JPH01121212A - 油性基剤の薬物放出用無水液状懸濁剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、液状薬物賦形剤に関するものである。

特に、本発明は油性基剤の液状薬物賦形剤に関するもの
である。

（従来技術および発明が解決しようとする課題）多くの
有用な薬物は、主として、水中で不安定であったり、水
に非相溶性であるため、固体状投薬形態（例えば、カプ
セル剤および錠剤）でのみ用いられる。例えば、クロラ
ゼペート・二カリウム塩（商標名トランキセン（ＴＲＡ
ＮＸＥＮＥ）としてアボット・ラボラトリーズにより販
売されている）は、液状形態では用いられない薬物の１
つである。クロラゼペート・ニカリウム塩は、不安症の
処置用および不安症状の短期緩和用として用１．Ｘられ
るマイナートランキライザーである。部分的発作の処置
および急性アルコール禁断症状の緩和のための補助的な
治療にも用いられている。米国特許出願番号第２８，３
１５号には、この尋物およびその製造方法が開示されて
いる。

クロラゼペート・ニカリウム塩用賦形剤は、主として、
この薬物が水に対してきわめて不安定であるという問題
を有するため、液状形態では用いえない。約０．３％Ｗ
／ｖ（すなわち、０．３ｇ／１００ｊＩの以上のような
極く少量の水分の存在によっても、クロラゼペート・二
カ１功ム塩が素早くツルジアゼパムに加水分解される。

これは、酸環境中ではさらに素早く起こる。

不幸にも、油を基剤とする系は、水安定性の問題を有す
る薬物のための液状賦形剤として適しているとは考えら
れていなかった。多少の薬物用液状賦形剤が油を含有す
ることは知られているが、これらの液状賦形剤は、通常
、水も含むように調製されている（例えば、マグネシア
ミルク）。特に水を含有するようには調製されていない
これらの油含有系でさえ、多くの油が吸湿性であり、周
囲から水を吸収するという問題を有する。上述のとおり
、水を含有する系は、水が薬物を不安定にするという影
響のため、クロラゼベート・三カリウム塩のような薬物
と一緒に用いるのに不適切である。

さらに、水の不存在下でさえも、浦を基剤とする系は油
の不愉快な味のために、敬遠されるであろう。それ故に
、油を基剤とする系は、極度の水安定性問題を有しない
薬物用としてさえ許容され得ないと考えられていた。

（課題を解決するための手段） 本発明は、薬物放出用液状懸濁剤を提供するものである
。該懸濁剤は、実質的に水を除去した無水状態であり、
油および懸濁化剤を含有している。

好ましくは、乾燥剤も含んでおり、クロラゼペート・ニ
カリウム塩をツルジアゼパムに分解する水を結合させる
ことができる。放出される薬物を好ましいｐＨで懸濁剤
を安定にするために緩衝剤を存在させるのが好ましい。

また、好ましくは、懸濁剤が１またはそれ以上の、砂糖
、塩およびフレーバーのような成分も含んでおり、懸濁
剤の風味を良くすることができる。

本発明の懸濁剤は、クロラゼペート・ニカリウム塩のよ
うな水に感受性のある薬物に対して、非常に安定な環境
を有している。さらに、この懸濁剤は、クロラゼペート
・ニカリウム塩のような薬物と化学的にも物理学的にも
適合する。また、砂糖、塩およびフレーバーを含有する
上記例に従って製造された懸濁剤を味わった後、油つぼ
い味もしくは口触りまたは苦味がない。

本発明の前記特徴および利点がさらに理解されるように
、以下に好ましい例を挙げて詳述した。

本発明の懸濁剤は、油を基剤とする薬物放出用無水液状
懸濁剤である。本明細書で用いられる用語として、「無
水」とは、約０，８％ｗ／ｖ以下の水分を有することを
意味する。好ましくは、本発明の懸濁剤は、約０．３％
ｗ／ｖ以下の水分を含有する。当該懸濁剤は、油に加え
て、懸濁化剤を含有しており、確実に薬物を懸濁剤に均
一に分散させることができる。

油は、経口消費における安全性を考慮したものが好まし
く、比較的安定であるものが好ましい。

また、この油は、放出される薬物と非相溶性であっては
いけない。好ましい油としては、カプリン酸、カプロン
酸およびカプリル酸から誘導されたトリグリセリド混合
物から選択されたものが挙げられる。また、ステアリン
酸、バルミチン酸、ラウリル酸、マルガリン酸、リノー
ル酸、リルン酸、およびミリスチン酸のような飽和また
は不飽和の脂肪酸のグリセリドを含有する植物性油は、
本発明に用いるのに適している。最も好ましくは、カリ
フォルニア州すッチモンドのカリフォルニア・オイルズ
から入手可能な防寒処理されたサフラワー油を用いる。

懸濁化剤は、薬物の投薬量を均一にするため、油を基剤
とする賦形剤に薬物を均一に懸濁させるように作用する
。本発明の好ましい懸濁剤に用いる好ましい懸濁化剤と
しては、ベントナイト、商標名ヘントン（Ｂ　ｅｎｔｏ
ｎｅ）としてアメリカン・コロイド・コーポレイション
から入手可能である微粉砕したケイ酸アルミニウムモン
モリロナイト（ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ　ａｌ
ｕｍｉｎｉｕｍ　５ｉｌｉｃａｔｅ）、および商標名ケ
ルセットλ（ＫｅｌｓｅｔＡ）としてメルク・アンド・
カンパニーの一事業部ケルコから入手可能な微粉砕した
アルギン酸カルシウムナトリウムが挙げられ、トリヒド
ロキシステアリンおよび商標名チキシンＲ（Ｔ　ｈｉｘ
ｃｉｎ　Ｒ）として二ニー・シャーシー州ハイスタウン
のＮＬケミカルズから入手可能な水素添加されたヒマシ
油も用いられる。また、セルロース誘導体、ケイ酸塩、
ベントナイト、ステアリン酸塩、二酸化ケイ素およびア
ラビアゴム（ａｃａｃｉａ）のような他の懸濁化剤も好
都合に用いることができる。

好ましくは、本発明の懸濁剤は、乾燥剤も含む。

この乾燥剤は、薬物を分解する懸濁剤中の水を吸収また
は吸着する吸湿性化合物である。この乾燥剤は、懸濁化
剤として作用する場合もある。例えば、シリカゲルは良
好な懸濁化特性および良好な水吸収特性を有することが
わかっている。本発明の好ましい懸濁剤において、シリ
カゲルは乾燥剤として用いられる。

本発明の他の好ましい懸濁剤は、砂糖、フレーバーおよ
び塩も含んでいる。これらの成分は、油の不快な味およ
び薬物の苦味の点で風味の悪い油を基剤とする懸濁剤の
風味を良くする。

実質的には、放出される薬物と物理的および化学的に適
合し得る甘味剤が好適である。用いられる好ましい甘味
剤は、ショ糖であり、懸濁剤に容易に分散するように非
常に良く微粉化され、超微細なものである。しかしなが
ら、マルトース、フルクトース、ソルビトールおよびキ
シリトールのような別の砂糖を用いてもよい。

好ましいフレーバーは、バニラおよびペパーミント抽出
物の混合物であり、チェリー、チョコレ一ト、シナモン
、ココナツツ、コーヒー、オレンジ、レモン、ライム、
ストロベリーおよびビーナツツのような、フレーバーと
相溶性の別の油であってもよい。好ましくは、この抽出
物は、クロラゼペート・ニカリウム塩を分解するグリコ
ールおよびアルコールが除去されている。

塩は、主として、フレーバー増強剤として用いられ、こ
れにより、刺激のない味の製品を避けることができる。

この塩は、賦形剤の油つぼさも隠蔽する。この塩の使用
量は、著しい塩味を出さずに、油を基剤とする懸濁剤の
油つぼさを隠蔽するのに十分な量である。塩化ナトリウ
ムは好ましいフレーバーマスキング剤である。また、他
の好ましいマスキング剤としては塩化カリウムが挙げら
れる。

また、好ましくは、本発明の賦形剤は、アルカリ緩衝剤
および防腐剤を含有している。アルカリ緩衝剤は薬物が
安定であるレベルにｐＨを維持する。例えば、クロラゼ
ペート・ニカリウム塩は、約９．０以上のｐＨで最も安
定である。炭酸カワウムは好ましい緩衝剤であり、他の
炭酸塩、水酸化物、酸化物および有機アミンを用いても
よい。

好ましい防腐剤としては、パラベン類化合物を用いてい
る。最も好ましい防腐剤は、商標名アセブトフオームＭ
（Ａｓｅｐｔｏｆｏｒｍ　Ｍ）（メチルパラベン）およ
びアセブトフオームｐ（プロピルパラベン）としてミズ
リー州セント・ルイスのマリンクロット・インコーホレ
イテッドから入手可能な市販品のようなパラベン混合物
である。放出されるべき薬物と錯体を形成しないかまた
は該薬物を溶解しない、生物学的に許容され得る安息香
酸塩または他の防腐剤も適している。

界面活性剤の存在により、懸濁剤の物理学的安定性が良
好になることもわかった。放出されるべき薬物および油
性賦形剤と相溶性のほとんとの界面活性剤は、本発明に
おいて好適に用いることができる。好ましい界面活性剤
は、二ニー・シャーシー州ウニインのＧＡＦコーポレイ
ションにより商標名エマルフｔ−ＥＬ（Ｅｍｕｌｐｈｏ
ｒ　ＥＬ）として販売されている。エマルフォーＥＬ７
１９Ｐは、低レベルのジオキシンを有するポリオキシエ
チレン化された植物油である。

本発明の好ましい懸濁剤の各成分の使用量は、薬物有効
量。

砂糖約３０％ｗ／ｖ〜約７５％ｗ／ｖ；簡約３０％ｗ／
ｖ〜約７５％ｗ／ｖ； 懸濁化剤約０．０５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖ；塩約０．
０５％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ；アルカリ緩衝剤約０．０
１％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ　；防腐剤約０．０１％ｗ／
ｖ〜約３％ｗ／ｖ；界面活性剤約５％ｗ／ｖ以下：およ
び フレーバー約００１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖである。

砂糖を約３０％ｗ／ｖ以下有する製剤は、風味が悪く、
一方、約７５％ｗ／ｖ以上有するものは、濃密過ぎる稠
度を有する。

さらに好ましい懸濁剤の成分の使用量は、薬物有効量。

砂糖約４０％ｗ／ｖ〜約６５％ｗ／ｖ；簡約４５％ｗ／
ｖ〜約６５％ｗ／ｖ； 懸濁化剤約０．１％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ；塩約０．２
％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖ； アルカリ緩衝剤約０．０５％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ；防
腐剤約０．１％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖ；界面活性剤約２
％ｗ／ｖ以下；および フレーバー約０．０１％ｗ／ｖ〜約３％ｗ／ｖの範囲で
ある。

より好ましくは、有効量のクロラゼペート・ニカリウム
塩を含有する懸濁剤が、砂糖約４５％Ｗ／Ｖ、簡約５２
％ｗ／ｖ、懸濁化剤０．７５％Ｗ／Ｖ、塩約０３％ｗ／
ｖ、アルカリ緩衝剤約０．１％Ｗ／Ｖ、防腐剤約０．３
％ｗ／ｖ、界面活性剤約１％Ｗ／Ｖ、およびフレーバー
約６．１５’％Ｗ／Ｖを含有しているものである。この
懸濁剤は実質的に水およびアルコールが除去されている
。

以下に、クロラゼペート・ニカリウム塩を用いた無水液
状懸濁剤の実施例を挙げて、本発明をさらに詳述する。

実施例１ ネオビー・オイル（Ｎｅｏｂｅｅ　０ｉｌ）３２０９、
ベントン３４の５ｇおよび砂糖２９０ｇを合わせた。

次いで、塩化ナトリウム粉末１．８４ｇを添加した。

この混合物１０Ｍにクロラゼペート・ニカリウム塩１５
０ｍ９を添加した。各成分をよく混合した。

得られた製剤は、薄い“塩味および適度な甘味があり、
油っぽくわずかな苦味の後味があった。

実施例２ 実施例１の混合物２４４ｇに界面活性剤ＰｖＰＫ３０（
平均分子量的３０，０００のポリビニルピロリドン）４
９を添加した。得られた混合物は滑らかで薄く、流動し
なかった。この混合物にバニラフレーバー０５９を添加
した。この味は、良好であったが、この混合物は非常に
濃密になった。さらに実施例１の混合物２４４ｇを添加
し、懸濁剤を希薄にした。得られた混合物は濃密であっ
たが、注入可能であり、優れた味であった。

実施例３ 実施例２で製造した賦形剤２５０ｍ１２とクロラゼペー
ト・ニカリウム塩：３７５ｘｇとを混合した。味は優れ
ていたが、薬物の苦味が多少感じられた。

実施例４ ネオビー・オイルＭ５の３００ｇ、粉砂糖１２Ｘの３０
０９およびベントン３４の５．０ｇを合わせた。最終体
積でチキントロピーの徴候が多少見られた。バニラフレ
ーバー１．０ｇを添加し、懸濁剤を非常に濃密にした。

各成分を高速度で１５分間良く混合した。

さらに、上記懸濁剤に添加する前に、乳鉢／乳棒で微粉
砕した塩化ナトリウム２．０９にネオビー・オイルＭ５
を７０．３５９添加した。上記で得た賦形剤２００ｘρ
にクロラゼペートニカリウム塩３００肩９を添加し、懸
濁剤５ｍρ当たり薬物７．５１を含有するように懸濁剤
を調製し、次いで、よく混合した。得られた混合物は、
重く、チキソトロープ状であり、良好な味であった。

実施例５ ネオビー・オイルＭ５の６００ｇとベントン３４の８８
５ｇとを一緒によく混合した。よく撹拌しながら、塩化
ナトリウム粉末３．６０ｙを添加した。粉砂糖１２Ｘを
５１７９添加し、滑らかになるまで混合した。得られた
混合物を脱気した。次いで、さらにネオビー・オイルＭ
５を３４ｇ添加し、混合物の体積を１．０ρにし、次い
で、均一になるまで混合した。少量の賦形剤を取り出し
、滑らかになるまでクロラゼペート・ニカリウム塩１゜
５０９と混合し、次いで、メインバッチに戻し、よく混
合した。バニラフレーバー１．８０９を添加した。この
混合物は、バニラフレーバーの添加後、チキントロープ
状になった。この懸濁剤の味は良好であった。

実施例６ ネオビー・オイルＭ５の６．３０ｋｇとベントン３４の
８６．０ｇとを混合した。炭酸カリウム粉末１０．０９
および塩化ナトリウム粉末３５．０ｇを上記油混合物と
混合し、滑らかなペーストを製造した。このペーストを
さらに油で希釈し、均一な稠度が得られるまで混合した
。次いで、希釈されたペーストをメインバッチに入れた
。クロラゼペート・ニカリウム塩と微量の油とを滑らか
になるまで混合し、次いで、さらに希釈し、上記メイン
バラチに入れた。粉砂糖１２Ｘの５．２０ｋｇをこのメ
インバッチにゆっくり入れ、約１時間混合した。

この砂糖全部を入れるとすぐに、この懸濁剤はチキソト
ロープ特性を示した。１時間混合した後、この混合物は
滑らかで均一になり、チキソトロープ特性はなくなった
。次いで、フレーバー１５ｉ１２を添加した。界面活性
剤エマルフォーＥＬ７１９Ｐの１００ｇを添加し、混合
物を濃密にした。

この混合物を１５００ｐｓｉのマントン・アンド・ガラ
リン（Ｍａｎｔｏｎ　＆　Ｇａｕｌｉｎ）ホモジナイザ
ーに通し、滑らかで均一な生成物を得た。この生成物を
減圧で１時間放置し、脱気した。この懸濁剤の味は良好
であった。

夾廊ｒ ネオビー・オイルの初期ｉｔ１８３３ｇからネオビー・
オイルＩＱを取り、エマルフォーＥＬ７１９Ｐの３９ｇ
と混合した。ベントン３４の２５ｇとネオビー・オイル
とを混合し、メインバッチに入れた。塩化ナトリウム粉
末１０ｇを少量のネオビー・オイルと混合し、次いて、
上記メインバッチに入れた。アセブトフオームＭの６．
８ｇおよびアセブトフオームＰの３．４ｇを有する防腐
剤を油４０９と混合し、完全に溶液になるまで加熱し、
次いで、上記メインバッチに入れた。

次いで、残りの油を添加し、少量の油と混合し、上記メ
インバッチに入れた。クロラゼペート・二カリウム塩４
．４６９と少量の油とを混合し、該メインバッチに入れ
た。この油の残量を添加し、混合した。粉砂糖１５１３
．０ｇを混合し、脱気した。

イリノイ州デス・プレインズのフロルシンス（Ｆｌｏｒ
ｓｙｎｔｈ）から入手した天然および人工バニラ／ペパ
ーミント抽出物４．５Ｍρを混合した。この混合物全部
をマントン・アンド・ゴーリン・ホモジナイザーに通し
た。この懸濁剤の味は良好であった。

実施例８ ネオビー・オイル５Ｍの６．０ｋｇのうち少量とベント
ン３４の８５．５９とを混合して、偽薬賦形剤を製造し
た。次いで、このベントン３４／ネオビー・オイル混合
物をネオビー・オイルの残量に添加した。粉砂糖１２Ｘ
を６．１７に９混合した。

粉末状塩化ナトリウム３６．００９を混合した。タービ
ンプレイドでまず１時間混合した後、得られた混合物は
濃密であったが、３時間混合した後、薄くなった。この
懸濁剤の味は良好であった。

実施例９ サフラワー油２．９５＆ｇとアセブトフオームＭの５．
０９およびアセブトフオームＰの１．０ｇとを混合する
ことにより、プロトタイプの安定性バッチを調製した。

この混合物を約８０°Ｃに加熱し、チキシンーＲの４５
．０ｇおよび１２．５ｇを添加した。各成分を溶解した
後、この混合物を室温に冷却し、この賦形剤を減圧下に
放置した。次いで、この賦形剤を減圧下で混合しながら
、クロラゼペート・ニカリウム塩７．５ｇおよび炭酸カ
リウム１０ｇを添加した。塩化ナトリウム１７．５９お
よび粉砂糖３．０＆ｇを添加し、減圧下のまま、フライ
マＭＺＭ−■に７デルミツクス・ミキサー（Ｆｒｙｍａ
ＭＺＭ−ＶＫ７　Ｄｅｌｍｉｘ　ｍ１ｘｅｒ）を用いて
ホモジナイズした。次いで、フレーバー７．５ｇを添加
し、約１５分間混合した。得られた混合物を、二ニー・
シャーシー、エジソン、エサール・ロード４０番のフラ
イマ（Ｆ　ｒｙｍａ）から入手したフライマＭＳ−１８
コボール・ミル（Ｆ　ｒｙｍａ　ＭＳ　−１８Ｃｏｂａ
ｌｌｍｉｌｌ）を用いて製粉した。これは、許容される
味および安定性要求を有することがわかった。

実施例１０ ネオビー・オイルＭ５の４００肩σを約９０°Ｃに加熱
し、次いで、約１時間放置し、平衡させた。

アセブトフオームＭおよびアセブトフオームＰの粉末を
溶解するまで混合した。ケルセット、チキシン、ツイー
ン８０を混合し、均一な分散物を形成した。エスタゾラ
ムを添加し、ビードミルまたは高速ミル中でホモジナイ
ズした。次いで、得られた生成物が均一になるまで、フ
レーバーを添加した。所望によりネオビー・オイルを用
いて、得られた生成物の体積を１ｅに調節した。

上述の好ましい実施例により、本発明を説明したが、発
明の範囲を逸脱せずに、該本発明を実施するに際し、用
いることができる順序、装置、部材、素子および材料を
種々変更させることは、当業者に認識される。このよう
な変化および変更は、本発明の範囲に含ま゛れるもので
ある。

特許出願人　アボット・ラボラトリーズ代理人弁理士青
山　葆　はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬物、油および懸濁化剤からなることを特徴とする
   、薬物放出性無水液状懸濁剤。 ２、さらに、乾燥剤；懸濁剤の風味を良くするような、
   １またはそれ以上の砂糖、塩およびフレーバー；緩衝剤
   ；界面活性剤；ならびに防腐剤を含有してなる、請求項
   １に記載の無水液状懸濁剤。 ３、薬物がクロラゼペート・二カリウム塩である請求項
   １に記載の懸濁剤。 ４、有効量の薬物； 油約３０％ｗ／ｖ〜約７５％ｗ／ｖ；および懸濁化剤約
   ０．０５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖを含有する薬物放出用
   無水液状懸濁剤。 ５、さらに、 砂糖約３０％ｗ／ｖ〜約７５％ｗ／ｖ； 塩約０．０５％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ； 緩衝剤約０．０１％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖ；防腐剤約０
   ．０１％ｗ／ｖ〜約３％ｗ／ｖ；およびフレーバー約０
   ．０１％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖを含有する請求項４に記
   載の懸濁剤。 ６、砂糖が約４０％ｗ／ｖ〜約６５％ｗ／ｖであり；油
   が約４０％ｗ／ｖ〜約６５％ｗ／ｖであり；懸濁化剤が
   約０．１％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖであり；塩が約０．２
   ％ｗ／ｖ〜約１％ｗ／ｖであり；緩衝剤が約０．２％ｗ
   ／ｖ〜約１％ｗ／ｖであり；防腐剤が約０．１ｗ／ｖ〜
   約１％ｗ／ｖであり；フレーバーが約０．１％ｗ／ｖ〜
   約３％ｗ／ｖである、請求項５に記載の懸濁剤。 ７、薬物がクロラゼペート・二カリウム塩である請求項
   ６に記載の懸濁剤。 ８、砂糖約５２０ｇ／ｌ； 油約６３０ｇ／ｌ； 懸濁化剤約８．６ｇ／ｌ； 塩約３．５ｇ／ｌ； 緩衝剤約１ｇ／ｌ； メチルパラベン約２ｇ／ｌおよびプロピルパラベン約１
   ｇ／ｌから成る防腐剤； フレーバー約１．５ｇ／ｌ；および 医薬上有効量のクロラゼペート・二カリウム塩を含有す
   る薬物放出用無水液状懸濁剤。 ９、砂糖が製菓用砂糖であり；油がサフラワー油であり
   ；懸濁化剤がアルギン酸カルシウムナトリウムであり；
   塩が塩化ナトリウムであり；緩衝剤が炭酸カリウムであ
   る、請求項８に記載の懸濁剤。 １０、クロラゼペート・二カリウム塩を約１．５〜３．
   ０ｇ／ｌ含有する請求項９に記載の懸濁剤。