AU746666B2 (en) 2002-05-02
FI991302A0 (fi) 1999-06-08
ES2218705T3 (es) 2004-11-16
FI991302A (fi) 1999-06-08
PT941095E (pt) 2004-08-31
CN100413506C (zh) 2008-08-27
HK1023292A1 (en) 2000-09-08
EP0941095A1 (en) 1999-09-15
JP2001505910A (ja) 2001-05-08
NO325475B1 (no) 2008-05-13
DK0941095T3 (da) 2004-08-02
CA2269682A1 (en) 1998-06-18
DE69728783T2 (de) 2005-03-31
KR20000069360A (ko) 2000-11-25
CA2269682C (en) 2009-04-14
BR9714967A (pt) 2001-10-30
BR9714967B1 (pt) 2010-06-29
CZ297632B6 (cs) 2007-02-14
HUP0000564A2 (hu) 2000-10-28
WO1998025621A1 (en) 1998-06-18
HUP0000564A3 (en) 2001-01-29
PL190662B1 (pl) 2005-12-30
DE69728783D1 (de) 2004-05-27
AU5452998A (en) 1998-07-03
SK72399A3 (en) 2000-05-16
NZ336183A (en) 2000-12-22
EP0941095B1 (en) 2004-04-21
KR100544248B1 (ko) 2006-01-23
CN1238690A (zh) 1999-12-15
US5736151A (en) 1998-04-07
NO992780D0 (no) 1999-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ202599A3 (cs) Zlepšené farmaceutické kompozice
EP2819699B1 (en) Controlled release compositions and their methods of use
US20220125798A1 (en) Ready-to-use injectable formulations
AU2013290826B2 (en) Injectable antibiotic formulations and their methods of use
RU2777360C9 (ru) Готовые к применению лекарственные формы для инъекций
RU2777360C1 (ru) Готовые к применению лекарственные формы для инъекций
CN100342856C (zh) 达那唑半固体骨架制剂的组合物
EP2934524B1 (en) Penethamate veterinary injectable formulations
AU2015261543C1 (en) Controlled release compositions and their methods of use
NZ607636A (en) Controlled release compositions and their methods of use
WO2014014364A1 (en) Injectable antibiotic formulations and their methods of use
NZ607636B2 (en) Controlled Release Compositions and Their Methods of Use
NZ538144A (en) Novel pharmaceutical composition of ceftiofur

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091203