JPH04506216A - 薬物送達用の油を主成分とした非水性液体懸濁液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬用液体ビヒクルに関するものである。更に、特に本発明は、優れた 有効期間及び安定性を有する液体の油を主成分としたドラッグビヒクルに関する ものである。

発明の背景 多くの有用な薬剤は、第１に、薬剤が水中で不安定であるか又は水と混和しない ために固体の投与形態（例えばカプセル及び錠剤）として適用せざるを得ない。

水中で不安定な薬剤は水を主とした溶液又は懸濁液に形成することができず、カ プセル又は錠剤を飲むことが困難な子供や老齢患者の間でしばしば苦情が出てい た。例えば、クロラゼパートニカリウム（特許出願人会社からＴＲＡＮＸＮＥ■ の商標名で販売されている）は、液体の形態で適用されない上記のような薬剤の １つである。クロラゼパートニカリウムは、不安性疾患の管理及び不安性症候群 を短期間で回復するため使用する緩和精神安定薬である。これはまた、部分発作 の管理の際の及び急性アルコール禁断症状の軽減の際の付加治療薬としても使用 される。該薬剤及びその製造方法についての記載は、米国再発行特許第２８，３ １５号に見出される。

クロラゼパートニカリウム用のビヒクルは、第１に薬剤の水に対する安定性に重 大な問題があるために、液体の形では適用し得ない。約０．３％Ｗ／Ｖ　（即ち 　０．３　ｇ　／　ｌＯＱｍｌ）という僅かの湿気が存在しても、クロラゼパー トニカリウムはツルジアゼパムに急速に加水分解する。この分解は、酸性条件下 で更に急速になる。

他にも、一部の薬剤は水中で化学的に安定であったとしても、口当たりが悪いた めに経口投与用の水溶液及び水性懸濁液のような液体の形で使用し得ない。水性 媒体に入れた口当たりの悪い薬剤は、経口摂取の際に殆ど即座に味が示され、不 快な後味を生ずる。例えば、抗生物質のクラリトロマイシン及びエリトロマイシ ンは、感染症処置用の有用な治療剤であるが、口当たりがやや悪い。

従来、これらの問題を解決する試みは、該薬剤の経口投与のための油を主とした 非水性液体ビヒクルによる製剤を中心としたものである。しかしながら、油を主 とした非水性ビヒクルにおける水反応性薬剤の液体投与形態は、化学的には安定 な懸濁液を生成し得るが、そのような懸濁液はしばしば物理的に安定でいない。

即ち、このような水のない形態では活性薬剤成分が加水分解されたり他の破壊を 受けたりすることはないが、しばしば放置により粒子の凝集、層形成及び固化し 、貯蔵期間が短い。

水に不安定で、水の溶液又は懸濁液の形で経口投与する時に口当たりの悪い感じ のする薬剤用の液体ビヒクルは、従って医薬剤形分野において必要とされている 。

米国特許第４．０８（１，４４５号には、砂糖及び植物油を含む非水性ビヒクル 中の治療上有効量の水反応性薬剤からなる経口投与のための非水性懸濁液が記載 されている。

図面の簡単な説明 添付の図面において、 図１は、従来技術による未粉砕医薬製剤について、製剤直後及び２５℃で２週間 放置後の粒子サイズの分布を示したグラフである。

図２は、従来技術による粉砕医薬製剤について、製剤直後及び２５℃で２週間放 置後の粒子サイズの分布を示したグラフである。

図３は、従来技術による未粉砕医薬製剤について、製剤直後並びに４０℃及び８ ０％の相対湿度で２週間放置後の粒子サイズの分布を示したグラフである。

図４は、従来技術による粉砕医薬製剤について、製剤直後並びに４０℃及び８０ ％の相対湿度で２週間放置後の粒子サイズの分布を示したグラフである。

図５は、本発明による粉砕医薬製剤について、製剤直後並びに２５℃で、１，２ 及び４週間放置後の粒子サイズの分布を示したグラフである。

図６は、本発明による粉砕医薬製剤について、製剤直後並びに４０℃及び相対湿 度８０％で１，２及び４週間放置後の粒子サイズの分布を示したグラフである。

図７は、従来技術による粉砕及び未粉砕医薬製剤並びに本発明による粉砕及び未 粉砕医薬製剤について、室温で８週間貯蔵後の層形成速度を示している。

発明の概要 本発明は、治療上有効量の水反応性又は口当たりの悪い薬剤を含有する、実質的 に無水の液体ビヒクルからなる医薬製剤に関するものである。実質的に無水の液 体ビヒクルは、油、糖類及び懸濁剤からなっている。製剤のすべての固体成分の 平均粒子サイズは３０μ又はそれ以下である。

好ましい具体例として、本発明の製剤はまた、活性治療剤を分解するような残留 水があったときそれと結合するような乾燥助剤を含有している。また、薬剤の送 達に好ましいｐＨにおいて懸濁剤を安定させる緩衝液を存在させることが好まし い。別の好ましい具体例において、本発明の懸濁液はまた、製剤の口当たりを良 くするのを助ける塩及び風味料のような１種又はそれ以上の成分を含有している 。

本発明の懸濁液は、水反応性又は口当たりの悪い製剤に化学的にも、物理的にも 安定な環境を与える。更に、糖類、塩及び風味料を含む！様にあっては、それで 製剤した懸濁液を味わった後に油状感、０感又は苦味はない。

本発明の前記の態様及び利点は、次の好ましい具体例の記述を考察することによ って更に理解されるであろう。

好ましい具体例の記述 一般には、本発明の懸濁液は、薬物送達用の非水性の油を主とした液体懸濁液で ある。本明細書で使用した“非水性”という用語は約０．８％Ｗ／Ｖ以下の湿分 を有することを意味する。好ましい具体例において、懸濁液は約１３％Ｗ／Ｖ以 下の湿分しか含有しない。油に加えて懸濁液は、薬剤の周囲で保護コロイドを形 成して湿気から薬剤を保護し、薬剤が懸濁液中で均一に分散するのを確実にする 懸濁剤を含有している。

本発明で使用されるべき油は、経口摂取に対して安全であると考えられ、しかも 比較的安定であるものが好ましい。更に、この油は送達される薬剤と非混合性で あってはならない。好ましい油は、カプリン酸、カプロン酸及びカプリル酸から 誘導された混合トリグリセリドから選択される。更に、ステアリン酸、バルミチ ン酸、ラウリン酸、マルがリン酸、リノール酸、リルン酸及びミリスチン酸のよ うな飽和又は不飽和の脂肪酸のグリセリドを含む植物油が本発明の使用に適して いる＠最も好ましい具体例として、現在カリフォルニア州すッチモンド所在のＣ ａ１ｉｆｏｒｎｉｚ　Ｏｉｌ＋社から市販されている不凍性のサフラワー油が使 用される。

通常、懸濁剤は油を主としたビヒクルに薬剤を均一に懸濁する作用をし、これに より投与薬剤は均等とされる。本発明の製剤に使用する適切な懸濁剤には、ベン トナイト（登録商標Ｂｅｎｔｏｎ＋の名前でＡｍｅｒｉｃａａ　Ｃｏ１１ｏｉｄ 社から市販されている、細かい粉末状のモンモリロナイトアルミニウム珪酸塩） ；細粉状のアルギン酸ナトリウムカルシウム（登録商標Ｋｅｌｓｅ＋の名前で、 Ｍｅｔｃｋ社の一部門であるＫｅｌｃｏから市販されている）；トリヒドロキシ ステアリン及び水素化ひましｍ（登録商標Ｔｈ１ｘｃｉｎの名前で、ニューシャ ーシー州ハイスタウン所在ＭＬＣｈｅｍｉｃｓｌｒから市販されている）；セル ロース誘導体；珪酸塩；ベントナイト：ステアレート；二酸化珪素；及びアラビ アゴムが包含される。本発明の好ましい具体例における懸濁剤には、細粉状のア ルギン酸ナトリウムカルシウムがある。懸濁剤は、液体の粘度を増加させること によって懸濁粒子の層形成及び沈降を遅くする作用をし、それにより、液体に懸 濁した固体の浮遊性を改良する。粉糖及び細粉状のアルギン酸ナトリウムカルシ ウムは、薬剤と反応して、油を主としたビヒクル中で薬剤粒子の周囲に保護コロ イドを形成し、高度に安定した分散系を生成するということが理論づけられてい る。更に、薬剤、懸濁剤及び砂糖により生成した錯体は、湿分が拡散しに（い複 雑な経路を供与する。製剤の活性薬剤成分が湿分に反応するものである場合にも 、薬剤は保護コロイドによって保護され、また油を主としたビヒクル中に存在す るいくらかの湿分ち薬剤に近づけなくする。製剤の活性薬剤成分が口当たりの悪 い味を有する場合には、薬剤の周囲で保護形成した保護コロイドのため、液体製 剤が口腔内にある間の望ましくない呈味作用を減少させる。

好ましい具体例の１つにおいては、脱水剤も懸濁液に含有される。脱水剤を懸濁 液中に入れると、薬剤分解性の水を吸収又は吸着する。脱水剤は、ある場合には 、懸濁剤として作用することもある。例えばシリカゲルは良好な吸水性と同時に 良好な懸濁性を有することが分った。よって、本発明の製剤における好ましい脱 水剤にはシリカゲルがある。

送達される薬剤と物理的及び化学的に混和し得る大半の甘味料即ち糖類が、本発 明の製剤用として適している。使用される好ましい甘味料には蔗糖があり、懸濁 液に容易に分散するように細粒及び微細粒にするのが最も有利である。しかしな がら、マルトース、フラクトース、ソルビトール及びキシリトールのような他の 糖類も使用し得る。

他の好ましい具体例では、風味料及び食塩も含有される。これらの成分は、使用 される油出体が不快な味を有するか、製剤の活性薬剤成分が苦いか、若しくは口 当たりの悪い味を有する場合に、それがないと口当たりの悪い油を主とした懸濁 液を口当たりの良いものにする効果がある。好ましい風味料には、バニラ及びペ パーミント抽出物の混合物があるが、またチェリー、チョコレート、シナモン、 ココナツ、コーヒー、オレンジ、レモン、ライム、いちご、バナナ及びビーナツ ツのような他の油と混和し得る風味料も包含される。好ましい具体例においては 、風味料は、共にクロラゼパートニカリウムのようなある種の薬剤を分解するグ リコール及びアルコールを含有しない。

界面活性剤も、懸濁液の物理的な安定に有益であることが判った。油ビヒクルと 同様に、送達される薬剤と混和し得る殆どの界面活性剤が本発明での使用に適切 であると思われる。好ましい界面活性剤にはニューシャーシー州つニイン所在の ＧＡＦ社から登録商標Ｅｍｕｌｐｈｏｒ　Ｅｌ、　７１９Ｆの名前で市販されて いる、ジオキシン量の低いポリオキシエチル化植物油がある。

通常、本発明の好ましい具体例で懸濁液の成分は次の量で存在する：治療上有効 量の薬剤、約３０％Ｗ／Ｖ〜約７５％Ｗ／Ｖの糖類、約３０％Ｗ／ｖ〜約７５％ ｖｔ／ｖｃｖ油、約０１０５％Ｗ／ｖ〜約５％Ｗ／Ｖノ懸濁剤、約０．０５％Ｗ ／ｖ〜約２％Ｗ／Ｖノ食塩、約０．０１９６　Ｗ／Ｖ　〜約２％Ｖｌ／Ｖのアル カリ緩衝液、約０．０１％Ｗ／Ｖ〜約３％Ｗ／ｖの保存剤、約５％Ｗ／Ｖ以下の 界面活性剤及び約０．０１％Ｗ／’ｌ〜約５％Ｗ／Ｖの風味料。約３０％Ｗ／Ｖ 以下の糖類しか含まない製剤は、通常口当たりが悪く、一方約７５％Ｗ／Ｖ以上 を有するものは、通常余り甘すぎる。

更に好ましくは、成分は次の範囲で存在する：治療上有効量の薬剤、約４０％　 Ｗ／Ｖ　〜約６５９ｆｉ　Ｗ／ｖノ糖類、約４５％Ｗ／Ｖ　〜約６５％ｖｔ７ｔ ノ油、約０．１％Ｗ／Ｖ〜約２％Ｗ／Ｙ（７）懸濁剤、約０．２％Ｗ／Ｖ〜約１ ％Ｗ／Ｖの食塩、約０．０５％Ｗ／ｖ〜約１％Ｗ／Ｙアルカリ緩衝液、約０１％ Ｗ／Ｖ〜約１％Ｗ／Ｖの保存剤、約２％Ｗ／ｖ以下の界面活性剤、約０．０１％ ｗ７ｖ〜約３％Ｗ／ｖの風味料。

本発明により、懸濁剤を用いると懸濁液の均一性を長時間保持する助けをするけ れども、懸濁剤は時間の経過により、層を成し、固化し、及び／又は分子が凝集 する傾向がまだある。この傾向を減少させるために、本発明の製剤は、混合物中 に含有するすべての面体を磨砕して平均粒子サイズを約３０μ以下、好ましくは １０μ〜２０μ以下に減少させる。磨砕の工程は、医薬製剤技術分野で公知の一 般的な技術、例えば液体磨砕することによって実施される。以下に掲げ例示した 実施例では、予備製剤は、ＦＢｍｘ　ＭｚＭ４に７　Ｄｅ１ｍｉｘ攪拌機又はＭ ｉｎｔｏｎ−Ｇａａｌｉｎボモジナイザーのいずれかを通過させた。殆どの場合 、−回通すだけで十分、製剤中に含有される固体の平均粒子サイズは、所望の３ ０μ程度以下、しばしば約２０μ以下の値に減少される。必要ならば、材料は攪 拌機に２回又はそれ以上通過させて、所望の平均粒子サイズを得ることができる 。

食塩は、主として甘すぎぬように風味を改善するよう作用すると考えられる。ま た食塩はビヒクルの油っこさも隠す。食塩は、その塩味が強すぎぬよう、しかも 、油を主とした懸濁液の油っこさを隠すのに十分な量で存在させるのがよい。塩 化ナトリウムは好ましい風味遮へい剤である。他の適切な遮へい剤には塩化カリ ウムがある。

他の好ましい具体例において、本発明の製剤はアルカリ緩衝液及び保存剤を含有 する。アルカリ緩衝液は、所定薬剤が安定である程度のｐＨに保持する。例えば クロラゼパートニカリウムは約９．０以上のｐＨで最も安定である。このような 場合には炭酸カルシウムが好ましい緩衝液であるが、他の炭酸塩、水酸化物、酸 化物及び有機アミンを使用し得る。適切な保存剤にはパラベン類の化合物が包含 される。最も好ましいのは、登録商標Ａ＋ｅｐｔｏｆｏｒｍ−Ｍ　（メチルパラ ベン）、及び登録商標Ａ＋ｔｐｌｏｆｏ＋ｍ−Ｐ　（プロピルパラベン）の名前 で、ミズーリ州セントルイス所在のＬｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社から市販されてい るようなパラベン複合剤である。生化学的に許容し得る安息香酸塩、又は送達薬 剤と錯化せず若しくはそれを可溶化するような他の保存剤系も適切である。

以下の実施例１６〜２０に示した如く、磨砕を実施しない場合には、生成製剤の 在庫有効期間が減少するだけでなく、層形成、粒子の凝集及び固化の速度が促進 される。

実施例Ｉ Ｎｃｏｂｅｅ　（登録商標）油（３２０ｇ）をＢｅｎｔｏｎｅ　３４５　ｇ及び 糖類２９０ｇと混合した。次に塩化ナトリウム粉末（１，８４ｇ　）を加えた。

上記の混合物１００１にクロラゼパートニカリウム１８０ｍｇを加えた。成分を 良く混合した。得られた製剤は僅かに塩味がし、はど良く甘く、油性で僅かに苦 い後味がした。

実施例２ 実施例１の混合物２４４ｇに、界面活性剤ＰＶＰ　Ｋ２Ｏ（平均分子量約３０． ０００を有するポリビニルピロリドン）４ｇを加えｔ；。得られた混合物は滑ら かで、希薄で自由流動性であった。次に、この混合物にバニラ風味料０．５９ｇ を加えた。味は良好であるが、混合物は、非常に粘稠になった。実施例１の混合 物を更に２４４ｇ加えて懸濁液を希釈した。得られた混合物は濃厚ではあるが注 入可能で、良好な味を有していた。

実施例３ クロラゼパートニカリウム（３？５＋ａｇ）を、実施例２の方法で製造したビヒ クル２５０１と混合した。得られた製剤の味は非常に良好であるが、薬剤のいく らかの苦味が認められた。

実施例４ Ｎｅｏｂｓｓ油ＭＳ　（３００ｇ）　、粉糖１２Ｘ　３００ｇ及びＢｔｌｏｎｅ 　３４８．８５ｇを混合した。最終生成物はいくらかチキソトロピーの傾向が認 められた。バニラ風味料（１，０ｇ）を加えると、懸濁液を有意に粘稠となった 。成分を高速度で１５分間良く混合した。

更にＮｅｏｂｅｅ油Ｍ５７０．３８　ｇを懸濁液に添加する前に、乳鉢／乳棒で 細粉とした塩化ナトリウム２．０ｇに加えた。懸濁液５１当り薬剤７．５ｍｇを 含有する懸濁液を調製するために、クロラゼパートニカリウム３００ｍｇを上記 のようにして調製したビヒクル２００ｉ１に加え、良く混合した。得られた混合 物は濃厚で、チキソトロピーがあり、良好な味がした。

実施例５ ）Ｉｅｏｂｅｅ油１１５　（６００ｇ）及びＢｔｌｏｎｅ　３４８．８５　ｇを 互いに良く混合した。塩化ナトリウム粉末（３，６０ｇ）を良く混合しながら加 えた。粉糖１２Ｘ　（５１７ｇ）を加え、滑らかになるまで混合した。得られた 混合物を脱気した。次に、Ｎｅｏｂｅｅ　Ｍ５５油３ｇを混合物の容量が１．Ｏ ｊ’になるように追加し、均一になるまで混合した。少量のビヒクルを別にとり 、これをクロラゼパートニカリウム１．５０ｇと滑らかになる迄混合し、次に主 バッチに戻し、良く混合した。バニラ味料（１，８θｇ）を加えた。混合物はバ ニラを添加後チキントロピーになった。懸濁液の味は良好であＮｅｏｂｅｅ　Ｍ ６油６．３０ｋｇにＢｅｎｊｏｎｅ−３４（登録商標）８６．０ｇを混合した。

炭酸カリウム粉末（ＩＱ、Ｏｇ）及び塩化ナトリウム粉末３５．０ｇを上記の油 混合物と混合し、滑らかなペーストにした。

ペーストを更に油で希釈し、均一な濃度になる迄混合した。次に希釈したペース トを主バッチに加えた。クロラゼパートニカリウムを少量の油と、滑らかになる 迄混合し、次に更に希釈し、主バッチに加えた。粉糖１２Ｘ　５．２０ｋｇを主 バッチにゆっくり加え、約１時間混合した。すべての糖分を添加し終えると、懸 濁液はチキソトロピー性を示した。１時間混合後、混合物は滑らかで均一になり 、そのチキントロピー性は消滅した。風味料（１５ｍ１）を次に加えた。Ｅｍａ ｌｐｈｏｒ　Ｅｌ　７１９Ｐ界面活性剤を加えて混合物を濃厚化した。混合物を Ｍｇａｆｏｎ−Ｇｉａｌｉａホモジナイザーに１５０（Ｉｕｉで通して滑らかで 均一な生成物を得た。生成物を裏窓下に１時間置き脱気した。懸濁液の味は良好 であった。

実施Ｎ７ Ｎａｏｂｇｇ油ｊ８３３　ｇの当初量から、Ｎｅｏｂｅｅ油１１を取油出１、Ｅ ｍｏｌｐｈｏ丁ＥＬ　７１９Ｐ　３９　ｇと混合した。Ｂｅｎｊｏｎｅ　３４　 （２５ｇ　）をＮｃｏｂｅｅ油と混合し、主バッチに加えた。塩化ナトリウム粉 末（１０ｇ）を少量のＮｃｏｂｅｅ油と混合し、これも主バッチに加えた。

Ａ＋ｅｐｌｏｌｏ＋ｍ　Ｍ　６．８ｇ及び＾＋ｅｐｔｏｆｏｒｍ　Ｐ　３．４　 ｇを有する保存剤を油４０ｇに混合し、完全な溶液になるまで加熱し、次に主バ ッチに加えた。

油の残りを次に加え、少量の油と混合し、主バッチに加えた。

クロラゼパートニカリウム（４，４６ｇ）を少量の油と混合し、主バッチに加え た。油の残りを加え、混合した。粉糖（１５１３，０ｇ　）を混合し、脱気した 。天然及び合成のバニラ／ペパーミント抽出物（４，５ｍｌ　、イリノイ州デス ブレインズ所在Ｆｌｏ口５７ｎｔｈの製品）も混合した。すべての混合物をＭａ ｎｔｏｎ　＆　Ｇｘｕｌｉｏホモジナイザーを通して、平均粒子サイズ約３０μ 以下の混合物を得た。

混合物は滑らかで均一であり、良好な味がした。

実施例８ プラシーボビヒクルを、少量のＮｅｏｂｅｅ　Ｍ５油とＢｅ１ｏｎｅ　３４ｇ５ ．５’ｇとを混合することによって調製した。次にＢ＋ｎｅ＋ｏｎｅ　３４／Ｎ ｅｏｂｅｅ油混合物をＮｃｏｂ’ｅｅ油約６．［１ｋｇに加えた。粉糖１２Ｘ　 （６，１７ｋｇ）及び塩化ナトリウム粉末３６．０Ｇｇを混合した。得られた混 合物をタービンの羽根で混合したところ最初の１時間は粘稠だったが、混合３時 間後には柔かくなった。懸濁液の味は良好で基本の安定バッチをサフラワー油２ ．９５ｋｇとＡ＋ｅｐｔｏｌｏ＋ｍ　−Ｍ（登録商標）５．’Ｏｇ及び＾ｓ＊ｐ ＋ｏｆｏｒｍ−Ｐ　（登録商標）　１．Ｏｇとを混合することによって調製した 。混合物を約８０℃に加熱し、Ｔｈ１ｘｅｉ’ｎ−Ｒ４５，Ｏｇ及び１２．５ｇ を加えた。成分溶解後、混合物を室温に冷却し、ビヒクルを真空下に混合した。

次に、クロラゼパートニカリウム（７，５ｇ）及び炭酸カリウムｌｏｇを加え、 一方、ビヒクルを真空下で混合した。塩化ナトリウム（１７，５ｇ）及び粉糖３ ．Ｏｋｇを加え、ＦＴ！Ｉｎ！　ＭｚＭ−Ｖｋ７　Ｄｅｌｌｌｉｔ攪拌機を用い 、真空下で均一化した。次に風味料（７，５ｇ）を加え、得られた混合物を約１ ５分間混合した。得られた混合物をＦＢｍａ　１ｉ５−１８Ｃｏｂｘｌｌ磨砕機 にュージャージー州エジソン、エセルロード４Ｇ所在のＦＢｍａ社製品）を用い て磨砕し、所望の平均粒子サイズ及び満足し得る味及び必要な安定性を有する滑 らかで均一な製剤を得た。

Ｎｅｏｂｅｅ　ＭＳ油　４４．００　４８Ｇ、　００　ｇＡｇｅｐｔｏｆｏｒａ ＋　Ｍ　粉末　０．２０　２．００ｇ＾ｘｅｐｌｏｊｏｒｍ　Ｐ　粉末　Ｑ、　 ０２　０．２０ｇ塩化ナトリウム　０．３５　３．５０ｇＫ山ｅｊ■　０．９０ 　９．００ｇ Ｔｈ１ｒｃｉａ−ＲＤ、　１５　１．５０ｇＣ５ｂ−０−３ｉ　ｌ　０．５０　 ５．００　ｇＴｔｅｅｍ　８０　２．　ＧＯ２０，００ｇ粉糖、　１２Ｘ　４Ｂ 、　Ｈ４Ｂ０．００ｇ酸化鉄　ｏ、ｏｔ　Ｏ，１０ｇ チョコレート　０．０５　Ｇ、　５０ｇ風味強化剤　０．７５　７．８０ｇ バニラペパーミント風味料　０．１５　１．５０ｇ８−クロロ−６−フェニル− ４Ｈ−［＋、　２．４］トリアゾロ−［４，３−１１［１，４］　０．９２　０ ．２０ｇベンゾジアゼピン（Ｅ＊＋ｘ＋ｏｌｘｍ）Ｎｅｏｂｅｅ　ＭＳ油　１１ になるまで　１１になるまで１）　一般名をｅｓｊｃ＋ｏｌｔｍという８−クロ ロ−６−フェニル−４８−［１，２，４１トリアゾｏ［４，３−ａコ　［Ｌ　４ ］ベンゾジアゼピンの製法及び用途は、米国特許第３．７０１．７８２号に記載 されている。

Ｎｅｏｂｅ！１１５油（４００ｍ１）を約９０℃に加熱し、次に約１時間静置さ せて平衡にした。Ａ＋ｅｐｊｏｌｏ＋ｍ　Ｍ及びＰ粉末を溶解するまで混合した 。ｌ！：ｅｌ＋ｅｊ　（登録商標）　、Ｔｈ１ｘｃｉｎ　（登録商標）、及びＴ ｖｅｅｎ　８Ｇを混合した均一な分散液とした。Ｅｓｊ＊ｘｏｌｘｍを加え、ビ ーズ磨砕機、又は高エネルギー磨砕機で均一化した。次に風味料を、得られる生 成物が均一になるまで加えた。Ｎｅｏｂｅｅ油必要量加えて生成物の容量を１１ に調製した。

実施例１１〜１６の製剤は実施例９で詳述した一般的な方法を用いて調製した。

実施例１１ サフラワー油　４１．７０　６．３０　Ｋｇメチｋｔ＜ｙペン０．２０　３０． ０Ｇ　ｇプロピｔＬｔハラヘン０．１０　１５．０Ｑ　ｇ炭酸カリウム　０．２ ０　３０．０Ｏｇ塩化ナトリウム　Ｏｊ５　５２．５０　ｇＫｅｌ＋ｅ＋＠’　 ０．９０　１３５．０Ｑ　ｇ粉糖、　１２Ｘ　５６．００　８．４　Ｋｇ風味強 化剤Ｐｒｏｉｖｅｅｌ■　［１，２５３７，５０ｇバニラペパーミント風味料　 ０．１５　２２．５０　ｇクロラゼパートニカリウム　０．１５　２２．５　ｇ サフラワー油　残部 窒素ガスを用いて製品から空気を抜いた。

実施例１２ メチルパラベン　０．２０ プロピルパラベン　０．１０ 塩化ナトリウム　０．３５ に山１０　０．９０ 粉糖、　１２Ｘ　４５．００ 風味強化剤Ｐ「ｏ…８Ｉ■　０．２５ サフラワー油、残部　１００．００ ２）　クラリトロマイシンの製法は米国特許第４．３３１．８０３　号ｉこ記載 されている。

実施例１３ 粉糖、　１２Ｘ　４５θ０ 風味強化剤？ｏ＋ｖｅｅｔ”　０．２５サフラワー油、残部　１００．００ ３）　Ｎ−２−Ｃベンゾ［ｂ］チェンー２−イルコニチル−Ｎ−ヒドロキシウレ アは、リポキシゲナーゼ酵素の抑制剤であり、炎症性及びアレルギー性疾患状態 の治療に有用である。その製法及び用途は米国特許！　４．８７３．１５９号に 記載されている。

８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４１トリアゾＯ−［４，３−ａｌ 　［１，４］　ベンゾジアゼピン　５°００メチルパラベン　０．２０ プロピルパラベン　０．１０ 塩化ナトリウム　０３５ Ｋｅｌ田■　１１．９Ｇ 粉糖、１２Ｘ　４５．００ 風味強化剤Ｐｔｏｈｖｅｅ（”　０．２５サフラワー油、残部　１００．１１０ 実施例１５ パルプロ酸　５．００ メチルパラベン　Ｉ］、２Ｇ プロピルパラベン　０，１０ 塩化すトリウム　０，３５ Ｋｅｌｉｅ＋■　０．９０ 粉糖、　、１２Ｘ　４５．００ 風味強化剤Ｐｒｏｉｖｅｅｔ■　０，２５サフラワー油、残部　１００．００ メチルパラベン　０．２０ プロピルパラベン　０．１０ 塩化ナトリウム　０．３５ Ｋｅｌ田■　’　０．９０ 粉糖、　１２Ｘ　４５．Ｈ 風味強化剤Ｐｒｏ＋ｖｅｅｔ■　０２５サフラワー油、残部　１００．００ ４）　一般名１ｂｕｐ＋ｏ［ｅ口を有するα−メチル−４−（２−メチルプロピ ル）ベンゼン酢酸の製法及び用途は、米国特許第３、２２８．８３１号及び第３ ．３８５．８８６号に記載されている。

実施例１７ Ｌｉｎ等の米国特許第４．０８０．４４５号の記載に従って、油を主としたアス ピリン懸濁液を調製した。製剤の組成は次のとおりで粉末蔗糖　２７５ Ｓｙｌｏｉｄｏ１．０ ごま油　Ｉｎ、０ 試料は磨砕せず、次に完全に混合した。組成物の調製直後及び２週間後の粒子サ イズの分布を２種類の温度（２５℃及び４０℃）でテストした。この製剤の粒子 サイズ分布のグラフを、２５℃及び４０℃並びに８０％の相対湿度の条件で図１ 及び３にそれぞれ示す。これらのグラフから分るように、２週間放置後ではかな りの分離が見受けられた。瓶を完全に振盪しても粒子の凝集及び固化が認められ 、２週間後、その内容物は均一な懸濁液を生成しなかった。４週間放置後、きわ 立った分離及び固化が製剤に認められた。

実施例１８ 実施例１７と同様の組成を有する製剤を、成分を完全混合後に当該製剤を本発明 の記載に従って磨砕し、平均粒子サイズを３０μ以下の値になるようにしたこと を除いては同様にして作成した。製剤を、調製直後及び２５℃と４０’Ｃでまた ８０％相対湿度で２週間放置後に再び粒子サイズの分析を実施した。これらの粒 子サイズ分析の結果は図２及び４にそれぞれ示す。

これらのグラフに示されたデータにより分るように、製剤は磨砕をしなかった同 様の製剤よりも、かなり物理的安定性が向上記実施例１１に記載したのと同様の 組成を有するクロラゼパートニカリウムを含有する製剤を、但し、磨砕工程を省 いて調製した。製剤を調製直後及び２５℃と４０℃、８０％相対湿度で２週間及 び４週間放置後、再び粒子サイズの分析を実施した。これらの分析の結果は図５ 及び６に示す。これらのデータにより分るように、製剤は放置により平均粒子サ イズが僅かながら原因不明の減少をするが事実上安定である。

実施例２０ 実施例１１（本発明、破砕）、１７（従来技術の製剤、非磨砕）、１８（従来技 術の製剤、磨砕）及び１９（本発明、非磨砕）の製剤のそれぞれが静置によって 層化される傾向を、平均層化速度及び放置後の製剤中で分離する固体の体積をチ ェックすることによって測定した。これらのテストの結果は図７に示しており、 ここから本発明によって調製した製剤はすぐれた物理的安定性を存することが分 る。

前記の実施例は、当該技術者が本発明を実施し得るように提示したものであり、 単にそれを例示したものであり、請求の範囲に規定した本発明の範囲を限定する ように読み取るべきではない。

本発明を掲示した好ましい具体例と関連して記載したけれども、当該技術者は、 本発明の実施の際に使用する順序、装置、割合、要素及び材料は、その範囲を超 えない限り種々変形し得る。このような変化及び変形は次の請求の範囲に包含さ れると考える。

ｘ７−ベ水 ＸＶ表ホ Ｘ　で・ｆす１（ ｙ、で炙１、 Ｘ　でボばｉ ％ 国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．治療上有効量の水に不安定であるか又は口当たりの悪い薬剤、食用油、糖類 及び懸濁剤を含有し、向上した物理的安定性を有する水に不安定であるか又は口 当たりの悪い薬剤用の非水性液体懸濁液のドラッグデリバリーシステムであって 、すべての固体成分の平均粒子サイズが約３０μ以下であることを特徴とする上 記液体懸濁液のドラッグデリバリーシステム。
2. ２．すべての固体成分の平均粒子サイズが約２０μ以下であることを特徴とする 請求項１に記載した水に不安定であるか又は口当たりの悪い薬剤用の非水性液体 懸濁液のドラッグデリバリーシステム。
3. ３．治療上有効量の薬剤；約３０％Ｗ／Ｖ〜約７５％Ｗ／Ｖの糖類；約３０％Ｗ ／Ｖ〜約７５％Ｗ／Ｖの油；約０．０５％Ｗ／Ｖ〜約５％Ｗ／Ｖの懸濁剤；約０ ．０５％Ｗ／Ｖ〜約２％Ｗ／Ｖの食塩；約０．０１％Ｗ／Ｖ〜約２％Ｗ／Ｖのア ルカリ緩衝液；約０．０１％Ｗ／Ｖ〜約３％Ｗ／Ｖの保存剤；約５％Ｗ／Ｖ以下 の界面活性剤及び約０．０１％Ｗ／Ｖ〜約５％Ｗ／Ｖの風味料を含有する請求項 １に記載の非水性液体懸濁液のドラッグデリバリーシステム。
4. ４．：治療上有効量の薬剤；約４０％Ｗ／Ｖ〜約６５％Ｗ／Ｖの糖類；約４５％ Ｗ／Ｖ〜約６５％Ｗ／Ｖの油；約０．１％Ｗ／Ｖ〜約２％Ｗ／Ｖの懸濁剤；約０ ．２％Ｗ／Ｖ〜約１％Ｗ／Ｖの食塩；約０．０５％Ｗ／Ｖ〜約１％Ｗ／Ｖのアル カリ緩衝液；約０．１％Ｗ／Ｖ〜約１％Ｗ／Ｖの保存剤；約２％Ｗ／Ｖ以下の界 面活性剤及び約０．０１％Ｗ／Ｖ〜約３％Ｗ／Ｖの風味料を含有する請求項２に 記載の非水性液体懸濁液のドラッグデリバリーシステム。
5. ５．上記薬剤がクロラゼパート二カリウムである請求項１に記載の非水性液体懸 濁液のドラッグデリバリーシステム。
6. ６．上記薬剤がクラリトロマイシン又は医薬上許容し得る塩である請求項１に記 載の非水性液体懸濁液のドラッグデリバリーシステム。
7. ７．上記薬剤がエリトロマイシン又はその医薬上許容し得る塩である請求項１に 記載の非水性液体懸濁液のドラッグデリバリーシステム。
8. ８．上記薬剤がＮ−２−［ベンゾ［ｂ］チェン−２−イル］エチル−Ｎ−ヒドロ キシウレア又はその医薬上許容し得る塩である請求項１に記載の非水性液体懸濁 液のドラッグデリバリーシステム。
9. ９．上記薬剤がα−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸又はその 医薬上許容し得る塩である請求項１に記載の非水性液体懸濁液のドラッグデリバ リーシステム。
10. １０．上記薬剤がバルプロ酸又はその医薬上許容し得る塩である請求項１に記載 の非水性液体懸濁液のドラッグデリバリーシステム。
11. １１．上記薬剤が８−クロロ−６−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその医薬上許容し得る塩である 請求項１に記載の非水性液体懸濁液のドラッグデリバリーシステム。